專利名稱：作為5-ht2配體的四環(huán)氮雜吡嗪并二氫吲哚類化合物的制作方法
專利說明作為5-HT2配體的四環(huán)氮雜吡嗪并二氫吲哚類化合物 本發(fā)明涉及新化學(xué)化合物，特別是新芴衍生物、用于制備它們的方法和中間體、含有它們的藥物組合物以及它們的醫(yī)藥應(yīng)用。本發(fā)明的化合物可以用于治療肥胖和其它疾病。
本發(fā)明特別涉及式(I)的化合物及它們藥用鹽和酯
其中 R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
R3是氫、烷基或環(huán)烷基； R4是氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或環(huán)烷基羰基； R5是烷基或環(huán)烷基； R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基和烷氧基烷基； R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基和烷氧基烷基； R10和R11獨(dú)立地選自氫和烷基； R12和R13獨(dú)立地選自氫和烷基； R14是氫、烷基、羥基或烷氧基； R15是氫、烷基或環(huán)烷基； R16是氫、烷基或環(huán)烷基；和 R17是氫、烷基或環(huán)烷基。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥胖是受環(huán)境因素影響的疾病過程，其中傳統(tǒng)的飲食和鍛煉的減體重方法需要補(bǔ)充治療產(chǎn)品(S.Parker，《肥胖的趨勢(shì)與治療》(″ObesityTrends and Treatments″)，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。
一般基于通過用體重(kg)除以身高的平方(m2)計(jì)算的體重指數(shù)(BMI)來確定是將某人分類為超重，或是肥胖。因此，BMI的單位為kg/m2且能夠計(jì)算與每生存十年中的最低死亡率相關(guān)的BMI范圍。將超重定義為BMI范圍在25-30kg/m2，而將肥胖定義為BMI大于30kg/m2。與該定義相關(guān)的問題在于它不考慮肌肉相對(duì)于脂肪(脂肪組織)的體重比例。為了考慮到這一點(diǎn)，也可以基于體脂肪含量定義肥胖男性和女性分別高于25％和30％。
當(dāng)BMI增加時(shí)，與因各種原因?qū)е碌乃劳鑫ｋU(xiǎn)因素增加而與其它危害因素?zé)o關(guān)。與肥胖相關(guān)的最常見的疾病為心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖加劇了糖尿病的發(fā)生)、膽囊疾病(特別是癌癥)和生殖疾病。研究證實(shí)即使最適度的減體重也可能相當(dāng)于顯著減少發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)。
作為抗肥胖藥銷售的化合物包括奧利司他(XENICAL)和西布曲明。奧利司他(脂酶抑制劑)直接抑制脂肪吸收且傾向于產(chǎn)生諸如腹瀉這樣高發(fā)生率的令人不愉快(盡管相對(duì)無害)的副作用。西布曲明(混合的5-HT/去甲腎上腺素重吸收抑制劑)可以升高某些患者的血壓和心率。據(jù)報(bào)導(dǎo)5-羥色胺釋放劑/重吸收抑制劑芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)可在延長期限內(nèi)(長于6個(gè)月)減少食物攝取和減體重。然而，在報(bào)導(dǎo)與這兩種產(chǎn)品應(yīng)用相關(guān)的心瓣膜異常的前期臨床證據(jù)后取消了對(duì)它們的使用。因此，存在對(duì)研發(fā)更安全的抗肥胖藥的需求。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的選擇性、直接作用的5HT2受體配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的對(duì)5-HT2B和/或5-HT2C受體具有選擇性的直接作用的配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的選擇性、直接作用的5-HT2C受體配體，優(yōu)選5-HT2C受體激動(dòng)劑。
式(I)的化合物可以用于治療和/或預(yù)防與升高的血糖有關(guān)的疾病，特別是糖尿病(包括II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)；I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)；和III型糖尿病或與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)。所述的糖尿病可以是胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病或與類固醇使用相關(guān)的糖尿病。式(I)的化合物還可以用于治療和/或預(yù)防高血糖癥后遺癥；治療和/或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥；以及治療胰島素依賴癥。
本發(fā)明特別涉及在治療或預(yù)防糖尿病(包括II型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)、I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和III型糖尿病或與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)且特別是在治療或預(yù)防II型糖尿病中的應(yīng)用。
本發(fā)明包括式I的化合物在急性治療和/或長期治療和/或預(yù)防涉及升高的血糖的疾病、特別是在急性治療和/或長期治療涉及升高的血糖的疾病、尤其是急性治療涉及升高的血糖的疾病中的應(yīng)用。
糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力受損的疾病，因?yàn)橐呀?jīng)部分失去了對(duì)胰島素作用作出適當(dāng)反應(yīng)的能力。在II型糖尿病中，侵害發(fā)達(dá)國家中全部糖尿病患者80-90％的通常稱作非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，胰腺中的胰島仍然產(chǎn)生胰島素。然而，靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織對(duì)胰島素刺激表現(xiàn)出明顯的抵抗作用，由此身體通過產(chǎn)生異常高濃度的胰島素來進(jìn)行補(bǔ)償。然而，在這種疾病的晚期，胰島素分泌因胰腺衰竭而減少。
目前用于糖尿病的一線療法一般包括采用低脂肪和葡萄糖膳食和采取有規(guī)律地鍛煉。然而，依從性可能一般，而當(dāng)疾病發(fā)展時(shí)，使用降血糖藥，例如磺酰脲類或二甲雙胍治療變得必不可少。已經(jīng)引入了使患者對(duì)其擁有的胰島素重新敏感的有希望的一類新藥(胰島素致敏物)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復(fù)至正常，從而消除或至少減少了對(duì)外源性胰島素的需求。曲格列酮(ResulinTM)和羅西格列酮(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮類(TZD)PPARγ-激動(dòng)劑且是在幾個(gè)國家中批準(zhǔn)用于NIDDM治療的首批這類藥物的代表。然而，這些化合物存在副作用，包括在人體內(nèi)出現(xiàn)罕有、但嚴(yán)重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)和體重增加。因此，迫切需要用于治療包括高血糖、特別是NIDDM在內(nèi)的疾病更好和更有效的新藥。近期研究提供了PPARα和PPARγ共同興奮作用可以使化合物的治療能力增強(qiáng)，即對(duì)葡萄糖和胰島素水平處于最佳狀態(tài)的正?；哂懈纳频闹惙植甲饔玫淖C據(jù)(Keller和Wahli《內(nèi)分泌與代謝趨勢(shì)》(Trends Endocrin.Metab.)1993；4291-296，Macdonald和Lane《最新生物學(xué)》(CurrentBiology)第5卷618-621頁(1995))。本發(fā)明的新化合物可以用作治療和預(yù)防糖尿病、特別是非胰島素依賴性糖尿病的有效藥物。
在本說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈和支鏈C1-C8烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、異構(gòu)的戊基、異構(gòu)的己基、異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基和異丙基。特別優(yōu)選甲基和乙基。
術(shù)語″環(huán)烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示含有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基且優(yōu)選含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基-環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基-環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、二甲基-環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)戊基，且特別是環(huán)丙基。
術(shù)語″烷氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語″烷基″具有上述給出的含義，所述的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
術(shù)語″羥基烷基″，單獨(dú)或以組合方式，表示如上文所定義的烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)氫原子，優(yōu)選一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基所取代。實(shí)例是羥基甲基、羥基乙基和2-羥基乙基。
術(shù)語″羰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示式-C(O)-的基團(tuán)。
術(shù)語″鹵素″表示氟、氯、溴或碘，且優(yōu)選氟、氯或溴，且特別是氯和氟。
術(shù)語″羧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-COOH基團(tuán)。
術(shù)語″氰基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-CN基團(tuán)。
術(shù)語″氧基″，單獨(dú)或以組合方式，表示-O-基團(tuán)。
術(shù)語″藥用鹽″指的是保留游離堿或游離酸的生物有效性和特性、并且不是生物上或者其它方面不合乎需要的鹽。與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸這樣的無機(jī)酸和諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等這樣的有機(jī)酸成鹽。
除此之外，還可以通過對(duì)游離酸進(jìn)行無機(jī)堿或有機(jī)堿加成來制備″藥用鹽″。來源于無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽等。來源于有機(jī)堿的鹽包括但不限于下列物質(zhì)的鹽伯胺類、仲胺類和叔胺類；取代的胺類，包括天然出現(xiàn)的取代胺類；環(huán)胺類和堿性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂等。式I的化合物還可以以兩性離子的形式存在。
本發(fā)明特別包括式I化合物的藥物上可用的溶劑合物。式I的化合物可以溶劑化、例如水化。可以在制備過程中進(jìn)行這種溶劑化或這種溶劑化例如可以作為式I的起始無水的化合物的吸濕特性(水合)的結(jié)果發(fā)生。術(shù)語藥用鹽還包括藥物上可用的溶劑合物。
″藥用酯″指的是可以衍生化通式(I)化合物上的官能基而產(chǎn)生能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回母體化合物的衍生物。這類化合物的實(shí)例包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，與代謝上不穩(wěn)定的酯相似的、能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等價(jià)物均屬于本發(fā)明的范圍。
更具體地說，例如，藥物上可用的酯為羥基可以被酯化的式I化合物。這類酯的實(shí)例為甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、異丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、異戊酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。
本發(fā)明明確地包括根據(jù)式I的化合物的前藥。
術(shù)語″脂酶抑制劑″指的是能夠抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美國專利US4,598,089中的奧利司他和一制胰脂菌素是脂酶的有效抑制劑。一制胰脂菌素是來源于微生物的天然產(chǎn)物，而奧利司他是一制胰脂菌素的氫化產(chǎn)物。其它脂酶抑制劑包括通常稱作panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的類似物(Mutoh等，1994)。術(shù)語″脂酶抑制劑″也指的是例如描述在國際專利申請(qǐng)WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中的聚合物結(jié)合的脂酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們被抑制脂酶的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。術(shù)語″脂酶抑制劑″還包括這些化合物的藥用鹽。術(shù)語″脂酶抑制劑″優(yōu)選指的是奧利司他(orlistat)。
奧利司他是用于控制或預(yù)防肥胖和高脂血癥的已知化合物，參見1986年7月1日授權(quán)的美國專利4,598,089，該文獻(xiàn)中還公開了奧利司他的制備方法，而美國專利6,004,996中公開了適宜的藥物組合物。其它合適的藥物組合物例如描述在國際專利申請(qǐng)WO00/09122和WO 00/09123中。奧利司他的其它制備方法公開在歐洲專利申請(qǐng)公開185,359、189,577、443,449和524,495中。
優(yōu)選口服給予60至720mg/天奧利司他，每天分2至3次劑量給藥。優(yōu)選對(duì)受試者給予180至360mg/天、最優(yōu)選360mg/天的脂酶抑制劑，優(yōu)選每天分2次劑量或特別是分3次劑量給藥。受試者優(yōu)選是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)為25或25以上的人。一般來說，優(yōu)選在攝取含有脂肪的膳食的約1或2小時(shí)內(nèi)給予脂酶抑制劑。通常，就給予如上所述的脂酶抑制劑而言，優(yōu)選對(duì)有明顯肥胖家族史且體重指數(shù)為25或25以上的人給予治療。
可以對(duì)人給予常用的口服組合物形式的奧利司他，諸如片劑、包衣片劑、硬明膠膠囊和軟明膠膠囊、乳劑或混懸劑?？梢杂糜谄瑒?、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體實(shí)例為乳糖、其它糖類和糖醇類，如山梨醇、甘露糖醇、麥芽糖糊精或其它填充劑；表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉、Brij 96或Tween 80；崩解劑，如羥基乙酸淀粉鈉、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚維酮、交聯(lián)聚維酮；滑石；硬脂酸或其鹽等。用于軟明膠膠囊的適宜載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等。此外，所述的藥物制劑可以含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。這些制劑可以有利地以單位劑型的形式存在且可以通過制藥領(lǐng)域中已知的任何方法制備。優(yōu)選分別按照實(shí)施例和美國專利6,004,996中所示的制劑形式給予奧利司他。
優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物和它們藥用鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。特別優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物。
式I的化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心且可以以旋光純對(duì)映體、對(duì)映體混合物的形式存在，諸如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)外消旋物的混合物。例如，可以通過拆分外消旋物、通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑(adsorbens)或洗脫劑的色譜法)得到旋光形式。
術(shù)語″不對(duì)稱碳原子(C*)指的是帶有四個(gè)不同的取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog-規(guī)則(Convention)，不對(duì)稱碳原子可以具有″R″或″S″構(gòu)型。
優(yōu)選的是式I的手性化合物。優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中該化合物是下式(Ib)的化合物，
其中碳原子C*具有S構(gòu)型，并且R1至R5如上面所定義。
特別優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中該化合物是下式(Ia)的化合物，
其中碳原子C*具有R構(gòu)型，并且R1至R5如上面所定義。
式I中的虛線(標(biāo)記為*)表示碳碳單鍵或碳碳雙鍵
并且，其中R1至R5如上面所定義。因而，式(I)的化合物是下式(II)和(III)之一的化合物，
其中R1至R5如上面所定義。
優(yōu)選的式I化合物是式III的那些化合物。特別優(yōu)選的是具有式II的式I化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式(II)的那些化合物，其中所述化合物是下式(IIb)的化合物，
其中R5連接的碳原子C*具有S構(gòu)型，并且R1至R5如上面所定義。
特別優(yōu)選的是式II的那些化合物，其中所述化合物是下式(IIa)的化合物，
其中R5連接的碳原子C*具有R構(gòu)型，并且R1至R5如上面所定義。
進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)式III的那些化合物，其中該化合物是下式IIIb的化合物，
其中R5連接的碳原子C*具有S構(gòu)型，并且R1至R5如上面所定義。
特別優(yōu)選的是式III的那些化合物，其中該化合物是下式(IIIa)的化合物，
其中R5連接的碳原子C*具有R構(gòu)型，并且R1至R5如上面所定義。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案是根據(jù)式I的化合物，其中R4是氫，甲基、乙基或甲基羰基。特別優(yōu)選的是其中R4是氫的那些化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的根據(jù)式I的化合物是其中R3是氫的那些化合物。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中R5是甲基的那些化合物。
本發(fā)明的化合物是根據(jù)式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
具有下式(IVa)，
式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
具有下式(IVb)，
式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
具有下式(IVc)，
式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
具有下式(IVd)，
式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
具有下式(IVe)，
式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
具有下式(IVf)，
式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
具有下式(IVg)，
優(yōu)選的是式I的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
特別優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中該化合物是式IVb的化合物。
還優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中該化合物是式IVc的化合物。
另外優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中該化合物是式IVd的化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案是根據(jù)式I的那些化合物，其中該化合物是式IVe的化合物。
進(jìn)一步優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中該化合物是式IVf的化合物。
優(yōu)選的是根據(jù)式I的那些化合物，其中該化合物是式IVg的化合物。
另外優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和甲基。
優(yōu)選的是式I的化合物，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫，甲基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)丙基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中R10，R11，R12和R13是氫。
還優(yōu)選的是式I的化合物，其中R14是氫，羥基或甲氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案是式I的化合物，其中R15是環(huán)丙基。
優(yōu)選的是式I的化合物，其中R16是環(huán)丙基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是式I的那些化合物，其中R17是氫。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是 1.(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 2.(5R，8aS)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 3.(R)-5-甲基-1，3，5，6，7，8-六氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 4.5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 5.(5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 6.(5R，8aR)-7-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 7.1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮； 8.(5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 9.(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 10.(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 11.(3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 12.(3R，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 13.(3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 14.(3R，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 15.(3S，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 16.(3R，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 17.(3S，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 18.(3R，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 19.(5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 20.(5R，8aR)-1，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 21.(5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 22.(5R，8aR)-1，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 23.(5R，8aR)-1，1，3，3，5-五甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 24.(5R，8aR)-5，10-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 25.(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴； 26.(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴； 27.(4R，8R，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氫-7H-8-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴； 28.(4R，8S，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氫-7H-8-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴； 29.((3R，5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-3-基)-甲醇； 30.(3R，5R，8aR)-3-甲氧基甲基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 31.(5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 32.(5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； 33.(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；和 34.(5R，8aR)-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴。
特別優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例是 (5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (3S，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (3S，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴； (4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴； (4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴； (5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；和 (5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴。
制備根據(jù)式I的化合物的方法是本發(fā)明的一個(gè)目的。在下列方案中使用的取代基和符號(hào)具有上面給出的含義，除非有相反的指示。
用于構(gòu)造四環(huán)芴類的通用程序。(I)1(方案1) 不同芴類衍生物的制備描述于例如WO2003064423A1和WO2005000849A1中。
純粹是為了清楚，將式(I)化合物按小組分成通式(I)a1-k1的化合物，其中取代基R3-R17如上面所定義。
方案1
方案1’
通用結(jié)構(gòu)A的化合物(合成A描述于上述專利申請(qǐng)中，包括在所述的專利申請(qǐng)中，R8不同于R9，特別是R9＝H的情況下，控制立體化學(xué)，其中基團(tuán)R3至R9如上所定義，并且Pg是指適宜的胺保護(hù)基團(tuán)如烷基氨基甲酸酯，特別是叔丁基氨基甲酸酯)可以與適宜的鹵代劑如N-鹵代琥珀酰亞胺，其中術(shù)語鹵是指氯，溴或碘，特別N-溴代琥珀酰亞胺，在適宜的溶劑如示例的醚，優(yōu)選環(huán)醚，特別是四氫呋喃中反應(yīng)，得到通用結(jié)構(gòu)B的化合物。
通用結(jié)構(gòu)B的化合物的醇基可以由在文獻(xiàn)中充分描述的方式保護(hù)，如醚，優(yōu)選作為甲硅烷基醚，特別是作為如由叔丁基二甲基甲硅烷基醚或己基(thexyl)二甲基甲硅烷基醚示例的三烷基甲硅烷基醚，得到通用結(jié)構(gòu)C的化合物?？梢灶嵉果u化反應(yīng)和醇保護(hù)的次序，使得可以首先將通用結(jié)構(gòu)A的化合物作為醚保護(hù)，并且在第二步驟中鹵化，得到通用結(jié)構(gòu)C的化合物。
由適宜的金屬化劑，如有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選有機(jī)鋰化合物，特別是叔丁基鋰，在適宜的溶劑如醚、鏈烷烴，并且優(yōu)選芳族化合物，特別是甲苯中，可以將結(jié)構(gòu)C的化合物金屬化，并且與羰基化合物如醛反應(yīng)，得到通式E的化合物，或者與酮反應(yīng)，得到通用結(jié)構(gòu)H的化合物。
備選地，該金屬化的物質(zhì)可以與酰胺，優(yōu)選二烷基酰胺，特別是二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或N-烷基-N-烷氧基酰胺，特別是Weinreb酰胺反應(yīng)，得到通用結(jié)構(gòu)D的化合物。得到通式D的化合物的備選途徑由以下步驟組成由適宜的氧化劑，如用于將仲醇氧化為酮的目的而充分描述的氧化劑，特別是金屬氧化物，優(yōu)選二氧化錳，在適宜的溶劑如鏈烷烴、鹵代鏈烷烴和酯，優(yōu)選二氯甲烷中，氧化通式E的化合物。
將有機(jī)金屬化合物，優(yōu)選有機(jī)鎂和有機(jī)鋰化合物加入到通用結(jié)構(gòu)D的化合物中，又得到通用結(jié)構(gòu)H的化合物。這個(gè)特別的步驟次序可以得到各種各樣的通用結(jié)構(gòu)G的化合物，其中可以獨(dú)立地選擇基團(tuán)R6和R7。
可以在氧中，選擇性脫保護(hù)通用結(jié)構(gòu)D的化合物。在Pg2由甲硅烷基醚表示的優(yōu)選情況下，可以典型地在如由金屬氟化物或(烷基)n氟化銨(n＝0至4)表示的氟化物，優(yōu)選特別是氟化鈰和氟化銨存在下，在適宜的溶劑如醇、醚或酰胺，特別是四氫呋喃，甲醇或二甲基甲酰胺中，實(shí)現(xiàn)選擇性脫甲硅烷基化作用。得到的中間的甲?；蛲挤謩e以與其環(huán)互變異構(gòu)的半縮醛或半縮酮平衡的方式存在。在本發(fā)明的一個(gè)方面，適宜的還原劑，如金屬氫化物，特別是復(fù)合氫硼化物，并且優(yōu)選氰基氫硼化鈉的加入，導(dǎo)致通式F的化合物的形成。此通用規(guī)程的一個(gè)具體方面由以下組成在R8不同于R9的情況下，在攜帶R8和R9取代基的碳原子處的立體化學(xué)守恒。備選地，通過在適宜的酸如三氟乙酸存在下，用適宜的還原劑如硅烷，特別是三乙基硅烷處理，可以將通式D的化合物轉(zhuǎn)變成為通式(I)b的化合物。
得到通式D的化合物的備選途徑由以下步驟組成由適宜的氧化劑，如用于將仲醇氧化為酮的目的而充分描述的氧化劑，特別是金屬氧化物，優(yōu)選二氧化錳，在適宜的溶劑如鏈烷烴、鹵代鏈烷烴和酯，優(yōu)選二氯甲烷中，氧化通式E的化合物。
可以將通式F的化合物以文獻(xiàn)中充分描述的方式除去保護(hù)基團(tuán)Pg而轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)b1的化合物。備選地，例如通過用適宜的還原劑如金屬氫化物，特別是氫化鋁鋰的還原，將叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)還原為甲基，而將保護(hù)基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R4，從而制備式(I)e1的化合物。
可以由標(biāo)準(zhǔn)方法，如用醛或酮的還原性胺化，或通過用活性碳酸衍生物的酰化，并且由氫化鋁鋰還原得到的酰胺，可以完成取代基R4的引入。
在本發(fā)明的又一方面，四環(huán)芴類的構(gòu)造是由鈀催化的羰基化進(jìn)行的。
以類似于在文獻(xiàn)中描述的方法，特別是在適宜的溶劑如醇、醚和酯中，由過渡金屬催化的羰基化，優(yōu)選在甲醇中，由鈀催化的羰基化，可以將通式B的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ紾的化合物。
可以通過在適宜的活化劑如烷基化劑、酰化劑或甲硅烷基化劑，優(yōu)選三甲代甲硅烷基氯存在下，由適宜的還原劑如由低價(jià)金屬鹽示例的還原劑，金屬氫化物或復(fù)合氫硼化物，優(yōu)選氫硼化鋰還原，可以實(shí)現(xiàn)將通式G的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絃的化合物。
可以將通式L的化合物以文獻(xiàn)中充分描述的方式除去保護(hù)基團(tuán)Pg而轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)a的化合物。備選地，例如通過用適宜的還原劑如金屬氫化物，特別是氫化鋁鋰的還原，將叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)還原為甲基，而將保護(hù)基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)榛鶊F(tuán)R4，從而制備式(I)d1的化合物。
可以由標(biāo)準(zhǔn)方法，如用醛或酮的還原性胺化，或通過用活性碳酸衍生物的?；⑶矣蓺浠X鋰還原得到的酰胺，可以進(jìn)一步完成取代基R4的引入。
在本發(fā)明的又一方面，可以由二醇開始，并且除去要素水，來進(jìn)行四環(huán)芴類(I)的構(gòu)造。
例如，在由但不限于諸如在Mitsunobu反應(yīng)中典型采用的試劑示例的適宜脫水劑，如膦，特別是三苯膦和偶氮化合物如偶氮二羧酸二烷基酯，特別是偶氮二羧酸二叔丁酯的組合的存在下，可以將通式H的化合物脫水，得到通式K的化合物，可以將通式K的化合物由上面所述的方法轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)c1和(I)f1的化合物。
得到通式H的化合物的備選途徑列于方案2中。
方案2
以上面對(duì)于將通式A的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ紹的化合物所述的相同方式，可以將表示為鹵素的取代基是指氯原子或碘原子的通式M化合物鹵化，得到通式N的化合物。在過渡金屬催化劑如乙酸鈀存在下，在適宜的溶劑如甲醇中，可以用一氧化碳成雙地羰基化通式N的化合物，得到通式O的化合物。與過量有機(jī)金屬化合物如有機(jī)鋰化合物或格利雅化合物的反應(yīng)，導(dǎo)致通式H的化合物的形成?？梢杂赏ㄊ絆的化合物，用適宜的還原劑如金屬氫化物，例如復(fù)合氫硼化物，特別是氫硼化鋰還原，得到通式H的化合物，其中基團(tuán)R6-R9由氫表示。
用于合成噻吩并和二氫噻吩并化合物的通用程序 方案3
由本領(lǐng)域中已知的方法，如通過在適宜的溶劑中，在堿如叔胺存在下，與磺酰鹵，特別是甲苯磺酰氯和甲磺酰氯反應(yīng)，可以將通式B的化合物中的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)殡x去基團(tuán)(Lg)。備選地，通過在四鹵代甲烷如四氯化碳或四溴化碳存在下，與膦如三芳基膦，特別是三苯膦反應(yīng)，可以將通式B的化合物中的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素離去基團(tuán)。
由周知的方法，如通過與硫代化合物，例如硫脲或硫代乙酸反應(yīng)，接著堿性水解形成的硫脲鎓鹽或硫代乙酸鹽，可以將通式P的中間體轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絈的化合物。
然后，可以通過采用例如三苯基氯甲烷，組合以適宜的堿如三烷基胺，特別是三乙胺或N-三苯甲基吡啶鎓四氟硼酸鹽，優(yōu)選由與氮保護(hù)基團(tuán)(Pg)如三芳基甲基，特別是三苯甲基一起被伴隨除去的保護(hù)基團(tuán)，引入適宜的保護(hù)基團(tuán)Pg3如芳基甲基如芐基，來保護(hù)在通式Q的化合物中的巰基。通過如上所述的相同程序，可以將通式R的化合物金屬化，并且與羰基化合物反應(yīng)，得到通式S和T的化合物。在R12或R13中的至少一個(gè)是氫的情況下，可以將通式S的化合物由用來進(jìn)行兩種保護(hù)基團(tuán)的除去的適宜酸如三氟乙酸或甲酸處理，得到通用類型(I)h1的化合物。在R12和R13都不是氫的情況下，通式S的化合物可以在對(duì)于轉(zhuǎn)變?yōu)?1)h1的其它類似條件下，在適宜的還原劑如甲酸或硅烷，例如三烷基硅烷，特別是三乙基硅烷存在下，轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄓ妙愋?I)j1的化合物。可以通過用可用于除去兩種保護(hù)基團(tuán)并且提取要素水的酸如三氟乙酸或甲酸的處理，將通式T的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄓ妙愋?I)g1的化合物。在金屬催化劑如鈀鹽，特別是乙酸鈀和氟化物源如氫氟酸鹽，特別是氟化鉀存在下，用適宜的還原劑如硅烷，特別是聚甲基羥基硅烷將所述的哌嗪保護(hù)為Boc衍生物之后，可以實(shí)現(xiàn)通用類型(I)h1的化合物的還原。除去Boc保護(hù)基團(tuán)得到通用類型(I)i1的化合物?？梢苑謩e類似于上面對(duì)于將通用類型(I)a1，(I)b1，和(I)c1的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄓ妙愋?I)d1，(I)e1，和(I)f1的化合物所述的方法，實(shí)現(xiàn)通式(I)g1，(I)h1，(I)i1和(I)j1的化合物至攜帶有不同于H的基團(tuán)R4的化合物的轉(zhuǎn)變。
吡咯并和吡咯啉并(pryrrolino)吡啶類化合物(I)k1，(I)11的通用合成(方案4) 方案4
在適宜的溶劑如四氫呋喃中，通式P’的化合物可以與伯胺反應(yīng)，得到通式U的化合物，通過在哌嗪氮上引入保護(hù)基團(tuán)Pg，優(yōu)選與所述的保護(hù)基團(tuán)性質(zhì)相同的保護(hù)基團(tuán)，可以將通式U的化合物轉(zhuǎn)變成為通式V的化合物。以類似于上面對(duì)于將通式C的化合物轉(zhuǎn)變成為通式D的化合物所述的方法，可以實(shí)現(xiàn)通式V的化合物至通式W的化合物的轉(zhuǎn)化。例如，在由Boc保護(hù)基團(tuán)表示的Pg的情況下，使用酸如三氟乙酸或甲酸除去保護(hù)基團(tuán)Pg，導(dǎo)致通式(I)k1的化合物的形成。例如，在適宜的溶劑如酸水溶液，特別是乙酸水溶液中，在適宜的催化劑如炭載鈀存在下，通過氫解，可以實(shí)現(xiàn)將通式(I)k1的化合物還原為通式(I)11的化合物?？梢苑謩e類似于上面對(duì)于將通用類型(I)a1，(I)b1，和(I)c1的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄓ妙愋?I)d1，(I)e1，和(I)f1的化合物所述的方法，實(shí)現(xiàn)通式(I)k1和(I)11的化合物至攜帶有不同于H的基團(tuán)R4的化合物的轉(zhuǎn)變。
四氫吡喃并吡啶類化合物的通用合成 化合物類型(I)m1的通用合成(方案5) 方案5
可以如對(duì)于金屬化通式C的化合物所述，將通式X的化合物金屬化，并且與保護(hù)的2-羥基乙醛反應(yīng)，得到通式Y(jié)的化合物。例如，保護(hù)基團(tuán)Pg3可以由醚，如烷基醚，芳基烷基醚或甲硅烷基醚，優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基醚表示。在惰性溶劑中，在適宜的堿如氫化鈉存在下，可以用適宜的烷基化劑如烷基鹵、烷基三氟甲磺酸鹽或三烷基氧鎓四氟硼酸鹽烷基化通式Y(jié)的化合物?？梢杂梢阎姆椒?，例如通過使用適宜的氧化劑如二氧化錳，隨后加入烷基金屬化合物如格利雅化合物而氧化為酮(keton)，可以將在通式Y(jié)的化合物中存在的仲醇轉(zhuǎn)變成叔醇。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在通式Y(jié)的化合物中和在其衍生的叔醇類似物中的羥基官能團(tuán)可以例如通過催化氫化而由氫代替。在本發(fā)明的另一方面，可以相對(duì)于另兩個(gè)氧保護(hù)基團(tuán)正交地保護(hù)通式Y(jié)的化合物中的羥基官能團(tuán)，例如在Pg2和Pg3由甲硅烷基醚表示的情況下，正交保護(hù)可以由甲氧基甲基醚實(shí)現(xiàn)，以得到通式Z的化合物，其中基團(tuán)R’14具有上面對(duì)于R14所定義的含義，包括保護(hù)的羥基官能團(tuán)。例如，在Pg2和Pg3由甲硅烷基醚表示的情況下，在氟化物源，如氫氟酸鹽，例如氟化四丁銨或氟化銨存在下，在適宜的溶劑如醇或醚，優(yōu)選四氫呋喃或甲醇中，通過選擇性除去保護(hù)基團(tuán)Pg2和Pg3，可以將通式Z的化合物轉(zhuǎn)變成通式Aa的化合物。在由但不限于諸如在Mitsunobu反應(yīng)中典型采用的試劑示例的適宜脫水劑，如膦，特別是三苯膦和偶氮化合物如偶氮二羧酸二烷基酯，特別是偶氮二羧酸二叔丁酯的組合的存在下，可以完成通式Ab的化合物轉(zhuǎn)變。由上面類似轉(zhuǎn)變所述的方法，可以實(shí)現(xiàn)氮保護(hù)基團(tuán)Pg的去除以及隨后不同于H的基團(tuán)R4的引入，或備選地，將氮保護(hù)基團(tuán)Pg直接轉(zhuǎn)變?yōu)檫@樣的基團(tuán)，得到通式(I)m1的化合物。在R’14表示保護(hù)的羥基官能團(tuán)的情況下，此保護(hù)基團(tuán)優(yōu)先與氮保護(hù)基團(tuán)一起除去，例如，由酸如三氟乙酸或甲酸，將甲氧基甲基醚伴隨N-Boc保護(hù)基團(tuán)裂開。
化合物類型(I)n1的通用合成(方案6) 方案6
可以將通式X的化合物如上所述金屬化，并且在惰性溶劑中與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，得到通式Ac的化合物。以類似于上面對(duì)于將通式Y(jié)的化合物轉(zhuǎn)變成通式(I)m的化合物所述，實(shí)現(xiàn)至通式(I)n化合物的轉(zhuǎn)變。
化合物類型(I)o1的通用合成(方案7) 方案7
類似于如上所述的通式C的化合物，可以將通式Ad的化合物金屬化，并且與保護(hù)的2-羥基乙醛反應(yīng)，得到通式Ae的化合物，類似于上面所述的通式Y(jié)的化合物至通式Z的化合物的轉(zhuǎn)變，可以將通式Ae的化合物轉(zhuǎn)變成通式Af的化合物。類似于通式A的化合物至通式D的化合物的轉(zhuǎn)變，可以將通式Af的化合物轉(zhuǎn)化為通式Ag的化合物，并且類似于由通式D的化合物制備通式F的化合物，進(jìn)一步處理為通式Ah的化合物。類似于上面對(duì)于通式Y(jié)的化合物至通式(I)m1的化合物的轉(zhuǎn)化所述的轉(zhuǎn)變，可以實(shí)現(xiàn)至通式(I)o1的化合物的轉(zhuǎn)變。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供作為治療活性物質(zhì)的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)藥物的如上所述的式I的化合物，所述的藥物用于預(yù)防和治療由與5-HT2受體、5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亞型、特別是5-HT2C亞型相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病。
同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供包括式I的化合物和治療上惰性的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供用于生產(chǎn)治療和預(yù)防進(jìn)食紊亂(eatingdisorders)和肥胖的藥物的式I的化合物。
另外優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防糖尿病(DM)的藥物中的應(yīng)用，其中所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗。
特別優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物在生產(chǎn)用于治療糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是提供用于生產(chǎn)治療II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的藥物的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是根據(jù)式I的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。
本發(fā)明的目的特別是上述應(yīng)用，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為失常、與癡呆相關(guān)的行為失常、器質(zhì)性精神紊亂、兒童期精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性性疾病、腦炎、腦膜炎和尿失禁。
本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)式I的化合物的上述應(yīng)用，其中所述的心血管疾病是血栓形成。
另外優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物的上述應(yīng)用，其中所述的胃腸疾病是胃腸運(yùn)動(dòng)功能障礙。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是按照本文所述的方法制備的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給予有效量的上述式I化合物。
優(yōu)選的是該方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為失常、與癡呆相關(guān)的行為失常、器質(zhì)性精神紊亂、兒童精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥癮和酒癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性性疾病、腦炎、腦膜炎和尿失禁。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是治療和預(yù)防性功能障礙的方法，該方法包括給予有效量的上述式I化合物。
優(yōu)選的是治療和預(yù)防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)式I的化合物。
特別優(yōu)選的是治療和預(yù)防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療和預(yù)防進(jìn)食紊亂和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選目的是提供治療和預(yù)防II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療人肥胖的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上所述用于同時(shí)、分別或依次給藥的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療人II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上所述用于同時(shí)、分別或依次給予根據(jù)式I的化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供如上所述用于同時(shí)、分別或依次給予根據(jù)式I的化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的方法。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是提供治療人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供如上所述用于同時(shí)、分別或依次給予根據(jù)式I的化合物和脂酶抑制劑、特別是奧利司他的方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防還正接受選自下面的清單中的化合物治療的患者的肥胖神經(jīng)生長因子激動(dòng)劑(例如axokine)、生長激素激動(dòng)劑(例如AOD-9604)、腎上腺素能攝取抑制劑(例如GW-320659)、5-HT再攝取抑制劑(例如百憂解)、5-HT/NA再攝取抑制劑(例如西布曲明)、DA再攝取抑制劑(例如Buproprion)、5-HT、NA和Da再攝取阻斷劑、甾族植物提取物(例如P57)、NPY1或5拮抗劑、MC4激動(dòng)劑、CCKA激動(dòng)劑、MCH拮抗劑(例如SNAP7941)、H3受體拮抗劑、H1激動(dòng)劑、CRF激動(dòng)劑、Galanin拮抗劑、解偶聯(lián)蛋白、食欲素(orexin)拮抗劑、GLP-1激動(dòng)劑、IL-6激動(dòng)劑、α-MSH激動(dòng)劑、AGRP拮抗劑、5-HT1B激動(dòng)劑、POMC拮抗劑、NN2211、Exendin-4激動(dòng)劑和CB-1反激動(dòng)劑或拮抗劑。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的再一個(gè)優(yōu)選的目的是根據(jù)式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的另一個(gè)特別優(yōu)選的目的是根據(jù)式I的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(與營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是根據(jù)式I的化合物在制備用于治療性功能障礙的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供包括式I的化合物、治療上惰性的載體和治療有效量的脂酶抑制劑的藥物組合物，特別地，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
可以考慮的其它組合為包括西布曲明的組合，或與CB-1反激動(dòng)劑/拮抗劑的組合。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的目的是提供治療和/或預(yù)防其中血糖濃度下降是有益的哺乳動(dòng)物疾病的方法，該方法包括給予治療有效量的式I化合物的步驟。特別優(yōu)選的是該應(yīng)用或方法，其中所述的疾病是涉及升高的血糖疾病。
可以將式(I)的化合物用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2受體功能相關(guān)的疾病。這些化合物可以起受體激動(dòng)劑或拮抗劑的作用。優(yōu)選這些化合物可以用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2B和/或5-HT2C受體功能相關(guān)的疾病。優(yōu)選這些化合物可以用于治療(包括預(yù)防性治療)其中需要5-HT2C受體激動(dòng)劑的疾病。
本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是一種制備式I化合物的方法，該方法包括以下反應(yīng)之一 a)通過用醛或酮還原性胺化或通過用活性碳酸衍生物?；?，并且由氫 化鋁鋰還原得到的胺，使下式的化合物反應(yīng)
以得到式(I)的化合物
其中R1至R5如上面所定義； b)還原下式的化合物，
以得到下式的化合物，
其中R3，R4，R5，R10和R12如上面所定義。特別優(yōu)選的是上述反應(yīng)，其中在金屬催化劑如鈀鹽，特別是乙酸鈀和氟化物源如氫氟酸鹽，特別是氟化鉀存在下，用適宜的還原劑如硅烷，特別是聚甲基羥基硅烷將所述的哌嗪保護(hù)為Boc衍生物之后，進(jìn)行還原， c)還原下式的化合物，
以得到下式的化合物，
其中R3，R4，R5和R16如上面所定義。優(yōu)選的是上述方法，其中在適宜的溶劑如酸水溶液，特別是乙酸水溶液中，在適宜的催化劑如炭載鈀存在下，通過氫解，進(jìn)行還原。
可以進(jìn)行如上所述的方法而得到游離堿或酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物。如果作為酸加成鹽得到本發(fā)明的化合物，那么可以通過堿化該酸加成鹽的溶液而得到所述游離堿。相反，如果該方法的產(chǎn)物為游離堿，那么可以按照由堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)步驟通過將該游離堿溶于適宜的有機(jī)溶劑并用酸處理該溶液而得到酸加成鹽、特別是藥用酸加成鹽。
可以使用一種或多種藥用載體按照常規(guī)方式配制本發(fā)明的組合物。因此，可以為口服、口含、鼻內(nèi)、非腸道(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或直腸給藥來配制本發(fā)明的活性化合物或?qū)⑺鼈兣渲瞥蛇m合于通過吸入或吹入給藥的形式。
為了進(jìn)行口服給藥，所述的藥物組合物可以采用例如通過常規(guī)方式、使用藥用賦形劑制備的片劑或膠囊形式，所述的藥用賦形劑諸如有粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中眾所周知的方法給片劑包衣?？诜o藥用液體制劑可以采用例如溶液、糖漿劑或混懸劑的形式或可以將它們制成在使用前用水或其它適宜載體溶解的干品?？梢酝ㄟ^常規(guī)方式、使用藥用添加劑來制備這類液體制劑，所述的藥用添加劑諸如有懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油酯類或乙醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
為了進(jìn)行口含給藥，所述的組合物可以采用按照常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
可以將本發(fā)明的活性化合物配制成可以通過注射、包括使用常用的導(dǎo)管插入或輸注給藥的非腸道給藥形式?？梢詫⒆⑸鋭┲瞥商砑臃栏瘎┑膯挝粍┬?，例如在安瓿或多劑量容器中。這些組合物可以采用諸如溶于油或水性載體的混懸劑、溶液或乳劑這類形式，且可以含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑這樣的配制劑。
備選地，所述的活性組分可以是在使用前用適宜載體、例如無菌無致熱原的水重建的粉末形式。
還可以將本發(fā)明的活性化合物配制成例如含有常用栓劑基質(zhì)、諸如可可脂或其它甘油酯類的直腸用組合物，諸如栓劑或滯留型灌腸劑。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，便利的是以溶液或混懸液形式從通過患者擠壓或泵出的泵噴射容器或作為氣溶膠噴霧劑從加壓容器或霧化吸入器轉(zhuǎn)運(yùn)本發(fā)明的活性化合物，在這些噴射容器或加壓容器或霧化吸入器中使用適宜的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。就加壓氣溶膠而言，可以通過安裝可轉(zhuǎn)運(yùn)計(jì)量的用量的閥來確定單位劑量。加壓容器或霧化吸入器可以含有活性化合物的溶液或混懸液?？梢耘渲坪斜景l(fā)明化合物和諸如乳糖或淀粉這樣適宜粉末基質(zhì)的用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)。
建議的對(duì)平均體重的成年人口服、非腸道或口含給藥用于治療上述涉及的疾病(例如肥胖)的本發(fā)明活性化合物的劑量為0.1至500mg活性組分/單位劑量，例如，可以將其每天給藥1至4次。
現(xiàn)在參照下面的實(shí)施例來詳細(xì)描述本發(fā)明。應(yīng)理解實(shí)施例僅是用來舉例說明本發(fā)明且可以進(jìn)行具體的改進(jìn)而不會(huì)脫離本發(fā)明的范圍。
試驗(yàn)程序 1.與5-羥色胺受體結(jié)合 在體外通過標(biāo)準(zhǔn)方法測定式(I)化合物與5-羥色胺受體的結(jié)合。按照下文給出的試驗(yàn)研究制劑。
方法(a)對(duì)于與5-HT2C受體的結(jié)合，用[3H]-5-HT放射性標(biāo)記5-HT2C受體。按照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman在《歐洲藥理學(xué)雜志》(European J.Pharmacol.)，1985，118，13-23中所述的步驟測定所述化合物對(duì)在CHO細(xì)胞系中5-HT2C受體的親合力。
方法(b)對(duì)于與5-HT2B受體的結(jié)合，用[3H]-5-HT放射性標(biāo)記5-HT2B受體。按照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert在《FEBS通訊》(FEBS Lett.)，1994，342，85-90中所述的步驟測定所述化合物對(duì)在CHO細(xì)胞系中5-HT2B受體的親合力。
方法(c)對(duì)于與5-HT2A受體的結(jié)合，用[125I]-DOI放射性標(biāo)記5-HT2A受體。按照D.J.McKenna和S.J.Peroutka在《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurosci.)，1989，9，3482-90中所述的步驟測定所述化合物對(duì)在CHO細(xì)胞系中5-HT2A受體的親合力。
由此測定的實(shí)施例化合物活性如表1中所示。
表1 如上所述的式I的優(yōu)選化合物具有的Ki(2C)值低于10000nM；尤其優(yōu)選的化合物具有的Ki(2C)值低于1000nM；特別優(yōu)選的化合物具有的Ki(2C)值低于100nM。最優(yōu)選的化合物具有的Ki(2C)值低于30nM。
2.功能活性 使用熒光成像平板讀出器(FLIPR)檢測式(I)化合物的功能活性。對(duì)表達(dá)人5-HT2C或人5-HT2A受體的CHO細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并在測試前一天鋪入標(biāo)準(zhǔn)96孔微量滴定板而得到成片單層細(xì)胞。然后加入鈣敏感性染料Fluo-3-AM給細(xì)胞染色。使用自動(dòng)細(xì)胞洗滌器除去未混入的染料而剩下總體積100μL/孔的試驗(yàn)緩沖液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的Hanks平衡鹽溶液)。在熒光測定過程中以70μL/秒的速率向FLIPR 96孔平板的各孔中加入藥物(溶于50μL所述試驗(yàn)緩沖液)。在1秒的間隔取測定值并測定最大熒光信號(hào)(在加入藥物后約10-15秒)且與由10μM 5-HT產(chǎn)生的響應(yīng)(定義為100％)對(duì)比，其被表示為響應(yīng)百分?jǐn)?shù)(相對(duì)效力)。劑量響應(yīng)曲線用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)構(gòu)建。
表2 式(I)的化合物在10,000至0.01nM的范圍內(nèi)對(duì)人5-HT2C受體具有活性。
如上所述的優(yōu)選的式I化合物在低于10000nM時(shí)對(duì)人5-HT2C受體具有活性；尤其優(yōu)選的化合物在低于1000nM時(shí)對(duì)人5-HT2C受體具有活性；特別優(yōu)選的化合物在低于100nM時(shí)對(duì)人5-HT2C受體具有活性。最優(yōu)選的化合物在低于30nM時(shí)對(duì)人5-HT2C受體具有活性。
3.進(jìn)食行為的調(diào)節(jié) 通過記錄食物剝奪的動(dòng)物中的消耗的食物量來評(píng)價(jià)式(1)化合物調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的能力的體內(nèi)活性。
訓(xùn)練大鼠每天得到食物2小時(shí)并被剝奪食物22小時(shí)。當(dāng)按照該方案訓(xùn)練它們時(shí)，每天2小時(shí)的取食期中攝取的食物量在各天中均一致。
為了測試5-HT2C受體激動(dòng)劑減少攝食量的能力，使用8只動(dòng)物進(jìn)行交叉研究。使大鼠各自圈在底部上帶有柵格的有機(jī)玻璃箱內(nèi)并將紙置于籠底下以收集任何溢出物。將裝有預(yù)稱重量食物的食物分配器(becher)給予它們2小時(shí)。在食物攝取期結(jié)束時(shí)，使大鼠返回到它們的籠中。開始實(shí)驗(yàn)前給每只大鼠稱重并記錄2小時(shí)攝食期過程中消耗的食物量。在2小時(shí)攝食期前60分鐘口服給予不同劑量的測試化合物或載體。本實(shí)驗(yàn)中包括作為陽性對(duì)照的西布曲明。
使用帶有重復(fù)測定的Anova分析，隨后進(jìn)行posthoc檢驗(yàn)StudentNeumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比*P＜0.05。
將最低有效劑量(m.e.d.)定義為使攝食產(chǎn)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少的最低劑量。所選擇的特別優(yōu)選的式I化合物的最低有效劑量為30mg/kg p.o.和以下。
實(shí)施例 實(shí)施例1 (5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴二氫磷酸鹽 將22.7g(0.046mol)(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯和22.7g氟化銨(0.61mol)在500ml甲醇中的混合物加熱回流1h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并且蒸發(fā)。將剩余物放入230ml的二氯甲烷中，并且冷卻至0℃。向得到的溶液中，加入23ml三乙基硅烷和113ml三氟乙酸，并且將混合物在硝制下攪拌至室溫17h。將得到的橙紅色溶液在抽真空下蒸發(fā)。將剩余物在200ml水和200ml乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用100ml水萃取兩次。將合并的水相與300ml二氯甲烷混合，并且將混合物的pH通過加入28％氫氧化鈉水溶液而調(diào)節(jié)至12.00。進(jìn)行相分離，并且將水相用100ml二氯甲烷萃取兩次。將合并的二氯甲烷相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干燥，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到8.11g(76％)的(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴，為黃橙色泡沫。(MS232(M+H+)) 將此物質(zhì)放入150ml甲醇中。向得到的溶液中，在10分鐘期間滴加入3.436g正磷酸在85ml甲醇中的溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?h，并且于0℃攪拌2h。將沉淀物通過過濾收集，用70ml冰冷卻的甲醇洗滌，并且在抽真空下干燥至恒重，得到9.125g(79.6％)白色晶體狀的標(biāo)題化合物，為磷酸二氫鹽。通過濃縮母液，可以得到第二批1.06g(9.2％)的微黃色晶體。(元素分析，計(jì)算值C47.42 H6.12 N12.76，實(shí)側(cè)值C47.28 H5.99N12.72) 原料(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯是通過下面的步驟次序，由已知的前體開始制備的。
步驟1(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向16.1g(0.0504mol)(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在100ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入6.86g(0.100mol)咪唑和11.9ml(0.0505mol)己基二甲基氯硅烷，并且將混合物于室溫?cái)嚢?0h。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和250ml的10％檸檬酸水溶液之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用250ml的10％檸檬酸水溶液洗滌一次，用250ml水洗滌兩次，用250ml的飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次，并且用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥、過濾并且蒸發(fā)至干燥，并且由用二氯甲烷，以及二氯甲烷和乙酸乙酯＝9∶1的混合物的硅膠色譜純化，得到22.78g(97.9％)的標(biāo)題化合物，為無色油(MS462(M+H+))。
步驟2(4R，9aR)-7-溴-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向22.78g(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在200ml四氫呋喃中的溶液中，于0℃加入8.78g(0.049mol)N-溴琥珀酰亞胺，并且將混合物于0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用500ml乙酸乙酯稀釋，并且相繼用10％硫代硫酸鈉水溶液、10％檸檬酸水溶液、水和鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，在抽真空下蒸發(fā)，并且在高真空下干燥至恒重，得到26.5g的標(biāo)題化合物，為無色油。(MS541(M+H+))。
步驟3(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向26.5g(0.049mol)(4R，9aR)-7-溴-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在800ml甲苯中的溶液中，于-78℃，在10分鐘期間，加入50ml的1.5M叔丁基鋰的戊烷溶液。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌30分鐘。向得到的橙色溶液中，在3分鐘期間加入30ml二甲基甲酰胺。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后移除冷卻浴，并且將混合物于環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)通過加入300ml的10％檸檬酸水溶液而猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在抽真空下蒸發(fā)，并且由用庚烷乙酸乙酯＝4∶1至3∶1的硅膠色譜純化，得到22.70g(94.6％)的標(biāo)題化合物，為黃色泡沫(MS490(M+H+))。
實(shí)施例2 (5R，8aS)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 開始于(4R，9aS)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，由與實(shí)施例1中類似的步驟次序，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫。MS232.1(M+H+) 實(shí)施例3 (R)-5-甲基-1，3，5，6，7，8-六氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 向0.050g(5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯在3ml二氯甲烷中的溶液中，以30分鐘的間隔，分四份加入0.20g二氧化錳。然后，將混合物于室溫?cái)嚢?8h。將產(chǎn)物由用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1的硅膠色譜純化，得到黃色油，將其放入1ml三氟乙酸中，并且室溫保持30分鐘？將溶劑蒸發(fā)，并且剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將水相通過加入2N氫氧化鈉而中和至pH12，并且用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷相用半濃縮的鹽水洗滌，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶0.1的硅膠色譜純化，得到0.011g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。(MS 232.1(M+H+)) 以下面的方式得到原料。
向0.200g(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴在2ml二氯甲烷中的溶液中，加入0.200二碳酸二叔丁酯，并且將混合物于室溫保持1h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物由用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的硅膠色譜純化，得到0.22g(5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯，為無色固體(MS332.4(M+H+)) 備選地，可以由(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，類似于實(shí)施例9b，得到原料。
實(shí)施例4 5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 開始于(4S，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，由與實(shí)施例1中類似的步驟次序，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫(MS232.4(M+H+))。
實(shí)施例5 (5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 將0.100g(5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯和0.040g氫化鋁鋰在3ml四氫呋喃中的混合物加熱回流2h。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，蒸發(fā)，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到0.053g的標(biāo)題化合物，為淡黃色膠(MS246.4(M+H+))。
實(shí)施例6 (5R，8aR)-7-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 開始于1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮，由與實(shí)施例5中相同的程序，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色膠(MS260.3(M+H+))。
實(shí)施例7 1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮 向0.33(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴二氫磷酸鹽在4ml水中的溶液中，加入1.3ml乙酸酐在4ml二氯甲烷中的溶液，并且將混合物的pH通過加入1N氫氧化鈉水溶液而調(diào)節(jié)至12.00。將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用10％檸檬酸水溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)至干燥，得到0.25g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS274.1(M+H+))。
實(shí)施例8 (5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 開始于(4R，9aR)-6-{(S)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯或(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例1，以77％收率得到標(biāo)題化合物，為淡黃色膠(MS246.3(M+H+))，為差向異構(gòu)體的2∶1混合物。
原料(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯是由下面的步驟次序得到的。
步驟1(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 在攪拌的同時(shí)，向2.00g(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在20ml二氯甲烷中的溶液中，于室溫，以1h的間隔，分3個(gè)2.00g份加入6.00g二氧化錳。將反應(yīng)混合物再在室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)。將固體通過在dicalite上過濾而除去，并且將母液蒸發(fā)，將剩余物由用庚烷乙酸乙酯＝1∶1的硅膠色譜純化，得到1.600g的標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體(MS316.0(M+H+)) 步驟2(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向10.00g(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在100ml四氫呋喃中的溶液中，于0℃，滴加入20ml約3M的甲基鎂化溴溶液在乙醚中的溶液。將混合物于0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用10％氯化銨水溶液猝滅，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用105檸檬酸水溶液，10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并且在高真空下干燥至恒重，得到10.0g的標(biāo)題化合物，為無色油(MS334.5(M+H+))。
步驟3(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 通過采用與實(shí)施例1中相同的反應(yīng)次序(步驟1至步驟3)，將(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羥基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為得到的標(biāo)題化合物(4R，9aR)-6-{(RS)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，為無色油(MS504.5(M+H+))。
實(shí)施例9 (3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 a)開始于實(shí)施例8的產(chǎn)物，由制備型手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體m.p.90-91℃ b)備選地，(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴和(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴二氫磷酸鹽，可以由(4R，9aR)-6-{(S)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的反應(yīng)次序得到。
步驟1(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯 將1.008g(4R，9aR)-6-{(S)-1-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-乙基}-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯和0.0889g氟化銨在10ml甲醇中的混合物加熱回流22h。將混合物冷卻至室溫，并且加入0.228g氰基氫硼化鈉。將混合物冷卻至0℃，并且在5分鐘期間，加入2.00ml冰醋酸。將混合物于0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)，得到0.77g黃棕色晶體，其由用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的硅膠色譜純化，得到0.587g(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯，為白色晶體m.p.143-144℃。
步驟2 于0℃，將步驟1的產(chǎn)物用三氟乙酸處理30分鐘。將混合物在抽真空下蒸發(fā)，并且將剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將水相與二氯甲烷混合。將此混合物的pH通過加入28％氫氧化鈉水溶液而調(diào)節(jié)至12.00。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用半濃縮的鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴，為淡黃色晶體m.p.90-91℃。
步驟3 向6.70g(0.0273mol)(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴在90ml甲醇中的溶液中，加入2.67g(0.0273mol)正磷酸在30ml甲醇中的溶液，并且將混合物于室溫?cái)嚢?h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物放入130ml乙醇中。向混合物中，加入晶種，并且繼續(xù)攪拌22h。將固體通過過濾收集，并且在高真空下干燥至恒重，得到8.74g(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴二氫磷酸鹽，為白色晶體。(元素分析，計(jì)算值C48.83 H6.47 N12.20，實(shí)測值C48.77 H6.38 N12.08)。
實(shí)施例10 (3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 開始于實(shí)施例8的產(chǎn)物，由制備型手性HPLC，在ChiralpakAD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體m.p.78-79℃。
實(shí)施例11 (3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用乙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為次要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS260.0(M+H+))。由X射線單晶結(jié)構(gòu)測定法，證實(shí)了所述的立體化學(xué)。
實(shí)施例12 (3R，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用乙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為主要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS260.3(M+H+))。
實(shí)施例13 (3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用正丙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為主要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS274.1(M+H+))。
實(shí)施例14 (3R，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用正丙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在ChiralpakAD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為次要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS274.1(M+H+))。由X射線單晶結(jié)構(gòu)測定法，證實(shí)了所述的立體化學(xué)。
實(shí)施例15 (3S，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用異丙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用異丙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為主要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS274.3(M+H+))。
實(shí)施例16 (3R，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用異丙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用異丙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為次要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS274.1(M+H+))。
實(shí)施例17 (3S，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用環(huán)丙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在ChiralpakAD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為主要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS272.3(M+H+))。
實(shí)施例18 (3R，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由與實(shí)施例8中相同的反應(yīng)次序，開始于(4R，9aR)-6-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯并且使用環(huán)丙基鎂化溴代替甲基鎂化溴，得到標(biāo)題化合物。由手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用乙醇庚烷混合物作為洗脫劑，分離出作為次要差向異構(gòu)體的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS272.3(M+H+))。
實(shí)施例19 (5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 類似于實(shí)施例1，由(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯得到標(biāo)題化合物。
原料(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯是由(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2，6-二羧酸2-叔丁酯6-甲酯，按照下面的程序得到的。
步驟1(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向1.6g(4R，9aR)-4-甲基-6-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在20ml四氫呋喃中的溶液中，于0℃加入5ml的3M甲基鎂化溴在二乙醚中的溶液，并且將混合物在0℃攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在10％氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并且蒸發(fā)。將剩余物放入10ml二甲基甲酰胺中，并且加入1.00g咪唑和2.00ml三甲基氯硅烷，并且將混合物于室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)混合物在二氯甲烷和10％檸檬酸水溶液之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，并且在高真空下干燥至恒重，得到1.800g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。(MS420.4(M+H+))。
實(shí)施例20 (5R，8aR)-1，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 類似于實(shí)施例1，通過使用二甲基乙酰胺代替在步驟3中的二甲基甲酰胺，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油。(MS246.1(M+H+)) 實(shí)施例21 (5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 向0.345g(5R，8aR)-5-甲基-1-氧代-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯在5ml四氫呋喃中的溶液中，于0℃，加入2.00ml的2M甲基鎂化溴在二乙醚中的溶液。將混合物于0℃攪拌30分鐘，并且于室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)混合物在10％氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間分配，進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用10％檸檬酸水溶液，10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物放入5ml三氟乙酸中，并且于室溫保持2h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將水相與二氯甲烷混合。通過加入2N氫氧化鈉水溶液而將混合物的pH調(diào)節(jié)至12.00。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用半濃縮的鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨為90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到0.18g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS260.2(M+H+))。
原料(5R，8aR)-5-甲基-1-氧代-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯是按照下面的步驟次序得到的。
步驟1(4R，9aR)-7-溴-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向5.00g RO4389506-000(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在50ml四氫呋喃中的溶液中，于0℃立即加入2.75g N-溴琥珀酰亞胺，并且將混合物于0℃攪拌1h。反應(yīng)混合物在10％硫代硫酸鈉和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余物在約20ml庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3中研磨，得到5.75g的標(biāo)題化合物，為白色晶體，在110-112℃熔化。
步驟2(5R，8aR)-5-甲基-1-氧代-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-羧酸叔丁酯 在甲醇中，于110℃(24h)，在乙酸鈀(0.02eq)，dppp(0.025eq)和三乙胺(3eq)存在下，用一氧化碳(35巴)羰基化步驟1的產(chǎn)物。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物由用乙酸乙酯∶庚烷的硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(MS346.3(M+H+))。
實(shí)施例22 (5R，8aR)-1，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 類似于實(shí)施例8，通過使用二甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺用來猝滅吡啶基鋰中間體，得到標(biāo)題化合物。得到所述的化合物，為淡黃色油。(MS260.1(M+H+)) 實(shí)施例23 (5R，8aR)-1，1，3，3，5-五甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由(4R，9aR)-6，7-雙-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，類似于實(shí)施例21，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油，開始于(MS288.2(M+H+))。
由(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的步驟次序，得到原料。
步驟1(4R，9aR)-7-溴-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯是由(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，類似于實(shí)施例21步驟1得到的，為白色晶體，在112-114℃熔化。
步驟2由步驟1的產(chǎn)物，在甲醇中，通過在乙酸鈀(0.04eq)，dppf(0.025eq)，dppp(0.025eq)和三乙胺(3eq)存在下，于110℃用一氧化碳(5巴15h，35巴22h)處理，得到(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2，6，7-三羧酸2-叔丁酯6，7-二甲酯，為白色晶體。(MS406.4(M+H+)) 步驟3(4R，9aR)-6，7-雙-(1-羥基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向0.288g(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2，6，7-三羧酸2-叔丁酯6，7-二甲酯在3.00ml四氫呋喃中的溶液中，于-78℃加入2.37ml的3M甲基鎂化溴在二乙醚中的溶液。將反應(yīng)混合物于-78℃攪拌1h，并且于室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物在105氯化銨水溶液和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用庚烷∶乙酸乙酯的硅膠色譜純化，得到0.087g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。(MS406.5(M+H+)) 實(shí)施例24 (5R，8aR)-5，10-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 類似于實(shí)施例1，開始于(4R，9aR)-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4，8-二甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色晶體(m.p.118-119℃) 實(shí)施例25 (4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴 將0.154g(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙烯基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯和0.154g氟化銨在3.00ml中的溶液加熱回流4h。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。向剩余物在3.00ml二氯甲烷中的溶液中，于0℃，加入0.14ml三乙基硅烷和0.14ml三氟乙酸，并且將混合物于0℃攪拌2h。向得到的溶液中，加入0.7ml三氟乙酸，并且使混合物硝制至室溫，歷時(shí)17h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并將水相的pH通過加入2N氫氧化鈉水溶液而調(diào)節(jié)至12.00，并且將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到0.0047g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。(MS246.3(M+H+)) 原料(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙烯基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯是按照下面的步驟次序得到的。
步驟1(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羥基-乙基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 于-78℃，向0.825g(4R，9aR)-7-溴-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在25ml甲苯中的溶液中，滴加入1.53ml的1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液，并且將混合物于此溫度攪拌1h。然后，于-78℃，將此溶液通過注射器加入到0.705g(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛在10ml甲苯中的溶液。將混合物于此溫度攪拌30分鐘，然后用20ml10％氯化銨水溶液猝滅。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，并且由用庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1的硅膠色譜純化，得到0.200g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。(MS637.4(M+H+)) 步驟2(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙烯基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向0.250g(4R，9aR)-7-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羥基-乙基]-6-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在4ml二氯甲烷中的溶液中，于0C，加入0.017ml Huenigs堿和0.04ml甲磺酰氯。將混合物于此溫度攪拌30分鐘，然后用10％檸檬酸水溶液猝滅。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1的硅膠色譜純化，得到0.167g的標(biāo)題化合物，為無色油。(MS619.5(M+H+)) 實(shí)施例26 (4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴 類似于實(shí)施例9b，開始于(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油(MS246.4(M+H+))。
原料(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯是按照下面的步驟次序得到的。
步驟1 向4.00g(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在100ml甲苯中的溶液中，于-78℃，滴加入10.86ml的1.5M叔丁基鋰在戊烷中的溶液。將混合物于此溫度攪拌30分鐘。向得到的溶液中，加入5.017g(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛，并且將混合物于-78℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)通過加入10％氯化銨水溶液而猝滅。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1的硅膠色譜純化，得到2.34g(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羥基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，為淡黃色油(MS464.4(M+H+)) 步驟2 (4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向0.70g(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羥基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液中，于室溫，加入0.794g四溴甲烷和0.628g三苯膦，并且將混合物于此溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物由用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1的硅膠色譜純化。將產(chǎn)物(0.66g)放入10ml四氫呋喃中。向得到的溶液中，加入0.218g氟化鉀在2ml水中的溶液，0.028g乙酸鈀和0.50ml聚甲基羥基硅烷，并且將混合物于室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，分相，將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物由用庚烷∶乙酸乙酯 ＝2∶1的硅膠色譜純化，得到0.329g(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，為淡黃色油(MS448.5(M+H+)) 步驟3 類似于實(shí)施例1，將前一步驟的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯(MS476.5(M+H+))。
實(shí)施例27 (4R，8R，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氫-7H-8-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴 采用在實(shí)施例1和9b中對(duì)于(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羥基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯詳細(xì)描述的方法學(xué)，得到標(biāo)題化合物及其五環(huán)異構(gòu)體(實(shí)施例29)的混合物，將該混合物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜分離，得到純的標(biāo)題化合物，為無色油(MS262.3(M+H+))。
實(shí)施例28 (4R，8S，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氫-7H-8-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴 由(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲氧基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，類似于實(shí)施例26，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫(MS276.3(M+H+)244.4(M+H+-HOMe))。
由(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羥基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁基，在氫化鈉存在下，通過在二甲基甲酰胺中用甲基碘的烷基化，并且由用庚烷∶乙酸乙酯的硅膠色譜純化，得到原料，為無色油(MS478.5(M+H+))。
實(shí)施例29 ((3R，5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-3-基)-甲醇 采用在實(shí)施例1和9b中對(duì)于(4R，9aR)-6-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-羥基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯詳細(xì)描述的方法學(xué)，得到標(biāo)題化合物及其六環(huán)異構(gòu)體(實(shí)施例27)的混合物，將該混合物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜分離，得到純的標(biāo)題化合物，為無色油(MS262.0(M+H+))。
實(shí)施例30 (3R，5R，8aR)-3-甲氧基甲基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 由實(shí)施例29的產(chǎn)物，首先保護(hù)為Boc衍生物，在二甲基甲酰胺中，在氫化鈉存在下，用甲基碘烷基化，用三氟乙酸除去Boc保護(hù)基團(tuán)，并且由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物，為淡棕色油(MS276.1(M+H+))。
實(shí)施例31 (5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 向0.014g2-環(huán)丙基-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴在1.0ml冰醋酸和1.00ml水中的溶液中，加入0.005g炭載鈀10％，并且將混合物在1個(gè)大氣壓的氫下，于室溫?cái)嚢?8h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到0.0025g的標(biāo)題化合物，為淡棕色油(MS271.3(M+H+))。
實(shí)施例32 (5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 將0.040g(4R，9aR)-6-[(叔丁氧基羰基-環(huán)丙基-氨基)-甲基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在0.50ml三氟乙酸中的溶液于室溫保持18h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到0.0025g的標(biāo)題化合物，為無色泡沫(MS269.4(M+H+))。
由(4R，9aR)-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的步驟次序得到原料。
步驟1(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向0.400g(4R，9aR)-7-溴-6-羥基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯(實(shí)施例21步驟1)在5ml二氯甲烷中的溶液中，于室溫，加入0.4g三苯膦和四溴化碳，并且將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。將紅橙色溶液由用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1的硅膠色譜純化。將產(chǎn)物餾分收集并且蒸發(fā)。將得到的油(表示晶種)與己烷研磨。將晶體收集，并且干燥至恒重，得到0.307g的標(biāo)題化合物(MS406.1；404.2(M+H+))。
步驟2 (4R，9aR)-7-溴-6-[(叔丁氧基羰基-環(huán)丙基-氨基)-甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向1.00g(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在100ml四氫呋喃中的溶液中，加入5.00ml環(huán)丙基胺，并且將混合物于室溫保持18h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。將混合物的pH通過加入2N鹽酸而調(diào)節(jié)至1.00。進(jìn)行相分離，并且將水相與二氯甲烷混合。將混合物的ph通過加入2n氫氧化鈉而調(diào)節(jié)至12.00。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并且蒸發(fā)。將剩余物放入20ml二氯甲烷中，并且用1.00g二碳酸二叔丁酯于室溫處理4h。將溶劑蒸發(fā)，并且將剩余物由用庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1的硅膠色譜純化，得到1.129g的標(biāo)題化合物，為無色油(MS539.；537.4(M+H+))。
步驟3 (4R，9aR)-6-[(叔丁氧基羰基-環(huán)丙基-氨基)-甲基]-7-甲?；?4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向0.847g(4R，9aR)-7-溴-6-[(叔丁氧基羰基-環(huán)丙基-氨基)-甲基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在30ml甲苯中的溶液中，于-78℃加入1.5ml的1.5M叔丁基鋰溶液，并且將混合物于此溫度攪拌10分鐘。向得到的混合物中，加入2.00ml二甲基甲酰胺，并且將混合物于-78℃攪拌1h，并且于0℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)通過加入10％檸檬酸水溶液而猝滅。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1的硅膠色譜純化，得到0.200g的標(biāo)題化合物，為橙黃色固體。(MS487.3(M+H+))。
實(shí)施例33 (5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 向0.046g(5R，8aR)-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴的溶液中 將0.270g(4R，9aR)-7-甲?；?4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在5ml90％甲酸水溶液中的溶液于室溫保持6h。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將水相與二氯甲烷混合。將混合物的pH通過加入2N氫氧化鈉水溶液而調(diào)節(jié)至12.00，并且進(jìn)行相分離。將有機(jī)相蒸發(fā)，并且將剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到0.092g的標(biāo)題化合物，為淡棕色固體(MS246.3(M+H+))。
實(shí)施例34 (5R，8aR)-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴 將0.270g(4R，9aR)-7-甲?；?4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在5ml 90％甲酸水溶液中的溶液于室溫保持6h。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將水相與二氯甲烷混合。將混合物的pH通過加入2N氫氧化鈉水溶液而調(diào)節(jié)至12.00，并且進(jìn)行相分離。將有機(jī)相蒸發(fā)，并且將剩余物由用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝90∶10∶1的硅膠色譜純化，得到0.092g的標(biāo)題化合物，為淡棕色固體(MS246.3(M+H+))。
由(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯，按照下面的步驟次序，得到原料。
步驟1(4R，9aR)-7-溴-6-巰基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向0.90g(4R，9aR)-7-溴-6-溴甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯在10ml乙醇中的懸浮液中，于室溫，加入0.2g硫脲，并且將混合物于環(huán)境溫度攪拌5h。向得到的透明溶液中，加入1ml的2N氫氧化鈉水溶液，并且將混合物加熱回流3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且在水和乙酸乙酯之間分配。進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1的硅膠色譜純化，得到0.51g的標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體(MS414.1和416.2(M+H+))。
步驟2(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 向0.25 g的步驟1的產(chǎn)物在5ml二氯甲烷中的溶液中，于室溫加入0.25g三苯甲基吡啶鎓四氟硼酸鹽，并且將混合物于此溫度攪拌2h。將反應(yīng)混合物由用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝19∶1的硅膠色譜純化，得到0.39g的標(biāo)題化合物，為無色泡沫(MS656.3和658，4(M+H+))。
步驟3(4R，9aR)-7-甲?；?4-甲基-6-三苯甲基硫甲基-3，4，9，9a-四氫-1H-2，4a，5-三氮雜-芴-2-羧酸叔丁酯 于-78C，向0.39g的步驟2的產(chǎn)物在10ml甲苯中的溶液中，滴加入1.0ml的1.7M叔丁基鋰在戊烷中的溶液。將得到的橙色溶液于-78C攪拌15分鐘，向得到的橙色溶液中，于-78C加入1.00ml二甲基甲酰胺。將最初為紅色，但很快為亮黃色的溶液于-78C攪拌15分鐘，然后使其硝制至室溫，歷時(shí)30分鐘。將反應(yīng)混合物用10％氯化銨水溶液猝滅，進(jìn)行相分離，并且將有機(jī)相由用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝19∶1的硅膠色譜純化，得到0.21g的標(biāo)題化合物，為無色泡沫(MS606.4(M+H+))。
實(shí)施例A 可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的片劑 實(shí)施例B 可以按照常規(guī)方式制備含有下列組分的膠囊 實(shí)施例C 注射液可以具有如下組成
權(quán)利要求
1.下式(I)的化合物，及其藥用鹽和酯
其中
R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
R3是氫、烷基或環(huán)烷基；
R4是氫、烷基、環(huán)烷基、烷基羰基或環(huán)烷基羰基；
R5是烷基或環(huán)烷基；
R6和R7獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基和烷氧基烷基；
R8和R9獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基和烷氧基烷基；
R10和R11獨(dú)立地選自氫和烷基；
R12和R13獨(dú)立地選自氫和烷基；
R14是氫、烷基、羥基或烷氧基；
R15是氫、烷基或環(huán)烷基；
R16是氫、烷基或環(huán)烷基；
R17是氫、烷基或環(huán)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式(Ia)的化合物
其中R5連接的碳原子C*具有R構(gòu)型，并且R1至R5如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式(II)的化合物，
其中R1至R5如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是下式(IIa)的化合物，
其中R5連接的碳原子C*具有R構(gòu)型，并且R1至R5如權(quán)利要求1中所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是下式(III)的化合物，
其中R1至R5如權(quán)利要求1中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物是下式(IIIa)的化合物，
其中R5連接的碳原子C*具有R構(gòu)型，并且R1至R5如權(quán)利要求1中所定義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫，甲基、乙基或甲基羰基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R4是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任何一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任何一項(xiàng)的化合物，其中R5是甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R1和R2與它們連接的碳原子Ca和Cb一起形成
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫和甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)的化合物，其中R8和R9獨(dú)立地選自氫，甲基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)丙基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的化合物，其中R10，R11，R12和R13是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R14是氫，羥基或甲氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)的化合物，其中R15是環(huán)丙基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)的化合物，其中R16是環(huán)丙基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至11和1 6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R17是氫。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至1 9中任何一項(xiàng)的化合物，選自
(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aS)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(R)-5-甲基-1，3，5，6，7，8-六氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-7-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
1-((5R，8aR)-5-甲基-3，5，6，8，8a，9-六氫-1H-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-7-基)-乙酮；
(5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3R，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3R，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3R，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3R，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-1，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-1，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-1，1，3，3，5-五甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-5，10-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴；
(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴；
(4R，8R，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氫-7H-8-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴；
(4R，8S，11aR)-4，9-二甲基-1，2，3，4，6，9，11，11a-八氫-7H-8-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴；
((3R，5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴-3-基)-甲醇；
(3R，5R，8aR)-3-甲氧基甲基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2H-2，4，4b,7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；和
(5R，8aR)-5-甲基-5，6，7，8，8a，9-六氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任何一項(xiàng)的化合物，選自
(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-5，7-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3R，5R，8aR)-3，5-二甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3-乙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-5-甲基-3-丙基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3-異丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(3S，5R，8aR)-3-環(huán)丙基-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-3，3，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(5R，8aR)-1，1，5-三甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-氧雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；
(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴；
(4R，11aR)-4-甲基-1，3，4，6，8，9，11，11a-八氫-2H-7-氧雜-2，4a，5-三氮雜-苯并[b]芴；
(5R，8aR)-2-環(huán)丙基-5-甲基-2，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-1H-2，4，4b，7-四氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴；和
(5R，8aR)-5-甲基-1，3，5，6，7，8，8a，9-八氫-2-硫雜-4，4b，7-三氮雜-環(huán)戊二烯并[b]芴。
22.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的式I化合物的方法，該方法包括以下反應(yīng)之一
a)通過用醛或酮還原性胺化或通過用活性碳酸衍生物酰化，并且由氫化鋁鋰還原得到的胺，使下式的化合物反應(yīng)
以得到式(I)的化合物
其中R1至R5如權(quán)利要求1中所定義；
b)還原下式的化合物，
以得到下式的化合物，
其中R3，R4，R5，R10和R12如權(quán)利要求1中所定義；
c)還原下式的化合物，
以得到下式的化合物，
其中R3，R4，R5和R16如權(quán)利要求1中所定義。
23.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物。
24.用于生產(chǎn)藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物，其中所述藥物用于預(yù)防和治療由與5-HT2受體相關(guān)的紊亂導(dǎo)致的疾病。
25.一種藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療和預(yù)防進(jìn)食紊亂和肥胖。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的應(yīng)用，用于治療II型糖尿病。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為疾病、與癡呆相關(guān)的行為疾病、器質(zhì)性精神紊亂、兒童期精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎、腦膜炎和尿失禁。
31.根據(jù)權(quán)利要求22制備的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物。
32.治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型性抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病、社交恐怖癥或恐慌狀態(tài)、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛相關(guān)的疾病、升高的顱內(nèi)壓、癲癇、人格障礙、與年齡相關(guān)的行為失常、與癡呆相關(guān)的行為失常、器質(zhì)性精神紊亂、兒童期精神紊亂、攻擊行為、與年齡相關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥癮和酒癮、食欲過盛、神經(jīng)性厭食、月經(jīng)前期緊張、創(chuàng)傷、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、腦炎和腦膜炎。
34.治療和預(yù)防進(jìn)食紊亂和肥胖的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物。
35.治療和預(yù)防選自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥的疾病的方法，該方法包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
37.治療需要該治療的人的肥胖的方法，該方法包括對(duì)人給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物和治療有效量的脂酶抑制劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
39.根據(jù)權(quán)利要求37和38所述的方法，用于同時(shí)、分別或依次給藥。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的肥胖。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病繼發(fā)性糖尿病、與類固醇使用相關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抵抗癥。
42.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和預(yù)防還正接受脂酶抑制劑治療的患者的II型糖尿病。
43.根據(jù)權(quán)利要求40、41和42所述的應(yīng)用，其中所述的脂酶抑制劑是奧利司他。
44.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括治療有效量的脂酶抑制劑。
45.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化學(xué)化合物及其藥用鹽和酯，其中R1至R5具有權(quán)利要求1中給出的含義。這些化合物可以用于制備藥物。并且其中C4和C6與R1和R2一起形成另一個(gè)環(huán)狀部分。
文檔編號(hào)C07D471/22GK101171252SQ200680014899
公開日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2006年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月3日
發(fā)明者保羅·哈巴森, 納塔涅爾·蒙克, 漢斯·理查德, 斯蒂芬·勒韋爾 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 韋爾納利斯研究有限公司