專利名稱：制備聯(lián)芳基脲及其類似物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備聯(lián)芳基脲衍生物及其類似物的方法。本發(fā)明還提供可用作本發(fā)明方法中的中間體的化合物。該方法可用于制備抑制IMPDH的化合物。

背景技術(shù)：
本發(fā)明提供用于制備取代的聯(lián)芳基脲及其類似物的方法。這些化合物可用于抑制IMPDH酶活性且因此，可有利地被用作IMPDH-介導(dǎo)的疾病的治療劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供用于制備式I化合物或其鹽的方法
其中V1、y、R1、R2、R9、R10和R11如下文所定義且其中所述方法包括下列步驟 在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中LG具有本文所定義的含義。
本發(fā)明還提供可用作本發(fā)明方法中的中間體的化合物。
發(fā)明詳述 根據(jù)一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種制備式I化合物或其鹽的方法
其中 y是0、1、2或3； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R10選自R8、(CH2)n-Y或單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子任選被V1置換； n是0、1、2、3或4； R11選自R8或(CH2)n-Y； 各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個選自R11的取代基； 其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且 其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14； 其中R14是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且 其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換； 所述方法包括下列步驟 在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中 LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或者(CH2)n-Z的取代基； V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15是如上面所定義的；且 條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物或其鹽的方法
其中 y是0、1、2或3； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R10選自R8、(CH2)n-Y或單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子任選被V1置換； n是0、1、2、3或4； R11選自R8或(CH2)n-Y； 各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12、P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個選自R11的取代基； 其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且 其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14； 其中R14是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N，O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且 其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換； 所述方法包括下列步驟 在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中 LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或?yàn)槊總€環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基； V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15是如上面所定義的。
本發(fā)明化合物包括上面一般描述的那些，并由這里公開的類、小類和種類進(jìn)一步舉例說明。除非另有說明，此處所用下列定義將應(yīng)用。就本發(fā)明目的而言，化學(xué)元素按照元素周期表(Periodic Table of theElements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed鑒定。此外，有機(jī)化學(xué)的通則在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999，和″March’s AdvancedOrganic Chemistry″，5th Ed.，Ed.Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons、New York2001中描述，其全部內(nèi)容引入此處作為參考。
此處所用術(shù)語“適宜的條件”意指反應(yīng)條件如溶劑，溫度，反應(yīng)時間等。這種適宜的條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是容易知曉的且根據(jù)所需特定化合物而變化。
此處所用術(shù)語“適宜的光氣試劑等效體”包括，但不限于，雙光氣，三光氣，和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它適宜試劑。
此處所用術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”意指本領(lǐng)域已知是氨基保護(hù)基團(tuán)的基團(tuán)。見，例如″Protective Groups in Organic Synthesis，″Greene，J.W.等人，3rd Ed.，John Wiley&Sons，1999，其內(nèi)容引入此處作為參考。
正如此處所述，本發(fā)明化合物可任選被一個或多個取代基取代，如上面一般性舉例說明的，或由本發(fā)明的類、小類和種類例證的。將認(rèn)識到，短語“任選取代的”與短語“取代或未取代的”互換使用。通常，術(shù)語“取代的”，無論前面是否有術(shù)語“任選地”，是指特定結(jié)構(gòu)中的氫基團(tuán)被指定取代基的基團(tuán)所置換。除非另有說明，任選取代的基團(tuán)可在基團(tuán)的各可取代位置具有取代基，且當(dāng)任意特定結(jié)構(gòu)中不止一個位置可被選自指定組的不止一個取代基取代時，每一個位置上的取代基可以相同或不同。本發(fā)明預(yù)期的取代基的組合優(yōu)選是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些。此處所用術(shù)語“穩(wěn)定的”是指當(dāng)經(jīng)歷允許它們的生產(chǎn)，檢測，且優(yōu)選它們的回收，純化條件時，以及用于此處公開的一個或多個目的時，化合物實(shí)質(zhì)上不發(fā)生改變。在某些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件下，在40℃或更低溫度下保持至少一周而基本上不改變的化合物。
此處所用術(shù)語“脂族的”或“脂族基團(tuán)”意指直鏈(即無支鏈的)或支鏈的、取代或未取代的烴鏈，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元，或意指單環(huán)烴或雙環(huán)烴，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元，但其不是芳香的(此處也稱作“碳環(huán)”，“環(huán)脂族的”或“環(huán)烷基”)，其具有與分子剩余部分相連的單一點(diǎn)。除非另有說明，脂族基團(tuán)含有1-20個脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-10個脂族碳原子。在其它實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-8個脂族碳原子。還在其它實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-6個脂族碳原子，且還在其它實(shí)施方案中，脂族基團(tuán)含有1-4個脂族碳原子。在某些實(shí)施方案中，“環(huán)脂族的”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指單環(huán)C3-C8烴或雙環(huán)C8-C12烴，其是完全飽和的或含有一個或多個不飽和單元，但其不是芳香的，具有與分子剩余部分相連的單一點(diǎn)，其中所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中任意單獨(dú)的環(huán)具有3至7個成員。適宜的脂族基團(tuán)包括，但不限于，直鏈或支鏈的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其雜合基團(tuán)(hybrid)如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
此處所用術(shù)語“雜脂族的”意指其中一個或兩個碳原子獨(dú)立地被一個或多個氧，硫，氮，磷或硅置換的脂族基團(tuán)。雜脂族基團(tuán)可以是取代或未取代的、支鏈或直鏈的、環(huán)狀或無環(huán)的，且包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”基團(tuán)。
此處所用術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”意指非-芳香的、單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立選擇的雜原子。在某些實(shí)施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”，或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有3-14個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立地選自氧，硫，氮，或硫的雜原子，且該系統(tǒng)中的各環(huán)含有3至7個環(huán)成員。
術(shù)語“雜原子”意指一個或多個氧，硫，氮，磷或硅(包括，氮，硫，磷或硅的任意氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式或；雜環(huán)的可取代氮，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
此處所用術(shù)語“不飽和的”意指具有一個或多個不飽和單元的部分。
此處所用術(shù)語“烷氧基”或“硫烷基”是指通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子與主碳鏈相連的前面定義的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”意指根據(jù)情況，被一個或多個鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵素”或“鹵代”意指F、Cl、Br或I。
單獨(dú)或作為如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”中較大部分的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指具有總共5-14個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳香的且該系統(tǒng)中各環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”還指此處下面定義的雜芳基環(huán)系統(tǒng)。
單獨(dú)或作為如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中較大部分的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有總共5-14個環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳香的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，且該系統(tǒng)中各環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳香的”互換使用。
本發(fā)明化合物中有用的單環(huán)和雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的例子包括，但不限于，環(huán)戊烷，環(huán)戊烯，茚滿，茚，環(huán)己烷，環(huán)己烯，環(huán)己二烯，苯，四氫萘，十氫萘，萘，吡啶，哌啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，1，3，5-三嗪，1，2，3，4-四嗪，1，2，4，5-四嗪，1，2，3，4-四氫喹啉，喹啉，1，2，3，4-四氫異喹啉，異喹啉，噌啉，酞嗪，喹唑啉，喹喔啉，1，5-萘啶，1，6-萘啶，1，7-萘啶，1，8-萘啶，2，6-萘啶，2，7-萘啶，蝶啶，吖啶，吩嗪，1，10-phenatroline，二苯并吡喃，1-苯并吡喃，吩噻嗪，吩嗪，噻蒽，二苯并-對-二英，phenoxathiin，phenoxthionine，嗎啉，硫代嗎啉，四氫吡喃，吡喃，苯并吡喃，1，4-二烷，1，3-二烷，二氫吡啶，二氫吡喃，1-氮茚，喹寧環(huán)，三唑并吡啶，β-咔啉，吲嗪，quinolizidine，tetrahydronaphtheridine，二氮雜菲，噻喃，四氫噻喃，苯并二烷，呋喃，苯并呋喃，四氫呋喃，吡咯，吲哚，噻吩，苯并噻吩，咔唑，吡咯烷，吡唑，異唑，異噻唑，咪唑，唑，噻唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑，1，2，3-二唑，1，2，4-二唑，1，3，4-二唑，1，2，5-二唑，1，2，3-噻二唑，1，2，4-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四唑，苯并噻唑，苯并唑，苯并三唑，苯并咪唑，苯并吡唑，苯并異噻唑，苯并異唑和嘌呤。
落在上面描述范圍之內(nèi)的其它單環(huán)和雙環(huán)結(jié)構(gòu)可在A.R.Katritzky，和C.W.Rees，編輯的″Comprehensive HeterocyclicChemistryStructure，Reactions，Synthesis and Use of HeterocyclicCompounds，Vol.1-8，″Pergamon Press、NY(1984)中找到，其公開的內(nèi)容引入此處作為參考。
芳基(包括芳烷基，芳烷氧基，芳基氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可含有一個或多個取代基，除非另有說明，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適宜取代基選自鹵素；-Ro；-ORo；-SRo；1，2-亞甲二氧基；1，2-亞乙二氧基；任選被Ro取代的苯基(Ph)；任選被Ro取代的-O(Ph)；任選被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-OP(O)(Ro)2、-P(O)(ORo)2、-P(O)(ORo)Ro、-S(O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每個獨(dú)立存在的Ro選自氫，任選取代的C1-6脂族基團(tuán)，未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，苯基、-O(Ph)，或-CH2(Ph)，或，盡管上面已經(jīng)定義，相同取代基或不同取代基上兩個獨(dú)立存在的Ro，與結(jié)合各Ro基團(tuán)的原子共同形成5-8-元雜環(huán)基，芳基，或雜芳基環(huán)或3-8-元環(huán)烷基環(huán)，其具有0-3個獨(dú)立地選自氮，氧或硫的雜原子。Ro的脂族基團(tuán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O-鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中Ro的各前述C1-4脂族基團(tuán)未被取代。
脂族或雜脂族基團(tuán)，或非-芳香雜環(huán)可含有一個或多個取代基。除非另有說明，脂族或雜脂族基團(tuán)或非-芳香雜環(huán)的飽和碳上的適宜取代基選自上面關(guān)于芳基或雜芳基的不飽和碳所列的那些且還包括下列＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHCO2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，或＝NR*，其中各R*獨(dú)立地選自氫或任選取代的C1-6脂族基團(tuán)。R*的脂族基團(tuán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O-鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中R*的各前述C1-4脂族基團(tuán)未被取代。
除非另有說明，非-芳香雜環(huán)的氮上的任選取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氫，任選取代的C1-6脂族基團(tuán)，任選取代的苯基，任選取代的-O(Ph)，任選取代的-CH2(Ph)，任選取代的-(CH2)1-2(Ph)；任選取代的-CH＝CH(Ph)；或具有1-4個獨(dú)立地選自氧，氮或硫的雜原子的未取代的5-6-元雜芳基或雜環(huán)，或，盡管上面已經(jīng)定義，相同取代基或不同取代基上兩個獨(dú)立存在的R+，與結(jié)合各R+基團(tuán)的原子共同形成5-8-元雜環(huán)基，芳基，或雜芳環(huán)或3-8元的環(huán)烷基環(huán)，其具有0-3個獨(dú)立地選自氮，氧或硫的雜原子。R+的脂族基團(tuán)或苯環(huán)上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團(tuán))、N(C1-4脂族基團(tuán))2，鹵素，C1-4脂族基團(tuán)，OH，O(C1-4脂族基團(tuán))、NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂族基團(tuán))，O(鹵代C1-4脂族基團(tuán))，或鹵代(C1-4脂族基團(tuán))，其中R+的各前述C1-4脂族基團(tuán)未被取代。
術(shù)語“亞烷基鏈”是指直鏈或支鏈碳鏈，其可完全飽和或具有一個或多個不飽和單元且具有兩個與分子剩余部分連接的點(diǎn)。
如上所詳述，在某些實(shí)施方案中，兩個獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，與結(jié)合各變量的原子共同形成5-8-元雜環(huán)基，芳基，或雜芳環(huán)或3-8-元環(huán)烷基環(huán)，其具有0-3個獨(dú)立地選自氮，氧，或硫的雜原子。兩個獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，與結(jié)合各變量的原子合在一起時形成的舉例的環(huán)包括，但不限于下列a)結(jié)合同一原子并與該原子共同形成環(huán)的兩個獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，例如N(Ro)2，其中兩個存在Ro與氮原子共同形成哌啶-1-基，哌嗪-1-基，或嗎啉-4-基；以及b)結(jié)合不同原子并與那兩個原子形成環(huán)的兩個獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)，例如其中苯基被兩個存在的ORo取代

這兩個存在的Ro與結(jié)合它們的氧原子共同形成稠合6-元含氧環(huán)

將認(rèn)識到，兩個獨(dú)立存在的Ro(或R+，或此處類似定義的任何其它變量)與結(jié)合各變量的原子合在一起時可形成各種其它環(huán)，且上面詳述的例子不是限制性的。
除非另有說明，此處所述結(jié)構(gòu)還意指包括該結(jié)構(gòu)的所有同分異構(gòu)(例如，對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象))形式；例如，每個不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象)混合物落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。此外，除非另有說明，此處所述結(jié)構(gòu)還意指包括區(qū)別僅在于一個或多個同位素富集的原子的存在的化合物。例如，除了用氘或氚代替氫，或用13C-或14C-富集的碳代替碳外，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物落在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這類化合物在生物學(xué)測定法中例如作為分析工具或探針是有用的。
按照一個實(shí)施方案，本發(fā)明提供新的制備可用作IMPDH抑制劑的聯(lián)芳基脲化合物，如美國專利號5,807,876，6,054,472，6,344,465，6,541,496和6,498,178中公開那些的方法。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供下面方案1中所示的方法 方案1
步驟5a的實(shí)施方案 根據(jù)從化合物IIIa生產(chǎn)式III化合物的方法的一個實(shí)施方案，使化合物IIIa，
在適宜的催化氫化條件下反應(yīng)，得到式III化合物
或其鹽。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述適宜的催化氫化條件包括下列的一項或多項適宜的金屬催化劑；選自質(zhì)子溶劑、極性質(zhì)子惰性溶劑、非-極性質(zhì)子惰性溶劑或其任意混合物的適宜溶劑；適宜壓力的適宜的氫氣反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約1％至約30％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自(C1-C5)-直鏈或支鏈烷醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包括約1至約10個大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約60℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣反應(yīng)氣氛是約1至約8個大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約30℃至約50℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣反應(yīng)氣氛是約1至約8個大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約30℃至約50℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸異丙酯；所述氫氣反應(yīng)氣氛是約4個大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約35℃至約45℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約1％至約5％重量的鈀金屬加上約1％至約5％重量的碳上釩金屬；沒有使用質(zhì)子溶劑，所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包括約1至約10個大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約70℃。
根據(jù)生產(chǎn)式III化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述金屬催化劑是約1％至約2％重量的鈀金屬加上約1％至約3％重量的碳上釩金屬；沒有使用質(zhì)子溶劑，所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述反應(yīng)氣氛包括約1至約2個大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度是約50℃至約65℃。
步驟5的實(shí)施方案 根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件包括適宜的極性或非極性的質(zhì)子惰性的、實(shí)質(zhì)上無水的溶劑或其混合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N，-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、甲乙酮或2-丁酮(MEK)、甲基異丁基酮或4-甲基-2-戊酮(MIBK)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲苯、三氟甲苯、苯、氯苯或二氯苯。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙腈。在另一實(shí)施方案中，溶劑是乙酸乙酯。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件包括選自有機(jī)堿、無機(jī)堿或有機(jī)堿與無機(jī)堿的適宜組合的適宜堿。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉、1-甲基咪唑、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2，6，6-四甲基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。在另一實(shí)施方案中，有機(jī)堿是二異丙基乙胺。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件不包括有機(jī)堿或無機(jī)堿。在生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案中，適宜的條件包括1-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)作為溶劑，溫度約100℃且沒有加入有機(jī)或無機(jī)堿。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，適宜的條件包括在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛中，將反應(yīng)混合物從約30℃加熱至約180℃持續(xù)約1小時至約48小時。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛中，將反應(yīng)混合物從約50℃加熱至約100℃持續(xù)約5小時至約30小時。在另一實(shí)施方案中，在氮?dú)鈿夥障拢诩s70℃至約80℃下加熱反應(yīng)混合物持續(xù)約20-30小時。在另一實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物含有乙酸乙酯作為溶劑且在氮?dú)鈿夥障率狗磻?yīng)混合物回流24小時。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛中，將反應(yīng)混合物從約50℃加熱至約100℃持續(xù)約5小時至約30小時。在另一實(shí)施方案中，在氮?dú)鈿夥障拢诩s70℃至約80℃下加熱反應(yīng)混合物持續(xù)約20-30小時。在另一實(shí)施方案中，反應(yīng)混合物含有乙酸乙酯作為溶劑且在氮?dú)鈿夥障率狗磻?yīng)混合物回流24小時。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，反應(yīng)混合物含有乙酸乙酯作為溶劑，二異丙胺作為有機(jī)堿并在氮?dú)鈿夥障拢?5-85℃回流反應(yīng)混合物24-32小時。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，該方法包括下列步驟中的一步或多步 (i)通過將在適宜溶劑的適宜混合物中的所述式I化合物從約30℃加熱至約100℃；然后冷卻所述混合物而純化所述化合物； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用適宜的溶劑漂洗所述固體；并且 (iv)在從約室溫至約100℃真空干燥所述式I化合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，該方法包括下列步驟中的一步或多步 (i)將在含有極性質(zhì)子惰性溶劑和極性質(zhì)子溶劑的適宜混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約80℃；將所述混合物冷卻至約室溫； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用極性質(zhì)子溶劑漂洗所述沉淀的固體；并且 (iv)從約30℃至約80℃真空干燥所述化合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，該方法包括下列步驟 (i)將在1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇的混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約60℃；將所述混合物冷卻至約0℃，然后至約室溫； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用甲醇漂洗所述沉淀的固體；并且 (iv)從約40℃至約60℃真空干燥所述化合物。
根據(jù)生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案，通過如下步驟純化式I化合物將所述式I化合物溶于4至8個體積的在40-60℃下加熱的1-甲基-2-吡咯烷酮中，在20-40分鐘內(nèi)加入4至8個體積的甲醇，同時維持溫度在40-60℃，用約1％的式I化合物接種該混合物，40-60℃下再用4至8個體積的甲醇稀釋接種的混合物，然后在3-8小時內(nèi)緩慢冷卻至約0℃而重結(jié)晶。然后過濾混懸液，用5-15個體積的甲醇漂洗2-4次，然后40-60℃真空干燥。
(i)將在1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇的混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約60℃；將所述混合物冷卻至約0℃，然后至約室溫； (ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體； (iii)用甲醇漂洗所述沉淀的固體；并且 (iv)從約40℃至約60℃真空干燥所述化合物。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)； R9是氫； R10是單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)包含5個環(huán)原子，其中不超過2個環(huán)原子選自N、O或S且其中所述環(huán)系統(tǒng)中的至多2個氫原子任選被V1置換；且 R11是(CH2)n-Y，其中n是0，Y是OR8，且R8是-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R10是5-唑基； R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基；且 R16是包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R10是5-唑基； R11是甲氧基；且 R16是苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分； R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基； R10選自-C≡N或5-唑基；且 R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個是-CH2CN； R9是(S)-甲基； R10選自-C≡N或5-唑基；且 R11是甲氧基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是每個環(huán)由6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式I化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是苯環(huán)。
步驟3和步驟4的實(shí)施方案 根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種用于制備式II化合物的方法
它包括下列步驟 (a)在適宜的催化氫化條件下轉(zhuǎn)化式V的化合物
從而得到式IV的化合物
或其鹽，且 (b)在適宜的條件下，使所述式IV化合物與式LGC(O)X化合物反應(yīng)，其中 X是鹵素； LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； n是0、1、2、3或4；且 R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； 條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種用于制備式II化合物的方法
它包括下列步驟 (a)在適宜的催化氫化條件下，將式V化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物
從而得到式IV的化合物
或其鹽，且 (b)在適宜的條件下，使所述式IV化合物與式LGC(O)X化合物反應(yīng)，其中 X是鹵素； LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； n是0、1、2、3或4；且 R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.各環(huán)包含3至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換； v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 在步驟(a)中，所述適宜的氫化條件包括下列的一項或多項適宜的金屬催化劑；選自質(zhì)子溶劑、極性質(zhì)子惰性溶劑、非-極性質(zhì)子惰性溶劑或其任意混合物的適宜溶劑；適宜壓力下的適宜氫氣反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度；且 在步驟(b)中，使所述式IV中間體與式LGC(O)X化合物反應(yīng)的適宜條件包括下列的一項或多項選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項或多項 在步驟(a)中，所述金屬催化劑是約1％至約30％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自(C1-C5)-直鏈或支鏈烷醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包含約1至約10個大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約60℃；且 在步驟(b)中，所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約80℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項或多項 (a)所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約1至約8個大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約40℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)饣驓鍤?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度為約40℃至約60℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 (a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約4至8個大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約30℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)?；且所述反?yīng)溫度是約40℃至約60℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 (a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬(50％濕的)；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約6-7個大氣壓；且所述溫度是約25℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)猓欢鄶?shù)無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度是約50℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 (a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬(50％濕的)；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸異丙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約12-18psi；且所述溫度是約60℃；且 (b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度是約70℃。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是每個環(huán)由6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(CH2)n-Z的取代基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R16是苯環(huán)。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且 R9是氫。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且 R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個是-CH2CN；且 R9是(S)-甲基。
步驟1和步驟2的實(shí)施方案 根據(jù)用于生產(chǎn)式II化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述式V化合物
是通過包括下列步驟的方法制備的 (a)在適宜的條件下，使式VII化合物與光氣試劑或適宜的光氣試劑等效體反應(yīng)，制備式VIII化合物；
并且 (b)在適宜的條件下，使所述式VIII化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式IX化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中 X1是鹵素； Y是0； R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分； R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基； 各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2； 其中各R12是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個選自R11的取代基； 其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且 其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14； 其中R14是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基； 其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R15、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基； 其中n是0、1、2、3或4；且 其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)；且 其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基取代。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項或多項 在步驟(a)中，所述光氣試劑是光氣溶于甲苯中的約10％至約30％溶液；所述適宜的條件包括選自非極性質(zhì)子惰性溶劑的適宜溶劑；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時間；且 在步驟(b)中，所述適宜的條件包括選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時間。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案，所述方法包括下列的一項或多項 在步驟(a)中，所述光氣試劑是光氣溶于甲苯中的約20％溶液；所述非極性質(zhì)子惰性溶劑是苯或甲苯；所述有機(jī)堿是吡啶；所述適宜反應(yīng)氣氛是氮?dú)饣驓鍤?；所述適宜反應(yīng)溫度是約20℃至約60℃；且所述適宜反應(yīng)時間是約1小時至約48小時； 在步驟(b)中，所述適宜的條件包括適宜的溶劑混合物；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時間；且所述適宜的溶劑混合物包括質(zhì)子溶劑和質(zhì)子惰性溶劑的混合物，其中所述質(zhì)子溶劑是水，且其中所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚；所述無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；所述反?yīng)溫度是約20℃至約80℃；且所述反應(yīng)時間是約30分鐘至約24小時。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案， 在步驟(b)中，所述適宜的溶劑混合物包含水和甲苯；所述無機(jī)堿選自Na2CO3；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)?；所述反?yīng)溫度為約50℃；且所述反應(yīng)時間為約2.0小時。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案 X1是氯。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案 y是0； R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且 R9是氫或(S)-甲基。
根據(jù)用于生產(chǎn)式V化合物的方法的另一實(shí)施方案 R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；且 R9是氫或(S)-甲基。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供式Va的化合物或其鹽
其中 Q是NO2或NH2； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或者-R7； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)； 其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； 條件是； (a)當(dāng)R1是氫且R2是CH2Ph時，那么R9不是CH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN或C(O)NH2；且 條件是排除下列化合物； (b)2-(甲氧羰基)-1-(3-硝基苯基)烯丙基氨基甲酸甲酯； (c)2-羥基-1-(3-硝基苯基)丙基氨基甲酸甲酯； (d)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸烯丙酯； (e)氰基(3-硝基苯基)甲基氨基甲酸乙酯；以及 (f)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丁基氨基甲酸乙酯。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供式Va的化合物或其鹽
其中 Q是NO2或NH2； R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或者-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或者-R7； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或 R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換； 各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2； R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8； 各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子； 其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換； R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH； 各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中 i.該環(huán)包含5至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子； ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S； iii.任何一個CH2任選被C(O)置換； iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；且 v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子任選被V1置換； 各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基； 其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換； 其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基； R9選自氫或-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；并且 其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換。
根據(jù)式Va化合物的另一實(shí)施方案 R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且 R9是氫。
根據(jù)式Va化合物的另一實(shí)施方案 R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且 R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
根據(jù)式Va化合物的另一實(shí)施方案 R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個是-CH2CN；且 R9是(S)-甲基。
本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽包括由藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸和堿產(chǎn)生的那些。適宜酸鹽的例子包括乙酸鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，門冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，延胡索酸鹽，葡糖庚酸鹽(glucoheptanoate)，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽(pectinate)，過硫酸鹽，3-苯基-丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽，有機(jī)堿鹽，如二環(huán)己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺和氨基酸如精氨酸，賴氨酸等的鹽。
同樣，堿性含氮基團(tuán)可被如低級烷基鹵，如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵化物如癸基，十二烷基，十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基和苯乙基溴化物等這樣的試劑季銨化。由此獲得水或油-溶性或可分散的產(chǎn)物。
式III，式IV和IX的化合物可很方便地制成鹽?？捎糜谏a(chǎn)式III，IV和IX化合物鹽的具體酸鹽可選自本領(lǐng)域已知的酸。見，例如，″Practical Process，Research&Development，″Anderson、Neal G.，Academic Press，2000，其內(nèi)容引入此處作為參考。
為了更充分地理解本發(fā)明，給出下列方案和實(shí)施例。提供該方案和實(shí)施例用于舉例說明，而不是限制。
方案2
上面方案2舉例說明用于制備化合物2h的本發(fā)明的方法實(shí)施方案。其中，使可商業(yè)獲得的氯甲酸酯2a在二相堿性條件下，50℃，與可商業(yè)獲得的3-硝基芐胺鹽酸鹽2b反應(yīng)，產(chǎn)生氨基甲酸酯2c。使用EtOAc中的5％Pd/C進(jìn)行的硝基中間體2c的催化氫化得到高收率的苯胺2d，其立即與氯甲酸苯酯在溫?zé)岬亩嗷旌衔镏蟹磻?yīng)得到結(jié)晶固體狀的氨基甲酸苯酯2e。使用i-PrOAc中的5％Pd/C進(jìn)行的可商業(yè)得到的硝基中間體2f的催化氫化可產(chǎn)生苯胺2g。最后，苯胺2g和氨基甲酸酯2e在有許尼希(Hunigs)堿存在的條件下回流得到粗脲2h，其通過從1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇中重結(jié)晶而被進(jìn)一步純化。
方案2A
上面方案2A舉例說明用于制備化合物2h的本發(fā)明的另一方法實(shí)施方案。其中，使可商業(yè)獲得的氯甲酸酯2a在二相堿性條件下，50℃，與可商業(yè)獲得的3-硝基芐胺鹽酸鹽2b反應(yīng)產(chǎn)生氨基甲酸酯2c。使用EtOAc中的5％Pd/C(50％濕的)進(jìn)行的硝基中間體2c的催化氫化可產(chǎn)生高收率苯胺2d，其立即與氯甲酸苯酯(1.1當(dāng)量)和硫酸鈉(1.1當(dāng)量)在溫?zé)岬亩嗷旌衔镏蟹磻?yīng)，得到固體的氨基甲酸苯酯2e。使用i-PrOAc中的碳上1％Pt、2％釩(64％濕的，2.0wt％干燥，Degussa型CF1082)進(jìn)行的可商業(yè)獲得的硝基中間體2f的催化氫化得到苯胺2g。最后，苯胺2g和氨基甲酸酯2e在有許尼希堿(1.0當(dāng)量)存在的條件下，在乙酸乙酯中回流得到粗脲2h，其通過從1-甲基-2-吡咯烷酮和甲醇中重結(jié)晶而被進(jìn)一步純化。
實(shí)施例 1H-NMR光譜是使用適宜的氘溶劑在溶液中進(jìn)行的，并使用Bruker AMX 500儀器在500MHz下記錄。質(zhì)譜樣品是在以電噴霧電離的單一MS模式操作的MicroMass ZQ或Quattro II質(zhì)譜儀上分析的。使用流動注射(FIA)或色譜法將樣品引入到質(zhì)譜儀中。所有質(zhì)樸分析所用的流動相都是由加入0.2％甲酸作為改性劑的乙腈-水混合物組成。
此處所用術(shù)語“Rt(分鐘)”是指與化合物有關(guān)的以分鐘計算的HPLC保留時間。所列HPLC保留時間或者從質(zhì)譜數(shù)據(jù)獲得，或者使用下列方法獲得 儀器Agilent 1100 HPLC； 柱Atlantis dC-18，4.6×100毫米，3微米粒徑； 流動相AH2O中的0.025％(v/v)H3PO4； 流動相B100％CH3CN； 梯度/梯度時間 0分鐘，流動相B，10％； 1分鐘，流動相B，10％； 10分鐘，流動相B，55％； 15分鐘，流動相B，95％； 15.1分鐘，流動相B，10％； 17分鐘，流動相B，10％； 流速1.5毫升/分鐘； 檢測器波長210nM； 柱溫35℃； 注射體積10微升 此處所選化合物的化學(xué)命名是使用由CambridgeSoftCorporations ChemDraw Ultra，7.0.1版和8.0版提供的命名程序進(jìn)行的。
溶劑是商業(yè)購買的(Baker，Aldrich)并在氮?dú)庀卤３謱?shí)質(zhì)上干燥。除非另有說明，所有溫度是指內(nèi)部反應(yīng)溫度。
實(shí)驗(yàn)程序
3-硝基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2c) 向裝有機(jī)械攪拌器、添加漏斗和熱電偶的500毫升三頸圓底燒瓶中加入13.84克Na2CO3。然后加入86毫升水并室溫攪拌直到完全溶解。然后加入20克3-硝基芐胺HCl 2b，接著加入154毫升甲苯。將混合物加熱至50℃，其中得到澄清的二相溶液。在45分鐘內(nèi)，滴加氯甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2a(16克)在甲苯(80毫升)中的20％w/w溶液，其中注意到非常少的溫升。在50℃下分離層之前，攪拌反應(yīng)混合物另外1小時。將混合物濃縮至～85毫升，冷卻至0℃并0℃下攪拌1小時。過濾收集沉淀的固體并53℃干燥18小時，得到26.64克(94.4％收率，99.90％a/a)白色結(jié)晶固體的3-硝基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2c)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.10(m，2H)；7.90(m，1H)；7.70(d，1H)；7.62(t，1H)；5.10(br，1H)；4.30(d，2H)；3.72(m，4H)；2.10(m，1H)；1.87(m，1H)ppm一致。
{3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(2e)
在室溫N2掩蔽層下，向1L帕爾(Parr)高壓氣體貯罐中裝入120毫升EtOAc中的15克3-硝基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2c。啟動攪拌器，并用N2將容器加壓至0.75巴(bar)，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后使攪拌器停止，接著加入0.225克5％Pd/C。啟動攪拌器，并用N2將容器加壓至0.75巴，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后使攪拌器停止。用H2將容器加壓至2巴，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后用H2將容器加壓至6.75巴。啟動攪拌器并攪拌混懸液，直到通過HPLC證明完全轉(zhuǎn)化。釋放H2壓力，用N2將容器再次-加壓至0.75巴，然后釋放壓力。該程序反復(fù)3次，然后使攪拌器停止，通過硅藻土(Celite)過濾反應(yīng)混合物并用30毫升EtOAc漂洗濾餅，得到粗的3-氨基芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2d，其為溶于EtOAc中的溶液，將其立即用于下一步中。
0℃下，在單獨(dú)的容器中，將17.6克Na2SO4溶于105毫升水中。向用N2吹掃過的250毫升玻璃夾套容器中加入苯胺2d的EtOAc溶液和Na2SO4的水溶液。啟動攪拌器混合各相，并將混合物加熱至50℃。1小時內(nèi)，將氯甲酸苯酯(7.72毫升)滴加到溶液中，同時維持溫度在50℃。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)的2d和氯甲酸苯酯的消耗。一旦反應(yīng)完全，使攪拌器停止，分離各相并重新啟動攪拌器。50℃下加入60毫升水，50℃攪拌內(nèi)容物30分鐘，然后使攪拌器停止，分層并重啟攪拌器。
將反應(yīng)混合物濃縮至4個體積，用乙酸異丙酯(150毫升)處理，濃縮至4個體積，用乙酸異丙酯(150毫升)處理，濃縮至4個體積，然后冷卻至15-20℃并攪拌30分鐘。過濾漿液，然后45℃家用(house)真空干燥，直到恒重，得到17.72克(88％收率，99.86％a/a)無色結(jié)晶固體的{3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯2e，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)10.20(br，1H)；7.85(br，1H)；7.40(m，4H)；7.25(t，2H)；7.20(d，1H)；6.95(m，1H)；6.75(m，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.75(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
{3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯(2e)
在氮?dú)庀?，?c(50克，1.00當(dāng)量)、5％Pd/C(0.75克，50％水，0.75wt％)和乙酸異丙酯(400毫升，8個體積)的混合物加入到氫化容器中并加熱至60℃。用氫氣給容器加壓(1.00巴超壓)并60℃攪拌該混合物。反應(yīng)在3小時內(nèi)完成。釋放壓力并用氮?dú)獯祾呷萜?。通過Celite墊過濾該混合物，然后用乙酸異丙酯(100毫升，2個體積)漂洗氫化容器和該墊。然后將2d的乙酸異丙酯溶液與硫酸鈉(29.3克，1.10當(dāng)量)的水(150毫升，3個體積)的溶液混合，并將混合物加熱至70℃。然后將氯甲酸苯酯(25.7毫升，1.10當(dāng)量)加入到該混合物中，同時維持溫度在70℃。加入結(jié)束后，攪拌反應(yīng)30分鐘，然后終止攪拌。使相分離，并除去水相。然后加入水(150毫升，3個體積)并再攪拌該混合物30分鐘，之后停止攪拌。使相分離，并除去水相。然后在大氣壓下蒸餾混合物，以共沸除去有機(jī)相中的水。當(dāng)除去所有的水時，化合物2e從溶液中沉淀出來。繼續(xù)蒸餾，直到剩余4個體積的溶劑。5小時內(nèi)，使混合物冷卻至20℃，然后過濾以分離固體。用乙酸異丙酯(2個體積)洗滌反應(yīng)器和濾餅，然后50℃真空干燥濾餅，得到61.1克(91％)2e。
3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺(2g)
將10克5-(2-甲氧基-4-硝苯基)唑2f加入到500毫升3-頸燒瓶中，然后加入1.0克Nuchar SA.20活性炭。接著加入200毫升乙酸異丙酯，氮?dú)庀录訜岱磻?yīng)容器至40℃，40℃攪拌2小時，然后加熱至80℃，熱濾除去活性炭。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將濾液濃縮至1/2體積，之后將該溶液加入到含有600毫克5％Pd/C(50％濕的)的500毫升帕爾高壓氣體貯罐中。用氮?dú)獯祾咴摶鞈乙?0分鐘，然后密封該系統(tǒng)，啟動攪拌器。將混合物加熱至40℃，同時繼續(xù)氮?dú)獾牧鲃?，然后用氫氣將高壓氣體貯罐加壓至40磅/平方英寸(psi)。釋放壓力，然后用氫氣將容器再次加壓至40磅/平方英寸，再重復(fù)該方法3次。最后，維持40磅/平方英寸的氫氣直到中壓色譜法顯示完全轉(zhuǎn)化成3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g。
使氮?dú)馔ㄟ^反應(yīng)，將混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，用20毫升乙酸異丙酯漂洗，然后，在47℃減壓條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上使濾液體積減至1/3體積。使混合物冷卻至室溫，加入100毫升正-庚烷，47℃減壓條件下，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上使濾液體積減至1/3，并再重復(fù)該程序1次。將混合物冷卻至室溫，過濾，并在家用真空烤箱中45℃干燥，得到7.91克黃色固體的3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g(91％收率，99.7％a/a)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.20(s，1H)；7.32(d，1H)；7.15(s，1H)；6.31(s，1H)；6.25(d，1H)；5.50(s，2H)；3.80(s，3H)ppm一致。
3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺(2g)
氮?dú)庀?，將化合?f(50克，1.0當(dāng)量、Nippon Soda)和碳上1％Pt、2％V(2.78克，64％濕的，2.0wt％，基于干燥的基礎(chǔ)，Degussa型CF1082)加入到氫化容器中。加入乙酸乙酯(500毫升，10個體積)并將混合物加熱至60℃。用氫氣使容器加壓(1.00巴超壓)并60℃攪拌該混合物。反應(yīng)在3小時內(nèi)完成。釋放壓力，并使氮?dú)馔ㄟ^該反應(yīng)混合物鼓泡。使反應(yīng)混合物通過Celite過濾，并用EtOAc(100毫升，2個體積)洗滌。通過減壓蒸餾使溶劑水平減至4個體積并將甲苯(500毫升，10個體積)加入到容器中。通過減壓蒸餾使溶劑水平減至4個體積并將第2份甲苯(500毫升，10個體積)加入到容器中。減壓下，使溶劑水平減至5個體積，然后大氣壓下將混合物加熱至90℃，以溶解任意固體。然后將溶液緩慢冷卻至20℃，以誘導(dǎo)結(jié)晶。過濾所得黃色固體，并用甲苯(100毫升，2個體積)洗滌，得到化合物2g，在50℃，氮?dú)獯祾呦拢谡婵湛鞠渲袑⑵涓稍?，直到獲得恒重39.4克(91％)。
3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2h)
將15克{(lán)3-[((S)-四氫-呋喃-3-基氧羰基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸苯酯2e和8.58克3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯胺2g加入到500毫升3-頸燒瓶中，然后用氮?dú)獯祾呦到y(tǒng)，之后加入225毫升乙酸乙酯。接著在1分鐘內(nèi)加入5.43克二異丙基乙胺，然后回流加熱24小時。一旦反應(yīng)完全，將混合物冷卻至室溫并再攪拌1小時。過濾沉淀的固體，用45毫升EtOAc洗滌2次，然后58℃干燥18小時(直到獲得低于1％的LOD)，得到17.46克白色結(jié)晶固體的粗3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2h(90.4％收率，98.46％a/a)。
通過下列程序，使粗的2h在500毫升3-頸燒瓶中重結(jié)晶。將15克2h溶于84毫升NMP中并20℃攪拌10分鐘。將混合物加熱至48℃，然后在20分鐘內(nèi)，使用注射器泵滴加MeOH(67.5毫升)，用0.1 5克粗2h接種該混合物。48℃攪拌混合物10分鐘，在該時間內(nèi)得到稀的漿液。在48℃，90分鐘內(nèi)，使用注射器泵滴加另外的MeOH(88.5毫升)。完全加入后，使反應(yīng)器在5小時內(nèi)冷卻至0℃，并在0℃再攪拌1小時。過濾該混懸液，用MeOH(每次150毫升)洗滌2次，其中在室溫下攪拌每次洗滌1小時，然后使用氮?dú)鈮焊伞?0℃下，在家用真空烘箱中將固體干燥5小時，得到11.7克白色結(jié)晶固體的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2h(78％回收率，99.93％a/a)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.90(br，1H)；8.75(br，1H)；8.35(s，1H)；7.75(t，1H)；7.60(d，1H)；7.50(d，1H)；7.41(s，1H)；7.38(m，1H)；7.33(m，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，1H)；6.85(d，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.90(s，3H)；3.77(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯(2h)
將2e(15克，1.0當(dāng)量)和2g(8.58克，1.07當(dāng)量)加入到適宜大小的夾套反應(yīng)器中，之后加入乙酸乙酯(225毫升，15個體積)和二異丙基乙胺(5.43克，1.0當(dāng)量)，然后加熱混合物至回流(75-85℃)24小時。一旦反應(yīng)完全，將混合物冷卻至室溫，并再攪拌1小時。過濾沉淀的固體，用EtOAc洗滌2次(45毫升，每次3個體積)，然后58℃干燥18小時(直到獲得低于1％的LOD)，得到17.46克白色結(jié)晶的粗2h(90.4％收率，98.46％a/a)。
通過下列程序使粗2h在500毫升3-頸燒瓶中重結(jié)晶。將15克2h溶于84毫升NMP中，并在20℃攪拌10分鐘。將混合物加熱至48℃，然后使用注射器泵，在20分鐘內(nèi)滴加MeOH(67.5毫升)，并用0.15g粗2h接種該混合物。在48℃攪拌混合物10分鐘，在該時間內(nèi)獲得稀的漿液。在48℃下，90分鐘內(nèi)，使用注射器泵滴加另外的MeOH(88.5毫升)。完全加入后，使反應(yīng)器在5小時內(nèi)冷卻至0℃，并0℃攪拌1小時。過濾混懸液，用MeOH(每次150毫升)洗滌2次，其中在室溫下攪拌每次洗滌1小時，然后使用氮?dú)鈮焊伞?0℃下，在家用真空烤箱中干燥該固體5小時，得到11.7g白色結(jié)晶固體的3-(3-(3-甲氧基-4-(唑-5-基)苯基)脲基)芐基氨基甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯2h(78％回收率，99.93％a/a)，其與1H NMR(500MHz，d6-DMSO)8.90(br，1H)；8.75(br，1H)；8.35(s，1H)；7.75(t，1H)；7.60(d，1H)；7.50(d，1H)；7.41(s，1H)；7.38(m，1H)；7.33(m，1H)；7.25(t，1H)；7.05(d，1H)；6.85(d，1H)；5.15(m，1H)；4.15(d，2H)；3.90(s，3H)；3.77(m，2H)；3.70(m，2H)；2.10(m，1H)；1.90(m，1H)ppm一致。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物或其鹽的方法
其中
y是0、1、2或3；
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或者
R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換；
各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8；
各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.各環(huán)包含3至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個氫原子任選被V1置換；
各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基；
其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換；
其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；
R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；
其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R10選自R8、(CH2)n-Y或單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.該環(huán)包含5至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；且
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子任選被V1置換；
n是0、1、2、3或4；
R11選自R8或(CH2)n-Y；
各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2；
其中各R12是每個環(huán)包括5至6個環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個選自R11的取代基；
其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且
其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14；
其中R14是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N，O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；且
其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換；
所述方法包括下列步驟
在適宜的條件下，使式II化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式III化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中
LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基；
V1、y、n、Z、R1、R2、R9、R10、R11和R15具有上面所定義的含義；且
條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件包括適宜的極性或非極性的質(zhì)子惰性的、實(shí)質(zhì)上無水的溶劑或其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N，N，-二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基亞砜(DMSO)、丙酮、甲乙酮或2-丁酮(MEK)、甲基異丁基酮或4-甲基-2-戊酮(MIBK)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、丙酮、甲苯、三氟甲苯、苯、氯苯或二氯苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件包括選自有機(jī)堿、無機(jī)堿或有機(jī)堿與無機(jī)堿的適宜組合的適宜堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、三甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉，1-甲基咪唑、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、2，2，6，6-四甲基哌啶或1，1，3，3-四甲基胍。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3，Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3或KHCO3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件不包括有機(jī)堿或無機(jī)堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述適宜的條件包括在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛下，將反應(yīng)混合物從約30℃加熱至約180℃持續(xù)約1小時至約48小時。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中在實(shí)質(zhì)上惰性氣氛下，將所述反應(yīng)混合物從約50℃加熱至約100℃持續(xù)約5小時至約30小時。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，它包括下列步驟中的一步或多步
(i)通過將在適宜溶劑的適宜混合物中的所述式I化合物從約30℃加熱至約100℃；然后冷卻所述混合物，來純化所述化合物；
(ii)過濾從所述混合物中沉淀的固體；
(iii)用適宜的溶劑漂洗所述固體；并且
(iv)從約室溫至約100℃真空干燥所述式I的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中
(i)將在包含極性質(zhì)子惰性溶劑和極性質(zhì)子溶劑的適宜溶劑混合物中的所述式I化合物從約40℃加熱至約80℃；將所述混合物冷卻至約室溫；
(iii)用極性質(zhì)子溶劑漂洗來自步驟(ii)的所述沉淀的固體；并且
(iv)在約30℃至約80℃下真空干燥所述化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
y是0；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；
R9是氫；
R10是單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)包含5個環(huán)原子，其中不超過2個環(huán)原子選自N、O或S且其中所述環(huán)系統(tǒng)中的至多2個氫原子任選被V1置換；且
R11是(CH2)n-Y，其中n是0，Y是OR8，且R8是-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中
R10是5-唑基；
R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基；且
R16是任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中
R10是5-唑基；
R11是甲氧基；且
R16是苯環(huán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
y是0；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基；
R10選自-C≡N或5-唑基；且
R11是甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個是-CH2CN；
R9是(S)-甲基；
R10選自-C≡N或5-唑基；且
R11是甲氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
R16是每個環(huán)由6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
R16是任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中
R16是苯環(huán)。
22.一種制備式II化合物或其鹽的方法
它包括下列步驟
(a)在適宜的催化氫化條件下轉(zhuǎn)化式V的化合物
得到式IV的化合物或其鹽
且
(b)在適宜的條件下，使所述式IV化合物與式LGC(O)X1化合物反應(yīng)，其中
X1是鹵素；
LG是-OR16；其中R16是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；或每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多3個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基、(C2-C4)直鏈或支鏈烯基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；
n是0、1、2、3或4；且
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或
R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換；
各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2，COOR8或OR8；
各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.各環(huán)包含3至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子或所述雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多6個氫原子任選被V1置換；
各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基；
其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2，COOR17或OR17置換；
其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；
R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；
其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
條件是R16不是鹵素-取代的(C2-C3)-直鏈烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中
在步驟(a)中，所述適宜的氫化條件包括下列的一項或多項適宜的金屬催化劑；選自質(zhì)子溶劑、極性質(zhì)子惰性溶劑、非-極性質(zhì)子惰性溶劑或其任意混合物的適宜溶劑；適宜壓力下的適宜氫氣反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度；且
在步驟(b)中，用于使所述式IV中間體與式LGC(O)X1化合物反應(yīng)的適宜條件包括下列的一項或多項選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；以及適宜的反應(yīng)溫度。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述方法包括下列的一項或多項
在步驟(a)中，所述金屬催化劑是約1％至約30％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自(C1-C5)-直鏈或支鏈烷醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自酯-型溶劑；所述反應(yīng)氣氛包含至少約1至約10個大氣壓的氫氣；且所述反應(yīng)溫度為約20℃至約60℃；且
在步驟(b)中，所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；且所述反?yīng)溫度為約20℃至約80℃。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述方法包括下列的一項或多項
(a)所述金屬催化劑是約5％至約10％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約1至約8個大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約40℃；且
(b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)饣驓鍤?；所述無機(jī)堿選自Na2SO4；且所述反應(yīng)溫度為約40℃至約60℃。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中
(a)所述金屬催化劑是約5％重量的碳上鈀金屬；所述質(zhì)子惰性溶劑是乙酸乙酯；所述氫氣的反應(yīng)氣氛是約4至8個大氣壓；且所述反應(yīng)溫度是約20℃至約30℃；且
(b)所述適宜的溶劑是水和選自乙酸乙酯或乙酸異丙酯的質(zhì)子惰性溶劑的混合物；所述反應(yīng)氣氛選自氮?dú)?；且所述反?yīng)溫度是約40℃至約60℃。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中
R16是每個環(huán)由6個環(huán)成員組成的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多2個選自N、O或S的雜原子，且各R16任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中
R16是任選包含至多5個獨(dú)立地選自(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(CH2)n-Z的取代基的苯環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中R16是苯環(huán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中；
y是0；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且
R9是氫。
31.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中
y是0；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個是-CH2CN；且
R9是(S)-甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述式V的化合物
是通過包括下列步驟的方法制備的
(a)在適宜的條件下，使式VII化合物與光氣試劑或適宜的光氣試劑等效體反應(yīng)，制備式VIII的化合物；
并且
(b)在適宜的條件下，使所述式VIII化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物與式IX化合物或者其合成上可接受的類似物或衍生物反應(yīng)
其中
X1是鹵素；
y是0；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基；
各V1獨(dú)立地選自鹵素、NO2、CN、OR12、OC(O)R13、OC(O)R12、OC(O)OR13、OC(O)OR12、OC(O)N(R13)2、OP(O)(OR13)2、SR13、SR12、S(O)R13、S(O)R12、SO2R13、SO2R12、SO2N(R13)2、SO2NR12R13、SO3R13、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)R13、C(O)OR13、NC(O)C(O)R13、NC(O)C(O)R12、NC(O)C(O)OR13、NC(O)C(O)N(R13)2、C(O)N(R13)2、C(O)N(OR13)R13、C(O)N(OR13)R12、C(NOR13)R13、C(NOR13)R12、N(R13)2、NR13C(O)R12、NR13C(O)R13、NR13C(O)R12、NR13C(O)OR13、NR13C(O)OR12、NR13C(O)N(R13)2、NR13C(O)NR12R13、NR13SO2R13、NR13SO2R12、NR13SO2N(R13)2、NR13SO2NR12R13、N(OR13)R13、N(OR13)R12，P(O)(OR13)N(R13)2和P(O)(OR13)2；
其中各R12是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R12任選包含至多3個選自R11的取代基；
其中各R13獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者(C2-C4)直鏈或支鏈烯基；且
其中各R13任選包含取代基，該取代基是R14；
其中R14是每個環(huán)由5至6個成員組成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)系統(tǒng)任選包含至多4個選自N、O或S的雜原子，且其中與所述N、O或S鄰接的CH2可被C(O)取代；且各R14任選包含至多2個獨(dú)立地選自H、(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或(C2-C4)直鏈或支鏈烯基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基或(CH2)n-Z的取代基；
其中Z選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R15、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；
其中n是0、1、2、3或4；且
其中R15是氨基保護(hù)基團(tuán)；且
其中任意R13中的任意碳原子任選被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基置換。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述方法包括下列的一項或多項
在步驟(a)中，所述光氣試劑是約10％至約30％光氣的甲苯溶液；所述適宜的條件包括選自非極性質(zhì)子惰性溶劑的適宜溶劑；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時間；且
在步驟(b)中，所述適宜的條件包括選自質(zhì)子溶劑、質(zhì)子惰性溶劑或其混合物的適宜溶劑；適宜的無機(jī)堿或有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時間。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述方法包括下列的一項或多項
在步驟(a)中，所述光氣試劑是約20％光氣的甲苯溶液；所述非極性質(zhì)子惰性溶劑是苯或甲苯；所述有機(jī)堿是吡啶；所述適宜反應(yīng)氣氛是氮?dú)饣驓鍤?；所述適宜反應(yīng)溫度是約20℃至約60℃；且所述適宜反應(yīng)時間是約1小時至約48小時；
在步驟(b)中，所述適宜的條件包括適宜的溶劑混合物；適宜的有機(jī)堿；適宜的反應(yīng)氣氛；適宜的反應(yīng)溫度；以及適宜的反應(yīng)時間；且所述適宜的溶劑混合物包括質(zhì)子溶劑和質(zhì)子惰性溶劑的混合物，其中所述質(zhì)子溶劑是水，且其中所述質(zhì)子惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氟甲苯、乙醚、異丙醚或甲基叔-丁醚；所述無機(jī)堿選自Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、Li2CO3、NaHCO3、KHCO3、NaOH、KOH、LiOH；所述反應(yīng)氣氛選自空氣、氮?dú)饣驓鍤?；所述反?yīng)溫度是約20℃至約80℃；且所述反應(yīng)時間是約30分鐘至約24小時。
36.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中
X1是氯。
37.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中
y是0；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且
R9是氫或(S)-甲基。
38.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；且
R9是氫或(S)-甲基。
39.式Va的化合物
或其鹽，其中
Q是NO2或NH2；
R1和R2各自獨(dú)立地選自氫；-CF3；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基；-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；且其中R1或R2中至少一個是-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基-R7；-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7或-R7；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被R3置換；或
R1和R2可替代性地共同形成四氫呋喃環(huán)，其中所述四氫呋喃環(huán)中的至多2個氫原子任選被-OR6或-R7置換；
各R3獨(dú)立地選自鹵素、CN、-OR4或-N(R5)2；
R4選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-N(R8)2、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-N(R8)2、-P(O)(OR8)2、-P(O)(OR8)(R8)、-C(O)-R7、-S(O)2N(R5)2、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-CN或-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
Y選自鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHR8、N(R8)2、COOR8或OR8；
各R5獨(dú)立地選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-R7、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-R7、-[(C1-C6)-直鏈烷基]-CN，-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-CN、-[(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基]-OR4、-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]-OR4、-C(O)-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-C(O)-R7、-C(O)O-R7、-C(O)O-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-C(O)O-[(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基]、-S(O)2-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者-S(O)2-R7；或兩個R5部分，當(dāng)與同一氮原子結(jié)合時，與所述氮原子共同形成3至7元的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選含有1至3個獨(dú)立地選自N、O、S、S(O)或S(O)2的額外雜原子；
其中任何一個所述烷基、烯基或炔基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
R6選自-C(O)-CH3、-CH2-C(O)-OH、-CH2-C(O)-O-tBu、-CH2-CN或-CH2-C≡CH；
各R7是單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中在所述環(huán)系統(tǒng)中
i.該環(huán)包含5至7個獨(dú)立地選自C、N、O或S的環(huán)原子；
ii.不超過4個環(huán)原子選自N、O或S；
iii.任何一個CH2任選被C(O)置換；
iv.任何一個S任選被S(O)或S(O)2置換；且
v.所述單環(huán)環(huán)系統(tǒng)中至多3個氫原子任選被V1置換；
各R8獨(dú)立地選自氫、-(C1-C4)-直鏈或支鏈烷基或者-(C2-C4)-直鏈或支鏈烯基；
其中任何一個所述烷基或烯基中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、SR17、S(O)R17、SO2R17、NHR17、N(R17)2、COOR17或OR17置換；
其中R17選自氫、-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基、-(C2-C6)-直鏈或支鏈烯基或炔基；
R9選自氫或者-(C1-C6)-直鏈或支鏈烷基或者(C3-C6)-環(huán)脂族基團(tuán)；
其中任何一個所述烷基或環(huán)脂族基團(tuán)中的至多4個氫原子任選地且獨(dú)立地被-C＝O或Y置換；
條件是；
(a)當(dāng)R1是氫且R2是CH2Ph時，那么R9不是CH2OR8、CH2CO2R8、CO2R8、CN或C(O)NH2；且
條件是下列化合物除外；
(b)2-(甲氧羰基)-1-(3-硝基苯基)烯丙基氨基甲酸甲酯；
(c)2-羥基-1-(3-硝基苯基)丙基氨基甲酸甲酯；
(d)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)乙基氨基甲酸烯丙酯；
(e)氰基(3-硝基苯基)甲基氨基甲酸乙酯；以及
(f)2-(乙氧羰基)-1-(3-硝基苯基)-3-氧代丁基氨基甲酸乙酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中；
R1和R2共同形成3-四氫呋喃基環(huán)；且
R9是氫。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中；
R1或R2選自氫、甲基、乙基或苯基；且R1或R2中的另一個選自-CH2OH、-CH2CN、-CH2CH2CN或-CH2N(CH2CH3)2；或其中R1和R2共同形成3-四氫呋喃基部分；且
R9是氫、(S)-甲基、(S)-乙基或(S)-羥甲基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中；
R1或R2是乙基；且R1或R2中的另一個是-CH2CN；且
R9是(S)-甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備聯(lián)芳基脲衍生物及其類似物的方法。本發(fā)明還提供可用作本發(fā)明方法的中間體的化合物。本發(fā)明方法可用于制備抑制IMPDH的化合物。
文檔編號C07C275/42GK101175718SQ200680016069
公開日2008年5月7日 申請日期2006年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日
發(fā)明者G·安塞爾, T·A·布萊斯, A·D·瓊斯, B·利特爾, A·洛克爾, P·L·尼斯, J·R·史努尼安 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司