專利名稱：：氫醌長鏈衍生物和/或苯氧基長鏈衍生物及含有它們的藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氫醌長鏈衍生物和/或苯氧基長鏈衍生物及含有它們的藥品，特別是涉及具有優(yōu)異的抗氧化作用和/或神經(jīng)突起伸展作用，可用作由以腦細(xì)胞為代表的中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞和/或末梢神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的變性、脫落或傷害所引起的腦功能障礙，麻痹和疼痛過敏或遲鈍等末梢神經(jīng)系統(tǒng)障礙的預(yù)防或治療藥的氫醌長鏈衍生物和/或苯氧基長鏈衍生物(以下也統(tǒng)稱為氫醌長鏈衍生物)及含有它們的藥品。
背景技術(shù)：
：阿爾茨海默癡呆癥或帕金森病是由神經(jīng)細(xì)胞的變性、脫落所引起的腦功能障礙。另外，由于腦梗塞或腦中風(fēng)等，神經(jīng)細(xì)胞也會(huì)發(fā)生變性、脫落，從而引起腦功能障礙。對(duì)于阿爾茨海默癡呆癥，一直進(jìn)行的治療是使用膽堿酯酶阻斷劑或蕈毒堿受體激動(dòng)劑。對(duì)于帕金森病，一直進(jìn)行的是多巴胺的給藥或多巴胺類激動(dòng)劑的給藥。但是，利用這些藥劑進(jìn)行的治療是對(duì)癥治療，暫時(shí)地改善了癥狀，但并非停止或延緩病態(tài)的發(fā)展。對(duì)于腦梗塞或腦中風(fēng)等所導(dǎo)致的腦功能障礙，也還沒有以根治為目的的治療方法。另外，多發(fā)性硬化癥呈現(xiàn)搖晃、視力模糊、雙影、排尿障礙、疼痛、發(fā)麻、癲癇等癥狀。原因不明，但考慮是由于大腦、中腦、小腦、延髓、脊髓、視神經(jīng)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性或脫落而發(fā)病的。另外，還有末梢神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生變性或脫落的情況。治療方法利用投予類固醇劑、干擾素或免疫抑制劑。但是，任何藥劑均是延緩病態(tài)的發(fā)展，而并非根治療法。肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥等運(yùn)動(dòng)麻痹是由于從運(yùn)動(dòng)中樞至肌肉的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的障礙所導(dǎo)致的不能隨意運(yùn)動(dòng)的疾病。將由從大腦至脊髓前角細(xì)胞的上位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的障礙所導(dǎo)致的疾病稱為中樞性麻痹，將由從脊髓前角細(xì)胞至肌肉的下位神經(jīng)的障礙所導(dǎo)致的疾病稱為末梢性麻痹。運(yùn)動(dòng)麻痹根據(jù)部位的不同，分為單麻痹(僅一肢的麻痹)、偏麻痹(一側(cè)上下肢的麻痹)、雙麻痹(兩下肢的麻痹)、四肢麻痹。雖然實(shí)施了對(duì)應(yīng)各個(gè)癥狀的治療方法(復(fù)建、神經(jīng)移植)，但完全的功能恢復(fù)很難，治療也需要很長時(shí)間。糖尿病或前列腺肥大癥等下部尿路疾病中，膀胱和膀胱周邊的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生脫落或變性，蓄尿和排尿的平衡破壞，從而呈現(xiàn)過度活動(dòng)膀胱或低活動(dòng)膀胱等排尿功能障礙。另外，也有由于腦梗塞、腦中風(fēng)等排尿中樞受到傷害，排尿功能發(fā)生異常的情況。尿頻、多尿、尿不凈等排尿功能障礙會(huì)顯著降低患者的"生活質(zhì)量(QOL)"，在臨床上作為重要的問題被提出。治療采用利用抗膽堿劑等進(jìn)行的對(duì)癥療法，與此同時(shí)進(jìn)行原因疾病的治療。癌性疼痛、糖尿病性疼痛和三叉神經(jīng)痛等神經(jīng)痛是被稱作神經(jīng)源性疼痛的難治性疼痛。在原因疾病的治療的同時(shí)，還通過鎮(zhèn)痛劑或局部麻醉藥等緩和疼痛，但并非是直接治療受損神經(jīng)細(xì)胞的方法。另外，糖尿病由于傷害全身的神經(jīng)系統(tǒng)，因此會(huì)引起感覺麻痹等神經(jīng)障礙。另外，已知環(huán)己烯酮長鏈醇化合物具有神經(jīng)細(xì)胞的生長促進(jìn)作用(例如專利文獻(xiàn)1)。但是，若提供具有更優(yōu)異作用的化合物，則很有用。專利文獻(xiàn)1:國際公開第99/08987號(hào)小冊(cè)子
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的在于提供直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，通過促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)和神經(jīng)生長來改善各種神經(jīng)源性疾病的化合物。本發(fā)明人等鑒于上述現(xiàn)狀，對(duì)具有抗氧化作用或神經(jīng)生長促進(jìn)作用的低分子化合物進(jìn)行了各種研究。已知?dú)漉L鏈衍生物具有強(qiáng)烈的自由基捕獲功能和意義深遠(yuǎn)的生化學(xué)效果。本發(fā)明人等通過一次細(xì)胞培養(yǎng)，利用神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長模型，進(jìn)行了一系列的氫醌長鏈衍生物的篩選。從其中發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)烈促進(jìn)軸突生長、且對(duì)生物體細(xì)胞無毒的一系列化合物。利用不同的自由基捕獲功能評(píng)價(jià)來^f究抗氧化活性，結(jié)果可知某種氫醌長鏈衍生物具有極強(qiáng)的抗氧化功能。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)下述通式(1)和(2)所示的氫醌長鏈衍生物，從而完成了本發(fā)明。艮P，根據(jù)本發(fā)明的某個(gè)方式，提供下述通式(1)所示的化合物。O-R[R,、R2、R3、R4、Rs各自獨(dú)立地為選自氫原子、甲基、乙酰基、羥基、垸氧基中的一個(gè)；X表示亞烷基或亞鏈烯基]。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供上述通式(1)的化合物的藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供以上述通式(1)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分的抗氧化劑?；蛘?，本發(fā)明涉及上述通式(1)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物在抗氧化劑的制造中的用途。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供以上述通式(1)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分的神經(jīng)生長促進(jìn)劑?；蛘?，本發(fā)明涉及上述通式(1)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物在神經(jīng)生長促進(jìn)劑的制造中的用途。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供以上述通式(1)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、其溶劑合物或水合物作為有效成分的藥品，其為對(duì)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的變性、脫落所導(dǎo)致的腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙或排尿功能障礙等進(jìn)行預(yù)防或治療的藥品?；蛘撸景l(fā)明提供用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的治療劑，其含有上述通式(1)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分。另外，本發(fā)明涉及上述通式(1)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物在制造下述治療劑中的用途，該治療劑用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者。另外，本發(fā)明涉及用于功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的方法，其包括下述工序向具有由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的患者投予上述通式(1)的化合物。本發(fā)明中的功能障礙例如包括腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和排尿功能障礙。另外，根據(jù)本發(fā)明的另一方式，提供下述通式(2)所示的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑或水合物。[R6、R7、R8、R9、Ru)各自獨(dú)立地表示選自氫原子、烷基、乙?；?、羥基、垸氧基中的一個(gè)；A表示氧原子或NH、m為0或l;Y表示亞垸基或亞鏈烯基、Z表示氫原子或羥基]。上述通式(2)中，R6、R7、Rg、R9、Ru)優(yōu)選為氫原子。另夕卜，上述通式(2)中，優(yōu)選&、R7、R8、R9、R川分別為氫原子，m為0，Y為碳原子數(shù)1020的亞烷基，Z為羥基。另外，上述通式(2)中，優(yōu)選R6和R9分別為甲基、R7為甲氧基、&和R，。分別為氫原子、m為0、Y為碳原子數(shù)10~20的亞烷基、Z為羥基。另外，上述通式(2)中，優(yōu)選R6和R9分別為甲基、R7、Rg和Ru)分別為氫原子、A為氧原子、m為l、Y為碳原子數(shù)1020的亞烷基、Z為羥基。另外，上述通式(2)中，優(yōu)選R6和R9分別為甲基、R7、Rs和R,o分別為氫原子、A為NH、m為1、Y為碳原子數(shù)10~20的亞烷基、Z為羥基。另夕卜，上述通式(2)中，優(yōu)選R^R7、R8、R9、Rm分別為氫原子、m為O、Y為碳原子數(shù)1020的亞垸基、Z為氫原子。另外，上述通式(2)中，優(yōu)選Y是碳原子數(shù)為12或18的亞烷基。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供以上述通式(2)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑或水合物作為有效成分的抗氧化劑。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供以上述通式(2)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑或水合物作為有效成分的神經(jīng)生長促進(jìn)劑。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供對(duì)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的變性、脫落所引起的腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙或排尿功能障礙等進(jìn)行預(yù)防和/或治療的藥品，其以上述通式(2)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、其溶劑合物或水合物作為有效成分。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的方法，其包括下述工序向具有由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的患者投予有效量的上述通式(2)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物。另外，根據(jù)本發(fā)明，提供上述通式(2)的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物在制造下述治療劑中的用途，該治療劑用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者。本發(fā)明中的功能障礙包括腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙或排尿功能障礙。本說明書中，"藥學(xué)上可容許的鹽"是指保持式(1)或(2)的化合物的生物學(xué)有效性和性質(zhì)，且由適當(dāng)?shù)姆嵌拘缘挠袡C(jī)或無機(jī)酸或者有機(jī)或無機(jī)堿所形成的通常的鹽。酸加成鹽包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等無機(jī)酸來源的鹽，以及對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、醋酸等有機(jī)酸來源的鹽。堿加成鹽包括氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨和四甲基氫氧化銨等氫氧化季銨來源的鹽。另外，本發(fā)明的式(1)或(2)的化合物通過在大氣中放置，有時(shí)會(huì)吸收水分而帶有吸附水或成為水合物，這種水合物也包括在本發(fā)明中。而且，本發(fā)明的式(1)或(2)的化合物有時(shí)也會(huì)吸收其它某種溶劑而成為溶劑合物，這種溶劑合物也包含在本發(fā)明中。本說明書中的變性是指(1)細(xì)胞或組織受損引起功能降低、細(xì)胞內(nèi)或組織中(細(xì)胞間)出現(xiàn)了異常物質(zhì)的狀態(tài)，或者(2)由于加熱或某種化學(xué)物質(zhì)所導(dǎo)致的蛋白質(zhì)的物理性狀的變化。本說明書中的脫落是指細(xì)胞的變性進(jìn)行而細(xì)胞死亡。本說明書中的腦功能障礙是指由神經(jīng)細(xì)胞的變性或脫落所引起的腦功能障礙。具體地說，例如可以列舉出伴隨著阿爾茨海默癡呆癥、帕金森癥、多發(fā)性硬化癥等疾病的腦功能障礙。因此，本發(fā)明的化合物對(duì)于這些疾病的預(yù)防或治療是有用的。本說明書中的運(yùn)動(dòng)功能障礙是指由于從運(yùn)動(dòng)中樞至肌肉的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的障礙所導(dǎo)致的不能隨意運(yùn)動(dòng)的疾病。伴隨著這種癥狀的疾病例如可以列舉出肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥等。本說明書中的排尿功能障礙是指由于排尿功能的異常所產(chǎn)生的癥狀。具體地說，例如可以列舉出尿頻、多尿、尿不凈等癥狀。本發(fā)明的化合物對(duì)于緩解這些癥狀是有用的。本發(fā)明的化合物對(duì)于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的變性和/或脫落所導(dǎo)致的腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙或排尿功能障礙的治療或預(yù)防是有效的。作為腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙或排尿功能障礙所導(dǎo)致的具體的疾病，例如可以列舉出多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、亞急性脊髓視神經(jīng)病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、皮肌炎-多發(fā)性肌肉炎、脊髓小腦變性癥、帕金森病、亨廷頓舞蹈病(Huntington'sdisease)、Shy-Drager綜合癥(又稱作原發(fā)性直立性低血壓)、克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease,又稱為人海綿狀腦病)、白塞氏病(Behcet'sdisease)、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、淀粉樣變性、后縱靭帶骨化癥、腦動(dòng)脈環(huán)閉塞癥(occlusivediseaseincircleofWillis)、廣泛性椎管狹窄癥(diffiisespinalcanalstenosis)、混合性結(jié)締組織病、肌肉營養(yǎng)不良、阿爾茨海默病等。圖1為表示C6培養(yǎng)細(xì)胞株的QFA毒性的曲線。略寫表示以下的化合物。QFA12:12-(2，5-二甲氧基苯基)十二烷-1-醇(5)、QFA14:14-(2,5-二甲氧基苯基)十四垸-l-醇(6)、QFA15:15-(2,5-二甲氧基苯基汁五垸-1-醇(7)、QFA16:16-(2，5-二甲氧基苯基)十六烷-1-醇(8)、QFA18:18-(2，5-二甲氧基苯基)十八垸-1-醇(9)、Q3FA12:12-((2,4,5)-三甲氧基苯基)十二烷-l-醇(14)、Q3FA14:14-((2,4,5)-三甲氧基苯基)十四垸-1-醇(13)、Q3FA15:15-((2,4，5)-三甲氧基苯基)十五烷-l-醇(15)、Q3FA16:16-((2，4,5)-三甲氧基苯基)十六烷-1-醇(16)、Q3FA18:18-((2,4，5)-三甲氧基苯基)十八垸-l-醇(17)、QoFA10:10-(2,5-二甲氧基苯氧基)-癸烷國1-醇(28)、QoFA12:12-(2，5-二甲氧基苯氧基)-十二烷-l-醇(29)、QoFA14:14-(2,5-二甲氧基苯氧基)-十四烷-1-醇(27)、QoFA16:16-(2,5-二甲氧基苯氧基)-十六烷-1-醇(30)、QnFA10:10-(2,5-二甲氧基苯基氨基)癸烷-1-醇(24)、QnFA12:12-(2,5-二甲氧基苯基氨基)十二垸-l-醇(23)、QnFA14:14-(2，5-二甲氧基苯基氨基)十四烷-1-醇(22)、QnFA16:16-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)十六烷-l-醇(21)圖2為表示B104培養(yǎng)細(xì)胞株的QFA毒性的曲線。圖3為表示QFA15對(duì)E15神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長促進(jìn)活性的曲線。縱軸表示軸突生長(相對(duì)于對(duì)照的百分比)。圖4為表示QFA15對(duì)E15神經(jīng)細(xì)胞的促進(jìn)效果(對(duì)照為85pM、QFA15:155nM)、特別是軸突生長促進(jìn)的顯微鏡照片。圖5為表示QFA15和tCFA15(10'9M)對(duì)E15神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長促進(jìn)活性的曲線圖?？v軸表示軸突生長(相對(duì)于對(duì)照的百分比)。圖6為表示QFA15和tCFA15(1(T7M)對(duì)E15神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長促進(jìn)活性的曲線圖?？v軸表示軸突生長(相對(duì)于對(duì)照的百分比)。具體實(shí)施方式本發(fā)明中有用的化合物是可以稱為所謂的氫醌長鏈衍生物和/或苯氧基長鏈衍生物、特別是氫醌長鏈醇衍生物和/或苯氧基長鏈醇衍生物的一系列化合物，為下述通式(1)所示的化合物。O-R上述通式(1)中，R!、R2、R3、R、Rs優(yōu)選各自獨(dú)立地為選自氫原子、甲基、乙酰基、羥基、垸氧基中的一個(gè)。作為烷基，優(yōu)選為C1-C6烷基，但并不特別限定于此，例如可以列舉出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。特別優(yōu)選為甲基。另外，本說明書中"C1-Cn"是指碳原子數(shù)為l~n，"C1-C6"是指碳原子數(shù)為1~6。作為烷氧基，優(yōu)選為C1-C6烷氧基，但并不特別限定于此，例如可以列舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。特別優(yōu)選為甲氧基。Cl-C6垸氧基是指鍵合有上述定義的"Cl-n烷基"的氧基。本發(fā)明特別優(yōu)選R,、R2、R3、R4、Rs為氫原子，但并不限定于此。另外，本發(fā)明優(yōu)選R,、R3、R4、Rs為氫原子，R2為烷氧基、特別優(yōu)選為甲氧基，但并不限定于此。X表示亞烷基或亞鏈烯基，本發(fā)明特別優(yōu)選碳原子數(shù)為10~20、進(jìn)一步優(yōu)選碳原子數(shù)為1218的亞烷基或亞鏈烯基，但并不限定于此。更優(yōu)選碳原子數(shù)為1218的亞垸基。另外，作為本發(fā)明中有用的化合物，可以使用下述通式(2)所示的氫醌長鏈衍生物化合物。OR9上述通式(2)中，R6、R7、R8、R9、Ru)優(yōu)選各自獨(dú)立地為選自氫原子、烷基、乙?；?、羥基、乙氧基、甲氧基等垸氧基中的一個(gè)。本發(fā)明對(duì)此沒有限定，但特別優(yōu)選R6、R7、Rs、R9、Rm為氫原子。作為烷基，優(yōu)選為C1-C6烷基，但并不特別限定于此，可以列舉出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。特別優(yōu)選為甲基。作為垸氧基，優(yōu)選為C1-C6垸氧基，但并不特別限定于此，可以列舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。特別優(yōu)選為甲氧基。本發(fā)明特別優(yōu)選R6、R7、Rg、R9、Ru)為氫原子，但并不限定于此。另外，本發(fā)明優(yōu)選R6、Rs、R9、Ro為氫原子，R7為烷氧基、特別優(yōu)選為甲氧基，但并不限定于此。A表示氧原子或NH,m為O或l。Y表示亞垸基或亞鏈烯基，本發(fā)明對(duì)此沒有限定，但特別優(yōu)選碳原子數(shù)為1020、進(jìn)一步優(yōu)選碳原子數(shù)為12~18的亞垸基或亞鏈烯基。更優(yōu)選碳原子數(shù)為12~18的亞烷基。Z表示氫原子或羥基。Z特別優(yōu)選為羥基。另外，在本說明書中，化合物的結(jié)構(gòu)式有時(shí)為方便起見表示一定的異構(gòu)體，但本發(fā)明中包括在化合物的結(jié)構(gòu)上所產(chǎn)生的所有的幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體等異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，并非限定于為方便起見的通式的記載，可以是任何一種的異構(gòu)體，也可以是混合物。本發(fā)明的化合物可以通過以下的方法獲得。工藝A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>工藝A所示的本發(fā)明的化合物1可以通過以下的5個(gè)工序獲得在環(huán)己烷中使二醇2與氫溴酸(57%)反應(yīng)，獲得co-溴代烷醇3;使所得的化合物3在四氫呋喃中與強(qiáng)堿(NaH)和芐基溴反應(yīng)，獲得l-((正溴代烷氧基)甲基)苯4;使所得的化合物4與乙炔鋰和乙烷-l，2-二胺絡(luò)合物的二甲基亞砜混懸液反應(yīng)，獲得l-(((n+2)炔基氧基)甲基)苯5;使所得的化合物5在哌啶中、在四(三苯基膦)鈀的存在下，與2，5-二甲氧基-l-溴代苯反應(yīng)，獲得2-(n+2(芐氧基)-l-炔基)-l,4-二甲氧基苯6;使所得的化合物6在氫氣流下、在鈀碳的存在下反應(yīng)，獲得正-(2，5-二甲氧基苯基)烷-l-醇l。工藝B<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>[a]HBr57。/。、環(huán)己烷、回流、6小時(shí)；[b]1)NaN、THF、室溫、30分鐘，2)BnBr、THF、回流、24小時(shí)；[c]乙炔鋰-二胺絡(luò)合物、DMSO、0。C至室溫、12小時(shí)；[d]2，4,5-三甲氧基-l-溴代苯、Pd(PPh3)4、哌啶、80°C、24小時(shí);[e]Pd/C5%、H2、EtOH、一晝夜。工藝B所示的本發(fā)明的化合物7可以通過以下的5個(gè)工序獲得在環(huán)己烷中使二醇8與氫溴酸(57%)反應(yīng)，獲得co-溴代垸醇9;使所得的化合物9在四氫呋喃中與強(qiáng)堿(NaH)和芐基溴反應(yīng)，獲得l-((正溴代烷氧基)甲基)苯10;使所得的化合物10與乙炔鋰和乙烷-l,2-二胺絡(luò)合物的二甲基亞砜混懸液反應(yīng)，獲得l-(((n+2)炔基氧基)甲基)苯ll;使所得的化合物ll在哌啶中、在四(三苯基膦)鈀的存在下，與2，4,5-三甲氧基-l-溴代苯反應(yīng)，獲得2-(n+2(芐氧基)-l-炔基)-1，4,5-二甲氧基苯12;使所得的化合物12在氫氣流下、在鈀碳的存在下反應(yīng)，獲得正-(2,4，5-二甲氧基苯基)烷-l-醇7。工藝c14問al'n-215問—TBDMSCT^H^Br1§問Hn-2Mn-213[a]HBr57%、環(huán)己烷、回流、6小時(shí)；[b]TBDMSCl、咪唑、CH2C12、室溫、4小時(shí)；[c]2，5-二甲氧基苯胺、THF、二噁烷、0°C~60°C、24小時(shí)；[d]TBAF、THF、室溫、一晝夜。工藝C所示的本發(fā)明的化合物13可以通過以下的4個(gè)工序獲得在環(huán)己烷中使二醇14與氫溴酸(57%)反應(yīng)，獲得co-溴代烷醇15;使所得的化合物15在二氯甲垸中與叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑反應(yīng)，獲得(正溴代垸氧基)(叔丁基)二甲基硅烷16;使所得的化合物16在四氫呋喃、正丁基鋰和二噁垸中與2,5-二甲氧基苯胺反應(yīng)，獲得N-(正-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)烷基-2，5-二甲氧基苯胺17;使所得的化合物17在THF中、與四丁基氟化銨(1M)反應(yīng)，獲得正-(2,5-二甲氧基苯氨基)烷-l-醇13。工藝D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>[a]HBr57%、環(huán)己烷、回流、6小時(shí);[b]l)mCPBA、CH2C12、24小時(shí)，2)NaOH10°/。；[c]2，5-二甲氧基苯酚、丙酮、回流、24小時(shí)。工藝D所示的本發(fā)明的化合物18可以通過以下的3個(gè)工序獲得在環(huán)己垸中使二醇19與氫溴酸(57%)反應(yīng)，獲得o)-溴代烷醇20;使所得的化合物20在丙酮中與2,5-二甲氧基苯酚22和碳酸鉀反應(yīng)，獲得正-(2，5-二甲氧基苯氧基)垸-l-醇18;化合物22可以通過在二氯甲垸中使2，5-二甲氧基苯甲醛與間氯代過氧苯甲酸(mCPBA)反應(yīng)，接著，在10%氫氧化鈉水溶液中進(jìn)行原位皂化(insitusaponification)而獲得。工藝E利用化學(xué)方法脫甲基化工藝E所示的本發(fā)明的化合物23可以通過在二氯甲垸中使化合物1和三溴化硼發(fā)生反應(yīng)的1個(gè)工序而獲得。另外，對(duì)于上述本發(fā)明的化合物的合成方法、精制方法等的處理，并不限于上述記載，可以適用本領(lǐng)域中通常使用的合成方法、精制方法等處理。本發(fā)明的化合物可以是藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物的形態(tài)。本發(fā)明的化合物由于具有抗氧化作用或神經(jīng)生長促進(jìn)作用，因此作為神經(jīng)細(xì)胞的損傷或變性所導(dǎo)致的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損的神經(jīng)障礙疾病的預(yù)防/治療藥是有用的。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用，還可以將兩種以上與制劑上可容許的各種輔助劑一起以藥品組合物的形式使用。例如，在調(diào)制口服制劑時(shí)，在加入賦形劑、以及根據(jù)需要的結(jié)合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味除臭劑等后，根據(jù)需要利用稀釋劑等稀釋，通過常規(guī)方法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏齊lj、油性或水性的混懸液體制劑等。作為賦形劑，對(duì)其沒有限定，例如可以列舉出乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素等。作為結(jié)合劑，對(duì)其沒有限定，例如可以列舉出聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素甲基纖維素、阿拉伯膠、黃芪膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯浣酮等。作為崩解劑，對(duì)其沒有限定，例如可以列舉出淀粉、瓊脂、明膠粉、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、葡聚糖、果膠等。作為潤滑劑，對(duì)其沒有限定，例如可以列舉出硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氫化植物油等。作為著色劑，只要是可以容許添加到藥品中即無特別限定。作為矯味除臭劑，對(duì)其沒有限定，例如可以列舉出可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦、肉桂粉等。作為稀釋劑，對(duì)其沒有限定，例如可以列舉出滅菌蒸餾水、去離子水、生理鹽水、葡萄糖、甘露醇、乳糖等的水溶液。由于本發(fā)明的化合物為低分子，因此其藥品可以通過口服或非口服(肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、栓齊u、經(jīng)皮等)的任一方式給藥。另外，將本發(fā)明的化合物作為有效成分的藥品的給藥量可以考慮給藥途徑、包括人在內(nèi)的給藥對(duì)象動(dòng)物的年齡、體重、癥狀等各種因素適當(dāng)?shù)卦O(shè)定?？诜r(shí)，每日0.01~l,000mg、優(yōu)選為l~100mg。非口服給藥時(shí)，每日0.01~l,000mg、優(yōu)選為l~100mg。另外，本說明書中所引用的全部現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)作為參考編入在本說明書中。實(shí)施例[合成實(shí)施例]以下列舉出合成實(shí)施例A-(1)~E-(34)來說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些合成實(shí)施例。合成實(shí)施例A-(1)將1,10-癸二醇(4g)溶解在lOOmL環(huán)己烷中，在該溶液中加入57%氫溴酸(58mL)水溶液。攪拌反應(yīng)混合物并回流6小時(shí)。反應(yīng)后，利用二乙醚提取混合物3次。利用飽和碳酸氫鈉溶液中和有機(jī)層，用鹽水洗滌，利用硫酸鎂干燥、過濾、在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(己烷乙酸乙酯=7:3)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，以收率89%獲得白色晶體的10-溴代癸垸-l-醇。分子量237.18(C1()H21BrO)TLC:(己烷-乙酸乙酯=7-3)Rf值0.531H-NMR:(300MHz,CDC13)5:1.26(slarge,12H,-(CH2)6-);1.56(qt,2H,J=7.0Hz,-CHr);1.85(qt,2H，J=7.1Hz，-CHr);3.40(t，2H，J=6.9Hz，-CH2-Br);3,64(t，2H，J=6.6Hz,-CHrO-)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.70;28.14-29.45;32.77;32.80;34.03;63.05合成實(shí)施例A-(2)將lO-溴代癸烷-l-醇(4.6g)溶解在20mL的干燥過的THF中，在該溶液中加入氫化鈉(933.6mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，之后使用注射器加入芐基溴(2.78mL)，在攪拌下回流反應(yīng)混合物24小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液，之后利用二乙醚進(jìn)行提取。利用鹽水洗滌有機(jī)層，利用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下將溶劑蒸餾除去。利用硅膠快速分離色譜(己烷二氯甲烷=8:2)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，以收率88%獲得無色油狀的l-((10-溴代癸氧萄甲基)苯。分子量327.30(C17H27BrO)TLC:(己烷-二氯甲烷8-2)Rf值-0.44'H-NMR:(300MHz，CDC13)3:1.26(slarge,12H,-(CH2)6-);1.58(qt，2H,J=7.3Hz，-CH2-);1.85(qt，2H，J-7.1Hz,-CH2-);3.40(t，2H，J=7.1Hz,-CH2-Br);3，46(t，2H,J-6.6Hz,-CH2-0-);4.50(s,2H，-OCH2-Ph);7.35(m，5H，-Ph)13C-NMR:(75MHz，CDC13)S:26.17;28.16-30.75;32.83;34.05;70.50;72.86;127.46;127.61;128.33;129.86;138.71合成實(shí)施例A-(3)在O'C下，在乙炔鋰和乙垸-l，2-二胺絡(luò)合物(2.33g)的DMSO混懸液(llmL)中滴加l-((10-溴代癸氧基)甲基)苯(5.52g)的DMSO溶液(8mL)。在O'C下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，之后室溫下放置12小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鉀溶液，之后利用己垸提取3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，利用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下將溶劑蒸餾除去。利用硅膠快速分離色譜(己垸二氯甲烷=7:3)對(duì)殘?jiān)M(jìn)行精制，以收率76%獲得無色油狀的l-((十二(12)炔基氧基)甲基)苯。分子量272.43(C19H280)TLC:(己烷-二氯甲烷7-3)Rf值-0.30!H-NMR:(300MHz，CDC13)5:1.28(slarge,12H，-(CH2)6-);1.52(qt,2H,J=7.3Hz，-CH2-);1.61(qt，2H，J=7.0Hz，-CH2-);1.94(t，1H,J=2.5Hz，-C三CH);2.18(td，2H，J3=6.9Hz，J4=2.4Hz,-CH2-C^C-);3.46(t，2H，J=6.8Hz，-CH2-0-);4,50(s,2H，-OCH2-Ph);7，33(m,5H,-Ph)"C-NMR:(75MHz,CDC13)S:18.39;26.18，28.48;28.74;29.08;29.44;29.52;29.76;35.76;68.03;70.51;72.85;84.81;127.46;127.61;128.35;138,71合成實(shí)施例A-(4)將2,5-二甲氧基-1-溴代苯(434.12mg)和四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)(161.8mg)溶解在3mL的哌啶中，在該溶液中加入l-((十二(12)炔基氧基)甲基)苯(l.lg)的哌啶3mL溶液。反應(yīng)混合物在80°C下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液，接著利用二乙醚提取3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，利用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下將溶劑蒸餾除去。利用硅膠分離色譜(己烷乙酸乙酯=95:5)精制殘?jiān)?，以收?1%獲得無色油狀的2-(12(芐氧基)十二-l-炔基)-l，4-二甲氧基苯。分子量408.57(C27H3603)TLC:(己烷-乙酸乙酯:95-5)Rf值-0.2^-NMR:(300MHz，CDC13)S:1.26(slarge,12H，-(CH2)6-);1.42(qt，2H，J=7.2Hz,-CH2-);1.62(qt,2H,J=7.1Hz,-CHr);2.45(t,2H，J=6.9Hz,-CH;rC三C);3.46(t，2H，J=6.8Hz,-0-CH2-);3.75(s，3H,-OCH3);3.83(s，3H，-OCH3);4.50(s,2H，-0-CH2-Ph》6.77(s，1H,芳香族-CH);6.78(d，1H，J=1.5Hz,芳香族-CH);6.92(dd，1H，J3=2.1Hz,J5=1.2Hz，芳香族-CH);7.33(m,5H,-Ph)13C-NMR:(75MHz;CDC13)S:19.77;26.19;28.81;28.95;29.16;29.48;29.55;29,77;55.75;55.45;70.52;72.85;82.25;94.79;111.91;113,76;114.64;118.44;127.45;127.61;128.33;138.72;153.18'，154.33合成實(shí)施例A-(5)將2-(12(芐氧基)十二-l-炔基)-l，4-二甲氧基苯554.1mg溶解在3mL乙醇中，在該溶液中加入鈀碳5%(60mg)，并處于氫氣氛下。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一晝夜。利用硅藻土過濾反應(yīng)液，將溶劑減壓蒸餾除去。利用硅膠分離色譜(己烷乙酸乙酯=6:4)精制殘?jiān)?，以收?2%獲得無色油狀的12-(2，5-二甲氧基苯基)十二烷-1-醇。分子量322.48(C2QH3403)TLC:(己烷-乙酸乙酯6-4)Rf值=0.23'H-NMR:(300MHz，CDC13)S:1.26(slarge,16H,-(CH2)8-);1.56(qt,4H，J=6.9Hz，-CH2-);2.57(t,2H，J=7.7Hz，-CH2-Ph);3.64(t,2H,J=6.6Hz，-CH2-0-);3.76(s，3H，-OCH3);3.77(s，3H,-OCH3);6.67(dd，1H，J3=8.7Hz，J5=3.0Hz，芳香族-CH);6.72(d,1H，J5=3.0Hz，芳香族-CH);6.76(d，1H,J3=8.7Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)5:25.73;29.42-30.32;32.81;55.65;55.99;63.10;110.48;111.19;116.22;132.71;141.86;151.77;153.40.合成實(shí)施例A-(6)通過與合成實(shí)施例A-(5)同樣的方法獲得化合物14-(2，5-二甲氧基苯基)十四烷-l-醇。分子量350.54(C22H3803)TLC:(己烷-乙酸乙酯8-2)Rf值=0.48'H-NMR:(300MHz,CDC13)5:1.26(slarge,20H，-(CH2)10-);1.56(qt，4H，J=6.8Hz，-CH2-);2.57(t,2H，J=7.7Hz,-CH2-Ph);3.63(t，2H,JN6.7Hz，-CH2-0-);3.76(s，3H，-OCH3);3.77(s，3H,-OCH3);6.67(dd，1H，J3=8.7Hz，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.72(d，1H,J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.77(d,1H，J3=8.7Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;29.42-29.87;32.23;32.81;55.65;55.99;63.09;110.49;111.20;116.22;132.72;151.78;153.41合成實(shí)施例A-(7)通過與合成實(shí)施例A-(5)同樣的方法獲得化合物15-(2，5-二甲氧基苯基汁五烷-l-醇。分子量364.56(C23H40O3)TLC:(己烷-乙酸乙酯8-2)Rf值-0.4化NMR:(300MHz，CDC13)S:1.26(slarge,22H,-(CH2)-);1.56(qt,4H,J=6.8Hz，-CH2-);2.56(t，2H,J=7.8Hz，-CH2-Ph);3.63(t，2H,J=6.5Hz,-CH2-0-);3.76(s,3H，-OCH3);3.77(s,3H，-OCH3);6.67(dd，1H，J3=8.7Hz，J5=3.0Hz，芳香族-CH);6.72(d,1H，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.76(d，1H，J3=8.7Hz,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;29.42-29.87;30.23;32.81;55.65;55.98;63.10;110.49;111.20;116.22;132.73;151.78;153.41合成實(shí)施例A-(8)通過與合成實(shí)施例A-(5)同樣的方法獲得化合物16-(2，5-二甲氧基苯基)十六烷-l-醇。分子量378.59(C24H4203)TLC:(己烷-乙酸乙酯:8曙2)Rf值-0.28JH-NMR:(300MHz,CDC13)S:1.25(slarge,24H,-(CH2)12-);1.56(qt，4H，J=6.8Hz，-CH2-);2.57(t，2H,J=7.7Hz，-CH2-Ph);3.63(t，2H,J=6.7Hz,-CH2-0);3,76(s,3H，-OCH3);3.77(s,3H,-OCH3);6.67(dd,1H，J3=8.7Hz，J5=3.0Hz，芳香族-CH);6.72(d，1H，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.76(d，1H，J3=8.7Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;29.43-29.87;30.23;32.81;55.65;55.99;63.10;110.50;111.20;116.22;132.73;151.79;153.41合成實(shí)施例A-(9)通過與合成實(shí)施例A-(5)同樣的方法獲得化合物18-(2,5-二甲氧基苯基)十八烷-l-醇。分子量406.64(C26H4603)TLC:(己烷-乙酸乙酯6-4)Rf值-0.53，H-NMR:(300MHz,CDC13)S:1.25(slarge,28H,-(CH2)14-);1.56(qt，4H,J=6.9Hz,-CH2-);2.56(t，2H，J=7.7Hz，-CH2-Ph);3.63(t，2H,J=6.6Hz，-CHrO-);3.76(s，3H,-OCH3);3.77(s，3H，-OCH3);6.67(dd,1H，J3=8.7Hz，J5=3.0Hz，芳香族-CH);6.72(d，1H，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.76(d,1H，J3=8.7Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz，CDC13)S:25.73;29.43-29.88;30.24;32.81;55.65;55.98;63.09;110.45;111.18;116.21;132.72;151.77;153.40合成實(shí)施例B-(10)將1,10-十二二醇(2g)溶解在25rnL環(huán)己烷中，在該溶液中加入57%氫溴酸(25mL)水溶液。在攪拌下回流反應(yīng)混合物6小時(shí)。反應(yīng)后，利用二乙醚提取混合物3次。利用飽和碳酸氫鈉溶液中和有機(jī)層，利用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(己垸乙酸乙酯=7:3)精制殘?jiān)?，以收?3°/。獲得白色晶體的12-溴代十二垸-1-醇。分子量265.23(C12H25BrO)TLC:(己烷-乙酸乙酯7-3)Rf值i.53'H-NMR:(300MHz,CDC13)3:1.26(slarge,16H,-(CH2)6-);1.56(qt,2H，J=6.9Hz，-CHr);1.85(qt,2H,J=7.1Hz，-CH2-);3.40(t，2H,J=7.1Hz，-CH2-Br);3.64(t，2H，J=6.6Hz，-CH2-0-)13C-NMR:(75MHz;CDC13)5:25.72;27.28;28.16;28.74;29.40;29.49;29.55;30.92;32.79;32.82;34.05;63.08合成實(shí)施例B-(11)將12-溴代十二烷-1-醇(1.83g)溶解在7mL的干燥過的THF中，在該溶液中加入氫化鈉(331.2mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。之后，使用注射器加入芐基溴(0.99mL)，攪拌反應(yīng)化合物回流24小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液，之后利用二乙醚進(jìn)行提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(己烷二氯甲烷=8:2)精制殘?jiān)?，以收?3%獲得無色油狀的l-((12-溴代十二垸氧基)甲基)苯。分子量355.35(C19H31BrO)TLC:(己烷-二氯甲烷8-2)Rf值-0.44'H-NMR:(300MHz，CDC13)S:1.26(slarge,12H,-(CH2)6-);1.58(qt，2H，J=7.3Hz，-CH2-);1.85(qt，2H，J=7,lHz,-CH2-);3.40(t,2H，J=7.1Hz,-CH2-Br);3.46(t，2H,J=6.6Hz,-CH2-0-);4,50(s，2H，-OCH2-Ph);7.35(m,5H，-Ph)13C-NMR:(75MHz，CDC13)S:26.18;28,17;28.76;29.38;29.42;29.47;29.51;29.77;32.84;34.05;69.64;72.85;122.01;127.44;127.61;127.78;128.33;134.97;138.72合成實(shí)施例B-(12)在0。C下，在乙炔鋰和乙烷-l，2-二胺絡(luò)合物(681.32mg)的DMSO混懸液(3.3mL)中滴加l-((12-溴代十二垸氧基)甲基)苯(1.75g)的DMSO溶液(2.3mL)。在O'C下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，之后在室溫下放置12小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鉀溶液，之后利用己烷提取3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(己烷二氯甲烷=7:3)精制殘?jiān)?，以收?6%獲得無色油狀的1-((十四(14)炔基氧基)甲基)苯。分子量300.48(C21H320)TLC:(己烷-二氯甲烷7-3)Rf值,.30^-NMR:(300MHz，CDC13)3:1.28(slarge,16H,-(CH2)8-);1.61(qt,4H，J=7.0Hz，-CH2-);1.94(t,1H，J=2.7Hz，三CH);2，18(td，2H，J3=7.2Hz,J4=2.7Hz，匿CH-C三C);3.46(t，2H,J=6.6Hz，-CH2-0-);4.50(s,2H,-0-CH2-Ph);7.33(m,5H，-Ph)"C-NMR:(75MHz，CDC13)S:18.39;26.18;28.49-29.56;29.77;68.01;70.53;72.85;84.81;127.44;127.61;127.77;128.32:128.33;138.73合成實(shí)施例B-(13)將2，4，5-三甲氧基-1-溴代苯(411.16mg)和四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)(135.2mg)溶解在2.5mL的哌啶中，在該溶液中加入l-((十四(14)炔基氧基)甲基)苯(lg)的哌啶2.5mL溶液。在8(TC下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液，接著利用二乙醚提取3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠分離色譜(己烷乙酸乙酯=75:25)精制殘?jiān)?，以與剩余的2,4,5-三甲氧基-1-溴代苯的混合物的形式獲得2-(14(芐氧基)十四-l-炔基)-l,2,4-三甲氧基苯。將所得的殘?jiān)?612.8mg)溶解在2.6mL乙醇中，在該溶液中加入鈀碳5%(62mg)，并處于氫氣氛下。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一晝夜。利用硅藻土過濾反應(yīng)液，將溶劑減壓蒸餾除去。利用硅膠分離色譜(己垸乙酸乙酯=6:4)精制殘?jiān)?，以收?4%獲得白色晶體的14-(2，4,5-三甲氧基苯基)十四烷-l醇。分子量380.56(C23H40O4)TLC:(己垸-乙酸乙酯:75-25)Rf值0.15^-NMR:(300MHz,CDC13)5:L26(slarge,20H，-(CH2)10-);1.56(qt,4H，J=6.8Hz,-CH2-);2.56(t,2H，J=7.7Hz，-CH2-Ph);3.63(t,2H，J=6.6Hz,-CH2-0-);3.79(s,3H，-OCH3);3.83(s,3H，-OCH3);3.87(s，3H,-OCH3);6.52(s，1H,芳香族-CH);6.68(s,1H,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)5:25.73;29.42-30.39;31，88;32.81;56.24;56.51;56.66;63.70;98.02;114.13;123.07;142.81;147.43;151.44合成實(shí)施例B-(14)通過與合成實(shí)施例B-(13)同樣的方法獲得化合物12-(2，4，5-三甲醇。分子量352.51(C21H36。4)TLC:(己烷-乙酸乙酯6-4)Rf值K).37!H-NMR:(300MHz,CDC13)5:1.26(slarge,16H,-(CH2)8-);1.56(qt,4H，J=7.1Hz，-CH2-);2.53(t,2H,J=7.7Hz，-CH2-Ph);3.63(t,2H，J=6.4Hz,-CH2-0-);3,79(s，3H,-OCH3);3.83(s，3H,-OCH3);3.87(s，3H，-OCH3);6.51(s,1H,芳香族-CH);6.87(s，1H,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;29.42-29.63;30.39;32.80;56.24;56.51;56.67;63.09;98.02;114.13;123.07;142.81;147.43;151.45合成實(shí)施例B-(15)通過與合成實(shí)施例B-(13)同樣的方法獲得化合物15-(2，4,5-三甲氧基苯基)十五烷-l-醇。分子量394.59(C24H4204)TLC:(己烷-乙酸乙酯6-4)10"值=0.34'H-NMR:(300MHz,CDC13)5:1.26(slarge,22H，-(CH2)-);1.56(qt，4H,J=7.1Hz,-CH2-);2.53(t,2H,J=7.6Hz，-CH2-Ph);3.63(t，2H，J=6.6Hz，-CH2-0-);3.79(s,3H，-OCH3);3.83(s,3H，-OCH3);3.87(s，3H，-OCH3);6.51(s,1H,芳香族-CH);6.68(s，1H，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;29.43-29.66;30.39;32.81;56.24;55.51;56.67;63.71;98.02;114.12;123.07;142.81;147.43;151.44合成實(shí)施例B-(16)通過與合成實(shí)施例B-(13)同樣的方法獲得化合物16-(2，4，5-三甲氧基苯基)十六烷-l-醇。分子量408.61(C25H4404)TLC:(己烷-乙酸乙酯:6-4)Rf值i.34'H畫NMR:(300MHz,CDC13)S:1.21(slarge,24H,-(CH2)12-);1.52(qt,4H，J=6,6Hz，-CH2-);2.48(t，2H,J=7.7Hz，-CH2-Ph);3.59(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-0-);3.75(s,3H,-OCH3);3.79(s，3H,-OCH3);3.83(s,3H，-OCH3);6.51(s,1H，芳香族-CH);6.68(s,1H，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;29.43-30.97;31.87;32,81;56.24;56.51;56.66;63.11;98.02;114.12;123.08;142.81;147.43;151.44合成實(shí)施例B-(17)通過與合成實(shí)施例B-(13)同樣的方法獲得化合物18-(2，4,5-三甲氧基苯基)十八烷-l-醇。分子量436.67(C27H4804)TLC:(己烷-乙酸乙酯6-4)Rf值-0.45!H-NMR:(300MHz,CDC13)5:1.25(slarge,28H，-(CH2)14-);1.54(qt，4H,J=6.8Hz，-CH2-);2.53(t，2H,J=7.7Hz,-CH2-Ph);3.63(t，2H，J=6.6Hz，-CH2-0-);3,79(s，3H，-OCH3);3.83(s,3H，-OCH3);3.87(s，3H，-OCH3);6.51(s，1H，芳香族-CH);6.69(s，1H,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)5:25.73;29.43-29,69;30.39;32.81;56.24;56.50;56.66;63.10;98.02;114.12;123.08;142.81;147.42;151.44合成實(shí)施例C-(18)將l，16-十六垸二醇(13.75g)溶解在37mL環(huán)己烷中，在該溶液中加入57%氫溴酸G7mL)水溶液。在攪拌下回流反應(yīng)混合物6小時(shí)。反應(yīng)后，利用二乙醚提取混合物3次。利用飽和碳酸氫鈉溶液中和有機(jī)層，利用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(己烷乙酸乙酯=7:3)精制殘?jiān)?，以收?7%獲得白色晶體的16-溴代十六烷-1-醇。分子量320.9(C16H33BrO)TLC:(己烷-乙酸乙酯7-3)RfH=0.53!H-NMR:(300MHz，CDC13)S:1,26(slarge,24H，-(CH2)12-);1.56(qt,2H，J=7.2Hz，-CH2-);1,85(qt,2H，J=7.1Hz，-CH2-);3.40(t，2H，J=7.1Hz，-CH2-Br);3.63(t，2H,J=6.6Hz,-CH2-0-)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25,84;27.28;28.22;29,48-29.50;32.90;33.20;34.01;63.01合成實(shí)施例C-(19)將16-溴代十六烷-1-醇(lg)溶解在20mL二氯甲烷中，在該溶液中加入咪唑(317.9mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(701.4mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液，之后利用二氯甲垸提取3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(庚垸乙酸乙酯=7:3)精制殘?jiān)?，以收?1%獲得無色油狀的(16-溴代十六烷氧基)-叔丁基二甲基硅垸。分子量435.13(C22H47BrOSi)TLC:(己烷-乙酸乙酯:7-3)Rf值^.95'H-NMR:(300MHz,CDC13)5:0.01(s,6H，-Si-(CH3)2);0.86(s,9H，-Si-tBu);1.23(slarge,24H，-(CH2)12-);1.40(m，2H，-CH2-);1.75(qt，2H,J=7.1Hz，-CHr);3,33(t，2H，J=6.9Hz,-CH2-Br);3.52(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-0-)13C-NMR:(75MHz，CDC13)5:-5.20;18.36;25.63;25.77;25.97;28.16-29.46;32.83;32.85;33.97;63.28合成實(shí)施例C-(20)將2,5-二甲氧基苯胺(352.3mg)溶解在20mL四氫呋喃中，在0°C下在該溶液中加入正丁基鋰(l.OM己烷溶液)2.3mL、(16-溴代十六烷氧基)-叔丁基二甲基硅垸的四氫呋喃溶液3mL、1，4-二噁烷0.20mL。在攪拌下回流反應(yīng)混合物24小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液，之后用二氯甲垸提取3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠分離色譜(庚烷乙酸乙酯=7:3)精制殘?jiān)?，以收?0%獲得黃色油狀的[16-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)十六烷基]-(2，5-二甲氧基苯基)胺。分子量479.1(C37H57NO3S0TLC:(庚烷-乙酸乙酯7-3)Rf值i.8!H-NMR:(300MHz，CDC13)5:0.03(s，6H,-Si-(CH3)2);0.88(s,9H,-Si-tBu);1.26(slarge,24H，-(CH2)ir);1.49(qt,2H，J=6.7Hz，-CHr);1.63(qt,2H，J=7.2Hz，-CH2-);3.07(t，2H，J=7.2Hz,-CH2-N);3.58(t,2H，J=6.6Hz，-CH2-0);3.74(s，3H,-OCH3);3.78(s,3H,-OCH3);4.50(slarge,IH,-NH-);6,14(dd,1H，J3=8.7Hz，J5=3Hz，芳香族-CH);6.23(d，1H，J5=3Hz，芳香族-CH);6.64(d，1H，J3=8.7Hz,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)5:-5.20;18.30;25.82;25.85;25.92;28.14-29.55;30.94;42.87;55.51;56.01;63.35;98.39;99.05;114.35;138.50;141.56;155.23合成實(shí)施例C-(21)將[16-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)十六垸基]-(2,5-二甲氧基苯基)胺(144.2mg)溶解在四氫呋喃中，在該溶液中加入四丁基氟化銨(1MTHF溶液)G.4mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一晝夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨溶液，接著用二乙醚提取3次。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(庚烷:乙酸乙酯=6:4)精制殘?jiān)?，以收?1%獲得白色晶體的16-(2,5-二甲氧基苯基氨基)十六烷-l-醇。分子量393.60(C24H43N03)TLC:(庚垸-乙酸乙酯6-4)Rf值-0.5!H-NMR:(300MHz,CDC13)S:1.26(slarge,24H，-(CH2)12-);1.52(qt，2H，J=6.6Hz,-CH2-);1.63(qt,2H,J=6.9Hz，-CH2-);3.05(t，2H,J=7，2，-CH2-N);3.60(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-0-);3.72(s，3H，-OCH3);3.76(s,3H，-OCH3);4.50(slarge,1H,-NH國)；6.10(dd，1H,J3=8.4Hz，J5=2.7Hz,芳香族-CH);6.19(d，1H，J5=2.7Hz，芳香族-CH);6.62(d,1H,J3=8.4Hz,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)5:25.73;27.18-29.64;32.82;44.10;55.53;56.04;63.10;99.50;99.95;109.99;139.05;143.57;155.45合成實(shí)施例C-(22)通過與合成實(shí)施例C-(21)同樣的方法獲得14-(2,5-二甲氧基苯基氨基)十四垸-l-醇。分子量365.55(C22H39N03)TLC:(庚烷-乙酸乙酯6-4)Rf值-0.5'H曙NMR:(300MHz,CDC13)5:1.26(slarge,20H，-(CH2)10-);1.52(qt，2H,J=6.6Hz，-CH2-);1.63(qt,2H，J=6.9Hz,-CH2-);3.05(t,2H，J=7,2，-CHrN);3.60(t，2H，J=6.6Hz，-CH2-0-);3.72(s，3H，-OCH3);3.76(s，3H，-OCH3);4.50(slarge,1H，-NH-);6,10(dd，1H，J3=8.4Hz,J5=2.7Hz，芳香族-CH);6.19(d,1H，J5=2.7Hz，芳香族-CH);6.62(d，1H,J3=8.4Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)5:25.73;27.18-29.64;32.82;44.10;55.53;56.04;63.10;99.50;99.95;109.99;139.05;143.57;155.45合成實(shí)施例C-(23)通過與合成實(shí)施例C-(21)同樣的方法獲得12-(2,5-二甲氧基苯基氨基)十二垸-l-醇。分子量337.50(C2。H35N03)TLC:(庚烷-乙酸乙酯6-4)Rf值-0.5!H-NMR:(300MHz,CDC13)5:1.26(slarge,16H,-(CH2)8-);1.52(qt，2H,J=6.6Hz，-CH2-);1.63(qt，2H，J=6.9Hz,-CH2-);3.05(t,2H,J=7,2，-CH2-N);3.60(t，2H,J=6.6Hz，-CH2-0-);3.72(s，3H，-OCH3);3.76(s，3H，-OCH3);4.50(slarge,1H，-NH-);6,10(dd,1H，J3=8.4Hz，J5=2.7Hz，芳香族-CH);6.19(d，1H，J5=2.7Hz,芳香族-CH);6.62(d，1H，J3=8.4Hz,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;27.18-29.64;32.82;44.10;55.53;56.04;63.10;99.50;99.95;109.99;139.05;143.57;155,45合成實(shí)施例C-(24)通過與合成實(shí)施例C-(21)同樣的方法獲得10-(2,5-二甲氧基苯基氨基)癸烷-l-醇。分子量309.44(C18H31N03)TLC:(庚烷-乙酸乙酯6-4)Rf值0.5化NMR:(300MHz,CDC13)S:1.26(slarge,12H，-(CH2)6-);1.52(qt，2H，J=6.6Hz，-CHr);1.63(qt，2H，J=6.9Hz,-CH2-);3.05(t，2H，J=7.2，-CH2-N);3.60(t,2H,J=6.6Hz，-CH2-0-);3.72(s，3H，-OCH3);3.76(s，3H，-OCH3);4,50(slarge,1H，國NH-);6.10(dd，1H，J3=8,4Hz，J5=2.7Hz,芳香族-CH);6.19(d，1H,J5=2.7Hz,芳香族-CH);6.62(d,1H，J3=8.4Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.73;27.18-29.64;32.82;44.10;55.53;56.04;63.10;99.50;99.95;109.99;139.05;143.57;155.45合成實(shí)施例D-(25)將l，14-十四垸二醇(1.5g)溶解在16.5mL環(huán)己垸中，在該溶液中加入57%氫溴酸(16.5mL)水溶液。在攪拌下回流反應(yīng)混合物6小時(shí)。反應(yīng)后，利用二乙醚提取混合物3次。利用飽和碳酸氫鈉溶液中和有機(jī)層，利用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠快速分離色譜(己垸乙酸乙酯=7:3)精制殘?jiān)允章?7%獲得白色晶體的14-溴代十四垸-1-醇。分子量292.90(C14H29BrO)TLC:(己烷-乙酸乙酯7-3)Rf值-0.53'H-NMR:(300MHz，CDC13)5:1.26(slarge,20H，-(CH2)10-);1.56(qt，2H，J=7.0Hz，-CH2-);1.85(qt，2H，J=7.1Hz，-CH2-);3.40(t,2H，J=6.9Hz，-CH2-Br);3.64(t，2H，J=6.6Hz，-CH2-0-)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.72;28.17;28.75;29.41-32.80;32.82;34.05;63.08合成實(shí)施例D-(26)將2,5-二甲氧基苯甲醛(5g)溶解在200mL二氯甲垸中，在O'C下在該溶液中慢慢加入間氯代過氧苯甲酸(mCPBA)(S.77g)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。利用硫代硫酸鈉(200mL)中和反應(yīng)混合物，之后，利用二氯甲垸提取3次。利用蒸餾水、鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用10%氫氧化鈉(NaOH)水溶液50mL皂化所得的紅色油狀物。反應(yīng)混合物接著用37%鹽酸(HC1)酸化，然后用碳酸氫鈉中和。之后利用二乙醚提取3次。用鹽水洗滌有機(jī)層、用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。由此獲得黃色油狀的2，5-二甲氧基苯酚。是不需要精制的純度，收率為90%。分子量154.17(C8H10O3)TLC:(庚烷-Et20:5-5)Rf{j|=0.35!H-NMR:(300MHz，CDC13)5:3.75(s，3H,-OCH3);3.84(s，3H,-OCH3);6.37(dd，1H，J3=8.7Hz，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.56(d，1H,J5=3.0Hz，芳香族-CH);6.76(d，1H，J3=8.7Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)5:55.65;56.57;101.73;104.23;111.46;140.95;146.42;154.56合成實(shí)施例D-(27)將2，5-二甲氧基苯酚(287.1mg)溶解在30mL丙酮中，在該溶液中加入碳酸鉀和14-溴代十四垸-1-醇(599.5g)的2mL丙酮溶液。在回流溫度(56°C)下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，然后利用飽和氯化銨溶液中和。之后利用二乙醚提取3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。利用硅膠分離色譜(用二氯甲烷洗脫)精制殘?jiān)?，以收?5%獲得白色晶體的14-(2,5-二甲氧基苯氧基)十四垸-l-醇。分子量366.53(C22H3804)TLC:(CH2C12100%)Rf值-0.2，H-NMR:(300MHz，CDC13)S:1.26(slarge,20H,-(CH2)10-);1.54(qt，2H，J=6.9Hz，-CHr);1.81(qt，2H，J=7.2Hz,-CH2-);3.63(t，2H，J=6.6Hz,-CH2-OH);3.76(s，3H,-OCH3);3.81(s，3H,-OCH3);3.97(t,2H，J=6.9Hz，-CH2-0-Ph);6.38(dd，1H，J3=8.7Hz，J5=2.8Hz，芳香族畫CH);6.50(d，1H，J5=2.8Hz,芳香族-CH);6.78(d,1H,J3=8.7Hz,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz，CDC13)S:25.75;25.97-32.5;32.83;55.67;56.81;63.12;68.96;101.66;103.01;112.66;144.41;151.08;155.44合成實(shí)施例D-(28)通過與合成實(shí)施例D-(27)同樣的方法，以收率95%獲得白色晶體的化合物10-(2，5-二甲氧基苯氧基)癸烷-1-醇。分子量310.43(C18H30O4)TLC:(CH2C12100%)Rf值=0.2'H-NMR:(300MHz，CDC13)S:1.26(slarge,12H，-(CH2)6-);1.54(qt,2H,J=6.9Hz,-CH2-);1.81(qt，2H,J=7.2Hz，-CH2-);3.63(t，2H，J=6.6Hz,-CH2-OH);3.76(s,3H，-OCH3);3.81(s，3H，-OCH3);3.97(t,2H,J=6.9Hz,-CH2-O-Ph);6.38(dd，1H，J3=8.7Hz，J5=2.8Hz,芳香族畫CH);6.50(d，1H，J5=2.8Hz,芳香族-CH);6.78(d,1H,J3=8.7Hz,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.72;25.94-29.53;32.80;55.65;56.78;63.10;68.93;101.64;102.99;112.65;143.83;149.56;154.27合成實(shí)施例D-(29)通過與合成實(shí)施例D-(27)同樣的方法，以收率94%獲得白色晶體的化合物12-(2，5-二甲氧基苯氧基)十二烷-1-醇。分子量338.25(C2GH3404)TLC:(CH2C12100%)Rf值-0.2'H-NMR:(300MHz,CDC13)S:1.26(slarge,16H,-(CH2)8-);1.54(qt，2H,J=6.9Hz，-CH2-);1.81(qt，2H，J=7.2Hz,-CHr);3.63(t，2H,J=6.6Hz，-CH2-OH);3.76(s，3H，-OCH3);3.81(s，3H,-OCH3);3.97(t，2H，J=6,9Hz，-CH2-0-Ph);6.38(dd，1H,J3=8.7Hz，J5=2,8Hz，芳香族畫CH);6.50(d,1H，J5=2.8Hz，芳香族-CH);6.78(d，1H，J3=8.7Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz，CDC13)S:25.71;25.92-29.91;32.77;55.61;56.76;62.99;68.89;101.63;102.65;112.65;143.82;149.54;154.26.合成實(shí)施例D-(30)通過與合成實(shí)施例D-(27)同樣的方法，以收率62%獲得白色晶體的化合物16-(2，5-二甲氧基苯氧基)十六烷-1-醇。分子量394.17(C24H4204)TLC:(CH2C12100%)Rf值=0.2'H-NMR:(300MHz，CDC13)S:1.26(slarge,24H,-(CH2)12-);1.54(qt,2H，J=6.9Hz，-CH2-);1.81(qt，2H，J=7,2Hz,-CHr);3.63(t，2H,J=6.6Hz，-CH2-OH);3.76(s，3H,-OCH3);3.81(s，3H,-OCH3);3.97(t,2H，J=6.9Hz，-CH2-0-Ph);6.38(dd,1H，J3=8.7Hz,J5=2.8Hz，芳香族-CH);6.50(d，1H，J5=2.8Hz，芳香族-CH);6.78(d，1H，J3=8.7Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CDC13)S:25.76;25.97-32.66;32.84;55.67;56.81;63.13;68.96;101.65;103.01;112.66;144.41;151.08;155.44合成實(shí)施例E-(31)將12-(2，5-二甲氧基苯基)十二烷-l-醇(50mg)溶解在lmL二氯甲垸中，在-78。C下在該溶液中加入三溴化硼(BBr3)(146.6|nL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)后，冷卻至-78'C，利用水和二乙醚將反應(yīng)淬滅(quench)。利用二乙醚提取反應(yīng)混合物3次。利用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑。由此獲得白色晶體的2-(12-羥基十二垸基)苯-l,4-二醇。是不需要進(jìn)一步精制的純度，收率為95%。分子量294.43(C18H4203)TLC:(庚烷-乙酸乙酯5-5)Rf值-0.41H-NMR:(300MHz,CD3OD)5:1,29(slarge,16H,-(CH2)8-);1.50(qt，4H，J=6.6Hz，-CH2-);2.49(t，2H，J=7.6Hz,-CH2-Ar);3.53(t,2H,J=6，6Hz，-CH2-0-);4.85(s,3H，國OH);6.42(dd，1H,J3=8.5Hz，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.51(d,1H，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.56(d，1H,J3=8.5Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(300MHz,CD3OD)S:25.52;29.17-29.63;29.83;32.24;61.60;112.41;115.18;116.16;129.94;147.64;149.52合成實(shí)施例E-(32)通過與合成實(shí)施例(31)同樣的方法，以收率95%獲得白色晶體的化合物2-(18-羥基十八烷基)苯-l，4-二醇。分子量378.59(C24H4203)TLC:(庚烷-乙酸乙酯:5-5)Rf值0.41'H-NMR:(75MHz,CD3OD)S:1.29(slarge,28H，-(CH2)14-);1.50(qt，4H，J=6.6Hz，-CH2-);2.49(t,2H，J=7.6Hz,-CHrAr);3.53(t，2H，J=6，6Hz，-CH2-0-);4.85(s,3H,-OH);6.42(dd，1H，J3=8.5Hz,J5=3.0Hz，芳香族-CH);6.51(d，1H，J5=3.0Hz,芳香族-CH);6.56(d,1H,J3=8.5Hz,芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz,CD3OD)S:25.52;29.17-29.63;29.83;32.24;61.60;112.41;115.18;116.16;129.94;147.64;149.53合成實(shí)施例E-(33)通過與合成實(shí)施例(31)同樣的方法，以收率95%獲得白色晶體的化合物2-十六垸基苯-l，4-二醇。分子量334.54(C22H3802)TLC:(庚烷-乙酸乙酯)Rf值-0.40'H-NMR:(300MHz,CD3OD)5:0.88(t，3H，J=6.7Hz,-CH3);1.27(slarge,26H,-(CH2)13-);1.50(qt，2H,J=6.6Hz,-CHr);2.49(t，2H,J=7.6Hz，-CH2-Ar);4.83(s，2H,-OH);6.43(dd，1H，J3=8.5Hz,J5=3.3Hz，芳香族-CH);6.51(d,1H，J5=3.3Hz，芳香族-CH);6.56(d，1H,J3=8.5Hz，芳香族-CH)13C-NMR:(75MHz，CD3OD)5:13.18;22.36;22.93;29.09-29.67;29.89;31.68;112.45;115.26;116.21;130.04;147.62;149.48合成實(shí)施例E-(34)通過與合成實(shí)施例(31)同樣的方法獲得白色晶體的化合物2-(15-羥基十五烷基)苯-l，4-二醇。[抗氧化劑活性試驗(yàn)]實(shí)施例1A通過以下的方法對(duì)在調(diào)制工藝A和B中得到的衍生物的DPPH(2，2-二苯基-l-苦基苯肼)消除能力進(jìn)行測(cè)定(活性有機(jī)自由基消除能力)。將Trolox(注冊(cè)商標(biāo))和試驗(yàn)化合物分別溶解在乙醇中，按照最終濃度達(dá)到lOmM來調(diào)制溶液。接著，將各溶液稀釋數(shù)倍，獲得濃度范圍在10mMlnM的溶液。將所得的各乙醇溶液IOOjiL與DPPH的400pM乙醇溶液100pL—起加入到多孔ELISA板中。對(duì)這些溶液測(cè)定550nm處的吸光度(OD)。根據(jù)測(cè)定結(jié)果，確定各試驗(yàn)化合物的DPPH消除能力。將試驗(yàn)化合物的乙醇溶液替換成僅為乙醇作為比較。各個(gè)試驗(yàn)化合物的消除能力表示為OD相對(duì)于比較的吸光度的減^率。結(jié)果示于表l中。[表1:本發(fā)明的化合物的DPPH消除能力試驗(yàn)的結(jié)果]表1<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>由表1可知，脫甲基化的化合物的DPPH消除能力優(yōu)異于Trolox(注冊(cè)商標(biāo))的DPPH消除能力。甲基化化合物或者沒有消除能力，或者是DPPH試驗(yàn)無法檢測(cè)出來的程度。實(shí)施例2A對(duì)于在調(diào)制工藝A、B和E中所得的衍生物，利用ABTS(2，2，-連氮基-雙(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸))清除測(cè)定，通過以下的方法測(cè)定脫羥基自由基功能。本試驗(yàn)中，羥基自由基通過Fenton反應(yīng)在原位(insitu)產(chǎn)生。接著發(fā)生ABTS和試驗(yàn)化合物的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，羥基自由基通過ABTS被消除而生成ABTS.+自由基陽離子或者被試驗(yàn)化合物消除。將試驗(yàn)化合物和Trolox(注冊(cè)商標(biāo))分別溶解在乙醇中，按照最終濃度達(dá)到10mM調(diào)整溶液。接著，將各溶液稀釋數(shù)倍，獲得濃度范圍在10mM~l|iM的溶液。接著，將乙醇-水的1:1溶液180pL加入到多孔ELISA板中，再加入lmM的ABTS水溶液30pL、0.5mM的Fe2S04水溶液30jiL、各試驗(yàn)化合物的乙醇溶液30nL和100mM過氧化氫水溶液30pL。在室溫下靜置所得溶液45分鐘，測(cè)定405nm處的吸光度(OD)。根據(jù)這些測(cè)定結(jié)果，確定各試驗(yàn)化合物的OH自由基消除能力。將試驗(yàn)化合物的乙醇溶液替換成僅為乙醇作為比較。結(jié)果示于表2中。[表2:本發(fā)明的化合物的OH自由基消除能力試驗(yàn)的結(jié)果]表2產(chǎn)品ICsoUM)Tro1ox600tfM"合成實(shí)施例A-(5〉的化合物>10mM^M^"8合成實(shí)施例A-(9)的化合物>10mMOM*L"2合成實(shí)施例b-(14)的化合物720"M^w"8合成實(shí)施例b-(17)的化合物720tfM合成實(shí)施例e-(31)的化合物6MMOHXh"8合成實(shí)施例e-(32)的化合物6mM:H合成實(shí)施例e-(34)的化合物6mM由表2可知，脫甲基化的二氫醌對(duì)羥基自由基沒有消除能力。三甲基化的三氫醌具有與Trolox(注冊(cè)商標(biāo))同等的消除能力?？芍漉蔷哂斜萒rolox(注冊(cè)商標(biāo))高100倍的消除能力的化合物。實(shí)施例3A就實(shí)施例1和2，對(duì)本發(fā)明的合成實(shí)施例所得的其它化合物也進(jìn)行了同樣的試驗(yàn)。表3和表4顯示其結(jié)果。另外，表3和表4還一并顯示了上述實(shí)施例1和2的試驗(yàn)結(jié)果。由表可知，獲得了與實(shí)施例1和實(shí)施例2的結(jié)果相同的結(jié)果。[表3、表4:本發(fā)明的化合物的DPPH消除能力試驗(yàn)、OH自由基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>合成實(shí)施例21222324293031323334MeMeMeMeMeMeHHHHR7HHHHHHHHHHR8HHHHHHHHHHR9MeMeMeMeMeMeHHHHRioHHHHHHHHHHANNNNOO無無無無Y16141210121612181615ZOHOHOHOHOHOHOHOHHOHDPPH試驗(yàn)+++++++OH試驗(yàn)++++++++:有效，-:〉10mM[毒性及生物活性試驗(yàn)]QFA在細(xì)胞培養(yǎng)所用的水性培養(yǎng)基中是穩(wěn)定的，其以甲基化體的形式投予到細(xì)胞中，從而在細(xì)胞內(nèi)通過特定的酶(O-脫甲基酶)而被脫甲基化。由此，可以充分地應(yīng)用其神經(jīng)保護(hù)活性和自由基消除能力。[細(xì)胞毒性試驗(yàn)]對(duì)于所有試驗(yàn)化合物的毒性，在C6成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma)禾口B104成神經(jīng)細(xì)胞瘤(neuroblastoma)這2種癌細(xì)胞體系中進(jìn)行試驗(yàn)。實(shí)施例IB以2xl()S細(xì)胞/孔的濃度接種C6細(xì)胞，在含血清培養(yǎng)基(DMEM培養(yǎng)基、10%胎牛血清)中、在5%0)2中、37。C下培養(yǎng)48小時(shí)。在第3天，將培養(yǎng)基更換為限定培養(yǎng)基(DMEM培養(yǎng)基、10pg/mL全轉(zhuǎn)鐵蛋白(holotransferrin)、5pg/mL胰島素、0.1%乙醇)，將以10-9M~10-6M范圍的不同濃度添加的試驗(yàn)化合物再次在5%(302中、37'C下培養(yǎng)3天。限定培養(yǎng)基每24小時(shí)更換一次。在4。C下用三氯醋酸(10%去離子水溶液)將細(xì)胞固定30分鐘，利用去離子水洗滌5次。之后干燥板24小時(shí)。使用磺酰羅丹明B溶液(1%醋酸的0.4。/。m/v溶液)7(HiL將細(xì)胞染色20分鐘，接著利用1%醋酸洗滌5次。干燥板2小時(shí)，用10mM的三羥甲基氨基甲烷(也稱為Tris堿)(100pL)除去剩余的磺酰羅丹明B。振搖板15分鐘后測(cè)定492nm和620nm處的光學(xué)濃度(OD)。根據(jù)這些測(cè)定結(jié)果，確定各試驗(yàn)化合物的毒性。作為比較，將試驗(yàn)化合物的乙醇溶液換成純粹的乙醇。圖1表示QFA、Q3FA、QoFA和QnFA的細(xì)胞毒性試驗(yàn)的結(jié)果。另外，這些略寫表示以下物質(zhì)。QFA:二甲氧基苯基衍生物Q3FA:三甲氧基苯基衍生物QoFA:苯氧基衍生物QnFA:苯基氨基衍生物另外，圖中的FA后的數(shù)字表示支鏈的鏈長(碳原子數(shù))。在利用student檢驗(yàn)的各試驗(yàn)化合物的比較中，未見顯著性差異。由圖1所示的結(jié)果可知，QFA、Q3FA、QoFA和QnFA中，以C6培養(yǎng)細(xì)胞株試驗(yàn)的濃度未見細(xì)胞毒性。實(shí)施例2B以2xl()S細(xì)胞/L的濃度接種B104細(xì)胞，在含血清培養(yǎng)基(DMEM培養(yǎng)基、10%胎牛血清)中，在5%(:02中、37"下培養(yǎng)48小時(shí)。在第3天，將培養(yǎng)基更換為限定培養(yǎng)基(DMEM培養(yǎng)基、1(^g/mL全轉(zhuǎn)鐵蛋白、5ng/mL胰島素、0.1%乙醇)，將以10力M1(^M范圍的不同濃度添加的試驗(yàn)化合物再次在5%(:02中、37"C下培養(yǎng)3天。限定培養(yǎng)基每24小時(shí)更換一次。在4。C下用三氯醋酸(10%去離子水溶液)將細(xì)胞固定30分鐘，利用去離子水洗滌5次。之后干燥板24小時(shí)。使用磺酰羅丹明B溶液(1%醋酸的0.4%m/v溶液)70pL將細(xì)胞染色20分鐘，接著利用1%醋酸洗滌5次。干燥板2小時(shí)，用10mM的Tris堿(100pL)除去剩余的磺酰羅丹明B。振蕩板15分鐘，測(cè)定492nm和620nm處的光學(xué)密度(OD)。各試驗(yàn)化合物的毒性根據(jù)這些測(cè)定結(jié)果確定。作為比較，將試驗(yàn)化合物的乙醇溶液換成僅為乙醇。圖2表示QFA和Q3FA的細(xì)胞毒性試驗(yàn)的結(jié)果。在利用student檢驗(yàn)的各試驗(yàn)化合物的比較中，未見顯著性差別。由圖2所示的結(jié)果可知，在QFA和Q3FA對(duì)B104培養(yǎng)細(xì)胞株進(jìn)行試驗(yàn)的濃度下未見細(xì)胞毒性。[生物活性][一次培養(yǎng)細(xì)胞試驗(yàn)]實(shí)施例1CCNS神經(jīng)細(xì)胞的培養(yǎng)在補(bǔ)充有葡萄糖的冷的格氏平衡鹽溶液(Gey'sbalancedsaltsolution)中解剖胎鼠的大腦半球(15天齡)，分離出新皮質(zhì)。細(xì)胞通過胰蛋白酶和機(jī)械解離進(jìn)行分散。接著，以200,000細(xì)胞/孔的濃度接種在用lpg/mL的聚-L-賴氨酸覆蓋的玻璃蓋片上，在含血清培養(yǎng)基(DMEM培養(yǎng)基、谷氨酰胺2mM、lg/L葡萄糖、10%胎牛血清、青霉素/鏈霉素)中、在5%(:02中、37"C下培養(yǎng)24小時(shí)。在第2天，用限定培養(yǎng)基(DMEM培養(yǎng)基、谷氨酰胺2mM、lg/L葡萄糖、16pg/mL腐胺、52ng/mL硒、10pg/mL全轉(zhuǎn)鐵蛋白、5pg/mL胰島素和3ng/mL黃體酮)替換培養(yǎng)基，以不同的濃度添加試驗(yàn)化合物。細(xì)胞在5%C02中、37r下培養(yǎng)24小時(shí)。[免疫細(xì)胞化學(xué)染色和形態(tài)學(xué)分析(morphometricanalysis)]在第3天，利用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的4%甲醛將細(xì)胞固定10分鐘。利用PBS洗滌2次后，利用100%甲醇進(jìn)行細(xì)胞的浸透5分鐘。利用PBS洗滌5次后，利用用PBS-牛血清白蛋白(3%)稀釋至400倍得到的抗磷神經(jīng)絲蛋白抗體(anti—phosphoneurofilamentantibody)(Smi312)染色細(xì)胞2小時(shí)。利用PBS洗滌數(shù)次后，在暗處利用用PBS稀釋至200倍的Alexa488結(jié)合抗體進(jìn)行二次免疫染色45分鐘。利用PBS最終洗滌2次，用水洗滌板并安裝(mount)在Aqua-PolyMount培養(yǎng)基中。使用帶有數(shù)碼相機(jī)的Axiovert200顯微鏡(Zeiss),隨機(jī)拍攝照片(20倍)。對(duì)于各神經(jīng)細(xì)胞，使用計(jì)算機(jī)圖像分析器(UTHSCSAImageTool3.0)，測(cè)定軸突長。由篩選測(cè)試可知，QFA系列效果最高，另一方面，側(cè)鏈具有15碳鏈的QFA15是最有活性的化合物。圖3和圖4表示QFA15對(duì)E15神經(jīng)細(xì)胞的效果。在以前的研究中，同樣的3-(15-羥基十五垸基)-2,4,4-三甲基-2-環(huán)己烯-l-酮(以下略記為tCFA15。利用專利文獻(xiàn)1記載的方法合成)顯示了同樣的效果(TheJournalofNeurochemistrybyHanbalietal.(J.Neurochem.，90(6)，1423-31，2004).)。與tCFA15相比，QFA15在更低的濃度下會(huì)顯示更高的軸突生長促進(jìn)功能。圖5和圖6表示它們的結(jié)果。由上述結(jié)果可知，QFA15是與強(qiáng)抗氧化劑結(jié)合而成的有效的軸突生長促進(jìn)劑。由本發(fā)明所提供的化合物或其鹽具有抗氧化作用或神經(jīng)生長促進(jìn)作用，且對(duì)于生物體細(xì)胞是非毒性的。因此成為抗氧化劑、神經(jīng)生長促進(jìn)劑、或者對(duì)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的變性、脫落所導(dǎo)致的腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙或排尿功能障礙等的預(yù)防或治療有用的藥n叩o權(quán)利要求1.下述通式(1)所示的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地表示選自氫原子、甲基、乙?；⒘u基和烷氧基中的一個(gè)；X表示亞烷基或亞鏈烯基。2.抗氧化劑，其以權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分。3.神經(jīng)生長促進(jìn)劑，其以權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分。4.治療劑，其用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者，其中，含有權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的治療劑，其中，功能障礙是選自腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和排尿功能障礙中的任一種功能障礙。6.下述通式(2)所示的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其中，Re、R7、Rs、R9和Ru)各自獨(dú)立地表示選自氫原子、烷基、乙?；⒘u基、烷氧基中的一個(gè)；A表示氧原子或NH、m為O或l;Y表示亞垸基或亞鏈烯基、Z表示氫原子或羥基。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，R6、R7、R、R9和Ru)為氫原子。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，R6、R7、R8、R9和Ru)分別為氫原子，m為0，Y為碳原子數(shù)1020的亞烷基，Z為羥基。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，R^和R9分別為甲基、R7為甲氧基、Rg和Ru)分別為氫原子、m為0、Y為碳原子數(shù)10~20的亞烷基、Z為羥基。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，R6和R9分別為甲基、R7、Rs和R1()分別為氫原子、A為氧原子、m為l、Y為碳原子數(shù)1020的亞烷基、Z為羥基。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，R6和R9分別為甲基、R7、Rg和Ru)分別為氫原子、A為NH、m為1、Y為碳原子數(shù)10~20的亞烷基、Z為羥基。12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，R6、R7、Rs、R9和R,。分別為氫原子、m為O、Y為碳原子數(shù)1020的亞垸基、Z為氫原子。13.根據(jù)權(quán)利要求6~12任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，Y是碳原子數(shù)為12的亞院基o14.根據(jù)權(quán)利要求6~12任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物，其特征在于，Y是碳原子數(shù)為18的亞院基o15.抗氧化劑，其含有權(quán)利要求6~14任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分。16.神經(jīng)生長促進(jìn)劑，其含有權(quán)利要求6~14任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分。17.治療劑，其用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者，其中，含有權(quán)利要6~14任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物作為有效成分。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的用于功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的治療劑，其中，功能障礙是選自腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和排尿功能障礙中的至少一種功能障礙。19.用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的方法，其包括下述工序向具有由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的患者投予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用于功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的方法，其中，功能障礙是選自腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和排尿功能障礙中的至少一個(gè)功能障礙。21.權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物在制造下述治療劑中的用途，該治療劑用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的用途，其中，功能障礙是選自腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和排尿功能障礙中的至少一種功能障礙。23.用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的方法，其包括下述工序向具有由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的患者投予有效量的權(quán)利要求6~14任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用于功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者的方法，其中，功能障礙是選自腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和排尿功能障礙中的至少一種功能障礙。25.權(quán)利要求6~14任一項(xiàng)所述的化合物、其藥學(xué)上可容許的鹽、或者其溶劑合物或水合物在制造下述治療劑中的用途，該治療劑用于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞中的任一者或兩者的變性和脫落中的任一者或兩者所引起的功能障礙的預(yù)防和治療中的任一者或兩者。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中，功能障礙是選自腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙和排尿功能障礙中的至少一種功能障礙。全文摘要本發(fā)明提供右述通式(1)所示的化合物，通式(1)中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自獨(dú)立地為選自氫原子、甲基、乙?；?、羥基、烷氧基中的一個(gè)；X表示亞烷基或亞鏈烯基。另外，本發(fā)明提供右述通式(2)所示的化合物，通式(2)中，R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀各自獨(dú)立地表示選自氫原子、烷基、乙?；?、羥基、烷氧基中的一個(gè)；A表示氧原子或NH、m為0或1；Y表示亞烷基或亞鏈烯基、Z表示氫原子或羥基。本發(fā)明的化合物對(duì)于由中樞神經(jīng)系統(tǒng)或末梢神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的變性、脫落所導(dǎo)致的腦功能障礙、運(yùn)動(dòng)功能障礙或排尿功能障礙等的預(yù)防或治療是有用的。文檔編號(hào)C07C39/08GK101166706SQ20068001414公開日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年2月23日優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日發(fā)明者B·劉,D·巴尼亞爾,M·漢百利,山田昌司,鈴木啟仁申請(qǐng)人:明治乳業(yè)株式會(huì)社