專利名稱：：用作腎素抑制劑的雜環(huán)取代的鏈烷酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的鏈烷酰胺、其制備方法和作為藥物特別是作為腎素抑制劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：用作藥物的鏈烷酰胺在例如EP0678503中被公開(kāi)。然而，尤其對(duì)于腎素抑制來(lái)說(shuō)，仍然需要高效的活性組分。其中需優(yōu)先考慮的是改善藥動(dòng)學(xué)特性。以更好的生物利用度為目標(biāo)的這些特性是例如吸收、代謝穩(wěn)定性、溶解性或脂溶性。發(fā)明詳述本發(fā)明因此提供通式的化合物，其中R1是a)任選被下列基團(tuán)取代一次或多次的飽和雜環(huán)d-8-烷?；?，C2—6烯基，C2-6炔基，C"烷氧基，d—6烷氧基-d-6烷氧基，Cw烷氧基-Cw烷基，C！—6烷氧基羰基氨基，Cw烷基，Q)-6烷基羰基氨基，d-6烷基羰基氧基，Cw亞烷基二氧基，任選N-—或N,N-二-Cw-烷基化的氨基，芳基，任選N-—或N，N-二-d-6-烷基化的氨基曱?；芜x酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，03-8環(huán)烷基-0)_6烷基，卣素，卣代-d-6烷氧基，卣代-c"烷基，雜芳基，不飽和的、部分飽和的或飽和的雜環(huán)基，羥基，硝基，氧化物或通過(guò)碳原子鍵合的氧代基；或b)氮雜環(huán)庚烷基-，氮雜環(huán)丁烷基-，吖丙啶基-，二嚅烷基-，二氧雜環(huán)庚烷基-,二氧戊環(huán)基-,二噻烷基-,二辟u戊環(huán)基-,呋喃基-,氧辟u雜環(huán)己烷基-,氧雜環(huán)庚烷基-,四氫吡喃基-,四氫呋喃基-，四氫漆吩基-，四氳噻喃基-，硫雜環(huán)庚基-,或雙環(huán)飽和雜環(huán)基-CM烷基，所述每一基團(tuán)任選被選自下列基團(tuán)取代一次或多次d-8烷?；珻2-6烯基，C2-6炔基，Ci-6烷氧基，C"烷氧基-d-6烷氧基，C^烷氧基-d-6烷基，Cw烷氧基羰基氨基，Cw烷基，Co-6烷基羰基氨基，Cw烷基羰基氧基，d-6亞烷基二氧基，任選N-—或N,N-二-d-6-烷基化的氨基，芳基，任選N-一或N,N-二-d-6-烷基化的氨基曱?；芜x酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-Co-6烷基，卣素，卣代-d-6烷氧基，卣代-C"烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和雜環(huán)基，羥基，硝基，氧化物或氧代基；或c)任選被選自下列的基團(tuán)取代一次或多次的C2-8炔基Ci-8烷?；2—6烯基，C2-6炔基，d—6烷氧基，d—6烷氧基-d-6烷氧基，C"烷氧基-Cw烷基，Ch6烷氧基羰基氨基，Cw烷基，C。4烷基羰基氨基，C"烷基羰基氧基，C"亞烷基二氧基，任選N-—或N,N-二-d—6-烷基化的氨基，芳基，任選N-—或N，N-二-d-6-烷基化的氨基甲?；?，任選酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，Cv8環(huán)烷基-Q)-6烷基，面素，卣代-C"-烷氧基，卣代-C!-6烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和雜環(huán)基，羥基，硝基或氧代基；或R"皮此獨(dú)立地是選自下列的l-4個(gè)基團(tuán)Cu烷?；?，在高于(X的位上攜帶烷?；腃!-8烷?；?C2—4烷氧基，Q-8烷酰基氨基-d-4烷氧基，N-d—4烷酰基氨基-Cw烷基，d—8烷酰基氧基-C!—4烷基，N'-C2—8烷酰基哌溱子基-d-4烷氧基，N'-C2—8烷?；咪谧踊?d—4烷基，d_8烷磺?；?Cw烷氧基，C!-8烷磺酰基-C]-4烷基，d—8烷磺酰基氨基-C^烷氧基，Cw烷磺酰基氨基-Cw烷基，Cw烷磺酰基-d—4(羥基)烷氧基，02-8烯基氧基，C2—8烯基氧基-C！—4烷氧基，C2-8烯基氧基-d—4烷基，c!-8烷氧基，c]—6烷氧基-c"烷酰基，(:!_4烷氧基-(:2-4烯基，Cw烷氧基-C2—4烯基氧基，d—4烷氧基-d-4烷氧基，Cw烷氧基-C"4坑氧基-Ci-4坑基，Ci_4坑氧基-Ci_4坑基，Ci_4坑氧基叛基-C"4坑氧基，Cw烷氧基羰基-Cw烷基，C"烷氧基羰基氨基-C^烷氧基，Cu烷氧基羰基氨基-C!—4烷基，Cu烷基，d—4烷基氨基，N,N-二-Cw烷基氨基，d—4烷基氨基-Cw烷氧基，N，N-二-d-4烷基氨基-d—4烷氧基，CN4烷基氨基-C"烷基，N,N-二-d-4烷基氨基-C!-4烷基，N-—-或N,N-二-Cw烷基氨基曱醜基-Cm烷氧基，N-—-或N,N-二-Cm烷基氨基曱?；?d-4烷基，N'-d-4烷基哌。秦子基-d-4烷氧基，N'-d-4烷基哌"秦子基-d-4烷基，CM烷硫基-d-4烷氧基，d-4烷硫基-d.4(羥基)烷氧基，d-4烷硫基-C!-4烷基，氨基-。2-4烷氧基，氨基-d-4烷基，氨基甲?；?Cw烷氧基，氨基甲?；?d-8烷基，羧基-Cw烷氧基，羧基-CM烷基，氰基-Cw烷氧基，氰基-C!-4烷基，C3-8-環(huán)烷氧基，C3_8環(huán)烷氧基-d-4烷氧基，Cw環(huán)烷氧基-C"烷基，Cg-8環(huán)烷基，S,S-二氧代硫代嗎啉代-d-4烷氧基，S.S-二氧代硫代嗎啉代-CM烷基，面素，卣代-d-4烷氧基，卣代-d-4烷基，鹵代七2-8(羥基)烷氧基，羥基，羥基-C2-8烷氧基，羥基-C^烷基，咪唑基硫基-Cw烷氧基，咪唑基硫基-Cw烷基，任選N-氧化的嗎啉代-Cw烷氧基，嗎啉代-C"烷基，S-氧代硫代嗎啉代-Cp4烷氧基，S-氧代硫代嗎啉代-Cw烷基，哌溱子基-Cw烷氧基，哌溱子基-Cw烷基，哌啶子基-C"烷氧基，哌啶子基-C,-4烷基，任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-烷氧基，任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-d-4烷基，任選N-氧化的吡咬基硫基-Cw烷氧基，任選N-氧化的吡啶基硫基-Cw烷基，嘧啶基硫基-Cw烷氧基，嘧啶基硫基-Cw烷基，吡咯烷子基-C!-4烷氧基，吡咯烷子基-C^4烷基，噻唑啉基硫基-d—4烷氧基，噻唑啉基硫基-Cw烷基，p塞唑基-c^4烷氧基，噻唑基硫基-Cw烷氧基，噻唑基硫基-Cw烷基，硫代嗎啉代-Cw烷氧基，硫代嗎啉代-C^4烷基，三氟-d-8烷磺?；?C!-4烷氧基，三氟-d-8烷磺?；被?Cw烷基，未取代的或者被下列基團(tuán)一、二或三取代的苯基或萘基d-4烷氧基、C"烷基、G-4烷基氨基、二-Cp4烷基氨基、卣素、羥基和/或三氟曱基，和未取代的或者被下列基團(tuán)一、二或三取代的苯基-或萘基-Cw烷氧基C"烷氧基、d-4烷基、d-4烷基氨基、二-C"4烷基氨基、卣素、羥基和/或三氟甲基，及其鹽尤其是可藥用鹽；其中W是任選取代的N-乙酰基哌啶-4-基或任選取代的氧代哌啶基的化合物除外。術(shù)語(yǔ)飽和雜環(huán)基是指具有l(wèi)-4個(gè)氮和/或1或2個(gè)硫或氧原子的3-16元單或雙環(huán)飽和雜環(huán)基。優(yōu)選的基團(tuán)具有3-8個(gè)環(huán)原子、特別優(yōu)選5或雜環(huán)基的更優(yōu)選的一組是具有螺環(huán)或橋環(huán)的雙環(huán)雜環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)基在每個(gè)環(huán)上具有1個(gè)氮、氧或硫原子，1-2個(gè)氮原子和1-2氧原子或者1-2氮原子和l-2個(gè)硫原子，并且在每個(gè)環(huán)上至少存在一個(gè)、優(yōu)選l-7個(gè)碳原子。雜環(huán)基的實(shí)例是氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、二嚅烷基、[1,4]二氧雜環(huán)庚烷基、二氧戊環(huán)基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、嗎啉基、氧硫雜環(huán)己烷基、氧雜環(huán)庚烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氫p比喃基、四氫吹喃基、四氫逸吩基、四氫蓬喃基、硫雜環(huán)庚基或石克代嗎啉基。雙環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例是2,5-二氧雜雙環(huán)[4丄0]庚基、2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-氧雜-雙環(huán)[4丄0]庚基、3-氧雜雙環(huán)[4丄0]庚基、7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、2-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己基、1-氧雜螺[2.5]辛烷基、6-氧雜螺[2.5]辛烷基或3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬基。雜環(huán)基可以未被取代或被下列基團(tuán)取代一次或多次、例如一次或兩次C!—8烷?；?、02-6烯基、C2—6炔基、d-6烷氧基、C"烷氧基-C"烷氧基、C!—6烷氧基-d-6烷基、C"烷氧基羰基氨基、d—6烷基、Q)-6烷基羰基氨基、C"烷基羰基氧基、d-6亞烷基二氧基、任選N-—或N,N-二-d-6-烷基化的氨基、芳基、任選N-—或N,N-二-d—6-烷基化的氨基曱?；?、任選酯化的羧基、氰基、Q-8環(huán)烷氧基、C3_8環(huán)烷基-Co-6烷基、卣素、卣代-C^6烷氧基、卣代-C"烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基、氧化物或氧代基。Cu烷?；抢缂柞；?、乙?；⒈；蚨□；"烷基可以是直鏈或支鏈和/或橋狀的，并且是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基或戊基或己基。Cw烷基氨基是例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。二-C"烷基氨基是例如二曱基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。C2_6烯基可以是直鏈或支鏈的，并且是例如烯丙基或乙烯基。C2_6炔基可以是直鏈或支鏈的，并且是例如乙炔基。C!-6烷氧基是例如曱氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙基氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基或己基氧基。C!-6烷氧基羰基氨基優(yōu)選是C2-C5烷氧基羰基氨基例如乙氧基羰基-氨基、丙基氧基羰基氨基、異丙基氧基羰基氨基、丁基氧基羰基氨基、異丁基氧基羰基氨基、仲丁基氧基羰基氨基或叔丁基氧基羰基氨基。C"烷基羰基氧基是例如乙?；趸?、丙酰氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基、叔丁基羰基氧基、戊基羰基氧基或己基羰基氧基。Q)-6烷基羰基氨基是例如曱酰基氨基、乙?；被?、丙?；被?、丙基-羰基氨基、異丙基羰基氨基、丁基羰基氨基、異丁基羰基氨基、仲丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、戊基羰基氨基或己基羰基氨基。鹵素是例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯。鹵代-Cw烷氧基是例如被氟、氯、溴或碘(包括混合的例如氟和氯)取代一次或多次的烷氧基，優(yōu)選全氟基團(tuán)例如三氟甲氧基。卣代-C"烷基是例如被氟、氯、溴或碘(包括混合的例如氟和氯)取代一次或多次的烷基，優(yōu)選全氟基團(tuán)例如三氟曱基。C"亞烷基二氧基是例如亞曱基二氧基、亞乙基二氧基、,3-亞丙基二氧基或1,2-亞丙基二氧基。任選N-—或N,N-二-d—8-烷基化的氨基曱?；抢绨被柞；?、曱基氨基甲酰基、乙基氨基曱酰基、N,N-二曱基氨基曱酰基、N,N-二乙基氨基曱?；虮?氨基甲?；Ｈ芜x酯化的羧基是例如被Q)-6烷基酯化的羧基，如羧基或d-6烷氧基羰基。C3-s環(huán)烷氧基優(yōu)選是3、5或6元環(huán)烷氧基例如環(huán)丙基氧基、環(huán)戊基氧基和環(huán)己基氧基。C3—8環(huán)烷基-Q)-6烷基優(yōu)選是3、5或6元環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基和環(huán)己基。氰基-Cw烷氧基是例如氰基曱氧基、2-氰基乙氧基、2-或3-氰基丙基氧基或4-氰基丁基氧基，尤其是氰基曱氧基。氰基-Cw烷基是例如氰基曱基、2-氰基乙基、2-或3-氰基丙基、2-氰基-2-曱基丙基或4-氰基丁基，尤其是氰基曱基。N,N-二-d-4烷基氨基是例如二曱基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙基氨基、N-曱基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。N，N-二-Cw烷基氨基-d-4烷氧基是2-二曱基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙基氧基、4-二曱基氨基丁基氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-(N-曱基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-曱基氨基)乙氧基。N,N-二-d-4烷基氨基-d-4烷基是例如2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基-丙基、4-二曱基氨基丁基、2-二乙基氨基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基。N，N-二-Cw烷基氨基甲?；?d-4烷氧基是例如曱基-或二甲基氨基曱?；?d-4烷氧基，例如N-曱基-、N-丁基-或N,N-二甲基氨基曱?；籽趸?-(N-曱基氨基甲?；?乙氧基，2-(N-丁基氨基甲?；?乙氧基，2-(N,N-二曱基氨基甲?；?乙氧基，3-(N-甲基氨基曱酰基)丙基氧基，3-(N-丁基氨基甲酰基)丙基氧基，3-(N,N-二曱基-氨基曱酰基)丙基氧基或4-(N-甲基氨基曱?；?丁基氧基，4-(N-丁基氨基甲?；?丁基氧基或4-(N,N-二曱基氨基甲酰基)丁基氧基，尤其是N-曱基-、N-丁基-或N，N-二曱基氨基甲?；籽趸?。N,N-二-d-4烷基氨基甲?；?Cw烷基是例如2-二甲基氨基曱?；一?、3-二曱基-氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基曱酰基丙基、2-(二甲基氨基曱?；?-2-曱基丙基或2-(二曱基氨基甲?；?丁基。任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-Cw烷氧基是例如吡啶基-或N-氧化吡啶基曱氧基、2-吡啶基乙氧基、2-或3-吡啶基丙基氧基或者4-吡啶基丁基氧基，尤其是3-或4-吡啶基甲氧基。任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-Cw烷基是例如吡啶基-或N-氧化吡咬基甲基、2-吡咬基乙基、2-或3-吡咬基丙基或4-吡啶基丁基，尤其是3-或4-吡啶基曱基。嗎啉代-C"烷氧基可以是N-氧化的并且是例如1-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙基氧基或1-(嗎啉代-2-曱基)丙基氧基。嗎啉代-Cw烷基可以是N-氧化的并且是例如嗎啉代曱基、2-嗎啉代乙基、3-嗎啉代丙基或者1-或2-(4-嗎啉代)丁基。哌溱子基-d-4烷基是例如哌溱子基曱基、2-哌嗪子基乙基或3-哌嗪子基丙基。哌啶子基-Cw烷氧基是例如哌啶子基曱氧基、2-哌啶子基乙氧基或3-哌啶子基丙基氧基。哌啶子基-Cw烷基是例如哌啶子基曱基、2-哌啶子基乙基或3-哌啶子基丙基。吡咯烷子基-CV4烷氧基是例如2-吡咯烷子基乙氧基或3-吡咯烷子基丙基氧基。吡咯烷子基-C)-4烷基是例如吡咯烷子基甲基、2-吡咯烷子基乙基或3-吡咯烷子基丙基。S-氧代硫代嗎啉代-C"烷基是例如S-氧代硫代嗎啉代甲基或2-(S-氧代硫代嗎啉代)乙基。p塞唑基-Cw烷氧基是例如噻唑基曱氧基、2-噻唑基乙氧基或3-噻唑基丙基氧基。硫代嗎啉代-CM烷基或S,S-二氧代硫代嗎啉代-d-4烷基是例如硫代嗎啉代-Cw烷基如-甲基或-乙基，或者S,S-二氧代硫代嗎啉代-Cw烷基如-甲基或-乙基。由于存在不對(duì)稱碳原子，本發(fā)明化合物可以呈異構(gòu)體混合物形式，特別是外消旋體的形式，或者呈純異構(gòu)體具體是旋光對(duì)映體的形式。本發(fā)明包括所有這些形式。非對(duì)映體的混合物、非對(duì)映外消旋體或者非對(duì)映外消旋體的混合物可以通過(guò)常規(guī)方法例如通過(guò)柱色譜法、薄層色譜法、HPLC等來(lái)拆分。具有鹽形成基團(tuán)的化合物的鹽尤其是酸加成鹽、與堿形成的鹽或者，如果存在多個(gè)鹽形成基團(tuán)，還任選混合的鹽或內(nèi)鹽。鹽主要是式U)化合物的可藥用鹽或無(wú)毒性鹽。這樣的鹽是例如由具有酸性基團(tuán)例如羧基或磺基的式(I)化合物形成的，并且是例如其與適宜的堿形成的鹽，例如由元素周期表中的Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬得到的鹽，例如堿金屬鹽，尤其鋰、鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鎂或4丐鹽，此外還有鋅鹽或鋁鹽，同樣還有與有機(jī)胺形成的鹽，所述有機(jī)胺例如任選羥基取代的一-、二-或三烷基胺，尤其一-、二-或三-低級(jí)烷基胺，或者與季銨石成形成的鹽，所述季銨堿例如曱基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，一-、二-或三(2-羥基-低級(jí)-烷基)胺例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺，三(羥基曱基)甲基胺或2-羥基-叔-丁基胺，N.N-二-低級(jí)陽(yáng)烷基-N-(羥基-低級(jí)-烷基)胺，例如N,N-二曱基-N-(2-羥基乙基)胺，或者N-曱基-D-葡糖胺，或者氫氧化季銨例如氫氧化四丁基銨。具有堿基例如氨基的式I化合物例如與合適的下列酸形成的鹽無(wú)機(jī)酸，例如氫卣酸例如鹽酸，氫溴酸，具有一個(gè)或兩個(gè)質(zhì)子置換的硫酸，具有一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子置換的磷酸，例如正磷酸或偏磚酸，具有一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子置換的焦磷酸，有才幾羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基^黃酸形成的鹽，所述有才幾酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、曱基馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯曱酸、2-乙酰氧基苯曱酸、亞甲基雙羥萘酸(embomcacid)、煙酸、異煙酸，另外還有氨基酸例如下文提到的a-氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-l,2-二磺酸、苯磺酸、4-曱苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸鹽、葡糖-6-磷酸、N-環(huán)己基氨基磺酸(以形成環(huán)磺酸鹽)，或者與其它有機(jī)化合物例如抗壞血酸形成的鹽。具有酸性基團(tuán)和^喊性基團(tuán)的式(I)化合物也可以形成內(nèi)鹽。藥學(xué)不適宜的鹽也可以用于分離和純化。式(I)化合物還包括其中一個(gè)或多個(gè)原子被其穩(wěn)定的非放射性同位素代替的化合物；例如氫原子被氘替代。本文所述化合物的前藥衍生物是在體內(nèi)使用的情況下通過(guò)化學(xué)或生理學(xué)作用釋放出原始化合物的衍生物。在達(dá)到生理學(xué)pH條件下或通過(guò)酶轉(zhuǎn)化，前藥可以被轉(zhuǎn)化為原始化合物?？赡艽嬖诘那八幍膶?shí)例是以游離形式存在的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，所述酰基如上文所定義。優(yōu)選的衍生物是可藥用酯衍生物，其在生理學(xué)介質(zhì)中通過(guò)水解轉(zhuǎn)化為原始羧酸，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)烯基酯、卡基酯、一-或二取代的低級(jí)烷基酯例如低級(jí)co-(氨基，單-或二-烷基氨基，羧基，低級(jí)烷氧羰基)-烷基酯或者例如低級(jí)a-(烷?；趸?、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，將新戊?；趸鶗趸ズ皖愃频孽ヒ源思右証吏用。由于游離化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的緊密關(guān)聯(lián)，在可能和適宜的情況下，本發(fā)明中的特定化合物也包括其前藥衍生物和鹽形式。不能認(rèn)為下文提及的可能的化合物的組群是封閉性的；相反，一部分化合物組群有可能用上面所給出的定義進(jìn)行交換或進(jìn)行替代、或以相宜的方式省略是可能的，例如用更具體定義替代常規(guī)定義。更優(yōu)選的化合物具有通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中W具有對(duì)于式(I)化合物所述的含義并且R'和R"皮此獨(dú)立地具有對(duì)于式(I)化合物的W所述的含義。R2優(yōu)選彼此獨(dú)立地是1-4個(gè)選自下列的基團(tuán)d-8烷?；被?d-4烷氧基、N-CM烷酰基氨基-d4烷基、Cw烷氧基、d—4烷氧基-Cw烷氧基、d—4烷氧基-CM烷氧基-C!-4烷基、d-4烷氧基-d-4烷基、d-8烷氧基羰基氨基-CM烷氧基、d-8烷氧基羰基氨基-d-4烷基、C!-8烷基、鹵素、三氟曱氧基和三氟曱基。W特別優(yōu)選彼此獨(dú)立地是l-4個(gè)選自下列的基團(tuán)Cu烷氧基、d-4烷氧基-Q—4烷氧基、C!—4烷氧基-Cw烷氧基-C"4烷基、d—4烷氧基-d-4烷基、Cp8烷基、鹵素、三氟曱氧基和三氟甲基。R1優(yōu)選是任選取代的C2—6炔基、任選取代的通過(guò)C原子鍵合的飽和雜環(huán)基或者任選取代的飽和雙環(huán)雜環(huán)基-C(m烷基。R'特別優(yōu)選是任選取代的C2—6炔基、任選取代的飽和雙環(huán)雜環(huán)基-C(m烷基、任選取代的吡咯烷基、Cw-烷基化的或C3—8環(huán)烷基-Q)-6-烷基化的哌啶、任選取代的四氫呋喃基、任選取代的四氫呋喃基曱基、任選取代的四氫吡喃基或任選取代的四氫吡喃基甲基。R1還特別優(yōu)選是任選取代的四氫呋喃基甲基、任選取代的四氫吡喃基甲基、任選取代的通過(guò)C原子4建合的飽和雜環(huán)基或任選取代的飽和雙環(huán)雜環(huán)基-Q)—4烷基，其中所述雜環(huán)基在所有情況下都包含氧原子作為雜原子。還特別優(yōu)選的是通式(r)的化合物，其中R'是Cu烷?；被?d-4烷氧基、N-d-4烷?；被?C卜4烷基、d-4烷氧基-Cw烷氧基-d-4烷基、Cw烷氧基-d-4烷氧基、Cw烷氧基-C!-4烷基、d_8烷氧基羰基氨基-Cw烷氧基或d—8烷氧基羰基氨基-Cw烷基；并且R"是Cl8烷?；?、Ci-s烷氧基、8烷基、二氟乙基、鹵素、三氟曱氧基或三氟曱基。還特別優(yōu)選的是通式(r)的化合物，其中R'是Cw烷氧基-Cw烷氧基；R"是氟；并且R1是任選取代的四氫呋喃基曱基、任選取代的四氫吡喃基-曱基、式(I)和式(IA)化合物可以采用與文獻(xiàn)(參見(jiàn)WO2002008n2和WO2002002508和其中所引用的文獻(xiàn))(反應(yīng)方案)中描述的類似方法來(lái)制備。另外的制備方法描述于例如EP678503、WO01/09079、WO01/0卯83、WO02/02487、WO02/02500、WO02/092828和HelveticaChemicaActa86(2003)、2848-2870以及其中所引用的文獻(xiàn)。具體制備方法變量的細(xì)節(jié)可參見(jiàn)實(shí)施例。15任選取代的通過(guò)C原子鍵合的飽和雜環(huán)基或任選取代的飽和雙環(huán)雜環(huán)基-Cq-4烷基，其中所述雜環(huán)基所有情況下都包含氧原子作為雜原子。在所有情況下特別優(yōu)選的是那些式I化合物，其中主鏈的至少一個(gè)例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或優(yōu)選全部四個(gè)不對(duì)稱C原子具有式IA所示的立體化學(xué)(所有情況下的"S"構(gòu)型)，其中取代基各自具有上面所述的含義，及其可藥用鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>也可以旋光純的形式制備式(I)化合物。分離為對(duì)映體可以用本身已知的方法進(jìn)行，既可以優(yōu)選在與光學(xué)活性酸例如(+)-或(_)-扁桃酸形成鹽的初期合成階段通過(guò)分級(jí)結(jié)晶來(lái)分離非對(duì)映體鹽，也可以優(yōu)選在與手性助劑組分例如(+)_或(-)-樟腦烷酰氯進(jìn)行衍生化的相當(dāng)晚的階段用色譜和/或結(jié)晶來(lái)分離非對(duì)映體產(chǎn)物，隨后將手性助劑的連接斷裂?？梢杂贸Ｒ?guī)的光譜方法，用于單一晶體的x射線光譜代表特別合適的方法，來(lái)分析純非對(duì)映體鹽和衍生物，以確定所含有的哌啶的絕對(duì)構(gòu)型。式(I)和式(IA)化合物及其可藥用鹽對(duì)天然酶腎素具有抑制作用。后者通過(guò)腎進(jìn)入血液，并在血液里引起血管緊張素原的裂解以形成十肽血管緊張素I,十肽血管緊張素I然后在肺、腎和其它器官中裂解為八肽血管緊張素II。血管緊張素II可以通過(guò)動(dòng)脈收縮直接提高血壓、也可以通過(guò)釋放源于腎上腺的激素醛固酮(其保持鈉離子，與細(xì)胞外液容量的增加有關(guān))間接地提高血壓。這種提高可歸因于血管緊張素II本身或由其形成的作為分裂產(chǎn)物的七肽血管緊張素III的影響。腎素的酶活性的抑制劑可以引起血管緊張素I的形成減少，并因此形成較小數(shù)量的血管緊張素n。這種活性肽激素的濃度降低，是腎素抑制劑的降血壓作用的直接原因。除了別的方法外，腎素抑制劑的效果是利用體外試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)性地檢測(cè)的，其中測(cè)定不同系統(tǒng)(人血漿，純的人腎素和合成或天然腎素底物一起)中的血管緊張素I的形成的減少。特別使用Nussberger等人(1987)J.CardiovascularPharmacol.,第9巻，39-44頁(yè)的下歹'J體夕卜試一驗(yàn)。該試驗(yàn)測(cè)定人血漿中的血管緊張素I的形成。在隨后的放射免疫測(cè)定中來(lái)測(cè)定所形成的血管緊張素I的量。在該系統(tǒng)中，通過(guò)加入不同濃度的這些物質(zhì)，試驗(yàn)抑制劑對(duì)于血管緊張素I形成的影響。將IC5。值定義為可以將血管緊張素I的形成降低50%的具體抑制劑的濃度。本發(fā)明的化合物在體外系統(tǒng)中顯示了抑制效果，最小濃度為約10—6-約10—1Qmol/l。在鹽耗盡的動(dòng)物中，腎素抑制劑引起血壓下降。人的腎素不同于其它物種的腎素。為了試驗(yàn)人腎素的抑制劑，使用靈長(zhǎng)類(狨猴，Callithrixjacchus),因?yàn)槿四I素和靈長(zhǎng)類腎素在酶催的激活區(qū)內(nèi)基本上同源。特別使用下列體內(nèi)試驗(yàn)用試驗(yàn)化合物在兩個(gè)性別的正常血壓的狨猴上試驗(yàn)，狨猴具有約350克的體重，其是有意識(shí)的，能夠自由移動(dòng)并且在它們的正常的籠中。使用導(dǎo)管，在降主動(dòng)脈中測(cè)定血壓和心率，并且進(jìn)行放射性記錄。通過(guò)1周的少鹽飲食與單次肌肉注射利尿磺胺(5-氨基磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃基曱基)氨基]苯曱酸)(5毫克/千克)的組合，刺激腎素的內(nèi)原性釋放。注射利尿磺胺16小時(shí)之后，利用皮下注射針將試驗(yàn)物質(zhì)直接給予到股動(dòng)脈中、或通過(guò)填喂懸浮液或溶液的方法給予到胃中，評(píng)價(jià)它們對(duì)于血壓和心率的影響。在所描述的靜注(i.v.)劑量約0.003至約0.3毫克/千克、和口服劑量約0.3至約30毫克/千克的體內(nèi)試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物具有降低血壓效果。式(I)和優(yōu)選式(IA)的化合物及其可藥用鹽可以用作藥物，例如藥物產(chǎn)品的形式?？梢圆捎孟铝行问浇o予藥物產(chǎn)品腸內(nèi)給藥，例如口服，例如采用片劑、涂層片劑、糖包衣片劑、硬和軟膠嚢劑、溶液劑、乳劑或懸浮液形式，鼻面給藥，例如采用鼻面噴霧劑的形式，直腸給藥，例如采用栓劑的形式，或者經(jīng)皮給藥，例如采用軟膏或斑貼的形式。然而，腸胃外給藥也是可能的，例如肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，例如采用注射液的形式。片劑、涂層片劑、糖包衣片劑和硬凝膠膠嚢劑可以通過(guò)將式(I)化合物或優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽與可藥用惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑一起進(jìn)4亍加工來(lái)制備。能夠用于例如片劑、糖包衣片劑和硬凝膠膠囊的這些類型的賦形劑是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等。適用于軟凝膠膠嚢的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。適用于制備溶液劑或糖漿劑的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。適用于注射液的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、膽酸、卵磷脂等。適用于栓劑的賦形劑是例如天然或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。藥物產(chǎn)物另外還可包括防腐劑、增溶劑、粘性增加物質(zhì)、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑或抗氧化劑。藥物產(chǎn)物還可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。本發(fā)明還提供式(I)化合物或優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽在治療或預(yù)防高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、腎衰竭、再狹窄(restenoses)和中風(fēng)方面的應(yīng)用。式(I)化合物或優(yōu)選式(IA)化合物及其可藥用鹽也可以與一種或多種具有心血管活性的下列藥物聯(lián)合給藥，例如，a-和P-阻斷劑例如酚妥拉明，苯氧千胺，哌唑溱，特拉唑。秦，tolazme，阿替洛爾，美托洛爾，納多洛爾，普奈洛爾，噻嗎洛爾，卡替洛爾等等；血管擴(kuò)張劑例如肼屈漆，米諾地爾，二氮溱，硝普鹽，氟司喹南等等；鈣拮抗劑例如氨力農(nóng)，千環(huán)烷，地爾硫卓，芬地林，氟桂利。秦，尼卡地平，尼莫地平，哌克昔林，維拉帕米，戈洛帕米，硝苯地平等等；ACE抑制劑例如西拉普利，卡托普利，依那普利，賴諾普利等等；鉀活性劑例如吡那地爾；抗血清素激活劑例如凱坦色林(Ketanserine);血栓烷合成酶抑制劑；中性肽鏈內(nèi)切酶抑制劑(NEP抑制劑)；血管緊張素II拮抗劑；和利尿劑例如氫氯噻溱，氯噻嗪，乙酰唑胺，阿米洛利，布美他尼，節(jié)噻嗪，依他尼酸，利尿磺胺，茚達(dá)立酮(indacrmone)，美托拉宗，螺甾內(nèi)酯，氨苯蝶啶，氯噻酮等等；交感神經(jīng)阻滯藥例如曱基多巴，可樂(lè)定，胍那卡，利血平；及適合于在人類和動(dòng)物中治療伴有糖尿病或腎病例如急性或慢性腎衰竭的高血壓、心力衰竭或血管疾病的其它藥劑。這樣的聯(lián)合可以分別使用，或者在包含多個(gè)組分的產(chǎn)物中使用?？梢耘c式(I)或(IA)化合物聯(lián)合使用的其它物質(zhì)，是WO02/40007第1頁(yè)上的類別(i)-(ix)的化合物(以及優(yōu)選和其中進(jìn)一步列出的詳細(xì)實(shí)施例)和WO03/027091的20和21頁(yè)所才是及的物質(zhì)。劑量可以在很大的幅度范圍內(nèi)變化，并且當(dāng)然需要在每個(gè)個(gè)體條件下適合于個(gè)體情況。通常，對(duì)于口服，每個(gè)成年人(70千克)約3毫克-約3克的日劑量，優(yōu)選約10毫克-約1克，例如約300毫克，優(yōu)選分成1-3個(gè)單獨(dú)劑量是合適的，其可以例如規(guī)格相等，但是如果證明是必需的話，也可以超過(guò)所規(guī)定的上限；4妄照兒童的年齡和體重適當(dāng)?shù)亟档蛣┝?，通常他們可以接受較低的劑量。實(shí)施例下面的實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明。所有溫度用。C表示，壓力用毫巴表示。除非另外提及，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行?？s寫(xiě)"Rf=xx(A)"是指例如在溶劑系統(tǒng)A中得到的Rf是xx。溶劑彼此之間的數(shù)量比例總是以體積份數(shù)規(guī)定的。最終產(chǎn)物和中間體的化學(xué)名稱是借助于AutoNom2000(AutomaticNomenclature)程序，基于化學(xué)結(jié)構(gòu)式產(chǎn)生的。除非另外提及，在每一種情況下，主鏈中的全部四個(gè)不對(duì)稱碳原子的絕對(duì)立體化學(xué)是"S"構(gòu)型。在HypersilBDSC-18(5um)上的HPLC梯度；柱4x125mmI90%水*/10%乙腈*-0%水*/100%乙腈*,5分鐘+2.5分鐘(1.5ml/min)II95%水*/5%乙腈*-0%水*/100%乙腈*,40分鐘(0.8ml/min)*含有0.1%三氟乙酸使用下列縮寫(xiě)M.p.熔點(diǎn)(溫度)Rf在薄層色譜法中，從起始點(diǎn)開(kāi)始，物質(zhì)移動(dòng)距離與溶劑移動(dòng)距離的比例Rt物質(zhì)在HPLC中的保持時(shí)間(以分鐘計(jì))一般方法A:(疊氮化物還原)將1mmol"疊氮衍生物"在10-20ml乙醇和乙醇胺(1當(dāng)量)中的溶液在200-400mgPd/C10%(潮濕)存在下于0°C氫化1-3小時(shí)。過(guò)濾澄清反應(yīng)混合物，并用乙醇洗滌催化劑。把濾液蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法B:(內(nèi)酯酰胺化I)將1mmol"內(nèi)酯"、"胺"(10-30當(dāng)量)和2-羥基吡啶(1當(dāng)量)的混合物于65。C攪拌2-24小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)，與1M碳酸氫鈉水溶液混合，并用叔丁基甲基醚(2x)萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(Sl0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法C:(內(nèi)酯酰胺化II)于-78t^巴1.2mmo1"胺，，在1-2ml曱苯中的溶液加到1.1mmol三曱基鋁溶液(2M在庚烷中的溶液)中。將反應(yīng)混合物加溫至室溫，攪拌另外30-60分鐘，然后蒸發(fā)。把lmmol"內(nèi)酯"在2ml曱苯中的溶液加到殘余物中，并將混合物于80。C攪拌2-4小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且，在加入10ml1NHC1后，攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用鹽水稀釋，并用曱苯萃取(2x),合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(SiO260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法D:(脫甲硅基化)于(TC把1.5mmol氟化四丁基銨溶液(1M在四氫吹喃中)加到1mmol"甲硅烷基醚，，在10-15ml四氫吹喃中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?-4小時(shí)，倒入1M碳酸氬鈉水溶液中，并用叔丁基曱基醚萃取(2x)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(SiO260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法E:(氯烯胺偶聯(lián))于0。C把1.2-1.8mmol(l-氯-2-甲基丙烯基)二曱基胺(氯烯胺)加到1mmol"酸，，在10ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。2-4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并把殘余物溶解在6ml二氯曱烷中-于0。C用2-10分鐘把該溶液滴加到1.25mmol"胺"和1.1mmol三乙基胺在6ml二氯曱烷中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?-2小時(shí)，倒入水中，并用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(SiO260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法F:(內(nèi)酯開(kāi)環(huán)/硅烷化)將1mmol"內(nèi)酯"在5ml二嗜、烷中的溶液與5ml水和1.1mmol氬氧化鋰一水合物混合。4-6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物與水和1M檸檬酸水溶液混合，并用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有才幾相用冷水和冷鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并于室溫蒸發(fā)。把殘余物立刻溶解在8mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后加入5mmol叔丁基氯二甲基硅烷和8.8mmol咪唑。10-20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)-該殘余物與乙醚和水混合，并用1M^寧檬酸水溶液調(diào)節(jié)至pH4，然后分離出有^/L相。將水相再次用乙醚萃取(3x)-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。把殘余物溶解在3ml四氬吹喃中，依次加入3ml水和9ml乙酸。34小時(shí)后，把反應(yīng)混合物倒入冰-水中，并用乙醚萃取(2x)-將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(Si0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法G:(格利雅反應(yīng))將1.33mmo1"芳基溴"在2.70ml四氫呋喃中的溶液冷卻至-78。C,并加入2mmolN畫(huà)曱基嗎啉。然后于隱78。C加入1.33mmol丁基4里溶液(1.6M在己烷中的溶液)。該反應(yīng)混合物于-78。C攪拌5分鐘，并加入2mmol溴化鎂溶液(0.3M，剛由2mmolMg切屑和2mmol1,2-二溴乙烷在6.67ml四氫呋喃中于60。C制備的)。該反應(yīng)混合物于8。C攪拌并且，5分鐘后，于-78。C加入1mmol2-[2-疊氮基-2-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在1ml四氫呋喃中的溶液。然后該反應(yīng)混合物于-78。C攪拌15分鐘，并用1M氯化銨水溶液中止反應(yīng)。將其用叔丁基曱基醚萃取(3x)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(Si〇260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法H:(醇曱氧基乙?；?^巴2.6mmolp比p定、2.4mmol甲氧基乙酰氯和O.lmmol4-二曱基氨基-p比啶于0。C依次加到1mmol"醇"在13.5ml曱苯中的溶液內(nèi)。移去冰浴，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入0.5MHC1中，然后分離出有機(jī)相。再次用乙醚萃取水相(3x)-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(Si0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法I:(疊氮化物和甲氧基乙酰氧基還原)將1mmol"疊氮化物曱氧基乙酰氧基衍生物"在25ml乙醇和乙醇胺(1mmol)中的溶液在600mgPd/C10%(干)存在下于室溫氫化2-5小時(shí)。該反應(yīng)混合物通過(guò)過(guò)濾澄清，并將催化劑用乙醇洗滌。將濾液蒸發(fā)。殘余物用1M碳酸氫鈉溶液處理，并用叔丁基曱基醚萃取(3x)-合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法J:(胺的Boc保護(hù))把2mmolN,N-二異丙基乙基胺2mmol二碳酸二叔丁酯于0。C依次加入1mmol"胺，，在22ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。把反應(yīng)混合物加溫至室溫，并于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。把反應(yīng)混合物倒入水中，然后分離出有機(jī)相。將水相再用二氯曱烷萃取(2x)-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(Si0260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法K:(胺的Boc脫保護(hù))^巴50mmol三氟乙酸于(TC力口到1mmol"胺"在20ml二氯曱烷中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)混合物于0"C攪拌1-3小時(shí)。該反應(yīng)混合物用1M碳酸氫鈉溶液中和，并將水相用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(SiO260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。一般方法L:(酚烷基化)將1mmol"酚"在2ml二甲基甲酰胺中的溶液與1.5mmol碳酸鉀和1.1mmoll-氯-3-甲氧基丙烷混合。該反應(yīng)混合物于IO(TC攪拌11小時(shí)。該反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物在乙酸乙酯和水/鹽水9:l之間分配。把相分離，將水相用乙酸乙酯萃取(2x)-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。實(shí)施例1:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-曱基-壬酸丙-2-炔基酰胺首先把1.5ml曱醇和0.35ml濃氨25%并且然后把0.228g三苯基-膦于室溫加到0.300g5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基壬酸丙-2-炔基酰胺在1.6ml四氫呋喃和0.38ml水中的混合物中。65小時(shí)后，把反應(yīng)混合物倒入水中，并用叔丁基曱基醚萃取(3x)-合并的有機(jī)相依次用水和鹽水洗滌，用碌,酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si〇260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.19(二氯甲烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.73(梯度I)。起始材料制備如下a)5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸丙-2-炔基酰胺將0.4285-疊氮基-4-(叔-丁基二曱基硅烷基氧基)-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基-丙氧基)芐基]-8-曱基壬酸丙-2-炔基酰胺與方法D類似地進(jìn)行反應(yīng)，獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物。Rf=0.24(EtOAc/庚烷1:1);Rt=4.85(梯度I)。b)5-疊氮基-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)千基]-8-甲基壬酸丙-2-炔基酰胺將0.4085-疊氮基-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)芐基]-8-甲基壬酸和O.O^ml丙-2-炔基胺與方法E類似地進(jìn)行反應(yīng)。該粗制本標(biāo)題化合物用于下一步驟。Rt=6.44(梯度I)。c)5-疊氮基-4-(叔-丁基二甲基硅烷基氧基)-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)千基]-8-甲基壬酸將0.933g5-{1-疊氮基-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}-3-異丙基二氫呋喃-2-酮[324763-46-4]與方法F類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物。RfK).40(EtOAc/庚烷1:1);Rt=6.54(梯度I)。實(shí)施例2:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(1-曱基哌啶-4-基)酰胺將0.499g5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8-曱基壬酸(l-甲基哌咬-4-基)酰胺與方法A類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物。Rf=0.12(二氯甲烷/曱醇/25%濃氨80:10:1);Rt=3.18(4弟度I)。起始材料制備如下a)5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(l-曱基哌啶-4-基)酰胺將0.466g5-{1-疊氮基-3-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}-3-異丙基二氫呋喃-2-酮[324763-46-4]和1.165gl-曱基哌啶-4-基胺與方法B類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rt=4.13(梯度I)。實(shí)施例3:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸哌口定-4-基酰胺二氫氯化物將0.712g4-(5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-千基]-8-甲基壬?；被鶀哌啶-]-曱酸千酯與方法A類似地進(jìn)行反應(yīng)。把該粗產(chǎn)物溶解在少量叔丁醇中并且，在加入2滴4NHCl/二喝烷后，在液氮中冷凍并于高真空下凍干過(guò)夜。由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。Rfi.l7(二氯曱烷/甲醇/25。/o濃氨40:10:l);Rt=3.11(梯度I)。起始材料制備如下a)4-{5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8-甲基壬?；被鶀哌啶-1-甲酸千酯將0.466g5-{1-疊氮基-3-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-甲基戊基}-3-異丙基二氳呋喃-2-酮[324763-46-4]、1.21g4-氨基哌啶-1-曱酸卡酯和1.05ml三乙基胺與方法B類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物。Rt=5.34(梯度I)。實(shí)施例4:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺二氫氯化物將0.607g5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-曱基壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺與方法A類似地進(jìn)行反應(yīng)。把色譜法純化的產(chǎn)物溶解在10ml二氯曱烷中，用^J菱鈉干燥并過(guò)濾，加入1ml4NHCI/二嚅烷并蒸發(fā)。把殘余物溶解在2ml叔丁醇中，在液氮中冷凍并于高真空下凍干過(guò)夜。由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。Rf=0.08(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨40:20:1);Rt=3.12(梯度I)。起始材料制備如下a)5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺將0.83g3(R)-{5-疊氮基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基壬?；被鶀他咯烷-1-甲酸叔丁酯在12ml4NHCl/二^惡烷中的溶液于0。C攪拌1小時(shí)，然后蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.25(二氯-甲烷/甲醇/25%濃氨40:10:1);Rt=4.03(梯度I)。下列化合物是用與實(shí)施例1-4中描述的類似方法制備的實(shí)施例55-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)節(jié)基]_8-甲基-壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺微黃色油狀物；Rf二0.37(二氯甲烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.52(梯度I)。65-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(l-甲基吡咯烷-3(S)-基)酰胺二氫氯化物白色固體；Rf=0.21(二氯甲烷/曱醇/25%濃氨40:20:1);Rt=3.18(梯度I)。75-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(l-曱基吡咯烷-3(R)-基)酰胺二氫氯化物白色固體；Rf=0.17(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨40:20:1);Rt=3.14(梯度I)。S5-氨基-4-鞋基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(S)-基酰胺二氫氯化物白色固體；Rf=0.09(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨40:20:1);Rt=3.10(梯度I)。95-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(1,1-二甲基丙-2-炔基)酰胺105-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-甲基-壬酸丁-2-炔基酰胺115-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸氮雜環(huán)丁烷-3-基酰胺二氫氯化物125-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(l-曱基氮雜環(huán)丁烷-3-基)酰胺二氫氯化物135-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(氮雜環(huán)丁烷-3-基曱基)酰胺無(wú)色玻璃狀物；Rf=0.20(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨40:10:1);Rt=3.14(梯度I)。145-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-曱基-壬酸(l-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基曱基)酰胺二氪氯化物215-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-曱基千基]-8-曱基-壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺米色油狀物；Rf=0.18(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.07(梯度I)。225-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(4-甲氧基丁基)芐基]-8-甲基-壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺黃色油狀物；Rf=0.20(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.19(梯度I)。235-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(1,2,2,6,6-五甲基哌咬-4-基)酰胺二氫氯化物245-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(2,2,6,6-四曱基艱，定-4-基)酰胺無(wú)色油狀物；Rf=0.08(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.33(梯度I)。255-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(l-異丙基哌啶-4-基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.39(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨80:10:1);Rt=3.21(梯度I).265-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(l-異丁基哌啶-4-基)酰胺二氫氯化物275-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(1-環(huán)丙基甲基哌啶-基酰胺二氫氯化物285-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(l-丙基哌啶-4-基)酰胺微黃色油狀物；RfM).50(二氯曱烷/曱醇/25。/。濃氨80:10:1);Rt=3.23(梯度I)。295-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(l-乙基哌啶-4-基)酰胺微黃色油狀物；RfK).47(二氯曱烷/曱醇/25。/o濃氨80:10:1);Rt=3.15(梯度I)。365-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]_8-甲基-壬酸(四氫呋喃-2(S)-基曱基)酰胺微黃色油狀物；RfK).36(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.81(梯度I)。395-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(呋喃-2-基曱基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.19(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.92(梯度I)。445-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(四氫吡喃-4-基甲基)酰胺無(wú)色油狀物；Rf=0.31(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.61(梯度I)。605-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(呋喃-3-基甲基)酰胺635-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸((順式)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)酰胺起始材料制備如下a)(順式)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基胺和(反式)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基胺將3.55mmol(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)氨基甲酸千酯[142010-03-5]在80ml曱醇中的溶液在0.13mmolPd/C10%(潮濕)存在下于0。C氬化1小時(shí)。該反應(yīng)混合物通過(guò)過(guò)濾澄清，并將催化劑用乙醇洗滌。將濾液蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法(SiO260F)，基于它們的Rf,由殘余物鑒定得本標(biāo)題化合物。645-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸((反式)-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基)酰胺起始材料是如同實(shí)施例63中的描述那樣制備的。655-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-甲基-壬酸(四氫吡喃-2(R)-基曱基)酰胺起始材料制備如下a)C-(四氫吡喃-2(R)-基)甲基胺將2.62mmol2(R)-疊氮基甲基四氳吡喃在150ml曱醇中的溶液在0.03mmolPd/C10%(潮濕)存在下氫化直到轉(zhuǎn)化完成為止。該反應(yīng)混合物通過(guò)過(guò)濾澄清，并將催化劑用乙醇洗滌。將濾液過(guò)濾。粗制的本標(biāo)題化合物是在其Rf的基礎(chǔ)上從殘余物中鑒定的。b)2(R)-疊氮基曱基四氫吡喃將5mmol四氳吡喃-2(R)-基曱基曱磺酸酯和55mmol疊氮化鈉在50ml二曱基亞砜中的溶液于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。然后將其用水和叔丁基曱基醚稀釋，并用鹽水洗滌。將水相用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗制的本標(biāo)題化合物是在其Rf的基礎(chǔ)上從殘余物中鑒定的。c)四氬吡喃-2(R)-基甲基曱磺酸酯把50mmol三乙基胺和20mmol甲磺酰氯于(TC依次加入10mmol(四氫吡喃-2(R)-基)甲醇[70766-06-2]在100ml二氯甲烷中的溶液中。該混合物于0。C攪拌1小時(shí)，用二氯曱烷稀釋，并用1MHC1洗滌。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗制的本標(biāo)題化合物是在其Rf的基礎(chǔ)上從殘余物中鑒定的。665-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8_甲基-壬酸(四氫吡喃-2(S)-基曱基)酰胺起始材料是采用與實(shí)施例65a-c類似的方法，由(四氫吡喃-2(S)-基)曱醇[51450-44-3]制得。675-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(四氫吡喃-3(R)-基)酰胺起始材料是用與實(shí)施例65a-c類似的方法，由四氫吡喃-3(S)誦醇[72886-97-6]制得。685-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)卡基]-8_甲基-壬酸(四氫吡喃-3(S)-基)酰胺起始材料是采用與實(shí)施例65a-c類似的方法，由四氫吡喃-3(R)-醇[100937-76-6]制得。755-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-曱基-壬酸[l,4]二^惡烷-2(R,S)-基甲基)酰胺無(wú)色蠟狀物；Rf=0.26(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.56(梯度I)。765-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-曱基-壬酸[l,4]二氧雜環(huán)庚烷-6-基酰胺無(wú)色蠟狀物；Rf=0.18(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);R，3.56(梯度I)。起始材料制備如下a)[1，4]二氧雜環(huán)庚烷-6-基胺將0.095g6-疊氮基[l,4]二氧雜環(huán)庚烷在2ml乙酸乙酯中的溶液與0.053g10%4￡/C(50%,用水濕潤(rùn))混合，并將反應(yīng)混合物于室溫通過(guò)氣嚢氫化45分鐘。通過(guò)Hyflo過(guò)濾去催化劑。然后將濾液直接用于酰胺偶聯(lián)。b)6-疊氮基[l,4]二氧雜環(huán)庚烷將0.400g[l,4]二氧雜環(huán)庚烷-6-基曱苯-4-磺酸酯在5mlN,N-二曱基甲酰胺中的溶液與0.185g疊氮化鈉混合。反應(yīng)混合物于6(TC加熱20小時(shí)，然后倒入水中。該混合物用叔丁基曱基醚萃取，并將合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.42(EtOAc/庚烷1:1)。c)[1,4]二氧雜環(huán)庚烷-6-基曱苯-4-磺酸酯將0.470g[l，4]二氧雜環(huán)庚烷-6-醇[28544-95-8]在10ml二氯曱烷中的溶液與0.836ml三乙基胺和0.050gN,N-二曱基氨基吡啶混合。于室溫分批加入0.824g曱苯-4-磺酰氯，然后將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。該混合物用叔丁基曱基醚萃取，并將合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.29(EtOAc/庚烷1:1);Rt=3.80(梯度I)。775-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸((外)-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-6(R,S)-基甲基)酰胺黃色油狀物；Rf=0.21(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.61(梯度I).起始材料制備如下a)(外)-C-[l陽(yáng)(3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)甲基胺將65.3g氫化鋁鋰(顆粒)于0。C分批加到攪拌著的70g(外)_3_氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺和1.11四氫呋喃混合物中。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?9小時(shí)。所得混合物冷卻至0。C，并依次滴加100ml水、100ml1MNaOH和300ml水。所得懸浮液通過(guò)Hyflo過(guò)濾澄清，并將濾液蒸發(fā)。通過(guò)在b.p.65-75。C、15mbar下蒸餾，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。b)(外)-3-氧雜雙環(huán)[3丄0]己烷-6-甲酰胺將95.0g(夕卜)-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-曱酸乙酯[。八381056-11-3]和500ml30%濃氨水溶液的混合物于室溫?cái)嚢?天。所得乳狀液蒸發(fā)至干，并將殘余物真空干燥。獲得了本標(biāo)題化合物，為褐色固體。785-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸((外，內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-6-基甲基)酰胺起始材料是用與77a類似的方法，由(外,內(nèi))-2-氧雜-雙環(huán)[3丄0]己烷-6-甲酰胺[89598-52-7]制得。795-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸((外，內(nèi))-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)酰胺無(wú)色油狀物；RiM).21(二氯曱烷/甲醇/25。/。濃氨200:20:1);Rt=3.50(梯度I)。起始材料制備如下a)(外)陽(yáng)(3-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-6-基)胺將7.0g(外)-(3-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯和52ml4MHC1(在二嚅烷中的溶液)的混合物于0。C攪拌1小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。所得懸浮液在冰浴中冷卻并且，在加入200ml叔丁基曱基醚后，通過(guò)抽吸過(guò)濾去固體((外)-(3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基)胺鹽酸鹽)。把該鹽酸鹽加到攪拌著的40ml50%濃氫氧化鈉溶液和75ml叔丁基甲基醚的混合物中。分離出有機(jī)相，用氫氧化鈉干燥(固體)，蒸發(fā)并在100mbar/40。C蒸餾。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色液體。b)(外)-(3_氧雜雙環(huán)[3丄0]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯將50.2g(外)-3-氧雜雙環(huán)[3.].0]己烷-6-曱酸[CAS55780-88-6]和450ml，權(quán)丁醇的溶液加溫至3CTC。然后，用30分鐘同時(shí)滴加58.7ml三乙基胺和91.4ml二苯基磷?；B氮化物。該反應(yīng)混合物于70。C攪拌18小時(shí)。所得混合物物蒸發(fā)，并且殘余物與1升1MHC1混合，并用乙酸乙酯萃取Ox)。有機(jī)相用水(lx)、1M碳酸氳鈉溶液和鹽水(lx)洗滌，用硫酸鈉干燥并過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)。用快速色譜法和結(jié)晶法，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為白色晶體形式。Rf=0.33(EtOAc/庚烷1:1);b.p.86-87°C。805-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-s-甲基-壬酸((夕卜，內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-6-基)酰胺起始材料是采用與實(shí)施例79a-b類似的方法，由(外,內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己烷-6-曱酸[99418-15-2]制得。815-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(6-氧雜螺[2.5]辛-l(R)-基)酰胺無(wú)色油狀物；Rf=0.21(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.66(梯度I)。起始材料制備如下a)(R)-(6-氧雜螺[2.5]辛-l-基)胺將0.528g(R)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-曱酸在5ml四氫呋喃中的溶液與1.20ml三乙基胺混合，然后將溶液冷卻至(TC。該溶液與0.657ml氯甲酸乙酯混合，并將反應(yīng)混合物于0。C攪拌1小時(shí)。加入4.44g疊氮化鈉在5ml水中的溶液，然后將反應(yīng)混合物在O'C再攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用叔丁基甲基醚萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。把殘余物溶解在5ml苯中，并將溶液加熱至回流2小時(shí)，然后蒸發(fā)。把殘余物溶解在5ml四氫呋喃中，并加入5ml水和0.347g氳氧化鋰。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用4MHC1調(diào)節(jié)至pH2。蒸餾去四氫呋喃，并將含水殘余物用2MNaOH調(diào)節(jié)至pH12。將水相用二氯甲烷萃取，并將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。Rf=0.26(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1)。b)(R)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸將3.700g(R)-4-千基-3-((R)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)嗜、哇烷-2-酉同在20ml四氳吹喃/水3:1中的溶液冷卻至0°C。4巴0.608g氫氧化鋰和1.95ml過(guò)氧化氫(在水中的30%溶液)加到該溶液中，并將其于室溫?cái)嚢?小時(shí)。把飽和硫代硫酸鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，然后將其用叔丁基甲基醚萃取。水相用4MHCl調(diào)節(jié)至pH2，并用二氯曱烷萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體，將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。RfM).55(二氯曱烷/曱醇/水/乙酸150:54:10:1);Rt=2.10(梯度I)。c)(R)匿^千基—3—((R)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)嚅唑烷-2-酮和(R)_4-千基-3腸((S)-6-氧雜螺[2.5]辛烷小羰基)夢(mèng)惡唑烷_(kāi)2陽(yáng)酮在氬氣下將118.81g(R)-4-芐基嚅唑烷-2-酮[102029-44-7]在90ml無(wú)水四氳吹喃中的溶液冷卻至-75i:。于-75。C-60。C用2小時(shí)加入正丁基鋰(1.6M在己烷中的溶液)。該反應(yīng)混合物于-75。C攪拌IO分鐘，并于-75i:-6(rc滴加110.37g6-氧雜螺[2.5]辛烷-l-碳酰氯在100ml四氫呋喃中的溶液。然后該反應(yīng)混合物緩慢加溫至20。C,并加入飽和氯化銨水溶液。該混合物用叔丁基甲基醚萃取，并將合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)柱色語(yǔ)法純化(Si0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。Rf(非對(duì)映體1)=0.25(EtOAc/庚烷1:2);Rt(非對(duì)映體1)=4.20(梯度I);Rf(非對(duì)映體2)=0.21(EtOAc/庚烷1:2);Rt(非對(duì)映體2)=4.27(梯度I)。d)6-氧雜螺[2.5]辛烷-l-碳酰氯把60.0ml草酰氯于(TC加到98.73g6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸在500ml二氯曱烷中的溶液內(nèi)。加入一滴N,N-二曱基曱酰胺，并將反應(yīng)溶液于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液蒸發(fā)，并4巴該粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。e)6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-曱酸將120.50g6-氧雜螺[2.5]辛烷-l-曱酸乙酯在700ml乙醇/水3.5:l中的溶液與55.20g氫氧化鉀混合。該反應(yīng)混合物于60。C加熱4小時(shí)，蒸餾去乙醇，并將含水殘余物用水稀釋，并用叔丁基甲基醚萃取。將水相用4M鹽酸調(diào)節(jié)至pH2，并用叔丁基曱基醚萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物，并將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。Rt=2.13(梯度I)。f)6-氧雜螺[2.5]辛烷-l-甲酸乙酯在氬氣下把51.93g氫化鈉(60%在油中的分散液)溶解在1100ml干二甲基亞石風(fēng)中。于室溫用20分鐘分批加入272g三甲基石典化亞石風(fēng)(sulphoxomum),然后反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。滴力口170.00g(四氫吡喃-4-亞基)乙酸乙酯[130312-00-4]，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。把混合物倒入水中，并用叔丁基甲基醚萃取。合并的有枳j萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。通過(guò)真空蒸餾(68-70。C，0.09mbar),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rt=3.49(梯度I)。825-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)卡基]-8-甲基-壬酸(6-氧雜螺[2.5]辛-l(S)-基)酰胺無(wú)色油狀物；Rf=0.21(二氯甲烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.69(梯度I)。起始材料制備如下a)(S)-(6-氧雜螺[2.5]辛-l-基)胺本標(biāo)題化合物是用與實(shí)施例81a-b類似的方法，由(R)-4-千基-3-((S)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)嚅唑烷-2-酮(實(shí)施例81c)制得。835-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]_8-甲基-壬酸(6-氧雜螺[2.5]辛-1(R)-基曱基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.28(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.74(梯度I).起始材料制備如下a)C-[(S)-1-(6-氧雜螺[2.5]辛-l-基)]曱基胺在氬氣下把10.60g氫化鋁鋰溶解在160ml干四氫呋喃中。該懸浮液冷卻至0。C，并滴加10.75g(S)-6-氧雜-螺[2.5]辛烷-l-甲酰胺在60ml四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物于0。C攪拌4小時(shí)，然后加入7.80ml水，繼之加入34ml3MNaOH和30ml水。通過(guò)Hyflo過(guò)濾去固體，并將濾液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物，并將其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。b)(S)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-曱酰胺將17.66g(S)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(與實(shí)施例81b相類似由(R)-4-千基-3-((S)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-羰基)嚅唑烷_(kāi)2_酮(實(shí)施例81c)制得的)在330ml乙酸乙酯中的溶液與18.85g羰基二咪唑混合。反應(yīng)溶液在室溫》文置6小時(shí)，然后加入330ml25%氳氧化銨溶液。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，把相分離，并將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌直到呈中性為止，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物，如果足夠純其可以結(jié)晶。Rf=0.28(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1)。845-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基),基]-8-甲基-壬酸(6_氧雜螺[2.5]辛—1(R)-基曱基)酰胺微黃色蠟狀物；Rf=0.25(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.79(梯度I)。起始材料是與實(shí)施例83相類似由(R)-6-氧雜螺[2.5]辛烷-1-甲酸(實(shí)施例81b)制得的。855-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基H-甲基-壬酸((Z)-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-1-基曱基)酰胺起始材料制備如下a)C隱((Z)-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-1-基)甲基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例65a-c相類似地由((Z)-2-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-l-基)曱醇制得。b)((Z)-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-1-基)曱醇把2mmol硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物溶液(1M在四氫p夫喃中的溶液)于室溫加到1.0mmol(Z)-2-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-1-曱醛在10ml四氫呋喃中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，與10ml甲醇混合并濃縮。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(SiO260F)，在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。c)(Z)-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己烷-1-甲醛將0.66mmol1(Z)-丙烯基-(Z)-2-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷[164118-97-2]和0.80mmolN-曱基嗎啉N-氧化物水合物在20ml四氬吹喃/水M又丁醇4:4:1中的溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入4%濃四氧化鋨溶液(4mol。/。在水中的溶液)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，然后用2M硫代石克酸鈉溶液和乙酸乙酯中止反應(yīng)。該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，把相分離，并將有機(jī)相用鹽水洗滌并蒸發(fā)。把殘余物溶解在20ml乙酸乙酯中，并加入l.Ommol四乙酸鉛。該懸浮液于室溫?cái)嚢?0分鐘，并通過(guò)少量Si0260F過(guò)濾并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(SiO260F),在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。875-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸((外,內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[4丄0]庚-7-基曱基)酰胺起始材料制備如下a)C-((外，內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[4丄0]庚-7-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與77a-b相類似地由(外，內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[4丄0]庚烷-7-甲酸乙酯[51197-04-7]、[51144-35-5]制得。885-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(2-氧雜雙環(huán)[4丄0]庚-7-基)酰胺起始材料制備如下a)(外，內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例79a-b相類似地由(外，內(nèi))-2-氧雜-雙環(huán)[4丄0]庚烷-7-曱酸制得。b)(外,內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-曱酸把60mmol高硤酸鈉和2mmol氯化釕(III)7jc合物力口到1.5mmol((夕卜，內(nèi))-2-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基)甲醇[51197-04-7]、[51144-35-5]在30ml水、20ml四氯曱烷和20ml乙腈的兩相溶液中。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用異丙醇中止反應(yīng)。該反應(yīng)混合物通過(guò)Hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(SiO260F),在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。895-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸((7，9順式，7夕卜)-7-甲氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)酰胺起始材料制備如下a)(7,9順式，7外)-7-曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基胺將0.9mmol(7夕卜)-7-曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-酉同在5ml乙醇中的溶液與1.8mmol羥基胺鹽酸鹽在0.5ml水中的溶液混合，并加熱至回流過(guò)4復(fù)。將反應(yīng)混合物濃縮并在々包和》岌酸鈉溶液和乙醚之間分配。把相分離，并將水相用乙醚萃取(2x)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。把殘余物溶解在5ml乙醇中，并用2小時(shí)以少量多次的方式分別交替加入12.8mmol鋅粉和0.8ml冰醋酸。在加入過(guò)程中內(nèi)部溫度不得超過(guò)50。C。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，并通過(guò)Hyflo過(guò)濾，并將濾餅用冷的乙醇洗滌。將溶液蒸發(fā)，并且殘余物在4MNaOH和乙醚之間分配。4巴相分離，并將水相用乙醚(2x)萃取。合并的有^L相用石克酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色i普法(Si〇260F)，在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。b)(7外)-7-甲氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-酉同將1mmol(7夕卜)-7,9,9-三曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷在10ml曱醇中的溶液與10ml2MHCl混合并加熱至回流3小時(shí)。將其冷卻至室溫，并將反應(yīng)溶液濃縮。殘余物用氯仿萃取(3x)。合并的有沖幾相用碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(SiO260F)，在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。c)(7外)-7，9,9-三甲氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷將1.3mmol(7外)畫(huà)9，9-二甲氧基陽(yáng)3畫(huà)氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7國(guó)醇在10ml二甲基曱酰胺中的溶液與5.2mmol甲基碘混合并冷卻至0°C。分批加入1.9mmol氫化鈉(60%在油中的分散液)，并將混合物于0。C攪拌1小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，并將混合物用叔丁基曱基醚萃取(2x)。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用^5克酸鈉千燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(SiO260F),在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。d)(7夕卜)-9,9-二曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇將4.5mmo1(7內(nèi))-9,9-二曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇在100ml四氫呋喃中的溶液與5.4mmol苯甲酸和5.4mmol三苯基膦混合。然后滴加4.5mmol偶氮二曱酸二異丙酯，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，把相分離，并將水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物溶解在35ml甲醇中并且，在加入17mmol碳酸鉀后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘余物溶解在二氯甲烷中。加入飽和氯化銨溶液，把相分離，并且水相用二氯曱烷萃取(2x)。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(SiO260F)，在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。e)(7內(nèi))-9,9-二曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇將1.89mmol9,9-二甲氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酮在2ml四氫咬喃中的溶液于-20。C滴加到3.68mmol氫化鋁鋰在4.5ml四氫p夫喃中的懸浮液內(nèi)。反應(yīng)混合物于-2(TC攪拌40小時(shí)。然后，謹(jǐn)慎地依次加入144^水、144pl5MNaOH和432iil水，并將混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。反應(yīng)混合物通過(guò)Hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(Si0260F)，在其Rf基礎(chǔ)上由殘余物鑒定的。f)9,9-二曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-酉同在氧氣下把6mmo(7內(nèi))-(9,9-二甲氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬隱7-基)苯基曱酮加到6.7mmol叔丁醇鉀在25ml叔丁醇中和100ml六曱基磷酸三酰胺的混合物內(nèi)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，并倒入冰-水中。將其用苯/四氫呋喃萃取(3x)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(Sl0260F),通過(guò)其Rf由殘余物鑒定的。g)(7內(nèi))-(9,9-二曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-基)苯基甲酮將1mmol(7內(nèi))-7-苯甲?；?3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-酉同在20ml甲醇中的溶液與lml濃H2S04混合，并在迪安-斯達(dá)克儀中回流3小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并濃縮。將殘余物用氯仿萃取(3x)。合并的有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌，用^L酸鈉千燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(SiO260F)，通過(guò)其Rf由殘余物鑒定的。h)(7內(nèi))-7-苯甲酰基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-酮140mg曱苯磺酰氯加到50mmol四氫吡喃-4-酮[29943-42-8]和11ml吡咯烷在50ml苯中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物在迪安-斯達(dá)克4義中回流3小時(shí)。4巴反應(yīng)溶液冷卻至室溫并蒸發(fā)。4巴殘余物溶解在200ml乙腈和60mmol三乙基胺中并且，在加入50mmol2-苯曱?；?l,3-二氯丙烷[39192-57-9]在100ml乙腈中的溶液后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水中止，攪拌l小時(shí)并蒸發(fā)。殘余物與水混合，并用氯仿萃取(2x)。合并的有^/L相用2NHC1和1M碳酸氫鈉溶液洗滌，用石克酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(Si0260F)，通過(guò)其Rf由殘余物鑒定的。905-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸((7,9順式，7內(nèi))-7-甲氧基_3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基)酰胺起始材料制備如下a)(7,9順式，7內(nèi))-7-甲氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基胺本標(biāo)題化合物是與91a-c相類似地由(7內(nèi))-9,9-二曱氧基-3-氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬-7-醇(實(shí)施例91e)制得。965-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-3S-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)C-(四氫呋喃-3-基)甲基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例65a-c相類似地由(四氫呋喃-3S-基)-甲醇[124391-75-9]制得。975-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(四氫呋喃-3R-基曱基)酰胺起始材料制備如下a)C-(四氫呋喃-3R-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例65a-c類似地由(四氬呋喃-3-基)-曱醇[124506-31-6]制得。985-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8-曱基-壬酸(四氫吡喃-3R-基曱基)酰胺起始材料制備如下a)C-(四氫吡喃-3R-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例89a相類似地由四氫吡喃-3S-曱醛[141822-85-7]制得。1005-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-3R-基)酰胺1015-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(四氫呋喃-3S-基)酰胺1025-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)節(jié)基]-8-甲基-壬酸(順式-5-曱氧基四氫吡喃-3-基)酰胺起始材料制備如下a)順式-5-甲氧基四氫吡喃-3-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例79a相類似地由順式-5-曱氧基四氫-他喃-3-甲酸制得。b)順式-5-曱氧基四氫吡喃-3-甲酸將10.55mmol順式-S-曱氧基四氫吡喃-3-甲酸甲酯在45ml甲醇中的溶液與45mllMLiOH混合，并于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并把殘余物溶解在二氯曱烷中。將pH用2MHC1調(diào)節(jié)至2，把相分離，并且水相用二氯曱烷萃取(2x)。合并的有機(jī)相用^L酸鈉干燥并蒸c)順式-5-曱氧基四氫吡喃-3-甲酸甲酯把15ml50%NaOH、367mg千基三乙基溴化餒和0.95ml硫酸二甲酯加到1.5g順式-5-鞋基四氫吡喃-3-曱酸曱酯在30ml甲笨中的溶液內(nèi)。該兩相混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。再加入1ml石克酸二曱酯。該混合物于室溫再攪拌6小時(shí)，然后用水和乙酸乙酯稀釋，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。把相分離，并將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，并通過(guò)其Rf鑒定。d)順式-5-羥基四氫吡喃-3-甲酸甲酯把重氮甲烷在乙醚(約0.4M)中的溶液于0。C過(guò)量加到23mmol順式-5-羥基四氫吡喃-3-甲酸在300ml曱醇中的溶液內(nèi)。該混合物于0。C攪拌2小時(shí)，和然后用硫酸鎂中止，過(guò)濾并蒸發(fā)。粗制的本標(biāo)題化合物是通過(guò)其Rf鑒定的。e)順式-5-羥基四氳吡喃-3-甲酸將25.5mmol順式-3,6-二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-7-酮在500ml甲醇中的溶液用0.1NNaOH調(diào)節(jié)至pH9。該溶液在恒定的pH下攪拌直到轉(zhuǎn)化完成為止，并用0.1NHCH周節(jié)至pH6.5，然后蒸發(fā)去甲醇。本標(biāo)題化合物是通過(guò)離子交換色譜法(AmberliteXAD-2樹(shù)脂)，通過(guò)其Rf，由水溶液鑒定的。f)順式-3,6-二氧雜雙環(huán)[3.2.1]辛-7-酉同和反式-5-羥基四氫吡喃-3-曱酸甲酯將39mmo15-氧代四氫吡喃-3-曱酸甲酯[127956-19-8]在500ml甲醇中的溶液冷卻至0。C,并分批加入50mmol硼氫化鈉。該溶液于0。C攪拌3小時(shí)，并用水中止反。將其用乙酸中和，并加入水和詐又丁基甲基醚。把相分離，并將水相用叔丁基曱基醚萃取(2x)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法(Si〇260F),通過(guò)Rf,由殘余物鑒定的。1035-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基),基]-8-曱基-壬酸(反式-5-甲氧基四氳吡喃-3-基)酰胺起始材料制備如下a)反式_5_曱氧基四氫吡喃-3-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例79a相類似地由反式-5-曱氧基四氫-口比喃-3-曱酸制得。b)反式-5-曱氧基四氫吡喃-3-甲酸本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102b相類似地由反式-5-甲氧基-四氫吡喃-3-甲酸曱酯制得。C)反式-5-甲氧基四氫吡喃-3-甲酸甲酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102c相類似地由反式-5-羥基四氫吡喃-3-曱酸曱酯(實(shí)施例102f)制得。1045-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(順式-5-曱氧基四氫吡喃-3-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)順式-C-(5-曱氧基四氫吡喃-3-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例65a-c相類似地由順式-(5-曱氧基四氫-吡喃-3-基)甲醇制得。b)順式-(5-甲氧基四氫吡喃-3-基)曱醇本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例81c相類似地由順式-5-曱氧基四氳吡喃-3-甲酸甲酯(實(shí)施例102c)制得。1055-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(反式-5-曱氧基-四氫吡喃-3-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)反式-C-(5-曱氧基四氫吡喃_3-基)甲基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例104a-b相類似地由反式-5-曱氧基-四氫吡喃-3-甲酸甲酯(實(shí)施例103c)制得。1065-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(順式-5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基)酰胺起始材料制備如下a)順式-5-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102a-b相類似地由順式-5-甲氧基-氧雜環(huán)庚烷-3-甲酸甲酯制得。b)順式-5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-3-曱酸曱酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102d-e相類似地由順式-3,7-二氧雜-雙環(huán)[4.2.]]壬-8-酮制得。c)順式-3,7-二氧雜雙環(huán)[4.2.1]壬-8-酉同和反式-5-羥基氧雜環(huán)庚烷-3-甲酸曱酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102f相類似地由5-氧代氧雜環(huán)庚烷-3-曱酸曱酯[12756-13-2]制得。1075-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(反式-5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基)酰胺起始材料制備如下a)反式-5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例103a-b相類似地由反式-5-曱氧基-氧雜環(huán)庚烷-3-曱酸甲酯制得。b)反式-5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-3-曱酸甲酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例103c相類似地由反式-5-羥基-氧雜環(huán)庚烷-3-曱酸曱酯(實(shí)施例106c)制得。1085-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(順式-5-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基曱基)酰胺起始材料制備如下a)順式-C-(5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例104a-b相類似地由順式-5-甲氧基-氧雜環(huán)庚烷-3-甲酸甲酯(實(shí)施例106b)制得。1095-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(反式-5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)反式-C-(5-甲氧基氧雜環(huán)庚烷_(kāi)3-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例104a-b相類似地由反式-5-甲氧基-氧雜環(huán)庚烷-3-曱酸甲酯(實(shí)施例107b)制得。1105-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(6R-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基)酰胺起始材料制備如下a)6R-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-基胺把2.8mmol氰基硼氬鈉、2.8mmol乙酸銨和530mg4A分子篩加到2.8mmol6R-甲氧基氧雜環(huán)庚烷-4-酮在11ml甲醇中的溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，并加入濃HC1直到pH低于3并看見(jiàn)白色沉淀為止。將其濃縮，加入水后，用二氯曱烷萃取(lx)。將水相用6MNaOH調(diào)節(jié)至pH12，并用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F),用殘余物的Rf鑒定的。b)6R-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-4-酮本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例85c相類似地由3R-曱氧基-5-亞曱基-氧雜環(huán)庚烷制得。c)3R-甲氧基-5-亞甲基氧雜環(huán)庚烷本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102c相類似地由3-羥基-5-亞甲基-氧雜環(huán)庚烷[138907-09-2]制得。1115-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(6-曱氧基-氧雜環(huán)庚烷-3-基)酰胺起始材料制備如下a)6-曱氧基氧雜環(huán)庚烷-3-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例110a-c相類似地由6-羥基氧雜環(huán)庚烷-3-酮[12074l-87-9]制得。1125-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(4R-曱氧基四氫呋喃-2R-基曱基)酰胺起始材料制備如下a)C-(4R-甲氧基四氫呋喃JR-基)甲基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例65a-c相類似地由(4R-甲氧基四氫-呋喃-2R-基)甲醇制得。b)(4R-曱氧基四氫呋喃JR-基)甲醇本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例78a相類似地由411-曱氧基-四氫呋喃-211-曱酸甲酯制得。c)4R-曱氧基四氫呋喃-2R-甲酸曱酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102c相類似地由4R-羥基四氫呋喃-2R-曱酸曱酯制得。d)4R-羥基四氫呋喃-2R-曱酸甲酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例89d相類似地由4S-羥基四氫呋喃-2R-甲酸曱酯[2208-93-7]制得。1135-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(4S-曱氧基四氫呋喃-2R-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)c-(4S-曱氧基四氫呋喃JR-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例112a-c相類似地由4S-羥基四氫呋喃-2R-曱酸曱酯[2208-93-7]制得。1145-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-甲基-壬酸(4R-甲氧基四氫呋喃-2S-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)C-(4R-甲氧基四氫呋喃JS-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例112a-c相類似地由4R-羥基四氫呋喃-2S-甲酸甲酯[2209-10-l]制得。1155-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸(4S-甲氧基四氳呋喃-2S-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)C_(4S-甲氧基四氫呋喃JS-基)曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例112a-c相類似地由4S-羥基四氳呋喃-2S-曱酸曱酯[2209-09-08]制得。1175-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-曱基-壬酸((1S,2R,4S)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)酰胺起始材料制備如下a)(1S,2R,4S)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例79a相類似地由(1S,2R，4S)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸制得。b)(1S，2R,4S)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-曱酸將lmmol(1S,2R，4S)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸[185840-15-7]在30ml乙醇中的溶液在0.150gPd/C10%存在下于室溫氫化直到轉(zhuǎn)化完成為止。該反應(yīng)混合物通過(guò)過(guò)濾澄清，并將濾液蒸發(fā)。通過(guò)快速柱色譜法純化(SiO260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物。1185-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基),基]-8-曱基-壬酸((1R，2S,4R)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)酰胺起始材料制備如下a)(1R,2S，4R)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例117a-b相類似地由(1R,2S,4R)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸制得。b)(1R,2S,4R)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸將1mmol(1R,2R)-2-(萘-2畫(huà)磺酰基)環(huán)己基(夕卜)-(1R,2S,4R)－7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸酯在5ml二曱基曱酰胺中的溶液與2mmol氬氧化鉀混合，并于6(TC攪拌17小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且，在加入1M檸檬酸溶液后，用叔丁基曱基醚(3x)萃取。合并的有機(jī)相用冷水和冷鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并于室溫蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F),用殘余物的Rf鑒定的。1195-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸((1R,2S,4R)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)酰胺起始材料制備如下a)(1R，2R,4R)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例117a-b相類似地由(1R,2R,4R)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.]]庚-5-烯-2-甲酸[卯760-55-7]制得。1205-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-8-曱基-壬酸((1S，2S，4S)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)酰胺起始材料制備如下a)(1S,2S,4S)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例117a-b相類似地由(1S,2S,4S)-7-氧雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸[90760-56-8]制得。1215-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-8-甲基-壬酸(2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-6-基)酰胺起始材料制備如下a)2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-6-基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例89a相類似地由2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-6-酉同[34108-25-3]制得。1225-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-8-甲基-壬酸((外)2,5-二氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基)酰胺起始材料制備如下a)(外)-(2,5-二氧雜雙環(huán)[4丄0]庚-7-基)胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例79a-b相類似地由(外)-2,5-二氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-曱酸[60170-70-9]制得。1235-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[(S)-(3S,4S)-4-甲氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-芐基]-8-曱基壬酸[(外)-1-(2,5-二氧雜雙環(huán)[4丄0]庚-7-基)甲基]酰胺起始材料制備如下a)(外)-2,5-二氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚-7-基曱基)胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例77a-b相類似地由(外)-2,5-二氧雜-雙環(huán)[4.1.0]庚烷-7-曱酸乙酯[60170-67-4]制得。124(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-8-甲基壬酸[(順式)-1-(3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-2-基)曱基]酰胺起始材料制備如下a)C-[(順式)-1-(3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己隱2隱基)]曱基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例77a-b和實(shí)施例88相類似地由(順式)-3-氧雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-甲酸甲酯制得。b)(順式)-3-氧雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-甲酸曱酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102d相類似地由(順式)-3-氧雜-雙環(huán)己烷-2-曱酸制得。c)(順式)-3-氧雜雙環(huán)[3丄0]己烷-2-曱酸本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例88相類似地由(順式)-3-氧雜-雙環(huán)[3丄0]己烷-2-甲醇[85194-16-7]制得。127(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3畫(huà)甲氧基丙氧基)-芐基]-8-曱基壬酸[2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)丙基]酰胺起始材料制備如下a)2-甲基-2-(四氫吡喃—4-基)丙基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例77a-b相類似地由2-甲基-2-(四氫吡喃-4-基)丙酸乙酯[865156-84-9]制得。128(2S，4S,5S,7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(3-曱氧基丙氧基)-千基]-8-甲基壬酸[2,2-二氟-2-(四氫吡喃-4-基)乙基]酰胺起始材料制備如下a)2,2-二氟-2-(四氫吡喃-4-基)乙基胺本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例77a-b相類似地由二氟-(四氫吡喃-4-基)乙酸甲酯制得。b)二氟(四氫吡喃-4-基)乙酸甲酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例102d相類似地由二氟(四氫吡喃-4-基)乙酸制得。C)二氟(四氫吡喃-4-基)乙酸將0.774111111012-[1,1-二氯-2,2-二氟-2-(四氫吡喃-4-基)乙基-硫基〗吡，定在4ml四氬呋喃中的溶液與3.096mmol硝酸4艮溶液(在4ml水中的溶液)混合。將渾濁的混合物加熱至回流3小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過(guò)Hyflow過(guò)濾。將濾液用50%濃碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至pH9-10,并用乙醚洗滌。然后將水相用50。/o濃H2S04調(diào)節(jié)至pHl，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體。d)2-[1,1-二氯-2,2-二氟-2-(四氳吡喃-4-基)乙基硫基]p比啶在隔絕光線的情況下于室溫把2.422mmolN,N'-二環(huán)己基碳二亞胺加到2.422mmol四氫p比喃-4-甲酸[5337-03-l]和2.422mmol羥基石克f^嘧啶酮[1121-31-9]在5ml二氯甲烷中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將其通過(guò)Hyflow過(guò)濾，并將濾液在隔絕光線的情況下蒸發(fā)。把黃色殘余物溶解在4ml乙腈中，將溶液冷卻至0。C,并加入24.22mmol1,1-二氯-2,2-二氟-乙烯[79-35-6]。在光線(300W太陽(yáng)燈)作用下該反應(yīng)混合物于-10。C攪拌2.5小時(shí)。將其蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si0260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物，Rf=0.26(EtOAc/庚烷1:1);Rt=4.25(梯度I)。實(shí)施例30:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-曱基芐基]-8-曱基壬酸吡咯烷-3(S)-基酰胺將0.35g3(S)-{5-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基-丙氧基)-4-甲基千基]-8-曱基壬?；被鶀吡咯烷-1-曱酸叔丁酯與方法K相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf=0.13(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨40:10:1);Rt=3.56(梯度I)。起始材料制備如下a)3(S)-{5-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基-丙氧基)-4-曱基芐基]-8-曱基壬?；被鶀吡咯烷-1-甲酸叔丁酯將0.400g{l-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)隱3陽(yáng)[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基芐基]-4-甲基戊基)氨基曱酸叔丁酯與(S)-3-氨基吡咯烷-1-曱酸叔丁酯[147081-44-5]與方法B相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體。Rf=0.12(EtOAc/庚烷1:1);Rt=5.66(梯度I)。b){1-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-3_[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-曱基-節(jié)基]-4-曱基戊基}氨基曱酸叔丁酯將5.8g5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基芐基]-4-甲基戊基}-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮與方法J相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺褐色油狀物。Rf=0.31(EtOAc/庚烷1:3);Rt=6.16(梯度I)。c)5-{1-氨基-3-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-曱基芐基]-4-曱基戊基}-3-異丙基-二氫呋喃-2-酮將8.0g甲氧基乙酸2-[2-疊氮基_2-(4_異丙基-5-氧代四氳呋喃-2畫(huà)基)乙基]-1-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基苯基]-3-曱基丁基酯與方法I相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.05(EtOAc/庚烷1:1);Rt=4.55(梯度I)。d)曱氧基乙酸2-[2-疊氮基-2-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基]-l畫(huà)[3陽(yáng)(3-曱氧基丙氧基)-4-曱基苯基]-3-甲基丁基酯將8.0g5-(1-疊氮基-3-{羥基-[3-(3—曱氧基丙氧基)4-甲基苯基]曱基}-4-曱基-戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮與方法H相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.17(EtOAc/庚烷1:2);Rt=5.70(梯度I)。e)5-(1-疊氮基-3-(羥基-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-曱基苯基]曱基}-4-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮將6.0g4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-l-曱基苯與方法G相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為淺褐色油狀物。Rf=0.38(EtOAc/庚烷1:1);Rt二5.29和5.57(梯度I)。f)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-l-甲基苯將6.0g4-溴-l-曱基苯酚[2362-12-1]與方法L相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。RfH).38(EtOAc/庚烷1:10);Rt=5.37(梯度I)。下列化合物是用與實(shí)施例30中描述的類似方法制備的315-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-曱基千基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(R)-基酰胺白色泡沫狀物；RiK).ll(二氯曱烷/曱醇/25。/o濃氨40:10:1);Rt=3.63(梯度I)。405-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基芐基]-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-2(S)-基曱基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.52(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.27(梯度I)。345-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(4-曱氧基丁基)芐基]-8-甲基-壬酸吡咯烷-3(S)-基酰胺無(wú)色樹(shù)脂狀物；RiK).06(二氯曱烷/曱醇/25。/。濃氨30:20:1);Rt=3.53(梯度I)。起始材料制備如下a)4-溴-1-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)苯將0.435mg4-溴-1-曱氧基-2-(4-甲氧基丁-l-烯基)苯在23ml乙酸乙酯中的溶液于O'C與92^冰醋酸混合，并在600mgPd/C10%(潮濕的)存在下于O"C氫化1.2小時(shí)。該反應(yīng)混合物通過(guò)過(guò)濾澄清，并將催化劑用乙醇洗滌。將濾液蒸發(fā)。殘余物用1M碳酸氫鈉溶液處理，并用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.38(EtOAc/庚烷1:4);Rt=5.35(梯度I)。b)4-溴-1-甲氧基—2-(4-甲氧基丁-1-烯基)苯將1.6g(3-甲氧基丙基)三苯基碘化膦[133622-76-l]在7.5ml四氫呋喃中的溶液于0。C與3.5ml二(三曱基曱硅烷基)氨基化鈉溶液(1M在四氫呋喃中的溶液)混合，并于0。C攪拌30分鐘。然后加入50011^5-溴-2-甲氧基-苯曱醛，并將反應(yīng)混合物加溫至室溫。1小時(shí)后，將其用1M碳酸氬鈉溶液和叔丁基曱基醚稀釋。^巴相分離，并將有機(jī)相用1M碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色語(yǔ)法純化(Si〇260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。Rf=0.36(EtOAc/庚烷1:4);Rt=5.10(梯度I)。355-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(4-甲氧基丁基)千基]-8-甲基-壬酸吡咯烷_(kāi)3(R)-基酰胺黃色樹(shù)脂狀物；Rf二0.06(二氯曱烷/曱醇/25。/o濃氨30:20:1);Rt=3.62(梯度I)。435-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(4-曱氧基丁基),基]-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-2(S)-基甲基)酰胺黃色油狀物；RiH).27(二氯曱烷/甲醇/25。/o濃氨200'.20:l);Rt=4.44(梯度I)。415-氨基-7-[3-乙基-4-(3-曱氧基丙氧基)千基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-2(S)-基甲基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.43(二氯甲烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.41(梯度I)。起始材料制備如下a)4_溴-2-乙基-1-U-曱氧基丙氧基)苯將17.6g4-溴-2-乙基苯酚[18980-21-7]與方法L相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.38(EtOAc/庚烷1:4);Rt=5.64(梯度I)。425-氨基-7-[3-乙基-4-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.38(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.20(梯度I)。515-氨基-7-[4-乙基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬酸(四氳吡喃4-基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.45(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.34(梯度I).起始材料制備如下a)5-溴-2-乙基-1-O-甲氧基丙氧基)苯將19.1g5-溴-2-乙基苯酚[56152-25-l]與方法L相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體。Rf=0.55(EtOAc/庚烷1:4);Rt=5.66(梯度I)。695-氨基-7-[4-乙基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-2(S)-基曱基)酰胺525-氨基-7-[4-環(huán)丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺黃色油狀物；Rf=0.21(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.29(梯度I)。起始材料制備如下a)4-溴-1-環(huán)丙基_2-(3-曱氧基丙氧基)苯將164ml二乙基鋅溶液(1M在己烷中的溶液)在224ml二氯曱烷中的溶液于0。C與12.5ml三氟乙酸在lllml二氯曱烷中的溶液混合，并于0。C攪拌20分鐘。然后加入13.2ml二碘甲烷在111ml二氯甲烷中的溶液，并將混合物于0。C攪拌20分鐘。加入22.3g4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-l-乙烯基苯在111ml二氯甲烷中的溶液，將混合物加溫至室溫，攪拌30分鐘。該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液中止，并把相分離。水相用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.40(EtOAc/庚烷1:6);Rt=5.50(梯度I)。b)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-l-乙烯基苯將27.7g1-[4-溴-2-(3-曱氧基丙氧基)苯基]乙醇在1l二甲基亞砜中的溶液與13.18g硫酸氫鉀混合。該反應(yīng)混合物于180°C(在油浴中預(yù)熱)攪拌2.5小時(shí)，并冷卻至室溫。反應(yīng)混合物在叔丁基曱基醚和水之間分配。水相用叔丁基甲基醚(2x)萃取-合并的有機(jī)相用石克酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si0260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.25(EtOAc/庚烷1:6);Rt=5.38(梯度I)。c)1-[4-溴-2-(3-曱氧基丙氧基)苯基乙醇把200mg硼氫化鈉于0。C分批加到1.12g1-[4-溴-2畫(huà)(3-甲氧基丙氧基)苯基]乙酮在50ml乙醇中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。把反應(yīng)混合物倒入水-水中，并攪拌15分鐘。該溶液用冰醋酸調(diào)節(jié)至pH5。所得溶液用叔丁基曱基醚(3x)萃取-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si0260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.45(EtOAc/庚烷1:1);Rt=4.16(梯度I)。d)1-[4-淡-2-(3-曱氧基丙氧基)苯基乙酮將50g1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮[30186-18-6]與方法L相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.30(EtOAc/庚烷1:2);Rt=4.59(梯度I)。705-氨基-7-[4-環(huán)丙基-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基壬酸(四氫呋喃-2(S)-基甲基)酰胺565-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-三氟曱氧基千基]-8-曱基壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺起始材料制備如下a)4_淡_2-U-曱氧基丙氧基)-l-三氟甲氧基苯將20mmol1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮[30186-18-6]與方法L相類似地進(jìn)行反應(yīng)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)其Rf鑒定的。b)5-溴-2-三氟甲氧基苯酚^巴210mmol亞硝酸鈉在120ml水中的溶液于(TC滴力口到200mmol5-溴-2-三氟甲氧基苯胺在500ml乙醇和50ml濃HC1中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)混合物于5。C攪拌1.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物緩慢滴加到135ml濃硫酸在2.81水中的溶液，并在回流下攪拌過(guò)夜。用乙醚(3x)萃取反應(yīng)混合物-合并的有機(jī)相用水和1M碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用2NNaOH(2x)萃取。合并的水相用濃HC1酸化，并用乙醚(3x)萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。從殘余物中獲得了粗制的本標(biāo)題化合物。575-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)—4-三氟甲基千基]-8-甲基壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺起始材料制備如下a)4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-1-三氟甲基苯把10.4mmol氫化鈉(60%在油中的分散液)分批加到8.7mmol3-曱氧基丙醇[1589-49-7]在12ml二甲基亞砜中的溶液內(nèi)。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，并加入1.3g苯甲酸鈉。該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，并以內(nèi)部溫度不超過(guò)20。C這才羊的方式，加入10.6mmol4-淡-2-氟-1-三氟曱基苯[1428808-15-9]。加入完成后，將混合物于65。C加熱15小時(shí)。然后將其冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用水/鹽水1:1中止，并用二氯曱烷(2x)萃取-合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中用其Rf鑒定的。725-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-三氟曱基芐基]-8_甲基壬酸(四氳呋喃-2(S)-基曱基)酰胺915-氨基-7-[4-氟-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-2(S)-基甲基)酰胺起始材料制備如下a)4-淡-1隱氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯將30.22g5-淡-2-氟苯酚[112204-58-7]與方法L相類似地進(jìn)行反應(yīng)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)其Rf鑒定的。925-氨基-7-[4-氟-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺935-氨基-7-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬酸(四氫吡喃-4-基甲基)酰胺945-氨基-7-[4-氟-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸((夕卜,內(nèi))-3-氧雜雙環(huán)[3.1.0]己-6-基甲基)酰胺起始材料是如實(shí)施例78中所描述那樣制備的。955-氨基-7-[4-氟-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-4-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬酸((Z)-2-氧雜雙環(huán)[3丄0]己-1-基甲基)酰胺起始材料是如實(shí)施例85中所描述那樣制備的。實(shí)施例32:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基芐基]-8-甲基壬酸哌^(guò)定-4-基酰胺將220mg[2-羥基-1-{2-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基芐基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-(哌啶-4-基氨基曱?；?己基]氨基曱酸叔丁酯與方法K相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf=0.13(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨40:10:1);Rt=3.55(梯度I)。起始材料制備如下a)[2-羥基小{2-[3-(3-曱氧基丙氧基-4-甲基芐基]-3-甲基丁基}-5-曱基-4-(哌。定-4-基氨基曱酰基)己基氨基甲酸叔丁酯將358mg4-{5一又-丁氧基羰基氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-甲氧基丙氧基)-4-甲基千基]-8-曱基壬?；被鶀哌啶-1-甲酸千酯在15ml乙醇和0.03ml乙醇胺中的溶液在152mgPd/C10%(潮濕的)存在下于0。C氫化l小時(shí)。過(guò)濾澄清反應(yīng)混合物，并用乙醇洗滌催化劑。將濾液蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf=0.1(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.74(梯度I)。b)4-{5-叔-丁氧基羰基氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-甲基芐基]-8-曱基壬?；被鶀哌啶-1-曱酸芐酯將0.400g{l-(4-異丙基_5-氧代四氫呋喃-2-基)陽(yáng)3國(guó)[3-(3-曱氧基丙氧基)-4-曱基芐基]-4-曱基戊基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例30b)與4-氨基-哌啶-l-甲酸千酯[120278-07-l]與方法B相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf=0.18(EtOAc/庚烷1:1);Rt=5.72(梯度I)。下列化合物是用實(shí)施例32中描述的類似方法制備的335-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-曱氧基-3-(4-曱氧基丁基)芐基]-8-甲基-壬酸哌啶-4-基酰胺微黃色泡沫狀物；Rf=0.06(二氯曱烷Z甲醇/25y。濃氨50:10:1);Rt=3.55(梯度I)。實(shí)施例45:5-氨基-7-[4-(l，l-二氟乙基)-3-(3-曱氧基丙氧基)卡基]-4-羥基-2-異丙基-8-甲基壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺把3.6mlHCl(1M在二P惡烷中的溶液)于(TC加到360mg[l-{2-[4-(l,l-二氟乙基)-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-3-曱基丁基}-2-羥基-5-曱基-4-(四氫吡喃-4-基氨基甲酰基)己基]氨基曱酸叔丁酯中。把反應(yīng)混合物倒入冰/lM碳酸氫鈉溶液中，并用叔丁基曱基醚(3x)萃取-合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為白色泡沫狀物。Rf=0.17(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.14(梯度I)。起始材料制備如下a)[l-{2-[4-(1,1-二氟乙基-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-3-甲基丁基}-2-羥基-5-甲基-4-(四氫吡喃-4-基氨基曱?；?己基氨基曱酸叔丁酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例30順序a-e相類似地由4-溴-1-(1,1-二氟乙基)-2-(3-曱氧基丙氧基)苯獲得的。Rf=0.19(EtOAc/庚烷2:1);Rt=5.33(梯度I)。b)4-溴-1-(l,l-二氟乙基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯將15Jgl-[4-溴-2-U-曱氧基丙氧基)苯基]乙酮(實(shí)施例52d)在2.78mlDeoxofluor(R)中的溶液在Teflon管中于85。C攪拌2天。把反應(yīng)混合物倒入冷的1M碳酸氫鈉溶液中，并用二氯曱烷(2x)萃取-合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色液體。Rf=0.67(EtOAc/庚烷1:1);Rt=5.02(梯度I)。以下化合物是用與實(shí)施例45中描述的類似方法制備的475-氨基-7-[4-(l,l-二氟乙基)-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基壬酸(四氫呋喃-2(S)-基曱基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.22(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.32(梯度I)。實(shí)施例46:7-[4-乙?；?3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-8-曱基壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺將0.42g[l-{2-[4-(l,l-二氟乙基)-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-3-甲基丁基}-2-羥基-5-曱基-4-(四氫吡喃-4-基氨基曱?；?己基]氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例45a)與方法K相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。Rf=0.16(二氯曱烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.59(梯度I)。以下化合物是用與實(shí)施例46中描述的類似方法制備的487-[4-乙酰基-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸(四氫呋喃-2(S)-基甲基)酰胺微黃色油狀物；Rf=0.25(二氯甲烷/甲醇/25%濃氨200:20:1);Rt=3.76(梯度I)。實(shí)施例53:5-氨基-7-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺將30mg[l-(2-[4-氯陽(yáng)3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]-3-曱基丁基}-2-羥基-5-甲基-4-(四氫吡喃-4-基氨基曱酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯與方法K相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色玻璃狀物。Rf=0.34(二氯曱烷/曱醇/25%濃氨200:20:1);Rt=4.02(梯度I)。起始材料制備如下a)[1-{2-[4-氯-3-(3-曱氧基丙氧基)千基]-3-甲基丁基}-2-羥基-5-曱基-4-(四氫吡喃-4-基氨基曱?；?己基氨基曱酸叔丁酯將63mg[3-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)千基]-l-(4-異丙基-5-氧代四氫-呋喃-2-基)-4-曱基戊基]氨基甲酸叔丁酯與方法B相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.15(EtOAc/庚烷2:l);Rt=5.16(梯度I)。b)[3-[4-氯-3-(3-曱氧基丙氧基)芐基]小(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-4-曱基戊基]氨基曱酸叔丁酯把三丁基氬化錫(0.36ml)力口到0.676g〇-{2-[2-叔-丁氧基羰基胺-2-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基-1-[4-氯-3-(3-曱氧基-丙氧基)苯基]-3-甲基丁基咪唑硫代羧酸酯和0.0271g2,2'-偶氮二異-丁腈在15ml甲苯中的脫氣的溶液內(nèi)。將燒瓶在油浴中預(yù)熱至120°C,并將反應(yīng)溶液在回流下攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并用0.1MHC1和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F)，由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.33(EtOAc/庚烷1:2)，Rt=5.82(梯度I)。c)〇-{2-[2-叔-丁氧基羰基胺-2-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)乙基-1-[4-氯-3-(3-曱氧基丙氧基)苯基]-3-曱基丁基咪唑硫代羧酸酯將0.847g[3-([4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]羥基甲基}-1-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-4-曱基戊基]氨基甲酸叔丁酯、0.993gl,l'-石克代羰基二咪唑和0.019g4-二甲基氨基處咬在5ml四氫呋喃中的溶液加熱至回流3小時(shí)。加入另外一份l,l'-硫代羰基二咪唑(0.300g),然后繼續(xù)加熱至回流3小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀壽,，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。Rf=0.41(EtOAc/庚烷1:1)，Rt=5.53(梯度I)。d)[3畫(huà){[4-氯-3隱(3-曱氧基丙氧基)苯基]羥基曱基}-1-(4-異丙基-5-氧代四氫呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯將1.311g5-(1-疊氮基-3-{[4-氯-3-(3-曱氧基丙氧基)苯基]羥基甲基}-4-甲基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮在15ml四氫呋喃中的溶液與0.865g三苯基膦和0.064ml水混合。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入水(0.40ml)，然后將反應(yīng)混合物加熱至回流8小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用叔丁基甲基醚(100ml)稀釋并用鹽水(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。把殘余物溶解在20ml四氫呋喃中并且，在加入0.713mlHiinig's堿和0.727g二碳酸二叔丁基酯后，于室溫放置12小時(shí)。反應(yīng)混合物用叔丁基甲基醚(50ml)稀釋并用O.lMHCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。通過(guò)快速色譜法純化(Si〇260F),由殘余物獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色玻璃狀物。Rf=0.42(EtOAc/庚烷1:1)，Rt=5.26(梯度I)。e)5-(1-疊氛基-3-{[4-氯-3-(3-曱氧基丙氧基)苯基羥基曱基}-4-曱基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酉同將7§4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯與方法G相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物。Rf=0.52(EtOAc/庚烷1:1),Rt=5.27(梯度I)。f)4-溴-1-氯-2-(3-甲氧基丙氧基)苯將30.22g5-溴-2-氯苯酚[183802-98-4]與方法L相類似地進(jìn)行反應(yīng)。獲得了本標(biāo)題化合物，為微黃色油狀物。RiK).40(EtOAc/庚烷1:4),Rt=5.00(梯度I)。以下化合物是用與實(shí)施例53中的描述的類似方法制備的715-氨基-7-[4-氯-3-(3-甲氧基丙氧基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-甲基-壬酸(四氳呋喃-2(S)-基曱基)酰胺實(shí)施例73:5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[3-(4-甲氧基丁酰基)-4-甲基芐基]-8-甲基壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺將0.511111101[2-羥基-1-{2-[3-(4-甲氧基丁?；?-4-曱基芐基]-3-曱基丁基}-5-曱基-4-(四氫吡喃-4-基氨基曱酰基)己基]氨基曱酸叔丁酯與方法K相類似地進(jìn)行反應(yīng)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)其Rf鑒定的。起始材料制備如下a)[2-羥基-l-(2-[3-(4-曱氧基丁?；?-4-甲基千基]-3-曱基丁基}-5-曱基-4-(四氫吡喃-4-基氨基曱?；?己基氨基甲酸叔丁酯本標(biāo)題化合物是與實(shí)施例30順序a-d相類似地由5-(1-疊氮基-3-{羥基[3-(4-曱氧基丁?；?-4-甲基苯基]曱基}-4-曱基戊基)-3-異丙基二氫-呋喃-2-酮獲得并且通過(guò)其Rf鑒定的。b)5-(1-疊氮基-3-{羥基[3-(4-曱氧基丁酰基)-4-甲基苯基]甲基}-4-曱基戊基)-3-異丙基二氫呋喃-2-酮將0.62mmo15-[1-疊氮基-3-(羥基-{3-[2-(3-曱氧基丙基)-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基]-4-曱基苯基}曱基)-4-曱基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮在20ml丙酮中的溶液與20ml2%HCl混合。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，并倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中。將其用二氯甲烷(2x)萃取-合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中用其Rf鑒定的。c)5-[l-疊氮基-3-(羥基國(guó){3-[2-(3-甲氧基丙基)-[1,3]二氧戊環(huán)-2-基]-4-甲基苯基}甲基)-4-甲基戊基]-3-異丙基二氫呋喃-2-酮將1mmol2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(3-甲氧基丙基)-[1,3]二氧戊環(huán)與方法G相類似地進(jìn)行反應(yīng)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)其Rf鑒定的。d)2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-(3-曱氧基丙基)-[U]二氧戊環(huán)將6.76mmol1-(5-溴-2-甲基苯基)-4-曱氧基丁-l-酮在100ml乙二醇中的溶液與1ml冰醋酸混合。該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，并倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中。將其用二氯曱烷(2x)萃取-合并的有機(jī)相用硫酸鈉千燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法純化(Si0260F),從殘佘物中用其Rf鑒定的。e)l畫(huà)(5-溴-2-曱基苯基)-4-曱氧基丁-1-酮于室溫把1.05mol4-曱氧基丁酰氯[61882-39-l]滴加到1mol4-溴甲苯[106-38-7]和1.2mol氯化鋁(III)的混合物中。該反應(yīng)混合物于50°C加熱5小時(shí)。然后將其倒入冰中。將其用二氯曱烷(2x)萃取-合并的有機(jī)相依次用水、2%NaOH且再用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。本標(biāo)題化合物是通過(guò)快速色譜法純化(SiO260F)，從殘余物中用其Rf鑒定的。以下化合物是用與實(shí)施例73中描述的類似方法制備的745-氨基-7-[4-乙基-3-(4-甲氧基丁酰基)芐基]-4-羥基-2-異丙基-8-曱基-壬酸(四氫吡喃-4-基)酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>權(quán)利要求1.下式化合物(1)其中R1是a)任選被下列基團(tuán)取代一次或多次的飽和雜環(huán)C1-8-烷?；?，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亞烷基二氧基，任選N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任選N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任選酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-C0-6烷基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，雜芳基，不飽和的、部分飽和的或飽和的雜環(huán)基，羥基，硝基，通過(guò)碳原子鍵合的氧化物或氧代基；或b)氮雜環(huán)庚烷基-，氮雜環(huán)丁烷基-，吖丙啶基-，二烷基-，二氧雜環(huán)庚烷基-，二氧戊環(huán)基-，二噻烷基-，二硫戊環(huán)基-，呋喃基-，氧硫雜環(huán)己烷基-，氧雜環(huán)庚烷基-，四氫吡喃基-，四氫呋喃基-，四氫苯硫基-，四氫噻喃基-，硫雜環(huán)庚基-，或雙環(huán)飽和雜環(huán)基-C1-4烷基，所述每一基團(tuán)任選被選自下列基團(tuán)取代一次或多次C1-8烷?；珻2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亞烷基二氧基，任選N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任選N--或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任選酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-C0-6烷基，鹵素，鹵代-C1-6烷氧基，鹵代-C1-6烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和雜環(huán)基，羥基，硝基，氧化物或氧代基；或c)任選被選自下列的基團(tuán)取代一次或多次的C2-8炔基C1-8烷?；?、C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷基，C0-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6亞烷基二氧基，任選N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基，芳基，任選N-一或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基甲酰基，任選酯化的羧基，氰基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基-C0-6烷基，鹵素，鹵代-C1-6-烷氧基，鹵代-C1-6烷基，雜芳基，不飽和、部分飽和或飽和雜環(huán)基，羥基，硝基或氧代基；或R2彼此獨(dú)立地是選自下列的1-4個(gè)基團(tuán)C1-8烷酰基，在高于α的位上攜帶烷?；腃1-8烷?；?C2-4烷氧基，C1-8烷?；被?C1-4烷氧基，N-C1-4烷酰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷酰基氧基-C1-4烷基，N′-C2-8烷?；哙鹤踊?C1-4烷氧基，N′-C2-8烷?；哙鹤踊?C1-4烷基，C1-8烷磺?；?C1-4烷氧基，C1-8烷磺酰基-C1-4烷基，C1-8烷磺?；被?C1-4烷氧基，C1-4烷磺酰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷磺?；?C1-4(羥基)烷氧基，C2-8烯基氧基，C2-8烯基氧基-C1-4烷氧基，C2-8烯基氧基-C1-4烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷?；?，C1-4烷氧基-C2-4烯基，C1-4烷氧基-C2-4烯基氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基，C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷氧基，C1-8烷氧基羰基氨基-C1-4烷基，C1-8烷基，C1-4烷基氨基，N，N-二-C1-4烷基氨基，C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基-C1-4烷基，N，N-二-C1-4烷基氨基-C1-4烷基，N-一-或N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷氧基，N-一-或N，N-二-C1-4烷基氨基甲?；?C1-4烷基，N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷氧基，N′-C1-4烷基哌嗪子基-C1-4烷基，C1-4烷硫基-C1-4烷氧基，C1-4烷硫基-C1-4(羥基)烷氧基，C1-4烷硫基-C1-4烷基，氨基-C2-4烷氧基，氨基-C1-4烷基，氨基甲?；?C1-4烷氧基，氨基甲?；?C1-8烷基，羧基-C1-4烷氧基，羧基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷氧基，氰基-C1-4烷基，C3-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷氧基-C1-4烷氧基，C3-8環(huán)烷氧基-C1-4烷基，C3-8環(huán)烷基，S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-4烷氧基，S.S-二氧代硫代嗎啉代-C1-4烷基，鹵素，鹵代-C1-4烷氧基，鹵代-C1-4烷基，鹵代-C2-8(羥基)烷氧基，羥基，羥基-C2-8烷氧基，羥基-C2-8烷基，咪唑基硫基-C1-4烷氧基，咪唑基硫基-C1-4烷基，任選N-氧化的嗎啉代-C1-4烷氧基，嗎啉代-C1-4烷基，S-氧代硫代嗎啉代-C1-4烷氧基，S-氧代硫代嗎啉代-C1-4烷基，哌嗪子基-C1-4烷氧基，哌嗪子基-C1-4烷基，哌啶子基-C1-4烷氧基，哌啶子基-C1-4烷基，任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷氧基，任選部分氫化的吡啶基-或N-氧化吡啶基-C1-4烷基，任選N-氧化的吡啶基硫基-C1-4烷氧基，任選N-氧化的吡啶基硫基-C1-4烷基，嘧啶基硫基-C1-4烷氧基，嘧啶基硫基-C1-4烷基，吡咯烷子基-C1-4烷氧基，吡咯烷子基-C1-4烷基，噻唑啉基硫基-C1-4烷氧基，噻唑啉基硫基-C1-4烷基，噻唑基-C1-4烷氧基，噻唑基硫基-C1-4烷氧基，噻唑基硫基-C1-4烷基，硫代嗎啉代-C1-4烷氧基，硫代嗎啉代-C1-4烷基，三氟-C1-8烷磺?；?C1-4烷氧基，三氟-C1-8烷磺酰基氨基-C1-4烷基，未取代的或者被下列基團(tuán)一、二或三取代的苯基或萘基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、鹵素、羥基和/或三氟甲基，和未取代的或者被下列基團(tuán)一、二或三取代的苯基-或萘基-C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、鹵素、羥基和/或三氟甲基，及其鹽，前藥，或其中一個(gè)或多個(gè)原子被其穩(wěn)定的非放射性同位素替代的化合物，尤其是可藥用鹽；其中R1是任選取代的N-乙?；哙?4-基或任選取代的氧代哌啶基的化合物除外。2.下式的權(quán)利要求1的化合物其中R'具有對(duì)于式(I)化合物所述的含義，并且其中Ri和R"具有權(quán)利要求1的含義。3.下式的權(quán)利要求1或2中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R'和R"相互獨(dú)立地具有對(duì)于式(I)化合物的R"所述的含義。4.權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R"相互獨(dú)立地是選自下列的l-4個(gè)基團(tuán)d-s烷?；被?d-4烷氧基、N-d-4烷?；被?d-4烷基、Cu烷氧基、Cw烷氧基-d-4烷氧基、CM烷氧基-d-4烷氧基-CM烷基、d-4烷氧基-C"烷基、d-8烷氧基羰基氨基-Cw烷氧基、C^烷氧基羰基氨基-d-4烷基、d-8烷基、卣素、三氟曱氧基和三氟曱基。5.權(quán)利要求1-4中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中W是任選取代的C2—6炔基、任選取代的飽和雙環(huán)雜環(huán)基-CcM烷基、任選取代的吡咯烷基、d-6-烷基化的或C3-8環(huán)烷基-Q)-6-烷基化的哌啶、任選取代的四氫吹喃基、任選取代的四氬呋喃基曱基、任選取代的四氫吡喃基或任選取代的四氫吡喃基甲基。6.權(quán)利要求2-5中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R'是C"4貌氧基-C"4坑氧基;R"是氟；并且W是任選取代的四氫呋喃基甲基、任選取代的四氫吡喃基甲基、通過(guò)C原子鍵合的任選取代的飽和雜環(huán)基或任選取代的飽和雙環(huán)雜環(huán)基-Qm烷基，其中所述雜環(huán)基優(yōu)選在每一情況下包含氧原子作為雜原子。7.權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物在制備藥物方面的應(yīng)用。8.權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物在制備用于預(yù)防、延遲發(fā)展或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、腎衰竭、再狹窄或卒中的人的藥物方面的應(yīng)用。9.預(yù)防、延遲發(fā)展或治療高血壓、心力衰竭、青光眼、心肌梗死、腎衰竭、再狹窄或卒中的方法，其中使用治療有效量的權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物。10.包含權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)權(quán)利要求的通式(I)的化合物和常用賦形劑的藥物產(chǎn)物。11.以產(chǎn)品的形式或由獨(dú)立組分組成的試劑盒形式的藥物組合，包括a)權(quán)利要求1-6中的任何一項(xiàng)^又利要求的通式(I)的化合物，和b)至少一種其活性組分具有心血管效果的藥物形式。全文摘要通式(I)的化合物，其中取代基R¹和R²的含義如權(quán)利要求1中所定義，具有腎素抑制特性并且可以作為藥物使用。文檔編號(hào)C07C237/20GK101171230SQ200680015849公開(kāi)日2008年4月30日申請(qǐng)日期2006年3月10日優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日發(fā)明者A·斯托賈諾維克,C·馬蒂,D·貝恩克,P·赫羅爾德,R·馬,S·斯圖茨,S·杰拉克維克,V·特欣克申請(qǐng)人:斯皮德?tīng)枌?shí)驗(yàn)股份公司