專利名稱：：用作肽脫甲?；?pdf)抑制劑的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物的制作方法用作肽脫曱酰基酶(PDF)抑制劑的咪唑并[1，2-A]吡咬衍生物本發(fā)明涉及新的肽脫甲酰基酶(PDF)抑制劑。這些化合物特別令人感興趣的是作為抗生素。肽脫曱酰基酶是一種含鐵的細(xì)菌金屬酶。在所有的細(xì)菌中都可以探測到這種酶并且其在細(xì)菌的代謝中起著重要的作用。在蛋白合成期間，肽脫曱酰基酶催化從細(xì)菌蛋白的N-末端上除去曱?；Ｔ跊]有該酶時(shí)，細(xì)菌不能產(chǎn)生任何功能性蛋白。肽脫曱?；甘且活愋驴股氐淖饔命c(diǎn)，該類抗生素被稱為肽脫甲酰基酶抑制劑。本發(fā)明的目的是制備可以以筒單方式合成獲得的新的肽脫曱?；敢种苿１景l(fā)明涉及式(I)的化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物或可藥用的制劑其中基團(tuán)R1、R2、113和議4彼此獨(dú)立地是氫原子、卣素原子、羥基、氨基、硝基或硫醇(thiole)基團(tuán)、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中這些基團(tuán)可以彼此獨(dú)立地被取代，或者基團(tuán)R1、R2、RS和R"中的兩個(gè)可以一起是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)的一部分，并且這些環(huán)中的各環(huán)可任選地被取代；RS是氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、硝基或硫醇基團(tuán)、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中這些基團(tuán)各自可以任選地被取代；基團(tuán)116和117彼此獨(dú)立地是氫原子、或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中這些基團(tuán)彼此獨(dú)立地可任選地被取代；并且X是式陽CS-NHOH、-CH2CO-CH2-OH、-CO-CH2-OH、國CO-NHOH、-CNH-NHOH、-CH2NOH-CHS、-NOH畫CHS、-NOH畫CHO、-CH2-NOH-CHO、-CH2-CHOH-CHO、-CHOH-CHO、國CHOH-COOH、CH(CH2-OH)-COOH、-COOH或-CH2COOH的基團(tuán)，或者選自下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中U是鍵、CH2、NH、O或S，V是O、S、NH或CH2，W是O、S、NH或CH2，且Y是OH或NH2，E是鍵、CH2、NH、O或S且基團(tuán)D、G和M彼此獨(dú)立地是N或CH。烷基的表述指的是一種飽和的直鏈或支鏈烴基，其特別是具有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選地具有1至12個(gè)碳原子，最優(yōu)選地具有1至6個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、#又-丁基、正-己基、2，2-二甲基丁基或正-辛基。鏈烯基和炔基的表述指的是至少部分不飽和的直鏈或支鏈烴基，其特別是具有2至20個(gè)碳原子，優(yōu)選地具有2至12個(gè)碳原子，最優(yōu)選地具有2至6個(gè)碳原子，例如乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、異戊烯基或己-2-烯基。鏈烯基優(yōu)選地具有一個(gè)或兩個(gè)(最優(yōu)選地具有一個(gè))雙鍵且炔基具有一個(gè)或兩個(gè)(最優(yōu)選地具有一個(gè))三鍵。此外，烷基、鏈烯基和炔基的表述還指其中的例如一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素原子(優(yōu)選F或Cl)、-COOH、-OH、誦SH、NH2、-N02、=0、=S、:NH代替的基團(tuán)，如2，2，2-三氯乙基或三氟甲基。雜烷基的表述指的是其中一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1、2或3個(gè))碳原子被氧、氮、磷、硼、硒、硅或疏原子(優(yōu)選氧、疏或氮)代替的烷基、鏈烯基或炔基。雜烷基的表迷還指羧酸或得自羧酸的基團(tuán)，如?；?、酰基烷基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氧基烷基、羧基烷基酰胺或烷氧基羰氧基。雜烷基的實(shí)例有式Ra曙O-Ya-、Ra-S-Ya-、Ra-N(Rb)-Ya-、Ra-CO-Ya-、Ra-OCO-Ya-、Ra-COO-Ya-、Ra-CON(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-Ya-、Ra-OCO-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-COO-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-、Ra-OCOO-Ya-、Ra-N(Rb)C(=NRd)-N(Re)-Ya-、Ra-CSYa-、Ra-OCSYa-、Ra_CS-OYa-、Ra-CS-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CS-Ya-、Ra-OCS-N(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CS-OYa-、Ra-N(Rb)-CSN(Rc)-Ya-、Ra-OCSO-Ya-、Ra—S-CO-Ya-、Ra-CO-S-Ya-、Ra-SCON(Rb)-Ya-、Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-、RaS-CO-OYa-、Ra-OCO-S-Ya-、Ra-S-CO-SYa-、RaS-CSYa-、RaCS-S-Ya-、RaS-CS-N(Rb)-Ya-、RaN(Rb)-CS-S-Ya-、RaSCS-OYa-、Ra-0-CS-S-Ya-的基團(tuán)，其中Ra是氫原子、d-CV烷基-、C2-CV鏈烯基-或C2-CV炔基；Rb是氫原子、d-CV烷基-、QrC6-鏈烯基-或CVC6-炔基；Rc是氫原子、d-CV烷基-、CVC6-鏈烯基-或QrCV炔基；Rd是氫原子、CrC6-烷基-、C2-C6-鏈烯基-或QrC6-炔基且Ya是直鍵、d-CV亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基或CVCV亞炔基，其中各雜烷基包含至少一個(gè)碳原子并且一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟或氯原子代替。雜烷基的特定實(shí)例有甲氧基、三氟曱氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、叔-丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基曱基、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、異-丙基乙基氨基、曱基-氨基甲基、乙基氨基甲基、二-異-丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙?；?、丁酰氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基-羰基、N-乙基-N-曱基氨基曱?；騈-甲基氨基甲?；ｋs烷基的另一些實(shí)例有腈、異腈、氰酸酯、硫氰酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯和烷基腈基團(tuán)。環(huán)烷基的表述指的是飽和或部分不飽和的(例如環(huán)烯基)環(huán)狀基團(tuán)，其包含一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))具有特別是3至14個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選3至10個(gè)(尤其是3、4、5、6或7個(gè))環(huán)碳原子的環(huán)。環(huán)烷基的表述還指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、=0、-SH、=S、-NH2、=]^11或-02基團(tuán)代替的基團(tuán)，即，例如環(huán)狀的酮類如環(huán)己酮、2-環(huán)己烯酮或環(huán)戊酮。環(huán)烷基的另一些具體的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、螺環(huán)[4,5癸基、降水片烷基(norbornyl)、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、萘烷基、立方烷基(cubanyl)、二環(huán)[4.3.0壬基、四氫萘、環(huán)戊基環(huán)己基、氟代環(huán)己基或環(huán)己-2-烯基。雜環(huán)垸基的表述指的是其中一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1、2或3個(gè))環(huán)碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)代替的上面所定義的環(huán)烷基。雜環(huán)烷基優(yōu)選地具有1或2個(gè)具有3至10個(gè)(尤其是3、4、5、6或7個(gè))環(huán)原子的環(huán)。雜環(huán)烷基的表述還指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、=0、-SH、=S、-NH2、=1或-]\02基團(tuán)代替的基團(tuán)。其實(shí)例有哌淀基、嗎啉基、環(huán)六亞甲基四胺、吡咯烷基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫-呋喃基、氧雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丙基或2-吡唑啉基、以及內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)狀酰亞胺和環(huán)狀酸酐。烷基環(huán)烷基的表述指的是包含上面所定義的環(huán)烷基以及烷基、鏈烯基或炔基的基團(tuán)，例如烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、鏈烯基環(huán)烷基和炔基環(huán)烷基。烷基環(huán)烷基優(yōu)選地包含具有一個(gè)或兩個(gè)具有3至10個(gè)(尤其是3、4、5、6或7個(gè))環(huán)碳原子的環(huán)的環(huán)烷基和一或兩個(gè)具有1或2至6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基。雜烷基環(huán)烷基的表述指的是其中一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1、2或3個(gè))環(huán)碳原子和/或碳原子被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子(優(yōu)選氧、疏或氮)代替的上面所定義的烷基環(huán)烷基。雜烷基環(huán)烷基優(yōu)選具有1或2個(gè)具有3至10個(gè)(尤其是3、4、5、6或7個(gè))環(huán)原子的環(huán)和一個(gè)或兩個(gè)具有1或2至6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基、炔基或雜烷基。該類基團(tuán)的實(shí)例有烷基雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烯基、鏈烯基雜環(huán)烷基、炔基雜環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜烷基雜環(huán)烷基和雜烷基雜環(huán)烯基，所述環(huán)狀基團(tuán)是飽和的或者是單-、二-或三-不飽和的。芳基或Ar的表述指的是具有一個(gè)或多個(gè)具有特別是6至14個(gè)環(huán)碳原子，優(yōu)選6至10個(gè)(尤其是6個(gè))環(huán)碳原子的環(huán)的芳族基團(tuán)。芳基(或Ar)的表述還指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、-SH、-112或-]\02基團(tuán)代替的基團(tuán)。其實(shí)例有苯基、萘基、聯(lián)苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羥基苯基。雜芳基的表述指的是包含一個(gè)或多個(gè)具有特別是5至14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選5至10個(gè)(尤其是5或6個(gè))環(huán)原子和一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1、2、3或4個(gè))氧、氮、磷或硫環(huán)原子(優(yōu)選O、S或N)的芳族基團(tuán)。雜芳基的表述還指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、-SH、-NH2或-N02基團(tuán)代替的基團(tuán)。其實(shí)例有4-吡咬基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、嚷唑基、嚅唑基、三唑基、四唑基、異"惡唑基、巧l唑基、丐l咮基、苯并咪唑基、歧溱基、喹啉基、噤呤基、呻唑基、吖咬基、嘧啶基、2，3'-聯(lián)呋喃基、3-吡唑基和異喹啉基。芳烷基的表述指的是其中包含上面定義的芳基以及烷基、鏈烯基、炔基和/或環(huán)烷基的基團(tuán)，如芳基烷基、烷基芳基、芳基鏈烯基、芳基炔基、芳基環(huán)烷基、芳基環(huán)烯基、烷基芳基環(huán)烷基和烷基芳基環(huán)烯基。芳烷基的具體實(shí)例有曱苯、二曱苯、均三甲苯、苯乙烯、芐基氯、鄰-氟甲苯、1H-茚、四氫萘、二氫萘、二氫茚酮、苯基環(huán)戊基、枯烯、環(huán)己基苯基、芴和茚滿。芳烷基優(yōu)選地包含一個(gè)或兩個(gè)具有6至10個(gè)環(huán)碳原子的芳族環(huán)和一或兩個(gè)具有1或2至6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基和/或炔基和/或具有5或6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基。雜芳烷基的表述指的是其中一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選l、2、3或4個(gè))環(huán)碳原子和/或碳原子被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子(優(yōu)選氧、硫或氮)代替的上面所定義的芳烷基，即其指的是包含上面所定義的芳基或雜芳基以及烷基、鏈烯基、炔基和/或雜烷基和/或環(huán)烷基和/或雜環(huán)烷基的基團(tuán)。雜芳烷基優(yōu)選地包含一個(gè)或兩個(gè)具有5或6至10個(gè)環(huán)碳原子的芳族環(huán)和一或兩個(gè)具有1或2至6個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基和/或炔基和/或具有5或6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中這些碳原子中的l、2、3或4個(gè)被氧、硫或氮原子代替。其實(shí)例有芳基雜烷基、芳基雜環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烯基、芳基烷基雜環(huán)烷基、芳基鏈烯基雜環(huán)烷基、芳基炔基雜環(huán)烷基、芳基烷基雜環(huán)烯基、雜芳基烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、雜芳基雜烷基、雜芳基環(huán)烷基、雜芳基環(huán)烯基、雜芳基雜環(huán)烷基、雜芳基雜環(huán)烯基、雜芳基烷基環(huán)烷基、雜芳基烷基雜環(huán)烯基、雜芳基雜烷基環(huán)烷基、雜芳基雜烷基環(huán)烯基和雜芳基雜烷基雜環(huán)烷基，所述環(huán)狀基團(tuán)是飽和的或單-、二-或三-不飽和的。其具體實(shí)例有四氫異會(huì)啉基、苯曱?；?、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶-1-基(pyridino)、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-、3-或4-羧基苯環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基的表述還指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟、氯、溴或碘原子或OH、=0、SH、=S、NH2、-NH或N02基團(tuán)代替的基團(tuán)。表述"任選地神皮取代的"指的是其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被例如氟、氯、溴或碘原子或-COOH、-OH、=0、-SH、=S、-NH2、=]\11或^02基團(tuán)所代替的基團(tuán)。這種表述還指被未被取代的d-C6烷基、CVC6鏈烯基、c2-c6炔基、d-C6雜烷基、C3-do環(huán)烷基、QrC9雜環(huán)烷基、CVdo芳基、d-C9雜芳基、C7-C12芳烷基或C2-Cu雜芳烷基取代的基團(tuán)。根據(jù)其取代情況，式(I)的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，本發(fā)明包括所有純的對(duì)映異構(gòu)體和所有純的非對(duì)映異構(gòu)體、以及其任何比例的混合物。此外，本發(fā)明還包括通式(I)化合物所有的順式/反式異構(gòu)體以及其混合物。此外，本發(fā)明還包括式(I)化合物所有的互變異構(gòu)形式。優(yōu)選其中W是NH和V是O、S或NH的式(I)化合物。還優(yōu)選其中基團(tuán)D、G和M中的一、二或三個(gè)是氮原子的式(I)化合物。特別優(yōu)選其中X是式-CH2-CO-NHOH、-CO-NHOH、-CH2-NOH-CHS、-NOH-CHS、-CH2-NOHCHO、-NOH陽CHO、-CH2-CO-CH2OH、-CO-CH2OH、-CH2-CHOH-CHO、-CHOH-CHO的基團(tuán)或具有下式之一的基團(tuán)的式(I)化合物X最優(yōu)選地是式-CO-NHOH的基團(tuán)。此外，W還優(yōu)選是氫原子、氯原子、溴原子、氨基、甲基或乙基；尤其是氫原子或氨基。W更優(yōu)選地是氫原子、氯原子、渙原子、甲基或乙基；尤其是氫原子。此外，W和I^還優(yōu)選不同時(shí)是氫原子。W更優(yōu)選地是氫原子、氯原子、溴原子、氨基、曱基、乙基或丙基，尤其是氯原子、溴原子或氨基。W優(yōu)選地是氯原子、溴原子、甲基、乙基或丙基；尤其是氯原子或溴原子。尤其優(yōu)選的是其中RS是溴原子且R"是曱基或者其中議3是氫原子且R4是氯原子或溴原子的式(I)化合物。更優(yōu)選地是，基團(tuán)R1、R2、113和114中的兩個(gè)一起是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)的一部分，并且這些環(huán)各自可任選地被取代。R5優(yōu)選地是^又-丁基、異丙基、新戊基或正-己基；尤其是叔-丁基、新戊基或正-己基。基團(tuán)116和117更優(yōu)選彼此獨(dú)立地是氫原子、羥基曱基或曱基。式(I)化合物可藥用鹽的實(shí)例有生理學(xué)可接受的無機(jī)酸如鹽酸、硫酸和磷酸的鹽；有機(jī)酸如曱磺酸、對(duì)-曱苯磺酸、乳酸、曱酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸和水楊酸的鹽。式(I)的化合物可以被溶劑化，特別是可以被水合。7jc合可以例如在制備過程中發(fā)生或者可以是由最初不含水的式(i)化合物的吸濕性產(chǎn)生的。N一N本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種作為活性成分的式(I)化合物并任選地包含載體和/或助劑。同樣是本發(fā)明目的的前體藥物(對(duì)于其定義和實(shí)例可參見例如R.B.Silverman,MedizinischeChemie，VCHWeinheim,1995，第8章，第361ff頁)包含式(I)的化合物和至少一種在生理學(xué)條件下被裂解的藥理學(xué)可接受的保護(hù)基團(tuán)，例如羥基、烷氧基、芳烷氧基、?；蝓Ｑ趸?，如曱氧基、乙氧基、芐氧基、乙?；蛞阴Ｑ趸Ｊ?I)化合物、其藥理學(xué)可接受的鹽或溶劑化物和7JC合物、以及制劑和藥物組合物的治療應(yīng)用同樣是本發(fā)明的目的。式(I)的化合物十分令人感興趣的尤其是作為金屬蛋白酶(特別是PDF)的抑制劑。這些活性成分在制備預(yù)防和/或治療疾病，尤其是由PDF介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的。一般而言，式(I)的化合物是用已知的可接受的方法來進(jìn)行給藥的，其被單獨(dú)給藥或者與任何其它治療劑一起聯(lián)合給藥。例如可以用下面方式中的一種來完成給藥口服給藥，例如以糖錠劑、包衣片、丸劑、半固體、軟或硬膠嚢、溶液、乳劑或混懸液的形式口服給藥；胃腸外給藥，例如以可注射溶液的形式胃腸外給藥；以栓劑的形式直腸給藥；通過吸入進(jìn)行給藥，例如以粉末制劑或噴霧形式，經(jīng)皮或鼻內(nèi)給藥。對(duì)于該類片劑、丸劑、半固體、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠嚢的制備而言，可以將可治療應(yīng)用的產(chǎn)物與藥理學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)藥用載體例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、明膠、麥芽糖、硅膠、淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽、干脫脂乳等混合到一起。對(duì)于軟膠嚢的制備而言，可以使用諸如植物油、石油、動(dòng)物或合成油、蠟、月旨、多元醇之類的藥用載體。對(duì)于液體溶液和糖漿的制備而言，可以使用諸如水、醇類、含水鹽溶液、含水右旋糖、多元醇、甘油、植物油、石油、動(dòng)物或合成油之類的藥用載體。對(duì)于栓劑而言，可以使用諸如植物油、石油、動(dòng)物或合成油、蠟、脂和多元醇之類的藥用載體。對(duì)于氣霧劑而言，可以使用適用于這一目的的壓縮氣體，如氧、氮和二氧化碳。可藥用的物質(zhì)還可包含防腐和穩(wěn)定添加劑、乳化劑、甜味劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣添力P劑和抗氧劑。X=-COOCH3的式(I)化合物可以通過將其中各基團(tuán)的定義如上所述的式(II)、(III)和(IV)的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。通過將其反應(yīng)產(chǎn)物與羥胺在曱醇中進(jìn)行反應(yīng)，可以制備X=-CO-NHOH的式(I)化合物。實(shí)施例一般操作將50pl胺(II)在甲醇中的0.2M的溶液分配到一個(gè)96-孔板上(不溶于甲醇的胺進(jìn)行人工分配)。加入50W醛(III)在曱醇中的0.2M的溶液。將該板在室溫下振搖2小時(shí)。隨后，向其中加入50jLil異氰化物(IV)在甲醇中的0.2M的溶液和50^10.4M的醋^/曱醇溶液。將該板在室溫下振搖一夜，蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物溶解于150pl0.5M的NH20H/甲醇溶液中。將該板在室溫下再振搖一夜。用適宜的起始材料，根據(jù)所述一般操作來制備下面的化合物并用質(zhì)譜對(duì)其進(jìn)行鑒定。對(duì)所有化合物作為PDF抑制劑的活性都進(jìn)行了研究(對(duì)于該試驗(yàn)而言，參見D.Chen等人，抗菌劑和化療(AntimicrobialAgentsandChemotherapy),2004年1月，第250-261頁)并且這些化合物具有范圍為1nmol至50拜ol的ICso值。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2-(6-溴-5-甲基-3-丙基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-丙酰胺355.11355.132-(6-溴-3-叔-丁基-5-甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-丙酰胺369.13369.162-(6-溴-3-異丁基-8-甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-丙酰胺369.13369.152-(6-溴-3-異丁基-5-甲基-咪唑并1,2-al吡啶-2-基氨基)-N-羥基-丙酰胺369.13369.15N-羥基-2-(3-羥基甲基-5-曱基-咪唑并[1，2-al吡啶-2-基氨基)-乙酰胺251.14251.152-(5-乙基-3-羥基曱基-咪唑并[1，2-3吡啶-2-基氨基)-]\-羥基-乙酰胺265.16265.172-(5-乙基-3-甲基-咪唑并l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺249.16249.17N-羥基-2-[3-(111-咪唑-2-基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基卜乙酰胺287.15287.162-(3，5-二乙基-咪唑并[1,2-3吡啶-2-基氨基)-]^-羥基-乙酰胺263.18263.192-[5-乙基-3-(lH-咪唑-2-基)-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基-N-羥基-乙酰胺301.16301.182-(5-乙基-3-羥基曱基-咪唑并[1,2-31吡啶-2-基氨基)-1\-羥基-丙酰胺279.17279.262-[5-乙基-3-((E)-丙烯基)-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基I-N-羥基-乙酰胺275.180.002-[7-乙基-3-(lH-咪唑-2-基)-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基-N-羥基-乙酰胺301.16301.182-(3-呋喃-2-基-5-甲基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺287.13287.15<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>N-羥基-2-(3-羥基甲基-5,7-二甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-乙酰胺265.16265.162-(3-芐基-5，7-二曱基-咪唑并[l，2-al吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺325.20325.212-(5，7-二甲基-3-戊基-咪唑并[1，2-31吡啶-2-基氨基)-]\-羥基-乙酰胺305.24305.243-[2-(幾基氛基甲?；谆?氨基)-5，7-二甲基-咪唑并[1,2-a吡啶-3-基-丙酸307.17307.102-(5，7-二曱基-3-丙基-咪唑并[1，2-3吡啶-2-基氨基)-]\-羥基-乙酰胺277.20277.262-[5，7-二甲基-3-(2-甲硫基-乙基)-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基]-N-羥基-乙酰胺309.17309.182-(3-叔-丁基-5,7-二曱基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺291.22291.222-[3-(2，2-二甲基-丙基)-5，7-二曱基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基1-^羥基-乙酰胺305.24305.242-(3-庚-l-炔基-5，7-二甲基-咪唑并[l，2-al吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺329.24329.242-(6，8-二溴-3-丁基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺419.00419.032-(6,8-二溴-3-異丁基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺419.00419.032-(6，8-二溴-3-羥基曱基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺392.93393.002-(3-芐基-6，8-二溴-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺452.97453.022-(6，8-二溴-3-戊基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺433.02433.052-[6，8-二溴-3-(2-甲硫基-乙基)-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基-N-羥基-乙酰胺436.95436.972－[6,8畫二溴-3-(2，2隱二甲基畫丙基)誦咪唑并1，2-a]'比咬-2-基氨基-N-羥基-乙酰胺433.02433.022-(6,8-二溴-3-庚-l-炔基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N畫羥基畫乙酰胺457.01457.032-(3-丁基-8-氯-6-三氟曱基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺365.12365.142-(8-氯-3-羥基甲基-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺339.06339.032-(3-芐基-8-氯-6-三氟曱基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺399.10399.152-(8-氯-3-戊基-6-三氟曱基-咪唑并[l,2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺379.14379.152-[8-氯-3-(2，2-二曱基-丙基)-6-三氟曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基-N-羥基-乙酰胺379.14379.152-(8-氯-3-庚-1-炔基-6-三氟曱基-咪唑并[1，2-^吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺403.14403.142-(6-溴-3-異丁基-咪唑并[l，2-al吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺341.09341.092-(6-溴-3-戊基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺355.11355.102-(6-溴-3-叔-丁基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺341.09341.092-[6-溴-3-(2，2-二甲基-丙基)-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基-N-羥基-乙酰胺355.11355.112-(6-溴-3-庚-l-炔基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺379.11379.12<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>2-(5-溴-3-庚-1-炔基-咪唑并[1，2-3吡啶-2-基氨基)-1\-羥基-乙酰胺379.11379.122-(3-丁基-8-乙基-5-曱基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺305.24305.232-(8-乙基-3-羥基甲基-5-甲基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺279.17279.182-(3-芐基-8-乙基-5-曱基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺339.22339.222-(8-乙基-5-曱基-3-戊基-咪唑并[1，2-al吡啶-2-基氨基)-N誦羥基畫乙酰胺319.26319.252-[3-(2，2-二曱基-丙基)-8-乙基-5-曱基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基卜>^羥基-乙酰胺319.26319.252-(8-乙基-3-庚-l-炔基-5-甲基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺343.26343.262-(6，8-二氯-3-羥基甲基-咪唑并[1，2-a吡咬-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺305.03305.062-(6,8-二氯-3-戊基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺345.12345.122-(6-溴-3-異丁基-7-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺355.11355.112-[6-溴-3-(2,2-二甲基-丙基)-7-曱基-咪唑并[l，2-a]吡咬-2-基氨基]-]\-羥基-乙酰胺369.13369.122-(3-丁基-5-乙基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺291.22291.222-(5-乙基-3-異丁基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺291.22291.212-(5-乙基-3-戊基-咪唑并[l，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺305.24305.23<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>2-(8-氨基-6-氯-3-環(huán)己基-咪唑并[l，2-al吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺338.17338.182-(8-氨基-6-溴-3-丁基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺356.10356.122-(8-氨基-6-溴-3-乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺328.06328.082-(8-氨基-6-溴-3-羥基曱基-咪唑并[l,2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺330.04330.062-(8-氨基-3-芐基-6-溴-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺390.08390.112-(8-氨基-6-溴-3-戊基-咪唑并[1，2-aj吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺370.12370.132-(8-氨基-6-溴-3-丙基-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基)-N-幾基-乙酰胺342,08342.102-(8-氨基-6-溴-3-叔-丁基-咪唑并[l,2-a吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺356.10356.112-[8-氨基-6-渙-3-(2，2-二甲基-丙基)-咪唑并[1，2-a吡啶-2-基氨基-1\-羥基-乙酰胺370.12370.132-[8-氨基-6-溴-3-(3，3,3-三氟-丙基)-咪唑并[l，2-aj吡啶-2-基氨基-^羥基-乙酰胺396.04396.052-[8-氨基-6-溴-3-(2，2，2-三氟-乙基)-咪唑并[l,2-a]吡咬-2-基氨基]-]\-羥基-乙酰胺382.03382.062-(8-氨基-6-溴-3-環(huán)己基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基國乙酰胺382.12382.132-(6-氨基-3-丁基-咪唑并[l，2-al吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺278.19278.192-(6-氨基-3-乙基-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺250.15250.15<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>2-[8-節(jié)氧基-3-(2，2-二甲基-丙基)-咪唑并[1，2-a處咬-2-基氨基-N-羥基-乙酰胺383.25383.252-(8-千氧基-3-環(huán)己基-咪唑并[l,2-al吡啶-2-基氨基)-N-羥基-乙酰胺395.25395.252-(羥基氨基曱酰基曱基-氨基)-3-戊基-咪唑并[1，2-a吡咬-6-甲酸321.19321.143-丁基-2-(羥基氨基曱酰基曱基-氨基)-咪唑并[l，2-a吡咬-8-甲酸307.17307.202-(羥基氨基曱?；鶗趸?氨基)-3-戊基-咪唑并[1，2-a吡咬-8-甲酸321.19321.173-(2，2-二甲基-丙基)-2-(羥基氨基曱?；谆?氨基)-咪唑并[l，2-al吡啶-8-曱酸321.19321.193-環(huán)己基-2-(羥基氨基曱?；鶗趸?氨基)-咪唑并[l,2-a吡咬-8-甲酸333.19333.20權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物或可藥用的制劑其中基團(tuán)R1、R2、R3和R4彼此獨(dú)立地是氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、硝基或硫醇基團(tuán)、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中這些基團(tuán)可彼此獨(dú)立地被取代，或者基團(tuán)R1、R2、R3和R4中的兩個(gè)可以一起是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基環(huán)的一部分，并且這些環(huán)各自可任選地被取代；R5是氫原子、鹵素原子、羥基、氨基、硝基或硫醇基團(tuán)、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基，其中這些基團(tuán)各自可任選地被取代；基團(tuán)R6和R7彼此獨(dú)立地是氫原子、或烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、雜烷基環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基或雜芳烷基，這些基團(tuán)可彼此獨(dú)立地任選地被取代；并且X是式-CS-NHOH、-CH2-CO-CH2-OH、-CO-CH2-OH、-CO-NHOH、-CNH-NHOH、-CH2-NOH-CHS、-NOH-CHS、-NOH-CHO、-CH2-NOH-CHO、-CH2-CHOH-CHO、-CHOH-CHO、-CHOH-COOH、-CH(CH2-OH)-COOH、-COOH或-CH2COOH的基團(tuán)，或者選自下式其中U是鍵、CH2、NH、O或S，V是O、S、NH或CH2，W是O、S、NH或CH2，且Y是OH或NH2，E是鍵、CH2、NH、O或S且基團(tuán)D、G和M彼此獨(dú)立地是N或CH。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中W是氫原子、氯原子、溴原子、氨基、甲基或乙基。3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中W是氫原子、氯原子、溴原子、曱基或乙基。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中R3和R4不同時(shí)是氫原子。5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物，其中W是氫原子、氯原子、澳原子、氨基、曱基、乙基或丙基。6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的化合物，其中W是氯原子、溴原子、曱基、乙基或丙基。7.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中RS是溴原子且R"是曱基，或者其中RS是氫原子且I^是氯原子或溴原子。8.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的化合物，其中R5是#又-丁基、異丙基、新戊基或正-己基。9.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的化合物，其中基團(tuán)R6和R"皮此獨(dú)立地是氫原子、羥基曱基或甲基。10.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其中X是式-CO-NH-OH的基團(tuán)。11.包含如權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物并任選地包含載體和/或助劑的藥物組合物。12.如權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物用于抑制金屬蛋白酶的應(yīng)用。13.如權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物用于抑制肽脫甲?；?PDF)的應(yīng)用。14.如權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物在預(yù)防和/或治療由金屬蛋白酶活性介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。15.如權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物在預(yù)防和/或治療由肽脫甲?；?PDF)活性介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。16.如權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物或藥物組合物作為抗生素的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物。這些化合物是新型的肽脫甲?；?PDF)抑制劑，并且因此十分令人感興趣的尤其是作為新的抗生素。文檔編號(hào)C07D471/04GK101166740SQ200680014036公開日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年4月24日優(yōu)先權(quán)日2005年4月25日發(fā)明者M(jìn)·托爾曼申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司