專利名稱：具有抗菌活性的氮雜環(huán)丁烷和吡咯的三環(huán)衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及證實(shí)有抗菌活性的化合物、制備它們的方法、含有它們作為活性成分的藥用組合物、它們作為藥物的用途和它們在制備用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染的藥物中的用途。尤其是，本發(fā)明涉及可用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染的化合物，更尤其是涉及這些化合物在制備用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
國際微生物界持續(xù)表示對抗生素耐藥性演化的嚴(yán)重關(guān)切，它可產(chǎn)生現(xiàn)有抗菌藥對其無效的菌株。一般而言，細(xì)菌病原體可分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。通常認(rèn)為具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體的有效活性的抗生素化合物具有廣譜活性。據(jù)認(rèn)為，本發(fā)明化合物可有效對抗革蘭氏陽性和某些革蘭氏陰性病原體。
革蘭氏陽性病原體例如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和分枝桿菌尤其重要，因?yàn)槟退幘臧l(fā)育一但出現(xiàn)，它們既難處理又難從醫(yī)院環(huán)境中根除。此類菌株的實(shí)例是甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus)(MRSA)、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(streptococcus pneumoniae)和廣譜耐藥糞腸球菌(Enterococus faecium)。
作為最后手段用于治療此類耐藥革蘭氏病原體的優(yōu)選的臨床上有效的抗生素是萬古霉素。萬古霉素是糖肽，它與各種毒性包括腎毒性有關(guān)。另外，最要緊的是對萬古霉素和其它糖肽的抗菌耐藥性也出現(xiàn)了。該耐藥性以穩(wěn)定的速度增加，致使這些藥物治療革蘭氏陽性病原體的有效性越來越差。用于治療上呼吸道感染的藥物例如β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類現(xiàn)在也出現(xiàn)了耐藥性增加的情況，它也是由某些革蘭氏陰性菌株包括流感嗜血桿菌(H. influenzae)和M.catarrhalis造成的。
因此，為克服全球范圍內(nèi)的多抗藥性生物體的威協(xié)，不斷需要開發(fā)新的抗生素，尤其具有新的作用機(jī)制和/或含新的藥效基團(tuán)的那些抗生素。
脫氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制細(xì)胞內(nèi)DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)狀態(tài)的拓?fù)洚悩?gòu)酶II型家族的成員(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70369-413)。通過引入瞬時(shí)DNA雙鏈斷裂、通過DNA的斷裂和再閉合催化鏈傳代，II型拓?fù)洚悩?gòu)酶用三磷酸腺苷(ATP)水解釋放的自由能改變DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)(topology)。DNA促旋酶是細(xì)菌的必須和保守酶，在拓?fù)洚悩?gòu)酶中，它的獨(dú)特性在于其將陰性超螺旋引入DNA的能力。該酶由通過gyrA和gyrB編碼的兩個(gè)亞單位組成，形成A2B2四聚體復(fù)合體。促旋酶的A亞單位(GyrA)涉及DNA斷裂和再閉合，并含有在鏈傳代期間形成連接DNA的瞬時(shí)共價(jià)鍵的保守酪氨酸殘基。B亞單位(GyrB)催化ATP水解，并與A亞單位相互作用，將水解釋放的自由能轉(zhuǎn)化為使鏈傳代和DNA再閉合的酶構(gòu)像改變。
細(xì)菌中另一個(gè)保守和必須的II型拓?fù)洚悩?gòu)酶稱為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，它的主要作用是分離復(fù)制時(shí)產(chǎn)生的連接閉合的環(huán)形細(xì)菌染色體。該酶與DNA促旋酶密切相關(guān)，具有類似于由類似于GyrA和GyrB的亞單位形成的四聚體結(jié)構(gòu)。促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV之間的整體序列同一性在不同細(xì)菌中很高。因此，以細(xì)菌II型拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶標(biāo)的化合物具有抑制細(xì)胞中兩個(gè)靶標(biāo)(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)的潛力；如現(xiàn)有喹諾酮抗菌藥便是一個(gè)例子(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5102-109)。
DNA促旋酶是完全確認(rèn)的抗菌藥物包括喹諾酮和香豆素的靶標(biāo)。喹諾酮(例如環(huán)丙沙星)是廣譜抗菌藥，它抑制DNA斷裂和酶的重聚活性，并捕獲與DNA共價(jià)絡(luò)合的GyrA亞單位(Drlica，K.，and X.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61377-392)。該類抗菌藥的成員還抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，結(jié)果，這些化合物的主要靶標(biāo)因菌株不同而異。盡管喹諾酮是成功的抗菌藥，主要由靶標(biāo)突變(DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV)產(chǎn)生的耐藥性在幾種生物體包括金黃色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)中變得日益嚴(yán)重(Hooper，D.C，2002，The Lancet Infectious Diseases 2530-538)。另外，化學(xué)類喹諾酮具有毒副作用，包括阻止其在兒童中使用的關(guān)節(jié)病(Lipsky，B.A.and Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28352-364)。此外，根據(jù)QTC間期延長預(yù)示，引起對喹諾酮潛在心臟毒性的關(guān)注。
有幾種已知的DNA促旋酶的天然產(chǎn)物抑制劑與ATP竟?fàn)幗Y(jié)合GyrB亞單位(Maxwell，A.and Lawson，D.M.2003，Curr.Topics in Med.Chem.3283-303)。香豆素是從鏈霉菌(Streptomyces spp.)分離的天然產(chǎn)物，其實(shí)例是新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。盡管這些化合物是DNA促旋酶的有效抑制劑，但它們的治療實(shí)用性有限，因?yàn)樗鼈儗φ婧思?xì)胞的毒性和對革蘭氏陰性細(xì)菌滲透力弱(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5102-109)。以GyrB亞單位為靶標(biāo)的另一類天然產(chǎn)物化合物是從Streptomyces filipensis中分離的cyclothialidines(Watanabe，J.et al 1994，J. Antibiot.4732-36)。盡管具有對DNA促旋酶的有效活性，但cyclothialidine是不佳的抗菌藥物，它表明僅對某些真細(xì)菌株(eubacterial species)有活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.372656-2661)。
本領(lǐng)域中已知以DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的B亞單位為靶標(biāo)的合成抑制劑。例如，在專利申請?zhí)朩O99/35155中闡述了含香豆素的化合物；在專利申請WO02/060879中闡述了5，6-雙環(huán)雜芳族化合物；和在專利申請WO01/52845(美國專利US6,608,087)中闡述了吡唑化合物。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一類可用于抑制DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的新化合物。
發(fā)明概述 因此，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R1可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或環(huán)丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R2可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；⑼檠趸鶃啺被谆?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R3可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； W為-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-； X為直接健、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q為1或2)； 環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代； R4是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒒腔?、甲酰基、羥基亞氨基甲基、烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?ethanimidoyl)、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被驶′-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R11的基團(tuán)任選取代； R5是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?ethanimidoyl)、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被1-4烷基磺?；被驶?、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R5可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R15的基團(tuán)任選取代； n是0-5；其中R4的含義可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含義可相同或不同； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； R10和R14獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R10和R14可獨(dú)立在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代； R9、R11、R15和R19獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R12、R13、R16和R17獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，和p是0-2； R18獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲磺?；⒁一酋；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?br> 本發(fā)明還提供式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R1可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或環(huán)丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R2可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、烷氧基亞氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R3可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； X是直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q是1或2)； 環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代； R4是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、磺基、甲?；?、羥基亞氨基甲基、烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被驶?、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R11的基團(tuán)任選取代； R5是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被1-4烷基磺?；被驶?、N′(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R5可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R15的基團(tuán)任選取代； n是0-5；其中R4的含義可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含義可相同或不同； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； R10和R14獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，n-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R10和R14可獨(dú)立在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代； R9、R11、R15和R19獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯磺?；? R12、R13、R16和R17獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，和p是0-2； R18獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本發(fā)明還提供式(IA)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R1可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或環(huán)丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R2可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；⑼檠趸鶃啺被谆?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R3可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； X是直接鍵、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-(其中q是1或2)； 環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代； R4是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、磺基、甲?；⒘u基亞氨基甲基、烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨酰基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R11的基團(tuán)任選取代； R5是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨酰基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺?；被驶′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R5可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R15的基團(tuán)任選取代； n是0-5；其中R4的含義可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含義可相同或不同； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； R10和R14獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R10和R14可獨(dú)立在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代； R9、R11、R15和R19獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R12、R13、R16和R17獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，和p是0-2； R18獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲磺酰基、乙磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?。
本發(fā)明還提供式(IB)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；⑵渲衋是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R1可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或環(huán)丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R2可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；⑼檠趸鶃啺被谆?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R3可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； 環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代； R4是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、磺基、甲酰基、羥基亞氨基甲基、烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨酰基、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；⑵渲衋是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被驶?、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R11的基團(tuán)任選取代； R5是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒒腔?、甲酰基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被1-4烷基磺?；被驶′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R5可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R15的基團(tuán)任選取代； n是0-5；其中R4的含義可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含義可相同或不同； R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； R10和R14獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R10和R14可獨(dú)立在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代； R9、R11、R15和R19獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R12、R13、R16和R17獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，和p是0-2； R18獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?。
本發(fā)明還提供式(IC)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R1可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或環(huán)丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R2可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、烷氧基亞氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R3可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； 環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代； R4是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、磺基、甲?；⒘u基亞氨基甲基、烷氧基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、其中a是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基、C1-4烷基磺?；被驶?、N’-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R11的基團(tuán)任選取代； R5是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒒腔?、甲酰基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺?；被驶′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R5可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R15的基團(tuán)任選取代； n是0-5；其中R4的含義可相同或不同。
m是0-4；其中R5的含義可相同或不同； R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； R10和R14獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R10和R14可獨(dú)立在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代； R9、R11、R15和R19獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?； R12、R13、R16和R17獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，和p是0-2； R18獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫?；?、甲磺酰基、乙磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺?；?。
本發(fā)明還提供式(ID)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 R1選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；⑵渲衋是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R1可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或環(huán)丙基任選取代； R2選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R2可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； R3選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、烷氧基亞氨基甲基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R3可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代； 環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代； R4a和R4b各自獨(dú)立選自氫、鹵代、C1-4烷基；或者與它們連接的碳原子一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代； R5是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；⒒腔?、甲酰基、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、N′-(C1-4烷基)脲基、N′，N’-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；⑵渲衋是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被1-4烷基磺?；被驶?、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R5可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R15的基團(tuán)任選取代； m是0-4；其中R5的含義可相同或不同； R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基； R10和R14獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；1-4烷基磺?；被1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R10和R14可獨(dú)立在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代； R9、R11、R15和R19獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷?；?、C1-4烷基磺?；?、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰基和苯磺?；?； R12、R13、R16和R17獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，和p是0-2； R18獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；?、甲磺?；?、乙磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺?；騈-甲基-N-乙基氨磺酰基。
一種以下的化合物，所述化合物是 1)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯； 2)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯； 3)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸甲基酯； 4)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸； 5)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸； 6)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸； 7)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 8)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺； 9)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺； 10)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯； 11)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯； 12)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸；或 13)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供藥用組合物，該組合物含有式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供治療需要這種治療的溫血動物例如人的細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供抑制需要這種治療的溫血動物例如人體內(nèi)細(xì)菌DNA促旋酶的方法，該方法包括給予所述動物有效量的式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供用作藥物的式式I、IA、IB、IC或ID化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供式式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供式式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
本發(fā)明還提供可通過以下方法制備的式式I、IA、IB、IC或ID化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(其中除另有所指外，變量定義同上) 方法a)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物
在式(II)中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基；或Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊環(huán)基； 方法b)對于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
與式(IV)化合物反應(yīng)
方法c)對于其中W是-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(IV)化合物或其活性酸衍生物反應(yīng)； 方法d)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物
其中L是可置換基團(tuán)，與式(VII)化合物反應(yīng)
方法e)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VIII)化合物
其中M是有機(jī)金屬基團(tuán)，與式(IX)化合物反應(yīng)
其中L是可置換基團(tuán)； 方法f)使式(X)化合物
與式(XI)化合物反應(yīng)
其中D是可置換基團(tuán)； 方法g)對于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)
方法h)對于這樣的式(I)化合物，其中在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分和W是-O-或-N(R5)-；可通過將式(XIII)化合物
轉(zhuǎn)化為式(I)化合物；然后如果必要 i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物； ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)； iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明詳述 在本說明書中，術(shù)語烷基包括直鏈和支鏈烷基。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。但是，對于個(gè)別烷基例如丙基的表述則僅適用于直鏈形式。類似的慣例適用于其它通稱術(shù)語。
當(dāng)任選的取代基選自一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)時(shí)，應(yīng)理解，該定義包括所有選自指定基團(tuán)之一的取代基，或選自指定基團(tuán)中的兩個(gè)或多個(gè)的取代基。
“雜環(huán)基”是含4-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除另有說明外，它們可以是碳或氮連接的，其中-CH2-可被-C(O)-任選取代，環(huán)氮和/或環(huán)硫原子可任選被氧化，形成N-或S-氧化物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“雜環(huán)基”是含5或6個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧，除另有說明外，它可以是碳或氮連接的，-CH2-可被-C(O)-任選替代，環(huán)硫原子可任選被氧化，形成S氧化物。在本發(fā)明的另一方面，“雜環(huán)基”是含5或6個(gè)原子的不飽和的、碳連接的單環(huán)，其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧。術(shù)語“雜環(huán)基”的實(shí)例和合適的含義是嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑啉基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。
“碳環(huán)基”是含3-12個(gè)原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙碳環(huán)；其中-CH2-可被-C(O)-任選替代。尤其，“碳環(huán)基”是含5或6個(gè)原子的單環(huán)或含9或10個(gè)原子的雙環(huán)?！疤辑h(huán)基”的合適含義包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基?！疤辑h(huán)基”的具體實(shí)例是苯基。
“C1-4烷酰氧基”的實(shí)例是乙酰氧基?！癈1-4烷氧基羰基”的實(shí)例包括包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正和叔丁氧基羰基?！癈1-4烷氧基羰基氨基”的實(shí)例包括包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正和叔丁氧基羰基氨基。“C1-4烷氧基”的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-4烷?；被钡膶?shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基?！捌渲衋是0-2的C1-4烷基S(O)a”的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫酰基、甲磺?；鸵一酋；?。“C1-4烷?；钡膶?shí)例包括丙酰基和乙?；?。“N-(C1-4烷基)氨基”的實(shí)例包括包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-4烷基)2氨基”的實(shí)例包括二N-甲基氨基、二(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-4鏈烯基”的實(shí)例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-4炔基”的實(shí)例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-4烷基)氨磺?；钡膶?shí)例是N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；??！癗，N-(C1-4烷基)2氨磺?；钡膶?shí)例是N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-4烷基)氨基甲?；钡膶?shí)例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；钡膶?shí)例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癗-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基”的實(shí)例是甲氧基氨基羰基和異丙氧基氨基羰基?！癗-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；钡膶?shí)例是N-甲基-N-甲氧基氨基羰基和N-甲基-N-乙氧基氨基羰基?！癈3-6環(huán)烷基”的實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基和環(huán)己基。“N′-(C1-4烷基)脲基”的實(shí)例是N′-甲基脲基和N′-異丙基脲基。“N′，N′-(C1-4烷基)2脲基”的實(shí)例是N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-異丙基脲基?！癗′-(C1-4烷基)肼基羰基”的實(shí)例是N′-甲基肼基羰基和N-異丙基肼基羰基?！癗′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基”的實(shí)例是N′，N′-二甲基肼基羰基和N′-甲基-N′-異丙基肼基羰基。“C1-4烷基磺?；被钡膶?shí)例包括甲磺?；被惐酋；被褪宥』酋；被?。“C1-4烷基磺?；被驶钡膶?shí)例包括甲磺?；被驶?、異丙磺?；被驶褪宥』酋；被驶??！癈1-4烷基磺?；钡膶?shí)例包括甲磺?；惐酋；褪宥』酋；?br> 式(I)化合物可形成穩(wěn)定的酸或堿性鹽，在此類情況下，可適宜以化合物的鹽給藥，可通過常規(guī)方法例如下述那些方法制備藥學(xué)上可接受的鹽。
適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、α-甘油磷酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(次選)氫溴酸鹽。由磷酸和硫酸形成的鹽也是適宜的。在另一方面，適宜的鹽是堿鹽例如堿金屬例如鈉鹽；堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽；有機(jī)胺鹽例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基乙胺、三(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如賴氨酸的鹽?？纱嬖谝粋€(gè)以上的陽離子或陰離子，這取決于帶電荷官能團(tuán)的數(shù)量和陽離子或陰離子的化合價(jià)。優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽。
但在制備期間，為促使鹽分離，無論是否是藥學(xué)上可接受的鹽，可優(yōu)選在所選擇的溶劑中較難溶解的鹽。
在本發(fā)明中，應(yīng)理解式(I)化合物或其鹽可出現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象，本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖僅能代表其中的一種互變異構(gòu)形式。應(yīng)理解，本發(fā)明包括任何抑制DNA促旋酶的互變異構(gòu)形式，而不局限于結(jié)構(gòu)式圖中所使用的任一互變異構(gòu)形式。本說明書中的結(jié)構(gòu)式圖僅能代表可能的互變異構(gòu)形式中的一種，應(yīng)理解本說明書包括所畫出的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而不僅僅是在本文中可能畫出的那些形式。同樣的規(guī)則適用于化合物命名。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到，某些式(I)化合物含有不對稱取代的碳和/或硫原子，因此可存在并可分離為旋光性形式和外消旋形式。某些化合物可出現(xiàn)多晶型。應(yīng)理解，本發(fā)明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立體異構(gòu)形式或其混合物，這些形式具有有效抑制DNA促旋酶的性質(zhì)，如何制備旋光性形式(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋式形式；通過由旋光性原料合成；通過手性合成；通過酶拆分；通過生物轉(zhuǎn)化或用手性固定相通過層析分離)和如何通過下文中所述標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)測定抑制DNA促旋酶的效力在本領(lǐng)域中是眾所周知的。
還應(yīng)理解，某些式(I)化合物及其鹽可存在溶劑化和非溶劑化形式，例如水合形式。應(yīng)理解，本發(fā)明包括所有抑制DNA促旋酶的此類溶劑化形式。
以下為本說明書中涉及的某些取代基的具體和合適的含義。當(dāng)適用于前后文中公開的任何定義和實(shí)施方案時(shí)，可使用這些含義。為避免歧義，每個(gè)所述名稱代表本發(fā)明的某一個(gè)特殊和獨(dú)立的方面。
R1選自C1-4烷基。
R1選自甲基。
R2選自鹵代。
R2選自氯。
R3選自鹵代。
R3選自氯。
W是-O-。
W是-N(R6)-。
W是-NH-。
W是-C(R7)(R8)-。
X為直接鍵。
X是-CH2-。
X是-C(O)-。
X是S(O)q-(其中q是1或2)。
環(huán)A是碳環(huán)基。
環(huán)A是雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代。
環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基。
環(huán)A是噻唑基、嘧啶基或苯基。
環(huán)A是噻唑-2-基、嘧啶-4-基或苯基。
環(huán)A是噻唑基。
環(huán)A是嘧啶基。
環(huán)A是苯基。
在相同碳原子上的兩個(gè)R4形成氧代部分。
R5在碳上被取代，且選自鹵代、羧基、C1-4烷基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；駽1-4烷氧基羰基。
R5在碳上被取代，且選自氯、溴、羧基、甲基、N-甲氧基氨基甲?；⒓籽趸驶蛞已趸驶?。
n是0-2。
m是0-2；其中R5的含義可相同或不同。
R6是氫。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上所示)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1選自C1-4烷基； R2選自鹵代； R3選自鹵代； W是-NH-； X是直接鍵； 環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基； 在相同碳原子上的兩個(gè)R4形成氧代部分； R5在碳上被取代，且選自鹵代、羧基、C1-4烷基、N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；駽1-4烷氧基羰基； n是0-2；和 m是0-2；其中R5的含義可相同或不同。
因此，在本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物(如上所示)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1選自甲基； R2選自氯； R3選自氯； W是-NH-； X是直接鍵； 環(huán)A是噻唑基、嘧啶基或苯基； 在相同碳原子上的兩個(gè)R4形成氧代部分； R5在碳上被取代，且選自氯、溴、羧基、甲基、N-甲氧基氨基甲?；?、甲氧基羰基或乙氧基羰基； n是0-2；和 m是0-2；其中R5的含義可相同或不同。
本發(fā)明特殊化合物是實(shí)施例化合物，其中每個(gè)化合物提供本發(fā)明的另一獨(dú)立方面。在另外方面，本發(fā)明還包括任何兩個(gè)或多個(gè)實(shí)施例化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(I)化合物，在備選的實(shí)施方案中，提供式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式I化合物，它是式IA化合物。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式IA化合物，它是式IB化合物。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式IB化合物，它是式IC化合物。

在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供式IC化合物，它是式ID化合物。

其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代。
R4a和R4b各自獨(dú)立選自氫、鹵代、C1-4烷基；或者與它們連接的碳原子一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代。
在本發(fā)明的另一方面，提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
因此，本發(fā)明還提供可通過如下方法制備的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(其中除另有所指外，變量定義同上) 方法a)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；將式(II)轉(zhuǎn)化為式(I)化合物
在式(II)中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基；或Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫環(huán)戊基； 方法b)對于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
式(IV)化合物反應(yīng)
方法c)對于其中W是-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(IV)化合物或其活性酸衍生物反應(yīng)； 方法d)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物
其中L是可置換基團(tuán)，與式(VII)化合物反應(yīng)
方法e)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VIII)化合物
其中M是有機(jī)金屬基團(tuán)，與式(IX)化合物反應(yīng)
其中L是可置換基團(tuán)； 方法f)使式(X)化合物
與式(XI)化合物反應(yīng)
其中D是可置換基團(tuán)； 方法g)對于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)
方法h)對于這樣的式(I)化合物，其中在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分和W是-O-或-N(R5)-；可通過將式(XIII)化合物
轉(zhuǎn)化為式(I)化合物；然后如果必要 i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式(I)化合物； ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)； iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
L是可置換基團(tuán)。L的合適含義包括鹵代例如氯和溴、五氟苯氧基和2，5-氧代吡咯烷-1-基氧基。
D是可置換基團(tuán)。D的合適含義包括鹵代例如氯、溴和碘、甲苯磺酸酯和甲磺酸酯。
M是有機(jī)金屬基團(tuán)，M的合適含義包括有機(jī)銅鹽(organocuprates)例如CuLi、有機(jī)鋅、Zn或格氏試劑例如MgG，其中G是鹵代例如氯。
以上反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。
方法a)在堿例如氫氧化鈉的存在下，在合適的溶劑例如甲醇水溶液中，在室溫下，可將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物 (i)其中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基。
(ii)在試劑例如汞、銅或銀鹽例如Hg(ClO4)2、CuCl2或AgNO3/Ag2O存在下，在合適的溶劑例如甲醇、丙酮或乙醇存在下，在室溫至回流溫度下，可將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，其中或者Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或者Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊環(huán)基(dithiolanyl)。
可按照流程1制備式(II)化合物
流程1 其中Pg是下文中定義的羥基保護(hù)基團(tuán)；D是上文中定義的可置換基團(tuán)。
羥基保護(hù)基團(tuán)去保護(hù)的方法在本領(lǐng)域中眾所周知。此類去保護(hù)的實(shí)例見下文。
FGI代表官能團(tuán)互變。在以上流程中，此類在羥基和D基團(tuán)之間的互變是本領(lǐng)域已知的且完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
式(IIa)和(IId)化合物是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
方法b)可在偶合劑例如二環(huán)己基碳二亞胺或EDC的存在下，在適宜的溶劑例如二氯甲烷、THF或乙醚中，使式(III)和(IV)化合物一起反應(yīng)。
可按照流程2制備式(III)化合物
流程2 其中Pg是下文中定義的羥基保護(hù)基團(tuán)。
脫羥基保護(hù)基團(tuán)的方法在本領(lǐng)域中眾所周知。此類去保護(hù)的實(shí)例見下文。
式(IIIa)和(IV)化合物為市售可獲得的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
方法c)可在適宜的偶合劑的存在下，使式(V)和(IV)化合物偶合在一起。任選在催化劑例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，任選在堿例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶例如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶的存在下，本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合劑或例如羰基二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺可用作適宜的偶合劑。適宜的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。該偶合反應(yīng)可在-40至40℃溫度范圍內(nèi)便利地進(jìn)行。
適宜的活性酸衍生物包括例如酰鹵例如酰氯和活性酯例如五氟苯基酯。這類化合物與胺反應(yīng)的方法在本領(lǐng)域中眾所周知，例如它們可在堿例如上述那些堿存在下，在適宜的溶劑例如上述那些溶劑中反應(yīng)。該反應(yīng)可在-40至40℃溫度范圍內(nèi)便利地進(jìn)行。
可按照流程3制備式(V)化合物
流程3 其中Pg是下文中定義的氨基保護(hù)基團(tuán)。有經(jīng)驗(yàn)的讀者會意識到，當(dāng)R6是氫時(shí)，該氫也可能需要通過適宜的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
氨基保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)方法在本領(lǐng)域中眾所周知。此類去保護(hù)的實(shí)例見下文。
式(Va)化合物為市售可獲得的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
方法d)可在適宜的溶劑例如DCM或1，2-二氯乙烷中，任選在路易斯酸例如AlCl3存在下，在0℃-室溫下，使式(VI)和(VII)化合物反應(yīng)。
可按照流程4制備式(VI)化合物
流程4 其中RaOC(O)是酯基。
Ra的合適含義包括包括C1-6烷基。在標(biāo)準(zhǔn)條件例如酸或堿水解例如下文中列出的那些條件下，可脫去Ra羧基保護(hù)基團(tuán)。
FGI代表官能團(tuán)互變。在以上流程中，酸基和-C(O)L基團(tuán)之間的此類互變在本領(lǐng)域中眾所周知，且完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
式(VIa)和(VII)化合物是市售化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
方法e)可在適宜的非質(zhì)子溶劑例如THF或乙醚中，在-78℃至0℃溫度范圍內(nèi)，使式(VIII)與(IX)化合物反應(yīng)。
可在本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，由式(IIc)化合物制備式(VIII)化合物。例如，當(dāng)M是有機(jī)亞銅試劑時(shí)，可按照流程5制備此類化合物
流程5 式(IX)化合物是市售可獲得的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
方法f)可在適宜的溶劑例如DMF、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺中，在堿如三乙胺或二異丙基乙胺的存在下，在加熱條件下或在微波反應(yīng)器中，使式(X)與(XI)化合物反應(yīng)。
可按照流程6制備式(X)化合物
流程6 其中M是上文中定義的有機(jī)金屬基團(tuán)。
式(Xa)、(Xb)和(XI)化合物是市售可獲得的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
方法g)可在方法c)中概述的條件下，使式(X)與(XII)化合物偶合在一起。
式(XII)化合物是市售可獲得的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
方法h)可在試劑如偶氮二羧酸二異丙基酯和三烷基膦，如三苯膦的存在下，在合適的溶劑如THF、乙醚或1，4-二氧六環(huán)中，在約0℃溫度下，將式(XIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。
可按照流程7制備式(XIII)化合物
流程7 其中Pg為如下定義的羥基或氨基保護(hù)基團(tuán)。
式(XIIIa)和(XIIIb化合物是市售可獲得的化合物，或它們是文獻(xiàn)中已知的，或可通過本領(lǐng)域中已知標(biāo)準(zhǔn)方法制備它們。
用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)形成藥學(xué)上可接受的鹽的方法在普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)。
可意識到，可通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入，或在上述方法前或緊隨其后通過常規(guī)官能團(tuán)修飾生成本發(fā)明化合物的各種環(huán)取代基中的一些，這些同樣包括在本發(fā)明的方法方面。用于引入此類環(huán)取代基的試劑為市售可獲得的或可通過本領(lǐng)域已知方法制備。
將取代基引入環(huán)中，可使一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。此類反應(yīng)和修飾包括通過以下方式引入取代基芳族取代反應(yīng)、還原取代基、使取代基烷基化、氧化取代基、使取代基酯化、使取代基酰胺化、形成雜芳環(huán)。用于此類方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括引入醇鹽，進(jìn)行重氮化反應(yīng)，然后引入硫醇基團(tuán)、醇基團(tuán)、鹵素。修飾的實(shí)例包括；將烷硫基氧化為烷基亞硫酰基或烷基磺?；?。
有經(jīng)驗(yàn)的有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員可使用和改編以上文獻(xiàn)以及其中伴隨的實(shí)施例和本文實(shí)施例中包含的和引用的信息，得到必需的原料和產(chǎn)物。如果無法從市售獲得，可通過選自標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)的方法、類似于已知合成方法的技術(shù)、結(jié)構(gòu)相似化合物或類似于上述方法的技術(shù)，或?qū)嵤├兴黾夹g(shù)，制備用于這些方法例如以上所述那些方法的必需原料。應(yīng)注意，許多用于上述合成方法的原料為市售可獲得的和/或在科學(xué)文獻(xiàn)中有廣泛報(bào)道，或可用科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道的方法的改編形式，由市售可獲得的化合物制備。有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的通用指南，讀者可進(jìn)一步參考Advanced Organic Chemistry，4thEdition，by Jerry March，published by John Wiley & Sons 1992。
還可意識到，在本文中提及的某些反應(yīng)中，可能必須/需要保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其中必須或需要保護(hù)的情況，因而是此類保護(hù)的合適方法?？砂凑諛?biāo)準(zhǔn)慣例(說明見T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)。
羥基的適宜保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是例如酰基，例如烷?；缫阴；减；绫郊柞；?，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，或芳基甲基如芐基。以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必須取決于選擇的保護(hù)基團(tuán)。因此，例如可通過用適宜的堿例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解，除去例如酰基如烷?；蚍减；??；蛘?，例如可通過氟化物或通過酸水溶液，除去甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基；或例如可在催化劑例如披鈀碳的存在下，通過氫化除去芳基甲基例如芐基。
氨基的適宜保護(hù)基團(tuán)是例如酰基，例如烷?；缫阴；?，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基，或芳?；绫郊柞；?。以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必須取決于選擇的保護(hù)基團(tuán)。因此，例如可通過用適宜的堿例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解，除去?；缤轷；蛲檠趸驶蚍减；??；蛘?，例如可通過用適宜的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理，除去酰基例如叔丁氧基羰基；例如可通過催化劑例如披鈀碳催化氫化或通過用路易斯酸例如三(三氟乙酸)化硼(boron tris(trifluoroacetate)處理，除去芳基甲氧基羰基例如芐氧基羰基。伯氨基的適宜的備選保護(hù)基團(tuán)是例如鄰苯二甲?；淇赏ㄟ^用烷基胺如二甲基氨基丙胺或2-羥基乙胺或用肼處理除去。
羧基的適宜保護(hù)基團(tuán)是例如酯化基團(tuán)，例如可通過例如用堿例如氫氧化鈉水解除去的甲基或乙基，或例如可通過例如用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理除去的叔丁基，或例如可通過例如催化劑例如披鈀碳催化氫化除去的芐基。
可在合成的任何便利階段，用化學(xué)領(lǐng)域中熟知的常規(guī)技術(shù)除去保護(hù)基團(tuán)，或可在后續(xù)反應(yīng)步驟或后處理期間除去它們。
當(dāng)需要旋光形式的本發(fā)明化合物時(shí)，可通過實(shí)施以上方法之一，用旋光性原料(例如通過不對稱引入適宜的反應(yīng)步驟形成)或通過用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分化合物或中間體的外消旋形式，或通過層析分離非對映體(如果生成)得到。也可用酶技術(shù)制備旋光性化合物和/或中間體。
同樣，當(dāng)需要本發(fā)明的純區(qū)域異構(gòu)體時(shí)，可通過實(shí)施以上方法之一，用純區(qū)域異構(gòu)體作原料或用標(biāo)準(zhǔn)方法通過拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物得到。
酶效價(jià)試驗(yàn)方法 用基于鉬酸銨/孔雀石綠的磷酸鹽檢測方法，測試化合物抑制GyrB ATP酶活性的能力(Lanzetta，P.A.，L. J.Alvarez，P.S.Reinach，and O.A.Candia，1979，10095-97)。測定在含以下的100μl反應(yīng)物的多孔板中進(jìn)行50mM TRIS緩沖液pH7.5，75mM乙酸銨，5.5mM氯化鎂，0.5mM乙二胺四乙酸，5％甘油，1mM 1，4-二硫代-DL-蘇糖醇(threitol)，200nM牛血清白蛋白，16μg/ml修剪過的鮭魚精子DNA，4nM大腸桿菌(E.coli)GyrA，4nM大腸桿菌(E.coli) GyrB，250μM ATP，和在二甲亞砜中的化合物。用含1.2mM鹽酸孔雀石綠，8.5mM鉬酸銨四水合物和1M鹽酸的150μl鉬酸銨/孔雀石綠檢測試劑猝滅反應(yīng)。在625nm下，用吸光率讀板器讀板，用含二甲亞砜(2％)的反應(yīng)物作為0％抑制，用含新生霉素(2μM)的反應(yīng)物作100％抑制對照，計(jì)算抑制百分率。化合物的效力按在10個(gè)不同濃度化合物的存在下進(jìn)行反應(yīng)測得的IC50測量值計(jì)。
通常，實(shí)施例化合物的IC50＜20μg/ml。
細(xì)菌敏感性試驗(yàn)方法 在液體培養(yǎng)基中，通過敏感性試驗(yàn)測定化合物的抗菌活性。將化合物溶于二甲亞砜，在10種雙稀釋液(doubling dilutions)中進(jìn)行敏感性測定。使用于該測定的生物體在適宜的瓊脂培養(yǎng)基生長過夜，然后將其懸浮在適合生物體生長的液體培養(yǎng)基中。該懸浮液是0.5McFarland，然后再用相同液體培養(yǎng)基，按1∶10稀釋度制備100μL最終生物體懸浮液。在適宜的條件下，在37℃下，將板溫育24h，然后讀板。最小抑制濃度測定為能減少生長80％或更多的最小藥物濃度。
實(shí)施例9化合物對肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonlae)的MIC為2μg/ml。其它實(shí)施例列于下表。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物抑制細(xì)菌DNA促旋酶，因而它們具有抗菌作用的意義。
按照本發(fā)明的另一特征，提供在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
按照本發(fā)明的另一特征，提供在需要這種治療的溫血動物例如人中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的方法，該方法包括給予所述動物有效量的前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
按照本發(fā)明的另一特征，提供治療需要這種治療的溫血動物例如人的細(xì)菌感染的方法，該方法包括給予所述動物有效量的前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一特征是用作藥物的式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。該藥物適合為抗菌藥物。
按照本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的藥物中的用途。
因此，按照本發(fā)明的另一方面，提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的另一方面，提供用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
按照本發(fā)明的另一方面，提供用于在溫血動物例如人中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，按照本發(fā)明的另一方面，提供用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
為用式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(在下文關(guān)于藥用組合物“本發(fā)明化合物”的段落中)治療性(包括預(yù)防性)治療哺乳動物包括人，尤其治療感染，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥劑慣例將它配制為藥用組合物。
因此在本發(fā)明的另一方面，提供含(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
按照本發(fā)明的另一方面，提供含前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及與之組合的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物，用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用。
按照本發(fā)明的另一方面，提供含前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及與之組合的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物，用于在溫血動物例如人中抑制細(xì)菌DNA促旋酶和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV。
按照本發(fā)明的另一方面，提供含前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及與之組合的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物，用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染。
為用(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(在下文關(guān)于藥用組合物“本發(fā)明化合物”的段落中)治療性(包括預(yù)防性)治療哺乳動物包括人，尤其治療感染，通常按照標(biāo)準(zhǔn)藥劑慣例將它配制為藥用組合物。
因此在本發(fā)明的另一方面，提供含(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥用組合物。
按照本發(fā)明的另一方面，提供含前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及與之組合的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物，用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用。
按照本發(fā)明的另一方面，提供含前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及與之組合的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物，用于在溫血動物例如人中抑制細(xì)菌DNA促旋酶。
按照本發(fā)明的另一方面，提供含前文中定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及與之組合的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物，用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染。
本發(fā)明組合物可以為適宜口服用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散散劑或顆粒劑、糖漿或酏劑)；適宜局部使用的形式(例如霜劑、軟膏劑、凝膠劑或水或油溶液劑或混懸劑)；適宜吸入給藥的形式(例如微粒粉末或液體氣霧劑)；適宜吹入給藥的形式(例如細(xì)分散的粉末)或適宜腸胃外給藥的形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水或油溶液，或作為用于直腸給藥的栓劑)。
可通過常規(guī)方法，用本領(lǐng)域中熟知的常規(guī)藥用賦型劑得到本發(fā)明的組合物。因此，口服用組合物可含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
片劑制劑的適宜的藥學(xué)上可接受的賦型劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；制粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；和抗氧劑例如抗壞血酸。片劑制劑可為素片或包衣片，在任一情況下，使用常規(guī)包衣劑和本領(lǐng)域中熟知的方法，修飾其崩解和隨后在胃腸道吸收活性成分的性能，或改善其穩(wěn)定性和/或外觀。
口服用組合物可以為硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或?yàn)檐浢髂z膠囊形式，其中活性成分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸液通常含有和一種或多種懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯基-吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑例如卵磷脂或環(huán)氧乙烷和脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷和長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷和長鏈脂醇的縮合產(chǎn)物例如例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷和由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯山梨坦單油酸酯一起的微粉形式的活性成分。水混懸液還可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯、抗氧劑(例如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可通過使活性懸浮于植物油(例如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)，配制油混懸液。油懸浮液也可含有增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑例如上述那些和矯味劑，提供可口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧劑例如抗壞血酸，保存這些組合物。
適宜通過加入水制備水混懸液的可分散粉末和顆粒通常含有活性成分，以及與之一起的分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑?？赏ㄟ^上述那些舉例說明的適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑。也可加入其它賦型劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可為水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或落花生油，或礦物油例如液體石蠟或這些物質(zhì)的任何混合物。適宜的乳化劑可以為例如天然存在的膠質(zhì)例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂、由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯(例如山梨坦單油酸酯)和所述偏酯和環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如聚環(huán)氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑、矯味劑和防腐劑。
也可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制糖漿和酏劑，此類劑型也可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為無菌注射水或油混懸液形式，可按已知方法，用上述一種或多種適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制該劑型。無菌注射制劑也可以為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸液，例如溶于1，3-丁二醇的溶液。
通過吸入給藥的組合物可以為常規(guī)加壓的氣霧劑形式，設(shè)置為通過含固體微粉或液滴的氣霧劑形式給予活性成分?？墒褂贸Ｒ?guī)氣霧劑拋射劑例如揮發(fā)性氟化烴或烴，可便利地設(shè)置給予計(jì)量定量的活性成分的氣霧劑裝置。
有關(guān)制劑的進(jìn)一步信息，讀者可參閱Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦型劑結(jié)合產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量必須根據(jù)所治療的宿主和具體給藥途徑而變化。例如，計(jì)劃通過口服給予人的制劑通常含有與適宜和便利量的賦型劑混合的例如0.5mg-2g活性劑，賦型劑可占總組合物的約5-約98％重量。劑量單位形式通常含有約1mg-約500mg活性成分。有關(guān)給藥途徑和和劑量方案的信息，讀者可參閱Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
除本發(fā)明化合物外，本發(fā)明藥用組合物也可含有或與選自其它臨床上有效的抗菌藥物的一種或多種已知藥物(例如大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮、β-內(nèi)酰胺或氨基糖苷類)和/或其它抗感染藥物(例如抗真菌三唑或兩性霉素)聯(lián)合(同時(shí)、序貫或分別)給藥。這些可包括卡巴培南例如美羅培南或亞胺培南，以擴(kuò)大療效。本發(fā)明化合物也可含有或與殺菌性/通透性增加蛋白(BPI)產(chǎn)物或流出泵抑制劑聯(lián)合給藥，以改進(jìn)抗革蘭氏陰性菌和對抗菌藥物耐藥的細(xì)菌的活性。
如上所述，治療性或預(yù)防性治療特定疾病狀態(tài)所需劑量大小必須根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療的疾病的嚴(yán)重程度而變化。優(yōu)選使用1-50mg/kg日劑量。但是，日劑量必須取決于所治療的宿主、具體給藥途徑和所治療的疾病的嚴(yán)重程度。因此，可由治療任何具體患者的醫(yī)師確定最佳劑量。
除用于治療藥物外，式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽還可作為尋找新的治療藥物的一部分，用作開發(fā)和標(biāo)化用于評價(jià)DNA促旋酶抑制劑在試驗(yàn)動物例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠中作用的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的藥理學(xué)工具。
以上本文中所述本發(fā)明化合物的其它藥用組合物、過程、方法、用途和藥物制備特征、備選的和具體的實(shí)施方案同樣適用。
實(shí)施例 現(xiàn)通過以下非限制性實(shí)施例說明本發(fā)明，其中，除另有所指外 (i)溫度以攝氏度(℃)給出；在室溫或環(huán)境溫度，即在18-25℃溫度范圍內(nèi)下操作； (ii)有機(jī)溶劑經(jīng)無水硫酸鎂干燥；用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸發(fā)溶劑，浴溫最高達(dá)60℃； (iii)一般而言，通過TLC跟蹤反應(yīng)過程，列舉的反應(yīng)時(shí)間僅用于說明； (iv)終產(chǎn)物具有合格的質(zhì)子核磁共振(NMR)波譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)； (v)列出的收率僅用于說明，不一定是那些通過多次工藝開發(fā)可得到的那些；如果需要更多物質(zhì)，可重復(fù)制備； (vii)當(dāng)列出時(shí)，除另有所指外，用全氘化二甲亞砜(DMSO-d6)作溶劑，NMR數(shù)據(jù)以在300MHz下測得的主要鑒定質(zhì)子的δ值形式，按相對于作為內(nèi)標(biāo)的四甲基硅烷(TMS)的百萬分?jǐn)?shù)(ppm)列出； (vii)化學(xué)符號代表其普通含義；使用SI單位和符號； (viii)按體積∶體積(v/v)術(shù)語列出溶劑比；和 (ix)按化學(xué)離子化(CI)模式，使用直接暴露探針，在70電子伏特能量下運(yùn)行質(zhì)譜；其中通過電子撞擊(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)實(shí)現(xiàn)所述離子化；列出m/z值；通常，只報(bào)道指示母核質(zhì)量的離子；且除另有所指外，提供的質(zhì)量離子是(M+H)+； (x)當(dāng)所述合成類似于前一實(shí)施例中所述方法時(shí)，用量毫摩爾比與前一實(shí)施例中所用的那些相同； (xi)使用以下縮寫 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷 酸鹽； THF四氫呋喃； DCM二氯甲烷； cbz芐氧基羰基 DMFN，N-二甲基甲酰胺；和 DMSO二甲亞砜 實(shí)施例1 2-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯 將N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸鹽(中間體2；724mg，2.0mmol)、DMF(4ml)、2-溴代-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯(500mg，2.0mmol)的溶液和三乙胺(0.538ml，4mmol)合并并于60℃攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫并分配于乙酸乙酯/水之間。有機(jī)相用1N HCl、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，減壓濃縮，得到為淺棕色固體的產(chǎn)物(0.50g)。分析純樣品經(jīng)反相HPLC純化。對C16H18Cl2N4O3S的MS(ES)417(M+H)。NMR1.24(t，3H)；2.18(s，3H)；2.45(s，3H)；4.10(m，2H)；4.17(q，2H)；4.36(t，2H)；4.93(m，1H)；8.11(d，1H)；12.01(s，1H). 實(shí)施例2-3 通過實(shí)施例1的方法，由給定的起始原料(SM)制備以下化合物。
實(shí)施例4 2-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸 使2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯(實(shí)施例2；0.072g，0.19mmol)溶于甲醇(2ml)，加入2N氫氧化鋰(1.5ml)。于室溫下將生成的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，含水溶液用1N鹽酸酸化以沉淀出產(chǎn)物。過濾收集產(chǎn)物，經(jīng)反相HPLC純化。對C13H12Cl2N4O3S的MS(ES)375。NMR2.17(s，3H)；4.04(m，2H)；4.30(t，2H)；4.91(m，1H)；7.59(s，1H)；8.48(bs，1H)；12.65(s，1H)。
實(shí)施例5-6 通過實(shí)施例4的方法，由給定的起始原料(SM)制備以下化合物。
實(shí)施例7 2-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 向2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸(實(shí)施例4，0.10g，0.26mmol)和二異丙基乙胺(0.13ml，0.77mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入HATU(1.0eq.)。于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。將甲氧基胺鹽酸鹽(0.022g，0.23mmol)加入到反應(yīng)混合物中，將其攪拌過夜。該混合物用水稀釋用乙酸乙酯提取。提取物用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其經(jīng)反相HPLC純化。對C15H17Cl2N5O3S的MS(ES)417。NMR2.17(s，3H)；2.40(s，3H)；3.62(s，3H)；4.08(m，2H)；434(t，2H)；4.91(m，1H)；8.09(d，1H)；10.90(bs，1H)；12.00(s，1H)。
實(shí)施例8-9 通過實(shí)施例7的方法，由給定的起始原料(SM)制備以下化合物。
實(shí)施例10 3-(3-{[3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯 向3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中間體9；176mg，0.91mmol)在DMF(3ml)中的攪拌溶液中加入二異丙基乙胺(0.157ml，1.82mmol)，接著于室溫下加入HATU(346mg，0.91mmol)。將生成的溶液攪拌15分鐘，立即將3-(3-氨基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯(中間體7，200mg，0.91mmol)加入其中。將反應(yīng)物攪拌過夜。使其分配于水和乙酸乙酯之間。分離各層，用乙酸乙酯再提取含水層兩次。合并提取物并用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，接著用水和鹽水洗滌。干燥、濃縮，經(jīng)快速層析純化(洗脫液2％甲醇的DCM溶液至4％甲醇的DCM溶液)，得到淺棕色油狀物。當(dāng)將乙酸乙酯加入到該油中時(shí)，即刻沉淀出白色固體的所需產(chǎn)物(240mg，67％)。對C17H15Cl2N3O4的MS(ES)396(M+1)。NMR2.18(s，3H)；3.80(m，1H)；3.88(s，3H)；4.05(t，1H)；5.22(m，1H)；7.57(m，2H)；7.70(m，1H)；7.98(s，1H)；8.18(d，1H)；12.09(s，1H)。
實(shí)施例11 通過實(shí)施例10的方法，由給定的起始原料(SM)制備以下化合物。
實(shí)施例12 3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸 使3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯(實(shí)施例10；91mg，0.23mmol)和碘化鋰(154mg，2.3mmol)溶于吡啶(2ml)并于110℃攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)物用乙酸乙酯和水稀釋。分離各層，含水層用1N HCl酸化。然后用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌并干燥。粗品物質(zhì)經(jīng)反相HPLC純化，得到為白色固體的產(chǎn)物(12mg，低得量)。對C16H13Cl2N3O4的MS(ES)382(M+1)。NMR2.17(s，3H)；3.78(m，1H)；4.03(t，1H)；5.21(m，1H)；7.53(m，2H)；7.67(d，1H)；7.94(s，1H)；8.16(d，1H)；12.0g(s，1H)；13.11(s，1H)。
實(shí)施例13 通過實(shí)施例12的方法，由給定的起始原料(SM)制備以下化合物。
原料制備 中間體1 3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯 向3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸(中間體9；0.563g，2.90mmol)在DMF(5ml)中的攪拌溶液中加入三乙胺(0.771ml，5.80mmol)，接著于室溫下加入HATU(1.10g，2.90mmol)。將生成的溶液攪拌30分鐘，立即將3-氨基氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(0.500g，2.90mmol)加入其中。將反應(yīng)物攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物分配于水和乙酸乙酯之間。分離各層，含水層用乙酸乙酯再提取兩次。合并提取物用1N HCl、飽和NaHC03溶液洗滌，接著用水和鹽水洗滌。干燥該溶液并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，用3％甲醇的DCM溶液洗脫，得到700mg標(biāo)題化合物。對C14H19Cl2N3O3的MS(ES)348(M+H。NMR1.37(s，9H)；2.17(s，3H)；3.84(m，2H)；4.07(m，2H)；4.59(m，1H)；7.95(d，1H)；11.95(s，1H)。
中間體2 N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺三氟乙酸鹽 將3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(中間體1；2.7g，7.78mmol)和20％三氟乙酸的DCM(15ml)溶液合并，于室溫下攪拌過夜。濃縮該混合物，殘留物用乙酸乙酯洗滌數(shù)次并干燥。獲得為淺棕色固體的粗產(chǎn)物(2.50g)。其無須進(jìn)一步純化而用于下一步驟。對C9H11Cl2N3O的MS(ES)；24。
中間體3 3-({N-[(芐氧基)羰基]絲氨酰}氨基)苯甲酸甲基酯 于0℃。向N-cbz-dl-絲氨酸(2g，8.36mmol)在DCM(無水的，25ml)中的懸浮液中加入N-甲基嗎啉(0.92ml，8.36mmol)，接著加入氯代甲酸乙酯(0.96ml，10.03mmol)的4ml DCM溶液。于0℃，將生成的溶液攪拌1小時(shí)，將3-氨基苯甲酸甲基酯(1.26g，8.36mmol)的4mlDCM溶液加入其中。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢枇硗?小時(shí)。濃縮該混合物，使殘留物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌。將該溶液干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)正相層析純化(在DCM中甲醇的極性增加)，得到1.48g所需產(chǎn)物(47％)。對C19H20N2O6的MS(ES)373(M+1)。NMR3.67(m，2H)；3.86(s，3H)；4.23(m，1H)；5.03(t，1H)；5.05(s，2H)；7.37(m，6H)；7.46(t，1H)；7.65(d，1H)；7.86(d，1H)；8.32(s，1H)；10.12(s，1H)。
中間體4 通過中間體3的方法，由給定的起始原料(SM)制備以下化合物。
中間體5 3-(3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯 于0℃，向3-({N-[(芐氧基)羰基]seryl}氨基)苯甲酸甲基酯(中間體3，1.48g，3.97mmol)和三苯膦(1.35g，5.16mmol)在THF(40ml)中的攪拌溶液中滴加入偶氮二羧酸二異丙基酯(1.0ml，5.16mmol)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘并濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌。將該溶液干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)正相快速層析(1∶1，己烷/乙酸乙酯)。分離的產(chǎn)物仍混有雜質(zhì)，用乙酸乙酯洗去雜質(zhì)。獲得的產(chǎn)物為純化的白色固體(0.56g，40％)。對C19H18N2O5的MS(ES)355(M+1)。NMR3.65(m，1H)；3.86(s，3H)；4.00(t，1H)；4.90(m，1H)；5.05(s，2H)；7.34(m，5H)；7.53(m，2H)；7.68(m，1H)；7.95(s，1H)；8.12(d，1H)。
中間體6 通過中間體5的方法，由給定的起始原料(SM)制備以下化合物。
中間體7 3-(3-氨基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯 使3-(3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯(中間體5，0.56g，1.58mmol)溶于THF(15ml)，脫氣并將10％披鈀碳(0.08g)加入其中。將該混合物再次脫氣，于室溫和氫氣氛下攪拌過夜。將其通過硅藻土過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(0.32g，～85％純度，90％)。對C11H12N2O3的MS(ES)221(M+H)。
中間體8 3-(3-氨基-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-溴代苯甲酸甲基酯 于室溫下，向三氟硼烷乙醚合物(0.44ml)在乙硫醇(0.75ml)中的攪拌溶液中滴加入3-(3-{[(芐氧基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-溴代苯甲酸甲基酯(中間體6，0.15g，0.35mmol)的DCM(1.5ml)溶液。將反應(yīng)物攪拌2天。濃縮并分配于水和乙酸乙酯之間。在后處理期間，沉淀出為白色固體的產(chǎn)物(0.094g，＞95％純度)。對C11H11BrN2O3的MS(ES)300(M+1)。NMR3.82(dd，1H)；3.89(s，3H)；4.10(t，1H)；4.75(m，1H)；7.82(m，2H)；8.03(s，1H)；9.07(s，2H)。
中間體9 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸 使3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(中間體10；7.765g，0.03496mol)溶于MeOH(80ml)和DCM(10ml)并緩慢加入到70℃的2N LiOH(105ml，0.21mol)溶液中。2小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在冰浴中冷卻，接著用2N HCl酸化。于0℃攪拌該混合物1h，過濾紫色固體，用水洗滌并凍干過夜，得到4.314g(0.0222mol，64％產(chǎn)率)所需產(chǎn)物。對C6H5Cl2NO2的M/z(ES-)192.13，194.13。NMR2.17(s，3H)。
中間體10 3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯 在氮?dú)庀拢瑢?-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯(中間體11；7.00g，0.0457mol的四氯甲烷(30ml)溶液冷卻至0℃。用針穿透用于儀器的橡膠隔膜，然后用25分鐘滴加入SO2Cl2(7.8ml，0.096mol)。在1小時(shí)內(nèi)，反應(yīng)混合物形成漿。通過抽吸過濾收集固體，用冷的四氯甲烷洗滌，真空干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為桃色固體(7.84g，0.0353mol，77％產(chǎn)率)。對C8H9Cl2NO2的M/z(ES-)222.00，224.00。NMR1.34-1.40(t，3H)；2.28(s，3H)；4.32-4.38(m，2H)。
中間體11 5-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙基酯 使鈉(2.79g，0.121mmol)溶于無水EtOH(100ml)，然后少量分次加入2，2，2-三氯代-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮(中間體12；22.5g，0.099mmol)。于室溫下將深棕色溶液攪拌30分鐘，然后真空濃縮至小體積。將該混合物在冰浴中冷卻，然后緩慢加入3N HCl，用乙醚提取(3×100ml)。用10％NaHCO3、水和鹽水洗滌乙醚提取物，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(15.04g)。NMR1.32(t，3H)；2.1(s，3H)；4.371(q，2H)；5.96(dd，1H)；6.78(dd，1H)；11.67(s，1H)。
中間體12 2，2，2-三氯代-1-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)乙酮 用1小時(shí)將2-甲基-1H-吡咯(中間體13；10g，0.123mmol)的無水乙醚(30ml)滴加入三乙酰氯(29g，0.16mmol)在無水Et2O(100ml)的攪拌溶液中。將該混合物再攪拌1小時(shí)，然后通過滴液漏斗緩慢加入K2CO3(10g/30ml)。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，于室溫下用脫色木炭(3g)處理30分鐘。濃縮生成的紫色溶液，用正己烷研磨，得到標(biāo)題化合物，為紫色固體(16.72g)。NMR(CDCl3)2.36(s，3H)；6.04(dd，1H)；7.45(dd，1H)；10.344(s，1H)。
中間體13 2-甲基-1H-吡咯 將氫氧化鉀(50g，0.89mmol)加入到乙二醇(750ml)和1H-吡咯-2-甲醛(50g，0.53mmol)溶液中。用15分鐘緩慢加入肼水合物(37ml，0.745mmol)。將該反應(yīng)混合物于90℃回流90分鐘。將該混合物冷卻至室溫，加入冷水(250ml)。用DCM(250ml)提取含水混合物。有機(jī)相用水洗滌(250ml)，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。Kugelrohr蒸餾得到標(biāo)題化合物，為澄清的無色液體(29.75g)。NMR2.1(s，3H)；5.77(s，1H)；5.9(dd，1H)；6.25(dd，1H)；10.54(s，1H)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷酰基、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R1可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或環(huán)丙基任選取代；
R2選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R2可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代；
R3選自氫、硝基、羥基、鹵代、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a，和C3-6環(huán)烷基；其中R3可在碳上被一個(gè)或多個(gè)鹵代或C3-6環(huán)烷基任選取代；
W為-O-、-N(R6)-或-C(R7)(R8)-；
X為直接健、-CH2-、-C(O)-或S(O)q-，其中q為1或2；
環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代；
R4是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、磺基、甲?；?、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、N-(C1-4烷氧基)氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；⑵渲衋是1-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基或N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基；或者在相同碳原子上的兩個(gè)R4可一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R11的基團(tuán)任選取代；
R5是碳上的取代基，且選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、磺基、甲?；?、脲基、羥基亞氨基甲基、N-羥基甲酰氨基、肼基羰基、N-羥基乙亞氨?；?、氨基(羥基亞氨基)甲基、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；-(C1-4烷氧基)氨基甲?；′-(C1-4烷基)脲基、N′，N′-(C1-4烷基)2脲基、N-(C1-4烷基)-N-(C1-4烷氧基)氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、N-(C1-4烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、C1-4烷基磺酰基氨基羰基、N′-(C1-4烷基)肼基羰基、N′，N′-(C1-4烷基)2肼基羰基、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R5可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R15的基團(tuán)任選取代；
n是0-5；其中R4的含義可相同或不同；
m是0-4；其中R5的含義可相同或不同；
R6、R7和R8獨(dú)立選自氫或C1-4烷基；
R10和R14獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a是0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基-R16-或雜環(huán)基-R17-；其中R10和R14可獨(dú)立在碳上被一個(gè)或多個(gè)R18任選取代；和其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R19的基團(tuán)任選取代；
R9、R11、R15和R19獨(dú)立選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；
R12、R13、R16和R17獨(dú)立選自直接鍵、-O-、-N(R20)-、-C(O)-、-N(R21)C(O)-、-C(O)N(R22)-、-S(O)P-、-SO2N(R23)-或-N(R24)SO2-；其中R20、R21、R22、R23和R24獨(dú)立選自氫或C1-4烷基，和p是0-2；
R18獨(dú)立選自鹵代、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞硫?；?、乙基亞硫?；⒓谆酋；?、乙磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；?。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物是式(IA)化合物。
3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是式(IB)化合物。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是式(IC)化合物。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是式(ID)化合物
其中環(huán)A是碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則氮可被選自R9的基團(tuán)任選取代；和
R4a和R4b各自獨(dú)立選自氫、鹵代、C1-4烷基；或者與它們連接的碳原子一起形成氧代部分；其中R4可在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10任選取代。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物是
1)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙基酯；
2)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸甲基酯；
3)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸甲基酯；
4)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1，3-噻唑-5-羧酸；
5)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸；
6)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-4-羧酸；
7)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-甲氧基-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
8)2-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-甲氧基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
9)2-氯代-6-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-甲氧基嘧啶-4-甲酰胺；
10)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯；
11)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸甲基酯；
12)3-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸；或
13)3-溴代-5-(3-{[(3，4-二氯-5-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]氨基}-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯甲酸；
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種藥用組合物，所述組合物含有權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
8.一種治療需要這種治療的溫血動物例如人的細(xì)菌感染的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種在需要這種治療的溫血動物例如人中抑制細(xì)菌DNA促旋酶的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
11.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗菌作用的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療溫血動物例如人的細(xì)菌感染的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可通過如下方法制備
方法a)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)化合物
在式(II)中Ra是氰基，Rb是二甲氨基或二乙氨基；或Ra和Rb獨(dú)立選自C1-4烷硫基；或Ra和Rb一起形成1，3-二噻烷基或1，3-二硫戊環(huán)基；
方法b)對于其中W是-O-的式(I)化合物；使式(III)化合物
與式(IV)化合物反應(yīng)
方法c)對于其中W是-N(R6)-的式(I)化合物；使式(V)化合物
與式(IV)化合物或其活性酸衍生物反應(yīng)；
方法d)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VI)化合物
其中L是可置換基團(tuán)，與式(VII)化合物反應(yīng)
方法e)對于其中W是-C(R7)(R8)-的式(I)化合物；使式(VIII)化合物
其中M是有機(jī)金屬基團(tuán)，與式(IX)化合物反應(yīng)
其中L是可置換基團(tuán)；
方法f)使式(X)化合物
與式(XI)化合物反應(yīng)
其中D是可置換基團(tuán)；
方法g)對于其中X是-C(O)-的式(I)化合物；使式(X)化合物與式(XII)化合物反應(yīng)
方法h)對于這樣的式(I)化合物，其中在相同碳原子上的兩個(gè)R4一起形成氧代部分和W是-O-或-N(R5)-；可通過將式(XIII)化合物
轉(zhuǎn)化為式(I)化合物；然后如果必要
i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物；
ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；
iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明闡述式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。還闡述了制備它們的方法、含所述化合物的藥用組合物、它們作為藥物的用途和它們在治療細(xì)菌感染中的用途。
文檔編號C07D417/12GK101171250SQ200680014990
公開日2008年4月30日 申請日期2006年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月4日
發(fā)明者S·比斯特, S·I·豪克, K·G·赫爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司