專利名稱：噻托溴銨的新晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及噻托溴銨的無水結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得正交晶系(orthorhombic elementary cell)，晶胞參數(shù)為a＝11.7420(4)，b＝17.7960(7)，c＝19.6280(11)，且晶胞體積＝4101.5(3)3。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及新穎的噻托溴銨溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的一方面涉及噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得單斜晶系(monoclinic elementary cell)，晶胞參數(shù)為a＝13.6650(3)，b＝12.0420(3)，c＝13.7090(3)，β＝103.8150(13)°，且晶胞體積＝2190.61(9)3。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎的噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得單斜晶系，晶胞參數(shù)為a＝13.5380(2)，b＝11.9830(2)，c＝26.9410(5)，β＝105.1990(6)°，且晶胞體積＝4217.65(12)3。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎的噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得單斜晶系，晶胞參數(shù)a＝13.4420(2)，b＝37.0890(5)，c＝13.6290(2)，β＝104.7050(10)°，且晶胞體積＝6572.18(16)3。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝12.99；8.84；7.96；6.84；6.55；5.76；5.40；4.88；4.43；4.21；4.14；3.73；3.58；3.41；3.27；3.18；3.00；和2.95等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝9.83；10.93；13.38；13.54；15.34；17.95；19.77；20.83；21.41；24.15；24.56；25.03；25.66；26.03；26.95；和29.87等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的N，N-二甲基乙酰胺(＝DMA)溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝8.86；7.89；6.50；5.73；5.37；4.89；4.42；4.18；4.10；3.83；3.72；3.55；3.39；3.25；3.16；和2.95等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)溶劑化物結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及制備新穎噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝8.86；7.95；6.51；5.73；5.36；4.89；4.43；4.19；4.12；3.82；3.68；3.57；3.40；3.25；3.16；和2.96等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的異丙醇溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝9.87；11.00；13.31；13.47；15.15；15.35；16.30；18.06；19.80；19.93；20.26；20.77；21.33；23.54；24.02；24.64；25.08；25.85；27.02；27.68；27.93；29.50；和29.86等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝8.89；7.97；6.59；5.77；5.43；4.90；4.44；4.17；3.85；3.73；3.60；3.55；3.42；3.30；3.20和2.96等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的吡啶溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及這些噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝13.06；8.89；7.88；6.57；5.76；5.40；4.89；4.45；4.16；3.72；3.55；3.43；3.29；3.19和2.95等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝13.13；8.81；7.98；6.57；5.76；5.41；4.89；4.44；4.23；4.14；3.73；3.56；3.42；3.29；3.19和2.95等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的四氫呋喃(＝THF)溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶，其特征在于其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝8.69；7.84；6.47；5.92；5.70；5.37；4.85；4.41；4.34；4.19；4.09；3.81；3.69；3.58；3.52；3.40；3.27；3.18和2.94等。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及噻托溴銨的四氫吡喃(＝THP)溶劑化物。本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶的方法，其以實(shí)例的方式在下文的實(shí)驗(yàn)部分中解釋。
本發(fā)明涉及噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶，其特征尤其是其X-射線粉末衍射圖的特征值d＝8.94；7.97；6.54；5.75；5.35；4.89；4.44；4.23；4.13；3.89；3.79；3.65；3.60；3.53；3.43；3.24；3.17和2.98等。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明這些噻托溴銨晶型制備用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是COPD及/或哮喘的治療的藥物組合物的用途。
本發(fā)明也涉及用于制備本發(fā)明這些噻托溴銨晶型的方法。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎無水噻托溴銨結(jié)晶型的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?yōu)選為包含N，N-二甲基乙酰胺的溶劑混合物，更優(yōu)選為包含二甲基乙酰胺和水的溶劑混合物中，加熱10-60分鐘至約30-70℃，優(yōu)選為約40-60℃的溫度范圍內(nèi)，將其冷卻至15℃以下，優(yōu)選為10℃以下的溫度后，會從該混合物中沉淀出無水結(jié)晶。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為用以制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的無水結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，其后再溶于含甲醇的溶劑，優(yōu)選為包含甲醇和丙酮的溶劑混合物中，并隨后將其冷卻至0℃以下的溫度，優(yōu)選為至-30至-10℃的溫度范圍下至少10小時，優(yōu)選為12-20小時，將如此得到的甲醇溶劑化物的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)在60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，此后再溶于含乙醇的溶劑，優(yōu)選包含乙醇和丙酮的溶劑混合物中，并隨后冷卻至0℃以下的溫度，優(yōu)選為至-30至-10℃的溫度范圍下至少10小時，優(yōu)選為12-20小時，將如此得到的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物于作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制備該新穎噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，其后再溶于含甲醇的溶劑，優(yōu)選為純甲醇中，將如此得到的溶液加至含異丙醇的溶劑，優(yōu)選為加至純異丙醇中，并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為至0至5℃的溫度范圍內(nèi)至少8小時，優(yōu)選為10-16小時，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，其后溶于含甲醇的溶劑，優(yōu)選為純甲醇中，將如此得到的溶液加至含正丁醇的溶劑，優(yōu)選加至純正丁醇中，并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為至0至5℃的溫度范圍內(nèi)至少8小時，優(yōu)選為10-16小時，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，其后溶于含甲醇的溶劑，優(yōu)選為純甲醇中，將如此得到的溶液加至含THF的溶劑，優(yōu)選為加至純THF中，并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為至0至5℃的溫度范圍內(nèi)至少8小時，優(yōu)選為10-16小時，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的二烷溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，其后再溶于含甲醇的溶劑，優(yōu)選為純甲醇中，將如此得到的溶液加至含二烷的溶劑，優(yōu)選為加至純二烷中，并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選溫度范圍為0至5℃的范圍內(nèi)至少8小時，優(yōu)選為10-16小時，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的二烷溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，此后將其溶于含1，2-丙二醇的溶劑，優(yōu)選為溶于純1，2-丙二醇中，將如此得到的溶液于30-70℃，優(yōu)選為40-60℃的溫度下維持約20-90分鐘，優(yōu)選為30-70分鐘，任選過濾并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為至0至10℃的溫度范圍內(nèi)至少12小時，優(yōu)選為18-30小時。將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，此后將其溶于含苯甲醚的溶劑，優(yōu)選為純苯甲醚中。將如此得到的溶液于30-70℃，優(yōu)選為40-60℃的溫度下維持約20-90分鐘，優(yōu)選為30-70分鐘，任選過濾并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為0至10℃的溫度范圍內(nèi)至少12小時，優(yōu)選為18-30小時。將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，此后將其溶于含THP的溶劑，優(yōu)選為溶于純THP中，將如此得到的溶液于30-70℃，優(yōu)選為40-60℃的溫度下維持約20-90分鐘，優(yōu)選為30-70分鐘，任選過濾并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為至0至10℃的溫度范圍內(nèi)至少12小時，優(yōu)選為18-30小時。將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，此后將其懸浮于含DMF的溶劑，優(yōu)選為溶于純DMF中，向如此得到的溶液中加入抗溶劑(antisolvent)，優(yōu)選為二氯甲烷，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)于60-90℃，優(yōu)選為70-85℃的溫度下干燥約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，其后將之懸浮于含DMA的溶劑，優(yōu)選為溶于純DMA中，向如此得到的溶液中加入抗溶劑，優(yōu)選為二氯甲烷，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)溶于含丙酮的溶劑，優(yōu)選為包含丙酮和水的溶劑混合物中，將溶劑緩慢蒸發(fā)并以含THF的溶劑，優(yōu)選為包含THF和水的溶劑處理殘留的固體，將如此得到的溶液于30-70℃，優(yōu)選為40-60℃的溫度下維持約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為0至10℃的溫度范圍內(nèi)至少12小時，優(yōu)選為18-30小時。將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)溶于含丙酮的溶劑，優(yōu)選為包含丙酮和水的溶劑中，將溶劑緩慢蒸發(fā)并以含叔丁醇的溶劑，優(yōu)選為包含叔丁醇和水的溶劑處理殘留的固體，將如此得到的溶液于30-70℃，優(yōu)選為40-60℃的溫度下維持約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為0至10℃的溫度范圍內(nèi)至少12小時，優(yōu)選為18-30小時。將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及制備該新穎噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶(從WO 02/30928得知)溶于含丙酮的溶劑，優(yōu)選為包含丙酮和水的溶劑中，將溶劑緩慢蒸發(fā)并以含吡啶的溶劑，優(yōu)選為包含吡啶和水的溶劑處理殘留的固體，將如此得到的溶液于30-70℃，優(yōu)選為40-60℃的溫度下維持約10至60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘，并隨后冷卻至15℃以下的溫度，優(yōu)選為0至10℃的溫度范圍內(nèi)至少12小時，優(yōu)選為18-30小時。將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。本發(fā)明的另一方面涉及噻托溴銨單水合物作為制備根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶的起始物料的用途。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不限制本發(fā)明的范圍至下列實(shí)施例的聚體實(shí)施方案。
根據(jù)本發(fā)明合成的實(shí)施例 實(shí)施例1噻托溴銨的無水結(jié)晶 將600mg的噻托溴銨單水合物結(jié)晶(根據(jù)WO 02/30928)溶于10ml的N，N-二甲基乙酰胺∶水＝1∶1的混合物中。將該溶液于50℃下攪拌30分鐘。之后，在真空(約1kPa)和室溫下將溶劑緩慢蒸發(fā)。約經(jīng)24小時之后形成第一種無水噻托溴銨結(jié)晶，將其于環(huán)境條件下過濾并干燥而獲得。
實(shí)施例2噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶 在真空中80℃下將1.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。然后將以此步驟得到的無水形式攪拌下溶于10ml的甲醇/丙酮＝2∶1的混合物中。將該溶液于-20℃的冰箱中貯存16小時。將該溶液攪拌緩慢回溫至室溫時，噻托溴銨甲醇溶劑化物結(jié)晶析出。將該結(jié)晶濾出并于環(huán)境條件下干燥。
實(shí)施例3噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將1.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。然后將以此步驟得到的無水形式攪拌下溶于10ml的乙醇/丙酮＝2∶1的混合物中。將該溶液于-20℃的冰箱中貯存16小時。將該溶液攪拌緩慢回溫至室溫時，噻托溴銨乙醇溶劑化物結(jié)晶析出。將該結(jié)晶濾出并于環(huán)境條件下干燥。
實(shí)施例4噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將2.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。然后將以此步驟得到的無水形式攪拌下溶于50ml的甲醇中。于室溫下將此噻托溴銨的甲醇溶液于攪拌下緩慢加入50ml的異丙醇中。將混合物于室溫下再攪拌30分鐘并于4℃的冰箱中貯存過夜。將所得結(jié)晶過濾并于環(huán)境條件下干燥。
實(shí)施例5噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將2.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。然后將以此步驟得到的無水形式攪拌下溶于50ml的甲醇中。于室溫下將此噻托溴銨的甲醇溶液于攪拌下緩慢加入50ml的正丁醇中。將該混合物于室溫下再攪拌30分鐘并于4℃的冰箱中貯存過夜。將所得結(jié)晶過濾并于環(huán)境條件下干燥。
實(shí)施例6噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將2.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。然后將以此步驟得到的無水形式攪拌下溶于50ml的甲醇中。于室溫下將此噻托溴銨的甲醇溶液于攪拌下緩慢加入50ml的四氫呋喃中。將該混合物于室溫下再攪拌30分鐘并于4℃的冰箱中貯存過夜。將所得結(jié)晶過濾并于環(huán)境條件下干燥。
實(shí)施例7噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將2.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。然后將以此步驟得到的無水形式攪拌下溶于50ml的甲醇中。于室溫下將此噻托溴銨的甲醇溶液于攪拌下緩慢加入50ml的二烷中。將該混合物于室溫下再攪拌30分鐘并于4℃的冰箱中貯存過夜。將所得結(jié)晶過濾并于環(huán)境條件下干燥。
實(shí)施例8噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將2.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。將以此步驟得到的無水形式于50℃下懸浮于10ml的1，2-丙二醇中20分鐘并隨后過濾以得到噻托溴銨溶于1，2-丙二醇的飽和溶液。以HPLC測定其濃度并測得約100mg/ml的噻托溴銨溶于1，2-丙二醇。在50℃下將該漿狀物過濾之后，轉(zhuǎn)移一小部分至1.8ml玻璃瓶中并置于控溫裝置內(nèi)。使該溶液于50℃下再保持30分鐘并隨后以30℃/小時的速度冷卻至終溫為5℃。于此溫度下，使該固體在溶液中保持24小時。在該冷卻結(jié)晶步驟之后，通過過濾并于環(huán)境條件下干燥而得干燥固體。
實(shí)施例9噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶 在50℃下，將1.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)懸浮于5ml的苯甲醚(＝甲氧基苯)/水＝60∶40的混合物中20分鐘并隨后過濾以得到噻托溴銨溶于此溶劑混合物的飽和溶液。以HPLC測定其濃度并測得混合物中約90mg/ml的噻托溴銨溶于苯甲醚/水＝60∶40。在50℃下將該漿狀物過濾之后，轉(zhuǎn)移一小部分至1.8ml玻璃瓶中并置于控溫裝置內(nèi)。使該溶液于50℃下再保持30分鐘并隨后以30℃/小時的速度冷卻至終溫為5℃。于此溫度下，使該固體在溶液中保持24小時。在該冷卻結(jié)晶步驟之后，通過過濾并于環(huán)境條件下干燥而得干燥固體。
實(shí)施例10噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶 在50℃下，將1.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)懸浮于5ml的THP/水＝60∶40的混合物中20分鐘并隨后過濾以得到噻托溴銨溶于此溶劑混合物的飽和溶液。以HPLC測定其濃度并測得混合物中約35mg/ml的噻托溴銨溶于THP/水＝60∶40。在50℃下將該漿狀物過濾之后，轉(zhuǎn)移一小部分至1.8ml玻璃瓶中并置于控溫裝置內(nèi)。使該溶液于50℃下再保持30分鐘并隨后以30℃/小時的速度冷卻至終溫為5℃。于此溫度下，使該固體在溶液中保持24小時。在該冷卻結(jié)晶步驟之后，通過過濾并于環(huán)境條件下干燥而得干燥固體。
實(shí)施例11噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將1.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。將以此步驟得到的無水形式于室溫下懸浮于10ml的DMF中2小時并隨后過濾以得到噻托溴銨溶于DMF的飽和溶液。以HPLC測定其濃度并測得約75mg/ml的噻托溴銨溶于DMF。在室溫下將該漿狀物過濾之后，轉(zhuǎn)移一小部分至1.8ml玻璃瓶中。以溶劑∶抗溶劑＝1∶2的比例加入二氯甲烷作為抗溶劑。通過過濾并于環(huán)境條件下干燥獲得沉淀固體。
實(shí)施例12噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶 在真空中在80℃下將1.0g的噻托溴銨單水合物(根據(jù)WO 02/30928)干燥30分鐘。將以此步驟得到的無水形式于室溫下懸浮于10ml的DMA中2小時并隨后過濾以得到噻托溴銨溶于DMA的飽和溶液。以HPLC測定其濃度并測得約40mg/ml的噻托溴銨溶于DMA。在室溫下將該漿狀物過濾之后，轉(zhuǎn)移一小部分至1.8ml玻璃瓶中。以溶劑∶抗溶劑＝1∶2的比例加入二氯甲烷作為抗溶劑。通過過濾并于環(huán)境條件下干燥獲得沉淀固體。
實(shí)施例13噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶 將600mg的噻托溴銨結(jié)晶(根據(jù)WO 02/30928)溶于10ml的丙酮/水＝80∶20的混合物中。將40μl的此母液轉(zhuǎn)移至96孔板的其中一小孔中。將含有該母液的盤于室溫下置于真空室(1.3kPa)中40小時。該母液溶劑蒸發(fā)之后，將40μl THF/水＝60∶40的混合物加至此孔中。隨后將整個96孔盤密封并以5℃/分鐘的速度加熱至50℃，并將該盤于此溫度下再置放30分鐘。之后以5℃/小時的冷卻速度將該盤冷卻至終溫為5℃。將該盤于此溫度下再置放24小時。之后開啟該盤并通過于真空室(13kPa)內(nèi)以室溫將溶劑蒸發(fā)而得到固體。
實(shí)施例14噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶 將600mg的噻托溴銨結(jié)晶(根據(jù)WO 02/30928)溶于10ml的丙酮/水＝80∶20的混合物中。將40μl的此母液轉(zhuǎn)移至96孔盤的其中一小孔中。將含有該母液的盤于室溫下置于真空室(1.3kPa)中40小時。該母液溶劑蒸發(fā)之后，將40μl叔丁醇/水＝20∶80的混合物加至此孔中。隨后將整個96孔盤密封并以5℃/分鐘的速度加熱至50℃，并將該盤于此溫度下再置放30分鐘。之后以5℃/小時的冷卻速度將該盤冷卻至終溫為5℃。將該盤于此溫度下再置放24小時。之后開啟該盤并通過于真空室(13kPa)內(nèi)以室溫將溶劑蒸發(fā)而得到固體。
實(shí)施例15噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶 將600mg的噻托溴銨結(jié)晶(根據(jù)WO 02/30928)溶于10ml的丙酮/水＝80∶20的混合物中。將40μl的此母液轉(zhuǎn)移至96孔盤的其中一小孔中。將含有該母液的盤于室溫下置于真空室(1.3kPa)中40小時。該母液溶劑蒸發(fā)之后，將40μl吡啶/水＝50∶50的混合物加至此孔中。隨后將整個96孔盤密封并以5℃/分鐘的速度加熱至50℃，并將該盤于此溫度下再置放30分鐘。之后以5℃/小時的冷卻速度將該盤冷卻至終溫為5℃。將該盤于此溫度下再置放24小時。之后開啟該盤并通過于真空室(13kPa)內(nèi)以室溫將溶劑蒸發(fā)而得到固體。
根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨晶型的表征 方法 單晶X射線衍射 將結(jié)晶實(shí)驗(yàn)之后所選出的適當(dāng)單結(jié)晶粘在玻璃纖維上，并將其固定于X射線衍射測角儀上。使用KappaCCD系統(tǒng)和由FR590 X射線發(fā)生器(荷蘭，Delft，Bruker Nonius)產(chǎn)生的MoKα輻射于233K的溫度下收集這些結(jié)晶的X射線衍射數(shù)據(jù)。
使用maXus軟件包(Mackay等人，1997)測定并精修晶胞參數(shù)和結(jié)晶結(jié)構(gòu)。使用Windows 2.3版的PowderCell(Kraus等人，1999)從結(jié)晶結(jié)構(gòu)計(jì)算X射線粉末衍射的理論圖。
X射線粉末衍射 使用Avantium’s T2高處理量XRPD裝置取得X射線粉末衍射圖。將樣品板固定于配備Hi-Star區(qū)檢測器的Bruker GADDS衍射儀上。使用SilverBehenate校正XRPD平臺的長d-間隔并使用Corundum校正短d-間隔。
在室溫下，使用單色CuKα輻射，于2θ介于1.5至41.5°的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。每一回合的暴露時間為90至180秒，在兩個2θ范圍(第一回合為1.5≤2θ≤19.5°，且第二回合為21.5≤2θ≤41.5°)內(nèi)收集各孔的衍射圖。于XRPD圖上不進(jìn)行背景扣除或曲線平滑。
噻托溴銨的無水結(jié)晶的特性 噻托溴銨的無水結(jié)晶為正交晶系(參見表1)。
表1.C型的結(jié)晶和結(jié)構(gòu)精確數(shù)據(jù)。
經(jīng)驗(yàn)式 C19H22NO4S2+·Br- Fw 472.41 T[K] 293(2) λ[] 0.71073 晶系 正交晶系 空間群 Pbca 晶胞參數(shù) a[]a＝11.7420(4) b[]b＝17.7960(7) c[]c＝19.6280(11) β[°] V[3] 4101.5(3) Z8 Dm[g/cm3]1.530 F(000) 1936 結(jié)晶尺寸[mm3]0.4×0.4×0.1 θ范圍[°] 2→27.5 收集到的衍射點(diǎn) 20542 獨(dú)立衍射點(diǎn) 4648[Rint＝0.0442] 數(shù)據(jù)/限制/參數(shù) 4648/0/350 S1.038 R[I＞2σ(I)] R1＝0.0445，wR2＝0.0814 R因子(所有數(shù)據(jù))R1＝0.0732， wR2＝0.0918 消光系數(shù) 0.0006(2) 由上述方法得到高度結(jié)晶的無水噻托溴銨。以X射線粉末衍射進(jìn)一步測定。本發(fā)明的無水噻托溴銨的X射線粉末衍射圖如

圖1所示。
下列表2中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表2噻托溴銨的無水晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 上列表中的“2θ[°]”值代表衍射角的度數(shù)，且“dhk1[]”值代表以為單位的特定晶面間距。
噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶以單斜晶系結(jié)晶(參見表3)。
表3. 經(jīng)驗(yàn)式2(C19H22NO4S2+·Br-)·C4H8O2 Fw516.47 T[K] 293(2) λ[]0.71073 晶系 單斜晶系 空間群P21/c 晶胞參數(shù) a[] 13.6650(3) b[] 12.0420(3) c[] 13.7090(3) β[°] 103.8150(13) V[3] 2190.61(9) Z 4 Dm[g/cm3] 1.566 F(000) 1064 θ范圍[°] 1.5→29 總衍射點(diǎn) 15269 獨(dú)立衍射點(diǎn) 5034 [Rint＝0.043] 數(shù)據(jù)/限制/參數(shù) 5034/0/285 S 1.039 R[I＞2σ(I)] R1＝0.071， wR2＝0.193 R因子(所有數(shù)據(jù))R1＝0.095， wR2＝0.220 噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖2所示。下列表4中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表4含二烷且噻托溴銨∶二烷的化學(xué)計(jì)量接近2∶1的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶以單斜晶系結(jié)晶(參見表5)。
表5. 經(jīng)驗(yàn)式 2(C19H22NO4S2+·Br-)·C2H6O Fw 990.90 T[K]120(2) λ[] 0.71073 晶系單斜晶系 空間群 P21/c 晶胞參數(shù) a[] 13.5380(2) b[] 11.9830(2) c[] 26.9410(5) β[°] 105.1990(6) V[3] 4217.65(12) Z 8 Dm[g/cm3] 1.561 F(000) 2040 θ范圍[°] 2.3→30.5 總衍射點(diǎn) 18368 獨(dú)立衍射點(diǎn) 12282 [Rint＝0.048] 數(shù)據(jù)/限制/參數(shù) 12282/0/714 S 1.04 R[I＞2σ(I)] R1＝0.0556， wR2＝0.1239 R因子(所有數(shù)據(jù))R1＝0.0812， wR2＝0.1395 噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖是如圖3所示。下列表6中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表6含乙醇且噻托溴銨∶乙醇的化學(xué)計(jì)量接近2∶1的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶以單斜晶系結(jié)晶(參見表7)。
表7. 經(jīng)驗(yàn)式(C19H22NO4S2+·Br-)·CH4O Fw 500.43 T[K] 293(2) λ[] 0.71073 晶系 單斜晶系 空間群 P21/c 晶胞參數(shù) a[] 13.4420(2) b[] 37.0890(5) c[] 13.6290(2) β[°] 104.7050(10) V[3] 6572.18(16) Z 12 Dm[g/cm3] 1.529 F(000) 3120 θ范圍[°] 1.6→30.0 總衍射點(diǎn) 41043 獨(dú)立衍射點(diǎn) 17392 [Rint＝0.065] 數(shù)據(jù)/限制/參數(shù) 17392/12/851 S 1.06 R[I＞2σ(I)] R1＝0.0924， wR2＝0.2766 R因子(所有數(shù)據(jù))R1＝0.1441， wR2＝0.2364 噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖4所示。下列表8中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表8含甲醇且噻托溴銨∶甲醇的化學(xué)計(jì)量接近1∶1的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖5所示。下列表9中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表9含苯甲醚的噻托溴銨的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖6所示。下列表10中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表10含正丁醇且噻托溴銨∶正丁醇的化學(xué)計(jì)量接近2∶1的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖7所示。下列表11中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表11含有N，N-二甲基乙酰胺(＝DMA)的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖8所示。下列表12中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表12含有N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖9所示。下列表13中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表13含有異丙醇且噻托溴銨∶異丙醇的化學(xué)計(jì)量接近2∶1的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖1 0所示。下列表14中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表14含有1，2-丙二醇的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖11所示。下列表15中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表15含有吡啶的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖12所示。下列表16中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表16含有叔丁醇的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖13所示。下列表17中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表17含有四氫呋喃(＝THF)且噻托溴銨∶THF的化學(xué)計(jì)量接近2∶1的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶的特性 噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶的X射線粉末衍射圖如圖14所示。下列表18中列出特征峰和標(biāo)準(zhǔn)化強(qiáng)度。
表18含有四氫吡喃(＝THP)且噻托溴銨∶THP的化學(xué)計(jì)量接近2∶1的噻托溴銨的溶劑化物晶型的X射線粉末衍射(最大2θ為30°)和強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化) 含有本發(fā)明的噻托溴銨晶型的制劑 根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨晶型特別適于制備例如吸入給藥用的藥物制劑，例如可吸入粉末或例如含推進(jìn)劑的氣霧劑制劑，特別是可吸入粉末和含推進(jìn)劑的氣霧劑懸浮液。這些藥物制劑或組合物可含有根據(jù)本發(fā)明的噻托銨晶型和一種或多種選自下列的其他活性成分β模擬劑、EGFR抑制劑、PDEIV-抑制劑、甾體類和LTD4拮抗劑，任選與藥物上可接受的賦形劑聯(lián)合。
可吸入的粉末 本發(fā)明也關(guān)于含有0.001至3％根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨結(jié)晶型的噻托銨的可吸入粉末和生理上可接受的賦形劑。而噻托銨是指銨陽離子。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的可吸入粉末含有0.01至2％噻托銨。尤其優(yōu)選的可吸入粉末的噻托銨含量為約0.03至1％，優(yōu)選為0.05至0.6％，尤其優(yōu)選為0.06至0.3％。根據(jù)本發(fā)明的特別重要的是，最終為含有約0.08至0.22％噻托銨的可吸入粉末。
上述指定的噻托銨的量以所含的噻托銨陽離子的量為基準(zhǔn)。
針對本發(fā)明的目的而使用的賦形劑是以本領(lǐng)域中已知的方法通過適當(dāng)?shù)难心ゼ?或過篩而制得。根據(jù)本發(fā)明使用的賦形劑也可為賦形劑的混合物，通過將不同平均粒徑的賦形劑混合而得到。
可用于制備根據(jù)本發(fā)明吸入用的可吸入粉末的生理上可接受的賦形劑的實(shí)例包括單糖類(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、雙糖類(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡及多糖類(例如葡聚糖、糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素)、多元醇類(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、環(huán)糊精類(例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精)、氨基酸類(例如鹽酸精氨酸)或鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)，或其混合物。
優(yōu)選是使用單或雙糖類，且優(yōu)選為使用乳糖或葡萄糖，特別但不絕對是以其水合物形式。針對本發(fā)明的目的，乳糖是為尤其優(yōu)選的賦形劑。
在根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的范圍內(nèi)，該賦形劑的最大平均粒徑可達(dá)到250μm，優(yōu)選為介于10至150μm，最優(yōu)選為介于15至80μm。有時似乎適合在上述賦形劑中加入平均粒徑為1至9μm的較細(xì)賦形劑部分。這些較細(xì)的賦形劑也可選自上述的可用賦形劑。平均粒徑可以本領(lǐng)域中已知的方法測定(參考例如WO 02/30389，A和C段)。最后，為了制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，將微?；缤袖邃@的無水結(jié)晶(其特征優(yōu)選為其平均粒徑為0.5至10μm，尤其優(yōu)選為1至5μm)加至賦形劑混合物中(參考例如WO 02/30389，B段)。將活性物質(zhì)研磨和微?；姆椒ㄔ诂F(xiàn)有技術(shù)中已知。
若沒有特別制備的賦形劑混合物用作賦形劑，則尤其優(yōu)選是使用平均粒徑為10-50μm且有10％的0.5至6μm的細(xì)粒含量的賦形劑。
此處的平均粒徑是指使用干分散法以激光衍射儀測得的體積分布50％的數(shù)值。平均粒徑可使用本領(lǐng)域中已知的方法測定(參考例如WO02/30389，A和C段)。類似地，此處10％的細(xì)粒含量是指使用激光衍射儀測得的體積分布的10％數(shù)值。換言之，對于本發(fā)明的目的，10％細(xì)粒含量代表在此粒徑下有10％數(shù)量的顆粒(基于體積分布)。
除非另有說明，本發(fā)明范圍內(nèi)所使用的百分比均為重量百分比。
在尤其優(yōu)選的可吸入粉末中，賦形劑的特征為其平均粒徑為12至35μm，尤其優(yōu)選為13至30μm。
還尤其優(yōu)選的可吸入粉末中，含量10％的細(xì)粒為約1至4μm，優(yōu)選為約1.5至3μm。
基于本發(fā)明的問題，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的特征為單劑量精確的高度均一性。其范圍為＜8％，優(yōu)選為＜6％，最優(yōu)選為＜4％。
將起始物料稱出之后，使用本領(lǐng)域中已知的方法從賦形劑和該活性物質(zhì)制備可吸入粉末。例如可參照例如WO 02/30390的公開。因此根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可通過例如以下描述的方法獲得。在下文中描述的制備方法中，以上述可吸入粉末的組合物的重量比例使用這些成分。
首先，將賦形劑和活性物質(zhì)置于適當(dāng)?shù)幕旌先萜鲀?nèi)。所使用的活性物質(zhì)的平均粒徑為0.5至10μm，優(yōu)選為1至6μm，最優(yōu)選為2至5μm。賦形劑和活性物質(zhì)優(yōu)選使用篩目為0.1至2mm，優(yōu)選為0.3至1mm，最優(yōu)選為0.3至0.6mm的篩或顆?；Y加入。優(yōu)選先放入賦形劑，再將活性物質(zhì)加至該混合容器內(nèi)。在混合過程中，優(yōu)選將兩種成分分批加入。尤其優(yōu)選是將兩種成分以輪換層篩入?？稍趦煞N成分仍在加入時，將賦形劑與活性物質(zhì)混合。然而，優(yōu)選混合僅在兩種成分均分層篩入之后進(jìn)行。
本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是用以治療COPD及/或哮喘的藥物組合物的用途。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末例如可使用可通過計(jì)量室(例如根據(jù)US4570630A)從或通過其他方式(例如根據(jù)DE 36 25 685 A)貯存器計(jì)量單一劑量的吸入器給藥。然而，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末優(yōu)選填充于膠囊內(nèi)(以制成所謂的吸入劑)，其可使用于例如WO 94/28958中描述的吸入器中。
最優(yōu)選，含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的膠囊使用如圖15所示的吸入器來給藥。此吸藥器的特征為外罩1有兩個視窗2、蓋板3，蓋板上具有進(jìn)氣口且裝配有由經(jīng)篩板外罩4固定的篩板5，連接于蓋板3的吸入室6，吸入室上有按鈕9，按鈕上裝配兩個尖插栓7和可反向移動的彈簧(movablecounter to a apring)8，以及接口12，此接口通過軸10連接于外罩1、蓋板3和外蓋11使其可彈開或關(guān)閉以及調(diào)節(jié)流動阻力的氣孔13。
本發(fā)明還涉及含有一種或數(shù)種，優(yōu)選為根據(jù)本發(fā)明的一種噻托溴銨晶型的可吸入粉末用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是用以治療COPD及/或哮喘的藥物組合物的用途，其特征為使用上述的且在圖15中所示的吸入器。
使用經(jīng)粉末充填的膠囊用于給予含有根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨晶型的可吸入粉末，則尤其優(yōu)選為使用選自合成塑料，最優(yōu)選為選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯和聚對苯二甲酸乙二酯材質(zhì)的膠囊。尤其優(yōu)選的合成塑料材質(zhì)為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二甲酸乙二酯。若使用聚乙烯作為一種根據(jù)本發(fā)明的特別優(yōu)選的膠囊材質(zhì)，則優(yōu)選為使用密度介于900至1000kg/m3，優(yōu)選為940-980kg/m3，更優(yōu)選為約960-970kg/m3的聚乙烯(高密度聚乙烯)。根據(jù)本發(fā)明的合成塑料可使用本領(lǐng)域中已知的制造方法經(jīng)各種方式加工。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選塑料的注塑法。尤其優(yōu)選為不使用脫模劑的注塑法。此生產(chǎn)方法已被詳細(xì)說明且其特征為特別的可再生性。
本發(fā)明的另一方面涉及上述含有根據(jù)本發(fā)明上述的可吸入粉末的膠囊。這些膠囊可含有約1至20mg，優(yōu)選為約3至15mg，更優(yōu)選為約4至12mg的可吸入粉末。本發(fā)明的優(yōu)選制劑含有4至6mg的可吸入粉末。本發(fā)明同樣重要的是含有含量為8至12mg的根據(jù)本發(fā)明的制劑的吸入用膠囊。
本發(fā)明還涉及由一種或多種上述膠囊與圖15所示吸入器組成的吸入裝備，所述膠囊的特征為內(nèi)容物為根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末。
本發(fā)明還涉及特征為內(nèi)容物為根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的上述膠囊用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，特別是用以治療COPD及/或哮喘的藥物組合物的用途。
含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的充填膠囊是以本領(lǐng)域中已知的方法，通過以根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末充填空膠囊而制成。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的實(shí)施例 下列實(shí)施例用于更詳細(xì)說明本發(fā)明，但不以下列例示性實(shí)施方案限制本發(fā)明的范圍。
活性物質(zhì) 根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨結(jié)晶用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末?？梢灶愃朴诒绢I(lǐng)域中已知的方法(參考例如WO 03/078429 A1)進(jìn)行這些結(jié)晶的微?；?。其中在本發(fā)明的范圍內(nèi)作為參考，使用本領(lǐng)域中已知的測定方法(參考例如WO 03/078429 A1，D.2段)測定本發(fā)明的噻托溴銨結(jié)晶的平均粒徑。
賦形劑 在下列實(shí)施例中使用乳糖-單水合物作為賦形劑。其可從例如BorculoDomo Ingredients，Borculo/NL，以產(chǎn)品名為Lactochem Extra Fine Powder獲得。此等級的乳糖符合根據(jù)本發(fā)明的粒徑和比表面積規(guī)格。例如，在下列實(shí)施例中，使用的乳糖批料具有下列規(guī)格 粉末制劑的制備 裝置 例如，下列機(jī)器和設(shè)備可用以制備可吸入粉末 混合用容器或粉末混合器Turbulamischer 2 L，2C型；Willy A.Bachofen AG制造，CH-4500 Basel 手拿式篩0.135mm篩目 可以手工或機(jī)械將含有噻托銨的可吸入粉末充填于空吸入膠囊內(nèi)?？墒褂孟铝性O(shè)備。
膠囊充填機(jī) MG2，G100型，制備商MG2 S.r.1，I-40065 Pian di Macina diPianoro(BO)，意大利。
制劑例 制劑例1-粉末混合物 使用299.39g的賦形劑和0.61g的微?；臒o水噻托溴銨結(jié)晶制備粉末混合物。
將約40-45g的賦形劑經(jīng)篩目為0.315mm的手拿式篩加入適當(dāng)?shù)幕旌嫌萌萜鲀?nèi)。再交替分層篩入每批約90-110mg的噻托溴銨無水結(jié)晶和每批約40-45g的賦形劑。分別加入7和6層的賦形劑和活性物質(zhì)。
篩入之后，再將這些成分混合(混合速度為900rpm)。使最后的混合物經(jīng)手拿式篩過篩兩次以上并再以900rpm混合。
使用制劑例1中所述的方法即可得到可吸入粉末，當(dāng)將其裝入適當(dāng)塑料膠囊中時，可用于生產(chǎn)如下列吸入用膠囊。
制劑例2 無水噻托溴銨0.0113mg 乳糖單水合物5.4887mg 膠囊100.0mg 合計(jì)105.5mg 制劑例3 無水噻托溴銨0.0225mg 乳糖單水合物5.4775mg 聚乙烯膠囊 100.0mg 合計(jì)105.5mg 制劑例4 無水噻托溴銨0.0056mg 乳糖單水合物5.4944mg 聚乙烯膠囊 100.0mg 合計(jì)105.5mg 制劑例5 無水噻托溴銨0.0113mg 乳糖單水合物* 5.4887mg 膠囊100.0mg 合計(jì)105.5mg *)該乳糖含有5％特別添加的平均粒徑為約4μm的微?；樘菃嗡衔锏募?xì)粒內(nèi)容物。
制劑例6 無水噻托溴銨 0.0225mg 乳糖單水合物*5.4775mg 聚乙烯膠囊 100.0mg 合計(jì) 105.5mg *)該乳糖含有5％特別添加的平均粒徑為約4μm的微?；樘菃嗡衔锏募?xì)粒內(nèi)容物。
制劑實(shí)例7 無水噻托溴銨 0.0056mg 乳糖單水合物*5.4944mg 聚乙烯膠囊 100.0mg 合計(jì) 105.5mg *)該乳糖含有5％特別添加的平均粒徑為約4μm的微?；樘菃嗡衔锏募?xì)粒內(nèi)容物。
對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員明顯的是，前述實(shí)施例可類似地應(yīng)用于上文中具體說明的一種其他噻托溴銨晶型。為了獲得包含一種根據(jù)本發(fā)明的其他溶劑化物的產(chǎn)物，可通過使用一種根據(jù)本發(fā)明的其他溶劑化物結(jié)晶代替無水噻托溴銨而簡單獲得如制劑例1以及制劑例2至7的粉末混合物。
含推進(jìn)劑的氣霧劑懸浮液 根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨晶型也可任選以含推進(jìn)劑的可吸入氣霧劑形式給藥。氣霧劑懸浮液特別適用于此。
因此本發(fā)明也涉及在推進(jìn)氣體HFA 227及/或HFA 134a內(nèi)的根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨結(jié)晶的懸浮液，任選與一種或多種推進(jìn)氣體混合，所述推進(jìn)氣體優(yōu)選選自丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷和新戊烷。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選僅含有HFA 227、HFA 227和HFA 134a的混合物或僅含有HFA 134a作為推進(jìn)氣體的懸浮液。若于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液制劑中使用推進(jìn)氣體HFA 227和HFA 134a的混合物，則其中使用的此兩種推進(jìn)氣體成分的重量比可自由變化。
若根據(jù)本發(fā)明的懸浮液制劑中除了推進(jìn)氣體HFA 227及/或HFA 134a之外還使用一種或多種選自由丙烷、丁烷、戊烷、二甲基醚、CHClF2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷和新戊烷的其它推進(jìn)氣體，則這些其它推進(jìn)氣體成分的量優(yōu)選為低于50％，優(yōu)選為低于40％，特別優(yōu)選為低于30％。
根據(jù)本發(fā)明的懸浮液優(yōu)選為含有噻托溴銨型的量可使根據(jù)本發(fā)明的噻托銨陽離子的量介于0.001至0.8％，優(yōu)選為介于0.08至0.5％，且特別優(yōu)選為介于0.2至0.4％。
除非另有說明，本發(fā)明范圍內(nèi)所給出的百分比均為重量百分比。
在一些情況下，在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用術(shù)語“懸浮液制劑”來代替術(shù)語“懸浮液”。此二術(shù)語在本發(fā)明的范圍內(nèi)可視為等同物。
根據(jù)本發(fā)明的含推進(jìn)劑的可吸入氣霧劑或懸浮液制劑也可含有其他成分，例如表面活化劑(surface-active agents，surfactants)、佐劑、抗氧化劑或調(diào)味劑。
任選存在于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中的表面活化劑優(yōu)選選自聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、Brij、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、氯化十六烷基吡啶鎓、嵌段聚合物、天然油、乙醇和異丙醇。在上述的懸浮液佐劑中，優(yōu)選使用聚山梨酯20、聚山梨酯80、Myvacet 9-45、Myvacet 9-08或肉豆蔻酸異丙酯。最優(yōu)選使用Myvacet 9-45或肉豆蔻酸異丙酯。
若根據(jù)本發(fā)明的懸浮液含有表面活性劑，則其用量優(yōu)選為0.0005-1％，尤其優(yōu)選為0.005-0.5％。
任選包含于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液內(nèi)的佐劑優(yōu)選選自丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、阿斯巴甜、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸和檸檬酸。優(yōu)選使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸，而最優(yōu)選使用鹽酸或檸檬酸。
存在于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液中的佐劑的用量優(yōu)選為0.0001-1.0％，優(yōu)選為0.0005-0.1％，尤其優(yōu)選為0.001-0.01％，且根據(jù)本發(fā)明尤其重要的用量為0.001-0.005％。
任選包含于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液內(nèi)的抗氧化劑優(yōu)選選自抗壞血酸、檸檬酸、依地酸鈉、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和棕櫚酸抗壞血酸酯，而優(yōu)選使用生育酚、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚或棕櫚酸抗壞血酸酯。
任選的包含于根據(jù)本發(fā)明的懸浮液內(nèi)的調(diào)味劑優(yōu)選選自薄荷、糖精、丹特明(Dentomint)、阿斯巴甜和香精油(例如肉桂、洋茴香、薄荷腦、樟腦)，其中尤其優(yōu)選為薄荷或Dentomint。
考慮到通過吸入給藥，必須以良好分開的形式提供活性物質(zhì)。針對此目的，使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法獲得呈良好分開形式的根據(jù)本發(fā)明的噻托溴銨結(jié)晶。將活性物質(zhì)微?；姆椒ㄊ潜绢I(lǐng)域中已知的。優(yōu)選微粒化后的活性物質(zhì)平均粒徑為0.5至10μm，優(yōu)選為1至6μm，尤其優(yōu)選為1.5至5μm。優(yōu)選為至少50％，優(yōu)選為至少60％，尤其優(yōu)選為至少70％的活性物質(zhì)顆粒的粒徑范圍在上述粒徑范圍內(nèi)。尤其優(yōu)選為至少80％，最優(yōu)選為至少90％的活性物質(zhì)顆粒的粒徑范圍在上述粒徑范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一方面涉及僅含有根據(jù)本發(fā)明的兩種活性物質(zhì)之一而無任何其他添加物的懸浮液。
根據(jù)本發(fā)明的懸浮液可使用本領(lǐng)域中已知的方法制備。為此可將制劑的成分與一種或多種推進(jìn)氣體(任選在低溫下)混合并充填至適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 根據(jù)本發(fā)明的含有上述推進(jìn)氣體的懸浮液可以使用本領(lǐng)域中已知的吸入器(pMDIs＝經(jīng)加壓的定量吸入器)給藥。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及與一種或多種適于這些懸浮液給藥的吸入器結(jié)合的如上述的懸浮液形式的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及吸入器，其特征為其包含上述本發(fā)明的含有推進(jìn)劑的懸浮液。
本發(fā)明還涉及容器(藥桶)，當(dāng)所述容器裝上適當(dāng)?shù)拈y，可使用于適當(dāng)?shù)奈肫髦星宜鋈萜骱幸环N上述本發(fā)明的含有推進(jìn)劑的懸浮液。適當(dāng)?shù)娜萜?藥桶)和以根據(jù)本發(fā)明的含有推進(jìn)劑的懸浮液充填這些藥桶的方法是本領(lǐng)域中已知的。
從噻托銨的藥物活性的觀點(diǎn)而言，本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的懸浮液制備用于吸入或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物，優(yōu)選為制備用于吸入性或經(jīng)鼻治療疾病的藥物組合物的用途，其中抗膽堿能藥可提高療效。
尤其優(yōu)選本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的懸浮液制備用于吸入式治療呼吸系統(tǒng)疾病，優(yōu)選為哮喘或COPD的藥物組合物的用途。
下列實(shí)例用于以實(shí)例的方式更詳細(xì)說明本發(fā)明，不將本發(fā)明限制在這些內(nèi)容中。
氣霧劑懸浮液制劑的實(shí)例 懸浮液中除了活性物質(zhì)和推進(jìn)氣體之外還含其他成分 制劑例8 制劑例9 制劑例10 制劑例11 制劑例12 制劑例13 制劑例14 制劑例15 制劑例16 制劑例17 制劑例18 制劑例19 制劑例20 制劑例21 制劑例22 制劑例23 制劑例24 對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員明顯的是，前述的實(shí)施例可類似地應(yīng)用于上文中具體描述的一種其他噻托溴銨晶型。為了要得到包含一種根據(jù)本發(fā)明的其他溶劑化物的產(chǎn)物，可使用一種根據(jù)本發(fā)明的其它溶劑化物結(jié)晶代替無水噻托溴銨而容易獲得實(shí)例8至24的制劑。
權(quán)利要求
1.噻托溴銨的新晶型，選自
-噻托溴銨的無水結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得正交晶系，晶胞參數(shù)為a＝11.7420(4)，b＝17.7960(7)，c＝19.6280(11)，且晶胞體積＝4101.5(3)3；
-噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的N，N-二甲基乙酰胺溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的N，N-二甲基甲酰胺溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶；
-噻托溴銨的四氫呋喃溶劑化物結(jié)晶，及
-噻托溴銨的四氫吡喃溶劑化物結(jié)晶。
2.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的1，4-二烷溶劑化物結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得單斜晶系，晶胞參數(shù)為a＝13.6650(3)，b＝12.0420(3)，c＝13.7090(3)，β＝103.8150(13)°，且晶胞體積＝2190.61(9)3。
3.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得單斜晶系，晶胞參數(shù)為a＝13.5380(2)，b＝11.9830(2)，c＝26.9410(5)，β＝105.1990(6)°，且晶胞體積＝4217.65(12)3。
4.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為以X-射線結(jié)構(gòu)分析測得單斜晶系，晶胞參數(shù)為a＝13.4420(2)，b＝37.0890(5)，c＝13.6290(2)，β＝104.7050(10)°，且晶胞體積＝6572.18(16)3。
5.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.14。
6.如權(quán)利要求5所述的噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.88和4.14。
7.如權(quán)利要求5所述的噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝6.55、4.88和4.14。
8.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝21.41。
9.如權(quán)利要求8所述的噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝17.95和21.41。
10.如權(quán)利要求8所述的噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝13.38，17.95和21.41。
11.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的N，N-二甲基乙酰胺溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.10。
12.如權(quán)利要求11所述的噻托溴銨的N，N-二甲基乙酰胺溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.42和4.10。
13.如權(quán)利要求11所述的噻托溴銨的N，N-二甲基乙酰胺溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.89；4.42和4.10。
14.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的N，N-二甲基甲酰胺溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.12。
15.如權(quán)利要求14所述的噻托溴銨的N，N-二甲基甲酰胺溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.43和4.12。
16.如權(quán)利要求14所述的噻托溴銨的N，N-二甲基甲酰胺溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.89；4.43和4.12。
17.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝18.06。
18.如權(quán)利要求17所述的噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝18.06和21.33。
19.如權(quán)利要求17所述的噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝18.06、19.80和21.33。
20.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.17。
21.如權(quán)利要求20所述的噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.90和4.17。
22.如權(quán)利要求20所述的噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.90、4.44和4.17。
23.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.89。
24.如權(quán)利要求23所述的噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.89和4.16。
25.如權(quán)利要求23所述的噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝5.76、4.89和4.16。
26.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.14。
27.如權(quán)利要求26所述的噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.89和4.14。
28.如權(quán)利要求26所述的噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝5.76、4.89和4.14。
29.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的四氫呋喃溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.09。
30.如權(quán)利要求29所述的噻托溴銨的四氫呋喃溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.85和4.09。
31.如權(quán)利要求29所述的噻托溴銨的四氫呋喃溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.85；4.09和3.69。
32.如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨的四氫吡喃溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.13。
33.如權(quán)利要求32所述的噻托溴銨的四氫吡喃溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.44和4.13。
34.如權(quán)利要求32所述的噻托溴銨的四氫吡喃溶劑化物結(jié)晶，其特征為X-射線粉末衍射圖具有特征值d＝4.89、4.44和4.13。
35.藥物組合物，其特征為其含有如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的噻托溴銨晶型。
36.如權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其特征為其含有如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的噻托溴銨晶型，與一種或多種選自下列的活性成分結(jié)合β模擬劑、EGFR抑制劑、PDEIV-抑制劑、甾體化合物及LTD4拮抗劑，任選連同藥學(xué)可接受的賦形劑。
37.如權(quán)利要求1-34中任一項(xiàng)所述的噻托溴銨晶型的用途，其用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，優(yōu)選為哮喘或COPD的藥物組合物。
38.制備如權(quán)利要求1所述的無水噻托溴銨結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，?yōu)選包含N，N-二甲基乙酰胺的溶劑混合物中，加熱至約30-70℃的溫度范圍內(nèi)，將其冷卻至溫度15℃以下之后可產(chǎn)生無水結(jié)晶，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
39.制備如權(quán)利要求1所述的新穎的噻托溴銨的甲醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含甲醇的溶劑中并隨后冷卻至溫度0℃以下，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
40.制備如權(quán)利要求1所述的新穎的噻托溴銨的乙醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含乙醇的溶劑中并隨后冷卻至溫度0℃以下，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
41.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的異丙醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含甲醇的溶劑中，將如此得到的溶液加至含異丙醇的溶劑中并隨后冷卻至溫度15℃以下，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
42.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的正丁醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含甲醇的溶劑中，將如此得到的溶液加至含正丁醇的溶劑中并隨后冷卻至溫度15℃以下，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
43.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含甲醇的溶劑中，將如此得到的溶液加至含THF的溶劑中并隨后冷卻至溫度15℃以下，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
44.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的二烷溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含甲醇的溶劑中，將如此得到的溶液加至含二烷的溶劑中并隨后冷卻至溫度15℃以下，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
45.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的1，2-丙二醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含1，2-丙二醇的溶劑中，將如此得到的溶液維持于30-70℃的溫度范圍下并隨后冷卻至溫度15℃以下，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
46.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的苯甲醚溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含苯甲醚的溶劑中，將如此得到的溶液維持于30-70℃的溫度范圍下并隨后冷卻至15℃以下的溫度，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
47.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的THP溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后溶于含THP的溶劑中，將如此得到的溶液維持于30-70℃的溫度范圍下并隨后冷卻至15℃以下的溫度，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
48.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的DMF溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后懸浮于含DMF的溶劑中，向如此得到的溶液中加入抗溶劑，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
49.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的DMA溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶于60-90℃的溫度下干燥，之后懸浮于含DMA的溶劑中，向如此得到的溶液中加入抗溶劑，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
50.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的THF溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶溶于含丙酮的溶劑中，將該溶劑緩慢蒸發(fā)并以含THF的溶劑處理剩余的固體，將如此得到的溶液維持于30-70℃的溫度范圍下并隨后冷卻至15℃以下的溫度，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
51.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的叔丁醇溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶溶于含丙酮的溶劑中，將該溶劑緩慢蒸發(fā)并以含叔丁醇的溶劑處理剩余的固體，將如此得到的溶液維持于30-70℃的溫度范圍下并隨后冷卻至15℃以下的溫度，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
52.制備如權(quán)利要求1所述的新穎噻托溴銨的吡啶溶劑化物結(jié)晶的方法，其特征為將噻托溴銨單水合物結(jié)晶溶于含丙酮的溶劑中，將該溶劑緩慢蒸發(fā)并以含吡啶的溶劑處理剩余的固體，將如此得到的溶液維持于30-70℃的溫度范圍下并隨后冷卻至15℃以下的溫度，將如此獲得的結(jié)晶分離并干燥。
53.噻托溴銨單水合物結(jié)晶的用途，其作為制備如權(quán)利要求1所述的噻托溴銨晶型的起始物料。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻托溴銨的新晶型、其制備方法及其用于制備治療呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是治療COPD(慢性阻塞性肺病)和哮喘的藥物組合物的用途。
文檔編號C07D451/10GK101166738SQ200680014227
公開日2008年4月23日 申請日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月2日
發(fā)明者邁黑拉·M·波普, 斯蒂法妮·馬爾德霍戴爾, 米芒·拉姆卡德米 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司