專利名稱：：取代的吡咯并吡啶，含有它們的組合物，其制備方法與用途的制作方法取4戈的吡咯并吡咬，含有它們的組合物，其制備方法與用途本發(fā)明特別地涉及新的化學(xué)化合物，特別涉及取代吡咯并吡啶，含有它們的組合物，以及它們作為藥物的用途。更特別地，根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及新的特定吡咯并吡啶，它們通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)，特別地激酶的活性而具有抗癌活性。迄今為止，化療中使用的大多數(shù)商品化合物具有副作用和病人耐藥性等重要問題。只要使用的藥物對(duì)這些癌細(xì)胞(健康細(xì)胞除外)選擇性地起作用，這些作用可能會(huì)受到限制。因此，限制化療不利作用的其中一它們主要在這些癌細(xì)胞中被表達(dá)，而在這些健康細(xì)胞中不表達(dá)或表達(dá)不多。這些蛋白激酶是一組酶，它們催化蛋白質(zhì)特定殘基(例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基)中的羥基磷酸化作用。這樣一些磷酸化作用可以極大地改變蛋白質(zhì)的功能；因此，這些蛋白激酶在調(diào)節(jié)大量細(xì)胞過程中起到重要作用，這些細(xì)胞過程特別地包括新陳代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移或細(xì)胞存活。在涉及蛋白激酶活性的這些不同細(xì)胞功能中，某些過程成為治療這些癌疾病以及其它疾病的有吸引力的目標(biāo)。因此，本發(fā)明的其中一個(gè)目的是提供一些組合物，它們特別地通過對(duì)激酶起作用而具有抗癌活性。在尋求調(diào)節(jié)活性的這些激酶中，KDR和Tie2是優(yōu)選的。這些產(chǎn)品符合下式(I):l)A和Ar獨(dú)自地選自芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代芳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(I)式中:基、取代雜芳基、取代雜環(huán)基、取代環(huán)烷基；2)L選自鍵、CO、NH、CO-NH、NH國(guó)CO、NH-SO、NH-S02、S〇2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH;3)Y和Z的其中之一選自N和NO,且Y和Z的另一個(gè)是C(R5),和W是C(R6);4)Rl、R5和R6每個(gè)都獨(dú)自地選自H、卣素、R2、CN、0(R2)、OC(0)(R2)、OC(0)N(R2)(R3)、OS(02)(R2)、N(R2)(R3)、N=C(R2)(R3)、N(R2)C(0)(R3)、N(R2)C(0)0(R3)、N(R4)C(0)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(02)(R3)、C(0)(R2)、C(0)0(R2)、C(0)N(R2)(R3)、C(=N(R3))(R2)、C(=N(OR3))(R2)、S(R2)、S(0)(R2)、S(02)(R2)、S(02)0(R2)、S(02)N(R2)(R3);式中每個(gè)R2、R3、R4獨(dú)自地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代雜芳基、取代環(huán)烷基、取代雜環(huán)基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中當(dāng)R2和R3同時(shí)存在于Rl、R5和R6中的一個(gè)上時(shí)，它們可以纟皮此連接構(gòu)成環(huán)；5)Ra選自H、(Cl-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基。Ra有利地是H。Rl、R5和R6選自H、卣素、OMe和甲基；優(yōu)選地選自H和F。而更優(yōu)選地R1、R5和R6是H。取^基的可接受組合包括其中Rl、R5和R6是H，而Y和Z之一選自N和NO的組合。本發(fā)明的取代基Ar可以選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，它被R11取代，式中Rll具有與R5相同的意義。Rll優(yōu)選地選自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。取代基Ar優(yōu)選地是未取代苯基。本發(fā)明的取代基L-A可以選自NH-CO-NH-A和NH-S02-A,特別地NH國(guó)CO-NH畫A。本發(fā)明的取代基A可以選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-惡唑基、噻唑基、異喏唾基、異瘞唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噶唑基和苯并噻唑基；它任選地被取代。優(yōu)選取代基A選自苯基、吡唑基和異喝唑基；它任選地被取代。更優(yōu)選的取代基A是苯基。A有利地被選自下述第一取代基取代烷基、自代烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個(gè)任選地被下述取代基取代(Cl-C3)烷基、卣素、0-(Cl隱C3)烷基、N(R8)(R9);式中R8和R9獨(dú)自選自H、(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(Cl-C3)面代烷基、(Cl-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S〇3M;式中當(dāng)R8和R9同時(shí)不是H時(shí)，它們可以連接構(gòu)成5-7個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，式中M是H或選自Li、Na和K的石咸金屬陽(yáng)離子。另夕卜，A也有利地被選自下述第二取代基取代F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、CN、N〇2、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9獨(dú)自選自H、(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷基OH、(Cl-C3)卣代烷基、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S03M;式中當(dāng)R8和R9同時(shí)不是H時(shí)，它們可以連接構(gòu)成5-7個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的石咸金屬陽(yáng)離子；以及式中R10是H或任選地被取代的非芳族雜環(huán)，它含有2-7個(gè)石友原子，和1-3個(gè)選自N,O和S的雜原子。當(dāng)A被雙取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以彼此連接構(gòu)成5-7個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個(gè)選自N,O和S的雜原子。根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方式，A是苯基、吡唑基或異喝唑基，它被至少一個(gè)選自下述的基團(tuán)取代'.卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C3)卣代烷基、O-(Cl-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、0-(Cl-C4)卣代烷基、S-(C1-C4)卣代烷基，式中當(dāng)A^皮雙取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以《皮此連接構(gòu)成5-7個(gè)鏈節(jié)環(huán)，該環(huán)含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子。本發(fā)明的產(chǎn)品可以呈下述形式1)非手性，或2)外消旋，或3)富含立體異構(gòu)體，或4)富含對(duì)映異構(gòu)體；并可^f壬選地成鹽。本發(fā)明的產(chǎn)物可以用于生產(chǎn)用于治療病理狀態(tài)，特別地癌癥的藥物。本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的產(chǎn)物的藥物，和治療組合物，它們含有本發(fā)明產(chǎn)品，根據(jù)所選給藥方式并用在藥物上可接受的賦形劑。該藥物組合物可以呈固體、液體形式或脂質(zhì)體形式。在這些固體組合物中，可以列舉粉劑、膠嚢和片劑。在口服劑型中，還可以包括防止胃酸性介質(zhì)侵蝕的固體劑型。這些固體劑型使用的載體特別地是由無(wú)機(jī)載體(如磷酸鹽、碳酸鹽)或有機(jī)載體(如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物)組成的。這些液體劑型是由溶液、懸液或分散體構(gòu)成的。它們含有水或有機(jī)溶劑(乙醇、NMP等)或表面活性劑和溶劑或絡(luò)合劑和溶劑的混合物作為分散載體。這些液體劑型優(yōu)選地是可注射的，因此，應(yīng)有這樣一種應(yīng)用可接受的配方?？山邮茏⑸涞慕o藥途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)和皮下途徑，靜脈內(nèi)途徑通常是優(yōu)選的。由醫(yī)生根據(jù)病人的給藥途徑和所述病人的情況調(diào)節(jié)本發(fā)明化合物的給藥劑量。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或與其它抗癌劑混合給藥。在這些可能的并用中，可以列舉烷化劑，特別地環(huán)磷酰胺、馬法蘭、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、潑尼齊、卡氯芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、曱基節(jié)肼和六甲蜜胺鉑衍生物，特別地如順鉑、卡鉑或或奧沙利鉑抗生素，特別地如博萊霉素、絲裂霉素或更生霉素抗箱i管劑，特別地如長(zhǎng)春;咸、長(zhǎng)春新》威、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓、紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)蒽環(huán)類藥物，特別地如阿霉素、柔紅霉素、去曱氧柔紅霉素、表阿霉素、米托蒽醌或洛索蒽醌(losoxantrone)組I和II拓樸異構(gòu)酶抑制劑，如足葉乙戒、替尼泊甙、安吖啶、伊立替康、拓普替康和托姆特斯(tomudex)氟嘧咬類，如5-氟脲嘧啶、UFT、氟尿苷胞苷類似物，如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基妙蓮(mercaptomurme)或6畫巰基鳥噤p令腺苷類似物，如噴司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟達(dá)拉濱氨曱喋呤和亞葉酸各種各樣的酶和化合物，如L-天門冬酰胺酶、羥基脲、反式維曱酸、蘇拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫賽汀以及雌激素和雄激素血管生成抑制劑，如考布他丁的衍生物，例如CA4P，查耳酮或牙火水仙素的一汙生物，例如ZD6126,和它們的藥物前體。放射療法與本發(fā)明的化合物結(jié)合也是可能的。這些治療可以同時(shí)、單獨(dú)或順序給藥。醫(yī)生根據(jù)待治療疾病調(diào)整這些療法。本發(fā)明的產(chǎn)物可用作激酶，特別地FAK,KDR，Tie2,AuroraA,AuroraB和CDK2催化反應(yīng)的抑制劑。FAK、KDR和Tie2是本發(fā)明產(chǎn)品特別用作抑制劑的激酶。選^奪下面這些激酶的理由如下FAKFAK是一種細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，它在由整合素傳送的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起到重要的作用，是細(xì)胞粘附的異源二聚受體家族。FAK和整合素共存于稱之粘著斑的膜部結(jié)構(gòu)中。在許多細(xì)胞種類中已顯示，F(xiàn)AK對(duì)酪氨酸殘基的活化及其磷酸化作用，尤其是其對(duì)酪氨酸397的自磷酸化，取決于整合素與它們的細(xì)胞外配體連接，因此在細(xì)胞粘著時(shí)受到誘導(dǎo)[KornbergL,等人，《J.Biol.Chem.》，267(33):23439-442.(1992)]。FAK在酪氨酸397上的自磷酸化說明了另一種酪氨酸激酶Src通過其SH2域的結(jié)合位點(diǎn)[Schaller等人，《Mol.Cell.Biol.》，14:1680-1688,1994;Xing夢(mèng)乂,《Mol.Cell.Biol.》，5:413-421，1994]。然后Src能夠使FAK在酪氨酸925上進(jìn)行磷酸化，從而補(bǔ)充Grb2銜接蛋白，誘發(fā)在某些細(xì)胞中在細(xì)胞增殖控制下涉及ras和MAP激酶途徑的激活[Schlaepfer等人，《自然》(Nature);372:786-791,1994;Schlaepfer等人，《Prog.Biophy.Mol.Biol.》，71:435-478,1999;Schlaepfer和Hunter,《J.Biol.Chem.》，272:13189-13195,1997]。FAK激活還能引起junNHr末端激酶(JNK)信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)展成細(xì)胞周期的Gl期[Otkay等人，《J.Cell.Biol.》，145:1461-1469，1999]。磷脂酰肌醇-3-〇H激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上與FAK結(jié)合，對(duì)于PI3-激酶激活來(lái)說，這種相互作用是必要的[Chen和Guan，《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》，9k10148-10152,1994;Ling等人，《J.Cell,Biochem.》，73:533-544,1999]。FAK/Src配合物使各種各樣的基質(zhì)(如樁蛋白和成纖維細(xì)胞中的pl30CAS)發(fā)生磷酸化[Vuori等人，《Mol.Cell.Biol.》，16:2606-2613,1996]。許多研究成果支持FAK抑制劑可用于治療癌癥的假說。研究表明，F(xiàn)AK可在活體外細(xì)胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，某些作者已證明，在CHO細(xì)胞中pl25FAK過表達(dá)導(dǎo)致加速Gl到S的過渡，表明pl25FAK促進(jìn)細(xì)胞增殖[ZhaoJ,H等人，《J.Cell.Biol.》，143:1997-2008,1998]。其它作者已指出用FAK反義寡核苷酸治療的肺瘤細(xì)胞失去其附著力，開始凋亡(Xu等人，《CellgrowthDiffer.》，4:413-418,1996)。人們還證明FAK促進(jìn)體外細(xì)胞遷移。因此，F(xiàn)AK表達(dá)的缺陷成纖維細(xì)胞(FAK"敲除，，小鼠)具有圓形形態(tài)，和細(xì)胞遷移對(duì)趨化信號(hào)反應(yīng)的缺陷，F(xiàn)AK再表達(dá)消除了這些缺陷[DJ.Sieg等人，J.Cell,Science.112:2677-91,1999]。FAK的C端域(FRNK)的過表達(dá)阻斷了粘附細(xì)胞拉長(zhǎng)，減少細(xì)胞體外遷移[RichardsonA.和ParsonsJ.T.《自然》，380:538-540,1996]。FAK在細(xì)胞CHO、COS或在人星形細(xì)胞瘤細(xì)胞中過度表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞遷移。在活體外，在許多細(xì)胞種類中促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移涉及FAK,表明FAK在腫瘤過程中具有潛在作用。最近的研究已有力地證明在人星形細(xì)胞瘤細(xì)胞中引入FAK表達(dá)后，體內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖增加[CaryL.A.等人，《J.CellSci.》，109:1787-94,1996;WangD等人，《J.CellSci.，113:4221-4230,2000]。此外，人活組織才僉查的免疫組織化學(xué)研究已證明，F(xiàn)AK在前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤癌、腦癌和肺癌中過度表達(dá)，F(xiàn)AK的表達(dá)水平與最具有侵襲表型的腫瘤直接相關(guān)[WeinerTM等人，《柳葉刀》(Lancet)342(8878):1024-1025，1993;Owens等人，《癌癥研究》(CancerResearch)55:2752-2755，1995;MaungK.等人,《癌基因》(Oncogene"8:6824-6828,1999;WangD等人，J.CellSci.113:4221-4230,2000]。KDRKDR(激酶插入域受體)(也稱之VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2))基本上在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。這種受體固定血管生成因子VEGF,從而通過激活其細(xì)胞內(nèi)激酶域起到轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)媒介的作用。直接抑制VEGF-R2的激酶活性能夠減少在外生VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)存在下的血管生成現(xiàn)象(Strawn等人，《癌癥研究》(OmcerAe"wc/2)，1996,第56期，第3540-3545頁(yè))。特別借助VEGF-R2突變體證明了這個(gè)過程(Millauer等人，《癌癥研究》，1996,第56期，第1615-1620頁(yè))。VEGF-R2受體似乎對(duì)除了與VEGF血管生成活性有關(guān)的成人不起任何作用。因此，VEGF-R2的激酶活性的選沖奪性抑制劑僅應(yīng)該證明毒性不大。除了在該動(dòng)態(tài)血管生成過程中這個(gè)主要作用外，近來(lái)的結(jié)果表明，VEGF的表達(dá)有助于腫瘤細(xì)胞在化療和放療后的存活，因此強(qiáng)調(diào)了KDR抑制劑與其它劑的潛在協(xié)同效應(yīng)(Lee等人，《癌癥研究》，2000,第60期，第5565-5570頁(yè))。Tie2Tie-2(TEK)是內(nèi)皮細(xì)胞特異的酪氨酸激酶受體族的一員。Tie2是第一種具有酪氨酸激酶活性的受體，人們同時(shí)知道其刺激受體自磷酸化和細(xì)胞信號(hào)的激動(dòng)劑(血管生成素1或Angl)[S.Dm^夢(mèng)乂^996j，(f勿/《》fCe〃」S7,//<5/-//(59]與拮抗劑(血管生成素2或Ang2)[尸.CMa&o";7&"e爭(zhēng)乂(7997人(f存夢(mèng)》「Sc,e"c^"7,55-60]。血管生成素1與VEGF在新血管形成最終期內(nèi)可以起協(xié)同作用[Ara/zaraT:,(fOc.尺^J,(1998),233-240]。Tie2表達(dá)或Angl表達(dá)的敲除實(shí)-驗(yàn)和轉(zhuǎn)基因操作得到具有血管形成缺陷的動(dòng)物[Z).j:爭(zhēng)乂(799"，Ge"^Dev.S,/砂7-/卯9和C.Swn,/9務(wù)」，《勿/《》S7，//7/-//S0]。Angl與其受體連4妻導(dǎo)致Tie2激酶區(qū)自磷酸化，這對(duì)于新血管形成以及對(duì)于血管與周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的恢復(fù)和相互作用是必要的；這些現(xiàn)象有助于新形成血管的成熟和穩(wěn)C""./wew.S..，72匿2(97S和h"尸爭(zhēng)(799S)尸AAAS95,SS29-SSW已證明，腺病毒感染或Tie-2細(xì)l包外域(Tek)注入乳腺腫瘤和黑色素瘤的干片攝影模型時(shí)，腫瘤生長(zhǎng)和血管形成的抑制作用以及肺轉(zhuǎn)移降低。Tie2抑制劑可以用于不適當(dāng)?shù)匕l(fā)生新血管形成的情形中(即在糖尿病一見網(wǎng)膜病、慢性炎癥、牛皮痺、多發(fā)性出血性肉瘤、黃斑變性造成的慢性血管形成、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、嬰幼兒血管瘤和癌癥中)。細(xì)胞周期的進(jìn)展常常由周期蛋白依賴性激酶(CDK)調(diào)控，它們通過與屬于周期蛋白族的蛋白質(zhì)相互作用而被激活，這種激活終止于基質(zhì)磷酸化，最后終止于細(xì)胞分裂。并且，受到激活的CDK內(nèi)生抑制劑(INK4和KIP/CIP族)反向調(diào)節(jié)CDK活性。正常細(xì)胞的生長(zhǎng)是由CDK活化劑(周期蛋白)與CDK內(nèi)生抑制劑之間的平衡造成的。在許多類型的癌中，描述了這些細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑中多種調(diào)節(jié)劑的異常表達(dá)或活性。周期蛋白E激活激酶Cdk2,它然后在使蛋白pRb(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白)磷酸化中起作用，導(dǎo)致參與不可逆的細(xì)胞分裂和向S期過渡(PLToogood,《M6iidnalResearchReviews》，(2001),21(6);487-498)。激酶CDK2和可能的CDK3對(duì)于在Gl期中發(fā)展并進(jìn)入S期是必不可少的。在與周期蛋白E生成配合物時(shí)，它們保持pRb過磷酸化，從而有助于從G1期發(fā)展到S期。在與周期蛋白A的配合物中，CDK2對(duì)E2F失活起作用，并且對(duì)于實(shí)現(xiàn)S期是必不可少的(TD.Davies等人(2001),《Structure》，9,389-3)。CDKl/周期蛋白B配合物調(diào)節(jié)G2期與M期之間的細(xì)胞周期發(fā)展。CDK/周期蛋白B配合物的負(fù)調(diào)節(jié)阻止正常細(xì)胞在適當(dāng)并完全達(dá)到G2期之前進(jìn)入S期(K.K.Roy和E.A.Sausviile,《CurrentPharmaceuticalDesign》，2001,7,1669-1687)。存在著CDK活性的調(diào)節(jié)水平。周期蛋白依賴性激酶(CAK)活化劑具有積極的CDK調(diào)節(jié)作用。CAK使在蘇氨酸殘基上的CDK磷酸化，從而使靶酶完全變得是活性的。在細(xì)胞周期涉及的這些分子中存在的缺陷促使CDK激活和周期發(fā)展，通常期望抑制CDK酶的活性，以阻斷癌細(xì)胞的細(xì)胞生長(zhǎng)。已經(jīng)在酵母和果蠅中鑒定出在染色體分離與紡錘體連接中涉及的許多蛋白。這些蛋白的破壞導(dǎo)致染色體不分離，并得到單極或被破壞的紡錘體。在這些蛋白中，某些激酶，其中包括Aurora和Ipll,分別來(lái)自果蠅和釀酒酵母，這些激酶對(duì)于染色體分離和中心體分離是必要的。最近克隆了酶母Ipll的人的類似物，并不同實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了表征。命名為Aurora2、STK15或BTAK的這些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶一族。Bischoff等人證明了Aurora2致癌，并且在人結(jié)腸癌中擴(kuò)增(EMBOJ，1998,17,3052-3065)。V吏用涉及如乳&良癌的上皮肺瘤的癌舉例說明了這一點(diǎn)。定義術(shù)語(yǔ)"卣素"系指選自F、Cl、Br和I的元素。術(shù)語(yǔ)"烷基"系指有l(wèi)-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴取代基。烷基取代基實(shí)例是曱基、乙基、丙基、l-曱基乙基、丁基、l-甲基丙基、2-曱基丙基、1,1-二曱基乙基、戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、3-曱基丁基、U-二曱基丙基、1,2-二曱基丙基、2,2-二甲基丙基、l-乙基丙基、己基、l-曱基戊基、2-甲基戊基、l-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、庚基、l-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基取代基。術(shù)語(yǔ)"烯基，，系指有一個(gè)或多個(gè)不飽和性的有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基。這些取代基實(shí)例是乙烯基、1-曱基乙烯基、丙-l-烯基、丙-2-烯基、Z-l-曱基丙-l-烯基、E-l-曱基丙-l-烯基、Z-l,2-二甲基丙-l-烯基、E-l,2-二甲基丙-l-烯基、丁-l,3-二烯基、l隱亞甲基(methyliddnyl)國(guó)丙-2-烯基、Z-2-曱基-丁-l,3-二烯基、E-2-甲基丁-l,3-二烯基、2畫甲基-l畫亞曱基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基和十一碳-10-烯基取代基。術(shù)語(yǔ)"炔基"系指有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴取代基，它的一對(duì)相鄰碳原子有至少兩個(gè)不飽和性。炔基取代基的實(shí)例是乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基、和丁-l-炔基取代基。術(shù)語(yǔ)"芳基"系指有6-14個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族取代基。苯基、萘-l-基、萘-2-基、蒽-9-基、1,2,3,4-四氬萘-5-基和1,2,3,4-四氫萘-6-基取代基是芳基取代基的實(shí)例。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"系指有1-13個(gè)碳原子和l-4個(gè)雜原子的單環(huán)或多環(huán)雜芳族取代基。p比咯-l-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、嗜唑基、噻唑基、異-惡唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、嗜二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、1,3,5-三。秦基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、口引哇基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、壹啉基、異p奎啉基、?？ㄟ蚧瓦灌せ〈请s芳基取代基的實(shí)例。術(shù)語(yǔ)"雜原子"本文系指與碳不同的至少二價(jià)原子。N;O;S;和Se是雜原子的實(shí)例。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"系指有3-12個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和環(huán)狀烴取代基。環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛基和全氫萘基取代基是環(huán)烷基取代基的實(shí)例。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"系指有1-13個(gè)碳原子和1-4個(gè)雜原子的飽和或部分不飽和的環(huán)烴取代基。優(yōu)選地，該飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴取代基應(yīng)是單環(huán)的，含有4或5個(gè)碳原子和l-3個(gè)雜原子。術(shù)語(yǔ)"取代的"系指與H不同的一個(gè)或多個(gè)取代基，例如卣素；烷基；芳基；雜芳基，環(huán)烷基；雜環(huán)基；烯基；炔基；OH;O-烷基；0-烯基；O-芳基；O-雜芳基；NH2;NH-烷基；NH-芳基；NH-雜芳基；N-烷基-烷基'；SH;S-烷基；S-芳基；S(02)H;S(02)-烷基；S(02)-芳基；S03H;SOs陽(yáng)烷基；SCV芳基；CHO;C(O)-烷基；C(O)-芳基；C(O)OH;C(O)O-烷基；C(O)O-芳基；OC(O)-烷基；OC(O)-芳基；C(0)NH2;C(O)NH畫烷基；C(O)NH-芳基；NHCHO;NHC(O)-烷基；NHC(O)-芳基；NH-環(huán)烷基；NH-雜環(huán)基?？梢圆捎糜袡C(jī)化學(xué)的常規(guī)方法制備本發(fā)明的產(chǎn)品。下述流程圖l說明了有關(guān)取代的6-氮雜-卩引哚的實(shí)施例1制備所采用的方法。在這方面，它們不應(yīng)構(gòu)成本發(fā)明涉及要求保護(hù)化合物制備方法保護(hù)范圍的限制。3位上的取代的6-氮雜-吲咮-2-曱酰胺的衍生物的制備流程圖1下述流程圖2說明了有關(guān)取代的7-氮雜-吲哚的實(shí)施例，特別地實(shí)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>施例7制備所采用的方法。在這方面，它們不應(yīng)構(gòu)成本發(fā)明涉及要求保護(hù)化合物制備方法保護(hù)范圍的限制。3位上的取代的7-氮雜-。引咮-2-甲酰胺的衍生物的制備流程圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>通式(I)的產(chǎn)物，其中Ra不是H,可根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員書籍的常規(guī)方法得到，例如用相應(yīng)的烷基伯氨取代氨基分解中的氨。本發(fā)明的目的還在于如前所定義的式(I)產(chǎn)物的制備方法，其特征在于下式(V)的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>進(jìn)4亍以下步驟a)在3位上囟化，然后b)在3位進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到下式(III)的產(chǎn)物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>c)在2位進(jìn)行酯的酰胺化反應(yīng)，得到下式(II)的產(chǎn)物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>d)在3位上進(jìn)行氨基-苯基基團(tuán)的?；磻?yīng)。本發(fā)明的目的還在于中間產(chǎn)物，下式(II)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式中Z、Y、W是如前面所定義的，用于通式(I)的產(chǎn)物的制備。使用聯(lián)用的Micromass型LCT與HP1100設(shè)備進(jìn)行LC/MS分析。使用波長(zhǎng)范圍200-600nm的HPG1315A二才及管陣列才企測(cè)器和Sedex65光分散檢測(cè)器測(cè)定了產(chǎn)物豐度。采集了在范圍180-800內(nèi)的質(zhì)譜。這些數(shù)據(jù)利用MicromassMassLynx軟件進(jìn)行分析。使用HypersilBDSCI8,3jum(50x4.6mm)柱進(jìn)行分離，使用5-90%在含有0.05%(v/v)TFA的水中乙腈溶液，該乙腈含有0.05。/q(v/v)三氣乙酸(TFA),在3.5分鐘內(nèi)以lmL/mn流量進(jìn)行線性梯度洗脫。包括柱再平衡時(shí)間的總分析時(shí)間是7分鐘。采用電噴霧技術(shù)(ES+)，使用PlatformII設(shè)備(Micromass)測(cè)定MS譜。描述了觀察到的主要離子。采用毛細(xì)技術(shù)，使用MettlerFP62設(shè)備，以每分鐘升溫2。C在30-300。C范圍內(nèi)測(cè)定了這些熔點(diǎn)。采用LC/MS純化采用LC/MS,使用WatersFractionsLynx系統(tǒng)可以純化這些產(chǎn)物，該系統(tǒng)由Waters600型梯度泵、Waters515型再生泵、WatersReagentManager稀釋泵、Waters2700型自動(dòng)注射儀、兩臺(tái)RheodyneLabPro型閥、Waters996型二極管陣列檢測(cè)器、WatersZMD型質(zhì)譜儀和Gilson204型餾分收集器組成。該系統(tǒng)用WatersFractionLynx軟件進(jìn)行控制。使用兩個(gè)WatersSymmetry柱(Cw,5|nm，19x50mm,目錄參考186000210)交替地進(jìn)行分離，一個(gè)柱用于使用含有0.07。/。(v/v)三氟乙酸的水/乙腈混合物95/5(v/v)的再生過程，同時(shí)另一個(gè)柱用于分離過程。使用5-95%含有0.07。/q(v/v)三氣乙酸的乙腈水溶液的線性梯度，該乙腈含有0.07%(v/v)三氟乙酸，以流量10ml/min洗脫這些柱。在分離柱的出口處，使用LCPackingAccurate分離出千分之一的流出物，用曱醇以流量0.5ml/mm稀釋，再送到檢測(cè)器，其中75%送到二極管陣列檢測(cè)器，其余25%送到質(zhì)譜儀。流出物的剩余部分(999/1000)送到餾分收集器，在收集器中FractionLynx軟件沒有檢測(cè)到期望產(chǎn)物質(zhì)量時(shí)，則棄去該流。把期望產(chǎn)物的分子式提供給FractionLynx軟件，檢測(cè)的質(zhì)量信號(hào)相應(yīng)于離子[M+H]+和/或[M+Na]+時(shí)，該軟件啟動(dòng)收集該產(chǎn)物。在某些情況中，取決于LC/MS分析結(jié)果，檢測(cè)到相應(yīng)于[]\4+2司++的強(qiáng)離子時(shí)，相應(yīng)于計(jì)算分子量一半(MW/2)的值也提供給FractionLynx軟件。在這些條件下，檢測(cè)到離子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++的質(zhì)量信號(hào)時(shí)，也啟動(dòng)收集。在已標(biāo)皮重的玻璃管中收集這些產(chǎn)物。收集后，在SavantAES2000或GenevacHT8離心蒸發(fā)器中蒸去這些溶劑，稱量蒸去溶劑后的試管重量可以確定產(chǎn)物的質(zhì)量?？贠。實(shí)施例1:3-M-「3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基卜苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-甲酰胺往90mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氬呋喃中的溶液里，滴加50pL2-氟-5-(三氟曱基)苯基異氰酸酯。該反應(yīng)混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物攪拌在2mL二氯甲烷中30分鐘。過濾懸浮的固體，和脫水。在40。C下真空干燥后，得到11511^3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，其特征如下IR(KBr):3455;1661;1602;1542;1444;1341;1312;1127;1070和819cm"!HR.M.N.:6.98(寬s,1H);7.39(寬m,1H);7.42-7.56(m,4H);7.60(寬d,J=8.0Hz,2H);7.74(寬s,1H);8.17(d,J=6.0Hz,1H);8.65(寬d,J=7.5Hz，1H);8.82(s,1H);8.94(寬s,1H);9.31(s,1H);12.15(寬s,1H)。質(zhì)譜(ES+):m/z=458[M+H]+熔點(diǎn)286。C(K6fler)。3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺往600mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酸乙酯在62mL3N氨的甲醇溶液里，添加11mL22。/。氨水溶液。該反應(yīng)混合物在80°C(12巴)高壓釜中攪拌20小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物用100mL甲醇稀釋，用炭黑處理，再回流加熱30分鐘。該混合物用硅藻土過濾至干，然后用2x10mL曱醇漂洗。濾液進(jìn)行減壓濃縮，得到490mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈拷蛋白(mermgue)狀，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z-252[M]+。，m/z=235[M-NH3]+°。3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯往lg3-溴-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酸乙酯在100mL二噹烷中的溶液里，添加773mg4-氨基苯基-硼酸的鹽酸鹽、9mL水中的l.lg氟化鉀。該反應(yīng)混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘。添加425mg四(三苯基膦)鈀(O)和630pL三乙胺。該反應(yīng)混合物在回流下攪拌17小時(shí)。用炭黑處理后，再用c61ite⑧過濾，濾液進(jìn)行減壓濃縮。殘留物采用(60;35-70pM)硅膠柱閃式色譜法進(jìn)行純化，用二氯曱烷、甲醇和乙腈的混合物(90/5/5(體積))洗脫。得到600mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其特;f正如下質(zhì)譜(EI)m/z^281[M廣，m/z=235[M-OEt]+°3-溴-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酸乙酯在5。C下，往2.24glH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-曱酸乙酯在150mL吡咬中的溶液里，滴加3.53g三溴吡。定在30mL吡咬中的溶液。然后在溫度約20。C下，該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，再用500mL冰冷的水洗滌。懸浮液進(jìn)行過濾。得到的固體用水洗滌，然后在4crc與真空下干燥至干，得到1.97g3-溴-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酸乙酯，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z二269[M]+。，m/z=189[M-Br]+°,m/z=144[M-OEt]+°1^吡咯并[2,3《]吡咬-2-甲酸乙酯往高壓釜中添加1.8g10%鈀/碳，然后添加惰性氬氣流。添加6g3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯在72mL純乙醇中的溶液。然后該反應(yīng)介質(zhì)在20。C下在2巴氬壓力下攪拌3小時(shí)。然后混合物用c61ite⑧過濾。濾液進(jìn)行減壓濃縮，在40。C下干燥至干，得到4glH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z^190[M+°],m/z=144[M畫OEt廣3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯往50mL純乙醇中的930mg鈉里，迅速添加26mL草酸二乙酯。該反應(yīng)介質(zhì)在2CTC下攪拌15分鐘。然后在1小時(shí)內(nèi)滴加50mL純乙醇中的3.8g4-甲基-3-硝基吡啶。該反應(yīng)混合物在溫度約20。C下攪拌4小時(shí)，然后減壓濃縮。殘留物溶于100mL乙醚，然后過濾。固體用40mL5N鹽酸攪拌，然后過濾，用水洗滌，在4(TC下真空干燥，得到6.2g3-(3-硝基吡啶-4-基)-2-氧代-丙酸乙酯，其特征如下質(zhì)譜(EI)m/z二238[M+。]。實(shí)施例2:3-M-r3-(2-甲氣基-5-曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺往lOOmg3-(4-氨基苯基)-lH-p比咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氬呋喃中的溶液里，滴加54.4pL2-曱氧基-5-曱基苯基異氰酸酯。該反應(yīng)混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯甲烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。在4(TC下真空干燥后，得到4011^3-{4-[3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，其特征如下IR(KBr),3458;3331;1664;1595;1537;1315;1285;1213;1135;1033cm-1:HR.M.N.:2.24(s,3H);3.86(s,3H);6.75(寬d，J=8.5Hz,1H);6.85-6.95(m，2H);7.43(寬d,J=8.5Hz,2H);7.46(d,J=5.5Hz，1H);7.58(寬d，J=8.5Hz，2H);7.73(寬s,1H);8.02(寬s,1H);8.16(d,J=5.5Hz,1H);8.22(s，1H);8.82(s,1H);9.44(寬s,1H);12.1(寬s,1H)。質(zhì)i普(EI):m/z=415[M+°]熔點(diǎn)227°C實(shí)施例3:3-(4-「3-(3-chloro-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡咬-2-甲酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加45.2)iL3-氯苯基異氰酸酯。該反應(yīng)混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯曱烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進(jìn)行最后過濾，在4(TC下真空干燥后得到70mg3-{4-[3-(3-氯-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽形式，其特征如下IR(KBr):3390;1672;1592;1537;1483;1203;1138;836;722cm"1HR.M.N.:7.03(m,1H);7.26-7.34(m,2H);7.42畫7.52(m,3H);7.63(寬d,J=8.5Hz,2H);7.74(寬s,1H);7.97(d，J=6.0Hz,1H);8.06(寬s,1H);8.31(d,J=6.0Hz，1H);9.03(寬s,2H);9.13(s，1H);13.35(展開的m,1H)。質(zhì)鐠(ES+):m/z=406[MH+]熔點(diǎn)221°C實(shí)施例4:3-M-「3-(3-氯-4-氟-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加46.2pL3-氯-4-氟苯基異氰酸酯。該反應(yīng)混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯曱烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進(jìn)行最后過濾，在4(TC下真空干燥后得到105mg3-{4-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽的形式，其特征如下IR(KBr):3452;1673;1601;1544;1500;1208;1143;836;803;722cm—1丄HR.M.N.:7.32畫7.38(m,2H);7.44隱7.54(m,3H);7.64(寬d，J=8.5Hz,2H);7.84(寬d,J=7.5Hz，1H);8.01(d,J=6.0Hz,1H);8.09(寬s，1H);8.32(d,J=6.0Hz,1H);9.10(寬s,2H);9.16(s,1H);13.4(展開的m,1H)。質(zhì)i普(ES+):m/z=424[MH+]熔點(diǎn)214°C實(shí)施例5:3-M-r3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并f2,3-cl吡咬-2-曱酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-口比咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加48.3pL2-氟-5-曱基苯基異氰酸酯。該反應(yīng)混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯曱烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進(jìn)行最后過濾，在4(TC下真空干燥后，得到36mg3-{4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽的形式，其特征如下IR(KBr):3452;1675;1603;1544;1314;1202;1144;836;805;722cm"!HR.M.N.:2.29(s,3H);6.82(m,1H);7.12(dd,J=8.5和11.5Hz,1H);7.46-7.51(m,3H);7'62(寬d,J=8.5Hz,2H);7.97-8.03(m,2H);8.08(寬s,1H);8.32(d，J=6.5Hz，1H);8.54(寬d,J=2.5Hz，1H);9.15(s,1H);9.25(s，1H);13.4(展開的m,1H)。質(zhì)譜(ES+):m/z=404[MH+]熔點(diǎn)222°C實(shí)施例6:3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并[2,3-cl吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸鹽往100mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺在5mL四氫呋喃中的溶液里，滴加47.8jiLm-曱苯基異氰酸酯。該反應(yīng)混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物在2mL二氯甲烷中攪拌30分鐘。過濾懸浮的固體，用水洗滌，脫水。用制備的LC/MS進(jìn)行最后過濾，在40。C下真空干燥后，得到40mg3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈三氟乙酸鹽的形式，其特征如下IR(KBr):3408;1699;1595;1526;1203;1138;834;797;724cm-1^R.M.N.:2.29(s,3H);6.81(寬d,J=7.5Hz,1H);7.17(t,J=7.5Hz，1H);7.25(寬d,J=7.5Hz,1H);7.32(寬s,1H);7.44(寬s,1H);7.47(寬d,J=8.5Hz,2H);7.62(寬d,J=8.5Hz,2H);7.96(寬m,1H);8.06(寬s，1H);8.30(d,J=6.0Hz，1H);8.67(s，1H);8.86(s,1H);9.12(s,1H);13.3(展開的m,1H)。質(zhì)譜(ES+):m/z=386[MH+]實(shí)施例7:3-M-r3-(7-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基卜苯基VlH-吡咯并[2,3-b]p比卩定-2-曱酰胺往130mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡咬-2-甲酰胺在5mL四氬呋喃中的溶液里，滴加85pL2-氟-5-(三氟甲基)苯基異氰酸酯。然后該反應(yīng)混合物在室溫與氬氣氛下攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法純化(二氯甲烷-曱醇9-l(體積)洗脫)。含有期望產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。得到237mg3-(4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀，其特征如下IR(KBr):1659;1623;1542;1443;1339;1316;1119cm-1iHR.M.N.:7.08(展開的m,1H);7.14(dd,J=5.0禾口8.0Hz,1H);7.40(m,1H);7.46(寬d,J=8.5Hz,2H);7.51(m,1H);7.57(寬d,J=8.5Hz,2H);7.55-7.60(掩蔽的m，1H);7.92(寬d,J-8.0Hz,1H);8'38(寬d,J=5,0Hz,1H);8.64(寬d,J=7.5Hz,1H);9.01(寬s，1H);9.36(寬s，1H);12.1(寬s,1H)。質(zhì)語(yǔ)(ES+》m/z=458[M+H+]熔點(diǎn)232。C(K6fler)。3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺往260mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸曱酯在30mL7N氨的曱醇溶液中的溶液里，添加5mL22%氨水溶液。然后該反應(yīng)混合物在80°C(12.6巴)高壓釜中攪拌20小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法純化(洗脫液二氯曱烷-曱醇9-l(體積))。含有期望產(chǎn)物的餾分進(jìn)行減壓濃縮。得到140mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀，其特征如下熔點(diǎn)139°C3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸甲酯往0.64g3-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯在50mL曱苯和50ml甲醇中的溶液里，添加1.08g4-氨基苯基硼酸的鹽酸鹽和0.9ml三乙胺。然后該反應(yīng)混合物在氬氣氛下攪拌15分鐘。相繼添加144mg四(三苯基膦)-釔(O)、0.3g氯化鋰、0.66g碳酸鈉和7.5mL蒸餾水。該反應(yīng)混合物在回流下攪拌8小時(shí)。用c61ite⑧過濾后，濾液進(jìn)行減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色語(yǔ)法純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷(7-3(體積))的混合物洗脫。得到400mg3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸曱酯，呈黃色固體狀，其特征如下火容點(diǎn)236。C3-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酸曱酯往3.2g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽在165mL吡啶中的溶液里，在0。C與氬氣氛下滴力口5.04g三溴他咬在35mL吡啶中的溶液。然后該反應(yīng)混合物在(TC下進(jìn)^亍攪拌，然后倒入250g碎水和750ml蒸餾水的混合物中。該懸浮液進(jìn)行過濾，固體用蒸餾水洗滌2次，每次25mL,然后在流動(dòng)空氣中進(jìn)行干燥。得到0.87g3-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸曱酯，呈淺灰褐色固體狀，其特征如下質(zhì)語(yǔ)(ES+):m/z=256[M+H+]111-吡咯并[2,3七]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽往4g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸鹽酸鹽在100mL甲醇中的溶液里，在室溫下滴加6mL亞石克酰氯。然后該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后減壓濃縮。得到的殘留物在50mL乙醚中進(jìn)行研磨，然后在40。C下真空干燥。得到3.22g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽,呈淺黃色固體狀，用于以下的步驟中。1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酸鹽酸鹽往-70。C下冷卻的6.03g1H-吡咯并[2,3-b]吡啶在75ml無(wú)水THF中的溶液里，滴加33mL1.6Mn-丁基鋰在己烷中的溶液。在-70。C下攪拌15分鐘后，往該溶液里添加20g塊狀干冰。然后4吏其回到室溫，再減壓、濃縮。得到8.4g白色固體，再溶于175mL四氳咬喃中。該溶液冷卻到-70。C,再滴加35mL1.5Mt-丁基鋰在己烷中的溶液。在-70。C下攪拌30mm后，往該溶液中添加20g塊狀干水。然后將其回到室溫，4巴該反應(yīng)混合物倒入0。C下冷卻的50mL蒸餾水中。減壓蒸去四氳呔喃。殘留的水溶液用150mL蒸餾水稀釋，用二氯曱烷洗滌2次，每次100mL,添加30mL5N鹽酸水溶液酸化到pHl,再減壓濃縮。得到10.01g糊狀固體，在50mL曱醇中進(jìn)行再結(jié)晶。得到的固體用50mL7N鹽酸異丙醇和50mL異丙醚的混合物處理。在空氣中干燥后，得到5.71g1^吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-甲酸鹽酸鹽，呈奶油色固體狀。質(zhì)譜(EI》m/z=162[M+。]實(shí)施例8:344-r3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基V7-氧基-m-吡咯并[2,3-b]口比啶-2-甲酰胺在0。C下往50mg3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-b]口比啶-2-甲酰胺在2mL氯仿中的溶液里，滴加0.3lmL0.7M間氯過苯曱酸在氯仿中的溶液。該溶液在Ot:下攪拌4小時(shí)，再在室溫下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物用3mL二氯甲烷稀釋，用4號(hào)燒結(jié)玻璃過濾器過濾，得到的固體用二氯曱烷洗滌2次，每次3mL,再用空氣干燥。得到40mg3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-7-氧基-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺黃色固體狀，其特征如下IR(KBr》3352;1671;1609;1545;1442;1340;1315;1239;1119;1069和885cm"^R.M.N.:7.16(m,1H);7.35-7.58(m，7H);7.63(展開的m,1H);7.77(展開的m，1H);8.31(寬d,J=6.0Hz,1H);8.65(寬d，J=8.5Hz,1H);8.94(寬s,1H);9.29(s,1H);12.5-13.2(非常展開的m，1H)。質(zhì)譜(ES+):m/z=474[M+H+]。熔點(diǎn)220。C(K6fler)。實(shí)施例9:3陽(yáng)(4畫r3-(2-氟-苯基)-脲基l-苯基VlH畫吡咯并r2，3-bl吡啶-2隱如實(shí)施例7描述的那樣，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-苯基異氰酸酯，制備66.6mg3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)二268.7。C(Biichi)質(zhì)語(yǔ)(ES+):[M+H]+=390寸呆留時(shí)間(min):3.71實(shí)施例10:3-M-r3-(2-甲氧基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并Obl吡咬-2-甲酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備83.6mg3-{4-[3-(2-曱氧基-苯基)-曱酰胺脲基]-苯基}-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)227.rC(Biichi)質(zhì)譜(ES+》[M+H]+=402保留時(shí)間(min):3.77實(shí)施例11:3-M-r3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基l-lH-吡咯并r2b]p比咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和4-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備77.6mg3-{4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)296.2。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=440保留時(shí)間(mm):4.24實(shí)施例12:3-M-「3-(2-氯-5-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡口定-2-甲酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-氯-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備40.56mg3-(4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)188.3。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=474保留時(shí)間(min):4.51實(shí)施例13:3-M-f3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備79mg3-H-[3-(2-氟-3畫三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)265.4。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=458^呆留時(shí)間(mm):4.24實(shí)施例14:3-M-『3-(4-氟-3-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b)吡啶-2-曱酰胺。如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-3-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備76.5mg3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈棕色固體狀。熔點(diǎn)234.7。C(Biichi)質(zhì)i普(ES+):[M+H]+=458'卩nh2保留時(shí)間(min):4.22實(shí)施例15:34443-(3-氟-5-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-5-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備78.1mg3-{4-[3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)257.5。C(Biichi)質(zhì)"i普(ES+):[M+H]+=458保留時(shí)間(mm):4.42實(shí)施例16:3-(4-f3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺。如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和4-三氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備92.3mg3-{4-[3-(4-三氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈栗色粉末狀。熔點(diǎn)258.9。C(Biichi)質(zhì)鐠(ES+):[M+H]+=456保留時(shí)間(min):4.29實(shí)施例17:3-{4-「3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1^1-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備79mg3-(4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)223.7。C(Btichi)質(zhì)i普(ES+):[M+H]+=432保留時(shí)間(min):3.27實(shí)施例18:3"4-「3-(2,5-二曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2J-bl吡咬-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二曱基-苯基異氰酸酯，制備75.9mg3-{4-[3-(2,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)308.8。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=400保留時(shí)間(min):3.90實(shí)施例19:3-M-「3-(3-甲氧基-苯基)-脲基l-苯基^lH-吡咯并「2,3-bl吡。定-2-甲酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和3-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備55.5mg3-(4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯并[2,3七]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)306.2。C(Btichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=402保留時(shí)間(mm):3.39實(shí)施例20:3-M-「3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-b]吡。定-2-甲酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備56.5mg3-{4-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)263.6。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=440保留時(shí)間(min):3.95實(shí)施例21:3-M-「3-(3,4-二甲基-苯基)-脲基l-苯基HH-吡咯并「2,3-bl吡。定-2-甲酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二曱基-苯基異氰酸酯，制備45.2mg3-{4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)274.7。C(Btichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=400保留時(shí)間(min):3.75實(shí)施例22:3-M-f3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲基l-苯基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺。如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2，3七]吡啶-2-曱酰胺和2-甲氧基-5-曱基-苯基異氰酸酯，制備44.9mg3-{4-[3-(2-曱氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)327.7。C(Biichi)質(zhì)語(yǔ)(ES+):[M+H]+=4164呆留時(shí)間(min):3.76實(shí)施例23:3-「4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和m-曱苯基異氰酸酯，制備62.5mg3-[4-(3-m-曱苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)266。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=386保留時(shí)間(mm):3.60實(shí)施例24:3-{4-「3-(4-氟-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并「2,3七1吡啶-如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺和4-氟-苯基異氰酸酯，制備49.7mg3-(4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)299.9。C(Buchi)質(zhì)諳(ES+):[M+H]+=390保留時(shí)間(min):3.45實(shí)施例25:3-「4-(3-p-曱苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并「2,3-bl吡啶-2-甲酰胺2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和p-甲苯基異氰酸酯，制備68.4mg3-[4-(3-p-曱苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)293。C(Biichi)質(zhì)"i普(ES+):[M+H]+=386保留時(shí)間(mm):3.58實(shí)施例26:3-(4-r3-(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-曱基-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備47.1mg3-{4-[3-(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)285°C質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=454保留時(shí)間(mm):4.10實(shí)施例27:3-(4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和4-二氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備47.5mg3-{4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)283.5。C(Btichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=438寸呆留時(shí)間(min):3.64實(shí)施例28:3-M-「3-(3,5國(guó)二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3七]吡啶-2-曱酰胺和3,5-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備59.2mg3-(4-[3-(3,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)266.5。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=432j呆留時(shí)間(mm):3.45實(shí)施例29:3-M-「3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基^lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和4-氯-3-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備29.8mg3-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)311.1。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=4744呆留時(shí)間(min):4.22實(shí)施例30:3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并.卩NH2[2,3-bp比。定-2-曱酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二曱氧基-苯基異氰酸酯，制備33.lmg3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色凍干產(chǎn)品狀。質(zhì)譜LC-MS畫DAD畫ELSD:432(+)=(M+H)(+);430(-)=(M-H)(-)4呆留時(shí)間(mm):3.53實(shí)施例31:3-M-「3-(3-氟-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2，3-bl吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺和3-氟-苯基異氰酸酯，制備31.5mg3-(4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈白色凍干產(chǎn)品狀。質(zhì)譜LC國(guó)MS國(guó)DAD畫ELSD:390(+)=(M+H)(+);388(-)=(M-H)(-)寸呆留時(shí)間(min):3.55實(shí)施例32:3-M-f3-(2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺和2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備50mg3-{4-[3-(2-曱氧基-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，呈淺灰褐色固體狀。熔點(diǎn)22rC(K。fler-升華)質(zhì)譜LC畫MS-DAD畫ELSD:470(+)=(M+H)(+)實(shí)施例33:3-M-「3-(2-乙?；被?5-三氟甲基-苯基)-脲基l-苯基卜11"1-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽。如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-曱酰胺和2-乙?；被?5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備12mg3-{4-[3-(2-乙?；被?5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，呈黃色固體狀。質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=497保留時(shí)間(min):2.63實(shí)施例34:3-M-「3-(2-甲氧基-苯基)-脲基l-苯基l-lH-吡咯并「2,3-cl吡咬-2-甲酰胺468(-)=(M-H)(-)如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-甲酰胺和2-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備25mg3-{4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)216。C(K6fler)質(zhì)鐠(ES+):[M+H]+=402j呆留時(shí)間(min):3.06實(shí)施例35:3-M-「3-(2-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基卜lH-吡咯并口,3-c]吡口定-2-曱酰胺。如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和2-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備80mg3-{4-[3-(2-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)228。C(K6fler)質(zhì)鐠(ES+):[M+H]+=4404呆留時(shí)間(min):3.17實(shí)施例36:3-M-「3-(3-三氟曱基-苯基〗-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-c]吡咬-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-甲酰胺和3-三氟曱基-苯基異氰酸酯，制備77mg3-(4-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)256°C(BiichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=440保留時(shí)間(min):3.48實(shí)施例37:3-M-「3-(4-氟-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡啶-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-苯基異氰酸酯，制備73mg3-{4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)271°C(BiichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=390保留時(shí)間(min):2.93實(shí)施例38:3-{4-『3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并「2>c]吡。定-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和4-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備9lmg3-{4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)289°C質(zhì)語(yǔ)(ES+):[M+H]+=440j呆留時(shí)間(min):3.48實(shí)施例39:3-「4-(3-1>曱苯基-脲基)-苯基1-111-吡咯并「2,3-(;1吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺和p-曱苯基異氰酸酯，制備76mg3-[4-(3-p-曱苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)277。C(BiichiB-545)質(zhì)語(yǔ)(ES+):[M+H]+=386保留時(shí)間(mm》3.13實(shí)施例40:3-M-「3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-氯-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備103mg3-{4-[3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)228°C(BiichiB-545)質(zhì)鐠(ES+):[M+H]+=474虧呆留時(shí)間(min):3.64實(shí)施例41:3-M-「3-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]p比"定-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺和2-氯-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備76mg3-{4-[3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)243°C(BiichiB-545)質(zhì)謙(ES+):[M+H]+=4744呆留時(shí)間(mm):3.56實(shí)施例42:3-M-「3-(4-三氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-三氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備94mg3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)276°C(BiichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=456〃床留時(shí)間(mm):3.63實(shí)施例43:3-M-r3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并[2,3-c]p比p定-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1^吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺和4-二氟曱氧基-苯基異氰酸酯，制備87mg3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)257°C質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=438^呆留時(shí)間(min):3.23實(shí)施例44:3-M-r3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2J-cl吡咬-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二曱基-苯基異氰酸酯，制備82mg3-{4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)23(TC(BiichiB隱545)質(zhì)i普(ES+):[M+H]+=400〃隊(duì)留時(shí)間(min):3.32實(shí)施例45:3-M-「3-(3,5-二曱氧基-苯基V脲基l-苯基^lH-吡咯并[2,3-c]p比p定-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3^]吡啶-2-曱酰胺和3,5-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備87mg3-(4-[3-(3,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)225°C(BiichiB-545)質(zhì)語(yǔ)(ES+):[M+H]+=432保留時(shí)間(min):3.07實(shí)施例46:3-M-f3-(2,5-二曱基-苯基V脲基l-苯基VlH-吡咯并r2,3-cl吡口定-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二甲基-苯基異氰酸酯，制備87mg3-{4-[3-(2,5-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈黃色固體狀。熔點(diǎn)261°C(BiichiB-545)質(zhì)"i普(ES+):[M+H]+=400保留時(shí)間(min):3.25實(shí)施例47:3-M-「3-(2-氟-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并「2,3-^吡啶-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1^1-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-曱酰胺和2-氟-苯基異氰酸酯，制備59mg3-{4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)242。C(BiichiB-545)質(zhì)語(yǔ)(ES+):[M+H]+=390保留時(shí)間(min):2.41實(shí)施例48:344-『3-(3-氟-苯基)-脲基1-苯基}-111-吡咯并『2,3-01吡啶-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-苯基異氰酸酯，制備63mg3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)252。C(BtichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=390保留時(shí)間(mm):2.55實(shí)施例49:3-M-『3-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]p比卩定-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和2-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備69mg3-(4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)240°C(BtichiB-545)質(zhì)i普(ES+):[M+H]+=458保留時(shí)間(mm):2.75實(shí)施例50:3"4-r3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基l-苯基l-lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-(;]吡啶-2-甲酰胺和3-氟-5-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備69mg3-{4-[3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2，3-01吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)261°C(BUchiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=458^f呆留時(shí)間(min):2.88實(shí)施例51:3-M-D-(4-氟-3-三氟曱基-苯基V脲基l-苯基一lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和4-氟-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備56mg3-(4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)20rC(BtichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=458保留時(shí)間(min):2.85實(shí)施例52:3-M-「3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基V脲基l-苯基一lH-吡咯并[2，3-c]口比。定-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-1:-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺和4-曱基-3-三氟甲基-苯基異氰酸酯，制備61mg3-{4-[3-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)199°C質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=454保留時(shí)間(min):2.84實(shí)施例53:3"4-「3-(3-曱氧基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-曱酰胺和3-曱氧基-苯基異氰酸酯，制備33.3mg3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯并[2,3-(;]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸酯，呈黃色凍干產(chǎn)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=402保留時(shí)間(mm):2.60實(shí)施例54:3-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和3,4-二甲氧基-苯基異氰酸酯，制備80.5mg3-{4-[3-(3,4-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸酯，呈黃色凍干產(chǎn)品狀。質(zhì)i普(ES+):[M+H]+=432j呆留時(shí)間(min):2.27實(shí)施例55:3-M-「3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-曱酰胺三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和2,5-二曱氧基-苯基異氰酸酯，制備90.7mg3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸酯，呈淺黃色凍干產(chǎn)品狀。質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=432保留時(shí)間(mm):2.62實(shí)施例56:3-「4-(3-o-甲苯基-脲基)-苯基l-lH-吡咯并f2,3-cl吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-甲酰胺和o-Tolyl異氰酸酯，制備75.3mg3-[4-(3-o-曱苯基-脲基)-苯基卜1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)270°C(BiichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=386保留時(shí)間(mm):2.54實(shí)施例57:3-(4-「3-(4-曱氧基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-cl吡，定-2-甲酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和4-曱氧基-苯基異氰酸酉旨，制備51.1mg3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)275°C(BiichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=402保留時(shí)間(min):2.28實(shí)施例58:344-「3-(3-氯-4-二氟曱氧基-苯基)-脲基l-苯基llH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺和3-氯-4-二氟甲氧基-苯基異氰酸酯，制備931^3-{4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)267°C(BiichiB-545)質(zhì)錯(cuò)(ES+):[M+H]+=472保留時(shí)間(min):2.90實(shí)施例59:3-M-「3-a5-二曱基-苯基)-脲基l-苯基Vm-吡咯并「2，3-cl吡，定-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺和3,5-二曱基-苯基異氰酸酯，制備61mg3-{4-[3-(3,5-二曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)188°C(BiichiB-545)質(zhì)譜(ES+):[M+H]+=400保留時(shí)間(mm):2.68實(shí)施例60:3-M-『3-(3-乙基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2，3-cl吡啶-2-曱酰胺如實(shí)施例1所描述的，由3-(4-氨基苯基)-111-吡咯并[2,3-0|吡啶-2-曱酰胺和3-乙基-苯基異氰酸酯，制備61mg3-(4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基卜苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡咬-2-甲酰胺，呈淺黃色固體狀。熔點(diǎn)257。C(BiichiB-545)質(zhì)譜(ES+》[M+H]+=400保留時(shí)間(mm):2.97實(shí)施例61:3"4-「3-(3-乙基-苯基)-脲基l-苯基VlH-吡咯并「2,3-bl吡如實(shí)施例7所描述的，由3-(4-氨基苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺和3-曱基-苯基異氰酸酯，制備0.8mg3-{4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，呈白色固體狀。熔點(diǎn)254。C(Biichi)質(zhì)譜(ES+》[M+H]+=400保留時(shí)間(mm):7.18測(cè)定化合物的活性一實(shí)驗(yàn)方案1、FAK利用在當(dāng)時(shí)確定的熒光試驗(yàn)(HTRF),通過測(cè)定酶的自體磷酸化抑制作用，確定化合物對(duì)FAK的抑制活性。其N-末端用組氨酸標(biāo)記的人類FAK的完全DNAc,已在桿狀病毒pFastBacHTc表達(dá)的媒介物中進(jìn)行克隆。蛋白質(zhì)已表達(dá)并純化到約70%均勻性。在50mMHepespH=7.2、10mMMgCl2、IOOjiMNa3V04、15pMATP的緩沖溶液中，這種酶(6.6嗎/ml)與不同濃度的待試驗(yàn)化合物在37。C培養(yǎng)l小時(shí)，確定激酶活性。通過添加含有0.4mMKF、133mMEDTA、0.1%BSA的緩沖液HepespH-7.0,停止這個(gè)酶反應(yīng)，并且往這種緩沖溶液中添加用XL665標(biāo)記的抗組氨酸抗體，和與銪穴狀化合物(Eu-K)共扼的酪氨酸磷特效單克隆抗體，在室溫下進(jìn)行標(biāo)記1-2小時(shí)。在G.Mathis等人，《抗癌研究》(AnticancerResearch),1997,17，第3011-3014頁(yè)中可獲得兩種熒光團(tuán)的特征。從激發(fā)銪穴狀化合物到XL665受體的能量轉(zhuǎn)移與FAK的自體磷酸化程度成比例。使用PackardDiscovery牌計(jì)數(shù)咬-2-甲酰胺器測(cè)定XL665的特定長(zhǎng)時(shí)間信號(hào)。所有這些試-險(xiǎn)進(jìn)4亍兩次，計(jì)算兩次試^r的平均值。以沒有試驗(yàn)化合物時(shí)測(cè)定其活性的對(duì)照相比，以抑制百分?jǐn)?shù)表示本發(fā)明化合物對(duì)FAK自體磷酸化活性的抑制作用。為了計(jì)算抑制％,考慮比[在665nm的信號(hào)/在620nm的信號(hào)]。2、KDR采用閃爍技術(shù)(96-孔板，NEN),使用活體外KDR酶通過基質(zhì)的石舞酸化試-瞼測(cè)定化合物的抑制作用。在pFastBac桿狀病毒表達(dá)的媒介中，以GST融合形式克隆了人KDR酶的細(xì)胞質(zhì)域。在這些SF21細(xì)胞中表達(dá)了這種蛋白質(zhì)，并純化到約60%均勻度。在10mMMgCl2、lOO^MNa3V04、lmMNaF的存在下，在20mMMOPS、10mMMgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT、2.5mMEGTA、10mMb-甘油石舞酸鹽，pH=7.2中測(cè)定KDR的激酶活性。在4。C下，往含有100ngKDR酶的激酶緩沖液里添加10pl該化合物。通過添加含有2嗎基質(zhì)(以GST融合蛋白質(zhì)形式表達(dá)的PLCy的SH2-SH3片段)、2pCi3p[ATP]和2(iM冷ATP的20nl溶液起動(dòng)該反應(yīng)。在37。C培養(yǎng)1小時(shí)后，通過添加1個(gè)體積(100(il)200mMEDTA^吏該反應(yīng)停止。除去培養(yǎng)緩沖液，這些孔用PBS洗滌三次，每次300(il。使用T叩CountNXT放射性計(jì)數(shù)器(Packard)測(cè)定每個(gè)孔中的放射性。通過測(cè)定只是裝有放射性ATP和基質(zhì)的四個(gè)不同孔的放射性，測(cè)定背景噪音。在裝有所有這些反應(yīng)物0"P-[ATP]、KDR和PLCy基質(zhì))但沒有化合物的四個(gè)不同孔中測(cè)定了總活性對(duì)照。以沒有化合物時(shí)所測(cè)定對(duì)照活性抑制百分?jǐn)?shù)表示本發(fā)明化合物抑制KDR活性的抑制作用。3、Tie2使用由人胎盤分離的cDNA作為模型，采用PCR產(chǎn)生了相應(yīng)于細(xì)胞內(nèi)域氨基酸776-1124的人Tie2編碼序列。該序列已加到呈GST融合蛋白質(zhì)形式的桿狀病毒pFastBacGT表達(dá)載體中。在約80。/。均勻度的純化GST-Tie2存在下，通過用Tie2使PLC磷酸化的試驗(yàn)，確定分子的抑制作用。該基質(zhì)是由以GST融合蛋白質(zhì)形式表達(dá)的PLC的SH2-SH3片l殳組成的。在20mMMOPS緩沖液，pH7.2中測(cè)定Tie2的激酶活性，該緩沖液含有10mMMgCl2、10mMMnCl2、lmMDTT和10mM磷酸甘油。在放在水上的96-孔FlashPlate板中，每個(gè)孔放入由70(il含有100ngGST-Tie2酶的激酶緩沖液組成的反應(yīng)混合物。然后添加10pl稀釋在DMSO中的待試驗(yàn)分子，其最大濃度為10%。對(duì)于一定的濃度，每次測(cè)定分四個(gè)樣品進(jìn)行。添加含有2嗎GST-PLC、2pM冷ATP和1^iQ33p[ATP]的20nl溶液起動(dòng)該反應(yīng)。在37。C培養(yǎng)1小時(shí)后，添加1個(gè)體積(100pl)200mMEDTA停止該反應(yīng)。除去培養(yǎng)緩沖液，這些孔用PBS洗滌三次，每次300^1。使用WallacMicroBeta1450測(cè)定放射性。計(jì)算Tie2活性的抑制，并以沒有化合物時(shí)測(cè)定對(duì)照活性計(jì)以抑制百分?jǐn)?shù)表示。4、Aurora1和Aurora2通過4吏用方文射性才全測(cè)的酶試-驗(yàn)，確定4匕合物對(duì)激酶Aurora1和Aurora2的抑制作用。在放射標(biāo)記的ATP(["P]ATP)存在下，使用微板表面固定鎳-鰲合物的96-孔FlashPlate板，通過Numa-組氨酸基質(zhì)磷酸化作用，評(píng)定Aurora1和Aurora2的激酶活性。加到基質(zhì)NuMA中的33P石舞酸鹽量與Aurora1或Aurora2酶活性成正比。蛋白在Sanofi-Aventis集團(tuán)的蛋白生產(chǎn)實(shí)"驗(yàn)室中生產(chǎn)這些蛋白。Auroral:Aurora-B/INCENP-C3重組配合物，它純化到約50%,其Aurora-B的N-末端已用組氨酸標(biāo)記。Aurora2:含有N-末端組氨酸尾的整個(gè)重組蛋白在E.coli中表達(dá)并純^f匕到82%以上。NuMA(與有絲分裂器并用的核蛋白)在E.coli中表達(dá)的424個(gè)氨基酸片段，其N-末端已用組氨酸標(biāo)記，并用作兩種Aurora酶的基質(zhì)。方案使用的微板是Flash-Plate板，96孑U鎳鰲合物(PerkinElmer,SMP107型)。在每孔lOO^il反應(yīng)體積中，在10nMAurora1或Aurora2、在緩沖液中的500nMNuMA基質(zhì)存在下，在37°C下培養(yǎng)待評(píng)-階產(chǎn)品，該緩沖液由50mMTris/HCl(pH7.5)、50mMNaCl、5mMMgCl2(Aurora國(guó)B)或10mMMgCl2(Aurora-A)和lmMDTT組成。在每個(gè)孔中分配80^1酶/基質(zhì)培養(yǎng)緩沖液，然后再分配10|il不同濃度的待評(píng)價(jià)產(chǎn)品。通過添加含有0.2|iCi[33p]ATP(10inl)的最終1|liMATP引發(fā)該反應(yīng)。培養(yǎng)30分鐘后，通過簡(jiǎn)單除去反應(yīng)緩沖液停止該反應(yīng)，每個(gè)孔用Tris/HCl緩沖液洗2次，每次300^1。借助PackardTopcount型閃爍儀器測(cè)定每個(gè)孔中的放射性。Aurora對(duì)照酶活性使用在扣出背景噪音(不含酶的反應(yīng)混合物)后在30分鐘內(nèi)得到的每分鐘計(jì)數(shù)表達(dá)。各種試驗(yàn)產(chǎn)品的評(píng)定用相對(duì)于對(duì)照物的Aurora活性抑制百分tt表示。5、CDK2/周期蛋白E:采用IMAC(固定金屬親和性色譜)純化CDK2/周期蛋白E-〖His^配合魚帶有CDK2和周期蛋白E(后者包括在C末端的六組氨酸圖案)分別編碼的人類序列的兩種重組桿狀病毒，用于共感染昆蟲細(xì)胞Sf21。開始共感染后2-3天，通過離心收集這些細(xì)胞，然后在-4(TC下儲(chǔ)存直到使用。細(xì)胞解凍和機(jī)械溶解后，溶解上清液中的配合物采用鎳親和性色譜法(IMAC)進(jìn)行純化，然后儲(chǔ)存在-8(TC下。96孔規(guī)才各的CDK2/周期蛋白EFlashplate試驗(yàn)使用涂有抗生蛋白鏈菌素的96孔規(guī)格板用于檢測(cè)化合物對(duì)CDK2/周期蛋白E激酶活性的活性。為了進(jìn)行該試驗(yàn)，含生物素的肽基質(zhì)、蛋白pRb片段、(生物素-中溶解達(dá)到濃度lmM(HEPES/NaOH50mM,NaCllmM,MgCl25mM,pH7.5),以便構(gòu)成儲(chǔ)存于-20。C下儲(chǔ)備溶液，為110^1等份試樣形式。在試-驗(yàn)當(dāng)天，一份這種溶液解凍并稀釋在激酶緩沖液中，該激酶緩沖液含有臨時(shí)添加到該緩沖液中的lmM二硫蘇糖醇，以便達(dá)到濃度14.3jiM。在每個(gè)Flashplate孔中添加70^1這種溶液，以便達(dá)到10pM最終基質(zhì)濃度，這時(shí)在100^1最終反應(yīng)介質(zhì)的體積內(nèi)進(jìn)行酶反應(yīng)(參見下文)。使用在分開試管中的lOmM儲(chǔ)備溶液，制備在DMSO中不同濃度的抑制劑(本發(fā)明產(chǎn)品)中間稀釋液。這樣制備出1000pM、3WJnM、lll.lpM、37.03pM、12.35|_iM、4.11jiM和1.37|iM稀釋液。各種溶液(或lplDMSO為對(duì)照)轉(zhuǎn)移到試馬全板的這些孔中。在每個(gè)孔中添加19^1三磷酸腺苷(ATP)與ATPy33P的混合物在激酶緩沖液中的溶液，其濃度是5.26pM總ATP和52.6|ia/ml33P。每個(gè)孔添加lOpl200nMCDK2/周期蛋白E在激酶i爰沖液中的'溶液起動(dòng)酶反應(yīng)，該激酶緩沖液含有l(wèi)mM二硫蘇糖醇(或含有l(wèi)mM二辟u蘇糖醇的10|il激酶緩沖液，作為反應(yīng)空白)添加了各種反應(yīng)物后，每個(gè)孔的最終體積是lOOpl,基質(zhì)的最終濃度是lOpM,抑制劑的最終濃度是IOjiM、3.33pM、l.llpM、0.37pM、0.123^M、0.041fiM和0.014jiM(根據(jù)中間稀釋液的濃度)，最終ATP濃度是l|iM,最終33P的量是1jliCi/孔，最終CDK2/周期蛋白E配合物濃度是20nM。添加了所有這些反應(yīng)物之后，在650rpm軌道攪4半下，在30。C下培養(yǎng)試驗(yàn)板。培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，該板用PBS(磷酸鹽緩沖鹽水，pH=7.4,無(wú)釣也無(wú)鎂，參考號(hào)10010-015,GibcoBRL)洗滌三次，每次每個(gè)孔300^1。使用PackardTopcount.NXT儀器采用閃爍計(jì)數(shù)法定量測(cè)定加到肽的33P量。通過測(cè)定能使酶活性降低50。/。的抑制劑濃度(CI50),評(píng)定本發(fā)明產(chǎn)品的抑制活性。結(jié)果表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>權(quán)利要求1、符合下式(I)的產(chǎn)品式(I)式中1)A和Ar獨(dú)自地選自芳基、雜芳基、取代芳基、取代雜芳基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基；2)L選自鍵、CO、NH、CO-NH、NH-CO、NH-SO、NH-SO2、SO2NH、NH-CH2、CH2-NH、CH2-CO-NH、NH-CO-CH2、NH-CH2-CO、CO-CH2-NH、NH-CO-NH、NH-CS-NH、NH-CO-O、O-CO-NH；3)Y和Z中的一個(gè)選自N和NO，且Y和Z中的另一個(gè)是C(R5)，和W是C(R6)；4)R1、R5和R6每個(gè)都獨(dú)自地選自H、鹵素、R2、CN、O(R2)、OC(O)(R2)、OC(O)N(R2)(R3)、OS(O2)(R2)、N(R2)(R3)、N＝C(R2)(R3)、N(R2)C(O)(R3)、N(R2)C(O)O(R3)、N(R4)C(O)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、N(R2)S(O2)(R3)、C(O)(R2)、C(O)O(R2)、C(O)N(R2)(R3)、C(＝N(R3))(R2)、C(＝N(OR3))(R2)、S(R2)、S(O)(R2)、S(O2)(R2)、S(O2)O(R2)、S(O2)N(R2)(R3)；式中每個(gè)R2、R3、R4獨(dú)自地選自H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代烷基、取代烯基、取代炔基、取代芳基、取代雜芳基、取代環(huán)烷基、取代雜環(huán)基、烯基、取代烯基、取代炔基；式中當(dāng)R2和R3同時(shí)在R1、R5和R6中的一個(gè)上時(shí)，它們可以彼此連接構(gòu)成環(huán)；5)Ra選自H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)環(huán)烷基。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，式中Ra是H。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，式中R1、R5和R6選自H、卣素、OMe和曱基。4、才艮據(jù)一又利要求3所述的產(chǎn)品，式中R1、R5和R6選自H和F。5、才艮據(jù)權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，式中R1、R5和R6是H。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，式中Y是N。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，式中Y是NO。8、根據(jù)權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，式中Z是N。9、根據(jù)權(quán)利要求5所述的產(chǎn)品，式中Z是NO。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，式中Ar選自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，該Ar基被Rll取代，式中Rll具有與R5相同的意義。11、根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，式中R11選自H、F、Cl、曱基、NH2、OCFg和CONH2。12、根據(jù)權(quán)利要求10所述的產(chǎn)品，式中Ar是未取代的苯基。13、根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，式中L-A選自NH-CO-NH-A和NH-S〇2-A。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的產(chǎn)品，式中L-A是NH-CO-NH-A。15、根據(jù)權(quán)利要求1所述的產(chǎn)品，式中A選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、-惡唑基、噻唑基、異嚅唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并嚅唑基和苯并噻唑基；它任選地^皮取代。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的產(chǎn)品，式中A選自苯基、吡唑基和異嗜唑基；它任選地纟皮取代。17、根據(jù)權(quán)利要求16所述的產(chǎn)品，式中A是苯基。18、根據(jù)權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，式中A被選自下述第一取代基取代烷基、卣代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基，每個(gè)任選地被下述取代基取代(Cl-C3)烷基、卣素、0-(Cl-C3)烷基。19、根據(jù)權(quán)利要求13-18中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，式中A被選自下述第二取代基取代F、Cl、Br、I、OH、SH、S〇3M、COOM、CN、N02、CON(R8)(R9)、N(R8)CO(R9)、(Cl-C3)烷基-OH、(Cl-C3)烷基-N(R8)(R9)、(C1-C3)烷基-(R10)、(Cl-C3)烷基-COOH、N(R8)(R9);式中R8和R9獨(dú)自選自H、(Cl-C3)烷基、(C1陽(yáng)C3)烷基OH、(Cl-C3)卣代烷基、(C1-C3)烷基NH2、(Cl-C3)烷基COOM、(Cl-C3)烷基S〇3M;式中當(dāng)R8和R9同時(shí)不是H時(shí)，它們可以連接構(gòu)成5-7個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，該環(huán)含有0-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子；式中M是H或選自Li、Na和K的堿金屬陽(yáng)離子；式中R10是H或任選地被取代的非芳族雜環(huán)，它含有2-7個(gè)碳原子和1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子。20、根據(jù)權(quán)利要求13-19中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，式中A是苯基、吡唑基或異p惡唑基，它被卣素、(Cl-C4)烷基、(Cl-C3)鹵代烷基、0-(Cl-C4)烷基、S-(C1-C4)烷基、0-(Cl-C4)卣代烷基、S-(C1-C4)卣代烷基取代，式中當(dāng)A被雙取代時(shí)，這兩個(gè)取代基可以彼此連接構(gòu)成5-7個(gè)鏈節(jié)的環(huán)，它含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子。21、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它可以呈下述形式1)非手性，或2)外消旋，或3)富含立體異構(gòu)體，或4)富含對(duì)映異構(gòu)體；并可任選地成鹽。22、根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自3-{4—[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-1!1-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(2-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-《4-[3-(2-甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3七]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜111-吡咯并[2,3-1))吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1^吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(2,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-甲氧基-5-曱基-苯基)-脲基]-笨基}-11^吡咯并[2,3七]他啶-2-甲酰胺，3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-b]吡咬-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-二氟曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基piH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2,5-二甲氧基-苯基)-脲基]-苯基LlH-吡咯并[2,3-b]p比啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺，3-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-p比咯并[2,3-b]吡咬-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺。23、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-7-氧基-111-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺。24、根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品，其特征在于它選自3-{4-[3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-甲酰胺，3-(肛[:3-0氯-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-(4-[3-(3-氯-4-氟-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸鹽，3-(4-[3-(2-氟-5-甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-[4-(3-m-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-{4-[3-(2-乙?；被?5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-(4-[3-(2-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-三氟曱基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-[4-(3-p-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3—{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-0]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(2-氯-5_三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3<]吡啶-2-曱酰胺,3-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3《]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-m-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3,4-二曱基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(3,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-11^-吡咯并[2,3-01吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2-氟-笨基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-{4-[3-(3-氟-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基riH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲基]-笨基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡。定-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基〉-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-{4-[3-(3,4-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-111-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸鹽，3-{4-[3-(2,5-二曱氧基-苯基)-脲基]-苯基}-1:-吡咯并[2,3-(:]吡啶-2-曱酰胺三氟乙酸鹽，3-[4-(3-o-甲苯基-脲基)-苯基]-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(4-曱氧基-苯基)-脲基]-苯基)—lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-曱酰胺，3-(4-[3-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-苯基)-lH-吡咯并[2，3-c]吡咬-2-曱醜胺，3-(4-[3-(3,5-二甲基-苯基)-脲基]-苯基》-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺，3-(4-[3-(3-乙基-苯基)-脲基]-苯基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。25、藥物，其特征在于它含有根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，或該化合物與在藥物上可接受的酸的加成鹽，或式(I)產(chǎn)品的水合物或溶劑化物。26、含有上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品以及在藥物上可接受賦形劑的藥物組合物。27、根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品作為激酶催化的反應(yīng)的抑制劑的用途。28、才艮據(jù)4又利要求27所述的用途，其中激酶選自FAK、KDR、Tie2、AuroraA、AuroraB,和CDK2。29、才艮據(jù)權(quán)利要求28所述的用途，其中激酶選自KDR和Tie2。30、根據(jù)權(quán)利要求1-24中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的產(chǎn)品在制備用于治療病理狀況的藥物中的用途。31、根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其特征在于病理狀況是癌。32、根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)產(chǎn)品的制備方法，其特征在于下式(V)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>進(jìn)行下述步驟a)在3位卣化，然后b)在3位進(jìn)行Ski偶聯(lián)反應(yīng)得到下式(III)的產(chǎn)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>c)在2位進(jìn)行酯的酰胺化反應(yīng)，得到下式(II)的產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>'再d)在3位上進(jìn)行氨基-苯基基團(tuán)的?；磻?yīng)33、下式(II)化合物，作為中間產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(II)式中R1、Ra、Z、Y、W是如前面所定義的，用于制備根據(jù);〖又利要求1所述的式(I)產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明涉及取代吡咯-吡啶，含有它們的組合物，以及它們的生產(chǎn)方法和用途。本發(fā)明特別涉及吡咯-吡啶、含有它們的組合物的制備，它們的制備方法和它們作為藥物，特別作為抗癌劑的用途。文檔編號(hào)C07D471/04GK101166739SQ200680014034公開日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年4月26日優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日發(fā)明者B·羅南,C·索艾爾,E·巴克奎,F·哈利,F·維維安尼,M·塔巴特,P·德斯馬佐申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司