專利名稱：用作HCV抑制劑的吡啶并[2,3-d]嘧啶類及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用吡啶并[2，3-d]嘧啶類作為HCV復(fù)制作用的抑制劑類的用途以及其用在針對治療或?qū)笻CV感染的藥物組合物的用途，此外，本發(fā)明也涉及化合物本身及其作為醫(yī)藥品的用途，本發(fā)明也涉及制備這類化合物、包含其的藥物組合物、以及所述化合物與其它的抗-HCV劑的聯(lián)用藥物的步驟。

背景技術(shù)：
隨著在1989年被發(fā)現(xiàn)其為涉及大部分非-A、非-B型肝炎病毒的主因后(Choo et al.，Science 244，359-362，1989)，丙肝病毒(HCV)已變成重要的醫(yī)學(xué)研究焦點(diǎn)(Lauer，G.M與Walker，B.D.，New Eng.J Med.345，41-52，2001)，HCV屬于黃病毒科(Flaviviridae)、丙型肝炎病毒(hepacivirus)屬的一種病毒，HCV與黃熱病毒屬(flavivirus)密切相關(guān)，所述黃熱病毒屬包括許多涉及人類疾病的病毒，例如登革熱病毒與黃熱病毒，HCV還與瘟病毒屬病毒密切相關(guān)，所述瘟病毒屬病毒包括牛腹瀉病毒(BVDV)。HCV是一種正-義的(positive-sense)、單鏈的RNA病毒，基因組大小為約9,600個(gè)堿基。該基因組同時(shí)包括采取RNA二級結(jié)構(gòu)的5′與3′未轉(zhuǎn)錄的區(qū)域，以及用于編碼含約3,010-3,030個(gè)氨基酸的單個(gè)聚蛋白質(zhì)的中央開放讀取架構(gòu)。此聚蛋白質(zhì)編碼十個(gè)基因產(chǎn)物，所述基因產(chǎn)物由前體聚蛋白質(zhì)通過一系列精密安排的、由宿主與病毒的蛋白酶調(diào)節(jié)的同時(shí)(co-)與事后(post-)轉(zhuǎn)譯的內(nèi)蛋白質(zhì)解離而衍生得到。此病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括內(nèi)核殼包核酸(core nucleocapsid)蛋白，以及兩個(gè)包被(envelope)糖蛋白E1與E2。非結(jié)構(gòu)的(NS)蛋白質(zhì)編碼一些必需的病毒的酶功能(解螺旋酶，聚合酶，蛋白酶)，以及未知功能的蛋白質(zhì)。病毒基因組的復(fù)制經(jīng)由RNA-附屬的RNA聚合酶所調(diào)節(jié)，所述RNA聚合酶由非-結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)5b(NS5B)編碼。除了聚合酶，病毒的解螺旋酶與蛋白酶功能——此二者均被編碼于雙官能的NS3蛋白質(zhì)——已經(jīng)在黑猩猩的感染模型中被證明對HCV RNA的復(fù)制而言是必需的(Kolykhalov，A.A.，Mihalik，K.，F(xiàn)einstone，S.M.，and Rice，C.M.J Virol.74，2046-2051，2000)。除了NS3絲氨酸蛋白酶，HCV也編碼NS2區(qū)域的金屬蛋白酶。
HCV優(yōu)先在肝細(xì)胞上復(fù)制，但不直接造成細(xì)胞病變，只是頑固地導(dǎo)致感染。特別是，缺乏旺盛的T-淋巴細(xì)胞反應(yīng)與病毒的高度突變傾向似乎只是促進(jìn)高速率的慢性感染。有6種主要的HCV基因型與超過50種的亞型，被不同地分布在各地理區(qū)。在美國及歐洲，1型HCV為占絕大多數(shù)的基因型。例如在美國，1型HCV占了全部HCV感染的70％至75％。HCV的廣泛的基因異種性具有重要的診斷與臨床的含義，或許說明了疫苗發(fā)展的困難與對療法的缺乏反應(yīng)。
經(jīng)估計(jì)，全世界約有1.7億人口感染了丙型肝炎病毒(HCV)。初期的急性感染之后，絕大多數(shù)被感染的個(gè)體發(fā)展成慢性肝炎，其可發(fā)展成能導(dǎo)致肝硬化、末期肝病，與HCC(肝細(xì)胞癌)的肝纖維化(National Institutes of Health ConsensusDevelopment Conference StatementManagement of Hepatitis C.Hepatology，36，5 Suppl.S3-S20，2002)，因HCV感染導(dǎo)致的肝硬化，單單在美國就造成每年有約10,000的死亡案例，并也是肝臟移植的原因。HCV的傳染可經(jīng)由接觸被污染的血液或血液產(chǎn)物而發(fā)生，例如在輸血后或靜脈內(nèi)注射藥物后。診斷測試被引用于血液篩選后，已使輸血后HCV發(fā)生率有向下減少的趨勢。然而，考慮到其緩慢進(jìn)展為末期肝病，己存在的感染仍將持續(xù)呈現(xiàn)嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)與經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)達(dá)數(shù)十年(Kim，W.R.Hepatology，36，5 Suppl.S30-S34，2002)。
此種慢性疾病的治療是無法達(dá)到臨床需求的，因?yàn)槟壳暗寞煼▋H部分有效且受限于不想要的副作用。
目前的HCV療法是基于使用(聚乙二醇化)干擾素-alpha(IFN-α)和利巴韋林(ribavirin)聯(lián)用的抗病毒藥物。此種組合療法對于感染了基因型1的患者，產(chǎn)生持續(xù)的病毒學(xué)的反應(yīng)超過40％，對于感染了基因型2和3的患者，產(chǎn)生持續(xù)的病毒學(xué)的反應(yīng)約為80％，除了對1型HCV的有限效果外，組合療法具有明顯的副作用且在許多病患的耐受性不佳。例如就聚乙二醇化的干擾素與利巴韋林(ribavirin)聯(lián)用療法的記錄中的試驗(yàn)而言，因明顯的副作用而中斷治療者約占病患的10至14％。組合療法中的主要的副作用包括流感狀的癥狀、血液學(xué)的不正常、以及神經(jīng)精神病的癥狀。發(fā)展更有效、更方便及更被耐受的治療方法是重要的公共健康目標(biāo)。
于是，對于能導(dǎo)致抑制HCV復(fù)制作用的低分子量化合物，在醫(yī)界仍有高度的需求。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，吡啶并[2，3-d]嘧啶類的衍生物類在感染了HCV的哺乳類中呈現(xiàn)抗病毒的活性，特別是這些衍生物類抑制HCV的復(fù)制作用。這些化合物因此在哺乳動物中用于治療或?qū)笻CV感染。
US20040038856描述了可作為TGFβ-R1受體激酶與TGF-β媒介訊號的抑制劑類的喹唑啉衍生物類。WO00/12497也描述了可作為TGF-β和/或p38-α激酶的抑制劑類的喹唑啉衍生物類。
此外，WO04/020584描述了能作為趨化因子(chemokine)受體活性拮抗劑的化合物類，以及制備這類化合物的方法。此專利公開物也包含了含有那些化合物的藥物組合物。此專利還進(jìn)一步提供方法供治療CCR4趨化因子受體相關(guān)的疾病以及治療或預(yù)防哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、實(shí)體器官移植排斥或慢性阻塞性肺疾。
WO2003059913公開roh-激酶抑制劑、其衍生物、以及其合成方法。所述的化合物為可用于抑制腫瘤生長，治療勃起障礙，以及治療其它的受Rho-激酶調(diào)節(jié)的病兆，例如冠心病。
JP2003321472公開可用于預(yù)防及治療心衰竭的GRK抑制劑類。
此外，WO95/19774公開雙環(huán)雜芳族化合物，所述雙環(huán)雜芳族化合物能抑制表皮生長因子受體及相關(guān)受體以及，特別的，是他們的的酪氨酸激酶酶活性。所述的化合物可用于抑制腫瘤，尤其是乳腺癌，在乳腺癌中有絲分裂被EGFR家族成員強(qiáng)力地驅(qū)動著。此外，所述的化合物具有作為治療劑對抗過度生長的增殖性疾病的用途，所述過度生長的增殖性疾病包括，但不限于，關(guān)節(jié)炎的滑膜翳入侵，血管再狹窄，牛皮癬與血管形成。其中公開的化合物也可用于治療胰臟炎與腎臟疾病以及作為一種避孕劑。
US3873545公開了取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶的衍生物類，其特別有用于作為安定藥與鎮(zhèn)靜劑。
Osselaere et al.(1973，1974)公開吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物類，特別是具有抗炎性與抗痙攣性的4-氨基-2-芳基吡啶并[2，3-d]嘧啶衍生物類。
在開始曝露至丙肝病毒后，HCV RNA可在1-3星期內(nèi)在血液中被偵測到。經(jīng)平均50天，幾乎所有的患者發(fā)展成肝細(xì)胞損傷。大部分的患者為無癥狀且未出現(xiàn)黃疸者。僅有25-35％發(fā)展成不舒服、虛弱、或厭食，且一些出現(xiàn)黃疸。生病期間幾乎總是可偵測到HCV的抗體(抗-HCV)。50-70％的患者在癥狀開始出現(xiàn)后，可檢測到抗-HCV，約有90％的患者在被感染3個(gè)月后，可檢測到抗-HCV。HCV感染僅有15％的案例自限的。痊愈的特征是血液中的HCV RNA的消失且肝酶回復(fù)正常值。
約有85％受HCV-感染的個(gè)體無法在6個(gè)月內(nèi)廓清病毒并發(fā)展成慢性肝炎，所述慢性肝炎——有時(shí)候?yàn)闀r(shí)斷時(shí)續(xù)的——表現(xiàn)出頑固的病毒血癥。
產(chǎn)生慢性肝炎的能力是HCV感染的最明顯特征；慢性丙型肝炎是一種典型的潛伏過程，在感染后的前廿年，大多數(shù)的患者均呈現(xiàn)無癥狀或無生理征兆的慢速進(jìn)展著。在大多數(shù)患者中，直到慢性丙肝發(fā)展成末期肝病時(shí)才開始出現(xiàn)癥狀。
在慢性肝炎時(shí)，發(fā)炎的細(xì)胞滲入肝門的各管道且也可能在薄壁組織中集結(jié)成小簇。后者的情況常伴隨病灶肝細(xì)胞壞死。薄壁組織與肝門管道的邊緣可能會發(fā)炎，肝細(xì)胞在此位置壞死(界面性肝炎)。當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，發(fā)炎及肝細(xì)胞死亡可導(dǎo)致纖維化。中等的纖維化局限于肝門導(dǎo)管及直接相臨的薄壁組織。更嚴(yán)重的纖維化會導(dǎo)致肝門導(dǎo)管間和肝門導(dǎo)管及肝靜脈間的橋連，這樣的纖維化可進(jìn)展成肝硬化，所述肝硬化被定義為一種擴(kuò)散的纖維化的狀態(tài)，其中纖維間隔將肝細(xì)胞簇分隔成小根瘤。纖維化的程度決定疾病的階段且能被可靠的評估。嚴(yán)重的纖維化與壞死炎性的變化預(yù)示著進(jìn)展成肝硬化。一旦肝硬化形成，接著而來的并發(fā)癥有繼發(fā)的肝衰竭和/或肝門的高血壓，例如黃疸、腹水、脈管出血(varicealhemorrhage)、與腦病變(encephalopathy)。任何這類并發(fā)癥的發(fā)展，表明了由可補(bǔ)償?shù)母斡不D(zhuǎn)變成不可補(bǔ)償?shù)母斡不?br> 在至少20％的患者在受感染20年內(nèi)，慢性丙型肝炎感染導(dǎo)致肝硬化發(fā)生。肝硬化與末期肝病可能偶爾地迅速地發(fā)展，尤其是對于伴有酗酒習(xí)慣的患者。受HCV的慢性感染，相隨的是有增加的肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。主流的觀念認(rèn)為，肝細(xì)胞癌(HCC)出現(xiàn)于對抗炎性的背景和對抗與慢性肝炎相聯(lián)系的再生的背景中，歷經(jīng)約30年或更多年。HCV-相關(guān)的HCC的大部分案例出現(xiàn)在存在肝硬化的情形中。
肝纖維化癥是一種當(dāng)肝臟受到傷害時(shí)出現(xiàn)的過程。這類傷害可能是下述原因造成的結(jié)果病毒活性(例如慢性乙型或丙型肝炎)或其它肝臟感染(例如寄生蟲，細(xì)菌)；化學(xué)品(例如醫(yī)藥品，游戲性毒品，過度喝酒，曝露于污染物下)；免疫過程(例如自體免疫肝炎)；代謝性疾病類(例如脂質(zhì)、肝糖、或金屬蓄積疾病類)；或癌癥生長(原發(fā)性或繼發(fā)性肝癌)，纖維化同時(shí)是肝受到傷害的標(biāo)志與經(jīng)由進(jìn)展性肝硬化造成肝衰竭的潛在貢獻(xiàn)者的標(biāo)志。
已發(fā)現(xiàn)，抑制TGFβ族的激酶類可用于治療纖維增生性疾病，包括肝纖維化癥。然而，如上面提及的，肝纖維化癥可能由不同的病因(ethiological)所導(dǎo)致，包括丙型肝炎病毒。最重要的，肝纖維化癥是在被HCV感染的患者的疾病進(jìn)展中的一種特別的狀況。
令人驚喜地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物能抑制HCV復(fù)制。HCV復(fù)制是指繁殖或復(fù)制HCV RNA的過程。在本發(fā)明里，HCV復(fù)制同時(shí)既指HCV病毒作為整體的復(fù)制又指HCV RNA基因組的復(fù)制。
重要的是，要在早期去治療受HCV感染的患者以避免疾病的進(jìn)展，進(jìn)而避免患者發(fā)展成慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝細(xì)胞癌(HCC)，或死亡。
本發(fā)明的化合物的價(jià)值在于，其可降低病人體內(nèi)的HCV病毒量(viral load)至無法檢出的水平。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明因此涉及將式(I)的化合物用于制備能在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途。所述的化合物為式(I)的吡啶并[2，3-d]嘧啶類
以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝產(chǎn)物，其中 R1為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可以選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基，二C1-4烷基氨基-C1-4烷基，哌啶-1-基-C1-4烷基、芳基C1-6烷基，其中的芳基可進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代； L是-NR8、-NR8-C1-6亞烷基-、-NR8-CO-C1-6亞烷基-、-NR8-SO2-C1-6亞烷基-、-O-、-O-C1-6亞烷基-、-O-CO-、-O-CO-C1-6亞烷基-、-S-、-S-C1-6亞烷基-、或者
其中，虛線環(huán)與N和Z一起形成Het1環(huán)，所述Het1環(huán)為5-8員并包括環(huán)原子N和Z，和其中所述L環(huán)是通過N原子與吡啶并[2，3-d]嘧啶環(huán)相連； Z代表N或CH； R2代表氫、羥基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、Het1、或Het2，其中，所述C3-7環(huán)烷基，芳基，Het1和Het2是獨(dú)立的任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基、和氨基苯基羰基，其中所述的C1-4烷基可以進(jìn)一步被-COOR7取代； R3代表C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、Het1、Het2或Het2-C1-6烷基，各自任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、和-SO2NR4aR4b； 每個(gè)R4a與R4b獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基、羥基C1-4烷基、Het1-C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、氰基或硝基； 每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； 每個(gè)R6獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； 每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；和 每個(gè)R8獨(dú)立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基羰基、氨基C1-10烷基、芳基、芳基羰基、芳基C1-10烷基、Het1、Het1-C1-6烷基、或氮保護(hù)基團(tuán)，其中的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、苯基、C1-4烷基苯基、苯基羰基、氨基苯基、氨基C1-4烷基苯基、氨基苯基羰基、鹵素、-OR6、-NR4aR4b、-SR5、-SOR5、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SO2R5、-OCOR6、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aCOOR6、-OCONR4aR4b、-COOR6、-SO3R6、-CONR4aR4b、-SO2NR4aR4b、氰基、多鹵代C1-4烷基和硝基； Het1作為取代基或取代基的一部分被定義成飽和或者部分飽和的單環(huán)，雙環(huán)，或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)優(yōu)選具有3-12員，更優(yōu)選5-10員，更優(yōu)選5-8員，其含有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子，選自N原子，氧原子或硫原子，且其任選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被下列基團(tuán)取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氧、任選地單或者雙取代的氨基、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、任選地單或雙取代的氨基羰基、甲基硫基、甲基砜基、芳基、和飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)為3-12員的含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的環(huán)，且此處在任何一個(gè)氨基官能團(tuán)上的任選的取代基是氫或C1-4烷基； Het2作為取代基或取代基的一部分被定義成芳香的單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)具有3-14員環(huán)，優(yōu)選具有5-10員環(huán)，更優(yōu)選具有5-6員環(huán)，所述雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子或硫原子的雜環(huán)原子環(huán)，所述雜環(huán)任選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被取代，取代基選自C1-6烷基、任選地單或雙取代的氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選地單或者雙取代的氨基、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、任選地單或雙取代的氨基羰基、甲基硫基、甲基砜基、芳基、Het1和3-12員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；且此處在任何一個(gè)氨基官能團(tuán)上的任選的取代基是氫或C1-4烷基；和 芳基作為取代基或取代基的一部分是苯基。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及將式(II)的化合物用于制備能在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途。

以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝產(chǎn)物，其中 R1、R3、R8如上所定義， R9代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基、或氨基苯基羰基，其中C1-4烷基可進(jìn)一步被-COOR7取代， n是0，1，2，3或4。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及將式(III)的化合物用于制備能在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途。

以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝產(chǎn)物，其中 R1、L、和R2如上所定義， R10代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b和 m是0，1，2，3或4。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及將式(IV)的化合物用于制備能在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途。

以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯及其代謝產(chǎn)物，其中 R1、R8、R9、R10、m和n如上所定義， 在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及將式(V)的化合物用于制備能在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途。

以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯及其代謝產(chǎn)物，其中 R1、和R8如上所定義； 每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基、或氨基苯基羰基，其中C1-4烷基可進(jìn)一步被-COOR7取代； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及將式(V)的化合物用于制備能在感染了HCV的哺乳動物中抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途。所述的化合物為式(V)的吡啶并[2，3-d]嘧啶類
以及其鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物，其中 R1為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可以選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基、其中的苯基可再進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代； 每個(gè)R4a與R4b獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； 每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； 每個(gè)R6獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； 每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； R8為氫、或氮保護(hù)基團(tuán)；每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-NR4aR4b、-NR4aSO2R5、-SR5、-SO2R5、或-SO2NR4aR4b； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
本發(fā)明的另一方面涉及一種在感染了HCV的哺乳動物體內(nèi)抑制HCV復(fù)制的方法，所述方法包括施用抑制HCV有效量的由上述的或進(jìn)一步如后所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包括施用上述的或?qū)⒏鞔_說明如后的具抑制HCV效果量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及使用式(V)的化合物用于制備抑制感染了HCV的哺乳動物體內(nèi)的HCV復(fù)制的藥物的用途。所述的化合物為具式(V)的蝶啶類以及其鹽類、立體異構(gòu)體、與外消旋混合物，其中 R1為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代； 每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； 每個(gè)R6獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； 每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； R8為氫、或氮保護(hù)基； 各個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-SR5； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
于是，本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及一種抑制感染了HCV的哺乳動物中的HCV復(fù)制的方法，以及一種治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包含施用抑制HCV有效量的式(V)的化合物，其中R1、R8、R11、R12、R13、R14等的定義如前一段說明中的定義。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及使用式(V)的化合物用于制造一種可抑制感染了HCV的哺乳動物中的HCV復(fù)制的藥物的用途。所述化合物是式(V)結(jié)構(gòu)的蝶啶化合物以及其鹽類、立體異構(gòu)體、與外消旋混合物，其中 R1為氫、氨基、單取代的氨基，其中氨基的取代基可選自C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中苯基可進(jìn)一步被C1-4烷氧基取代； 每個(gè)R5為C1-4烷基； 每個(gè)R7為C1-4烷基； R8為氫、或氮保護(hù)基； 每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COOR7、-OR7、-SR5； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
于是，本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及一種抑制感染了HCV的哺乳動物的HCV復(fù)制的方法，以及一種治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包含施用抑制HCV有效量的式(V)的化合物，其中R1、R8、R11、R12、R13、R14等的定義如前一段說明中的定義。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及使用式(V)的化合物用于制造一種可抑制感染了HCV的哺乳動物的HCV復(fù)制的藥物的用途。所述化合物是式(V)結(jié)構(gòu)的蝶啶化合物以及其鹽類、立體異構(gòu)體、與外消旋混合物，其中 R1為氫、氨基、單取代的氨基，其中氨基的取代基可選自C1-4烷氧基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基、其中苯基可進(jìn)一步被C1-4烷氧基取代； 每個(gè)R5為C1-4烷基； R8為氫、或氮保護(hù)基； 每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、鹵素、-OR7、或-SR5； R12代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
于是，本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及一種抑制感染了HCV的哺乳動物的HCV復(fù)制的方法，以及一種治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包含施用抑制HCV有效量的式(V)的化合物，其中R1、R8、R11、R12、R13、R14等的定義如前一段說明中的定義。
本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及使用式(V)的化合物用于制造一種可抑制感染了HCV的哺乳動物的HCV復(fù)制的藥物的用途。所述化合物是式(V)結(jié)構(gòu)的蝶啶化合物其鹽類、立體異構(gòu)物、與外消旋混合物，其中 R1為氫、或氨基； 每個(gè)R5為C1-4烷基； R8為氫、或氮保護(hù)基； 各個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、-OR7、或-SR5； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
于是，本發(fā)明的另一具體實(shí)施例涉及一種抑制感染了HCV的哺乳動物的HCV復(fù)制的方法，以及一種治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包含施用抑制HCV有效量的式(V)的化合物，其中R1、R8、R11、R12、R13、R14等的定義如前一段說明中的定義。
一種用于治療涉及哺乳動物感染HCV的臨床病況的方法，所述的方法包含施用抑制HCV有效量的式(V)的化合物，其中R1、R8、R11、R12、R13、R14等的定義如后。
如前段所述的方法，其中的臨床的病況不是肝纖維化。
式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物顯現(xiàn)對抗HCV病毒的活性，并因此可用作一種藥物，以及用于制造一種供預(yù)防、治療或?qū)笻CV感染相關(guān)的感染或疾病的醫(yī)藥品的用途。
式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物顯現(xiàn)對抗HCV病毒的活性，并因此可用作一種藥物，以及用于制造一種供預(yù)防、治療或?qū)笻CV感染而不是肝纖維化相關(guān)的臨床病況的醫(yī)藥品的用途。
″C1-2烷基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有1至2個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基等等。
″C1-4烷基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的飽和烴基，例如被定義為C1-2烷基的基團(tuán)與丙基、丁基、2-甲基-丙基等等。
″C1-6烷基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的飽和烴基，例如被定義為C1-4烷基的基團(tuán)與戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等等。
″C1-10烷基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有1至10個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的飽和烴基，例如被定義為C1-6烷基的基團(tuán)與庚基、辛基、壬基、癸基等等。
″C2-4烯基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有飽和的碳-碳鏈與至少一個(gè)雙鍵，且具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基等等。優(yōu)選為具有一個(gè)雙鍵的C2-4烯基。
″C2-6烯基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有飽和的碳-碳鏈與至少一個(gè)雙鍵、且具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如被定義于C2-4烯基的基團(tuán)與戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、1-甲基-戊-2-烯基等等。優(yōu)選為具有一個(gè)雙鍵的C2-6烯基。
″C2-10烯基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有飽和的碳-碳鏈與至少一個(gè)雙鍵，且具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如被定義于C2-6烯基的基與庚-1-烯基、庚-2-烯基、2-甲基-庚-1-烯基、辛-3-烯基、壬-4-烯基、1-甲基-壬-2-烯基等等。優(yōu)選為具有一個(gè)雙鍵的C2-10烯基。
″C2-4炔基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有飽和的碳-碳鏈與至少一個(gè)三鍵，且具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基等等。優(yōu)選為具有一個(gè)三鍵的C2-4炔基。
″C2-6炔基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有飽和的碳-碳鏈與至少一個(gè)三鍵，且具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如被定義于C2-4炔基的基與戊-1-炔基、戊-2-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、戊-2-烯-4-炔基等等。優(yōu)選為具有一個(gè)三鍵的C2-6炔基。
″℃2-10炔基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有飽和的碳-碳鏈與至少一個(gè)三鍵，且具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如被定義于C2-6炔基的基與庚-1-炔基、庚-2-炔基、2-甲基-庚-1-炔基、辛-3-炔基、壬-4-炔基、1-甲基-壬-2-炔基等等。優(yōu)選為具有一個(gè)三鍵的C2-10炔基。
″C1-6亞烷基″一詞作為一種取代基或取代基的一部分，定義為具有1至6個(gè)的碳原子的二價(jià)的直鏈或支鏈烴基，例如亞甲基、1，2-亞乙基、或1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、1，3-亞丁基、1，4-亞丁基、1，3-亞戊基、1，5-亞戊基、1，4-亞己基、1，6-亞己基等等。
″C3-7環(huán)烷基″一詞一般的指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基與環(huán)庚基。
″芳基″一詞作為取代基或取代基的一部分，是指包括苯基或萘基，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，“芳基”一詞作為基團(tuán)或者基團(tuán)的一部分是苯基。
″鹵素″一詞一般的是指氟、氯、溴或碘。
上面或后面的指稱的″多鹵代C1-4烷基″作為一種取代基或者取代基的一部分、定義為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-4烷基，例如1，1，1-三氟乙基、1，1-二氟乙基，后面將提及的多鹵代甲基等等。優(yōu)選的多鹵代C1-4烷基的副族(subgroup)為多鹵代甲基，其中后者作為一種取代基或者取代基的一部分，被定義為被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的甲基，特別是帶有一或多個(gè)氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。所定義的多鹵代甲基或多鹵代C1-4烷基的范圍內(nèi)，當(dāng)有多于一個(gè)的鹵素原子被連接至烷基時(shí)鹵素鹵素上時(shí)，這些鹵素可以是相同的或者不同的。
″氮保護(hù)基″指氨基保護(hù)基，例如C1-10烷氧基-羰基、芳基C1-10烷氧基-羰基、像是苯甲酰基、茴香醚基-、異丁酰基-、乙酰基-、或叔丁基苯甲酰基(Breipohl et al.(1997)Tetrahedron 53，14671-14686)。氮保護(hù)基最好是對酸不穩(wěn)定的氮保護(hù)基，例如二甲氧基三苯甲基。在一個(gè)實(shí)施例中，氮保護(hù)基選自C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、三氟乙酰基、芳基甲基。在另一個(gè)實(shí)施例中，氮保護(hù)基是叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、或三氟甲基。
還應(yīng)該注意到，在定義中所用的任何分子片斷(moiety)上的基(radical)的位置，除非另有指示，可位于該片斷的任何位置，只要其是化學(xué)穩(wěn)定的。例如吡啶基可包括2-吡啶基、3-吡啶基與4-吡啶基；戊基可包括1-戊基、2-戊基與3-戊基。
當(dāng)任何變量(例如鹵素或C1-4烷基)在任何組成中出現(xiàn)多于一次時(shí)，各定義各自獨(dú)立的。
本發(fā)明的化合物的N-氧化物形式指包含本發(fā)明任一種化合物中的一或多個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。
供治療的使用時(shí)，本發(fā)明的化合物的鹽類為那些其中的抗衡離子是藥學(xué)上或生理上可接受形式的鹽。然而，具有藥學(xué)上不可接受抗衡離子的鹽類也有其用途，例如供用于制備或純化藥學(xué)上可接受的式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)化合物。所有的鹽類，不管其是否為藥學(xué)上可接受的鹽，均被涵蓋于本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物能夠形成的藥學(xué)上可接受的或生理上可耐受的加成鹽形式，可方便地使用適當(dāng)?shù)乃犷愑枰灾苽洌缡褂脽o機(jī)酸類、例如氫鹵酸類、例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或使用有機(jī)酸類、例如、乙酸、天冬氨酸、十二烷基-硫酸、庚酸、己酸、苯甲酸、煙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對-氨基-水楊酸、亞甲基雙羥萘酸等酸類。
相反，所述的酸加成鹽類形式可經(jīng)適當(dāng)?shù)膲A處理被轉(zhuǎn)變成游離堿的形式。
含有酸性質(zhì)子的式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，也可通過適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿與無機(jī)堿的處理而被轉(zhuǎn)變成其無毒性的金屬或胺加成堿鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包含，例如銨鹽類、堿金屬與堿土金屬鹽類、例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣等的鹽類，與有機(jī)堿類形成的鹽類，例如與芐星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴青霉素(hydrabamine)形成的鹽類，以及與氨基酸類，例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽類。
或者，當(dāng)式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物中存在羧基時(shí)，此化合物也可與藥學(xué)上可接受的陽離子形成鹽形式被提供。
相反，所述的堿加成鹽類形式可經(jīng)適當(dāng)?shù)乃崽幚肀晦D(zhuǎn)變成游離酸形式。
″鹽類″一詞也包含本發(fā)明的化合物能形成的水合物和溶劑加成物形式。這類形式的實(shí)施例為，例如水合物、醇化物等等。
當(dāng)式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的任一取代基含有手性中心時(shí)，確實(shí)有這類化合物，則此式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物包含其所有的立體異構(gòu)體形式，包括分離的立體異構(gòu)體和由這些立體異構(gòu)體形成的混合物。
本發(fā)明的化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式，如以上所指稱的，定義為本發(fā)明的化合物可能擁有的，由相同的原子以相同的順序鍵合但具有不同的三維結(jié)構(gòu)且不能相互替換的所有可能的分子。除非另有指明，化合物的化學(xué)名稱包含所有所述化合物可擁有的可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有的非對映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明的化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式，不管是呈純態(tài)或?yàn)楸舜嘶旌衔镄问?，均被包含于本發(fā)明范圍中。
在此提及的化合物與中間體的純的立體異構(gòu)體形式指實(shí)質(zhì)不含其它的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的具相同基本分子結(jié)構(gòu)的所述化合物或中間的異構(gòu)體。特別是，″立體異構(gòu)純″指具有立體異構(gòu)體過量率為至少80％(即，最少90％的其中一種異構(gòu)體與最多10％的其他可能的異構(gòu)體)至高達(dá)立體異構(gòu)體過量率為100％(即，100％的其中一種異構(gòu)體物且不含其他異構(gòu)體)的化合物或中間物，更優(yōu)選化合物或中間物具有立體異構(gòu)體過量率為90％至高達(dá)100％，進(jìn)一步優(yōu)選為具有立體異構(gòu)體過量率為94％至高達(dá)100％且最優(yōu)選為具有立體異構(gòu)體過量率為97％至高達(dá)100％?！鍖τ钞悩?gòu)體純″與″非對映異構(gòu)體純″應(yīng)當(dāng)以相同的方式被理解，但分別以混合物中的對映異構(gòu)體過量、非對映異構(gòu)體過量來考慮。
本發(fā)明的化合物與中間物的純立體異構(gòu)體形式可應(yīng)用本領(lǐng)域中已知的方法取得。例如對映異構(gòu)體可由其與光學(xué)活性的酸類或堿類形成的非對映異構(gòu)體后選擇性結(jié)晶后彼此分開。光學(xué)活性物的實(shí)施例為酒石酸、二苯甲?；剖?、二甲苯?；剖岷驼聊X磺酸?；蛘撸瑢τ钞悩?gòu)體可通過色譜技術(shù)、使用手性固定相進(jìn)行分離。所述的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自相應(yīng)的適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔锏募兞Ⅲw化學(xué)異構(gòu)體，經(jīng)進(jìn)行立體專一性反應(yīng)而得到。優(yōu)選地，如果需要某個(gè)特定的立體異構(gòu)體，此化合物將以立體專一性制備方法予以合成。這些方法將有利地應(yīng)用對映異構(gòu)純的起始材料進(jìn)行。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的非對映異構(gòu)外消旋混合物可得自傳統(tǒng)的分離方法。有利地被應(yīng)用的適當(dāng)?shù)奈锢矸蛛x方法為，例如選擇性結(jié)晶法與色譜法，例如柱色譜法。
本發(fā)明的化合物也可能以其互變異構(gòu)體形式存在。這類形式雖未明確被示出于上述的化學(xué)式中，但也被包含在本發(fā)明的范圍的內(nèi)。例如在Het2的定義中，例如一種被取代羥基或巰基在5-位取代的1，2，4-氧雜二唑，可與其與各自相應(yīng)的互變異構(gòu)體形成平衡，如下圖所示
本文中通篇所稱的″前藥″，指藥學(xué)上可接受的衍生物類，例如酯類、酰胺類與磷酸酯類，其使得衍生物在生物體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)換形成的產(chǎn)物是所定義過的具活性的式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的藥物。描述前藥的、Goodman與Gilman的參考資料(The Pharmacological Basis ofTherapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation ofDrugs″，p13-15)被并入于此作為參考。本發(fā)明的化合物的前藥以以下方式制備，即將存在于本發(fā)明的化合物中的官能基加以修飾，使得修飾物可經(jīng)一般操作或在體內(nèi)被解離成專利化合物。例如含巰基的取代基可被偶連至載體，所述載體使得化合物變成生物非活性，直到被對象的內(nèi)原酶，或，例如酶靶向的特定的受體或位置所移除。
前藥的特征為極佳的水溶解性、增加的生體利用度和在體內(nèi)極易地被代謝成活性抑制劑類。
本發(fā)明的目的也包含出現(xiàn)于本發(fā)明的化合物上的所有原子的同位素。同位素包含那些具有相同原子序數(shù)但質(zhì)量數(shù)不同的原子。經(jīng)由一般性而非限制的實(shí)施例，氫的同位素包括氚與氘，碳的同位素包括C-13與C-14。
在此之后的，術(shù)語″式(I)的化合物″，″式(II)的化合物″，″式(III)的化合物″，″式(IV)的化合物″，″式(V)的化合物″、或″本發(fā)明的化合物″或類似的術(shù)語，指包含通式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物、其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋異構(gòu)體混合物、前藥、酯類與代謝產(chǎn)物類、以及其季銨化的氮相似物。有趣的本發(fā)明的化合物的副族或其它任何副族是其N-氧化物類、鹽類與所有的立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中4-吡啶基形成N-氧化物，例如第21號化合物的N-氧化物。

第21號化合物的N-氧化物 本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物以酸-加成鹽形式出現(xiàn)、其中的鹽優(yōu)選的選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、氯乙酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽與檸檬酸鹽。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R1獨(dú)立地為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R1獨(dú)立地為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷氧基取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R1獨(dú)立地為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-2烷基、C1-2烷氧基C1-2烷基、二-C1-2烷基氨基C1-2烷基、哌啶-1-基-C1-2烷基、苯基C1-2烷基，其中的苯基可進(jìn)一步被C1-2烷氧基取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R1獨(dú)立地為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自甲基、甲基氧乙基、二甲基氨基乙基、哌啶-1-基-乙基、苯基甲基，其中的苯基可進(jìn)一步被甲氧基取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R1獨(dú)立地為氫，氨基或單取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自甲氧基乙基、二甲基氨基乙基、哌啶-1-基-乙基、和苯基甲基，其中的苯基可進(jìn)一步被甲氧基取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R1獨(dú)立地為氫或氨基。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R1是氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二-C1-4烷基氨基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基、其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R8為氫、C1-10烷基、氨基C1-10烷基、苯基C1-10烷基、Het1C1-6烷基、或氮保護(hù)基，其中苯基為可選擇地被1至3個(gè)選自下述的取代基取代C1-4烷基、C1-4烷基羰基、鹵素、-OR6、-NR4aR4b、-SR5、和多鹵代-C1-4烷基。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R8為氫、C1-6烷基、氨基C1-6烷基、苯基C1-6烷基、Het1C1-6烷基、或C1-6烷氧基-羰基。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物，式(I)、(II)、(III)、(IV)、或(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R8為氫、C1-6烷基、氨基C1-4烷基、苯基C1-4烷基、吡咯烷-1-基-C1-4烷基、或C1-6烷氧基羰基。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中每個(gè)R11和R12獨(dú)立的代表氫、C1-4烷基、C1-4烷基、多鹵代-C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-NR4aR4b、或-SR5，其中的C1-4烷基可以進(jìn)一步的被-COOR7取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中每個(gè)R11和R12獨(dú)立的代表氫、甲基、三氟甲基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、或-SR5，其中的甲基可以進(jìn)一步的被-COOR7取代。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R13代表氫或氟。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中R14代表氯、溴或氟。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，以及其N-氧化物，鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯類以及其代謝產(chǎn)物，其中 R1獨(dú)立地為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代； R4a、R4b、R5、R6、R7如上述式(V)的化合物中的定義； R8為氫、或氮保護(hù)基； 每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-NR4aR4b、-NR4aSO2R5、-SR5、-SO2R5、或-SO2NR4aR4b； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
條件為，下述的兩個(gè)化合物被排除在外 -2-(5-氯-2-氟苯基)-N-4-吡啶基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺； -2-(5-氯-2-氟苯基)-N-(3-甲基-4-吡啶基)-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-胺 本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，以及其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯類以及其代謝產(chǎn)物，其中 R1 為氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代； 每個(gè)R4a和R4b是獨(dú)立的氫或C1-4烷基； 每個(gè)R5是獨(dú)立的氫或C1-4烷基； 每個(gè)R6是獨(dú)立的氫或C1-4烷基； 每個(gè)R7是獨(dú)立的氫或C1-4烷基； R8是氫或氮保護(hù)基團(tuán)； 每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可被-COOR7進(jìn)一步取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-NR4aR4b、-NR4aSO2R5、-SR5、-SO2R5、或-SO2NR4aR4b； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任-副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，以及其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯類以及其代謝產(chǎn)物，其中 R1為氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代； 每個(gè)R4a、R4b、R5、R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； R8為氫、或氮保護(hù)基； 每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、鹵素、-OR7、或-SR5； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，以及其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯類以及其代謝產(chǎn)物，其中 R1為氨基 每個(gè)R4a、R4b、R5、R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基； R8為氫、或氮保護(hù)基； 每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、鹵素、-OR7、或-SR5； R13代表氫、或鹵素；且 R14代表鹵素。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、或式(V)的化合物的任一副族、或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，以及其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯類以及其代謝產(chǎn)物，其中 R11是氫；和 R12是C1-4烷基、鹵素、C1-4烷硫基、或三氟甲基。
本發(fā)明的另外的具體實(shí)施例為那些式(V)的化合物、或式(V)的化合物的任一副族，或使用所述化合物用于制備能抑制HCV活性的醫(yī)藥品的用途，以及其N-氧化物類、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯類以及其代謝產(chǎn)物，其中 R13和R14代表鹵素。
鹵素特別有趣的化合物為那些被列于下面表1中的式(I)的化合物，特別是第1、第2、第3、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第22、與第26號的化合物，以及其N-氧化物、鹽類與立體異構(gòu)體。
有許多的合成方式可被應(yīng)用于本發(fā)明以合成得到本發(fā)明的化合物。通常，它們可使用本領(lǐng)域中已知的方法所合成。任何本領(lǐng)域已知的合成方法都是可以采用的。然而，下述的合成法用于制備本發(fā)明的化合物是很方便的。

具體實(shí)施例方式 式(V)的化合物根據(jù)改進(jìn)自Wamhoff，H.；Kroth，E.Synthesis，1994，405-410的方法被合成，如路線1中所述。
路線1
基本地，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如氯仿或吡啶)存在下，令2-氨基-3-吡啶羧酸甲酯(1a)與?；确磻?yīng)，制得2-?；被拎?2-羧酸酯(1b)。例如使用氨水，此2-酰基氨基吡啶-3-羧酸酯(1b)被轉(zhuǎn)變成2-?；被拎?3-酰胺(1d)。選擇地，2-?；被拎?3-酰胺(1d)也可由2-氨基-3-吡啶酰胺(1c)經(jīng)?；饔萌〉?。
此2-?；被拎?3-酰胺類(1d)，再通過添加一種堿而合環(huán)以形成式(1e)的吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-醇衍生物。此醇再通過鹵化劑(例如氯化亞砜)，在適當(dāng)?shù)娜軇?例如氯仿、二氯乙烷或四氫呋喃(THF))內(nèi)，催化劑量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下，被取代成鹵素。接著，在化合物(1f)上，以胺或式HLR2的醇，與適當(dāng)?shù)膲A(例如TEA或DIPEA)一起，在有機(jī)溶劑(例如DCM、THF或DMF)內(nèi)，進(jìn)行親核性取代反應(yīng)，制得式(1g)的化合物。
或者，此2-?；被拎?3-酰胺可以以一鍋法被轉(zhuǎn)變成式(V)的吡啶并[2，3-d]嘧啶類，將式(1e)的化合物與胺或式HLR2的醇一起與適當(dāng)?shù)膲A(例如TEA或DIPEA)，在苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-_六氟磷酸酯(PyBOP)存在下進(jìn)行。式HLR2中，H為氫、且L與R2具有如上述的式(V)的化合物的取代基的定義中所提及的含義。
路線2 或者，式(V)的化合物可由相應(yīng)的吡啶并嘧啶酮衍生物作為起始物，將其轉(zhuǎn)變成亞氨基氯化物并接著以適當(dāng)?shù)陌?例如4-氨基吡啶)置換氯原子而制備，如下面路線2所示。

(i)氯化亞砜，DMF；(ii)4-氨基煙酸甲基酯，TEA；(iii)NaOH；(iv)PyBOP，TEA，HNR4aR4b。
如下所示的路線3與4，提供另種路徑至吡啶基核及其進(jìn)一步的取代反應(yīng)。
路線3
路線4
路線5連接4-氨基吡啶至雙環(huán)嘧啶的一般方法
路線1顯示如何將4-羥基嘧啶轉(zhuǎn)變成4-鹵代嘧啶，所述4-鹵代嘧啶再偶連至4-氨基吡啶上。此偶連反應(yīng)使用鈀催化劑進(jìn)行，且在一些情況下可使用4-氯嘧啶衍生物進(jìn)行，但某些情況下使用4-碘衍生物進(jìn)行。
此必不可少的3-羧酰氨基可能在當(dāng)吡啶被加至嘧啶時(shí)出現(xiàn)在4-氨基吡啶上，或吡啶基可能含有一種酯于3-位置，如表5中所示。在此情況中，此酯可在吡啶基被引入后，經(jīng)堿水解而形成羧酸。此羧酸很容易地通過本領(lǐng)域中被熟知的形成酰胺鍵的方法，被偶連至各式各樣的氨基，如表2中所示。由于各式各樣的胺類很容易得到且與酰胺鍵形成的一般性，此方法可制得大量的本發(fā)明的化合物。
包含于本發(fā)明的化合物示于下面表1中
表1




本發(fā)明中有用的化合物及其相關(guān)的化合物的施用方式與制劑形式，將視病況的性質(zhì)、病況嚴(yán)重程度、特定的受治療的對象、以及從業(yè)醫(yī)生的判斷而定；制劑形式也將視施用模式而定。由于本發(fā)明的化合物為小分子，它們可通過與適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥的賦形劑混合成片劑、膠囊劑、糖漿劑等劑型后很方便的口服施用。適當(dāng)?shù)墓┛诜┯玫闹苿┮部砂我M份，例如緩沖劑、矯味劑等等。典型地，在制劑中的活性組分的量將占總制劑量的5％-95％的范圍，但視載體而允許更廣的變化。合適的載體包括蔗糖、果膠、硬脂酸鎂、乳糖、花生油、橄欖油、水等等。
本發(fā)明中有用的化合物也可經(jīng)由栓劑或其它跨膜載體施用。典型地，這類配制劑將包括促進(jìn)化合物穿透粘膜的賦形劑，例如藥學(xué)上可接受的清潔劑。
化合物也可被局部施用，或置于可穿透皮膚的制劑內(nèi)。這些制劑包括洗劑、乳膏、油膏等等、所述制劑可依已知的方法予以配制。
化合物也可經(jīng)由注射施用、包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)的注射方式。供這類目的使用的典型的制劑為在等滲載劑[例如Hank′s溶液或林氏液(Ringer′s solution)]內(nèi)的液態(tài)制劑。
選擇性的制劑也包括鼻噴霧劑、脂質(zhì)體制劑、緩釋制劑等等，如本領(lǐng)域中已知的制劑。
可使用任何適當(dāng)?shù)闹苿绢I(lǐng)域已知制劑的總目錄見于Remington′s Pharmaceutical Sciences，latest edition. Mack PublishingCompany，Easton，PA。參考此手冊已是本領(lǐng)域中的例行做法。
本發(fā)明化合物的劑量要視許多的因素而定，所述因素在不同患者中均不同。然而，一般的相信，每日的口服劑量相對于總體重可使用0.001-100毫克/千克的量，優(yōu)選0.01-50毫克/千克，且更優(yōu)選約0.01毫克/千克-10毫克/千克。給藥策略也要視受治療的病況與從業(yè)醫(yī)生的判斷而定。
應(yīng)注意到，本發(fā)明的化合物可作為單獨(dú)的活性組分，或是作為所述式的許多具體實(shí)施例的混合物被施用。此外，本發(fā)明的化合物可被作為單獨(dú)的治療劑使用或與其它治療劑聯(lián)合使用。
由于其有利的抗病毒的性質(zhì)，如將在實(shí)施例中所顯現(xiàn)出的，本發(fā)明的化合物為可用于治療被HCV感染的個(gè)體并且供這些個(gè)體預(yù)防HCV感染。
通常，本發(fā)明的化合物可用于治療被黃病毒(flaviviruses)感染的恒溫動物?？衫帽景l(fā)明的化合物預(yù)防或治療的病況，尤其是和HCV及其它的病源性黃病毒相關(guān)的病況，例如黃熱病、登革熱(1-4型)、St.Louis腦炎、日本腦炎、Murray河谷腦炎、西尼羅(West Nile)病毒與Kunjin病毒。和HCV相關(guān)的病況，包括進(jìn)展性肝纖維化、炎癥和能導(dǎo)致肝硬化、末期肝病與HCC的壞死；以及對于其它的病源性黃熱病毒而言，這些病況包括黃熱病、登革熱、出血熱與腦炎。
本發(fā)明的化合物或其任何副族化合物因此可被用于對抗上述病況的醫(yī)藥品，所述的用作醫(yī)藥品或者用作治療方法包括，對受HCV感染的患者系統(tǒng)施用能有效對抗HCV和其他病源性黃病毒的量的化合物。因此，本發(fā)明的化合物可被用于制備一種能治療HCV以及其它病源性黃病毒相關(guān)病況的藥物的用途。
在一個(gè)具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及被定義于此的式(V)的化合物或其任何副族化合物的用途，所述用途是用于制備能在哺乳動物中治療或?qū)笻CV感染相關(guān)的感染或疾病的醫(yī)藥品的用途。本發(fā)明還涉及一種治療黃病毒感染或和黃病毒感染相關(guān)的疾病的方法，所述方法包括對有需要的哺乳動物施用有效量的此處所定義的式(V)的化合物或其副族化合物。
另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及被定義于此的式(V)的化合物或其任何副族化合物的用途，所述用途是用于制備能抑制被黃熱病毒，特別是HCV感染的哺乳動物中的HCV活性的醫(yī)藥品的用途。
另一具體實(shí)施例中，本發(fā)明涉及被定義于此的式(V)的化合物或其任何副族化合物的用途，所述用途是用于制備能抑制被黃熱病毒感染的哺乳動物中的HCV活性的醫(yī)藥品的用途，其中所述的HCV是被抑制其復(fù)制作用。
此外，先前已知的抗-HCV化合物，例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化的(pegylated)干擾素-α和/或利巴韋林(ribavirin)、和本發(fā)明的化合物的聯(lián)用藥物，可以在組合療法中被做為醫(yī)藥品使用?！褰M合療法″一詞指一種產(chǎn)品，所述產(chǎn)品中必須含有(a)本發(fā)明的化合物、與(b)選擇地另種抗-HCV化合物，所述產(chǎn)品在治療HCV感染，特別是治療1型HCV感染的過程中作為聯(lián)合制劑供同時(shí)的、分開的或順序的使用。于是，為對抗或治療HCV感染，本發(fā)明的化合物可以和其他治療劑聯(lián)合后共同施用，所述其他治療劑是，例如干擾素-α(IFN-α)、乙二醇化的干擾素-α和/或利巴韋林(ribavirin)、以及基于靶向?qū)笻CV抗原決定基的抗體的治療劑、小分子的干擾的RNA(Si RNA)、核酸酶類、DNA酶、反義RNA、小分子拮抗劑、例如NS3蛋白酶、NS3解螺旋酶與NS5B聚合酶的拮抗劑。
因此，本發(fā)明涉及被如上定義的式(V)的化合物或其任何副族化合物在制備醫(yī)藥品中的用途，所述醫(yī)藥品能抑制被感染了HCV病毒的哺乳動物中的HCV活性，所述醫(yī)藥品是用于組合療法中的醫(yī)藥品，所述的組合療法優(yōu)選包括式(V)的化合物與(乙二醇化的)IFN-α和/或利巴韋林(ribavirin)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到，式(V)的化合物可在細(xì)胞HCV復(fù)制子(replicon)系統(tǒng)中被測試，所述細(xì)胞HCV復(fù)制系統(tǒng)是基于Lohmann et al.(1999)Science 285110-113中的方法，其進(jìn)一步的修飾被描述于Kriegeret al.(2001)Journal of Virology 754614-4624(被并入于此做為參考)，該方法被進(jìn)一步示例性的示于實(shí)施例部分。此種模型雖不是完整的HCV感染模型，但被廣泛接受為是目前可取得的，最健全且最有效的自發(fā)HCVRNA復(fù)制模型。在此種細(xì)胞的模型中呈現(xiàn)出抗-HCV活性的化合物被認(rèn)為是候選藥物，此候選藥物在哺乳動物HCV感染的治療中進(jìn)一步研究。應(yīng)該意識到的是，在HCV復(fù)制子模型中，區(qū)別出化合物是特異性的干擾HCV的功能還是呈現(xiàn)細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制性作用是相當(dāng)重要的，且其結(jié)果分別是導(dǎo)致HCV RNA濃度降低或連結(jié)的通訊酶濃度的降低。評價(jià)方法是本領(lǐng)域已知用于評估細(xì)胞的毒性的方法，其根據(jù)，例如使用螢光氧化還原染料(例如resazurin)測定粒線體的酶活性。進(jìn)一步的，細(xì)胞的反-篩選(counter-screens)用于評估連結(jié)的通訊基因活性的非選擇性抑制作用，例如螢火蟲的熒光素酶。適當(dāng)?shù)募?xì)胞類型可通過穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染而引入熒光素酶通訊基因，所述熒光素酶通訊基因的表達(dá)依賴于結(jié)構(gòu)性的活性基因促進(jìn)子，且這類細(xì)胞可用于反篩選以消除非選擇性的抑制劑。
在前或后面所有參考到的專利、專利申請與文章，被并入于此作為參考。
實(shí)施例 下面的實(shí)施例是用來說明本發(fā)明，而不是用來限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 合成 吡啶并[2，3-d]嘧啶類 公開于本發(fā)明的分子可根據(jù)公開于WO03/097615中的步驟，特別是反應(yīng)路線4來合成。
實(shí)施例2 式(V)的化合物在HCV復(fù)制子評價(jià)中的活性 穩(wěn)定的復(fù)制子細(xì)胞通訊評價(jià) 本發(fā)明的化合物在細(xì)胞評價(jià)中被檢測其抑制HCV RNA復(fù)制的活性。此評價(jià)證明本發(fā)明的化合物在細(xì)胞培養(yǎng)物中呈現(xiàn)對抗HCV復(fù)制子功能的活性。此細(xì)胞評價(jià)是根據(jù)雙順反子(bicistronic)表達(dá)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)被描述于Lohmann et al.(1999)Science vol.285 pp.110-113和被描述于Krieger et al.(2001)Journal of Virology 754614-4624的文章中，后者是在進(jìn)一步修飾的一個(gè)多靶向的篩選策略中?；旧?，其方法如下 此評價(jià)利用穩(wěn)定地被轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系Huh-7 luc/neo(后面稱的為Huh-Luc)。此細(xì)胞系包藏著一種用于編碼的雙順反子表達(dá)結(jié)構(gòu)的RNA，該RNA包含由得自腦心肌炎病毒(EMCV)的內(nèi)部核糖入口位置(IRES)轉(zhuǎn)譯的1b型HCV的野生型NS3-NS5B區(qū)域，其由通訊部分(FfL-熒光素酶)所領(lǐng)先，和任選地標(biāo)記物部位(neoR，新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶)。此結(jié)構(gòu)被來自1b型HCV的5′與3′NTRs(非-轉(zhuǎn)譯的區(qū)域)所限制住。復(fù)制子細(xì)胞在G418(neoR)存在下的連續(xù)培養(yǎng)要依賴HCV RNA的復(fù)制作用。表達(dá)HCV RNA的穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的復(fù)制子細(xì)胞，所述HCV RNA獨(dú)立自主地被復(fù)制至高量水平且編碼尤其是熒光素酶，被使用于篩選抗病毒的化合物。
細(xì)胞評價(jià)的實(shí)驗(yàn)方法 將復(fù)制子細(xì)胞鋪于384孔中，其中包含各種濃度的試驗(yàn)的化合物與對照的化合物。接著孵育三天，HCV的復(fù)制作用通過評價(jià)熒光素酶的活性測定(使用標(biāo)準(zhǔn)的熒光素酶評價(jià)底物與試劑以及Perkin ElmerViewLuxTm ultraHTS微板成像儀)。在沒有任何抑制劑存在的對照組培養(yǎng)物中，復(fù)制子細(xì)胞具有高度熒光素酶表達(dá)?；衔飳晒馑孛富钚缘囊种频幕钚栽贖uh-Luc細(xì)胞上被監(jiān)測，以使得各試驗(yàn)化合物得到劑量-反應(yīng)曲線。再計(jì)算其EC50值，此值代表所需的能夠降低50％的被檢測的熒光素酶活性的化合物的量，或更明確地說，用于抑制基因地連結(jié)的HCV復(fù)制子RNA發(fā)生復(fù)制的能力。
受試的化合物被發(fā)現(xiàn)具有的活性如下 表3
權(quán)利要求
1.一種使用式(I)的化合物用于制造抑制感染了HCV的哺乳動物中的HCV復(fù)制的醫(yī)藥品的用途，所述化合物具下的化學(xué)式
以及其N-氧化物、鹽、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯或其代謝產(chǎn)物，其中
R1為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可以選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、芳基C1-6烷基，其中的芳基可進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
L是-NR8、-NR8-C1-6亞烷基-、-NR8-CO-C1-6亞烷基-、-NR8-SO2-C1-6亞烷基-、-O-、-O-C1-6亞烷基-、-O-CO-、-O-CO-C1-6亞烷基-、-S-、-S-C1-6亞烷基-、或者
其中，虛線環(huán)與N和Z一起形成Het1環(huán)，所述Het1環(huán)為5-8員環(huán)并包括環(huán)原子N和Z，和其中所述L環(huán)是通過N原子與吡啶并[2，3-d]嘧啶環(huán)相連；
Z代表N或CH；
R2代表氫、羥基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、Het1、或Het2，其中，所述C3-7環(huán)烷基、芳基、Het1和Het2是各自任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基、和氨基苯基羰基，其中所述的C1-4烷基可以進(jìn)一步被-COOR7取代；
R3代表C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、Het1、Het2或Het2-C1-6烷基，各自任選地被選自下述一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、和-SO2NR4aR4b；
每個(gè)R4a與R4b獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基、羥基C1-4烷基、Het1-C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、氰基或硝基；
每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R6獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；和
每個(gè)R8獨(dú)立地為氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷基羰基、氨基C1-10烷基、芳基、芳基羰基、芳基C1-10烷基、Het1、Het1-C1-6烷基、或氮保護(hù)基團(tuán)，其中的芳基任選地被1至3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷基羰基、苯基、C1-4烷基苯基、苯基羰基、氨基苯基、氨基C1-4烷基苯基、氨基苯基羰基、鹵素、-OR6、-NR4aR4b、-SR5、-SOR5、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SO2R5、-OCOR6、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aCOOR6、-OCONR4aR4b、-COOR6、-SO3R6、-CONR4aR4b、-SO2NR4aR4b、 氰基、多鹵代C1-4烷基和硝基；
Het1作為取代基或取代基的一部分被定義成飽和或者部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)優(yōu)選具有3-12員、更優(yōu)選5-10員、更優(yōu)選5-8員，其含有一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)原子，選自N原子、氧原子或硫原子，且其任選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被選自下述取代基取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氧、任選地單或者雙取代的氨基、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、任選地單或雙取代的氨基羰基、甲基硫基、甲基砜基、芳基、和飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)為3-12員的含一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的環(huán)、且此處在任何一個(gè)氨基官能團(tuán)上的任選的取代基是氫或C1-4烷基；
Het2作為取代基或取代基的一部分被定義成芳香的單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)具有3-14員環(huán)，優(yōu)選具有5-10員環(huán)，更優(yōu)選具有5-6員環(huán)，所述雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氮原子、氧原子或硫原子的雜環(huán)原子環(huán)，所述雜環(huán)任選地在一個(gè)或多個(gè)碳原子上被取代，取代基選自C1-6烷基、任選地單或雙取代的氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、任選地單或者雙取代的氨基、硝基、氰基、多鹵代C1-4烷基、羰基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、任選地單或雙取代的氨基羰基、甲基硫基、甲基砜基、芳基，Het1和3-12員的芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)；且此處在任何一個(gè)氨基官能團(tuán)上的任選的取代基是氫或C1-4烷基；和
芳基作為取代基或取代基的一部分是苯基。
2.如權(quán)利要求1中所述的用途，其中化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)
以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯及其代謝產(chǎn)物，其中，
R1、R3、R8如權(quán)利要求1中所定義，
R9代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基、或氨基苯基羰基，其中C1-4烷基可進(jìn)一步被-COOR7取代，和
n是0、1、2、3或4。
3.如權(quán)利要求1中所述的用途，其中化合物具有式(III)結(jié)構(gòu)
以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯及其代謝產(chǎn)物，其中，
R1、L、和R2如權(quán)利要求1中所定義，
R10代表C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、-NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCOOR7、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b和
m是0、1、2、3或4。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的用途，其中化合物具有式(IV)結(jié)構(gòu)；
以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯及其代謝產(chǎn)物，其中，
R1、R8如權(quán)利要求1中所定義；
R9和n如權(quán)利要求2中所定義；和
R10和m如權(quán)利要求3中所定義。
5.如權(quán)利要求1中所述的用途，其中化合物具有式(V)結(jié)構(gòu)；
以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯及其代謝產(chǎn)物，其中，
R1和R8如權(quán)利要求1中所定義；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基、-COR6、-COOR7、-CONR4aR4b、-OR7、-OCOR6、-OCONR4aR4b、 -NR4aR4b、-NR4aCOR6、-NR4aCONR4aR4b、-NR4aSOR5、-NR4aSO2R5、-SR5、-SOR7、-SO2R5、-SO3R7、-SO2NR4aR4b、嗎啉-4-基、苯基、氨基苯基、或氨基苯基羰基，其中C1-4烷基可進(jìn)一步被-COOR7取代；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
6.如權(quán)利要求5中所述的用途，其中
R1為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基、其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
每個(gè)R4a與R4b獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R6獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
R8為氫、或氮保護(hù)基；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-NR4aR4b、-NR4aSO2R5、-SR5、-SO2R5、或-SO2NR4aR4b；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
7.如權(quán)利要求5中所述的用途，其中
R1為氫、氨基、單-或二取代的氨基，其中氨基的取代基可選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R6獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
R8為氫、或氮保護(hù)基；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-SR5；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
8.如權(quán)利要求5中所述的用途，其中
R1為氫、氨基、單取代的氨基，其中氨基的取代基可選自C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基、其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷氧基取代；
每個(gè)R5為C1-4烷基；
每個(gè)R7為C1-4烷基；
R8為氫、或氮保護(hù)基；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COOR7、-OR7、-SR5；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
9.如權(quán)利要求5中所述的用途，其中
R1為氫、氨基、單取代的氨基，其中氨基的取代基可選自C1-4烷氧基C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基、其中的苯基可進(jìn)一步被C1-4烷氧基取代；
每個(gè)R5為C1-4烷基；
R8為氫、或氮保護(hù)基；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、鹵素、-OR7、或-SR5；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
10.如權(quán)利要求1中所述的用途，其中
R1為氫、或氨基；
每個(gè)R5為C1-4烷基；
R8為氫、或氮保護(hù)基；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、-OR7、或-SR5；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
11.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述的氮保護(hù)基是C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、三氟乙?；?、或芳基甲基。
12.如權(quán)利要求11中所述的用途，其中所述的氮保護(hù)基是叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、或三氟甲基。
13.一種抑制感染了HCV的哺乳動物的HCV復(fù)制的方法，所述方法包含施用抑制HCV有效量的、如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物。
14.一種治療感染了HCV的哺乳動物的方法，所述方法包含施用抑制HCV有效量的、如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物。
15.一種治療哺乳動物中的HCV感染相關(guān)的臨床病況的方法，所述方法包含施用抑制HCV有效量的、如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物。
16.如權(quán)利要求15中所述的方法，其中所述的臨床病況不是肝纖維化。
17.一種式(V)結(jié)構(gòu)的化合物
以及其N-氧化物、鹽類、立體異構(gòu)體、外消旋混合物、前藥、酯及其代謝產(chǎn)物，其中，
R1為氨基、單-或二取代的氨基、其中的氨基的取代基可以選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可再進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
每個(gè)R4a與R4b獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R5獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R6獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
每個(gè)R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
R8為氫、或氮保護(hù)基團(tuán)；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、可進(jìn)一步被-COOR7取代的C1-4烷基、多鹵代C1-4烷基、鹵素、-COR6、-COOR7、-OR7、-NR4aR4b、-NR4aSO2R5、-SR5、-SO2R5、或-SO2NR4aR4b；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
18.如權(quán)利要求15中所述的化合物，其中，
R1為氨基、單-或二取代的氨基，其中的氨基的取代基可以選自C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、二C1-4烷基氨基-C1-4烷基、哌啶-1-基-C1-4烷基、苯基C1-6烷基，其中的苯基可再進(jìn)一步被C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代；
每個(gè)R4a、R4b、R5、R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
R8為氫、或氮保護(hù)基團(tuán)；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、鹵素、-OR7或-SR5；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
19.如權(quán)利要求15中所述的化合物，其中
R1為氨基；
每個(gè)R4a、R4b、R5、R7獨(dú)立地為氫、或C1-4烷基；
R8是氫、氮保護(hù)基團(tuán)；
每個(gè)R11與R12獨(dú)立地代表氫、C1-4烷基、鹵素、-OR7或-SR5；
R13代表氫、或鹵素；且
R14代表鹵素。
20.如權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述的化合物，其中
R11是氫；和
R12是C1-4烷基、鹵素、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、或三氟甲基。
21.如權(quán)利要求17-20中任一項(xiàng)所述的化合物，其中
R13和R14代表鹵素。
22.如權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中氮保護(hù)基團(tuán)是C1-6烷氧基羰基、芳基甲氧基羰基、三氟乙?；?、或芳基甲基。
23.如權(quán)利要求17-21中任一項(xiàng)所述的化合物，其中氮保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基、或三氟甲基。
24.用作醫(yī)藥品的權(quán)利要求17-23中任一項(xiàng)所述的化合物。
25.一種藥物組合物，含有一種或多種如權(quán)利要求17-23中任一項(xiàng)所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦性劑。
26.一種由如權(quán)利要求17-23中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種其他的抗HCV劑聯(lián)合的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用吡啶并[2，3-d]嘧啶類作為10HCV復(fù)制作用的抑制劑類的用途以及其用在針對治療或?qū)笻CV感染的藥物組合物的用途。此外，本發(fā)明也涉及吡啶并[2，3-d]嘧啶類化合物本身及其作為醫(yī)藥品的用途。本發(fā)明也涉及制備這類化合物、包含其的藥物組合物、以及所述化合物15與其它的抗-HCV劑的聯(lián)用藥物的步驟。
文檔編號C07D471/04GK101203515SQ200680016369
公開日2008年6月18日 申請日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月12日
發(fā)明者K·A·西門, D·L·N·G·蘇勒勞克斯, 林 T·-I, O·倫茨, P·J·-M·B·拉博伊森 申請人:泰博特克藥品有限公司