專利名稱：二氫苯并呋喃衍生物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-HT2C受體激動(dòng)劑、制備它們的方法和它們的用途。
背景技術(shù)：
精神分裂癥困擾著約500萬人。目前精神分裂癥最普遍的治療方法為采用非典型抗精神病藥物進(jìn)行治療，它對(duì)多巴胺(D2)和5-羥色胺(5-HT2A)受體均具有拮抗作用。相對(duì)于典型抗精神病藥物而言，盡管有報(bào)道稱非典型抗精神病藥物在療效和副作用方面有改善，但這些化合物似乎不能充分治療精神分裂癥的所有癥狀并且伴有疑似的副作用，例如體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.I377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources.21-9，2000)。
非典型抗精神病藥物也能夠以高親和性與5-HT2C受體結(jié)合，并具有5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑的作用。體重增加為與非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和奧氮平)有關(guān)的疑似副作用，有報(bào)道5-HT2C的拮抗作用與體重增加有關(guān)。然而，眾所周知的是5-HT2C受體的興奮能夠?qū)е率澄飻z取和體重減少(Walsh等，Psychopharmacology 12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology 10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。
數(shù)個(gè)證據(jù)鏈都支持5-HT2C受體激動(dòng)或部分激動(dòng)在治療精神分裂癥中的作用。研究表明5-HT2C拮抗劑能夠增加多巴胺的突觸水平，因而在帕金森病動(dòng)物模型中有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology 15135-49，1998)。因?yàn)榫穹至寻Y的陽性癥狀與多巴胺的水平增加有關(guān)，因而與那些5-HT2C拮抗劑作用相反的化合物(例如5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑)應(yīng)該可以降低突觸多巴胺水平。最近的研究已經(jīng)證明5-HT2C激動(dòng)劑能夠降低前額葉皮質(zhì)和伏隔核中多巴胺的水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 381195-1205，1999；DiGiovanni，G.等，Synapse 3553-61，2000)，這些腦部區(qū)域被認(rèn)為能夠介導(dǎo)藥物(如氯氮平)的重要的抗精神病作用。然而，5-HT2C激動(dòng)劑不能降低紋狀體中多巴胺的水平，該腦部區(qū)域與錐體外系副作用密切相關(guān)。另外，最近的研究證明5-HT2C激動(dòng)劑能夠降低腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的放電，但在黑質(zhì)區(qū)不會(huì)產(chǎn)生同樣的情況。在與黑質(zhì)紋狀體通路相關(guān)的中腦邊緣通路中5-HT2C激動(dòng)劑的不同作用表明5-HT2C激動(dòng)劑具有邊緣選擇性，因而可能不會(huì)產(chǎn)生與典型抗精神病藥物相關(guān)的錐體外系副作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及5-HT2C激動(dòng)劑和其用途。本發(fā)明化合物可用于，例如，治療精神分裂癥和并發(fā)的心境障礙以及精神分裂癥的認(rèn)知損傷。在某個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物幾乎不引起與當(dāng)前非典型抗精神病藥物有關(guān)的體重增加。本發(fā)明化合物還用于治療肥胖癥和它的并存病(comorbidity)。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 每個(gè)獨(dú)立代表單鍵或雙鍵，前提是兩個(gè)基團(tuán)不同時(shí)代表雙鍵； R1為氫、低級(jí)烷基或-C(O)R； R為氫或低級(jí)烷基； R2為氫、-OH或-OS(O)2OH； R3為氫、鹵素、甲基、甲氧基、-OH或-OS(O)2OH； R4為氫、-OH或-OS(O)2OH； Ra和Rb每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)； Rc和Rd每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)； 每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素或低級(jí)烷基； 每個(gè)Ry獨(dú)立地為氫、-OH或-OS(O)2OH，其中至少R2、R4和Ry之一為-OH或-OS(O)2OH，且 n為1或2。
在某些其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療患有下列疾病的患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述疾病為精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病、L-DOPA-誘導(dǎo)的精神病、與阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神病、與帕金森病有關(guān)的精神病、與路易體有關(guān)的精神病、癡呆、記憶減退、與阿爾茨海默氏病有關(guān)的智力減退、雙相情感障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應(yīng)障礙、進(jìn)食障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、性機(jī)能失調(diào)、藥物濫用、酒精和其它藥物(包括咖啡因和尼古丁)成癮、胃腸道疾病、肥胖或者與創(chuàng)傷、中風(fēng)或脊索損傷有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。
在另外其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包含式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
發(fā)明詳述 1.化合物和定義 本發(fā)明涉及為腦5-羥色胺受體2C亞型的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物。
文中所用的術(shù)語“低級(jí)烷基”指具有最多至4個(gè)碳原子、優(yōu)選1-3個(gè)碳原子、更優(yōu)選1-2個(gè)碳原子的烴鏈。術(shù)語“烷基”包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基的直鏈或支鏈烴鏈。
文中所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氯、溴、氟或碘。
文中所用的“有效量”和“治療有效量”指，當(dāng)給予患者時(shí)，對(duì)治療該患者患有的病癥至少是部分有效的式I化合物的量。所述病癥包括但不限于精神分裂癥、分裂情感性精神病、精神分裂癥樣疾病、L-DOPA-誘導(dǎo)的精神病、雙相情感障礙、肥胖癥、強(qiáng)迫癥、抑郁癥、驚恐病、睡眼障礙、進(jìn)食障礙和癲癇。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指用有機(jī)或無機(jī)酸處理式I化合物而得到的鹽，所述有機(jī)或無機(jī)酸例如為乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸或同樣已知的可接受的酸。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物的鹽酸鹽。
文中所用的術(shù)語“患者”指哺乳動(dòng)物。在某些具體實(shí)施方案中，文中所用的術(shù)語“患者”指人類。
文中所用的術(shù)語“給藥”指或者直接將化合物或組合物給藥至患者，或者將化合物的前藥衍生物或類似物給藥至患者，該前藥衍生物或類似物在患者體內(nèi)生成等量的活性化合物或物質(zhì)。
文中所用術(shù)語“治療”指部分或完全減輕、抑制、預(yù)防、改善和/或緩解病癥。
文中所用術(shù)語“患有”指患者被診斷或被懷疑帶有的一種或多種病癥。
2.示例化合物的描述 在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 每個(gè)獨(dú)立代表單鍵或雙鍵，前提是兩個(gè)基團(tuán)不同時(shí)代表雙鍵； R1為氫、低級(jí)烷基或-C(O)R； R為氫或低級(jí)烷基； R2為氫、-OH或-OS(O)2OH； R3為氫、鹵素、甲基、甲氧基、-OH或-OS(O)2OH； R4為氫、-OH或-OS(O)2OH； Ra和Rb每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)； Rc和Rd每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)； 每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素或低級(jí)烷基； 每個(gè)Ry獨(dú)立地為氫、-OH或-OS(O)2OH，其中至少R2、R4和Ry之一為-OH或-OS(O)2OH，且 n為1或2。
一般地，如上面所定義，每個(gè)獨(dú)立代表單鍵或雙鍵，前提是兩個(gè)基團(tuán)不同時(shí)代表雙鍵。Ra和Rb每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)；Rc和Rd每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)基團(tuán)代表雙鍵時(shí)，相應(yīng)的Ra和Rb對(duì)，或Rc和Rd對(duì)必須代表單個(gè)氫。這是因?yàn)榭紤]到式I化合物的價(jià)鍵許可。
在某些具體實(shí)施方案中，式I中的n為1。
在某些具體實(shí)施方案中，式I中的n為2。
一般，如上面所定義，式I中的R1基團(tuán)為氫、低級(jí)烷基或-C(O)R，其中R為氫或低級(jí)烷基。在某些具體實(shí)施方案中，式I中的R1基團(tuán)為氫。在其它具體實(shí)施方案中，式I中的R1基團(tuán)為低級(jí)烷基。在另外其它具體實(shí)施方案中，式I中的R1基團(tuán)為甲基。根據(jù)另一方面，式I中的R1基團(tuán)為-C(O)R，其中R為氫或甲基。
在某些具體實(shí)施方案中，式I中的R3基團(tuán)為氟或氯。在其它具體實(shí)施方案中，式I中的R3基團(tuán)為氟。
在某些具體實(shí)施方案中，式I中的R2基團(tuán)為-OH，且R4基團(tuán)為氫。在其它具體實(shí)施方案中，R2基團(tuán)為氫，且式I中的R4基團(tuán)為-OH。在另外其它具體實(shí)施方案中，式I中的R2和R4基團(tuán)都為-OH。
在某些具體實(shí)施方案中，式I中的每個(gè)Rx基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素或甲基。在其它具體實(shí)施方案中，式I中的每個(gè)Rx基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素基團(tuán)。在另外其它具體實(shí)施方案中，式I中的兩個(gè)Rx基團(tuán)都為氯。
在某些具體實(shí)施方案中，至少式I中的R2、R4和Ry基團(tuán)之一為-OS(O)2OH。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了式I-a、I-b、I-c、I-d和I-e中的任一式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R2、R4、Rx和Ry中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
在某些具體實(shí)施方案中，式I中的基團(tuán)為雙鍵。在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I-f化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R2、R3、R4、Rx和Ry中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，Ra和Rb一起形成氧代基團(tuán)。根據(jù)另一方面，Rc和Rd一起形成氧代基團(tuán)。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I-g和式I-h的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R2、R3、R4、Rx和Ry中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I’化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R1、n、R2、R3、R4、Rx和Ry中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、Ry和R4中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、Ry和R2中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、R2和R4中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、R2和R4中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、R2和R4中的每一個(gè)如上面以及在所述的類或亞類中所定義。
本發(fā)明的化合物包含不對(duì)稱碳原子，因此會(huì)產(chǎn)生立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。因此，本發(fā)明還涉及所有這些立體異構(gòu)體以及立體異構(gòu)體的混合物。在整個(gè)本申請(qǐng)中，當(dāng)沒有指明不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型時(shí)，本發(fā)明的產(chǎn)物的名稱將包括單獨(dú)的立體異構(gòu)體及立體異構(gòu)體的混合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，優(yōu)選具有R絕對(duì)構(gòu)型的化合物。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ia或Ib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R1、R2、R3、R4、Rx和Ry中的每一個(gè)如上面對(duì)式I化合物以及所述的類或亞類中所定義的。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式Ic或Id化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，R1、R2、R4、Rx和Ry中的每一個(gè)如上面對(duì)式I化合物以及所述的類或亞類中所定義的。
當(dāng)優(yōu)選一種對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，在一些具體實(shí)施方案中，可以以基本不含它的相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的形式提供該優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體。因此，一種基本上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體指通過分離技術(shù)分離或者制備的不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的化合物。如文中所用，“基本上不含”指化合物主要由占據(jù)絕大比例的一種對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成。在某些具體實(shí)施方案中，該化合物由至少約90％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案中，該化合物由至少約99％(重量)的優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體構(gòu)成。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法，可以從外消旋混合物中分離出優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體，所述方法包括手性高效液相色譜(HPLC)及手性鹽的形成或結(jié)晶，或者可以通過文中所述的方法制備優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體。見，例如Jacques等人，對(duì)映體、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates andResolutions)(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，四面體(Tetrahedron)332725(19777)；Eliel，E.L.碳化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry ofCarbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.拆分試劑表和光學(xué)拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
可以理解，本發(fā)明化合物可能存在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括如吐面所定義的式I化合物以及所述的類和亞類的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
式I的示例化合物列在下面的表1中。
表1式I的示例化合物
除上面所述的化合物外，本發(fā)明還提供了作為如文中所定義的式I的5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的前藥的式VII化合物。這些化合物為通式VII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，每個(gè)獨(dú)立代表單鍵或雙鍵，前提是兩個(gè)基團(tuán)不同時(shí)代表雙鍵； R1為氫、-C(O)R、-Glu、-C(O)Glu或-C(O)OGlu； R為氫或低級(jí)烷基； R2為氫、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu； R3為氫、鹵素、甲基、甲氧基、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu； R4為氫、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu； Ra和Rb每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)； Rc和Rd每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)； 每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素或低級(jí)烷基； R5獨(dú)立地為氫、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu； 每個(gè)Glu為葡糖苷酸基；且 n為1或2； 前提是至少R1、R2、R4和R5之一包含葡糖苷酸基。
如上面一般定義的，每個(gè)獨(dú)立代表單鍵或雙鍵，前提是兩基團(tuán)不同時(shí)代表雙鍵；Ra和Rb每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)；且Rc和Rd每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)；應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)基團(tuán)代表雙鍵時(shí)，相應(yīng)的Ra和Rb對(duì)，或Rc和Rd對(duì)，必須代表單個(gè)氫。這是因?yàn)榭紤]到式VII化合物的價(jià)鍵許可。
本發(fā)明化合物還用于研究生理和病理現(xiàn)象中的5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑，以及用于5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的比較評(píng)價(jià)。
本發(fā)明化合物作為5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的代謝研究結(jié)果而被發(fā)現(xiàn)。盡管不希望受任何理論的限制，但是認(rèn)為本發(fā)明化合物為5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的代謝產(chǎn)物，例如2004年10月21日提交的序列號(hào)10/970714的美國專利申請(qǐng)和PCT公開號(hào)WO2005/044812中所描述的，其全部內(nèi)容在此引入作為參考。因此，本發(fā)明化合物還可用于評(píng)價(jià)這些5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的體內(nèi)或體外作用。
如文中所用，術(shù)語“前藥”指需要在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物的母藥分子的衍生物，與母藥分子相比，它有改善的物理和/或遞送特性。前藥被設(shè)計(jì)用于在藥學(xué)上和/或藥物代謝動(dòng)力學(xué)上提高與母藥分子相關(guān)的基本性質(zhì)。前藥的優(yōu)勢在于它的物理性質(zhì)，例如，與母藥相比，就胃腸外給藥而言，可以提高生理pH下的水溶性；或提高消化道的吸收；或可以提高長期存放的藥物穩(wěn)定性。最近幾年，人們已開發(fā)了用于設(shè)計(jì)前藥的幾種類型的生物可逆衍生物。對(duì)于含有羧基或羥基官能團(tuán)的藥物，用酯作為前藥類型在本領(lǐng)域中是公知的，例如在“藥物設(shè)計(jì)和藥物相互作用的有機(jī)化學(xué)(The Organic Chemistry of Drug Design and DrugInteraction)”Richard Silverman，Academic Press出版(1992)中描述的。
如文中所用，術(shù)語“葡糖苷酸基”指具有下面結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中所繪的波浪線指與式VII化合物的連接位點(diǎn)。
在某些具體實(shí)施方案中，式VII中的n為1。
在其它具體實(shí)施方案中，式VII中的n為2。
如上面一般定義，式VII中的R1基團(tuán)為氫、-Glu或-C(O)OGlu。在某些具體實(shí)施方案中，式VII中的R1基團(tuán)為氫。在其它具體實(shí)施方案中，式VII中的R1基團(tuán)為-Glu。在另外其它具體實(shí)施方案中，式VII中的R1基團(tuán)為-C(O)OGlu。
在某些具體實(shí)施方案中，式VII中的R3基團(tuán)為氟或氯。在其它具體實(shí)施方案中，式VII中的R3基團(tuán)為氟。
在某些具體實(shí)施方案中，式VII中的R2基團(tuán)為-OH且R4基團(tuán)為氫。在其它具體實(shí)施方案中，R2基團(tuán)為氫，并且式VII中的R4基團(tuán)為-OH。在另外其它具體實(shí)施方案中，式VII中的R2和R4基團(tuán)都為-OH。
在某些具體實(shí)施方案中，式VII中的R2基團(tuán)為-OGlu且R4基團(tuán)為氫。在其它具體實(shí)施方案中，R2基團(tuán)為氫，并且式VII中的R4基團(tuán)為-OGlu。
在某些具體實(shí)施方案中，式VII中的每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素或甲基。在其它具體實(shí)施方案中，式VII中的每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素基團(tuán)。在另外其它具體實(shí)施方案中，兩個(gè)Rx都為氯。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供式VIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、R1和R5中的每一個(gè)如上面以及所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供式IX、IXa或IXb的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、R2、R4和R5中的每一個(gè)如上面以及所述的類或亞類中所定義。
根據(jù)另外的具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了式X化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中，Rx、R1、R2和R4中的每一個(gè)如上面以及所述的類或亞類中所定義。
3.提供本發(fā)明化合物的通用方法 可以根據(jù)2004年10月21日提交的序列號(hào)10/970714的美國專利申請(qǐng)(WO2005/044812)中詳細(xì)描述的方法，制備本發(fā)明化合物，上述專利申請(qǐng)的全部內(nèi)容在此引入作為參考。通過2004年10月21日提交的序列號(hào)為60/621023的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)和2004年10月21日提交的序列號(hào)為60/621024的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)中所描述的立體選擇性方法，可以制備本發(fā)明的立體異構(gòu)體，上述兩臨時(shí)專利申請(qǐng)的全部內(nèi)容在此引入作為參考。
一般通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備式VII化合物，例如，通過下面通用流程圖中所描述的方法。
流程
圖1
上面的流程圖1描述了制備式VIII化合物的通用方法。如上面所示，用適當(dāng)保護(hù)的且具有能夠發(fā)生所需偶聯(lián)的適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)的Glururonidate化合物2處理羥基化合物1，形成3。就式2化合物而言，PG2、PG3和PG4為適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基在本領(lǐng)域中是公知的，包括在有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley & Sons，1999中詳細(xì)描述的羥基保護(hù)基，該書中的全部內(nèi)容在此引入作為參考。適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基的示例另外包括但不限于酯、烯丙醚、硅醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧烷基醚。這些酯的示例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具體示例包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯甲氧基乙酸酯、對(duì)-氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙?；?、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對(duì)-芐基(benyl)苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯；碳酸酯，例如甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲硅基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、乙烯基、烯丙基和對(duì)-硝基芐基的碳酯酯。所述硅醚的示例包括三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三異丙基硅基和其它三烷基硅基醚。烷基醚包括甲基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙氧羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，例如甲氧甲基、甲硫甲基、(2-甲氧乙氧)甲基、芐氧甲基、β-(三甲硅基)乙氧甲基和四氫吡喃基醚。芳基烷基醚的示例包括芐基、對(duì)-甲氧基芐基(MPM)、3，4-二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對(duì)-氰基芐基、2-和4-吡啶甲基。
應(yīng)當(dāng)理解，PG2、PG3和PG4可以是不同的或者相同的。在某些具體實(shí)施方案中，PG2、PG3和PG4是相同的，因此它們可以用相同的條件脫除。這些保護(hù)基的脫除，也稱為“脫保護(hù)”，可以用本領(lǐng)域公知的方法完成，包括有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley & Sons，1999中詳細(xì)描述的方法。
就式2化合物而言，PG1基團(tuán)是適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基。這些保護(hù)基在本領(lǐng)域是公知的，并且包括有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，John Wiley &Sons，1999中詳細(xì)描述的羧基保護(hù)基，該書全部內(nèi)容在此引入作為參考。適當(dāng)?shù)聂然Ｗo(hù)基另外包括但不限于取代的C1-6脂肪族酯、任選取代的芳基酯、甲硅烷基酯、活化的酯、酰胺、酰肼等。這些酯基的示例包括甲基、乙基、丙基、異丙基丁基、異丁基、芐基和苯基，其中每個(gè)基團(tuán)被任選取代。
將glucoronidate化合物2與化合物1偶聯(lián)后，得到被保護(hù)的化合物3。然后，將該化合物脫保護(hù)，生成式VIII化合物。
應(yīng)當(dāng)明白，在某些情況下，最好同時(shí)脫除所有保護(hù)基。在這些情況下，應(yīng)當(dāng)對(duì)PG1、PG2、PG3和PG4作如此選擇，即使每一保護(hù)基都在相同條件下脫除，例如通過酸或堿處理、還原或紫外線光照，僅舉幾例。這些保護(hù)基的選擇對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是公知的。
可以按與流程圖1中描述的基本相似的方法、上述的方法和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法，制備式IX和X化合物。
4.用途、制劑和給藥 本發(fā)明化合物對(duì)腦5-羥色胺受體的2C亞型有親和性以及激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑活性，因此可以用于治療多種病癥和/或緩解一種或多種相關(guān)的癥狀。這些與調(diào)節(jié)腦5-羥色胺受體的2C亞型有關(guān)的病癥在下面進(jìn)行了詳細(xì)描述。本發(fā)明認(rèn)為，本發(fā)明化合物可以快速起作用。另外，本發(fā)明化合物沒有性功能障礙副作用。
如文中所述，本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種精神病疾病，而不引起糖尿病病變。糖尿病病變是與非典型抗精神病藥物相關(guān)的副作用。盡管不希望受任何理論的束縛，但是認(rèn)為與非典型抗精神病藥物相關(guān)的糖尿病病變，是由于這些藥物是5-HT2C拮抗劑導(dǎo)致的。如文中所述，本發(fā)明化合物為5-HT2C激動(dòng)劑，或部分激動(dòng)劑，因此，本發(fā)明化合物與糖尿病病變無關(guān)。
本發(fā)明化合物用于治療一種或多種精神病疾病，例如包括妄想型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型的精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病和其它沒有特別指出的精神病；L-DOPA-誘導(dǎo)的精神病、與阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神病、與帕金森病有關(guān)的精神病、與路易體有關(guān)的精神病。
本發(fā)明化合物還用于治療與精神分裂型精神病相關(guān)的癥狀，包括所謂的精神分裂癥的 “陽性”和“陰性”癥狀。這些癥狀包括例如精神病人中的幻覺、妄想、偏執(zhí)、焦慮、激動(dòng)、過度攻擊、緊張、思維障礙、感情遲鈍、社交或情感退縮。通常與精神病相關(guān)的其它癥狀包括認(rèn)知障礙或例如缺乏專注力和功能障礙的認(rèn)知減退、抑郁、自殺、代謝綜合征和藥物濫用。因此，本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案提供了治療一種或多種與精神病相關(guān)的癥狀的方法。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療焦慮癥，例如恐慌發(fā)作、恐曠癥、驚恐病、特定性恐懼癥、社交恐懼癥、社交焦慮癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、分離焦慮癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和其它沒有特別指出的焦慮癥。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明化合物可用于治療雙相情感障礙。所述雙相情感障礙包括I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙和循環(huán)情感障礙(cyclothymic disorder)；雙相躁狂、癡呆和有精神病特征的抑郁。本發(fā)明化合物還用于治療(包括預(yù)防)可能出現(xiàn)在雙相抑郁和雙相躁狂之間的循環(huán)。
前面所述的精神障礙的更加完整的描述見精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第四版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)，將其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種抗精神病藥物共同給藥。所述抗精神病藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括氯氮平(例如Clozaril)、利培酮(例如Risperidal)、奧氮平(例如Zyprexa)、喹硫平(例如Seroquel)、齊拉西平(例如Geodon)、阿立哌唑、氨磺必利、氯丙嗪、氟奮乃靜、氟哌啶醇(例如Haldol)、洛沙平、美索達(dá)嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、思瑞康、舒必利、硫利噠嗪、替沃噻噸、三氟拉嗪和bifeprunox，在此僅指出幾例。
本發(fā)明化合物與一種或多種抗精神病藥物的組合產(chǎn)品可用于治療例如包括妄想型、錯(cuò)亂型、緊張型、未分化型的精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病和其它沒有特別指出的精神病；L-DOPA-誘導(dǎo)的精神??；與阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神?。慌c帕金森病有關(guān)的精神?。慌c路易體有關(guān)的精神??；雙相情感障礙，例如包括I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙和循環(huán)情感障礙；雙相躁狂、癡呆和有精神病特征的抑郁。在一些具體實(shí)施方案中，這些組合物還用于治療雙相情感障礙，包括例如治療在雙相抑郁和雙相躁狂之間的循環(huán)。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與抗精神病藥物一起給藥提供了抗精神病藥物的益處，同時(shí)消除或最小化某些副作用(例如靜坐不能、張力障礙、帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等)，當(dāng)單獨(dú)服用抗精神病藥物時(shí)，通?？梢杂^察到上述副作用。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療一種或多種抑郁癥，例如重性抑郁障礙、季節(jié)性情感障礙、心境惡劣障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、其它沒有特別指出的抑郁癥并可治療難治性抑郁癥。
本發(fā)明的另一方面提供了用于治療一種或多種例如重抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作和輕躁狂發(fā)作的情緒發(fā)作；及適應(yīng)障礙例如伴有焦慮和/或抑郁情緒的適應(yīng)障礙的方法。
本發(fā)明化合物還用于治療與抑郁癥相關(guān)的癥狀，包括例如神經(jīng)性疼痛和性功能障礙的軀體癥狀。其它軀體癥狀包括絕望、無助、焦慮和煩惱、有或無認(rèn)知損傷客觀征兆的記憶障礙、快感缺失(anhedonia)、行動(dòng)遲緩、易怒、對(duì)個(gè)人生活自理缺少興趣，例如不很好堅(jiān)持醫(yī)藥和飲食方案。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與抑郁相關(guān)的性功能障礙的方法。在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與給藥5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRI)(用于治療抑郁和其它病癥)相關(guān)的性功能障礙的方法。這些治療性功能障礙的方法在下面進(jìn)行了詳細(xì)描述。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種抗抑郁藥組合給藥。適當(dāng)?shù)目挂钟羲幇?，例?-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRIs)、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑(SNRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑或包括非典型抑郁藥的其它化合物。與本發(fā)明化合物組合給藥的另外的抑郁藥包括三重?cái)z取(triple uptake)抑制劑，例如DOV216303和DOV21947；褪黑激素激動(dòng)劑，例如agomelotine；上神經(jīng)遞質(zhì)阻滯劑(SNUBs；例如GlaxoSmithKline和Neurosearch的NS-2389；Sepracor的(R)-DDMA)和/或P物質(zhì)/神經(jīng)激肽受體拮抗劑(例如，Merck的aprepitant/MK-869；Novartis的NKP-608；Pfizer的CPI-122721；Roche的R673；Takeda的TAK637；和GlaxoSmithKline的GW-97599)。
與本發(fā)明化合物組合給藥的另一類抗抑郁藥為去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)。NaSSAs的適當(dāng)?shù)氖纠秊閙irtazepine。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)?shù)腘RIs包括叔胺三環(huán)抗抑郁藥和仲胺三環(huán)抗抑郁藥。適當(dāng)?shù)氖灏啡h(huán)抗抑郁藥包括阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平、丙咪嗪(見美國專利2554736，將其全部內(nèi)容在此引入作為參考)和三甲丙咪嗪及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。適當(dāng)?shù)闹侔啡h(huán)抗抑郁藥包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林及它們的藥學(xué)上可受的鹽。
與本發(fā)明化合物組合給藥的另外的NRI為瑞波西汀(EdronaxTM；2-[α-(2-乙氧基)苯氧基-芐基]嗎啉，通常以外消旋物給藥；見美國專利4229449，將其全部內(nèi)容在此引入作為參考)。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)?shù)腟SRIs包括西酞普蘭(1-[3-(二甲氨基)丙基]-(4-氟苯基)-1，3-二氫-o-5-異苯并呋喃甲腈；見美國專利4136193；Christensen等人，歐洲藥理學(xué)雜志(Eur.J.Pharmacol.)41153，1977；Dufour等人，國際臨床精神藥理學(xué)(Int.Clin.Psychopharmacol.)2225，1987；Timmerman等人，ibid.，239，將上述所有文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入作為參考)；氟西汀(N-甲基-3-(p-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，以鹽酸鹽形式和它的兩種異構(gòu)體的外消旋混合物形式上市；見，例如美國專利4314081；Robertson等人，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，311412，1988，將上述文獻(xiàn)在此引入作為參考)；混合的氟西汀/奧氮平；氟伏沙明(5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1-戊酮O-(2-氨基乙基)肟；見美國專利4085225；Claassen等人，英國藥理學(xué)雜志(Brit.J.Pharmacol)60505，1977；De Wilde等人，情感障礙雜志(J.Affective Disord.)4249，1982；Benfield等人，藥物(Drugs)32313，1986，將上述文獻(xiàn)全部內(nèi)容在此引入作為參考)；帕羅西汀(反式-(-)-3-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶；見美國專利3912743；美國專利4007196；Lassen，歐洲藥理學(xué)雜志，47351，1978；Hassan等人，英國臨床藥理學(xué)雜志(Brit.J.Clin.Pharmacol.)，19705，1985；Laursen等人，Acta Psychiat.Scand.71249，1985；Battegay等人，神經(jīng)精神病(Neuropsychobiology)，1331，1985，將所有文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入作為參考)；舍曲林，(1S-順式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-N-甲基-1-萘胺鹽酸鹽；見美國專利4536518，將其全部內(nèi)容在此引入作為參考)；依他普侖(見美國專利RE34712)；和其藥學(xué)上可接受的鹽。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)?shù)腗AOIs包括異卡波肼、苯乙肼、司來吉蘭和反苯環(huán)丙胺及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)?shù)目赡鍹AOIs包括嗎氯貝胺(4-氯-N-[2-(4-嗎啉基)-乙基]苯甲酰胺；見美國專利4210754，將其全部內(nèi)容在此引入作為參考)，司來吉蘭和它們藥學(xué)上可接受的鹽。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)?shù)腟NRIs包括文拉法辛(見美國專利4535186，將其全部內(nèi)容在此引入作為參考；還見美國專利5916923、6274171、6403120、6419958、6444708，將上述所有文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入作為參考)，和其藥學(xué)上可接受的鹽及類似物，包括O-脫甲基文拉法辛琥珀酸鹽；米那普侖(N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；見美國專利4478836；Moret等人，神經(jīng)藥理學(xué)，241211-19，1985，將所有文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入作為參考)；萘法唑酮(可從Bristol Myers Squibb和Dr.Reddy Labs Inc.得到)；度洛西??；和它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)?shù)腃RF拮抗劑包括在序列號(hào)為WO94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677的國際專利說明書中詳細(xì)描述的那些化合物。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)?shù)姆堑湫涂挂钟羲幇ǘ“北奖?WellbutrinTM；(.+-.)-1-(3-氯苯)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮)、鋰、萘法唑酮、曲唑酮和維絡(luò)沙素，及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。另一適當(dāng)?shù)姆堑湫涂挂钟羲帪槲鞑记鳌?br>
與本發(fā)明化合物組合給藥的具體抗抑郁藥包括但不限于，阿地唑侖、阿拉丙酯、阿奈螺酮、阿米庚酸、阿米替林、阿米替林/氯氮?；旌衔铩⒛称?、阿瑞匹坦、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、二苯美侖、binodaline、比培那醇、溴法羅明、buproprion、卡羅沙酮、西克拉明、氰帕明、西莫沙酮、西酞普蘭、氯美醇、氯米帕明、氟伏胺、氮尼爾、丹醇、地美替林、地昔帕明、O-脫甲基文拉法辛、二苯西平、二苯噻庚英、多塞平、屈昔多巴、度洛西汀、elzasonan、乙非辛、依他匹隆、依他普侖、艾司唑侖、依托哌酮、非莫西汀、酚加賓、非唑拉明、氟曲辛、氟西汀、氟伏沙明、吉哌隆、咪唑克生、丙米嗪、吲達(dá)品、茚洛秦、依普吲哚、異卡波肼、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、馬普替林、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普侖、米那普令、米氮平、碼氯貝酯、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、nefozodine、nemititide、尼亞拉胺、諾米芬辛、諾氟西汀、去甲替林、奧替瑞林、奧沙氟生、帕羅西汀、苯乙肼、匹那西泮、pirlindone、苯噻啶、普羅替林、瑞波西汀、利坦色林、羅巴佐坦、咯利普蘭、司來吉蘭、sercloremine、舍曲林、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、舒必利、舒奈吡瓊、替尼沙秦、托扎啉酮、thymoliberin、噻奈普汀、替氟卡賓、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、反苯環(huán)丙胺、曲唑酮、trimiprimine、文拉法辛、維拉必利、維拉佐酮、維洛沙嗪、維喹啉、齊美利定和zometrapine和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，以及圣約翰草(John’s wort herb)或Hypencuin perforatum或它們的提取物。
與本發(fā)明化合物組合給藥的適當(dāng)類型的抗焦慮藥包括5-HT1A激動(dòng)劑或拮抗劑，特別是5-HT1A部分激動(dòng)劑；神經(jīng)激肽受體(NK)拮抗劑(例如沙瑞度坦和奧沙奈坦)和促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑?？梢栽诒景l(fā)明中使用的適當(dāng)5-HT1A受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑包括，特別是5-HT1A受體部分激動(dòng)劑的丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。具有5-HT1A受體拮抗劑/部分激動(dòng)劑活性的化合物的示例為吲哚洛爾。新的5-HT1A激動(dòng)劑variza、阿奈螺酮、吉哌隆、舒奈吡瓊、MKC242、維拉佐酮、依他匹隆和來自O(shè)rganon的ORG12962；新的5-HT1A拮抗劑例如羅巴佐坦；新的5-HT1B激動(dòng)劑例如elzasonan；新的5HT2拮抗劑例如YM-992(來自Yamanouchi Pharmaceuticals)和奈米非肽(nemifitide)。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以與一種或多種用于治療抑郁或其它情緒障礙的其它藥物一起給藥?；蛘?，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以與一種或多種其它藥物一起給藥，所述藥物有治療哺乳動(dòng)物存在的任何其它癥狀或病況的活性，不管該癥狀或病況與該哺乳動(dòng)物患有的抑郁或情緒障礙相關(guān)或不相關(guān)。這些藥物的示例包括，例如，抗血管生成藥物、抗腫瘤藥物、抗糖尿病藥物、抗感染藥物、止痛藥物、抗精神病藥物、胃腸藥物等或它們的組合。
可用于本發(fā)明的實(shí)施的其它藥物包括，例如，通常用于提高抗抑郁藥的療效的輔助治療藥物。這些輔助藥物可以包括例如，情緒穩(wěn)定劑(例如鋰、丙戊酸、卡馬西平等)；吲哚咯爾、興奮藥(例如利他林、右苯丙胺等)；或甲狀腺增加藥(例如T3)；抗精神病藥物、抗焦慮藥物(例如苯并二氮雜類)和/或減輕性功能障礙的藥物(例如丁螺環(huán)酮，其還有抗焦慮作用；多巴胺能藥物，例如金剛烷胺、普拉克索、安非他酮等)。
作為5-HT2c調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療許多病癥。這些病癥包括月經(jīng)前綜合征(PMS)、月經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、例如帕金森病的運(yùn)動(dòng)(motion or motor)障礙；慢性疲勞綜合征；神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)和緘默癥。
月經(jīng)前焦慮障礙或PMDD是一種嚴(yán)重形式的PMS。類似于PMS，PMDD通常在月經(jīng)發(fā)生的前一星期中出現(xiàn)，并在幾天后消失。PMDD的特征為嚴(yán)重的每月的情緒不穩(wěn)和干擾日常生活(特別是女子與她的家人和朋友關(guān)系)的身體癥狀。PMDD癥狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過被認(rèn)為是易控制或正常的月經(jīng)前癥狀。
PMDD是癥狀的組合，可能包括易怒、抑郁情緒、焦慮、睡眠障礙、精神集中困難、怒氣爆發(fā)、乳房觸痛和胃氣脹。診斷標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于抑郁情緒、焦慮、情緒不穩(wěn)或易怒性。該病癥影響高達(dá)20分之一的有規(guī)則月經(jīng)周期的美國女性。根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供治療一種或多種與PMDD相關(guān)的癥狀的方法。
在當(dāng)前，選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRIs)為治療與PMDD相關(guān)的癥狀的優(yōu)選方法。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了通過將式I化合物與SSRI組合給藥，治療PMDD或與PMDD相關(guān)的一種或多種癥狀的方法。在某些具體實(shí)施方案中，SSRI為氟西汀、文拉法辛、帕羅西汀、度洛西汀或舍曲林。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明化合物可用于治療多種進(jìn)食障礙。在某些具體實(shí)施方案中，進(jìn)食障礙為飲食過量、貪食癥或神經(jīng)性厭食癥。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療胃腸病癥，例如胃腸活力或腸推進(jìn)障礙。本發(fā)明化合物還可以用于減肥或控制體重(例如減少卡路里或食物攝入，和/或抑制食欲)。這些方法對(duì)治療肥胖和其引起的并存病特別有效，所述并存病包括糖尿病尿崩癥、II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、高血脂癥、中風(fēng)、骨性關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥和早期死亡。
在某些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種抗肥胖藥一起給藥。這些抗肥胖藥在本領(lǐng)域中是公知的，包括載脂蛋白-B分泌物/微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、11β-羥基甾類化合物脫氫酶-1(11β-HSD 1型)抑制劑、PYY3.36和其類似物、MCR-4激動(dòng)劑、膽囊收縮素-A(CCK-A)激動(dòng)劑、單胺重?cái)z取抑制劑(例如西布曲明)、擬交感神經(jīng)藥、R3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺激動(dòng)劑(例如溴隱停)、黑色素細(xì)胞-刺激激素受體類似物、大麻素受體1拮抗劑(例如利莫那班)、黑色素濃集激素拮抗劑、瘦蛋白(OB蛋白)、瘦蛋白類似物、瘦蛋白受體激動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂酶抑制劑(例如tetrahydrolipstatin，例如奧利司他)、厭食藥(例如鈴蟾肽激動(dòng)劑)、神經(jīng)肽Y受體拮抗劑、擬甲狀腺藥、脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑、orexin受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、睫狀節(jié)神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如AxokineTA)、人類豚鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、ghrelin受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或逆激動(dòng)劑以及神經(jīng)介素U受體激動(dòng)劑。
在其它具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與抗肥胖藥一起給藥，所述抗肥胖藥選自奧利司他、西布曲明、溴隱停、麻黃堿、瘦蛋白、利莫那班、偽麻黃堿、PYY3.36或其類似物、2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[異苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，將本發(fā)明化合物與抗肥胖藥一起給藥，同時(shí)用例如鍛練和合理飲食的典型肥胖治療法進(jìn)行治療。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種用于治療糖尿病或相關(guān)病癥的藥物組合給藥。在某些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種藥物組合給藥，所述藥物包括胰島素和胰島素類似物(例如賴氨酸脯氨酸胰島素)；GLP-1(7-37)(insulinotropin)和GLP-1(7-36)-NH2；磺脲類和其類似物氯磺丙脲、格列苯脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、美格列奈；雙胍二甲雙胍、苯乙雙胍、丁福明、＜＜2-拮抗劑和咪唑啉類咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；胰島素促分泌物利諾格列、A-4166；格列酮類環(huán)格列酮、Actos(匹格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、達(dá)格列酮、Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍、乙莫克舍；葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇、乙格列醇、伏利波糖、MDL-25637、卡格列波糖、MDL-73，945；13-激動(dòng)劑BRL 35135、BRL 37344、RO16-8714、ICI D7114、CL 316243；或磷酸二酯酶抑制劑L-386398。
在其它具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種降脂藥物組合給藥，所述降脂藥物為苯氟雷司釩酸鹽和釩絡(luò)合物(例如，Nagiivan)和過氧化釩絡(luò)合物；糊精拮抗劑；胰高血糖素拮抗劑；葡萄糖異生抑制劑；生長素釋放肽類似物；抗脂解藥物煙酸、阿昔莫司、WAG 994、普蘭林肽(“Symlin”)、AC 2993、那格列奈、醛糖還原酶抑制劑(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、鈉-氫交換泵1型(NNE-1)抑制劑和/或膽固醇生物合成抑制劑或膽固醇吸收抑制劑，特別是HMG-CoA還原酶抑制劑或HMG-CoA合成酶抑制劑；或HMG-CoA還原酶或合成酶基因表達(dá)抑制劑；CETP抑制劑；膽汁酸螯合劑(sequesterant)、貝特(fibrate)、ACAT抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑；或抗氧化劑。在其它具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種天然存在的降低血漿膽固醇水平的化合物組合給藥。這些天然存在的化合物通常指營養(yǎng)品，例如大蒜提取物、Hoodia plant提取物和煙酸。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于誘導(dǎo)、協(xié)助或維持哺乳動(dòng)物中所需的膀胱控制。該方法對(duì)治療遭受或容易遭受膀胱不穩(wěn)定或小便失禁的哺乳動(dòng)物特別有益。本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療或抑制膀胱相關(guān)的泌尿疾病和膀胱不穩(wěn)定，包括原發(fā)性膀胱不穩(wěn)定、夜遺尿、夜尿癥、排空障礙和小便失禁(包括例如，壓力性尿失禁、急迫性尿失禁和/或混合型尿失禁)。通過給藥本發(fā)明化合物還可以治療或可以預(yù)防由前列腺肥大繼發(fā)的膀胱不穩(wěn)定，這是甚至在其他健康人中，提高尿道張力和降低不希望的尿遺漏的方法。例如本發(fā)明方法用于緩解在處于生孩子后第一年中的婦女中經(jīng)常出現(xiàn)的尿遺漏。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療尿潴留或逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)?；加心蜾罅舻幕颊甙ɑ加屑顾钃p傷的患者或患有良性前列腺增生的男性患者。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物還可用于提高臨時(shí)延遲排尿(當(dāng)其需要時(shí))。根據(jù)本發(fā)明，需要時(shí)，這些化合物可以用于穩(wěn)定膀胱。因此，可以將本發(fā)明方法用于受試者，以使其控制排尿的緊迫性和頻率。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物給藥至需要它們的哺乳動(dòng)物，用于治療、預(yù)防、抑制和/或改善急迫性尿失禁(還稱為膀胱不穩(wěn)定、神經(jīng)性膀胱、排空障礙、活動(dòng)過度性膀胱、逼尿肌過度活性、逼尿肌反射亢進(jìn)或無抑制性膀胱)或混合型尿失禁。本發(fā)明的用途包括但不限于，用于膀胱活性和不穩(wěn)定性，其中尿急與前列腺炎、前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、尿道感染或陰道炎相關(guān)。本發(fā)明的方法還可用于協(xié)助抑制或校正尿頻-尿急綜合征和懶惰膀胱(lazy bladder)(還稱為排空頻率稀少綜合征(infrequent voiding syndrome))。
本發(fā)明化合物還用于治療、預(yù)防、抑制或限制與使用其它藥物相關(guān)或由其引起的尿失禁、尿不穩(wěn)定或尿急，所述藥物包括利尿藥、加壓素拮抗劑、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)靜藥或安眠藥、麻醉藥、α-腎上腺素能激動(dòng)劑、α-腎上腺素能拮抗劑或鈣通道阻滯劑。
本發(fā)明化合物可用于誘導(dǎo)或協(xié)助泌尿膀胱控制或預(yù)防或治療需要其緩解的人類中的文中所述疾病，包括成人和兒科使用。它們還可用于獸醫(yī)進(jìn)行的應(yīng)用，特別是包括犬科和貓科動(dòng)物膀胱控制方法。如果需要的話，所述方法還可用于農(nóng)場動(dòng)物，例如羊、馬、豬和馬科動(dòng)物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥調(diào)節(jié)膀胱活性，或者可以與一種或多種其它用于調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物組合(同時(shí)或依次)給藥。另外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種其它藥物組合給藥，所述藥物為用于治療或預(yù)防一種或多種需要膀胱活性調(diào)節(jié)的個(gè)體所遭受的其它癥狀、病癥或疾病。
用于調(diào)節(jié)膀胱活性，特別用于治療、預(yù)防、抑制和/或緩解尿失禁的其它藥物包括，例如，醋酸去氨加壓素(以來自Aventis Pharmaceuticals的DDAVP鼻噴霧劑和DDAVP片劑形式使用)和醋酸去氨加壓素鼻管(rhinal tube)(得自Ferring Pharmaceuticals Inc.)。其它產(chǎn)品包括，例如，酒石酸托特羅定(來自Pharmacia & Upjohn，以Detroltm片劑應(yīng)用)、鹽酸奧昔布寧(來自ALZA Pharmaceuticals，以Ditropan片劑和糖漿劑以及Ditropan XL緩釋片劑形式應(yīng)用)、氫溴酸propanthaline(以片劑形式，得自Roxane Laboratories，Inc.)、莨菪堿和硫酸莨菪堿(分別以Cystopaz片劑和Cystopaz-M定時(shí)釋放膠囊形式應(yīng)用，得自PolyMedicaPharmaceuticals(U.S.A.)，Inc.)、氫溴酸莨菪堿、鹽酸黃酮哌酯(以Urispas100mg片劑應(yīng)用，來自ALZA Pharmaceuticals)、鹽酸丙咪嗪(以10mg、25mg和50mg片劑應(yīng)用，來自Geneva Pharmaceuticals，Inc.)、苯丙醇胺、鹽酸米多君(以2.5mg和5mg Proamatine片劑形式應(yīng)用，來自Shire USInc.)、鹽酸酚芐明(以Dibenzyline膠囊應(yīng)用，來自WellSpringPharmaceuticals Corporation)和鹽酸哌唑嗪(以Minipress膠囊形式應(yīng)用，來自Pfizer Inc.)?？梢詫⑦@些藥物中的每一種以本領(lǐng)域公知的藥學(xué)有效量和方案給藥，包括列在醫(yī)師桌面參考(Physicians＇Desk Reference)，55版，2001，由Medical Economics Company，Inc在Monvale出版，NJ07645-1742，其相關(guān)部分在此引入作為參考。
另外其它能夠調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物包括，例如，其它5HT2c受體調(diào)節(jié)劑。例如美國專利申請(qǐng)2004/0235856(在前面已將其全部內(nèi)容引入作為參考)描述了許多可以用于實(shí)施本發(fā)明的5HT2c受體調(diào)節(jié)劑。另外的5HT2c激動(dòng)劑在Bishop等人，Expert Opin.Ther.Patent 131691-1705，2003中進(jìn)行了舉例谫明，將該文獻(xiàn)全部內(nèi)容在此引入作為參考。
另外其它能夠調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物包括，例如，一種或多種KCNQ鉀通道調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種KCNQ2/3或KCNQ3/5激動(dòng)劑共同給藥。這些KCNQ調(diào)節(jié)劑包括，例如，美國專利5384330和美國專利5565483中所描述的化合物，以及美國專利申請(qǐng)2002/0183395和美國專利申請(qǐng)2004/0029949中所描述的化合物；這些專利和專利申請(qǐng)的全部內(nèi)容在此引入作為參考。在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與瑞替加賓一起給藥。
在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種化合物組合給藥，所述化合物為加壓素激動(dòng)劑，包括但不限于U.S.專利6194407(Failli等人)、U.S.專利6090803(Failli等人)、U.S.專利6096736(Ogawa等人)和U.S.專利6096735(Ogawa等人)中描述的那些化合物。
一般而言，根據(jù)本發(fā)明，通常需要將一種或多種本發(fā)明化合物與一種或多種α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和/或一種或多種其它擬交感神經(jīng)藥組合給藥。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物可以用于治療、預(yù)防或減輕對(duì)多種物質(zhì)中任何一種的依賴、戒斷或其癥狀，所述物質(zhì)包括，例如，娛樂物質(zhì)(例如，酒精、煙草[例如尼古丁])、具有藥理作用的物質(zhì)(例如鎮(zhèn)痛藥[例如Vicodin、Lortab、Lorcet、Percocet、Percodan、Tylox、氫可酮、OxyContin、美沙酮、曲馬多等]、鎮(zhèn)定劑、興奮劑或鎮(zhèn)靜劑)和違禁藥(例如大麻、海洛因、可卡因、ecstasy、LSD、PCP、氧麻黃堿等)。
如文中所用，術(shù)語“物質(zhì)濫用”可以參照精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義，該手冊由美國精神病協(xié)會(huì)的命名和統(tǒng)計(jì)小組(Task Force on Nomenclature and Statistics)制定。物質(zhì)濫用的特征為不良適應(yīng)模式的藥物應(yīng)用，顯示出復(fù)發(fā)性和與這些物質(zhì)重復(fù)使用相關(guān)的顯著副作用。如在DSM-IV中所敘述的，物質(zhì)濫用定義為導(dǎo)致顯著臨床損傷或不良應(yīng)激的不良適應(yīng)模式的物質(zhì)濫用，所述損傷或不良應(yīng)激顯示為一種(或多種)下面情況，在12個(gè)月周期內(nèi)出現(xiàn)(1)導(dǎo)致未履行工作、學(xué)?；蚣彝ブ械闹饕氊?zé)的復(fù)發(fā)性物質(zhì)使用；(2)對(duì)身體有危害性的復(fù)發(fā)性物質(zhì)使用；(3)復(fù)發(fā)性物質(zhì)相關(guān)的法律問題；和(4)盡管有持久性或復(fù)發(fā)性的由物質(zhì)的作用引起或惡化的社會(huì)或人與人之間的問題，仍持續(xù)的物質(zhì)使用。此外，DMS-IV要求，物質(zhì)濫用的癥狀與物質(zhì)依賴的標(biāo)準(zhǔn)不相符。
如文中所用，術(shù)語“物質(zhì)依賴”，可以參照精神障礙的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊，第4版，(1994)(“DSM-IV”)中設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義，該手冊由美國精神病協(xié)會(huì)的命名和統(tǒng)計(jì)小組制定。DSM-IV中設(shè)定的物質(zhì)依賴的標(biāo)準(zhǔn)是一種物質(zhì)使用的模式，該模式導(dǎo)致由至少三種下面所述情況所證明的顯著臨床損傷或不良應(yīng)激，所述情況可在相同的12個(gè)月周期內(nèi)任何時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)(1)耐受性，其由下列特征進(jìn)行定義(a)為達(dá)到所需作用，需要大量增加物質(zhì)的量；或(b)隨著持續(xù)使用相同量的物質(zhì)，作用大量減少，(2)戒斷，其由下列特征證明(a)對(duì)于特定物質(zhì)的特征性戒斷綜合征；或(b)服用相同或密切相關(guān)的物質(zhì)，以減輕或消除戒斷綜合征，(3)通常以比預(yù)期更大量或更長時(shí)間服用此物質(zhì)；(4)持續(xù)需要或不能消除或控制物質(zhì)使用；(5)大量時(shí)間被花費(fèi)在獲取物質(zhì)、使用物質(zhì)或從它的作用中恢復(fù)上；(6)由于物質(zhì)使用，放棄或減少重要的社會(huì)、職業(yè)或娛樂活動(dòng)；以及(7)繼續(xù)物質(zhì)使用，盡管對(duì)可能由這些物質(zhì)引起或惡化的持久或復(fù)發(fā)性身體或心理問題了解。物質(zhì)依賴可能伴有生理依賴性；這由耐受性和戒斷存在所證明，或沒有生理依賴性，此時(shí)沒有耐受性和戒斷存在的跡象。DSM-IV中設(shè)定的狀況中的4種包括緩解(remission)。這些類型的緩解是基于由于依賴停止而消失的時(shí)間間隔，及是否持續(xù)存在一種或多種包括在依賴性標(biāo)準(zhǔn)中的癥狀。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療酒精中毒(例如酒精濫用、上癮和/或依賴，包括用于戒酒、降低上癮性和預(yù)防酒精攝入復(fù)發(fā)的治療)和/或煙草濫用(例如，吸煙成癮、停止和/或依賴，包括用于降低上癮性和預(yù)防吸煙復(fù)發(fā)的治療)。
根據(jù)本發(fā)明，在評(píng)價(jià)物質(zhì)濫用時(shí)，可以參考，例如，關(guān)于藥物使用和健康的全國調(diào)查(National Survey on Drug Use and Health)(NSDUH)，該文獻(xiàn)從9種不同類別的違禁藥品的使用中獲取信息大麻、可卡因、海洛因、致幻劑、吸入劑、處方型止痛藥、鎮(zhèn)定劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑的非醫(yī)學(xué)使用。在這些類別中，大麻麻醉劑(hashish)包括在大麻中，將crack認(rèn)為是可卡因的一種形式。將幾種藥物歸類在致幻劑類別中，包括LSD、PCP、仙人球膏(peyote)、仙人球毒堿(mescaline)、蘑菇和“Esctasy”(MDMA)。吸入劑包括多種物質(zhì)，例如亞硝酸異戊酯、清洗液、汽油、涂料和膠。四種類型的處方型藥物(止痛藥、鎮(zhèn)定劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑)涵蓋多數(shù)通過處方或有時(shí)“在街頭”非法可獲得的藥物。去氧麻黃堿被認(rèn)為是一類興奮藥。應(yīng)答者被要求僅報(bào)告沒有給他們開處方的藥物，或他們僅根據(jù)他們的經(jīng)驗(yàn)或感覺服用的藥物的使用。不包括非處方藥和處方藥的合法使用。NSDUH報(bào)告將四種處方型的藥物類別合并為一類，稱為“任何心理治療劑”。
利用與例如啤酒、葡萄酒、威士忌、白蘭地和混合型酒精飲料的消費(fèi)頻率有關(guān)的問題調(diào)查，NSDUH將酒精濫用進(jìn)行分類。在給予調(diào)查問卷之前，給予調(diào)查對(duì)象涵蓋這些飲料種類的示例的廣泛列表。將一份“飲品”定義為一罐或一瓶啤酒、一杯葡萄酒或a wine cooler、一小杯(shot)酒或一份含有酒的混合飲料。當(dāng)調(diào)查對(duì)象僅啜飲少量飲品時(shí)，不將如此認(rèn)為是在消費(fèi)。對(duì)于此報(bào)告，最初在三個(gè)水平上對(duì)酒精使用的流行率進(jìn)行評(píng)估，對(duì)于男性和女性及對(duì)所有年齡而言，這三個(gè)水平如下定義 當(dāng)前使用-在過去的30天中最少一份飲品(包括放縱使用和大量使用)。
放縱使用-在過去的30天中，至少有一次，在同一場合飲用五份或更多的飲品(包括大量使用)。
大量使用-在過去的30天中，至少有5天，在同一場合飲用五份或更多的飲品。
NSDUH還對(duì)煙草產(chǎn)品的使用進(jìn)行分類，所述煙草產(chǎn)品包括香煙、嚼煙、鼻煙、雪茄和煙斗煙草(pipe tobacco)。為了分析的目的，嚼煙和鼻煙的數(shù)據(jù)合并為“無煙煙草”。將香煙使用定義為吸食“一支香煙的部分或全部”。NSDUH還進(jìn)行了確定當(dāng)前吸香煙者中的尼古丁依賴的調(diào)查。根據(jù)尼古丁依賴綜合征標(biāo)度(Nicotine Dependence Syndrome Scale(NDSS))或Fagerstrom尼古丁依賴性測試(Fagerstrom Test of Nicotine Dependence(FTND))中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)尼古丁依賴進(jìn)行確定。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療藥物上癮(包括尼古丁、酒精和其它物質(zhì)濫用的上癮)的戒斷。個(gè)體通常遭受尼古丁戒斷癥狀，該癥狀是任何形式煙草的不連續(xù)使用造成的，所述任何形式煙草使用包括但不限于吸食香煙、雪茄或煙斗煙草，或口腔或鼻內(nèi)攝入煙草或嚼煙。這些口腔或鼻內(nèi)攝入煙草包括但不限于鼻煙和嚼煙。尼古丁使用的停止或尼古丁使用量的減少，通常在24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)下列癥狀，包括煩躁和低落的情緒；頭暈；失眠；易怒、失意或發(fā)怒；焦慮；神經(jīng)性震顫；精力難于集中；不安；心率減慢；食欲增加或體重增加；且渴求煙草或尼古丁。這些癥狀通常在社會(huì)、職業(yè)或其它重要的作用方面，引起臨床上的不良應(yīng)激或損傷。
阿片樣物質(zhì)一般是通過注射或口服，或者通過吸煙或鼻內(nèi)攝入而自己給藥，它的不連續(xù)服用或減用，通常導(dǎo)致出現(xiàn)特征性的阿片戒斷狀況。在阿片使用后，給藥例如納洛酮或納曲酮的阿片拮抗劑也可引起上述戒斷狀況。阿片戒斷具有一般與阿片激動(dòng)劑效應(yīng)相反的癥狀的特征。這些戒斷癥狀可以包括焦慮；不安；肌肉疼痛，通常在背部和腿部；渴望阿片類物質(zhì)；易怒并且對(duì)疼痛敏感性增加；情緒煩躁；惡心或嘔吐；流淚；鼻溢；乳突擴(kuò)張；毛發(fā)直立；出汗；腹瀉；打呵欠；發(fā)燒；和失眠。當(dāng)對(duì)例如海洛因的短作用型阿片類物質(zhì)依賴時(shí)，在最近服用后的6-24小時(shí)內(nèi)通常出現(xiàn)戒斷癥狀，而對(duì)于例如美沙酮的較長效作用的阿片類物質(zhì)，出現(xiàn)癥狀可能要花費(fèi)2-4天。這些癥狀通常在社會(huì)、職業(yè)或其它重要的作用方面，引起臨床上的不良應(yīng)激或損傷。本發(fā)明最優(yōu)選用于減輕一種或多種阿片戒斷引起的癥狀，當(dāng)這些癥狀不是由一般醫(yī)療情況引起，且不是更多由另外醫(yī)學(xué)障礙引起時(shí)。
乙醇(含有乙醇的飲料)使用的減少或中斷，導(dǎo)致了乙醇戒斷病癥的發(fā)作。乙醇戒斷病癥具有乙醇使用已經(jīng)停止或減少后的4-12小時(shí)內(nèi)，且乙醇血液濃度急劇下降時(shí)，開始出現(xiàn)癥狀的特征。這些乙醇戒斷癥狀包括對(duì)乙醇的渴求；自發(fā)的機(jī)能亢進(jìn)(例如出汗或脈搏速度超過100)；手震顫；失眠、惡心、嘔吐；暫時(shí)視覺、觸覺或聽覺出現(xiàn)幻覺或錯(cuò)覺；精神運(yùn)動(dòng)性激動(dòng)；焦慮；癲癇大發(fā)作。這些癥狀通常在社會(huì)、職業(yè)或其它重要的作用方面，引起臨床上的不良應(yīng)激或損傷。本發(fā)明最優(yōu)選用于減輕一種或多種乙醇戒斷，當(dāng)這些癥狀不是由一般醫(yī)療情況引起，且不是更多由另外醫(yī)學(xué)障礙引起時(shí)。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療物質(zhì)濫用的藥物組合給藥。在某些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療煙草濫用的藥物組合給藥。這些藥物包括尼古丁部分激動(dòng)劑鹽酸安非他酮(ZybanTM)和尼古丁代替治療品。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，本發(fā)明化合物與一種或多種治療酒精中毒的藥物組合給藥。所述藥物例如阿片拮抗劑(例如納曲酮，ReViaTM)、納美芬、雙硫侖(AntabuseTM)和阿坎酸(CampralTM)。
在某些具體實(shí)施方案中，將化合物與一種或多種減輕酒精戒斷癥狀的藥物組合給藥，所述藥物例如苯并二氮雜類、β-阻滯劑、可樂定、卡馬西平、普瑞巴林和加巴噴丁(NeurontinTM)。在本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案中，使用本發(fā)明化合物的治療，同時(shí)伴有和/或緊跟教育和/或行為改變方案，以提高持續(xù)的對(duì)物質(zhì)依賴或?yàn)E用的戒癮。本發(fā)明的方法可能對(duì)治療在康復(fù)或其它治療方案中經(jīng)常觀察到的戒斷癥狀特別有效。因此，由于將注意力集中在教育和行為改變目標(biāo)上，所以這些方案可能更加有效，從而減少方案無法完成的發(fā)生率。
在某些具體實(shí)施方案中，通過給藥本發(fā)明藥物，將本發(fā)明化合物用于治療一種或多種智力減退疾病。在其它具體實(shí)施方案中，這些智力減退疾病包括癡呆，例如老年性癡呆、血管性癡呆、輕度認(rèn)知損傷、年齡相關(guān)的認(rèn)知減退、輕度神經(jīng)性認(rèn)知障礙、兒童和成人中的阿爾茨海默氏病和記憶減退、注意力減退疾病(ADD，還稱為注意力減退活動(dòng)過度疾病或ADHD)。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療兒科患者中的ADD和/或ADHD的方法，該方法包括給予上述患者式I化合物或其藥學(xué)組合物。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療一種或多種認(rèn)知障礙的方法。根據(jù)另一方面，認(rèn)知障礙為學(xué)習(xí)障礙。這些學(xué)習(xí)障礙在本領(lǐng)域中是公知的，包括孤獨(dú)癥、誦讀困難、Asperger氏綜合征、類似于孤獨(dú)癥且有嚴(yán)重社會(huì)和溝通技能減退特征的神經(jīng)生理學(xué)障礙；特定學(xué)習(xí)能力喪失，即涉及理解或使用口頭或書面語言的一種或多種基本心理過程障礙，其可能顯示為在聽、思考、說、讀、寫、拼讀或做數(shù)學(xué)計(jì)算方面的能力有缺陷；書寫困難，即在成形字母或在規(guī)定的空間內(nèi)書寫方面有困難的疾病；計(jì)算障礙，即致使人們在做算術(shù)和理解數(shù)學(xué)概念方面有問題的疾病；運(yùn)動(dòng)障礙，身體系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)問題，其干涉?zhèn)€人對(duì)給定情況的做出控制性或協(xié)調(diào)性身體響應(yīng)；視覺知覺缺陷，接收和/或加工來自視覺的準(zhǔn)確信息困難，盡管視力沒有任何問題；和聽覺知覺缺陷，通過聽覺方式接收準(zhǔn)確信息困難，盡管聽力沒有問題。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療一種或多種沖動(dòng)性疾病(例如邊緣人格疾病)、分裂性行為疾病或沖動(dòng)控制疾病的方法。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療Tourette氏綜合征(TS)的方法，TS為遺傳的神經(jīng)性疾病，它具有重復(fù)和無意識(shí)地身體運(yùn)動(dòng)(抽搐)和/或不可控地發(fā)出聲音的特征。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了治療一種或多種行為成癮和成癮障礙的方法。行為成癮和成癮障礙是在某些活動(dòng)中由腦化學(xué)物質(zhì)(例如5-羥色胺、腎上腺素(adrenaline)、腎上腺素(epinephrine)等)釋放引起的知覺中毒而導(dǎo)致的。這些障礙在本領(lǐng)域中是公知的，包括賭博、性成癮、進(jìn)食障礙、花費(fèi)成癮、暴怒/憤怒、工作狂、鍛練成癮、冒險(xiǎn)成癮和完美主義，在此僅舉幾例。
在某些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種認(rèn)知改善藥物組合給藥。這些藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括鹽酸多奈哌齊(AirceptTM)和其它乙酰膽堿酯酶抑制劑；加蘭他敏、神經(jīng)保護(hù)藥物(例如美金剛)；ADD/ADHD藥物(例如哌甲酯(RitalinTn″)、阿托西汀(StratteraTM)、哌甲酯、緩釋(ConcertaTM)和苯丙胺/右苯丙胺(AdderallTM))。
根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了治療性功能障礙的方法，該方法包括給藥本發(fā)明化合物。在某些具體實(shí)施方案中，性功能障礙與抑郁癥相關(guān)。在其它具體實(shí)施方案中，性功能障礙與通過給藥5-羥色胺重?cái)z取抑制劑治療疾病有關(guān)。本發(fā)明化合物可用于治療男性和女性的性功能障礙。這些障礙包括男性勃起功能障礙(MED)和例如女性性喚起功能障礙(FSAD)的女性性功能障礙(FSD)。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療一種或多種與性功能障礙相關(guān)的疾病的方法，所述性功能障礙包括HSDD，特征為缺乏或缺失性幻想和對(duì)性活動(dòng)的欲望；FASD，特征為持續(xù)或重發(fā)性的無力達(dá)到或維持直到性活動(dòng)完成、對(duì)性刺激產(chǎn)生足夠的潤滑-膨脹響應(yīng)；FOD特征為在正常性刺激狀態(tài)后持續(xù)或重發(fā)性地延遲或缺失性高潮；性疼痛障礙，例如性交疼痛和陰道痙攣；和/或以沒有或幾乎沒有性欲望以及沒有或幾乎沒有性想法或幻想的女性為特征的HSDD。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療男性性功能障礙(男性勃起功能障礙)的藥物組合給藥。這些藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括多巴胺能藥物(例如D2、D3或D4激動(dòng)劑和阿撲嗎啡)；NPY(神經(jīng)肽Y)(優(yōu)選NPY-I和/或NPY-5抑制劑)；黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)子；NEP抑制劑；PDE抑制劑(優(yōu)選cGMP PDE-5抑制劑)；鈴蟾肽受體拮抗劑或調(diào)節(jié)劑和可溶性分泌內(nèi)肽酶抑制劑(SEPi)。在某些具體實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物與一種或多種例如前列地爾或昔多芬的治療男性性功能障礙的藥物組合給藥。
根據(jù)另一具體實(shí)施方案，將本發(fā)明化合物與一種或多種治療女性性功能障礙的藥物組合給藥。這些藥物在本領(lǐng)域中是公知的，包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑(例如雌激素激動(dòng)劑和/或雌激素拮抗劑)；睪酮代替藥物，睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮、脫氫表雄酮(DHEA)；睪酮植入片，例如脫氫雄酮、雌激素、雌激素、甲羥孕酮、酯酸甲羥孕酮(MPA)；雌激素和甲基睪酮激素代替治療藥物的組合產(chǎn)品，倍美力(Premarin)、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、諾坤復(fù)(Estrofem)、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS、替勃龍(Tibolone)；多巴胺能藥物，例如阿樸嗎啡或選擇性D2、D3或D2/D3激動(dòng)劑，例如普拉克索和羅匹妥英；NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑，例如NPY1或NPY5抑制劑的NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑，優(yōu)選NPY1抑制劑；黑皮質(zhì)素受體調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)子，例如美拉諾坦II、PT-14、PT-141；NEP(中性內(nèi)肽酶)抑制劑；PDE(磷酸二酯酶)抑制劑，例如昔多芬和/或鈴蟾肽受體調(diào)節(jié)劑。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物可用于治療例如人類的哺乳動(dòng)物所遭受的多種不同類型疼痛中的任何一種。例如，本發(fā)明化合物可以用于治療急性疼痛(持續(xù)時(shí)間短)或慢性疼痛(定期復(fù)發(fā)或持久的)，無論是中樞的或外周的。
可以是急性或慢性的且可以用本發(fā)明的方法進(jìn)行治療的疼痛示例包括炎性疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、腰骶疼痛、頸或上背疼痛、內(nèi)臟疼痛、軀體疼痛、神經(jīng)性疼痛、癌癥疼痛、由損傷或手術(shù)引起的疼痛(例如灼傷疼痛)或例如偏頭痛或緊張性頭痛的頭痛、或這些疼痛的組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可知道，這些疼痛可能與另外的疼痛重疊。例如，由炎癥引起的疼痛還可能是內(nèi)臟或肌肉骨骼的疼痛。
在本發(fā)明的一具體實(shí)施方案中，將一種或多種本發(fā)明化合物給予哺乳動(dòng)物，以治療慢性疼痛，例如，與外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的例如損傷或病理變化有關(guān)的神經(jīng)性疼痛；癌癥疼痛；與例如腹部、骨盆和/或會(huì)陰區(qū)域或胰腺炎有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；與例如下背或上背部、脊柱、纖維肌痛(fibromylagia)、顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜疼痛綜合征有關(guān)的肌肉骨骼疼痛；與例如骨或關(guān)節(jié)退行性疾病(例如骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或脊柱狹窄)相關(guān)的骨疼痛；例如偏頭痛或緊張性頭痛的頭痛；或與感染(例如HIV、鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥、自身免疫疾病、多發(fā)性硬化癥或例如骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥)相關(guān)的疼痛。
在一些具體實(shí)施方案中，按文中所述的方法，用本發(fā)明化合物治療慢性疼痛，所述慢性疼痛為神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛、肌肉骨骼疼痛、骨疼痛、頭痛、癌癥疼痛或炎性疼痛或它們的組合。炎性疼痛可以與例如骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、手術(shù)或損傷的許多醫(yī)學(xué)病癥相關(guān)。神經(jīng)性疼痛可以與例如糖尿病神經(jīng)病變、外周神經(jīng)病變、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰部或頸部神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良、casualgia、丘腦綜合征、神經(jīng)根性撕脫傷或由導(dǎo)致外周和/或中樞致敏的損傷引起的神經(jīng)損傷(例如幻肢痛)、反射性交感營養(yǎng)不良或開胸術(shù)后疼痛、癌癥、化學(xué)損傷、毒素、營養(yǎng)缺乏或例如帶狀皰疹或HIV的病毒或細(xì)菌感染或者它們的組合。本發(fā)明的治療方法另外包括療法，其中神經(jīng)性疼痛是繼發(fā)于轉(zhuǎn)移滲入(metastatic infiltration)、痛性肥胖癥、燒傷或與丘腦病癥相關(guān)的中樞疼痛病癥的病癥。
在一些情況下，上面所述的神經(jīng)性疼痛還可以分類為“疼痛性小纖維神經(jīng)病變”，例如原發(fā)性小纖維疼痛感覺的神經(jīng)病變；或“疼痛性大纖維神經(jīng)病變”，例如demylinating神經(jīng)病變或軸突神經(jīng)病變；或它們的組合。例如在J.Mendell等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)2003，3481243-1255中對(duì)這些神經(jīng)病變進(jìn)行更加詳細(xì)的描述，將其全部內(nèi)容在此引入作為參考。
在另一具體實(shí)施方案中，可將本發(fā)明中的有效化合物給藥，以完全地或部分地抑制神經(jīng)性疼痛病癥，阻止它的進(jìn)展。例如可以將本發(fā)明化合物給藥至處于神經(jīng)性疼痛病癥進(jìn)展的危險(xiǎn)下的哺乳動(dòng)物，例如感染帶狀皰的哺乳動(dòng)物或正在進(jìn)行癌癥治療的哺乳動(dòng)物。
在一具體實(shí)施方案中，可將本發(fā)明中的有效化合物在手術(shù)過程之前或之中給藥，以部分地或完全地抑制與手術(shù)過程相關(guān)的疼痛的發(fā)展。
如前面提到的，本發(fā)明的方法可以用于治療軀體和/或內(nèi)臟性質(zhì)的疼痛。例如，可以按本發(fā)明的方法治療的軀體疼痛，包括與在手術(shù)期間遭受的結(jié)構(gòu)或軟組織損傷、牙科操作、燒傷或創(chuàng)傷性身體損傷相關(guān)的疼痛?？梢园幢景l(fā)明的方法治療的內(nèi)臟疼痛，包括與內(nèi)部器官疾病相關(guān)或由其引起的那些類型的疼痛，所述內(nèi)部器官疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、過敏性膀胱、Crohn氏病、風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)、腫瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或膽道疾病或者它們的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將知道，根據(jù)本發(fā)明方法治療的疼痛還可能與痛覺增敏、異常性疼痛疾病或它們兩者相關(guān)。此外，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行治療的慢性疼痛可能伴有或不伴有外周或中樞增敏。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物治療與女性病癥相關(guān)的急性和/或慢性疼痛(還可稱為女性特定疼痛)的用途。這些類型的疼痛包括由女性單獨(dú)遇到或主要由女性遇到的疼痛，包括與月經(jīng)、排卵、妊娠或分娩、流產(chǎn)、異位妊娠、逆行月經(jīng)、卵泡或黃體囊腫破裂、骨盆內(nèi)臟的刺激、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位(adenomyosis)、子宮內(nèi)膜異位(endometriosis)、感染和炎癥、骨盆器官缺血、梗塞、腹內(nèi)粘連、骨盆內(nèi)臟的解剖學(xué)上的畸變、卵巢膿腫、骨盆托損失、腫瘤、骨盆充血相關(guān)的疼痛或非婦產(chǎn)科原因涉及到的疼痛。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與止痛藥組合給藥?？梢耘c本發(fā)明組合給藥的止痛藥的示例包括但不限于鎮(zhèn)痛藥，例如非麻醉性鎮(zhèn)痛藥或麻醉性鎮(zhèn)痛藥；抗炎藥，例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、甾體藥物或抗風(fēng)濕藥；偏頭痛制劑，例如β-腎上腺素能阻滯劑、麥角衍生物或異美??；三環(huán)抗抑郁藥，例如阿米替林(amitryptyline)、地昔帕明或丙咪嗪；抗癲癇藥，例如加巴噴丁、卡馬西平、托吡酯、丙戊酸鈉或苯妥英；α2激動(dòng)劑或選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑/選擇性去甲腎上腺素?cái)z取抑制劑；或者它們的組合。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道，文中描述的一些藥物有減輕多重病癥(例如疼痛和炎癥)的作用，而其它藥物可能只減輕一種癥狀(例如疼痛)。有多重特性的藥物的具體示例為阿司匹林，當(dāng)給予高劑量時(shí)，阿司匹林為抗炎藥，但是在較低劑量時(shí)，僅為止痛藥。止痛藥可以包括任何前面提到的藥物的組合，例如止痛藥可以為混合有麻醉性鎮(zhèn)痛藥的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。
在本發(fā)明的實(shí)施中有用的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥包括，例如阿司匹林的水楊酸類化合物、布洛芬(Motrin，Advil)、酮洛芬(Orudis)、萘普生(Naprosyn)、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛或它們的組合?？梢耘c本發(fā)明化合物組合使用的麻醉性鎮(zhèn)痛藥的示例包括阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如芬太尼(fentenyl)、舒芬太尼、嗎啡、氫嗎啡酮、可待因、羥考酮、丁丙諾啡或它們藥學(xué)上可接受的鹽或者上述物質(zhì)的組合?？梢耘c本發(fā)明化合物組合使用的抗炎藥的示例包括但不限于阿司匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(Lodine)；COX-2抑制劑，例如塞來考昔(Celebrex)、羅非考昔(Vioxx)、伐地考昔(Bextra)、帕瑞考昔、艾托考昔(MK663)、地拉考昔、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-b]噠嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氫唑-4-基)苯磺酰胺、達(dá)布非酮、氟舒胺、4-(4-環(huán)己基-2-甲基-5-唑基)-2-氟苯磺酰胺)、美洛昔康、尼美舒利、1-甲磺?；?4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氫-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺酰基)苯基)環(huán)-丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氫-3，3-二甲基-5-苯并-呋喃基)-4-環(huán)丙基丁-1-酮或它們的生理上可接受的鹽、酯或溶劑合物；舒林酸(Clinoril)；雙氯芬酸(Voltaren)；吡羅昔康(Feldene)；二氟尼柳(Dolobid)、萘丁美酮(Relefen)、奧沙普秦(Daypro)、吲哚美辛(Indocin)；或甾體類，例如Pediaped潑尼松龍磷酸鈉口服液、Solu-Medrol注射用的甲潑尼龍琥珀酸鈉、商標(biāo)為Prelone的潑尼松龍?zhí)菨{。
此外，根據(jù)本發(fā)明，可以用于治療例如與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的抗炎藥的示例包括得自商業(yè)的EC-Naprosyn緩釋片劑、Naprosyn、出自Roche Labs的Anaprox和AnaproxDS片劑及Naprosyn混懸劑形式的萘普生；商標(biāo)為Celebrex的塞來考昔片劑；商標(biāo)為Vioxx的羅非考昔；商標(biāo)為Celestone的倍他米松；商標(biāo)為Cupramine的青霉胺膠囊；商標(biāo)為Depen的可滴定的青霉胺片劑；商標(biāo)為Depo-Medrol的醋酸甲潑尼龍可注射混懸劑；AravaTM來氟米特片劑；商標(biāo)為Azulfidine EN-tabs的柳氮磺吡啶的緩釋片劑；商標(biāo)為Feldene的吡羅昔康膠囊；Cataflam雙氯芬酸鉀片劑；Voltaren雙氯芬酸鈉緩釋片劑；Voltaren-XR雙氟芬酸鈉延長釋放片劑；或Enbreletanerecept產(chǎn)品。
用于治療炎癥，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)的另外其它藥物的示例包括免疫抑制劑，例如商標(biāo)為GengrafTM的環(huán)孢菌素膠囊、商標(biāo)為Neoral的環(huán)孢菌素膠囊或口服液或商標(biāo)為Imuran的硫唑嘌呤片劑或IV注射劑；商標(biāo)為Indocin的吲哚美辛膠囊、口服混懸劑或栓劑；商標(biāo)為Plaquenil的硫酸羥氯喹；或Remicade用于IV注射的英夫利昔單抗重組體；或金化合物，例如金锘芬或Myochrisyine蘋果酸金鈉注射劑。
作為5-HT2C調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療多種疾病。這些疾病包括月經(jīng)前綜合征、例如帕金森病的運(yùn)動(dòng)(motion or motor)障礙和癲癇；偏頭痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙(例如睡眠呼吸暫停)和緘默癥。
在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物用于治療一種或多種例如與創(chuàng)傷、中風(fēng)和脊柱損傷、神經(jīng)變性疾病、或毒性或感染性CNS疾病(例如腦炎或腦膜炎)、或帕金森病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。因此，本發(fā)明化合物可以在所涉及的疾病或創(chuàng)傷期間或之后，用來改善或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的進(jìn)一步退化。這些改善包括維持或提高運(yùn)動(dòng)或活動(dòng)技能、控制性、協(xié)調(diào)性和力量。
5.藥學(xué)上可接受的組合物 在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包括至少一種式I或式VII化合物或者它們的藥學(xué)上可接受鹽，和一種或多種藥學(xué)上接受的載體、賦形劑或稀釋劑。這些組合物包括治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)或疾病的藥物組合物。在某些具體實(shí)施方案中，組合物包含一種或多種式I或VII化合物的混合物。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及組合物，該組合物包括至少一種式I或VII化合物，或者它們的藥學(xué)上可接受鹽，和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。根據(jù)可接受的藥學(xué)方法制備這些組合物，所述藥學(xué)方法例如在Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，編者Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所描述的方法，將此書的全部內(nèi)容在此引入作為參考。藥學(xué)上可接受的載體是那些與制劑中的其它成分可配伍的并且是生物可接受的載體。
可以將式I或VII化合物經(jīng)口或胃腸外單獨(dú)或與常規(guī)藥學(xué)載體混合給藥?？捎玫墓腆w載體可以包括一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)可以作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑崩解劑或包封材料。在散劑中，載體為與微?；钚猿煞只旌系奈⒘９腆w。在片劑中，活性成分與有適當(dāng)比例的必需壓縮特性的載體混合，并壓成所需形狀和大小。散劑和片劑優(yōu)選含有高至99％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿和酏劑?？梢詫⒒钚猿煞秩芙饣蚧鞈以谒帉W(xué)可接受的液體載體中，例如，水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可以包含其它適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、染料、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。對(duì)于口服或胃腸外給藥而言，適當(dāng)?shù)囊后w載體包括水(特別是包含例如纖維素衍生物的上述添加劑的水，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如乙二醇)和它們的衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外給藥而言，載體還可以是油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。將無菌液體載體用于形成胃腸外給藥的組合物的無菌液體中。就加壓組合物而言，液體載體可以為鹵代烴或其它藥學(xué)上可接受的拋射劑。
為無菌溶液或混懸液的液體藥物組合物可以通過例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射給藥。無菌溶液可以通過靜脈注射給藥?？诜o藥的組合物可以為液體或固體形式。
式I或VII化合物可以以常規(guī)栓劑形式經(jīng)直腸或陰道給藥。對(duì)于經(jīng)鼻或支氣管吸入或吹入給藥而言，可以將式I或VII化合物制成水溶液或部分水溶液，然后這些溶液可以以氣霧劑形式使用。通過使用經(jīng)皮貼劑還以將式I化合物經(jīng)皮給藥，所述貼劑包含活性化合物和載體，該載體對(duì)活性化合物是惰性的，對(duì)皮膚沒有毒性，并能使藥物經(jīng)皮系統(tǒng)性吸收至血流中，從而將藥物遞送。載體可以有許多形式，例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠劑和閉合裝置(occlusive devices)。乳膏和軟膏可以為粘稠液體或水包油或油包水型的半固體乳劑。由分散在含有活性成分的石油或親水性石油中的可吸收粉末組成的糊劑也可能是適當(dāng)?shù)?。許多閉合裝置可以用于將活性成分釋放到血流中，例如覆蓋含有活性成分且含有或不含載體的貯存庫的半滲透性膜，或含有活性成分的基質(zhì)。其它閉合裝置可在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)。
優(yōu)選的藥學(xué)組合物為單位劑量形式的，例如片劑、膠囊、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑或栓劑。在這些形式中，將組合物分為含有適當(dāng)量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以為經(jīng)包裝的組合物，例如包裝的散劑、管形瓶、安瓿、預(yù)填裝的注射器或包含液體的袋劑。單位劑量形可以為，例如，膠囊或片劑本身，或可以為包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何上述組合物。
提供給患者的式I或VII化合物的量將根據(jù)所給藥的物質(zhì)、給藥的目的(例如預(yù)防或治療)、患者的狀態(tài)、給藥的方式等而變化。在治療應(yīng)用中，將足夠量的式I化合物提供給患有病癥的患者，以治療或至少部分治療病癥和它的并發(fā)癥的癥狀。完成上面情況的足夠量為前面文中所述的“治療有效量”。治療具體案例所用的劑量必須由主治醫(yī)師主觀決定。涉及的變量包括具體的病癥和患者的體積、年齡和響應(yīng)模式。在主治醫(yī)師的指導(dǎo)下，用自覺給藥的相同方法治療物質(zhì)濫用。一般來講，起始劑量為約5mg每天，日劑量逐漸增加到約150mg每天，以在患者中提供所需的劑量水平。
在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物的前藥。如文中所用，術(shù)語“前藥”指化合物在體內(nèi)通過代謝方法(例如水解)可轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物。各種形式的前藥在本領(lǐng)域中是公知的，例如在Bundgaard，(編者)，前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人(編者)，酶學(xué)中的方法(Methods in Enzymology)vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人，(編者)前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)的教科書(Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design andDevelopment)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等人，藥物遞送綜述雜志(Journal of Drug Delivery Reviews)，81-38(1992)，Bundgaard，藥物科學(xué)雜志(J.of Pharmaceutical Sciences)，77285 et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(編者)作為新的藥物遞送體系的前藥(Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems)，American Chemical Society(1975)，將上述每份文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此引入作為參考。
實(shí)施例 生物學(xué)實(shí)驗(yàn) 用幾種標(biāo)準(zhǔn)的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)本發(fā)明化合物作為5-HT2C激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的能力進(jìn)行確定；這些方法提供在下面。在這些實(shí)驗(yàn)方法中，5-HT代表5-羥色胺，mCPP代表間-氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)異丙胺。
為了評(píng)價(jià)各種式I化合物對(duì)5-HT2C受體的活性而言的親和性，將用表達(dá)人5-羥色胺-2C(h5-HT2C)受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞系維持在加有胎牛血清、谷氨酰胺和標(biāo)記鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(GTP)和次黃嘌呤胸苷(HT)的DMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培養(yǎng)基)中。使細(xì)胞在大的培養(yǎng)皿中生長至匯合，中間更換培養(yǎng)基并分裂。一旦生長至匯合，用刮除法收獲細(xì)胞。將收獲的細(xì)胞混懸在半體積的新鮮的生理學(xué)的磷酸緩沖鹽水(PBS)溶液中，并低速離心(900×g)。將此操作再重復(fù)一次。然后用設(shè)定(setting)為#7的polytron，將收集的細(xì)胞在10體積的50mM Tris.HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA中勻漿15秒鐘。將勻漿在900×g下離心15分鐘，除去核粒子和其它細(xì)胞碎片。棄去沉淀物(pellet)，將上清液在40000×g下再離心30分鐘。將得到的沉淀物重新混懸在少量體積的Tris.HCl緩沖液中，確定10-25μL體積的等分試樣中的組織蛋白質(zhì)含量。根據(jù)Lowry等人(J.Biol.Chem.，193265(1951))所述的方法進(jìn)行蛋白含量測定，將牛血清白蛋白(BSA)用作標(biāo)準(zhǔn)品。用包含0.1％抗壞血酸、10mM帕吉林和4mM CaCl2的50mM Tris.HCl緩沖液調(diào)整混懸的細(xì)胞膜的體積，以得到組織蛋白質(zhì)濃度為1-2mg每ml的混懸液。將制備的膜混懸液(多倍濃縮液)分為1ml體積的等分試樣，并在-70℃下貯存待在后面的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中使用。
在96孔微滴定板中進(jìn)行結(jié)合測定，總體積為200μL。向每一孔中加入60μL由pH7.4的50mM Tris.HCl緩沖液組成且含有4mM CaCl2的孵育緩沖液；20μL[125I]DOI(S.A.，2200 Ci/mmol，NEN Life Science)。
解離常數(shù)，人類5-羥色胺5-HT2C受體的[125I]DOI的KD為0.4nM，這是用[125I]DOI濃度增加的飽和結(jié)合測定的。最后加入含有50μg受體蛋白的100μL的組織混懸液，開始反應(yīng)。在加在20.0μL體積中的1μM未標(biāo)記的DOI存在下，測定非特異性結(jié)合。將測試化合物加入到20.0μL中。將混合物在室溫下孵育60分鐘。通過快速過濾中止孵育。用PackardFiltermate 196捕獲器，將結(jié)合的配體-受體復(fù)合物經(jīng)96孔過濾器過濾。將捕獲到過濾盤上的結(jié)合的復(fù)合物在真空干燥箱中加熱到60℃干燥，在裝有六(6)光電倍增管檢測器的Packard TopCount中，用40μLMicroscint-20閃爍液，通過液體閃爍測定放射活性。
特異性結(jié)合定義為總的結(jié)合放射活性減去1μM未標(biāo)記的DOI存在時(shí)的結(jié)合量。將各種濃度的測試藥物存在時(shí)的結(jié)合，以無藥物時(shí)的特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)表示。然后將這些結(jié)果以log％結(jié)合對(duì)log測試藥物的濃度作圖。數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析得到測試化合物的EC50和Ki值，置信區(qū)間為95％。或者，對(duì)數(shù)據(jù)點(diǎn)下傾的線性回歸線作圖，EC50值可以從曲線上讀出，通過解下面的等式可以確定Ki值 其中，L為所用的放射性配體的濃度，KD為配體與受體的解離常數(shù)，兩者都以nM表示。
各種參考化合物的Ki值(95％置信區(qū)間)提供在表2中。
表2各種參考化合物的Ki數(shù)據(jù) 通過下面的方法測定式I化合物對(duì)鈣動(dòng)員的影響，從而估測它們對(duì)腦5-HT2C產(chǎn)生激動(dòng)劑響應(yīng)的能力，所述方法為將穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2C受體的CHO細(xì)胞在添加10％胎牛血清和非必需氨基酸的Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。在對(duì)5-HT2C受體刺激的鈣動(dòng)員進(jìn)行評(píng)價(jià)的24小時(shí)之前，將細(xì)胞以40K細(xì)胞/孔濃度鋪板在澄清見底黑色板壁的96孔板中。對(duì)于鈣研究而言，在Hank氏緩沖的鹽水(HBS)中及37℃下，將細(xì)胞加載鈣指示劑染料Fluo-3-AM，處理60分鐘。在室溫下用HBS洗滌細(xì)胞，并轉(zhuǎn)移到熒光成像讀板儀中(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，采集鈣的影像。用氬離子激光器在488nm進(jìn)行激發(fā)，并使用510-560nm的發(fā)射過濾器。以1秒時(shí)間間隔采集熒光影像和相對(duì)強(qiáng)度，用FLIPR的內(nèi)部流控模塊進(jìn)行10次基線測量后，加入激動(dòng)劑對(duì)細(xì)胞進(jìn)行刺激。熒光量的增加與細(xì)胞內(nèi)鈣的增加相對(duì)應(yīng)。
為了對(duì)激動(dòng)劑的藥理學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，用原始熒光計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的最大量減去最小量計(jì)算，測定響應(yīng)不同濃度激動(dòng)劑的鈣變化。然后，將鈣變化用使用最大有效濃度5-HT時(shí)觀察到的響應(yīng)的百分比表示。通過使用4-參數(shù)對(duì)數(shù)函數(shù)的log濃度％最大量5-HT響應(yīng)曲線的非線性回歸分析，對(duì)EC50值進(jìn)行估測。在某些具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物提供了約≤1000nM的EC50值。在其它具體實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物提供了約≤100nM的EC50值，在另外其它具體實(shí)施方案中，約≤20nM，在另外其它具體實(shí)施方案中，約≤5nM，且在某些具體實(shí)施方案中，約≤2nM。
各種參考化合物的EC50值提供在表3中。
表3各種參考化合物的EC50數(shù)據(jù) 在該文中引用的或描述的每份專利、專利申請(qǐng)和出版物的全部內(nèi)在此引入作為參考。
雖然申請(qǐng)人在此列舉了許多本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是顯而易見的是，可以改變所述的基本構(gòu)思，以提供其它利用本發(fā)明化合物和方法的具體實(shí)施方案。因此，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍用本申請(qǐng)的權(quán)利要求進(jìn)行定義，而不是通過在此以舉例的方式列舉的具體實(shí)施方案進(jìn)行定義。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
每個(gè)獨(dú)立代表單鍵或雙鍵，前提是兩個(gè)基團(tuán)不同時(shí)代表雙鍵；
R1為氫、低級(jí)烷基或-C(O)R；
R為氫或低級(jí)烷基；
R2為氫、-OH或-OS(O)2OH；
R3為氫、鹵素、甲基、甲氧基、-OH或-OS(O)2OH；
R4為氫、-OH或-OS(O)2OH；
Ra和Rb每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)；
Rc和Rd每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)；
每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素或低級(jí)烷基；
每個(gè)Ry獨(dú)立地為氫、-OH或-OS(O)2OH，其中至少R2、R4和Ry之一為-OH或-OS(O)2OH，且
n為1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R3為氯或氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其中Rx獨(dú)立地為鹵素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2為-OH或-OS(O)2OH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4為-OH或-OS(O)2OH。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為式II、III、IV、V或VI的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為式I-a、I-b、I-c、I-d或I-e的化合物
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中所述化合物為式I-f、I-g或I-h的化合物
10.式VII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
每個(gè)獨(dú)立代表單鍵或雙鍵，前提是兩個(gè)基團(tuán)不同時(shí)代表雙鍵；
R1為氫、-C(O)R、-Glu、-C(O)Glu或-C(O)OGlu；
R為氫或低級(jí)烷基；
R2為氫、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu；
R3為氫、鹵素、甲基、甲氧基、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu；
R4為氫、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu；
Ra和Rb每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)；
Rc和Rd每個(gè)都為氫或兩者一起形成氧代基團(tuán)；
每個(gè)Rx獨(dú)立地為鹵素或低級(jí)烷基；
R5獨(dú)立地為氫、-OH、-OS(O)2OH或-OGlu；
每個(gè)Glu為葡糖苷酸基；且
n為1或2；
前提是至少R1、R2、R4和R5之一包含葡糖苷酸基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R1為-Glu、-C(O)Glu或-C(O)OGlu。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物，其中R2為-OH且R4為氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物，其中R4為-OH且R2為氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物，其中R2為-OGlu且R4為氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為式VIII化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為式IX、IXa或IXb化合物
17.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物為式X化合物
18.組合物，該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
19.權(quán)利要求18的組合物，該組合物還包含另外的藥物，該藥物選自抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗肥胖藥物、用于調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物、阿片拮抗劑、治療ADD或ADHD的藥物、認(rèn)知改善藥物、治療性功能障礙的藥物或止痛藥。
20.治療患者疾病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-17中的任何一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的組合物，所述疾病選自至少下列疾病之一精神疾病、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥、月經(jīng)前綜合征(PMS)、月經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、進(jìn)食障礙、膀胱控制障礙、物質(zhì)濫用或物質(zhì)依賴、認(rèn)知障礙、ADD或ADHD、沖動(dòng)性疾病、上癮性疾病、男性或女性性功能障礙、疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、癲癇、偏頭痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、緘默癥、或一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述精神疾病為精神分裂癥、妄想型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、未分化型精神分裂癥、精神分裂癥樣疾病、分裂情感性精神病、妄想癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神病和其它沒有特別指出的精神病；L-DOPA-誘導(dǎo)的精神?。慌c阿爾茨海默氏癡呆有關(guān)的精神??；與帕金森病有關(guān)的精神??；與路易體有關(guān)的精神病。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病為雙相情感障礙，并選自I型雙相情感障礙、II型雙相情感障礙和循環(huán)情感障礙；雙相躁狂、癡呆和有精神病特征的抑郁癥，或雙相抑郁和雙相躁狂之間的循環(huán)。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述抑郁癥為重性抑郁障礙、季節(jié)性情感障礙、心境惡劣障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情緒障礙、其它沒有特別指出的抑郁癥、難治性抑郁癥、重性抑郁發(fā)作。
24.權(quán)利要求23的方法，該方法還包括給予患者抗抑郁藥物，所述抗抑郁藥物選自5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SRIs)、去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑(NRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取的抑制劑(SNRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、三重?cái)z取抑制劑、褪黑激素激動(dòng)劑、上神經(jīng)遞質(zhì)阻滯劑(SNUBs)、腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁藥(NaSSAs)或物質(zhì)P/神經(jīng)激肽受體拮抗劑。
25.權(quán)利要求20的方法，其中所述認(rèn)知障礙為學(xué)習(xí)障礙。
26.權(quán)利要求20的方法，其中所述患者為進(jìn)行肥胖治療的患者。
27.權(quán)利要求20的方法，其中患者為進(jìn)行ADD或ADHD治療的患者。
28.權(quán)利要求20的方法，其中所述物質(zhì)濫用或物質(zhì)依賴中的物質(zhì)為娛樂物質(zhì)、有藥理作用的物質(zhì)、鎮(zhèn)定劑、興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、違禁藥物。
29.權(quán)利要求20的方法，該方法還包括給予患者另外的藥物，所述藥物選自抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗肥胖藥物、用于調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物、阿片拮抗劑、治療ADD或ADHD的藥物、認(rèn)知改善藥物、治療性功能障礙的藥物或止痛藥。
30.治療患者的精神分裂癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求18的組合物。
32.治療患者的雙相情感障礙的方法，該方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求18的組合物。
33.治療患者的抑郁癥的方法，該方法包括給予患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求18的組合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求18或權(quán)利要求19中的組合物在制備治療患者疾病的藥物中的用途，所述疾病選自至少下列疾病之一精神疾病、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥、月經(jīng)前綜合征(PMS)、月經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、進(jìn)食障礙、膀胱控制障礙、物質(zhì)濫用或物質(zhì)依賴、認(rèn)知障礙、ADD或ADHD、沖動(dòng)性疾病、上癮性疾病、男性或女性性功能障礙、疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、癲癇、偏頭痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、緘默癥、或一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。
35.產(chǎn)品，該產(chǎn)品包含權(quán)利要求1-17的任何一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物和選自抗精神病藥物、抗抑郁藥物、抗肥胖藥物、用于調(diào)節(jié)膀胱活性的藥物、阿片拮抗劑、治療ADD或ADHD的藥物、認(rèn)知改善藥物、治療性功能障礙的藥物或止痛藥的另外的藥物，將上述化合物和另外的藥物作為組合的制劑同時(shí)、分開或相繼使用，用于醫(yī)治患有至少下列疾病之一的患者，所述疾病選自精神疾病、焦慮癥、雙相情感障礙、抑郁癥、月經(jīng)前綜合征(PMS)、月經(jīng)前焦慮障礙(PMDD)、進(jìn)食障礙、膀胱控制障礙、物質(zhì)濫用或物質(zhì)依賴、認(rèn)知障礙、ADD或ADHD、沖動(dòng)性疾病、上癮性疾病、男性或女性性功能障礙、疼痛、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、癲癇、偏頭痛、慢性疲勞綜合征、神經(jīng)性厭食癥、睡眠障礙、緘默癥、或一種或多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，它們是腦5-羥色胺受體2C亞型的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。本發(fā)明公開式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽，在式(I)中，R1、R2、R3、R4、Rx、Ry和n如說明書中所定義。這些化合物和其組合物可用于治療例如精神分裂癥的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
文檔編號(hào)C07D307/85GK101175740SQ200680016769
公開日2008年5月7日 申請(qǐng)日期2006年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月22日
發(fā)明者G·P·斯塔克, C·胡塞冬, J·王, W·德邁歐, R·喬丹, J·C·L·埃爾夫, R·E·塔拉特, M·J·霍夫曼 申請(qǐng)人:惠氏公司