專利名稱：三-、四-取代-3-氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)的發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品、動(dòng)物藥、水產(chǎn)用藥及抗菌性的保存劑有用的喹諾酮類化合物。

背景技術(shù)：
喹諾酮類合成抗菌藥(包括吡啶并苯并嗪骨架的藥物)自諾氟沙星發(fā)明以來(lái)被用于改善抗菌活性和體內(nèi)動(dòng)態(tài)，發(fā)展成為對(duì)于幾乎全身的感染癥都有效的化療試劑，許多藥物被用于臨床(參照專利文獻(xiàn)1或2)。
但是，近年來(lái)在臨床上對(duì)喹諾酮類合成抗菌藥低敏感性的菌正在增加。例如，象對(duì)于β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o感應(yīng)性的金黃色葡萄球菌(MRSA)或肺炎球菌(PRSP)，以及對(duì)于氨基配糖體類抗菌藥無(wú)感應(yīng)性的腸球菌(VRE)等革蘭氏陽(yáng)性菌那樣的對(duì)于喹諾酮類合成抗菌藥以外的藥劑產(chǎn)生了耐藥性的菌，且對(duì)于喹諾酮類合成抗菌藥低感應(yīng)性的菌也在增加。因此，在臨床上特別希望出現(xiàn)對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性球菌的有效性更高的藥物制劑。
另一方面，近年來(lái)發(fā)明的喹諾酮類合成抗菌化合物與以往的抗菌化合物相比，具備大幅提高的抗菌活性(參照專利文獻(xiàn)3或4)。但是，確認(rèn)該高抗菌活性的喹諾酮化合物中的多種化合物出現(xiàn)了以往的喹諾酮類合成抗菌藥所沒(méi)有的基于生理作用·藥理作用的副作用。例如，顯現(xiàn)血糖值異?；蛐亩拘?、延發(fā)型變態(tài)的出現(xiàn)或痙攣的出現(xiàn)等副作用，還出現(xiàn)了設(shè)定給藥限制或甚至放棄作為醫(yī)藥品的開(kāi)發(fā)和利用的情況。即，確認(rèn)其在抗菌作用強(qiáng)的同時(shí)從副作用方面考慮作為醫(yī)藥品的適應(yīng)性不夠充分的情況。因此，為了控制即使具備高抗菌活性但出現(xiàn)副作用無(wú)法作為醫(yī)藥品使用的情況，要求與以往不同的概念的化合物的設(shè)計(jì)。即，要求用于獲得與以往的化合物相比，抗菌活性即使不一定最強(qiáng)，但也是與之接近的高水平，同時(shí)具備不會(huì)出現(xiàn)副作用、確保高安全性等可作為醫(yī)藥品使用的卓越特性的化合物的設(shè)計(jì)。
作為喹諾酮類合成抗菌藥的副作用，已經(jīng)明確的例如有與非甾體抗炎藥一起服用而出現(xiàn)的痙攣、中樞作用(顫動(dòng)、頭痛、失眠等輕度中樞神經(jīng)障礙及致死性的痙攣等嚴(yán)重的副作用)、光毒性(光過(guò)敏癥)、肝毒性、心毒性(作為誘發(fā)致死性心律失常的心電圖異常被檢測(cè)到的異常情況)、延遲型變態(tài)、血糖值異常等(參照非專利文獻(xiàn)1～3)。
上述副作用中，最近報(bào)道了臨床發(fā)病的特征性疾病是心毒性(誘發(fā)致死性心律失常的心臟異常，作為QT或QTc延長(zhǎng)作用的心電圖異常被檢測(cè))，部分已上市的喹諾酮類抗菌藥被報(bào)道具有顯著的QT或QTc延長(zhǎng)作用，部分還被報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的病例(誘發(fā)致死性心律失常的心電圖異常)(參照非專利文獻(xiàn)1～3)。另外，還有作為延遲型變態(tài)的斑疹的出現(xiàn)或血糖異常等副作用的報(bào)道。
因此，為了將喹諾酮類抗菌藥作為醫(yī)藥品或動(dòng)物藥使用，要求開(kāi)發(fā)出以往作為副作用而公知的與非甾體抗炎藥一起服用而出現(xiàn)的痙攣、中樞作用、光毒性(光過(guò)敏癥)、肝毒性等及心毒性、延遲型變態(tài)、血糖值異常等副作用弱的安全性更高的喹諾酮類合成抗菌藥，希望獲得具有兼具強(qiáng)抗菌活性和高選擇毒性的特性的喹諾酮化合物。
專利文獻(xiàn)1日本專利特開(kāi)昭61-282382號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2日本專利特開(kāi)昭63-45261號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)3日本專利特開(kāi)平2-231475號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)4日本專利特開(kāi)平3-95176號(hào)公報(bào)
非專利文獻(xiàn)1小林宏行編，新喹諾酮藥物的臨床應(yīng)用，醫(yī)藥雜志社(2001年)
非專利文獻(xiàn)2藥物，第62卷，1號(hào)，13頁(yè)(2002年)
非專利文獻(xiàn)3Toxicology Letters，第127卷，269頁(yè)(2002年) 發(fā)明的揭示 因此，本發(fā)明的目的是提供對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌顯現(xiàn)廣譜強(qiáng)力抗菌活性、且具有高安全性的喹諾酮類合成抗菌藥及感染癥治療藥。
本發(fā)明者著眼于在喹諾酮化合物的7位或相當(dāng)?shù)奈恢镁哂?-氨基吡咯烷基的化合物進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，具有3-氨基吡咯烷基中3位的碳原子上具有以脂肪族取代基為代表的取代基、且在4位的碳原子上具有1個(gè)或2個(gè)同樣以脂肪族取代基為代表的取代基的由下式
表示的在3，4位有三-或四-取代的3-氨基吡咯烷基的喹諾酮化合物，對(duì)以包括耐喹諾酮性的耐多藥性肺炎球菌等耐藥性革蘭氏陽(yáng)性球菌為代表的革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌顯示廣譜且強(qiáng)力的抗菌性。此外，發(fā)現(xiàn)該喹諾酮化合物不僅具備高抗菌活性，且作為喹諾酮類抗菌劑的副作用最近在臨床上被報(bào)道的心毒性也比已經(jīng)發(fā)生了心毒性的喹諾酮類弱很多。另外，確認(rèn)出現(xiàn)延遲型變態(tài)的顯現(xiàn)、血糖值異常等副作用的可能性也較低。另外，確認(rèn)其口服吸收性和臟器轉(zhuǎn)移性良好，尿中排泄率方面也很好。因此，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的后述的式(I)表示的喹諾酮化合物是不僅具有良好的抗菌活性和良好的安全性，且兼具良好的體內(nèi)動(dòng)態(tài)的作為醫(yī)藥品的特性優(yōu)良的喹諾酮類合成抗菌藥，藉此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供下述式(I)表示的化合物、其鹽或其水合物，
式中，R1表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，或者表示來(lái)自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基； R2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基； R3表示碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的鏈烯基或碳數(shù)2～6的炔基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基； R4及R5分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的烷氧基、碳數(shù)2～6的鏈烯基、碳數(shù)2～6的炔基或可具有取代基的碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，其中，烷基、烷氧基、鏈烯基及炔基可以是直鏈狀或支鏈狀的任一種，為烷基時(shí)，還可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基，但R4及R5不同時(shí)為氫原子，另外，該取代基R4及R5可一體化，(a)可包含它們所結(jié)合的碳原子，形成3元環(huán)～6元環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，與吡咯烷環(huán)一起形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所形成的螺環(huán)可含有作為成環(huán)原子的氧原子或硫原子，該環(huán)還可被可具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基或鹵素原子取代，或者(b)可形成通過(guò)雙鍵與吡咯烷環(huán)結(jié)合的環(huán)外亞甲基，該環(huán)外亞甲基可具有1或2個(gè)選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)； R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子或碳數(shù)1～6的烷基； R8表示碳數(shù)1～6的鹵素取代的烷基、碳數(shù)3～6的鹵素取代的環(huán)烷基、鹵素取代的苯基或鹵素取代的雜芳基； R9表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-茚滿基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～7的烷氧基甲基或碳數(shù)1～6的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯烷基； X1表示氫原子或鹵素原子； A表示氮原子或式(II)
表示的部分結(jié)構(gòu)，式中，X2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的烷氧基、氰基、鹵素原子、鹵素取代的甲基或鹵代甲氧基，該X2與上述R8可一體化，包含母核的一部分，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所形成的環(huán)可含有作為成環(huán)原子的氧原子、氮原子或硫原子，該環(huán)還可被可具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基取代。
本發(fā)明還提供以前述式(I)表示的化合物、其鹽或其水合物為有效成分的醫(yī)藥品。
本發(fā)明還提供以給予前述式(I)表示的化合物為特征的疾病的治療方法。此外，本發(fā)明還提供前述式(I)表示的化合物在醫(yī)藥品的制造中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供不僅對(duì)于革蘭氏陰性菌，即使是對(duì)喹諾酮類抗菌藥低感應(yīng)性的革蘭氏陽(yáng)性球菌也具有強(qiáng)抗菌活性，并具有良好的安全性及體內(nèi)動(dòng)態(tài)的作為醫(yī)藥品的優(yōu)良特性的喹諾酮類合成抗菌藥。
附圖的簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1是表示比較化合物1和實(shí)施例9的化合物的對(duì)于CYP3A4的MBI作用的圖。
圖2是表示比較化合物1和實(shí)施例9的化合物的PRSP小鼠肺局部感染模型的治療效果的圖。
圖3是表示參考例107獲得的化合物的X射線結(jié)構(gòu)分析的結(jié)果的圖。
圖4是表示大腸菌引發(fā)的大鼠單純性膀胱炎模型中的實(shí)施例9的化合物及比較化合物1的治療效果的圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 首先，對(duì)式(I)的各取代基進(jìn)行說(shuō)明。
R1表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，或者表示來(lái)自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基。其中，R1為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基。
此外，R2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基。
R1或R2為烷基時(shí)，它們可以是直鏈狀或支鏈狀的任一種，優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基，其中較好的是甲基或乙基，更好為甲基。
R1或R2為烷基且具有羥基或氨基作為取代基時(shí)，烷基可以是碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，更好的是上述取代基在烷基的末端碳原子上取代的烷基。作為具有羥基的烷基，較好是碳數(shù)最大為3的烷基，更好的是羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基。此外，作為具有氨基的烷基，較好是碳數(shù)最大為3的烷基，更好的是氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基。
R1或R2為烷基且具有鹵素原子作為取代基時(shí)，該烷基可以是碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，鹵素原子優(yōu)選氟原子。氟原子數(shù)可以是單取代至全氟取代的任1種。作為鹵素取代的烷基的優(yōu)選例，可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基。
R1或R2為烷基且具有烷硫基或烷氧基作為取代基時(shí)，該烷基可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，烷硫基或烷氧基中的烷基部分也可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種。作為具有烷硫基的烷基，較好的是烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，烷硫基較好是碳數(shù)1～3的基團(tuán)。更好的是甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作為具有烷氧基的烷基，優(yōu)選烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，烷氧基較好是碳數(shù)1～3的基團(tuán)。更好的是甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
R1或R2為環(huán)烷基時(shí)，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基，更好為環(huán)丙基。作為環(huán)烷基的取代基，較好是選自碳數(shù)1～6的烷基、鹵素原子、氨基及羥基的1或2個(gè)以上的基團(tuán)。具體來(lái)講，優(yōu)選的取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、氨基或羥基。
作為R1及R2的優(yōu)選組合，較好是R1為氫原子、烷基、環(huán)烷基或來(lái)自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，R2為氫原子的組合。其中，更好的組合是R1為氫原子、烷基或環(huán)烷基，R2為氫原子的組合。該烷基較好為甲基或乙基，特好為甲基。環(huán)烷基較好為環(huán)丙基或環(huán)丁基，特好為環(huán)丙基。R1及R2的更理想的組合是R1及R2都為氫原子的組合，或者R1和R2的任一方為氫原子、另一方為甲基、乙基、氟乙基或環(huán)丙基的組合。
R1為來(lái)自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，R2為氫原子的喹諾酮衍生物作為前藥特別有用。為了獲得該前藥而使用的氨基酸、二肽及三肽是在其羧基和R1及R2所結(jié)合的氨基間形成的肽鍵在生物體內(nèi)被切斷而生成游離的胺化合物的物質(zhì)。作為用于獲得該前藥的取代羰基，可例舉例如從甘氨酸、丙氨酸或天冬氨酸等氨基酸類，甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-丙氨酸、丙氨酸-丙氨酸等由甘氨酸、丙氨酸或天冬氨酸構(gòu)成的二肽類，以及甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸、甘氨酸-丙氨酸-丙氨酸等由甘氨酸、丙氨酸或天冬氨酸構(gòu)成的三肽類導(dǎo)出的取代羰基。
R3表示碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的鏈烯基或碳數(shù)2～6的炔基。其中，R3為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基或碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基。
R3為烷基時(shí)，可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，較好為甲基、乙基、丙基或異丙基。其中，更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。
作為碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，較好的是環(huán)丙基、環(huán)丁基，更好的是環(huán)丙基。
碳數(shù)2～6的鏈烯基較好是含有1個(gè)雙鍵的基團(tuán)，對(duì)雙鍵的位置無(wú)特別限定，例如較好的是乙烯基、丙烯基類、丁烯基類。碳數(shù)2～6的炔基同樣較好是含有1個(gè)三鍵的基團(tuán)，三鍵的位置可以在任意位置，較好的是乙炔基、丙炔基類、丁炔基類。其中，更好的是乙烯基、乙炔基。
R3為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基。
烷基的取代基為羥基或氨基時(shí)，更好的是取代基在烷基的末端碳原子上取代的基團(tuán)。作為具有羥基的烷基，較好的是羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基。此外，作為具有氨基的烷基，較好的是氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基。作為具有羥基或氨基的烷基，較好的是甲基或乙基，更好的是甲基上具有這些取代基的羥基甲基或氨基甲基。
具有作為烷基的取代基的鹵素原子的情況下，烷基可以是碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，較好的是甲基或乙基上具有鹵素原子的基團(tuán)，特好的是甲基。作為鹵素原子，優(yōu)選氟原子。此外，氟原子數(shù)可以是單取代至全氟取代的任一種?？衫痉谆⒍谆?、三氟甲基及2，2，2-三氟乙基。較好的是氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。
烷基的取代基為烷硫基或烷氧基時(shí)，烷基可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，烷硫基或烷氧基的烷基部分也可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種。作為具有烷硫基的烷基，較好的是烷硫基甲基或烷硫基乙基，更好的是烷硫基的碳數(shù)也是1～2的基團(tuán)。作為優(yōu)選例可例舉甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作為具有烷氧基的烷基，較好的是烷氧基甲基、烷氧基乙基，更好的是烷氧基的碳數(shù)也為1或2的基團(tuán)。作為優(yōu)選例可例舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。其中，更好的是甲硫基甲基或甲氧基甲基。
作為R3為環(huán)烷基時(shí)的取代基，可以是選自碳數(shù)1～6的烷基、鹵素原子、氨基及羥基的1或2個(gè)以上的基團(tuán)。具體來(lái)講，較好的是甲基、乙基、氟原子或氯原子。
R3的優(yōu)選例是碳數(shù)1或2的基團(tuán)，較好的是甲基、乙基、乙烯基、被氟原子取代的甲基或乙基、具有氨基或羥基的甲基或乙基、具有硫甲基或甲氧基的甲基。R3特好為甲基或乙基。
R4及R5分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的烷氧基、碳數(shù)2～6的鏈烯基、碳數(shù)2～6的炔基或可具有取代基的碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基或碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基。但R4和R5不同時(shí)為氫原子。
此外，R4及R5可一體化，(a)可包含它們所結(jié)合的碳原子，形成3元環(huán)～6元環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，與吡咯烷環(huán)一起形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所形成的螺環(huán)可含有作為成環(huán)原子的氧原子或硫原子，該環(huán)還可被可具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基或鹵素原子取代，或者(b)可形成通過(guò)雙鍵與吡咯烷環(huán)結(jié)合的環(huán)外亞甲基，該環(huán)外亞甲基可具有1或2個(gè)選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)。
R4或R5為烷基時(shí)，可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，較好為甲基、乙基、丙基或異丙基。其中，更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。
R4或R5為烷基且具有羥基或氨基作為取代基時(shí)，更好的是取代基在烷基的末端碳原子上取代的基團(tuán)。作為具有羥基的烷基，可以是碳數(shù)最大為3的烷基，較好的是羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基。此外，作為具有氨基的烷基，可以是碳數(shù)最大為3的烷基，較好的是氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基等。
R4或R5為烷基且具有作為取代基的鹵素原子的情況下，烷基可以是碳數(shù)1～6的直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，鹵素原子優(yōu)選氟原子。氟原子數(shù)可以是單取代至全氟取代的任一種。作為優(yōu)選例可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基及2，2，2-三氟乙基。
R4或R5中的烷基的取代基為烷硫基或烷氧基時(shí)，烷基可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，烷硫基或烷氧基的烷基部分也可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種。作為具有烷硫基的烷基，較好的是烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，更好的是烷硫基也是碳數(shù)1～3的基團(tuán)。作為優(yōu)選例可例舉甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。此外，作為具有烷氧基的烷基，較好的是烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，更好的是烷氧基也是碳數(shù)1～3的基團(tuán)。作為優(yōu)選例可例舉甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。
R4或R5為環(huán)烷基時(shí)，較好的是環(huán)丙基、環(huán)丁基，更好的是環(huán)丙基。其取代基可與R3為環(huán)烷基時(shí)的取代基相同，可以是選自碳數(shù)1～6的烷基、鹵素原子、氨基及羥基的1或2個(gè)以上的基團(tuán)。具體來(lái)講，較好為甲基、乙基、氟原子或氯原子。
R4或R5為鹵素原子時(shí)，可例舉氟原子、氯原子、碘原子，較好的是氟原子。
R4或R5為烷氧基時(shí)，可以是由前述烷基導(dǎo)出的烷氧基，較好的是碳數(shù)1～3的烷氧基，具體優(yōu)選甲氧基、乙氧基。
R4或R5為鏈烯基或炔基時(shí)，與R3的定義相同。
R4及R5一體化形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，R4及R5一體化形成碳數(shù)2～5的聚亞甲基鏈，該聚亞甲基鏈的兩端與R4及R5所結(jié)合的碳原子結(jié)合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。所形成的環(huán)的大小可以是3元環(huán)至6元環(huán)，其中，較好為3元環(huán)或4元環(huán)，更好為3元環(huán)。聚亞甲基鏈的亞甲基還可被氧原子或硫原子取代形成飽和雜環(huán)。R4及R5一體化形成的環(huán)可具有作為取代基的鹵素原子或可具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基。鹵素原子可例舉氟原子或氯原子。烷基可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，較好的是甲基、乙基、丙基或異丙基，更好的是甲基或乙基。該烷基還可具有取代基，其取代基優(yōu)選鹵素原子。
R4及R5一體化形成通過(guò)雙鍵與吡咯烷環(huán)結(jié)合的環(huán)外亞甲基時(shí)，R4及R5所結(jié)合的吡咯烷基的4位的碳原子作為一方的碳原子形成碳-碳雙鍵。此時(shí)的吡咯烷基取代基部分的結(jié)構(gòu)形成為以下結(jié)構(gòu)式
所表示的結(jié)構(gòu)，式中，R41及R51都為氫原子或者一方為氫原子，另一方為選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基或碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)。
該環(huán)外亞甲基的取代基為烷硫基或烷氧基時(shí)，它們的烷基部分還可具有取代基，該取代基可以是選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)。其中，碳數(shù)1～6的烷硫基或碳數(shù)1～6的烷氧基較好為碳數(shù)1～3的烷硫基或烷氧基，更好為甲硫基、乙硫基、甲氧基或乙氧基。進(jìn)一步更好為甲硫基或甲氧基。
環(huán)外亞甲基最好不具有氫原子以外的取代基，作為氫原子以外的取代基，較好為羥基、氨基、氟原子、氯原子、甲硫基及甲氧基。
作為R4及R5的組合，較好的是R4及R5的任一方為氫原子，另一方為氟原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、氟甲基、甲氧基、乙烯基或乙炔基的組合。此外，較好是R4及R5一體化，包含它們所結(jié)合的碳原子，形成環(huán)丙烷環(huán)或環(huán)丁烷環(huán)，形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)的組合。還較好是R4及R5一體化形成碳數(shù)2～5的環(huán)外亞甲基的組合。
作為R4或R5，較好是氟烷基或氟原子，或者一體化形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)或形成環(huán)外亞甲基。
R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子或碳數(shù)1～6的烷基。烷基可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基，其中優(yōu)選甲基及乙基，更好為甲基。優(yōu)選R6及R7都為氫原子。
R8表示碳數(shù)1～6的鹵素取代烷基、碳數(shù)3～6的鹵素取代環(huán)烷基、鹵素取代苯基或鹵素取代雜芳基。
R8為碳數(shù)1～6的鹵素取代烷基時(shí)，烷基部分可以是直鏈狀或支鏈狀烷基的任一種，具體可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等，其中較好為乙基。取代烷基的鹵素原子較好為氟原子及氯原子，更好為氟原子。作為該鹵素取代的烷基，可例舉氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基等，其中優(yōu)選2-氟乙基。
碳數(shù)3～6的鹵素取代環(huán)烷基中，環(huán)烷基可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等，其中優(yōu)選環(huán)丙基。作為取代環(huán)烷基的鹵素原子，可例舉氟原子或氯原子，優(yōu)選氟原子。進(jìn)行取代的氟原子數(shù)較好為1。即，優(yōu)選單氟環(huán)丙基，順-單氟環(huán)丙基。
作為鹵素取代苯基的鹵素原子，較好為氟原子或氯原子，更好為氟原子。鹵素原子的取代數(shù)較好為1或2。作為鹵素取代苯基，較好為2-氟苯基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
作為鹵素取代雜芳基中的雜芳基可以是包含1或2個(gè)以上的選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子的5元環(huán)或6元環(huán)的芳香族雜環(huán)基。該雜芳基中的優(yōu)選例是含1或2個(gè)氮原子的5元環(huán)或6元環(huán)的含氮芳香族雜環(huán)基。具體可例舉吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噠嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基，其中優(yōu)選吡啶基。作為鹵素原子、較好為氟原子或氯原子，更好為氟原子。鹵素原子的取代數(shù)較好為1或2。
R8較好為鹵素取代的碳數(shù)3～6的環(huán)烷基。因此，優(yōu)選2-鹵代環(huán)丙基，更好的是1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基，特好為(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。進(jìn)一步更好為單氟環(huán)丙基，尤其好為順-單氟環(huán)丙基。更具體為1，2-順式-2-氟環(huán)丙基，特好為(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基。
R9為氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-茚滿基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～7的烷氧基甲基或碳數(shù)1～6的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯烷基。
R9優(yōu)選氫原子。
X1表示氫原子或鹵素原子。鹵素原子優(yōu)選氟原子或氯原子，更好為氟原子。X1較好為氟原子或氫原子。
A表示氮原子或式(II)
表示的部分結(jié)構(gòu)，式中，X2表示碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的烷氧基、氫原子、氰基、鹵素原子、鹵素取代的甲基或鹵代甲氧基，該X2與上述R8可一體化，包含母核的一部分，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所形成的環(huán)可含有作為成環(huán)原子的氧原子、氮原子或硫原子，該環(huán)還可被可具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基取代。
A為式(II)所示的部分結(jié)構(gòu)、X2為碳數(shù)1～6的烷基時(shí)，可以是直鏈狀或支鏈狀的任一種烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基，其中更好的是甲基及乙基，最好的是甲基。作為碳數(shù)1～6的烷氧基，可以是由前述烷基導(dǎo)出的烷氧基。其中較好的是碳數(shù)1～3的烷基或碳數(shù)1～3的烷氧基，特好的是甲基或甲氧基。
鹵素原子較好為氟原子或氯原子，更好為氟原子。鹵素取代甲基中的鹵素原子較好為氟原子或氯原子，更好為氟原子。作為鹵素取代甲基，可例舉氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。鹵代甲氧基也同樣如此，鹵素原子較好為氟原子或氯原子，更好為氟原子，可例舉氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
A為式(II)所示的部分結(jié)構(gòu)時(shí)，X2和X8可包含喹諾酮骨架的一部分(X2所結(jié)合的碳原子、R8所結(jié)合的氮原子、兩者所結(jié)合的核間的碳原子共3個(gè))，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。這里形成的環(huán)較好為5～7元環(huán)，該環(huán)可以飽和也可以不飽和。該環(huán)狀結(jié)構(gòu)可含有作為成環(huán)原子的氧原子、氮原子或硫原子，還可被在X2所述的碳數(shù)1～6的烷基取代。作為環(huán)狀結(jié)構(gòu)，較好的是含有氧原子，且被甲基取代。作為該部分結(jié)構(gòu)，較好是式-O-CH2-CH(-CH3)-的結(jié)構(gòu)(右端的碳原子與氮原子結(jié)合)。
A為式(II)所示的部分結(jié)構(gòu)且取代基X2不形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，X2優(yōu)選甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、氰基及氧原子，特好為甲基、甲氧基及三氟甲氧基。
A為式(II)所示的部分結(jié)構(gòu)且取代基X2形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)時(shí)，較好的是形成2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸骨架。其中，特好的是3-(S)-甲基吡啶并苯并嗪骨架。
本發(fā)明化合物的特征在于，喹啉骨架的7位(或其相當(dāng)?shù)奈恢?具有下式
表示的結(jié)構(gòu)的取代基。
即，其特征在于，吡咯烷基的3位具有氨基，該氨基取代的碳原子上有不是氫原子的取代基R3取代，且4位碳原子上為單或二取代。即，其特征在于，1-吡咯烷基的3位包含3-氨基，為二取代，且4位為單或二取代，該3，4位為三-或四-取代。
該吡咯烷基包含不對(duì)稱碳原子，產(chǎn)生立體異構(gòu)現(xiàn)象，對(duì)該立體異構(gòu)現(xiàn)象進(jìn)行闡述。首先，著眼于3位，存在以下2種。

這里，R4及R5都不為氫原子(包括它們一體化時(shí))時(shí)，較好的是氨基為β-配位的下述結(jié)構(gòu)。

R4及R5的任一方為氫原子時(shí)，存在以下4種
但通常1的結(jié)構(gòu)優(yōu)于4的結(jié)構(gòu)，也會(huì)因作為取代基的R5為何種結(jié)構(gòu)的取代基而發(fā)生哪種結(jié)構(gòu)好的變化。本申請(qǐng)的發(fā)明包含任何一種情況。
此外，作為具有上述7位取代基的喹諾酮羧酸基本骨架，例舉以下的優(yōu)選母核的例子。

此外，以下例舉較好的7位取代基的例子。

因此，本發(fā)明化合物中的優(yōu)選化合物類是前面所例示的喹諾酮羧酸基本骨架被前面所例示的7位取代基取代了的化合物類(例示的母核和取代基的組合)。上式中，吡咯烷環(huán)上的氨基取代的3位的絕對(duì)構(gòu)型為3R或3S的任一種。此外，本發(fā)明化合物最好是立體化學(xué)專一性的化合物。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選例如下所述。
7-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-3-甲基-4-異丙基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-3-甲基-4-異丙基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[3-氨基-3-甲基-4-異丙基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-環(huán)丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-環(huán)丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[3-氨基-4-環(huán)丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-亞甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-亞甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[3-氨基-4-亞甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3R)-3-氨基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3 S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， (3S)-10-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物， 7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物的化合物。
對(duì)作為本發(fā)明化合物的3-氨基-3-脂肪烴取代-4-脂肪烴取代吡咯烷-1-基，具體來(lái)講，以3-氨基-3-甲基-4-烷基取代吡咯烷-1-基為代表的3-氨基-3-脂肪烴取代-4-脂肪烴取代吡咯烷衍生物的合成法進(jìn)行說(shuō)明。
作為本發(fā)明的代表取代基化合物的3-氨基-3-甲基-4-烷基取代吡咯烷衍生物(8)可通過(guò)采用以3-取代丁烯酸酯(1)和甲亞胺內(nèi)鹽(2)作為反應(yīng)成分的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成重要的合成中間體，將酯部分水解后轉(zhuǎn)換為胺的方法制得。本發(fā)明者選擇了叔丁氧基羰基作為3位的胺部分的保護(hù)基，但3位的氨基的保護(hù)基即使是叔丁氧基羰基以外的基團(tuán)，只要是不會(huì)有抑制各反應(yīng)工序等的不良影響，之后容易脫保護(hù)的保護(hù)基都可以，還可以是與1位相同的保護(hù)基。此外，旋光體的合成例如可采用利用合適的中間體的光學(xué)離析來(lái)實(shí)施。作為其具體例，可采用下述方法。即，使用了利用合適的中間體的手性柱的HPLC離析法及非對(duì)映異構(gòu)體鹽優(yōu)選晶析法，或者手性成分與合適的中間體結(jié)合而產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體后、采用硅膠柱色譜法等合適的分離技術(shù)分離非對(duì)映異構(gòu)體、除去手性成分導(dǎo)出旋光體的方法等。此外，還可以手性子為起始原料進(jìn)行合成。

(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，Cbz表示苯甲氧基羰基，R10表示碳數(shù)1～6的烷基，R11表示式(I)中記載的R4或R5中除去了氫原子的取代基。) 步驟1是采用以3-取代丁烯酸酯(1)和甲亞胺內(nèi)鹽(2)作為反應(yīng)成分的1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)合成3-烷氧基羰基-3-甲基-4-取代吡咯烷衍生物(3)的步驟。使作為反應(yīng)活性成分的甲亞胺內(nèi)鹽生成的試劑和方法例如是在N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺中添加催化劑量的三氟乙酸或催化劑量的氟化銀使甲亞胺內(nèi)鹽生成的方法[參照J(rèn)ournal of Organic Chemistry，第52卷，2號(hào)，235頁(yè)(1987年)]。反應(yīng)溶劑只要是不會(huì)抑制甲亞胺內(nèi)鹽的生成及1，3-偶極子環(huán)化加成反應(yīng)的溶劑即可，可采用任一溶劑，較好的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷。反應(yīng)可在-20℃至溶劑回流溫度下實(shí)施，較好的是室溫至溶劑回流溫度。
步驟2是轉(zhuǎn)換吡咯烷環(huán)1位的保護(hù)基的步驟。為了易于萃取、離析、精制3位的酯水解后生成的羧酸衍生物而實(shí)施該步驟。作為1位的保護(hù)基，一般較好的是在脫保護(hù)步驟中與繼續(xù)轉(zhuǎn)換后生成的3位的氨基的保護(hù)基可區(qū)別的保護(hù)基，但也可以相同。1位保護(hù)基較好是苯甲氧基羰基。該苯甲氧基羰基化反應(yīng)通常可按照以下方法實(shí)施。即，在二氯甲烷等溶劑中，通過(guò)使用氯甲酸苯甲酯的von Braun反應(yīng)直接轉(zhuǎn)換的方法，或者采用鈀碳等催化劑的接觸氫化分解后，在合適的溶劑中在堿存在下使氯甲酸苯甲酯作用的方法。
步驟3是吡咯烷環(huán)3位的酯的水解步驟。所述酯為碳數(shù)1～6的烷基酯，較好的是甲酯、乙酯、叔丁酯。水解反應(yīng)可采用通常的方法實(shí)施，在對(duì)1位的保護(hù)基無(wú)影響的條件下實(shí)施即可，實(shí)施利用堿或酸的水解。甲酯及乙酯的水解是在乙醇或水中采用氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋇水溶液等堿性水溶液反應(yīng)后，用對(duì)1位的保護(hù)基無(wú)影響的合適的酸使其呈酸性后進(jìn)行離析精制。叔丁酯的水解在溶解酯的合適的溶劑中，在酸性條件下或酸催化劑存在下實(shí)施。較好的酸為鹽酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、對(duì)甲苯磺酸等。
步驟4是將吡咯烷環(huán)3位的羧基轉(zhuǎn)換為氨基的步驟。該步驟通常采用由羧酸轉(zhuǎn)換為胺的重排反應(yīng)來(lái)實(shí)施。例如，作為重排反應(yīng)實(shí)施庫(kù)爾提斯重排反應(yīng)時(shí)，采用疊氮化鈉、疊氮化三甲基硅烷、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等試劑，在甲苯等合適的溶劑中將羧酸?；B氮化后，通過(guò)對(duì)反應(yīng)液加熱而形成為異氰酸酯，再通過(guò)使用了鹽酸等的水解使其轉(zhuǎn)換為胺。
步驟5是保護(hù)吡咯烷環(huán)3位的氨基的步驟，也可以不實(shí)施保護(hù)而進(jìn)行其后的反應(yīng)。作為3位氨基的保護(hù)基，可采用通常被使用的氨基的保護(hù)基，較好的是在脫保護(hù)步驟中與1位保護(hù)基有所區(qū)別的保護(hù)基。具體例有叔丁氧基羰基、乙?；⑷阴；?，優(yōu)選叔丁氧基羰基。
此外，步驟4和步驟5可通過(guò)采用合適的溶劑實(shí)施重排反應(yīng)而以1個(gè)步驟來(lái)實(shí)施。例如，通過(guò)在叔丁醇中采用疊氮磷酸二苯酯(DPPA)實(shí)施庫(kù)爾提斯重排反應(yīng)，可形成3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷衍生物。
步驟6是吡咯烷環(huán)1位的脫保護(hù)的步驟，該脫保護(hù)的反應(yīng)只要在其他的官能團(tuán)或立體構(gòu)型無(wú)變化的條件下實(shí)施即可，無(wú)任何限定。因此，本申請(qǐng)發(fā)明的化合物類，由于代表性的1位保護(hù)基為苯甲氧基羰基，所以在常用的脫保護(hù)條件下，例如在鈀碳等催化劑的條件下或通過(guò)在質(zhì)子性極性溶劑中使用甲酸銨的接觸氫化分解反應(yīng)來(lái)實(shí)施。此外，吡咯烷環(huán)4位具有作為取代基的乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵時(shí)，必須在保持碳-碳不飽和鍵的同時(shí)實(shí)施脫保護(hù)。因此，本申請(qǐng)發(fā)明的化合物類，由于1位保護(hù)基為苯甲氧基羰基，所以作為在保持吡咯烷環(huán)4位的乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵的同時(shí)脫保護(hù)的條件，可例舉例如在強(qiáng)酸條件下(例如，氫溴酸-乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸-三氟乙酸)使用鈉-液氨(伯奇還原條件)的方法，使用氫氧化鋇的方法等。
以下，對(duì)以7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基為代表的吡咯烷衍生物的合成進(jìn)行說(shuō)明。
作為本發(fā)明的另一代表化合物的7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷衍生物(17)的合成可通過(guò)以下方法完成。即，采用乙酰乙酸乙酯衍生物的酮部分的斯特雷克爾氨基酸反應(yīng)形成氨基腈衍生物后，將氰基還原轉(zhuǎn)換為氨基甲基，使其與酯部分(羧酸單元)縮合，經(jīng)由作為重要中間體的吡咯烷衍生物的方法。
本發(fā)明者選擇了叔丁氧基羰基作為3位氨基部分的保護(hù)基，但3位的氨基的保護(hù)基即使為叔丁氧基羰基以外的基團(tuán)，只要是沒(méi)有抑制各反應(yīng)步驟等不良影響、之后易于脫保護(hù)的保護(hù)基即可，也可以與1位的保護(hù)基相同。此外，旋光體的合成例如可采用利用合適的中間體的光學(xué)離析來(lái)實(shí)施。作為其具體例，可采用下述方法。即，使用了利用合適的中間體的手性柱的HPLC離析法及非對(duì)映異構(gòu)體鹽優(yōu)選晶析法，或者手性成分與合適的中間體結(jié)合而產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體后、采用硅膠柱色譜法等合適的分離技術(shù)分離非對(duì)映異構(gòu)體、除去手性成分導(dǎo)出旋光體的方法等。此外，還可以手性子為起始原料進(jìn)行合成。

(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，R12表示碳數(shù)1～6的烷基。) 步驟7是在乙酰乙酸乙酯衍生物的亞甲基部分構(gòu)筑環(huán)狀結(jié)構(gòu)的步驟。通?？刹捎枚逡彝榈?，2-二鹵代乙烷作為烷基化試劑在堿存在下實(shí)施反應(yīng)。作為堿，可使用碳酸鉀、氫化鈉、金屬鈉等，作為反應(yīng)溶劑，可例舉丙酮、N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)結(jié)束后，環(huán)化合物可通過(guò)減壓蒸餾等分離精制。
步驟8是利用甲酮部分的斯特雷克爾氨基酸反應(yīng)轉(zhuǎn)換為氨基腈衍生物的步驟。該斯特雷克爾氨基酸反應(yīng)是使氨和氰化鉀等氰基化試劑作用，可根據(jù)情況在氯化銨共存下實(shí)施。反應(yīng)條件可參考氨基酸合成中常用的斯特雷克爾法適當(dāng)選擇。
步驟9是還原氰基轉(zhuǎn)換為甲胺的步驟。該腈的還原通常在乙醇等合適的溶劑中，利用催化劑存在下的催化還原實(shí)施。作為催化劑的具體例，可例舉鈀碳催化劑、拉尼鎳、拉尼鈷、氧化鉑。對(duì)腈進(jìn)行催化還原時(shí)，在副產(chǎn)仲胺的情況下，可使氨共存而實(shí)施上述催化還原。此外，只要是不還原基質(zhì)的其它官能團(tuán)，例如不還原作為本申請(qǐng)發(fā)明化合物的具體例的酯基的試劑，也可采用利用金屬氫化物的還原。作為代表例，可使用硼氫化鈉-二氯化鈷等試劑，酯部分被還原時(shí)，可轉(zhuǎn)換為叔丁酯等不接受還原的大體積的酯后實(shí)施。
步驟10是在分子內(nèi)使酯部分(羧酸單元)和甲胺縮合獲得吡咯烷衍生物的步驟。通常，酯部分為甲酯及乙酯時(shí)，在合適的溶劑中將反應(yīng)液從室溫開(kāi)始加熱來(lái)完成反應(yīng)。此外，為甲酯及乙酯時(shí)，也可經(jīng)由上述步驟9的反應(yīng)直接獲得吡咯烷衍生物。另一方面，為叔丁酯等大體積酯時(shí)，采用公知方法將酯水解后，利用DCC等縮合劑實(shí)施向吡咯烷衍生物的轉(zhuǎn)換。
步驟11是保護(hù)吡咯烷環(huán)上的3位的氨基的步驟，也可不實(shí)施保護(hù)而進(jìn)行其后的步驟。作為3位氨基的保護(hù)基，可使用在后述的步驟13的反應(yīng)條件下穩(wěn)定的常用的氨基保護(hù)基，優(yōu)選在脫保護(hù)步驟中與1位保護(hù)基有所區(qū)別的保護(hù)基。具體例有叔丁氧基羰基、乙?；?、三氟乙?；瑑?yōu)選叔丁氧基羰基。
步驟12是保護(hù)吡咯烷環(huán)1位的步驟，也可不實(shí)施保護(hù)而進(jìn)行其后的步驟。作為1位保護(hù)基，可使用在后述的步驟13的反應(yīng)條件下穩(wěn)定的常用的氨基保護(hù)基，優(yōu)選在脫保護(hù)步驟中與3位氨基的保護(hù)基有所區(qū)別的保護(hù)基。作為具體例，本申請(qǐng)發(fā)明者選擇了苯甲基。苯甲基化反應(yīng)在氫化鈉、碳酸鉀等堿存在下采用苯甲基鹵化物進(jìn)行。作為反應(yīng)溶劑，可例舉丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃及它們的混合溶劑。
步驟13是還原吡咯烷酮的羰基的步驟。采用作為還原試劑的氫化鋁鋰、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉等金屬氫化物，二硼烷、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物等硼氫化物實(shí)施。作為溶劑，通常采用以四氫呋喃為代表的醚類溶劑，可在-78℃～100℃的溫度下實(shí)施反應(yīng)。
步驟14是吡咯烷環(huán)1位的脫保護(hù)步驟，脫保護(hù)反應(yīng)只要在其它的官能團(tuán)或立體構(gòu)型無(wú)變化的條件下實(shí)施即可，無(wú)任何其它條件。因此，本申請(qǐng)發(fā)明的化合物類，由于1位保護(hù)基為苯甲基，所以在常用的脫保護(hù)條件下，例如在鈀碳等催化劑的條件下或通過(guò)在質(zhì)子性極性溶劑中使用甲酸銨的接觸氫化分解反應(yīng)來(lái)實(shí)施。此外，吡咯烷環(huán)4位具有作為取代基的乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵時(shí)，必須在保持碳-碳不飽和鍵的同時(shí)實(shí)施脫保護(hù)。因此，本申請(qǐng)發(fā)明的化合物類，由于1位保護(hù)基為苯甲基，所以作為在保持吡咯烷環(huán)4位的乙烯基、亞甲基等碳-碳不飽和鍵的同時(shí)脫保護(hù)的條件，可例舉例如使用鈉-液氨(伯奇還原條件)的方法。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以上述例示的反應(yīng)為參考添加合適的修飾找到新的合成法，它們都不是限定性的解釋。
采用以上獲得的化合物(8)或化合物(17)制造本發(fā)明化合物(I)時(shí)，可通過(guò)使下式(18)
表示的喹諾酮母核化合物和化合物(8)或化合物(17)反應(yīng)而實(shí)施。式中，R8、X1及A如前述定義，R91表示氫原子、二鹵代硼或二酰氧基硼，X表示離去基團(tuán)。
喹諾酮母核化合物的R91為氫原子或可形成硼螯合物的硼取代基。作為硼取代基，可例舉二鹵代硼或二酰氧基硼。作為二鹵代硼，優(yōu)選二氟化硼(-BF2)。作為二酰氧基硼，優(yōu)選二乙酰氧基硼[-B(OAc)2]，任一種都可采用公知方法獲得。
以后述的實(shí)施例9的化合物為例對(duì)其制備方法進(jìn)行說(shuō)明。

將喹諾酮母核化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，在堿存在下使7位取代基導(dǎo)入用化合物(8)或(17)與其反應(yīng)，可藉此獲得目的化合物。用于7位取代基導(dǎo)入的化合物的氨基可被保護(hù)，作為保護(hù)基，除了叔丁氧基羰基(Boc)以外，還可使用苯甲氧基羰基、對(duì)甲氧基苯甲氧基羰基、乙酰基、甲氧基乙?；⑷阴；?、三甲基乙?；?、甲?；?、苯甲酰基、叔丁基、苯甲基、三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基等。作為堿，可使用堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽或氫氧化物鹽，三乙胺、N，N-二異丙基乙胺等三烷基胺，吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳烯、N-甲基哌啶等含氮雜環(huán)化合物，優(yōu)選三烷基胺類，更好的是三乙胺。所用溶劑只要不會(huì)抑制反應(yīng)即可，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜、乙腈、乙醇、二甲基乙酰胺、四氫呋喃或N-甲基吡咯烷酮，特好的是二甲亞砜或環(huán)丁砜。
此外，喹諾酮母核化合物為硼螯合物時(shí)，水解硼取代基部分，切斷，再將氨基的保護(hù)基脫保護(hù)，藉此可獲得目的化合物。硼取代基的水解可在常用條件下實(shí)施。例如，可在甲醇、乙醇等醇溶劑中使堿作用而實(shí)施。作為堿，優(yōu)選三乙胺。反應(yīng)最好在冰冷下實(shí)施。脫保護(hù)可在適合所用保護(hù)基的條件下實(shí)施，例如可通過(guò)用濃鹽酸處理上述水解物而實(shí)施。反應(yīng)結(jié)束后，例如用氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)液呈堿性。
因此，下式(19)及(20)所示的化合物可作為本發(fā)明化合物(I)的制備中間體使用。

(式中，R11表示以上定義的R1(表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，或者表示來(lái)自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基)的定義上再加入了氨基的保護(hù)基的基團(tuán)，R21表示以上定義的R2(表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基)的定義上再加入了氨基的保護(hù)基的基團(tuán)，R3、R4、R5、R6及R7如前定義)。
對(duì)R11及R21所示的氨基的保護(hù)基進(jìn)行說(shuō)明。它們只要是本領(lǐng)域常用的保護(hù)基即可，無(wú)特別限定，例如可例舉叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基類，苯甲氧基羰基、對(duì)甲氧基苯甲氧基羰基、對(duì)硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基類，乙酰基、甲氧基乙?；?、三氟乙?；?、氯乙酰基、三甲基乙?；?、甲?；?、苯甲酰基等?；悾宥』?、苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基類或芳烷基類，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚類，三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基及/或芳烷基)取代的甲硅烷基。

(式中，R13表示氨基的保護(hù)基，R11、R21、R3、R4、R5、R6及R7如前所述。) R13所示的保護(hù)基只要是本領(lǐng)域常用的保護(hù)基即可，無(wú)特別限定，例如可例舉叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等烷氧基羰基類，苯甲氧基羰基、對(duì)甲氧基苯甲氧基羰基、對(duì)硝基苯甲氧基羰基等芳烷氧基羰基類，乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙?；⒙纫阴；⑷谆阴；?、甲?；⒈郊柞；弱；悾宥』?、苯甲基、對(duì)硝基苯甲基、對(duì)甲氧基苯甲基、三苯基甲基等烷基類或芳烷基類，甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氫吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚類，三甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等(烷基及/或芳烷基)取代的甲硅烷基。
R11、R21及R13的2個(gè)以上成為保護(hù)基時(shí)，選擇什么樣的保護(hù)基可根據(jù)本領(lǐng)域的常識(shí)以在制造化合物(19)或(20)時(shí)能夠選擇性地除去為前提進(jìn)行選擇。
從后述的試驗(yàn)例可明確，以上獲得的實(shí)施例9的化合物顯現(xiàn)強(qiáng)力的抗菌活性，且具有良好的穩(wěn)定性及體內(nèi)動(dòng)態(tài)，因此對(duì)該化合物實(shí)施X射線結(jié)晶結(jié)構(gòu)解析后明確，5-氮雜螺[2.4]庚-5-基的7位(氨基取代的部位)的不對(duì)稱碳原子部分的絕對(duì)構(gòu)型為(7S)。由此可確認(rèn)，具有螺二環(huán)性取代基的喹諾酮化合物中，更好的是螺二環(huán)性取代基的7位的構(gòu)型為(S)的化合物。
本發(fā)明化合物具有強(qiáng)抗菌作用，可作為人、動(dòng)物及魚(yú)類用醫(yī)藥品或者農(nóng)藥、食品的保存劑使用。本發(fā)明化合物作為人體用醫(yī)藥品使用時(shí)，給藥量成人一天為50mg～1g，更好為100～500mg。作為動(dòng)物用藥時(shí)的給藥量因給藥目的、待處置的動(dòng)物的大小、感染的病原菌的種類、程度而異，一天量一般每1kg動(dòng)物體重為1～200mg，更好為5～100mg。該一天量可一天一次給藥，也可分2～4次給藥。一天量也可根據(jù)需要超過(guò)上述量。
本發(fā)明化合物對(duì)導(dǎo)致各種感染癥的較廣范圍的微生物類顯現(xiàn)活性，可治療、預(yù)防或減輕由這些病原體引起的疾病。本發(fā)明的化合物作為有效的細(xì)菌類或細(xì)菌類微生物類，可例舉葡萄球菌屬、化膿性鏈球菌屬、溶血性鏈球菌、腸球菌、肺炎球菌、消化鏈球菌屬、淋球菌、大腸菌、檸檬酸桿菌屬、志賀菌屬、肺炎桿菌、陰溝腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、不動(dòng)桿菌屬、彎曲桿菌屬、砂眼衣原體等。
作為由這些病原體引起的疾病，可例舉毛囊炎、癤瘡、癰、丹毒、蜂窩組織炎、淋巴管炎、皰疹、皮下膿腫、汗腺炎、聚合性痔瘡、感染性粥腫、肛周膿腫、乳腺炎、外傷·燒傷·手術(shù)創(chuàng)傷等的表面二次感染、咽喉炎、急性支氣管炎、扁桃炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、附睪炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、膽囊炎、膽管炎、細(xì)菌性痢疾、腸炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、前庭大腺炎、眼瞼炎、麥粒腫、淚囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、牙周組織炎、牙冠周炎、頜炎、腹膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥、腦膜炎、皮膚感染癥等。
此外，作為本發(fā)明化合物有效的抗酸菌類，可例舉結(jié)核分枝桿菌類(結(jié)核分枝桿菌、牛型結(jié)核桿菌、非洲結(jié)核桿菌)、非典型抗酸菌類(堪薩斯分枝桿菌、海魚(yú)分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、禽分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌、蟾分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌)等。這些病原體引起的抗酸菌感染癥根據(jù)引發(fā)感染癥的菌被大致分為結(jié)核癥、非典型抗酸菌癥、麻瘋這3類。結(jié)核分枝桿菌感染癥除了肺部以外，可在胸腔、氣管·支氣管、淋巴結(jié)、全身分散性、骨關(guān)節(jié)、腦膜·腦、消化器官(腸·肝臟)、皮膚、乳腺、眼、中耳·咽喉、尿路、男性生殖器、女性生殖器等見(jiàn)到。非典型抗酸菌癥(非結(jié)核分枝桿菌癥)的主要罹患臟器為肺，其它可例舉局部的淋巴結(jié)炎、皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)、全身分散型等。
此外，對(duì)于引發(fā)動(dòng)物感染癥的各種微生物，例如大腸桿菌屬、沙門(mén)氏菌屬、巴斯德氏菌屬、嗜血桿菌屬、鮑特氏菌屬、葡萄球菌屬、支原體屬的微生物等有效。作為具體的疾病，對(duì)于禽類可例舉大腸桿菌癥、雞白痢病、禽副傷寒病、禽霍亂、感染性鼻炎、葡萄球菌癥、支原體感染癥等，對(duì)于豬可例舉大腸桿菌癥、沙門(mén)氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血桿菌感染癥、萎縮性鼻炎、仔豬滲出性皮炎、支原體感染癥等，對(duì)于?？衫e大腸桿菌癥、沙門(mén)氏菌病、出血性敗血癥、支原體感染癥、牛胸膜肺炎、乳房炎等，對(duì)于狗可例舉大腸桿菌性敗血癥、沙門(mén)氏菌病、出血性敗血癥、子宮蓄膿癥、膀胱炎等，對(duì)于貓可例舉滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感染癥、仔貓的腹瀉、支原體感染癥等。
根據(jù)給藥方法選擇合適的制劑按照常用的各種制劑的調(diào)制法可調(diào)制含有本發(fā)明化合物的抗菌劑。作為以本發(fā)明化合物為主劑的抗菌劑的劑型，例如可例舉片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、油性或水性的懸濁劑等。作為注射劑，還可在制劑中使用穩(wěn)定劑、防腐劑、助溶劑等，將含有這些助劑的溶液裝入容器后通過(guò)冷凍干燥等形成固體制劑，這種制劑可在使用時(shí)再進(jìn)行調(diào)制。此外，可以將一次給藥量裝入容器中，也可將多次給藥量裝入一個(gè)容器中。作為外用制劑，可例舉例如溶液劑、懸濁液、乳濁液、軟膏、凝膠、霜?jiǎng)⑾磩?、噴霧劑等。
固體制劑可含有活性化合物及制劑學(xué)可接受的添加劑，該添加劑可例舉例如填充劑類、粘合劑類、崩解劑類、促溶劑類、濕潤(rùn)劑類、潤(rùn)滑劑類等。液體制劑可例舉溶液、懸濁液、乳液劑等，可含有懸濁化劑、乳化劑等作為添加劑。
以下所示為制劑處方例。
制劑例1.[膠囊劑] 實(shí)施例9的化合物100.0mg 玉米淀粉 23.0mg 羧甲基纖維素鈣 22.5mg 羥甲基纖維素 3.0mg 硬脂酸鎂 1.5mg 總計(jì) 150.0mg 制劑例2.[溶液制劑] 實(shí)施例9的化合物1～10g 乙酸或氫氧化鈉0.5～2g 對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.1g 精制水87.9～98.4g 總計(jì) 100.0g 制劑例3.[飼料混合用散劑] 實(shí)施例9的化合物1～10g 玉米淀粉 89.5～98.5g 輕質(zhì)硅酸酐 0.5g 總計(jì) 100.0g 實(shí)施例 以下所示為實(shí)施例，具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此，任何含義都不是限定性的解釋。
[參考例1] (3R*，4R*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
室溫下，在異戊烯-2-酸乙酯(6.41g，50.0mmol)及N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(15.35g，60.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入催化劑量的三氟乙酸，于40℃的油浴中加熱攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(500mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)及飽和食鹽水(200mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇＝49∶1→19∶1→9∶1)精制，獲得呈淡黃色油的標(biāo)題化合物的粗生成物13.73g。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.96(3H，d，J＝7.1Hz)，1.17(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.16(1H，t，J＝8.8Hz)，2.25(1H，d，J＝9.6Hz)，2.61-2.67(1H，m)，2.91(1H，t，J＝8.2Hz)，3.28(1H，d，J＝10.0Hz)，3.53(1H，d，J＝13.5Hz)，3.64(1H，d，J＝13.2Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.19-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z262(M+H)+. [參考例2] (3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
室溫下，在(3R*，4R*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.75g，10.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入氯甲酸苯甲酯(2.14mL，15.0mmol)，室溫下攪拌6小時(shí)。追加氯甲酸苯甲酯(2.14mL，15.0mmol)，室溫下再攪拌14小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1→4∶1→2∶1)精制，獲得呈無(wú)色透明油的標(biāo)題化合物1.64g(5.37mmol，2步，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.99(1.5H，d，J＝7.1Hz)，1.02(1.5H，d，J＝7.1Hz)，1.18(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.57-2.66(1H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.39(0.5H，d，J＝10.7Hz)，3.45(0.5H，d，J＝11.0Hz)，3.66(1H，td，J＝11.0，8.0Hz)，3.77(1H，dd，J＝10.9，4.8Hz)，4.11-4.19(2H，m)，5.09-5.17(2H，m)，7.26-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z306(M+H)+. [參考例3] (3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷
室溫下，在(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.63g，5.34mmol)的乙醇(16mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(16.0mL，16.0mmol)，室溫下攪拌3.5小時(shí)。減壓濃縮溶劑后加入1N鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯(150mL)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層，濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，獲得羧酸體粗生成物。不進(jìn)一步對(duì)所得羧酸體粗生成物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。
冰冷下，在以上獲得的羧酸體粗生成物及三乙胺(1.488mL，10.68mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入疊氮磷酸二苯酯(1.495mL，6.94mmol)，室溫下加熱攪拌30分鐘，再于80℃的油浴中加熱攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(150mL)進(jìn)行稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)、水(80mL)及飽和食鹽水(80mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層，濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，獲得異氰酸酯體粗生成物。將所得異氰酸酯體粗生成物溶于1，4-二烷(15mL)，加入6N鹽酸(15mL)后，于50℃的油浴中加熱回流1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙醇使其共沸(5次)后，將殘留物溶于二氯甲烷(30mL)，室溫下加入三乙胺(3.72mL，26.69mmol)，再加入二碳酸二叔丁酯(2.33g，10.68mmol)。室溫下對(duì)反應(yīng)液攪拌3小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1→4∶1)對(duì)殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物1.10g(3.16mmol，4步，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94-0.98(3H，m)，1.24-1.26(3H，m)，1.42-1.44(9H，m)，2.44-2.62(1H，m)，2.99-3.05(1H，m)，3.63-3.70(3H，m)，4.54-4.56(1H，m)，5.08-5.17(2H，m)，7.28-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z371(M+Na)+. [參考例4] (+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷 用旋光柱(CHIRALPAK AD，20mmφ×250mm，己烷-異丙醇＝95∶5，流速＝25mL/分鐘，每次離析30mg)光學(xué)離析參考例3獲得的作為外消旋體的(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(1.10g，3.16mmol)，獲得(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(528mg，1.52mmol，保持時(shí)間＝12.8分鐘，[α]D25.1＝+8.1°(c＝0.161，氯仿))及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(532mg，1.53mmol，保持時(shí)間＝15.8分鐘，[α]D25.1＝-6.3°(c＝0.175，氯仿))。
[實(shí)施例1] 7-[(3R*，4S*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
在(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(490mg，1.406mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(M，含水約50％，147mg)，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去催化劑后減壓蒸除溶劑，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(314mg，定量)。
將以上獲得的(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(314mg)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(461mg，1.277mmol)及三乙胺(0.534mL，3.83mmol)溶于二甲亞砜(4mL)，在3 5℃的油浴中加熱攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醇∶水＝4∶1混合溶液(20mL)及三乙胺(2mL)，在100℃的油浴中加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(150mL)，用10％檸檬酸水溶液(80mL)及水(80mL×2)及飽和食鹽水(80mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。冰冷下將所得殘留物溶于濃鹽酸(20mL)后，于室溫?cái)嚢?0分鐘，用氯仿(30mL×3)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH達(dá)到12.0，然后用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，再用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(150mL×2)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物328mg(0.805mmol，63％)。
mp200-203℃. [α]D25.1＝+213.7°(c＝0.204，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，s)，1.55-1.70(2H，m)，2.07(1H，m)，3.39(1H，d，J＝10.0Hz)，3.48-3.69(6H，m)，4.04(1H，m)，4.93(1H，dd，J＝39.1，1.5Hz)，7.64(1H，d，J＝14.6Hz)，8.47(1H，s). 元素分析C20H23F2N3O4·1.5H2O； 計(jì)算值C，55.29；H，6.03；F，8.75；N，9.67. 實(shí)測(cè)值C，55.55；H，6.03；F，8.45；N，9.56. MS(FAB)m/z408(M+H)+. IR(ATR)2974，2935，2879，1722，1614，1572，1537，1502，1456，1390，1356，1323，1271，1207cm-1. [實(shí)施例2] 7-[(3R*，4S*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(480mg，1.378mmol)獲得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(311mg，定量)，再使其與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(452mg，1.252mmol)反應(yīng)，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物348mg(0.854mmol，68％)。
mp195-196℃. [α]D25.1＝-118.3°(c＝0.224，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，s)，1.31-1.44(1H，m)，1.49-1.59(1H，m)，2.09(1H，m)，3.39-3.57(6H，m)，3.71(1H，m)，3.97-4.02(1H，m)，5.00(1H，dm，J＝63.7Hz)，7.63(1H，d，J＝14.6Hz)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz). 元素分析C20H23F2N3O4·0.75H2O； 計(jì)算值C，57.07；H，5.87；F，9.03；N，9.98. 實(shí)測(cè)值C，57.30；H，5.90；F，9.13；N，9.92. MS(FAB)m/z408(M+H)+. IR(ATR)2962，2873，1724，1616，1510，1435，1362，1321，1271cm-1. [參考例5] (3R*，4S*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用當(dāng)歸酸甲酯(12.01mL，100.0mmol)及N-苯甲基-N-(正丁氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(36.0g，128.9mmol)，按照與參考例1同樣的方法，獲得呈黃色油的標(biāo)題化合物粗生成物12.28g。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制而直接用于其后的反應(yīng)。
MS(ESI)m/z248(M+H)+. [參考例6] (3R*，4S*)-1-苯甲氧基羧基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用以上合成的(3R*，4S*)-1-苯甲基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯粗生成物(12.28g)和氯甲酸苯甲酯(21.3mL，149.3mmol)，按照與參考例2同樣的方法，獲得呈無(wú)色透明油的標(biāo)題化合物4.23g(14.52mmol，2步，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94(1.5H，d，J＝6.8Hz)，0.96(1.5H，d，J＝6.7Hz)，1.30(1.5H，s)，1.31(1.5H，s)，2.14(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.64-3.71(4H，m)，3.92(1H，dd，J＝14.6，11.5Hz)，5.16(2H，m)，7.26-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z292(M+H)+. [參考例7] (3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷
室溫下，在(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3，4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(4.23g，14.52mmol)的甲醇(88mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(44.0mL，44.0mmol)，室溫下攪拌5小時(shí)，再于50℃的油浴中攪拌19小時(shí)。然后，再加入氫氧化鈉(1.742g，43.6mmol)，同樣在50℃的油浴中攪拌8小時(shí)。減壓濃縮溶劑后，冰冷下在殘留液中加入濃鹽酸使其呈酸性，用乙酸乙酯(300mL)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層，濾去干燥劑后減壓蒸除溶劑，獲得羧酸體粗生成物。不進(jìn)一步對(duì)所得羧酸體粗生成物進(jìn)行精制而直接用于其后的反應(yīng)。
冰冷下，在以上獲得的羧酸體粗生成物及三乙胺(6.06mL，43.5mmol)的甲苯(70mL)溶液中加入疊氮磷酸二苯酯(4.06mL，18.84mmol)，室溫下加熱攪拌2小時(shí)，再于90℃的油浴中加熱攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入叔丁醇(70mL)，再于120℃的油浴中加熱回流93小時(shí)，將反應(yīng)液冷卻至室溫。減壓蒸除溶劑后，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→85∶15→80∶20→75∶25)對(duì)殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物1.205g(3.46mmol，2步，24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.99(1.5H，d，J＝7.3Hz)，1.01(1.5H，d，J＝7.1Hz)，1.43-1.46(12H，m)，2.06-2.22(1H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.24(0.5H，d，J＝11.5Hz)，3.30(0.5H，d，J＝11.2Hz)，3.60-3.67(1H，m)，3.88(0.5H，d，J＝11.2Hz)，4.02(0.5H，d，J＝11.0Hz)，4.43(1H，brs)，5.09-5.17(2H，m)，7.26-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z293(M-tBu)+. [參考例8] (+)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷及(-)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷 用旋光柱(CHIRALPAK AS，20mmφ×250mm，己烷-異丙醇＝95∶5，流速＝20mL/分鐘，每次離析40mg)光學(xué)離析參考例7獲得的作為外消旋體的(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(1.205g，3.46mmol)，獲得(+)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(468mg，1.34mmol，保持時(shí)間＝9.0分鐘，[α]D25.1＝+10.3°(c＝0.165，氯仿))及(-)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(591mg，1.70mmol，保持時(shí)間＝11.4分鐘，[α]D25.1＝-12.0°(c＝0.150，氯仿))。
[實(shí)施例3] 7-[(3R*，4R*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由(+)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(468mg，1.343mmol)獲得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(280mg，1.307mmol，97％)，再使其與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(429mg，1.188mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物370mg(0.834mmol，68％)。
mp175-179℃. [α]D23.8＝-107.1°(c＝0.240，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm1.00(3H，d，J＝6.8Hz)，1.25(3H，s)，1.31-1.43(1H，m)，1.48-1.59(1H，m)，2.03-2.13(1H，m)，3.41(1H，dd，J＝10.5，1.7Hz)，3.46-3.52(4H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.99(1H，dt，J＝10.2，4.5Hz)，5.01(1H，ddd，J＝63.8，8.7，5.5Hz)，7.63(1H，d，J＝14.6Hz)，8.39(1H，d，J＝2.9Hz). 元素分析C20H23F2N3O4·2H2O； 計(jì)算值C，54.17；H，6.14；F，8.57；N，9.48. 實(shí)測(cè)值C，54.41；H，5.81；F，8.63；N，9.37. MS(EI)m/z407(M+). IR(ATR)2962，2881，2833，1726，1614，1577，1510，1435，1387，1354，1306，1267cm-1. [實(shí)施例4] 7-[(3R*，4R*)-3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由(-)-(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷(169mg，0.485mmol)獲得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二甲基吡咯烷粗生成物(95mg，0.443mmol，91％)，再使其與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(145mg，0.402mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物65mg(0.146mmol，36％)。
mp209-211℃. [α]D23.7＝+186.0°(c＝0.162，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm1.01(3H，d，J＝6.8Hz)，1.26(3H，s)，1.53-1.71(2H，m)，2.10(1H，m)，3.34(1H，d，J＝7.5Hz)，3.54-3.62(5H，m)，3.76(1H，dd，J＝10.5，2.9Hz)，4.05(1H，m)，4.80-5.02(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.6Hz)，8.48(1H，s). 元素分析C20H23F2N3O4·0.5EtOH·0.75H2O； 計(jì)算值C，56.81；H，6.24；F，8.56；N，9.46. 實(shí)測(cè)值C，56.72；H，6.26；F，8.44；N，9.30. MS(EI)m/z407(M+). IR(ATR)2964，2870，2833，1726，1616，1577，1537，1495，1456，1392，1358，1298，1265，1203cm-1. [參考例9] (3R*，4R*)-1-苯甲基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用反式-2-甲基-2-戊烯酸甲酯(2.70g，21.1mmol)及N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(5.00g，21.1mmol)，按照與參考例1同樣的方法，獲得呈淡黃色油的標(biāo)題化合物3.70g(14.06mmol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.14(3H，s)，1.15-1.24(1H，m)，1.44-1.54(1H，m)，2.16(1H，t，J＝9.1Hz)，2.22(1H，d，J＝9.6Hz)，2.38-2.46(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝8.8，7.8Hz)，3.21(1H，d，J＝9.3Hz)，3.51(1H，d，J＝13.2Hz)，3.62(3H，s)，3.62(1H，d，J＝13.2Hz)，7.15-7.27(5H，m). MS(ESI)m/z262(M+H)+. [參考例10] (3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
采用(3R*，4R*)-1-苯甲基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(3.68g，14.08mmol)，按照與參考例2同樣的方法，獲得呈無(wú)色透明油的標(biāo)題化合物 3.68g(12.05mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.86-0.92(3H，m)，1.18(3H，s)，1.23-1.34(1H，m)，1.51-1.59(1H，m)，2.42-2.54(1H，m)，3.06(1H，m)，3.40(0.5H，d，J＝10.7Hz)，3.47(0.5H，d，J＝11.0Hz)，3.68-3.79(5H，m)，5.09-5.19(2H，m)，7.28-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z306(M+H)+. [參考例11] (3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷
采用(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(3.68g，12.05mmol)，按照與參考例3同樣的方法，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物3.25g(8.97mmol，4步，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.91-0.98(3H，m)，1.23-1.31(4H，m)，1.41-1.54(10H，m)，2.25-2.42(1H，m)，2.99-3.06(1H，m)，3.57-3.75(3H，m)，4.55-4.59(1H，m)，5.08-5.17(2H，m)，7.27-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z307(M-tBu)+. [參考例12] (+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷 用旋光柱(CHIRALPAK LA，20mmφ×250mm，己烷-二氯甲烷＝75∶25，流速＝20mL/分鐘，每次離析10mg)光學(xué)離析參考例11獲得的作為外消旋體的(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(800mg，2.21mmol)，獲得(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(393mg，1.084mmol，保持時(shí)間＝11.3分鐘，[α]D25.1＝+15.2°(c＝0.230，氯仿))及(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(396mg，1.093mmol，保持時(shí)間＝13.1分鐘，[α]D25.1＝-10.4°(c＝0.125，氯仿))。
[實(shí)施例5] 7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(383mg，1.057mmol)獲得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(361mg，1.000mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物260mg(0.618mmol，62％)。
mp209-211℃. [α]D25.1＝-154.2°(c＝0.144，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14(3H，s)，1.19-1.41(2H，m)，1.53(1H，m)，1.61-1.67(1H，m)，1.88-1.95(1H，m)，3.40-3.42(1H，m)，3.47-3.53(1H，m)，3.54(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝10.0，3.4Hz)，3.73(1H，t，J＝9.2Hz)，3.96-4.01(1H，m)，5.02(1H，ddd，J＝63.8，8.5，5.4Hz)，7.64(1H，d，J＝14.4Hz)，8.38(1H，d，J＝3.2Hz). 元素分析C21H25F2N3O4·0.5H2O； 計(jì)算值C，58.60；H，6.09；F，8.83；N，9.76. 實(shí)測(cè)值C，58.68；H，5.94；F，9.03；N，9.69. MS(FAB)m/z422(M+H)+. IR(ATR)2964，2931，2875，1716，1618，1514，1448，1439，1371，1325，1279，1234cm-1. [實(shí)施例6] 7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(386mg，1.065mmol)獲得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(361mg，1.000mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物263mg(0.625mmol，63％)。
mp113-115℃. [α]D25.1＝+234.5°(c＝0.310，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.91(3H，t，J＝7.3Hz)，1.09(3H，s)，1.17-1.28(1H，m)，1.52-1.70(3H，m)，1.80-1.88(1H，m)，3.31(1H，d，J＝9.8Hz)，3.49-3.53(5H，m)，3.63-3.69(1H，m)，4.02(1H，m)，4.80-4.98(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.6Hz)，8.48(1H，s). 元素分析C21H25F2N3O4·0.25EtOH·0.5H2O； 計(jì)算值C，58.43；H，6.27；F，8.60；N，9.51. 實(shí)測(cè)值C，58.36；H，6.26；F，8.68；N，9.49. MS(FAB)m/z422(M+H)+. IR(ATR)2960，2929，2873，1728，1614，1579，1541，1510，1433，1392，1352，1296，1275cm-1. [參考例13] 反式-4-氟-2-甲基-2-丁烯酸乙酯
冰冷下，在按照Wolff，M.(Tetrahedron Letters，43卷，2555-2599頁(yè)，2002年)等的方法合成的反式-4-羥基-2-甲基-2-丁烯酸乙酯(2.73g，18.94mmo1)的二氯甲烷(100mL)溶液中用10分鐘滴加三氟化二乙基氨基硫(7.45mL，56.9mmol)，相同溫度下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)后，用二氯甲烷(200mL+2×100mL)萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。用短硅膠柱濾去干燥劑，減壓蒸除溶劑，獲得呈淡黃色油的標(biāo)題化合物2.43g(16.63mmol，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.86-1.87(3H，m)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，5.09(2H，ddd，J＝46.5，5.9，1.1Hz)，6.82-6.89(1H，m). [參考例14] (3R*，4R*)-1-苯甲基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
采用反式-4-氟-2-甲基-2-丁烯酸乙酯(2.43g，16.63mmol)及N-苯甲基-N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲胺(5.11mL，19.97mmol)，按照與參考例1同樣的方法，獲得呈淡黃色油的標(biāo)題化合物2.57g(9.20mmol，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(3H，s)，2.33(1H，d，J＝9.3Hz)，2.46(1H，dd，J＝9.0，7.1Hz)，2.89-3.06(2H，m)，3.16(1H，d，J＝9.3Hz)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.64(1H，d，J＝13.2Hz)，4.16(2H，ddd，J＝14.3，7.1，2.6Hz)，4.44(1H，ddd，J＝34.9，9.3，6.0Hz)，4.56(1H，ddd，J＝34.7，9.3，6.1Hz)，7.21-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z280(M+H)+. [參考例15] (3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
采用(3R*，4R*)-1-苯甲基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.56g，9.16mmol)，按照與參考例2同樣的方法，獲得呈無(wú)色透明油的標(biāo)題化合物2.56g(7.92mmol，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(3H，s)，2.91-3.00(1H，m)，3.35-3.48(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，3.81(1H，d，J＝11.0Hz)，4.11-4.21(2H，m)，4.41-4.68(2H，m)，5.10-5.18(2H，m)，7.29-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z324(M+H)+. [參考例16] (3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷
采用(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.55g，7.89mmol)，按照與參考例3同樣的方法，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物2.14g(5.84mmol，4步，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37(1.8H，s)，1.39(1.2H，s)，1.42(9H，m)，2.79-3.13(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.60-3.72(3H，m)，4.41-4.62(2H，m)，4.77(0.4H，brs)，4.85(0.6H，brs)，5.09-5.17(2H，m)，7.28-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z311(M-tBu)+. [參考例17] (-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷及(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷 用旋光柱(CHIRALPAK AS，20mmφ×250mm，己烷-異丙醇＝93∶7，流速＝25mL/分鐘，每次離析60mg)光學(xué)離析參考例16獲得的作為外消旋體的(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(1.454g，3.97mmol)，獲得(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(624mg，1.703mmol，保持時(shí)間＝11.8分鐘，[α]D25.1＝-15.0°(c＝0.645，氯仿))及(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(623mg，1.700mmol，保持時(shí)間＝15.5分鐘，[α]D25.1＝+13.8°(c＝1.230，氯仿))。
[實(shí)施例7] 7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由(-)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(303mg，0.827mmol)獲得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(299mg，0.827mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物231mg(0.521mmol，63％)。
mp195-198℃. [α]D25.1＝-36.8°(c＝0.125，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm1.29(3H，s)，1.45(1H，d，J＝27.2Hz)，1.52-1.64(1H，m)，2.50(1H，td，J＝13.5，6.9Hz)，3.54-3.57(2H，m)，3.58(3H，s)，3.63(1H，t，J＝9.2Hz)，3.94(1H，t，J＝9.2Hz)，3.99-4.05(1H，m)，4.63(1H，ddd，J＝37.6，9.2，6.5Hz)，4.98(2H，d，J＝64.2Hz)，7.66(1H，d，J＝14.5Hz)，8.42(1H，d，J＝2.0Hz). 元素分析C20H22F3N3O4·1H2O； 計(jì)算值C，54.17；H，5.46；F，12.85；N，9.48. 實(shí)測(cè)值C，54.34；H，5.41；F，13.13；N，9.21. MS(EI)m/z426(M+H)+. IR(ATR)3541，3089，2972，2881，1716，1622，1514，1456，1365，1327，1279，1238cm-1. [實(shí)施例8] 7-[(3R*，4S*)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由(+)-(3R*，4S*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(310mg，0.846mmol)獲得(3R*，4S*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷粗生成物，再使其與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(305mg，0.846mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物257mg(0.516mmol，61％)。
mp186-189℃. [α]D25.1＝+132.0°(c＝0.103，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm1.28(3H，s)，1.51-1.70(2H，m)，2.45-2.59(1H，m)，3.46(1H，d，J＝9.8Hz)，3.60(3H，s)，3.66(2H，q，J＝7.1Hz)，3.69(1H，dd，J＝10.0，3.2Hz)，3.74-3.79(2H，m)，4.03-4.09(1H，m)，4.66(1H，ddd，J＝37.3，9.6，6.4Hz)，4.93(2H，d，J＝71.6Hz)，7.67(1H，d，J＝14.5Hz)，8.47(1H，s). 元素分析C20H22F3N3O4·1EtOH·1.5H2O； 計(jì)算值C，53.01；H，6.27；F，11.43；N，8.43. 實(shí)測(cè)值C，53.03；H，6.02；F，11.86；N，8.08. MS(EI)m/z426(M+H)+. IR(ATR)2970，2883，1728，1616，1560，1456，1390，1350，1336，1315，1298，1267，1203cm-1. [參考例18] 1-乙?；?1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯
在30℃的水浴中，對(duì)乙酰乙酸叔丁酯(497mL，3.00mol)、1，2-二溴乙烷(310mL，3.60mmol)、碳酸鉀(1.106g，8.00mmol)及二甲基甲酰胺(2.0L)的混合物加熱攪拌1.5小時(shí)，再于60℃的水浴中加熱攪拌3.5小時(shí)，接著在30℃的水浴中加熱攪拌4天。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，用乙醚(3.5L)洗滌濾取物。合并濾液和乙醚，加入水(2L)中，分離有機(jī)層。用乙醚(2L)從水層萃取，在所得水層中加入水(1L)后，再用乙醚(2L)萃取。合并所有的有機(jī)層后，用10％檸檬酸水溶液(2L)、水(2L×3)及飽和食鹽水(2L×3)洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，減壓蒸餾所得殘留物，獲得呈無(wú)色透明油的標(biāo)題化合物371.8g(10mmHg，72-78℃的部份，2.02mol，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.37-1.40(4H，m)，1.49(9H，s)，2.44(3H，s). [參考例19] 1-(1-氨基-1-氰基乙基)-1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯
將1-乙?；?1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(9.21g，50.0mmol)溶于7N氨/甲醇溶液(300mL)，冰冷下加入濃氨水(90mL)、氯化銨(53.5g，1.00mol)及氰化鈉(4.90g，100.0mmol)，然后于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓濃縮溶劑，在殘留液中加水(100mL)，用二氯甲烷(300mL+2×100mL)萃取。在合并的有機(jī)層中加入無(wú)水硫酸鈉，干燥，濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，獲得呈淡褐色油的標(biāo)題化合物粗生成物10.15g(48.3mmol，97％)。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.02-1.12(2H，m)，1.19-1.17(2H，m)，1.48(9H，s)，1.50(3H，s)，2.13(2H，brs). MS(ESI)m/z155(M-tBu)+. [參考例20] 1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯
在1-(1-氨基-1-氰基乙基)-1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯(1.12g，5.30mmol)的乙醇溶液(50mL)中加入拉尼鎳催化劑(日興リカ，R-100，10mL)的乙醇懸濁液(30mL)，在氫氣氛下于室溫劇烈攪拌6小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾濾去催化劑，減壓蒸除溶劑，獲得呈無(wú)色透明油的標(biāo)題化合物粗生成物0.84g(3.92mmol，74％)。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
MS(ESI)m/z215(M+H)+. [參考例21] 1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-環(huán)丙烷羧酸二鹽酸鹽
室溫下，將1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯粗生成物0.82g(3.83mmol)溶于濃鹽酸(5mL)，相同溫度下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加水后減壓蒸除溶劑，然后用乙醇共沸(2次)。獲得呈淡黃色泡狀固體的標(biāo)題化合物粗生成物0.82g(3.55mmol，93％)。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.20-1.26(1H，m)，1.28(3H，s)，1.32-1.43(2H，m)，1.58-1.62(1H，m)，3.46(1H，d，J＝13.4Hz)，3.80(1H，d，J＝13.4Hz). MS(ESI)m/z159(M+H)+. [參考例22] 7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮
在1-(1，2-二氨基-1-甲基乙基)-1-環(huán)丙烷羧酸二鹽酸鹽粗生成物(800mg，3.46mmol)的乙腈溶液(70mL)中加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(7.38mL，34.6mmol)，氮取代下，在100℃的油浴中加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫，加入甲醇(70mL)后，減壓蒸除溶劑，獲得呈淡褐色膠狀固體的7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮粗生成物。
MS(ESI)m/z141(M+H)+. 室溫下，在以上獲得的7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮粗生成物中加入1，4-二烷(20mL)及二碳酸二叔丁酯(1.528g，7.00mmol)，相同溫度下對(duì)混合物攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(50mL)，用氯仿(100mL+50mL)萃取后，在合并的有機(jī)層中加入無(wú)水硫酸鈉，干燥，用短硅膠柱濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑。在所得殘留物中加入乙醚，通過(guò)懸濁濾取，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物502mg(2.09mmol，2步，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.77-0.82(1H，m)，0.94-1.04(2H，m)，1.16-1.23(1H，m)，1.28(3H，s)，1.43(9H，s)， 3.29(1H，d，J＝10.3Hz)，4.12(1H，m)，4.60(1H，brs)，5.82(1H，brs). MS(ESI)m/z185(M-tBu)+. [參考例23] 5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮
冰冷下，用5分鐘在7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(3.12g，12.97mmol)的二甲基甲酰胺溶液(65mL)中加入氫化鈉(55％，礦物油分散，538mg，12.33mmol)。相同溫度下攪拌40分鐘后，加入苯甲基溴(1.851mL，15.56mmol)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(300mL)進(jìn)行稀釋，用水(100mL×2)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。加入無(wú)水硫酸鈉干燥，濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝9∶1→4∶1→2∶1)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物4.20g(12.71mmol，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.76-0.81(1H，m)，0.93-1.06(2H，m)，1.21-1.29(4H，m)，1.37(9H，m)，3.14(1H，d，J＝10.3Hz)，3.92-3.98(1H，m)，4.44(1H，d，J＝15.1Hz)，4.56(1H，d，J＝14.6Hz)，4.56(1H，brs)，7.22-7.33(5H，m). MS(ESI)m/z331(M+H)+. [參考例24] (-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮及 (+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮 用旋光柱(CHIRALPAK AD，20mmφ×250mm，己烷-異丙醇＝90∶10，流速＝20mL/分鐘，每次離析50mg)光學(xué)離析參考例23獲得的作為外消旋體的5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(2.254g，6.82mmol)，獲得(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(997mg，3.02mmol，保持時(shí)間＝7.0分鐘，[(α]D25.1＝-113.9°(c＝0.180，氯仿))及(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(957mg，2.90mmol，保持時(shí)間＝11.3分鐘，[α]D25.1＝+108.8°(c＝0.249，氯仿))。
[參考例25] (-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2，4]庚烷
室溫下，在(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(950mg，2.88mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中加入三氟乙酸(7.5mL)，相同溫度下攪拌40分鐘。減壓蒸除溶劑，用甲苯共沸(2次)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用氯仿(100mL+2×50mL)萃取。在合并的有機(jī)層中加入無(wú)水硫酸鈉干燥，濾取干燥劑后，減壓蒸除溶劑。將所得殘留物溶于四氫呋喃(30mL)，冰冷攪拌下，加入氫化鋁鋰(218mg，5.74mmol)，相同溫度下攪拌1小時(shí)。再加入氫化鋁鋰(109mg，2.87mmol)，室溫下攪拌2.5小時(shí)后再次冰冷，然后小心地依次加入水(0.31mL)、15％氫氧化鈉水溶液(0.31mL)及水(0.93mL)。室溫下對(duì)所得混合物攪拌1晚后，加入硫酸鎂干燥，用硅藻土過(guò)濾。減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色透明油的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.37-0.45(2H，m)，0.56-0.66(2H，m)，0.96(3H，s)，2.48(1H，d，J＝9.0Hz)，2.55(1H，d，J＝8.8Hz)，2.74(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59(2H，s)，7.21-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z217(M+H)+. 將以上獲得的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物溶于二氯甲烷(15mL)，加入二碳酸二叔丁酯(1.255g，5.75mmol)，室溫下攪拌22小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-三乙胺＝98∶2∶1→95∶5∶1)對(duì)殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物586mg(1.852mmol，3步，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.40-0.45(1H，m)，0.50-0.55(1H，m)，0.63-0.69(1H，m)，0.80-0.85(1H，m)，1.20(3H，s)，1.43(9H，s)，2.44(1H，d，J＝8.8Hz)，2.59(1H，d，J＝9.5Hz)，2.83(1H，d，J＝8.8Hz)，3.33(1H，m)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.68(1H，d，J＝13.2Hz)，4.75(1H，brs)，7.20-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z317(M+H)+. [α]D25.1＝-63.6°(c＝0.129，氯仿) [參考例26] (+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
使用(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-4-酮(950mg，2.88mmol)，按照與參考例25同樣的方法，獲得呈無(wú)色透明油的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.37-0.45(2H，m)，0.56-0.66(2H，m)，0.96(3H，s)，2.48(1H，d，J＝9.0Hz)，2.55(1H，d，J＝8.8Hz)，2.74(2H，d，J＝9.0Hz)，3.59(2H，s)，7.21-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z217(M+H)+. 然后，由以上獲得的7-氨基-5-苯甲基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物，按照與參考例28同樣的方法，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物629mg(1.985mmol，3步，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.40-0.45(1H，m)，0.50-0.55(1H，m)，0.63-0.69(1H，m)，0.80-0.85(1H，m)，1.20(3H，s)，1.43(9H，s)，2.44(1H，d，J＝8.8Hz)，2.59(1H，d，J＝9.5Hz)，2.83(1H，d，J＝8.8Hz)，3.33(1H，m)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.68(1H，d，J＝13.2Hz)，4.75(1H，brs)，7.20-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z317(M+H)+. [α]D25.1＝+76.2°(c＝0.290，氯仿) [參考例27] (-)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
在(-)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(581mg，1.836mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(M，含水約50％，349mg)，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。濾去催化劑后減壓蒸除溶劑，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物粗生成物434mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.38-0.43(1H，m)，0.55-0.60(2H，m)，0.74-0.80(1H，m)，1.08(3H，s)，1.44(9H，s)，2.75(1H，d，J＝12.0Hz)，2.77(1H，d，J＝11.5Hz)，3.13(1H，d，J＝11.5Hz)，3.75(1H，brd，J＝12.0Hz)，4.44(1H，brs). MS(ESI)m/z227(M+H)+. [α]D25.1＝-63.5°(c＝0.277，氯仿) [參考例28] (+)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
在(+)-5-苯甲基-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(627mg，1.981mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(M，含水約50％，376mg)，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去催化劑后減壓蒸除溶劑，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物粗生成物452mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.38-0.43(1H，m)，0.55-0.60(2H，m)，0.74-0.80(1H，m)，1.08(3H，s)，1.44(9H，s)，2.75(1H，d，J＝12.0Hz)，2.77(1H，d，J＝11.5Hz)，3.13(1H，d，J＝11.5Hz)，3.75(1H，brd，J＝12.0Hz)，4.44(1H，brs). MS(ESI)m/z227(M+H)+. [α]D25.1＝+59.5°(c＝0.185，氯仿) [參考例29] 7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將參考例27獲得的(-)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物(434mg，1.836mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(663mg，1.836mmol)及三乙胺(0.768mL，5.510mmol)溶于二甲亞砜(5mL)，在40℃的油浴中加熱攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醇∶水＝4∶1混合溶液(50mL)及三乙胺(5mL)，在100℃的油浴中加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL)，用10％檸檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×2)及飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，獲得呈黃色泡狀固體的標(biāo)題化合物粗生成物870mg(1.676mmol，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.55-0.60(1H，m)，0.68-0.73(1H，m)，0.74-0.80(1H，m)，0.92-0.97(1H，m)，1.22(3H，s)，1.40(9H，s)，1.43-1.59(2H，m)，3.13(1H，d，J＝9.8Hz)，3.60(3H，s)，3.75(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，3.85(1H，dt，J＝10.2，4.5Hz)，4.18(1H，d，J＝10.0Hz)，4.47(1H，m)，4.62(1H，s)，4.79-4.99(1H，dm)，7.83(1H，d，J＝13.7Hz)，8.68(1H，d，J＝2.7Hz)，14.88(0.7H，brs). MS(ESI)m/z520(M+H)+. [α]D25.1＝-128.5°(c＝1.240，氯仿) [參考例30] 7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
采用參考例28獲得的(+)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷粗生成物(452mg，1.981mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(715mg，1.981mmol)，按照與參考例29同樣的方法，獲得呈黃色泡狀固體的標(biāo)題化合物粗生成物1.00g(1.925mmol，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.55-0.60(1H，m)，0.68-0.80(2H，m)，0.91-0.97(1H，m)，1.21(3H，s)，1.40(9H，s)，1.53-1.68(2H，m)，3.04(1H，d，J＝10.0Hz)，3.61(3H，s)，3.81(1H，dd，J＝10.7，4.4Hz)，3.87-3.93(1H，m)，4.24(1H，d，J＝9.8Hz)，4.46(1H，m)，4.65-4.85(2H，m)，7.83(1H，d，J＝13.4Hz)，8.76(1H，s). MS(ESI)m/z520(M+H)+. [α]D25.1＝+133.2°(c＝2.230，氯仿) [實(shí)施例9] 7-(7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
冰冷下，將參考例29獲得的7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(870mg，1.676mmol)溶于鹽酸(10mL)后，室溫下攪拌20分鐘，用氯仿(20mL×5)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入飽和氫氧化鈉水溶液，使pH達(dá)到12.0，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4后，用氯仿∶甲醇＝10∶1混合溶液(200mL×2)及氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1下層溶液(200mL)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層后減壓蒸除溶劑。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡粉紅色粉末的標(biāo)題化合物644mg(1.535mmol，92％)。
mp195-200℃. [α]D25.1＝+40.8°(c＝0.147，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.49-0.56(2H，m)，0.67-0.76(2H，m)，1.12(3H，s)，1.43-1.64(2H，m)，3.56(3H，s)，3.59-3.71(4H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.80-5.03(1H，m)，7.65(1H，d，J＝13.9Hz)，8.45(1H，s). 元素分析C21H23F2N3O4·0.75EtOH·0.5H2O； 計(jì)算值C，58.37；H，6.20；F，8.21；N，9.08. 實(shí)測(cè)值C，58.23；H，5.99；F，8.09；N，9.02. MS(EI)m/z419(M+). IR(ATR)2964，2843，1726，1612，1572，1537，1452，1439，1387，1360，1346，1311，1294，1265，1207cm-1. [實(shí)施例10] 7-(7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
采用參考例30獲得的7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(1000mg，1.925mmol)，按照與實(shí)施例9同樣的方法，獲得呈淡粉紅色粉末的標(biāo)題化合物649mg(1.546mmol，80％)。
mp211-214℃. [α]D25.1＝+128.8°(c＝0.163，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.52(2H，m)，0.73(2H，m)，1.07(3H，s)，1.42-1.64(2H，m)，3.45(1H，d，J＝10.3Hz)，3.52-3.56(1H，m)，3.55(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz)，3.85(1H，d，J＝9.0Hz)，3.99-4.04(1H，m)，4.82-5.02(1H，m)，7.64(1H，d，J＝14.4Hz)，8.45(1H，s). 元素分析C21H23F2N3O4·1.0EtOH·0.5H2O； 計(jì)算值C，58.22；H，6.37；F，8.01；N，8.86. 實(shí)測(cè)值C，58.02；H，6.13；F，8.05；N，9.02. MS(EI)m/z419(M+). IR(ATR)2970，2848，1726，1614，1577，1537，1452，1439，1389，1360，1354，1317，1296，1265，1215，1203cm-1. [實(shí)施例11] 7-(7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)(-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽
將7位取代基中的氨基的構(gòu)型與實(shí)施例9獲得的化合物相同構(gòu)型的7-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(18.07g，39.4mmol)懸浮于甲醇(54mL)，室溫下加入1N鹽酸(43.4mL，43.4mmol)。然后，加入異丙醇(180mL)，在50℃的水浴上攪拌一會(huì)兒，使膠狀的不溶物結(jié)晶化。室溫放置1小時(shí)后，濾取結(jié)晶，用少量的異丙醇洗滌所得結(jié)晶(2次)。減壓干燥，獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物12.91g(27.2mmol，69％)。
mp226-228℃. [α]D25.1＝+41.1°(c＝0.347，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.49-0.56(2H，m)，0.67-0.76(2H，m)，1.12(3H，s)，1.43-1.64(2H，m)，3.56(3H，s)，3.59-3.71(4H，m)，3.99-4.04(1H，m)，4.80-5.03(1H，m)，7.65(1H，d，J＝13.9Hz)，8.45(1H，s). 元素分析C21H23F2N3O4·1HCl·1H2O； 計(jì)算值C，53.22；H，5.53；F，8.02；N，8.87；Cl，7.48. 實(shí)測(cè)值C，53.01；H，5.52；F，7.90；N，8.71；Cl，7.53. [實(shí)施例12] 7-(7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸鹽酸鹽
將7位取代基中的叔丁氧基羰基氨基的構(gòu)型與參考例29獲得的化合物相同構(gòu)型的7-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)]-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(267.2g)懸浮于異丙醇(1.6L)，在55℃的油浴中加熱攪拌的同時(shí)加入6N鹽酸(405mL，2.43mmol)。相同溫度下攪拌3.5小時(shí)后，冷卻至室溫，加入異丙醇(2.4L)。然后，用50℃的水浴冷卻反應(yīng)容器，相同溫度下攪拌13小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，風(fēng)干數(shù)小時(shí)后于40℃減壓干燥，獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物223.3g(471mmol，92％)。
[參考例31] 3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯
室溫下，用5分鐘在(3R)-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯(49.5g，200mmol)及甲基碘(37.4mL，600mmol)的二甲基甲酰胺(1L)溶液中加入氫化鈉(油性，含55％，11.35g，260mmol)。室溫下攪拌2小時(shí)后，追加甲基碘(24.9mL，400mmol)及氫化鈉(油性，含55％，6.11g，140mmol)，再攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰冷的0.5N鹽酸(1L)中，用乙酸乙酯(2L+1L)萃取。合并有機(jī)層后，用水(1L×2)及飽和食鹽水(1L)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后濾去干燥劑，減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝80∶20→67∶33→50∶50→33∶67)對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制，獲得呈淡黃色油的標(biāo)題化合物的3位的立體異構(gòu)體A19.86g(76.0mmol，38％)，呈淡黃色固體的立體異構(gòu)體B20.22g(77.4mmol，39％)，以及呈淡黃色油的立體異構(gòu)體A和B的混合物9.69g(37.1mmol，19％)。
立體異構(gòu)體A 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(3H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.31(1H，d，J＝16.8Hz)，2.73(1H，d，J＝10.0Hz)，2.95(1H，d，J＝16.9Hz)，3.69(1H，d，J＝10.0Hz)，3.72(3H，s)，5.51(1H，q，J＝7.2Hz)，7.26-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z262(M+H)+. [α]D25.1＝+90.1°(c＝0.350，氯仿) 立體異構(gòu)體B 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.39(3H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.33(1H，d，J＝16.9Hz)，2.93(1H，d，J＝16.8Hz)，3.09(1H，d，J＝10.0Hz)，3.30(1H，d，J＝10.3Hz)，3.61(3H，s)，5.51(1H，q，J＝6.8Hz)，7.25-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z262(M+H)+. [α]D25.1＝+120.8°(c＝0.190，氯仿) [參考例32] 4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯
于-78℃，用15分鐘在參考例31獲得的3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯立體異構(gòu)體A(19.86g，76.0mmol)及六甲基磷酰三胺(30mL)的四氫呋喃(300mL)溶液中滴入二異丙基胺基鋰/庚烷·四氫呋喃·乙基苯溶液(1.8M，63.3mL，113.9mmol)。于-78℃攪拌30分鐘后，相同溫度下用10分鐘滴加乙基碘(12.2mL，152.0mmol)。于-78℃攪拌1小時(shí)后，加入飽和氯化銨水溶液(100mL)，急冷。用乙酸乙酯(300mL)萃取反應(yīng)液，所得有機(jī)層用水(200mL×2)及飽和食鹽水(200mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后濾去干燥劑，減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→85∶15→80∶20)精制所得粗生成物，獲得呈淡黃色油的標(biāo)題化合物10.63g(4位的立體異構(gòu)體混合物，36.7mmol，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.01-1.07(3.6H，m)，1.22(2.4H，s)，1.45-1.56(3.8H，m)，1.64-1.75(1H，m)，1.80-1.85(0.2H，m)，2.24(0.8H，t，J＝6.7Hz)，2.61-2.65(1H，m)，2.81(0.2H，t，J＝7.2Hz)，3.55(0.2H，d，J＝9.5Hz)，3.62(0.8H，d，J＝10.0Hz)，3.699(2.4H，s)，3.704(0.6H，s)，5.50-5.56(1H，m)，7.26-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z290(M+H)+. [參考例33] 4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸
室溫下，在參考例32獲得的4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯立體異構(gòu)體A(10.63g，36.7mmol)的四氫呋喃(330mL)/甲醇(110mL)溶液中加入2N氫氧化鈉水溶液(110mL，220mmol)，在60℃的油浴中加熱攪拌5.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，冰冷下在殘液中加入濃鹽酸使其呈酸性后，用氯仿(300mL+2×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后濾去干燥劑，減壓蒸除溶劑，獲得呈淡褐色固體的標(biāo)題化合物粗生成物11.46g(定量)。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.03-1.08(3.6H，m)，1.25(2.4H，s)，1.50-1.54(3.2H，m)，1.59-1.70(0.8H，m)，1.73-1.87(1H，m)，2.30(0.8H，t，J＝6.6Hz)，2.63(0.8H，d，J＝10.3Hz)，2.67(0.2H，d，J＝9.8Hz)，2.86(0.2H，t，J＝7.2Hz)，3.60(0.2H，d，J＝9.8Hz)，3.69(0.8H，d，J＝10.3Hz)，5.48-5.56(1H，m)，7.26-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z276(M+H)+. [參考例34] (3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷及(3R*，4R*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
室溫下，在參考例33獲得的4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸立體異構(gòu)體A粗生成物(11.46g)及三乙胺(10.24mL，73.4mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入疊氮磷酸二苯酯(10.29mL，47.7mmol)，室溫下加熱攪拌15分鐘后于90℃的油浴中加熱攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(500mL)，稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、水(200mL)及飽和食鹽水(200mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層，濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，獲得異氰酸酯體粗生成物。將所得異氰酸酯體粗生成物溶于1，4-二烷(80mL)，加入6N鹽酸(80mL)后，在60℃的油浴中加熱攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙醇共沸后，在殘留物中加水(100mL)，再于冰冷攪拌下加入飽和氧化鈉水溶液使其呈堿性。用二氯甲烷(600mL+100mL)對(duì)所得混合物進(jìn)行萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后濾去干燥劑，減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇-三乙胺＝100∶0∶1→99∶1∶1→98∶2∶1)對(duì)所得異構(gòu)體混合物進(jìn)行分離精制，獲得呈淡褐色膠狀固體的標(biāo)題化合物立體異構(gòu)體AA7.00g((3R*，4S*)體，28.4mmol，2步，77％)，呈淡褐色膠狀固體的立體異構(gòu)體AB1.41g((3R*，4R*)體，5.72mmol，2步，16％)。
立體異構(gòu)體AA 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.14(3H，t，J＝7.6Hz)，1.19(3H，s)，1.43-1.55(4H，m)，1.72-1.83(1H，m)，2.05(1H，t，J＝6.8Hz)，2.77(1H，d，J＝10.0Hz)，2.99(1H，d，J＝9.8Hz)，5.53(1H，q，J＝7.1Hz)，7.24-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z247(M+H)+. [α]D25.1＝+126.6°(c＝0.470，氯仿) 立體異構(gòu)體AB 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.93(3H，s)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.46-1.62(4H，m)，1.65-1.74(1H，m)，2.11(1H，t，J＝7.1Hz)，2.70(1H，d，J＝9.5Hz)，3.00(1H，d，J＝9.3Hz)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.24-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z247(M+H)+. [α]D25.1＝+132.5°(c＝0.260，氯仿) [參考例35] (3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
冰冷下，用5分鐘在參考例34獲得的(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷(異構(gòu)體AA，4.16g，16.89mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入氫化鋁鋰(1.282g，33.8mmol)，于室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冰冷，小心地依次加入水(1.22mL，67.7mmol)、15％氫氧化鈉水溶液(1.22mL)及水(3.66mL)，室溫下攪拌一晚。濾去不溶物，用四氫呋喃洗滌濾去物3次后，合并濾液和洗液，減壓蒸除溶劑。將所得殘留物溶于二氯甲烷(70mL)，加入二碳酸二叔丁酯(5.53g，25.3mmol)，室溫下攪拌25小時(shí)。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→80∶20→67∶33)精制所得殘留物，獲得呈淡褐色油的標(biāo)題化合物4.45g(13.37mmol，2步，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.14-1.22(1H，m)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.44(9H，s)，1.45(3H，s)，1.55-1.65(1H，m)，1.74-1.82(1H，m)，2.36(1H，t，J＝8.8Hz)，2.63(1H，d，J＝9.5Hz)，2.71(1H，d，J＝8.1Hz)，2.75(1H，d，J＝9.0Hz)，3.28(1H，q，J＝6.5Hz)，4.73(1H，brs)，7.19-7.33(5H，m). MS(ESI)m/z333(M+H)+. [α]D25.1＝+5.4°(c＝0.410，氯仿) [參考例36] (3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷
室溫下，在參考例35獲得的(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷(4.43g，13.33mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入氯甲酸苯甲酯(5.71mL，39.9mmol)，相同溫度下攪拌5天。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝90∶10→80∶20→67∶33)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色透明膠狀固體的標(biāo)題化合物3.94g(10.86mmol，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94-1.00(3H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.41-1.47(12H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.82-1.95(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.96(0.3H，d，J＝11.5Hz)，4.10(0.7H，m)，4.43(1H，brs)，5.09-5.18(2H，m)，7.27-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z307(M-tBu)+. [α]D25.1＝-13.3°(c＝0.120，氯仿) [實(shí)施例13] 7-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由參考例36獲得的(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(450mg，1.242mmol)獲得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物(304mg，定量)，使其中的294mg與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(434mg，1.201mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物282mg(0.662mmol，55％)。
mp90-93℃. [α]D25.1＝+220.2°(c＝0.113，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27-1.34(4H，m)，1.56-1.72(3H，m)，1.89-1.97(1H，m)，3.30(1H，d，J＝10.7Hz)，3.56(3H，s)，3.61-3.70(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝10.6，2.8Hz)，4.06(1H，dd，J＝13.1，6.0Hz)，4.82-5.01(1H，m)，7.65(1H，d，J＝14.4Hz)，8.48(1H，s). 元素分析C21H25F2N3O4·0.25H2O； 計(jì)算值C，59.22；H，6.03；F，8.92；N，9.87. 實(shí)測(cè)值C，59.09；H，5.84；F，8.79；N，9.89. MS(FAB)m/z422(M+H)+. IR(ATR)2958，2873，1724，1618，1541，1508，1431，1363，1313，1277，1234cm-1. [參考例37] (3R*，4R*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯及(3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯
采用參考例31獲得的3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯立體異構(gòu)體B(20.22g，77.4mmol)，按照與參考例32同樣的方法，獲得呈淡黃色油的標(biāo)題化合物的4位立體異構(gòu)體BA2.27g((3R*，4R*)體，7.84mmol，10％)，呈淡黃色油的立體異構(gòu)體BB7.40g((3R*，4S*)體，25.6mmol，33％)。
立體異構(gòu)體BA 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.03(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，s)，1.39-1.55(4H，m)，1.79-1.90(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝8.0，6.5Hz)，2.95(1H，d，J＝9.8Hz)，3.17(1H，d，J＝9.8Hz)，3.64(3H，s)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z290(M+H)+. [α]D25.1＝+106.7°(c＝0.520，氯仿) 立體異構(gòu)體BB 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.00(3H，t，J＝7.6Hz)，1.38-1.47(4H，m)，1.51(3H，d，J＝7.4Hz)，1.63-1.70(1H，m)，2.26(1H，dd，J＝7.4，6.4Hz)，2.98(1H，d，J＝10.3Hz)，3.29(1H，d，J＝10.3Hz)，3.53(3H，s)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z290(M+H)+. [α]D25.1＝+130.0°(c＝0.110，氯仿) [參考例38] (3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸
采用參考例37獲得的(3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸甲酯(立體異構(gòu)體BB，2.04g，7.03mmol)，按照與參考例33同樣的方法，獲得呈淡褐色固體的標(biāo)題化合物粗生成物2.15g(定量)。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，1.41(3H，s)，1.50-1.73(5H，m)，2.30(1H，dd，J＝7.6，5.9Hz)，2.96(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.5Hz)，5.51(1H，q，J＝7.0Hz)，7.23-7.34(5H，m). MS(ESI)m/z276(M+H)+. [參考例39] (3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
室溫下，在參考例38獲得的(3R*，4S*)-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-基羧酸粗生成物(立體異構(gòu)體BB，2.15g，7.03mmol)及三乙胺(1.96mL，l4.06mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入疊氮磷酸二苯酯(1.97mL，9.14mmol)，室溫下加熱攪拌15分鐘后于90℃的油浴中加熱攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(200mL)，稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、水(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層，濾去干燥劑后，減壓蒸除溶劑，獲得異氰酸酯體粗生成物。將所得異氰酸酯體粗生成物溶于1，4-二烷(16mL)，加入6N鹽酸(16mL)后，在60℃的油浴中加熱攪拌3.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙醇共沸后，在殘留物中加水(30mL)，再于冰冷攪拌下加入飽和氧化鈉水溶液使其呈堿性。用二氯甲烷(150mL+2×50mL)對(duì)所得混合物進(jìn)行萃取，合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后濾去干燥劑，減壓蒸除溶劑。獲得呈綠褐色油的標(biāo)題化合物粗生成物1.79g(定量)。不進(jìn)一步對(duì)所得粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.13(3H，t，J＝7.6Hz)，1.27(3H，s)，1.46-1.58(1H，m)，1.49(3H，d，J＝7.1Hz)，1.68-1.80(1H，m)，2.10(1H，t，J＝7.0Hz)，2.68(1H，d，J＝9.8Hz)，3.13(1H，d，J＝9.8Hz)，5.51(1H，q，J＝7.2Hz)，7.24-7.35(5H，m). MS(ESI)m/z247(M+H)+. [參考例40] (3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷
采用參考例39獲得的(3R*，4S*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基-5-氧代-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷粗生成物(立體異構(gòu)體BB，1.79g，7.03mmol)，按照與參考例35同樣的方法，獲得呈淡紅色油的標(biāo)題化合物2.03g(6.11mmol，5步，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.86(3H，t，J＝8.1Hz)，1.11-1.21(1H，m)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.42(9H，s)，1.52(3H，s)，1.55-1.65(1H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.27(1H，t，J＝9.2Hz)，2.55(1H，d，J＝9.5Hz)，2.81(1H，d，J＝9.5Hz)，2.92(1H，t，J＝8.7Hz)，3.33(1H，q，J＝6.5Hz)，4.70(1H，brs)，7.19-7.31(5H，m). MS(ESI)m/z333(M+H)+. [α]D25.1＝+30.3°(c＝0.405，氯仿) [參考例41] (3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷
采用參考例40獲得的(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基-1-[(R)-1-苯基乙基]吡咯烷(立體異構(gòu)體BB，2.03g，6.11mmol)，按照與參考例36同樣的方法，獲得呈淡紅色膠狀固體的標(biāo)題化合物1.752g(4.83mmol，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94-1.00(3H，m)，1.12-1.22(1H，m)，1.41-1.47(12H，m)，1.59-1.69(1H，m)，1.82-1.95(1H，m)，3.12-3.26(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.96(0.3H，d，J＝11.5Hz)，4.10(0.7H，m)，4.43(1H，brs)，5.09-5.18(2H，m)，7.27-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z307(M-tBu)+. [α]D25.1＝+10.5°(c＝0.260，氯仿) [實(shí)施例14] 7-[(3R*，4R*)-3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
按照與實(shí)施例1同樣的方法，由參考例41獲得的(3R*，4R*)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷(439mg，1.211mmol)獲得(3R*，4R*)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-乙基-3-甲基吡咯烷粗生成物(285mg，定量)，使其中的283mg與6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(434mg，1.201mmol)反應(yīng)，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物256mg(0.565mmol，47％)。
mp167-169℃. [α]D25.1＝-97.6°(c＝0.127，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.96(3H，t，J＝6.9Hz)，1.25-1.44(5H，m)，1.49-1.68(2H，m)，1.94(1H，m)，3.37(1H，d，J＝10.5Hz)，3.54-3.76(6H，m)，3.97-4.02(1H，m)，5.02(1H，dm，J＝66.4Hz)，7.65(1H，d，J＝14.6Hz)，8.39(1H，s). 元素分析C21H25F2N3O4·0.5H2O·0.5EtOH 計(jì)算值C，58.27；H，6.45；F，8.38；N，9.27. 實(shí)測(cè)值C，58.31；H，6.46；F，8.23；N，9.08. MS(FAB)m/z422(M+H)+. IR(ATR)2967，2939，2883，2831，1728，1612，1577，1537，1493，1456，1439，1389，1358，1302，1284，1261cm-1. [參考例42] 2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯
在攪拌翼的攪拌下，室溫下在2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸(1165g，4.994mmol)的二氯甲烷(10L)懸濁液中加入O-叔丁基-N，N’-二異丙基脲(3020g，15.00mmol)后，在確認(rèn)了內(nèi)溫的上升和回流的開(kāi)始時(shí)，在外浴中加入冰水進(jìn)行冷卻。冷卻至室溫后，撤去冰水浴，對(duì)反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，再于40℃加熱下攪拌3小時(shí)。用冰水浴冷卻反應(yīng)液，攪拌1小時(shí)后，濾去不溶物，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法精制所得殘留物(硅膠，4kg，洗脫液，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，獲得呈淡黃色漿的標(biāo)題化合物的4位異構(gòu)體混合物925.2g(64％)。各異構(gòu)體可容易地分離，但由于其后的步驟為伴隨外消旋化的反應(yīng)，所以也可以不分離而直接使用。以下所示為另外分離的異構(gòu)體的1H-NMR譜。
低極性異構(gòu)體 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.45(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.08)，2.59-2.74(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝9.77，8.79Hz)，3.49(1H，dd，J＝9.77，6.35Hz)，7.26-7.36(5H，m). 高極性異構(gòu)體 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.32)，2.59-2.75(2H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝10.01，5.62Hz)，3.51(1H，dd，J＝10.01，8.54Hz)，7.24-7.36(5H，m). [參考例43] (3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
氮?dú)庵脫Q、攪拌下，于室溫在2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯(30.05g，0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(210mL)中先加入碘甲烷26.0mL(59.28g，0.418mol)，再加入氫化鈉(55％油性，11.35g，0.260mol)。在內(nèi)溫上升達(dá)到約50℃時(shí)，在外浴中加入冰水冷卻至30℃，再替換為外溫17℃的水浴，攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)液注入冷檸檬酸水溶液(10％檸檬酸1L及冰500g)，攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯(800mL，500mL)萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用快速硅膠柱色譜法(洗脫液，以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1開(kāi)始，低極性異構(gòu)體洗脫后，替換為己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)對(duì)殘留物進(jìn)行精制，獲得呈白色固體的作為高極性異構(gòu)體的標(biāo)題化合物10.63g(33.7％)。此外，獲得作為低極性異構(gòu)體的(4R)-4-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯14.91g(47.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(12H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.27(1H，d，J＝17.0Hz)，2.93(1H，d，J＝17.0Hz)，3.05(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.38(5H，m). [參考例44] (3R)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-5℃，在(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(10.0g，33.0mmol)及三乙基磷(6.78mL，39.6mmol)的無(wú)水四氫呋喃(165mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(46.1mL，46.1mmol，1.0M四氫呋喃溶液)，相同溫度下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中導(dǎo)入氧氣2小時(shí)后，冰冷下加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，減壓濃縮。在所得殘留物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(200mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4)精制所得殘留物，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物9.61g(91.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24-1.54(15H，m)，2.64-4.54(3H，m)，5.44-5.51(1H，m)，7.26-7.37(5H，m). MS(FAB+)m/z320(M+H)+. HRMS(FAB+)m/zC18H26NO4的計(jì)算值320.1862；實(shí)測(cè)值320.1853. IR(ATR)v3363，2978，2935，2360，1716，1684，1489，1456，1369，1304，1269，1230，1167cm-1. [參考例45] (3R)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3R)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(9.35g，29.3mmol)的四氫呋喃(150mL)溶液中加入硼烷-四氫呋喃溶液(82.6mL，96.6mmol，1.17M四氫呋喃溶液)，室溫下攪拌14小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入水(20mL)、乙醇(80mL)及三乙胺(20mL)，在88℃的油浴中加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用飽和食鹽水(200mL)洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶2)精制所得殘留物，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物4.75g(53.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，1.92(1H，d，J＝6.6Hz)，2.39(1H，d，J＝9.5Hz)，2.69(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，2.75-2.82(1H，m)，2.92(1H，d，J＝9.8Hz)，3.31(1H，q，J＝6.6Hz)，4.38-4.45(1H，m)，7.20-7.30(5H，m). MS(FAB+)m/z306(M+H)+. HRMS(FAB+)m/zC18H28NO3的計(jì)算值306.2069； 實(shí)測(cè)值306.2064. IR(ATR)v3450，2976，2931，2785，2359，1790，1720，1603，1493，1477，1454，1367，1281，1255，1211cm-1. [參考例46] (3R)-1-苯甲氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
室溫下，在(3R)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(2.00g，6.55mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入1N鹽酸(6.88mL，6.88mmol)，攪拌10分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液后將殘留物溶于乙醇(50mL)，加入10％鈀碳催化劑(200mg)，氫氣氛下在50℃的油浴中攪拌14小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液后濃縮濾液，在所得殘留物中加入乙醚(30mL)及飽和碳酸氫鈉(30mL)，冰冷下加入苯甲氧基碳酰氯(982μl，6.88mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取反應(yīng)液，所得有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)對(duì)所得殘留物精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物2.00g(91.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(3H，s)，1.44(9H，s)，2.10(1H，dd，J＝30.9，3.8Hz)，3.26-3.45(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，4.45-4.51(1H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m). MS(FAB+)m/z336(M+H)+. HRMS(FAB+)m/z.C18H26NO5的計(jì)算值336.1811； 實(shí)測(cè)值336.1789. IR(ATR)v.3421，2978，2941，2885，2364，1788，1707，1687，1498，1456，1423，1367，1319，1257，1213，1161cm-1. [參考例47] (R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在草酰氯(1.01mL，11.7mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入二甲亞砜(1.11mL，15.6mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，攪拌10分鐘。加入(R)-1-苯甲氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.97g，5.87mmol)的二氯甲烷(15mL)，攪拌1小時(shí)后加入三乙胺(5.98mL，42.9mmol)，于-78℃攪拌30分鐘后冰冷下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)和水(100mL)后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用水(100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶2)對(duì)所得殘留物精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物1.68g(85.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，d，J＝4.9Hz)，1.38(9H，s)，3.46(1H，d，J＝12.0Hz)，3.81(1H，d，J＝19.0Hz)，4.10-4.19(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝5.9，12.0Hz)，5.19(2H，s)，7.30-7.40(5H，m). MS(FAB+)m/z334(M+H)+. HRMS(FAB+)m/zC18H24NO5的計(jì)算值334.1654； 實(shí)測(cè)值334.1643. IR(ATR)v2981，2941，2889，1768，1711，1498，1454，1421，1369，1290，1269，1196，1134cm-1. [參考例48] (S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在溴化甲基三苯基(2.02g，5.65mmol)的無(wú)水四氫呋喃(30mL)溶液中加入正丁基鋰(3.11mL，4.78mmol，1.54M己烷溶液)，攪拌20分鐘。相同溫度下加入(R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.45g，4.35mmol)的無(wú)水四氫呋喃(15mL)溶液，慢慢升溫，在55℃攪拌3小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸水溶液(30mL)，減壓濃縮。在濃縮物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物710mg(49.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，d，J＝2.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝13.7，11.2Hz)，4.05-4.16(2H，m)，4.19-4.29(1H，m)，5.04-5.18(4H，m)，7.29-7.38(5H，m). MS(FAB+)m/z332(M+H)+. HRMS(FAB+)m/zC19H26NO4的計(jì)算值332.1862； 實(shí)測(cè)值332.1869. IR(ATR)v2976，2935，2873，1705，1498，1450，1417，1362，1308，1275，1257，1213，1159cm-1. [參考例49] (S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(710mg，2.14mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙醚(20mL)洗滌。在水層中加入1N鹽酸使其呈酸性后用氯仿(100mL×2)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層后，減壓蒸除溶劑，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物590mg(100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(3H，s)，3.23-3.36(1H，m)，4.11-4.30(3H，m)，5.09-5.25(4H，m)，7.27-7.39(5H，m). MS(FAB+)m/z276(M+H)+. HRMS(FAB+)m/zC15H18NO4的計(jì)算值276.1236， 實(shí)測(cè)值276.1222 IR(ATR)v3064，3032，2979，2945，2877，2362，1705，1672，1498，1423，1362，1309，1257，1213，1167，1124cm-1. [參考例50] (S)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷
在(S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸(590mg，2.14mmol)的甲苯(21mL)溶液中加入三乙胺(597μl，4.29mmol)及疊氮磷酸二苯酯(508μl，2.36mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)后，在125℃的油浴中加熱回流1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將濃縮物溶于1，4-二烷(8mL)，加入6N鹽酸(4mL)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(20mL)，用乙醚(50mL)洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液使水層呈堿性，用氯仿(100mL×2)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，將所得殘留物溶于二氯甲烷(8mL)，冰冷下加入二碳酸二叔丁酯(936mg，4.29mmol)，于25℃攪拌19小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物514mg(69.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(9H，s)，1.46(3H，s)，3.56(1H，t，J＝9.2Hz)，3.85-3.98(1H，m)，4.13-4.26(2H，m)，4.62-4.74(1H，m)，5.01-5.17(4H，m)，7.27-7.38(5H，m). MS(FAB+)m/z347(M+H)+. HRMS(FAB+)m/zC19H27N2O4的計(jì)算值347.1971， 計(jì)算值347.1954 IR(ATR)v3334，2976，2931，2873，1695，1498，1448，1419，1390，1363，1282，1244，1215，1165cm-1. [參考例51] (S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷
于-78℃，在(S)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷(488mg，1.41mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液中導(dǎo)入氨氣，形成液氨-四氫呋喃混合溶液(20mL)，加入鈉(162mg，7.04mmol)，相同溫度下攪拌10分鐘。于-78℃加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用氯仿(200mL×2)萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層后減壓蒸除溶劑，獲得呈無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物218mg(72.9％)。
[α]D25.1＝-74.09°(c＝1.04，CHCl3). 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41-1.46(12H，m)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(1H，d，J＝14.2Hz)，3.50-3.57(1H，m)，3.69(1H，d，J＝16.1Hz)，4.64(1H，brs)，5.01(1H，t，J＝2.2Hz)，5.04(1H，t，J＝2.2Hz). MS(FAB+)m/z213(M+H)+. HRMS(FAB+)m/zC11H21N2O2的計(jì)算值213.1603； 實(shí)測(cè)值213.1600. IR(ATR)v3284，3199，2978，2922，2829，1695，1660，1556，1441，1365，1333，1288，1279，1248，1176cm-1. [實(shí)施例15] 7-[(3S)-3-氨基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
在(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷(218mg，1.03mmol)的二甲亞砜(3.1mL)溶液中加入三乙胺(156μl，1.12mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(337mg，934μmol)，室溫下攪拌3天。濃縮反應(yīng)混合物，在殘留物中加入乙醇∶水＝4∶1混合溶液(25mL)及三乙胺(5mL)，在90℃的油浴上加熱回流3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(50mL)及水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機(jī)層用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。冰冷下將所得殘留物溶于濃鹽酸(10mL)后，于室溫?cái)嚢?0分鐘，在反應(yīng)液中加水(50mL)，用氯仿(50mL×2)洗滌。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH達(dá)到12.0，然后用濃鹽酸將pH調(diào)整為7.4，再用氯仿(100mL×2)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物224mg(57.9％)。
mp100-102℃. [α]D25.1＝118.9°(c＝0.39，0.1N NaOH).1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm1.40(3H，s)，1.49-1.72(2H，m)，3.51-3.67(5H，m)，4.00-4.09(1H，m)，4.46-4.53(1H，m)，4.21(1H，d，J＝14.9Hz)，4.97(1H，d，J＝64.5Hz)，5.07(1H，s)，5.18(1H，s)，7.71(1H，d，J＝14.4Hz)，8.47(1H，d，J＝1.2Hz). 元素分析C20H21F2N3O4·0.5H2O； 計(jì)算值C，57.97；H，5.35；F，9.17；N，10.14. 實(shí)測(cè)值C，57.91；H，5.42；F，9.41；N，10.15. MS(ESI)m/z406(M+H)+. IR(ATR)v2839，1724，1614，1577，1541，1508，1435，1396，1356，1338，1323，1271，1188cm-1. [參考例52] (3S)-10-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸
(-)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(391mg，1.73mmol)、(3S)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸-二氟化硼絡(luò)合物(580mg，1.76mmol)及三乙胺(0.490mL，3.52mmol)溶于二甲亞砜(5mL)，在40℃的油浴中加熱攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醇∶水＝5∶2混合溶液(7mL)及三乙胺(2mL)，在100℃的油浴中加熱回流3.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯，用10％檸檬酸水溶液、水和飽和食鹽水洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱色譜法(二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)精制，獲得呈黃色油狀物的標(biāo)題化合物761mg(5.37mmol，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.53-0.60(1H，m)，0.63-0.71(1H，m)，0.71-0.79(1H，m)，0.87-0.96(1H，m)，1.21(3H，s)，1.42(9H，s)，1.61(3H，d，J＝6.8Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.3，2.2Hz) 3.89(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，4.15-4.69(5H，m)，7.68(1H，d，J＝14.2Hz)，8.54(1H，s). MS(ESI)m/z488(M+H)+. [實(shí)施例16] (3S)-10-(7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸
冰冷下，將(3S)-10-[7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并嗪-6-羧酸(761mg，1.56mmol)溶于濃鹽酸(6.5mL)后，室溫下攪拌120分鐘，用氯仿洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入飽和氧化鈉水溶液使pH為12.0，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1下層溶液萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層后減壓蒸除溶劑。在所得殘留物中加入氯仿，濾去不溶物，減壓蒸除濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈黃色粉末的標(biāo)題化合物260mg(0.68mmol，43％)。
mp268-270℃. [α]D25＝-114°(c＝0.200，0.1N-NaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δppm0.52-0.58(2H，m)，0.70-0.76(2H，m)，1.08(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6.8Hz)，3.55-3.68(2H，m)，3.73-3.85(2H，m)，4.28(1H，d，J＝9.8Hz)，4.42-4.48(1H，m)，4.52-4.61(1H，m)，7.48(1H，d，J＝14.4Hz)，8.29(1H，s). 元素分析C20H22FN3O4； 計(jì)算值C，62.01；H，5.72；F，4.90；N，10.85. 實(shí)測(cè)值C，62.00；H，5.65；F，4.85；N，10.69. MS(FAB)m/z388(M+H)+. IR(ATR)v3365，2979，2877，1619，1572，1519，1444，1413，1398，1376，1359，1338，1328，1307，1280，1108，1081，867cm-1. [參考例53] (3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯及(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
氮?dú)夥障?，于室溫?cái)嚢柘略?-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-4-羧酸叔丁酯(30.05g，0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(210mL)溶液中加入碘甲烷(26.0mL，59.28g，0.418mol)，再加入氫化鈉(55％油性，11.35g，0.260mol)。在內(nèi)溫上升達(dá)到約50℃時(shí)，在外浴中加入冰水冷卻至30℃，再替換為外溫17℃的水浴，攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)液注入冷檸檬酸水溶液(10％檸檬酸1L及冰500g)，攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯(800mL，500mL)萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用快速硅膠柱色譜法(洗脫液，以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1開(kāi)始，低極性異構(gòu)體洗脫后，替換為己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)對(duì)殘留物精制，獲得呈白色固體的作為高極性異構(gòu)體的(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯10.63g(33.7％)。此外，還獲得作為低極性異構(gòu)體的(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯14.91g(47.3％)。
高極性異構(gòu)體 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(9H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.27(1H，d，J＝17.0Hz)，2.93(1H，d，J＝17.0Hz)，3.05(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.38(5H，m). 低極性異構(gòu)體 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，s)，1.44(9 H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.26(1H，d，J＝16.9Hz)，2.63-2.69(1H，m)，2.91(1H，d，J＝16.9Hz)，3.63(1H，d，J＝10.0Hz)，5.51(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.37(5H，m). [參考例54] (3S)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-5℃，在(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(9.90g，32.6mmol)及三乙基磷(6.71mL，39.1mmol)的無(wú)水四氫呋喃(165mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(45.7mL，45.7mmol，1.0M四氫呋喃溶液)，相同溫度下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中通入氧氣30分鐘后，冰冷下加入飽和氯化銨水溶液(150mL)，減壓濃縮。在所得殘留物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(200mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶4)精制所得殘留物，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物7.73g(74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24-1.56(15H，m)，2.61-2.73(1H，m)，3.43-3.5(1H，m)，4.02-4.15(2H，m)，5.45-5.54(1H，m)，7.26-7.38(5H，m). [參考例55] (3S)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-4-羥基-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(5.13g，16.1mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入1.17M硼烷-四氫呋喃溶液(45.3mL，53.1mmol)，室溫下攪拌13小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后冰冷下加入水(10mL)、乙醇(100mL)及三乙胺(5mL)，在90℃的油浴中加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用飽和食鹽水(200mL)洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶2)精制所得殘留物，獲得呈無(wú)水油狀物的標(biāo)題化合物1.50g(31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，2.42(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，2.49(1H，d，J＝10.0Hz)，2.94(2H，dd，J＝10.0，5.9Hz)，3.30(1H，q，J＝6.6Hz)，4.45(1H，br s)，7.20-7.30(5H，m). MS(ESI)m/z306(M+H)+. [參考例56] (3S)-1-苯甲氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
室溫下，在(3S)-4-羥基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.49g，4.88mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入1N鹽酸(5.12mL，5.12mmol)，攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入10％鈀碳催化劑(1.40g)，常壓的氫氣氛下，于40℃的油浴中攪拌2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液后濃縮濾液，在所得殘留物中加入四氫呋喃(20mL)、水(20mL)及碳酸氫鈉(2.05g，24.4mmol)，冰冷下加入苯甲氧基碳酰氯(836μl，5.86mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取反應(yīng)液，用飽和食鹽水(20mL)洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物1.48g(90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(3H，s)，1.44(9H，s)，2.10(1H，dd，J＝30.9，3.8Hz)，3.26-3.45(2H，m)，3.68-3.79(2H，m)，4.45-4.51(1H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z358(M+Na)+. [參考例57] (3S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在草酰氯(736μl，8.58mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二甲亞砜(811μl，11.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，攪拌10分鐘。加入(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.44g，4.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，攪拌1小時(shí)后加入三乙胺(4.37mL，31.4mmol)，于-78℃攪拌30分鐘后冰冷下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)和水(100mL)后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用水(100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→3∶2)對(duì)所得殘留物精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物1.37g(96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，d，J＝4.9Hz)，1.38(9H，s)，3.46(1H，d，J＝12.0Hz)，3.81(1H，d，J＝19.0Hz)，4.10-4.19(1H，m)，4.35(1H，dd，J＝5.9，12.0Hz)，5.19(2H，s)，7.30-7.40(5H，m). [參考例58] (3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-78℃，在溴化甲基三苯基(1.67g，4.68mmol)的無(wú)水四氫呋喃(20mL)溶液中加入正丁基鋰(2.54mL，3.96mmol，1.56M己烷溶液)，攪拌20分鐘。相同溫度下加入(3S)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.20g，3.60mmol)的無(wú)水四氫呋喃(4mL)溶液，慢慢升溫，于55℃攪拌3小時(shí)。冰冷下在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸水溶液(50mL)，減壓濃縮。在濃縮物中加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和食鹽水(50mL)洗滌所得有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→5∶1)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物750mg(63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.39(9H，d，J＝2.0Hz)，3.24(1H，dd，J＝13.7，11.2Hz)，4.05-4.16(2H，m)，4.19-4.29(1H，m)，5.04-5.18(4H，m)，7.29-7.38(5H，m). [參考例59] (3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(750mg，2.26mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(4mL)，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，在殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙醚(20mL)洗滌。在水層中加入1N鹽酸使其呈酸性后，用氯仿(100mL×2)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層后過(guò)濾，減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物的未精制物665mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(3H，s)，3.23-3.36(1H，m)，4.11-4.30(3H，m)，5.09-5.25(4H，m)，7.27-7.39(5H，m). [參考例60] (3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷
在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-3-羧酸(2.26mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(630μl，4.30mmol)及疊氮磷酸二苯酯(536μl，2.49mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)后，在110℃的油浴中加熱回流1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將濃縮物溶于1，4-二烷(8mL)，加入6N鹽酸(4mL)，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(20mL)，用乙醚(50mL)洗滌，用飽和碳酸氫鈉水溶液使水層呈堿性，用氯仿(100mL×2)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液，將所得殘留物溶于甲苯(8mL)，冰冷下加入二碳酸二叔丁酯(592mg，2.71mmol)，室溫下攪拌67小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1)精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物487mg(62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(9H，s)，1.46(3H，s)，3.56(1H，t，J＝9.2Hz)，3.85-3.98(1H，m)，4.13-4.26(2H，m)，4.62-4.74(1H，m)，5.01-5.17(4H，m)，7.27-7.38(5H，m). [參考例61] (3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷
于-78℃，在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷(469mg，1.41mmol)的四氫呋喃(7mL)溶液中導(dǎo)入氨氣，形成液氨-四氫呋喃混合溶液(20mL)，加入鈉(154mg，6.70mmol)，相同溫度下攪拌10分鐘。于-78℃加入飽和氯化銨水溶液(10mL)，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用氯仿(100mL×2)萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥所得有機(jī)層。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物255mg(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41-1.46(12H，m)，2.90(1H，d，J＝11.7Hz)，3.45(1H，d，J＝14.2Hz)，3.50-3.57(1H，m)，3.69(1H，d，J＝16.1Hz)，4.64(1H，br s)，5.01(1H，t，J＝2.2Hz)，5.04(1H，t，J＝2.2Hz). [實(shí)施例17] 7-[(3R)-3-氨基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
在(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷(255mg，1.20mmol)的二甲亞砜(3mL)溶液中加入三乙胺(210μl，1.44mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(433mg，1.20mmol)，35℃下攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物后，在殘留物中加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(15mL)及三乙胺(0.5mL)，在90℃的油浴上加熱回流2小時(shí)。堿壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘留物中加入10％檸檬酸水溶液(50mL)及水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機(jī)層用水(50mL×3)和飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。冰冷下將所得殘留物溶于濃鹽酸(5mL)后，于室溫?cái)嚢?0分鐘，在反應(yīng)液中加水(50mL)，用氯仿(100mL×3)洗滌。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH達(dá)到11.0，然后用濃鹽酸將pH調(diào)整為7.4，再用氯仿(100mL×5)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物210mg(43％)。
mp236-239℃(分解). 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm1.39(3H，s)，1.41-1.66(2H，m)，3.55(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，3.61(3H，s)，3.63(1H，d，J＝10.0Hz)，4.02-4.07(1H，m)，4.33(2H，dd，J＝25.9，15.1Hz)，4.99(1H，d，J＝63.7Hz)，5.05(2H，t，J＝1.7Hz)，5.16(2H，t，J＝2.2Hz)，7.68(1H，d，J＝14.2Hz)，8.45(1H，d，J＝2.0Hz). 元素分析；C20H21F2N3O4 計(jì)算值C，59.25；H，5.22；F，9.37；N，10.37. 實(shí)測(cè)值C，59.14；H，5.20；F，9.62；N，10.50. IR(ATR)v2960，2856，1716，1618，1547，1514，1452，1369，1327，1306，1269，1230，1190，1111cm-1. [參考例62] 3-[N-苯甲氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)氨基]丙酸乙酯
冰冷下，在甘氨酸乙酯鹽酸鹽(41.9g，0.3mol)的乙醇(300mL)懸濁液中加入三乙胺(41.8rnL，0.3mol)及丙烯酸乙酯(10.8mL，0.1mol)，于80℃對(duì)混合物攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘留物中加水(400mL)后，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。依次用水(200mL×2)、飽和食鹽水(200mL)洗滌萃取液后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，將所得殘留物溶于丙酮(150mL)。冰冷下在該溶液中加入碳酸鈉(11.5mg，108mmol)的水溶液(50mL)及苯甲氧基碳酰氯(18.4g，108mmol)的丙酮(50mL)溶液，于室溫下對(duì)混合物攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘留物中加水(400mL)后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。用飽和食鹽水(200mL)洗滌萃取液后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制所得殘留物，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物31.1g(92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.16-1.29(6H，m)，2.58-2.70(2H，m)，3.59-3.66(2H，m)，4.04-4.22(6H，m)，5.10-5.18(2H，m)，7.26-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z338(M+H)+. [參考例63] 1-苯甲氧基羰基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯
在3-[N-苯甲氧基羰基-N-(乙氧基羰基甲基)氨基]丙酸乙酯(26.8g，79.5mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入乙醇鈉(20％乙醇溶液，40.6mL，119.3mmol)，將混合物加熱回流2小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液后，將所得殘留物溶于水(100mL)。冰冷下，在該溶液中加入濃鹽酸使其呈酸性后，用氯仿(100mL×3)萃取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌萃取液后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制所得殘留物，獲得呈淡褐色油狀物的標(biāo)題化合物16.7g(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25-1.33(3H，m)，3.87-4.37(7H，m)，5.16-5.22(2H，m)，7.23-7.41(5H，m). MS(ESI)m/z314(M+N )+. [參考例64] 1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯
在1-苯甲氧基羰基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.0g，3.4mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入碳酸鉀(0.95g，6.9mmol)及甲基碘(1mL)，于45℃對(duì)混合物攪拌1小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，加水(20mL)后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。依次用10％硫代硫酸鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制所得殘留物，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物1.0g(95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(3H，s)，3.53(1H，d，J＝11.7Hz)，3.88(1H，d，J＝19.3Hz)，4.07-4.20(3H，m)，4.37(1H，d，J＝12.0Hz)，5.19(2H，s)，7.30-7.40(5H，m). MS(ESI)m/z306(M+H)+，328(M+Na)+. [參考例65] 1-苯甲氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
于-20℃，在1-苯甲氧基羰基-3-甲基-4-氧代吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.0g，3.28mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入硼氫化鈉(0.19g，4.92mmol)，相同溫度下對(duì)混合物攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)及水(20mL)后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用飽和食鹽水(20mL)洗滌萃取液后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物0.57g(57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23-1.34(6H，m)，2.90-3.87(4H，m)，4.11-4.56(3H，m)，5.14(2H，d，J＝4.2Hz)，7.24-7.40(5H，m). MS(ESI)m/z308(M+H)+. [參考例66] 1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯
冰冷下，在1-苯甲氧基羰基-4-羥基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(0.55g，1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入甲基碘(0.22mL，3.6mmol)及氫化鈉(55％，油性，117mg，2.7mmol)。室溫下對(duì)混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加冰水后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。依次用水(20mL×3)及飽和食鹽水(20mL)洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物0.38g(66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24-1.29(6H，m)，3.19-3.73(3H，m)，3.30(3H，s)，3.80-4.28(4H，m)，5.14(2H，s)，7.29-7.39(5H，m). MS(ESI)m/z322(M+H)+. [參考例67] 1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸
在1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸乙酯(0.3 8g，1.18mmol)的乙醇(4mL)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(4mL)，于40℃對(duì)混合物攪拌17.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(10mL)后用乙酸乙酯(10mL×2)洗滌。在水層中加入1N鹽酸(10mL)后用氯仿(20mL×3)萃取。用飽和食鹽水(20mL)洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物0.31g(89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，s)，3.34-3.47(1H，m)，3.36(3H，s)，3.53-3.75(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.09-4.18(1H，m)，5.14(1H，s)，7.25-7.40(5H，m). MS(ESI)m/z294(M+H)+，316(M+Na)+. [參考例68] 1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷
在1-苯甲氧基羰基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-羧酸(0.3g，1.02mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.29mL，2.05mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.24mL，1.13mmol)，于125℃對(duì)混合物攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘留物中加入1，4-二烷(4mL)、水(4mL)及濃鹽酸(1mL)，于50℃對(duì)混合物攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(10mL)后用乙酸乙酯(10mL)洗滌。用10N氫氧化鈉水溶液使水層呈堿性后，用氯仿(20mL×3)萃取。用飽和食鹽水(20mL)洗滌萃取液后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓濃縮濾液，將所得殘留物溶于乙醇(10mL)。該溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.27g，1.22mmol)，于50℃對(duì)混合物攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，獲得呈無(wú)色油狀物的作為外消旋體的標(biāo)題化合物0.27g(72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41-1.45(12H，m)，3.30-3.82(7H，m)，4.12(1H，q，J＝7.1Hz)，5.09-5.26(3H，m)，7.24-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z387(M+Na)+. 然后，通過(guò)采用了旋光柱的高效液相色譜法對(duì)所得作為外消旋體的標(biāo)題化合物(0.68g，1.87mmol)進(jìn)行處理，分別獲得呈無(wú)色油狀物的作為部份α(0.29g，43％)和部份β(0.28g，41％)的標(biāo)題化合物的各對(duì)映體。
離析條件 柱CHIRALPAK AD(DAICEL，20mm×250mm) 溶劑2-丙醇∶己烷＝1∶9 流速10mL/min 檢測(cè)UV(254nm) 保持時(shí)間約18.1分鐘(部份α)，約23.5分鐘(部份β) [參考例69] 3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(來(lái)自部份α)
在1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(部份α)(0.29g，0.8mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5％鈀碳催化劑(含水50％，0.15g)，氫氣氛下于室溫對(duì)混合物攪拌16.5小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后減壓下濃縮濾液，藉此獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物，直接將其用于其后的反應(yīng)。
MS(ESI)m/z231(M+H)+. [實(shí)施例18] 7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(7位取代基-來(lái)自部份α)
在3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷的二甲亞砜(2mL)溶液中加入三乙胺(0.33mL，2.4mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(0.19g，0.53mmol)，40℃下于氮?dú)夥罩袑?duì)混合物攪拌21.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入含水10％的乙醇(10mL)及三乙胺(1mL)，將混合物加熱回流1小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液后在濃縮物中加入乙酸乙酯(20mL)及10％檸檬酸水溶液(20mL)，分離出2層。水層用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(20mL×3)和飽和食鹽水(20mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制所得殘留物。減壓濃縮洗脫部分后，冰冷下在所得殘留物中加入濃鹽酸(1mL)，室溫下對(duì)混合物攪拌15分鐘。用氯仿(10mL×5)洗滌反應(yīng)液后，冰冷下在水層中加入10N氫氧化鈉水溶液使pH為12.0。然后，加入鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(30mL×5)萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓濃縮濾液，用乙醇-乙醚對(duì)所得殘留物進(jìn)行結(jié)晶化精制，減壓干燥，獲得呈無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物103mg(46％)。
mp150-151℃. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(3H，s)，1.47-1.58(2H，m)，3.24-3.64(4H，m)，3.31(3H，s)，3.37(3H，s)，3.87-3.94(1H，m)，4.08(1H，dd，J＝12.3，7.2Hz)，4.96-5.18(1H，m)，7.67(1H，d，J＝13.9Hz)，8.63(1H，d，J＝2.7Hz). 元素分析；C20H23F2N3O5 計(jì)算值C，56.73；H，5.48；F，8.97；N，9.92. 實(shí)測(cè)值C，56.71；H，5.54；F，9.03；N，9.73. IR(ATR)v2931，1718，1617，1513，1450，1438cm-1. MS(FAB)m/z424(M+H)+. [參考例70] 3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(來(lái)自部份β)
在1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷(部份β)(0.28g，0.77mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入5％鈀碳催化劑(含水，0.14g)，氫氣氛下于室溫對(duì)混合物攪拌18小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液后減壓下濃縮濾液，藉此獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物，直接將其用于其后的反應(yīng)。
MS(ESI)m/z231(M+H)+. [實(shí)施例19] 7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(7位取代基-來(lái)自部份β)
在3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷的二甲亞砜(1mL)溶液中加入三乙胺(0.33mL，2.4mmol)及6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(0.19g，0.53mmol)，40℃下于氮?dú)夥罩袑?duì)混合物攪拌3天。在反應(yīng)液中加入含水10％的乙醇(10mL)及三乙胺(1mL)，將混合物加熱回流1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后在濃縮物中加入乙酸乙酯(20mL)及10％檸檬酸水溶液(20mL)，分離出2層。水層用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機(jī)層，依次用水(20mL×3)和飽和食鹽水(20mL)洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶1)精制所得殘留物。減壓濃縮洗脫部分后，冰冷下在所得殘留物中加入濃鹽酸(2mL)，室溫下對(duì)混合物攪拌20分鐘。用氯仿(10mL×5)洗滌反應(yīng)液后，冰冷下在水層中加入10N氫氧化鈉水溶液使pH為12.0。然后，加入鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(30mL×5)萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，減壓濃縮濾液，用乙醇-乙醚-己烷對(duì)所得殘留物進(jìn)行結(jié)晶化精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物56mg(25％)。
mp162-163℃. 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.20(3H，s)，1.54-1.66(2H，m)，3.19-3.59(4H，m)，3.30(3H，s)，3.56(3H，s)，3.87-3.96(1H，m)，4.05-4.14(1H，m)，4.82-5.06(1H，m)，7.66(1H，d，J＝13.9Hz)，8.68(1H，s). 元素分析；C20H23F2N3O5 計(jì)算值C，56.73；H，5.48；F，8.97；N，9.92. 實(shí)測(cè)值C，56.56；H，5.49；F，9.09；N，9.80. IR(ATR)v2937，1725，1621，1511，1436cm-1. MS(FAB)m/z424(M+H)+. [參考例71] (3R，4R)-4-氟甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯
于0℃，在(4R)-4-氟甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(34.1g，154mmol)及氯甲酸乙酯(16.1mL，169mmol)的四氫呋喃(500mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(323mL，323mmol，1.0M四氫呋喃溶液)，相同溫度下攪拌30分鐘。相同溫度下在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(700mL)，用乙酸乙酯(700mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(500mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物35.0g(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，2.88-3.01(1H，m)，3.17(1H，d，J＝7.4Hz)，3.39(1H，d，J＝7.4Hz)，3.74(1H，t，J＝6.1Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(2H，dd，J＝47.1，5.1Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.38(5H，m). [參考例72] (3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯
于-78℃，在(3R，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(33.4g，114mmol)及碘甲烷(9.94mL，159mmol)的四氫呋喃(670mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鉀(274mL，137mmol，0.5M甲苯溶液)，相同溫度下攪拌10分鐘后，一邊攪拌一邊用30分鐘的時(shí)間升溫至-10℃。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(700mL)，用乙酸乙酯(700mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(500mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→1∶1洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物29.1g(83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.49(3H，s)，1.56(3H，t，J＝8.8Hz)，2.34-2.47(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝9.3，8.1Hz)，3.29(1H，t，J＝9.5Hz)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34-4.59(2H，m)，5.52(1H，q，J＝7.0Hz)，7.28-7.39(5H，m). [參考例73] (3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(20.0g，65.1mmol)的乙醇(400mL)溶液中滴入10mol/l氫氧化鈉水溶液(65.1mL，651mmol)，攪拌30分鐘。冰冷下在反應(yīng)混合物中加入水(400mL)，用乙醚(500mL)洗滌水溶液后，冰冷下在水層加入濃鹽酸使pH為2～3，用氯仿(500mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)共沸后減壓干燥，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物19.16g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.51(3H，s)，1.59(3H，d，J＝7.1Hz)，2.42-2.54(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝10.5，7.1Hz)，3.33(1H，dd，J＝10.5，3.9Hz)，4.60(2H，dd，J＝46.8，5.1Hz)，5.49(1H，q，J＝7.0Hz)，7.26-7.40(5H，m). [參考例74] (3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷
在(3S，4R)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸(65.1mmol)及疊氮磷酸二苯酯(15.4mL，71.6mmol)的甲苯(380mL)溶液中加入三乙胺(18.2mL，130mmol)，在110℃的油浴中加熱攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，獲得異氰酸酯體粗生成物。
MS(ESI)m/z277(M+H)+. 將所得異氰酸酯體粗生成物溶于1，4-二烷(90mL)，冰冷下加入水(45mL)及濃鹽酸(45mL)后，室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(180mL)，用乙醚(200mL)洗滌后，冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液，使pH達(dá)到9～10，用氯仿(500mL×2)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(10.1g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，2.18-2.32(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝10.3，7.3Hz)，3.17(1H，dd，J＝10.4，4.3Hz)，4.48-4.72(2H，m)，5.48(1H，q，J＝7.1Hz)，7.15-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z251(M+H)+. 將胺體粗生成物(10.1g，40.2mmol)溶于甲苯(200mL)，在實(shí)施使內(nèi)溫不超過(guò)50℃的冰冷的同時(shí)用15分鐘的時(shí)間滴入氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、65重量％的甲苯溶液(48.3mL，161mmol)的甲苯(6mL)溶液，室溫下攪拌10分鐘。冰冷反應(yīng)液，滴加25重量％氫氧化鈉水溶液(160mL)，急冷后用甲苯(135mL)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌后有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(10.0g)。
MS(ESI)m/z237(M+H)+. 在胺體粗生成物(10.0g，40.2mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(9.65g，44.2mmol)。室溫下對(duì)反應(yīng)液攪拌10小時(shí)后減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(以己烷-乙酸乙酯＝19∶1→5∶4洗脫)精制殘留物，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物1.78g(5步，8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42(9H，s)，1.52(3H，s)，2.35(1H，td，J＝14.2，7.1Hz)，2.45(1H，t，J＝8.3Hz)，2.57(1H，d，J＝9.3Hz)，2.70(1H，d，J＝9.3Hz)，2.92(1H，t，J＝8.8Hz)，3.31(1H，q，J＝6.6Hz)，4.42(1H，ddd，J＝47.1，9.3，6.1Hz)，4.63(1H，ddd，J＝47.4，9.3，6.1Hz)，4.94(1H，s)，7.19-7.31(5H，m). MS(ESI)m/z337(M+H)+. [參考例75] (3 S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷
在(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(1.35g，4.01mmol)的乙醇(30mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(含水52.8％，1.30g)，在氫氣氛下于40℃的油浴中攪拌12小時(shí)。濾去催化劑后減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物的粗生成物932mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(9H，s)，1.47(3H，s)，2.16-2.30(1H，m)，2.85(1H，d，J＝11.5Hz)，3.01(1H，dd，J＝11.3，7.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝11.3，8.6Hz)，3.29(1H，d，J＝11.8Hz)，4.49-4.69(2H，m)，4.98(1H，s). MS(ESI)m/z233(M+H)+. [實(shí)施例20] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(221mg，0.951mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(343mg，0.951mmol)及三乙胺(0.159mL，1.14mmol)溶于二甲亞砜(3mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(40mL)及三乙胺(1mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×3)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(20mL)后，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×5)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(150mL×4)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物269mg(24％)。
mp187-189℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)(δppm1.38(3H，s)，1.40-1.51(1H，m)，1.51-1.63(1H，m)，2.45-2.58(1H，m)，3.49(1H，d，J＝9.6Hz)，3.58(3H，s)，3.64-3.73(2H，m)，3.85(1H，t，J＝9.4Hz)，4.00-4.05(1H，m)，4.69(1H，ddd，J＝37.3，10.0，5.9Hz)，4.80-4.84(1H，m)，5.00(1H，d，J＝64.0Hz)，7.66(1H，d，J＝14.5Hz)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz). 元素分析；C20H22F3N3O4·0.25H2O 計(jì)算值C，55.88；H，5.28；F，13.26；N，9.77. 實(shí)測(cè)值C，55.58；H，5.29；F，13.17；N，9.84. IR(ATR)v2962，2873，1720，1618，1510，1435，1363，1311，1275，1234，1186，1122cm-1. [實(shí)施例21] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(46.5mg，0.200mmo1)、1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(68.6mg，0.200mmol)及三乙胺(0.0335mL，0.240mmol)溶于二甲亞砜(0.5mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌19小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(20mL)及三乙胺(0.5mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(50mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×3)及飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(5mL)后，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×5)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(100mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物42.6mg(52％)。
mp226-229℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm0.82-0.90(1H，m)，0.98-1.11(2H，m)，1.14-1.22(1H，m)，1.39(3H，s)，2.47-2.60(1H，m)，3.44(1H，d，J＝10.0Hz)，3.58(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝10.4，2.6Hz)，3.78(2H，d，J＝8.3Hz)，4.04-4.11(1H，m)，4.79-4.88(2H，m)，7.65(1H，d，J＝14.4Hz)，8.49(1H，s). 元素分析；C20H23F2N3O4 計(jì)算值C，58.96；H，5.69；F，9.33；N，10.31. 實(shí)測(cè)值C，58.90；H，5.70；F，9.33；N，10.19. IR(ATR)v3450，3374，3079，2962，2873，1724，1620，1508，1439，1373，1315，1273，1228，1186，1153，1109cm-1. [實(shí)施例22] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(932mg，4.01mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(922mg，2.67mmol)及三乙胺(0.447mL，3.20mmol)溶于環(huán)丁砜(5mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌166小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(80mL)及三乙胺(1mL)，在90℃的油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑。用短硅膠柱色譜法(以氯仿-甲醇＝49∶1→9∶1洗脫)對(duì)所得殘留物精制。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(20mL)后，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×5)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4后，用氯仿(150mL×4)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物97.7mg(9％)。
mp135-137℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm1.18-1.32(1H，m)，1.38(3H，s)，1.55-1.66(1H，m)，2.52(3H，s)，2.53-2.65(1H，m)，3.20(1H，d，J＝9.8Hz)，3.49(1H，t，J＝9.2Hz)，3.70(1H，t，J＝8.9Hz)，3.78(1H，dd，J＝9.8，3.2Hz)，4.09(1H，dt，J＝9.9，4.4Hz)，4.70(1H，ddd，J＝41.9，9.4，6.0Hz)，4.80-4.86(1H，m)，5.01(1H，d，J＝67.9Hz)，7.69(1H，d，J＝14.0Hz)，8.45(1H，d，J＝3.2Hz). 元素分析；C20H22F3N3O4·0.75H2O 計(jì)算值C，56.80；H，5.60；N，9.94. 實(shí)測(cè)值C，56.52；H，5.53；N，10.06. IR(ATR)v2968，2873，1718，1614，1508，1462，1431，1396，1358，1319，1282，1163，1128，1101cm-1. [實(shí)施例23] 7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S，4S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(298mg，1.28mmol)、1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(280mg，0.855mmol)及三乙胺(0.143mL，1.03mmol)溶于環(huán)丁砜(1.5mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌142小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(40mL)及三乙胺(1mL)，在90℃的油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(50mL)、水(50mL×3)及飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用短硅膠柱色譜法(以氯仿-甲醇＝49∶1→9∶1洗脫)對(duì)所得殘留物精制。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(10mL)后，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(50mL×5)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(100mL×4)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物109mg(33％)。
mp212-215℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm0.75-0.90(2H，m)，1.10-1.25(2H，m)，1.38(3H，s)，2.56-2.61(1H，m)，2.58(3H，s)，3.29(1H，d，J＝9.6Hz)，3.53-3.63(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，4.10-4.17(1H，m)，4.68(1H，ddd，J＝34.7，10.2，5.3Hz)，4.80-4.82(1H，m)，7.67(1H，d，J＝14.0Hz)，8.57(1H，s). 元素分析；C20H23F2N3O3 計(jì)算值C，61.37；H，5.92；F，9.71；N，10.74. 實(shí)測(cè)值C，61.26；H，5.91；F，9.86；N，10.72. IR(ATR)v3361，3087，2974，2873，1712，1616，1545，1508，1458，1431，1358，1315，1228，1188，1151，1109cm-1. [參考例76] (3S，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮
于0℃在(4S)-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(7.59g，34.3mmol)及氯甲酸乙酯(3.92mL，41.2mmol)的四氫呋喃(1 50mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(75.5mL，75.5mmol，1.0M四氫呋喃溶液)，相同溫度下攪拌20分鐘。相同溫度下在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脫)精制所得殘留物，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物8.50g(85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(3H，d，J＝7.4Hz)，2.80(1H，dd，J＝9.8，6.1Hz)，2.94-3.11(1H，m)，3.34(1H，d，J＝7.1Hz)，3.53(1H，t，J＝9.1Hz)，4.23-4.31(3H，m)，4.37(1H，dd，J＝5.6，2.7Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.37(5H，m). [參考例77] (3R，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮
于-78℃，在(3S，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(8.30g，28.3mmol)及碘甲烷(2.47mL，39.6mmol)的四氫呋喃(170mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鉀(67.9mL，34.0mmol，0.5M甲苯溶液)，相同溫度下攪拌10分鐘后，一邊攪拌一邊用30分鐘的時(shí)間升溫至-10℃。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(150mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→1∶1洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物7.91g(91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(3H，s)，1.57(3H，dd，J＝7.1，2.4Hz)，2.46-2.60(1H，m)，2.89(1H，t，J＝9.5Hz)，3.35(1H，dd，J＝9.4，7.9Hz)，4.00-4.15(2H，m)，4.20-4.45(2H，m)，5.56(1H，q，J＝7.3Hz)，7.26-7.37(5H，m). [參考例78] (3R，4S)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3R，4S)-3-乙氧基羰基-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(1.05g，3.42mmol)的乙醇(20mL)溶液中滴入10mol/l氫氧化鈉水溶液(3.42mL，34.2mmol)，攪拌30分鐘。冰冷下在反應(yīng)混合物中加入水(20mL)，用乙醚(50mL)洗滌水溶液后，冰冷下在水層中加入濃鹽酸使pH為2～3，用氯仿(50mL×3)萃取。用飽和食鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)共沸后減壓干燥，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物950mg(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.53-1.61(6H，m)，2.50-2.61(1H，m)，3.02(1H，dd，J＝10.5，3.4Hz)，3.49(1H，dd，J＝10.5，7.1Hz)，4.34-4.56(2H，m)，5.49(1H，q，J＝7.0Hz)，7.14-7.36(5H，m). MS ESI)m/z280(M+H)+. [參考例79] (3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷
在(3R，4S)-4-氟甲基-3-甲基-2-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸(950mg，3.40mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.806mL，3.74mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(0.948mL，6.80mmol)，在110℃的油浴中加熱攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，獲得異氰酸酯體粗生成物。
MS(ESI)m/z277(M+H)+. 將所得異氰酸酯體粗生成物溶于1，4-二烷(5mL)，冰冷下加入水(2.5mL)及濃鹽酸(2.5mL)后，室溫下攪拌13小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(10mL)，用乙醚(50mL)洗滌后，冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液，使pH達(dá)到9～10，用氯仿(100mL×3)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(470mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(3H，s)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz)，2.29-2.42(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，3.35(1H，dd，J＝10.1，7.4Hz)，4.32-4.62(2H，m)，5.47(1H，q，J＝7.0Hz)，7.26-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z251(M+H)+. 將胺體粗生成物(470mg，1.88mmol)溶于甲苯(10mL)，在實(shí)施使內(nèi)溫不超過(guò)50℃的冰冷的同時(shí)用15分鐘的時(shí)間滴入氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、65重量％的甲苯溶液(2.25mL，7.52mmol)的甲苯(2mL)溶液，室溫下攪拌10分鐘。冰冷反應(yīng)液，滴加25重量％氫氧化鈉水溶液(5mL)，急冷后用甲苯(40mL)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液，獲得胺體粗生成物(490mg)。
MS(ESI)m/z237(M+H)+. 在胺體粗生成物(490mg，1.88mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(451mg，2.07mmol)。室溫下對(duì)反應(yīng)液攪拌17小時(shí)后減壓濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜法(以己烷-乙酸乙酯＝19∶1→5∶4洗脫)精制殘留物，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物404mg(5步，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，1.53(3H，s)，2.31(1H，td，J＝14.3，7.2Hz)，2.52(1H，t，J＝8.4Hz)，2.59(1H，d，J＝9.0Hz)，2.69-2.77(2H，m)，3.28(1H，q，J＝6.6Hz)，4.42(1H，ddd，J＝47.2，9.4，6.1Hz)，4.62(1H，ddd，J＝47.4，9.4，6.2Hz)，4.98(1H，s)，7.22-7.30(5H，m). MS(ESI)m/z337(M+H)+. [參考例80] (3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷
在(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(250mg，0.743mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(含水52.8％，250mg)，氫氣氛下在40℃的油浴中攪拌1.5小時(shí)。濾去催化劑后減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物的粗生成物169mg(98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(9H，s)，1.47(3H，s)，2.16-2.30(1H，m)，2.85(1H，d，J＝11.5Hz)，3.01(1H，dd，J＝11.3，7.4Hz)，3.20(1H，dd，J＝11.3，8.6Hz)，3.29(1H，d，J＝11.8Hz)，4.49-4.69(2H，m)，4.98(1H，s). MS(ESI)m/z233(M+H)+. [實(shí)施例24] 7-[(3R，4R)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3R，4R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷(169mg，0.728mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(268mg，0.742mmol)及三乙胺(0.124mL，0.891mmol)溶于二甲亞砜(2mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌16小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(55mL)及三乙胺(1mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(10mL)后，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×4)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(150mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物216mg(67％)。
mp185-188℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm1.38(3H，s)，1.50-1.62(1H，m)，1.61-1.70(1H，m)，2.45-2.58(1H，m)，3.39(1H，d，J＝10.5Hz)，3.59(3H，s)，3.70(1H，t，J＝9.3Hz)，3.75-3.84(2H，m)，4.02-4.09(1H，m)，4.70(1H，ddd，J＝40.7，9.6，6.1Hz)，4.78-4.81(1H，m)，4.94(1H，ddd，J＝56.6，9.1，6.1Hz)，7.67(1H，d，J＝14.7Hz)，8.48(1H，s). 元素分析；C20H22F3N3O4·1H2O 計(jì)算值C，54.17；H，5.46；F，12.85；N，9.48 實(shí)測(cè)值C，54.20；H，5.52；F，12.25；N，8.99. IR(ATR)v2970，2868，1724，1616，1574，1512，1437，1390，1354，1317，1298，1271，1192，1142cm-1. [參考例81] (3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體A
于0℃，在(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(6.83g，22.5mmol)的四氫呋喃(135mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(27.0mL，27.0mmol，1.0M四氫呋喃溶液)，相同溫度下攪拌15分鐘。相同溫度下在反應(yīng)混合物中加入N-氟苯磺酰亞胺(13.3g，42.2mmol)后，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(300mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脫)精制所得殘留物，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A)5.80g(80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，d，J＝2.9Hz)，1.37(9H，s)，1.56(3H，d，J＝7.1Hz)，3.10(1H，dd，J＝10.2，1.1Hz)，3.17(1H，d，J＝10.3Hz)，5.23(1H，d，J＝51.7Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.39(5H，m). MS(ESI)m/z322(M+H)+. [參考例82] (3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體B
于-78℃，在(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體A(3.85g，12.0mmol)的四氫呋喃(70mL)溶液中加入二異丙基胺基鋰(6.66mL，12.0mmol，1.8M四氫呋喃溶液)，相同溫度下攪拌15分鐘。相同溫度下在反應(yīng)混合物中加入2，6-二叔丁基苯酚(2.97g，14.4mmol)，在攪拌的同時(shí)用2小時(shí)的時(shí)間升溫至室溫。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，用飽和食鹽水(200mL)洗滌有機(jī)層。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→2∶3洗脫)精制所得殘留物，獲得呈白色固體的極性高于異構(gòu)體A的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B)2.32g(60％)。此外，回收1.53g(40％)的異構(gòu)體A。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38(12H，s)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)，2.97(1H，d，J＝10.5Hz)，3.52(1H，d，J＝10.3Hz)，4.68(1H，d，J＝51.7Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.39(5H，m). MS(ESI)m/z322(M+H)+. [參考例83] (3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體A
冰冷下，在(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體A(2.58g，8.03mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入1.01M硼烷-四氫呋喃溶液(26.2mL，26.5mmol)，室溫下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，冰冷下加入水(5mL)、乙醇(45mL)及三乙胺(3mL)，加熱回流1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加水(100mL)，用氯仿(200mL×2)萃取。所得有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→2∶1洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A)2.15g(87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29(3H，d，J＝3.7Hz)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.46(9H，s)，2.44(1H，d，J＝8.8Hz)，2.68(1H，dd，J＝31.7，11.9Hz)，2.96(1H，dq，J＝31.0，5.7Hz)，3.06(1H，d，J＝8.8Hz)，3.32(1H，q，J＝6.5Hz)，5.22(1H，dd，J＝55.2，4.9Hz)，7.14-7.31(5H，m). MS(ESI)m/z308(M+H)+. [參考例84] (3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體B
冰冷下，在(3S)-4-氟-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體B(1.64g，5.10mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入1.01M硼烷-四氫呋喃溶液(16.7mL，16.9mmol)，室溫下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，冰冷下加入水(5mL)、乙醇(45mL)及三乙胺(2mL)，加熱回流1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加水(100mL)，用氯仿(200mL×2)萃取。所得有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→2∶1洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B)1.55g(99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.29(3H，d，J＝1.2Hz)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43(9H，s)，2.39(1H，d，J＝9.5Hz)，2.74(1H，ddd，J＝34.4，12.0，1.7Hz)，3.02(1H，d，J＝9.5Hz)，3.35(1H，ddd，J＝31.5，12.2，4.6Hz)，3.44(1H，q，J＝6.6Hz)，4.78(1H，ddd，J＝54.2，4.8，1.6Hz)，7.19-7.32(5H，m). MS(ESI)m/z308(M+H)+. [參考例85] (3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體A
在(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體A(2.15g，6.99mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入苯甲氧基碳酰氯(1.50mL，10.5mmol)，于60℃的油浴中加熱攪拌20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→2∶1洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A)1.81g(77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.35(3H，dd，J＝7.8，2.2Hz)，1.41(9H，br s)，3.24(1H，dd，J＝17.0，10.9Hz)，3.61-3.75(2H，m)，4.08(1H，dd，J＝10.7，2.7Hz)，5.14(2H，d，J＝4.6Hz)，5.17(1H，d，J＝51.0Hz)，7.26-7.38(5H，m). [參考例86] (3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體B
在(3S)-4-氟-3-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]-吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體B(1.55g，5.04mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入苯甲氧基碳酰氯(1.08mL，7.56mmol)，于60℃的油浴中加熱攪拌24小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B)1.38g(81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24(3H，s)，1.47(9H，s)，3.49(1H，dd，J＝26.9，11.0Hz)，3.60-3.80(2H，m)，3.90(1H，dd，J＝11.0，3.7Hz)，4.90(1H，dd，J＝51.8，2.9Hz)，5.14(2H，dd，J＝16.6，11.7Hz)，7.22-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z360(M+Na)+. [參考例87] (3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸異構(gòu)體A
冰冷下，在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體A(1.80g，5.33mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴入三氟乙酸(10mL)，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，冰冷下在殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙醚(50mL)洗滌水溶液后，冰冷下在水層中加入1mol/l鹽酸使pH為2～3，用氯仿(200mL×2)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)，共沸后減壓干燥，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A)1.86g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.44(3H，d，J＝4.9Hz)，3.32(1H，t，J＝12.0Hz)，3.67-3.83(2H，m)，4.14(1H，t，J＝10.3Hz)，5.09-5.17(2H，m)，5.22(1H，d，J＝43.9Hz)，7.27-7.38(5H，m). MS(ESI)m/z304(M+Na)+. [參考例88] (3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸異構(gòu)體B
冰冷下，在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸叔丁酯異構(gòu)體B(1.35g，4.00mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中滴入三氟乙酸(7mL)，攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，冰冷下在殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙醚(50mL)洗滌水溶液后，冰冷下在水層中加入1mol/l鹽酸使pH為2～3，用氯仿(150mL×2)萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)，共沸后減壓干燥，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B)1.25g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(3H，s)，3.57(1H，dd，J＝29.4，11.0Hz)，3.66-3.86(2H，m)，3.95(1H，dd，J＝10.8，6.1Hz)，4.99(1H，dd，J＝51.5，3.2Hz)，5.16(2H，s)，7.15-7.52(5H，m). MS(ESI)m/z304(M+Na)+. [參考例89] (3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體A
在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸異構(gòu)體A(1.86g，5.33mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入1，1’-羰基雙-1H-咪唑(1.30g，8.00mmol)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物通入氨氣1.5小時(shí)后減壓濃縮，在殘留物中加水(50mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)，共沸后減壓干燥，獲得呈無(wú)色油狀物的酰胺體粗生成物(異構(gòu)體A)1.80g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.41(3H，s)，3.40(1H，d，J＝12.0Hz)，3.60-3.97(3H，m)，5.12-5.31(3H，m)，5.48-5.89(2H，m)，7.23-7.35(5H，m). 在酰胺體粗生成物(1.80g，5.33mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中加入四乙酸鉛(4.73g，10.7mmol)，在80℃的油浴中加熱攪拌15分鐘。放冷后，在反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(5g)及乙醚(20mL)，冰冷下攪拌30分鐘。用硅藻土濾去不溶物后，合并濾液和洗液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體A)1.00g(53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(9H，s)，1.51(3H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，3.42(1H，dd，J＝11.8，2.5Hz)，3.53(1H，d，J＝11.5Hz)，3.59-3.72(1H，m)，3.71-3.87(1H，m)，4.50(1H，d，J＝28.7Hz)，5.14(2H，s)，5.35(1H，dd，J＝52.0，26.0 H z)，7.26-7.39(5H，m). MS(ESI)m/z375(M+Na)+. [參考例90] (3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體B
在(3S)-1-苯甲氧基羰基-4-氟-3-甲基吡咯烷-3-羧酸異構(gòu)體B(1.25g，4.00mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入1，1’-羰基雙-1H-咪唑(973mg，6.00mmol)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物通入氨氣1.5小時(shí)后減壓濃縮，在殘留物中加水(50mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)，共沸后減壓干燥，獲得呈無(wú)色油狀物的酰胺體粗生成物(異構(gòu)體B)1.20g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.31(3H，s)，3.61(1H，dd，J＝25.6，10.4Hz)，3.69-3.79(1H，m)，3.83(2H，dd，J＝16.7，3.9Hz)，4.96(1H，d，J＝51.5Hz)，5.15(2H，br )，5. 5 8(2 H，d，J＝5 9.6 H z)，7.2 3-7.4 0(5 H，m). 在酰胺體粗生成物(1.20g，4.00mmol)的叔丁醇(15mL)溶液中加入四乙酸鉛(3.55g，8.00mmol)，在80℃的油浴中加熱攪拌1小時(shí)。放冷后，在反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(4g)及乙醚(20mL)，冰冷下攪拌1小時(shí)。用硅藻土濾去不溶物后，合并濾液和洗液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物(異構(gòu)體B)1.03g(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.42(3H，dd，J＝4.4，1.2Hz)，1.44-1.45(9H，m)，3.42(1H，t，J＝11.2Hz)，3.62-3.71(1H，m)，3.76(1H，dd，J＝10.3，2.5Hz)，3.84(1H，t，J＝10.7Hz)，4.84(1H，d，J＝54.4H z)，4.92(1H，d，J＝56.9Hz)，5.14(2H，dd，J＝15.3，13.1Hz)，7.26-7.52(5H，m). MS(ESI)m/z375(M+Na)+. [參考例91] (3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體A
在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體A(271mg，0.769mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(含水52.8％，27.0mg)，氫氣氛下攪拌2小時(shí)。濾去催化劑后減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物的粗生成物(異構(gòu)體A)156mg(93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43-1.44(12H，m)，3.06(1H，dd，J＝13.4，1.7Hz)，3.13(1H，d，J＝13.4Hz)，3.34(1H，dd，J＝13.4，4.6Hz)，3.42(1H，dd，J＝13.4，4.6Hz)，4.58(1H，s)，5.16(1H，d，J＝53.7Hz). MS(ESI)m/z219(M+H)+. [參考例92] (3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體B
在(3R)-1-苯甲氧基羰基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體B(304mg，0.863mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(含水52.8％，30.0mg)，氫氣氛下攪拌2小時(shí)。濾去催化劑后減壓濃縮濾液，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物的粗生成物(異構(gòu)體B)182mg(97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40(3H，d，J＝1.7Hz)，1.45(9H，s)，3.11-3.17(2 H，m)，3.19-3.25(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝13.7，4.4Hz)，4.75(1H，dd，J＝55.3，3.6Hz)，4.99(1H，s). MS(ESI)m/z219(M+H)+. [實(shí)施例25] 7-[(3 R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體A(156mg，0.713mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(278mg，0.769mmol)及三乙胺(0.129mL，0.923mmol)溶于二甲亞砜(2mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌19小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(60mL)及三乙胺(2mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(10mL)，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×4)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(150mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(7位取代基來(lái)自異構(gòu)體A)165mg(52％)。
mp160-163℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ ppm1.38(3H，d，J＝2.5Hz)，1.40-1.48(1 H，m)，1.50-1.62(1H，m)，3.44(1H，d，J＝10.3Hz)，3.59(3H，s)，3.68-3.80(2H，m)，4.00-4.05(1H，m)，4.29(1H，dd，J＝40.0，13.5Hz)，4.82-4.87(1H，m)，5.03(1H，dd，J＝65.7，4.7Hz)，7.69(1H，d，J＝14.2Hz)，8.41(1H，d，J＝2.9Hz). 元素分析；C19H20F3N3O4·0.25 H2O 計(jì)算值C，54.87；H，4.97；F，13.70；N，10.10. 實(shí)測(cè)值C，54.71；H，4.98；F，13.54；N，10.09. IR(ATR)v3386，2972，2881，1722，1624，1518，1452，1373，1325，1279，1223，1190，1149，1122cm-1. [實(shí)施例26] 7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體B(182mg，0.833mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(311mg，0.863mmol)及三乙胺(0.144mL，1.04mmol)溶于二甲亞砜(2mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌19小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(60mL)及三乙胺(3mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(10mL)，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×4)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(150mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(7位取代基來(lái)自異構(gòu)體B)176mg(51％)。
mp206-208℃. 1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δppm1.29(3H，brs)，1.57-1.74(2H，m)，3.37(1H，d，J＝9.8Hz)，3.56-3.67(1H，m)，3.60(3H，s)，3.83(1H，d，J＝10.0Hz)，4.08(1H，q，J＝6.3Hz)，4.34(1H，dd，J＝43.3，13.1Hz)，4.77-4.84(1H，m)，4.93(1H，ddd，J＝52.7，10.0，3.2Hz)，7.68(1H，d，J＝14.5Hz)，8.50(1H，s). 元素分析；C19H20F3N3O4 計(jì)算值C，55.47；H，4.90；F，13.85；N，10.21. 實(shí)測(cè)值C，55.29；H，4.86；F，13.99；N，10.33. IR(ATR)v3373，3300，3074，2979，2881，2837，1709，1620，1510，1435，1378，1338，1313，1269，1225，1186，1130cm-1. [實(shí)施例27] 7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟-3-甲基吡咯烷異構(gòu)體A(397mg，1.82mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(418mg，1.21mmol)及三乙胺(0.202mL，1.45mmol)溶于環(huán)丁砜(2mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌264小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(80mL)及三乙胺(1mL)，在90℃的油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(200mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用短硅膠柱色譜法(以氯仿-甲醇∶49∶1→9∶1洗脫)精制所得殘留物。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(20mL)，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×5)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，用氯仿(150mL×4)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(7位取代基來(lái)自異構(gòu)體A)28.3mg(6％)。
mp215-217℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δ ppm1.20-1.32(1H，m)，1.37(3H，d，J＝2.7Hz)，1.54-1.67(1H，m)，2.51(3H，s)，3.17(1H，d，J＝9.8Hz)，3.47(1H，dd，J＝29.0，12.6Hz)，3.86(1H，d，J＝10.0Hz)，4.05-4.12(1H，m)，4.30(1H，ddd，J＝40.0，13.2，3.2Hz)，4.80-4.85(1H，m)，5.01(1H，ddd，J＝67.8，9.4，4.6Hz)，7.70(1H，d，J＝14.0Hz)，8.45(1H，d，J＝3.4Hz). 元素分析；C19H20F3N3O3·0.75H2O 計(jì)算值C，55.81；H，5.30；N，10.28. 實(shí)測(cè)值C，55.81；H，4.89；N，10.14. IR(ATR)v3394，3097，2970，2941，2870，1726，16 8，1599，1508，1456，1425，1319，1267，1225，1190，1146cm-1. [參考例93] (3S)-3-羥基甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
室溫下，在5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(4.00g，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入低聚甲醛(0.830g，27.7mmol)及氫化鈉(0.600g，55％油性，13.8mmol)，相同溫度下攪拌30分鐘。冰冷下在反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液(150mL)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取，有機(jī)層用水(100mL×2)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→1∶4洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物1.03g(23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm1.35(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.3Hz)，2.40(1H，d，J＝17.3Hz)，2.51(1H，dd，J＝7.8，5.4Hz)，2.78(1H，d，J＝17.1Hz)，3.21(1H，d，J＝10.3Hz)，3.39(1H，d，J＝10.5Hz)，3.61(1H，dd，J＝11.2，7.8Hz)，3.77(1H，dd，J＝11.2，5.4Hz)，5.51(1H，q，J＝7.2Hz)，7.26-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z320(M+H)+. [參考例94] (3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-羥基甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(8.23g，25.8mmol)及咪唑(2.63g，38.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.66g，31.0mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。冰冷下在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，用乙醚(300mL×2)萃取，有機(jī)層用水(300mL×2)及飽和食鹽水(200mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→1∶1洗脫)精制所得殘留物，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物7.98g(71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.88(9H，s)，1.35(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，2.47(1H，d，J＝17.1Hz)，2.77(1H，d，J＝17.3Hz)，3.28(2H，dd，J＝26.7，10.1Hz)，3.68(2H，dd，J＝14.4，9.5Hz)，5.49(1H，q，J＝7.1Hz)，7.25-7.35(5H，m). [參考例95] (3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(8.65g，19.9mmol)及碘甲烷(1.37mL，21.9mmol)的四氫呋喃(173mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(21.9mL，21.9mmol，1M四氫呋喃溶液)，相同溫度下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，用乙醚(300mL×2)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(200mL)洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓濃縮濾液，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝7∶1→1∶1洗脫)精制所得殘留物，獲得呈無(wú)色油狀物的作為單一成分的標(biāo)題化合物3.72g(42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.05(3H，s)，0.06(3H，s)，0.88(9H，s)，1.12(3H，d，J＝7.3Hz)，1.38(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，2.31(1H，q，J＝7.4Hz)，3.29(1H，d，J＝10.3Hz)，3.39(1H，d，J＝10.3Hz)，3.50(1H，dd，J＝9.4，6.0Hz)，3.83(1H，d，J＝9.5Hz)，5.47(1H，q，J＝7.2Hz)，7.24-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z448(M+H)+. [參考例96] (3S)-3-羥基甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
將(3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷氧基]甲基}-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(3.72g，8.31mmol)溶于四氫呋喃(70mL)，冰冷下滴加氟化四丁基銨(12.5mL，1.0mmol/l四氫呋喃溶液，12.5mmol)后，相同溫度下攪拌1小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后加入飽和氯化銨水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。殘留物用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶2洗脫)精制，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物1.87g(67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.6Hz)，1.32(9H，s)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.43-2.49(2H，m)，3.30(2H，dd，J＝19.0，10.5Hz)，3.57(1H，dd，J＝11.1，6.7Hz)，3.89(1H，dd，J＝11.0，5.9Hz)，5.48(1H，q，J＝7.2Hz)，7.27-7.36(5H，m). MS(ESI)m/z334(M+H)+. [參考例97] (3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
將(3S)-3-羥基甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(1.70g，5.10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)后加入甲苯(20mL)，冰冷下滴加二乙基氨基三氟化硫(1.68mL，12.8mmol)后，于60℃攪拌8小時(shí)。冰冷下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→2∶3洗脫)精制殘留物，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物0.910mg(53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，d，J＝7.6Hz)，1.37(9H，d，J＝0.5Hz)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz)，2.35-2.42(1H，m)，3.37(2H，t，J＝12.1Hz)，4.33(1H，dd，J＝46.9，9.2Hz)，4.65(1H，dd，J＝46.8，9.1Hz)，5.48(1H，q，J＝7.2Hz)，7.25-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z336(M+H)+. [參考例98] (3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸
冰冷下，在(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(910mg，2.71mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液中滴入三氟乙酸(9mL)，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，冰冷下在殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙醚(50mL)洗滌水溶液后冰冷下在水層中加入1mol/l鹽酸，使pH達(dá)到2～3，用氯仿(100mL×2)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)，共沸后減壓干燥，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物910mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.4Hz)，1.55(3H，d，J＝7.1Hz)，2.49(1H，q，J＝7.4Hz)，3.35-3.50(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝46.7，9.2Hz)，4.71(1H，dd，J＝46.8，9.3Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.37(5H，m). [參考例99] (3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷
在(3R)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸(910mg，2.71mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入1，1’-羰基雙-1H-咪唑(659mg，4.07mmol)，攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物通入氨氣1.5小時(shí)后減壓濃縮，在殘留物中加水(50mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)，共沸后減壓干燥，獲得呈無(wú)色油狀物的酰胺體粗生成物800mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.4Hz)，1.56(3H，d，J＝7.4Hz)，2.72(1H，q，J＝7.3Hz)，3.26-3.37(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝21.0，9.7Hz)，4.64(1H，dd，J＝20.7，9.7Hz)，5.15(2H，d，J＝55.4Hz)，5.57(1H，q，J＝7.0Hz)，7.26-7.41(5H，m). 在酰胺體粗生成物(800mg，2.71mmol)的叔丁醇(10mL)溶液中加入四乙酸鉛(2.40g，5.42mmol)，在80℃的油浴中加熱攪拌30分鐘。放冷后，在反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉(2.5g)及乙醚(20mL)，冰冷下攪拌30分鐘。用硅藻土濾去不溶物后，合并濾液和洗液，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→3∶2洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物485mg(51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，d，J＝7.4Hz)，1.34(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.6Hz)，2.71-2.79(1H，m)，3.16-3.24(1H，m)，3.39(1H，dd，J＝10.7，1.3Hz)，4.46(1H，dd，J＝47.3，9.1Hz)，4.55(1H，s)，4.71(1H，dd，J＝46.8，9.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.34(5H，m). [參考例100] (3S)-3-(叔于氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷
冰冷下，在(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(485mg，1.38mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入1.00M硼烷-四氫呋喃溶液(4.57mL，4.57mmol)，室溫下攪拌15小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后，冰冷下加入水(1mL)、乙醇(9mL)及三乙胺(1mL)，加熱回流1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液后加水(100mL)，用氯仿(100mL×2)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后減壓濃縮濾液，所得殘留物用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝12∶1→1∶1洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得呈無(wú)色油狀物的標(biāo)題化合物350mg(75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.03(3H，d，J＝6.8Hz)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.41(9H，s)，2.11(1H，t，J＝8.5Hz)，2.19-2.29(1H，m)，2.38(1H，dd，J＝10.1，4.5Hz)，2.84(1H，d，J＝10.3Hz)，3.16(1H，t，J＝8.1Hz)，3.25(1H，q，J＝6.5Hz)，4.54(2H，d，J＝48.3Hz)，4.65(1H，s)，7.19-7.31(5H，m). MS(ESI)m/z337(M+H)+. [參考例101] (3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷
在(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷(200mg，0.594mmol)的乙醇(12mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(含水52.8％，200mg)，在氫氣氛下于40℃的油浴中攪拌2小時(shí)。濾去催化劑后減壓蒸除溶劑，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物的粗生成物150mg(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.06(3H，d，J＝6.9Hz)，1.44(9H，s)，2.28(1H，q，J＝7.4Hz)，2.80(1H，t，J＝10.0Hz)，3.24(1H，d，J＝12.3Hz)，3.32(2H，dd，J＝11.0，8.1Hz)，4.54(2H，d，J＝47.3Hz)，4.74(1H，s). [實(shí)施例28] 7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷(150mg，0.594mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(214mg，0.594mmol)及三乙胺(0.0994mL，0.713mmol)溶于二甲亞砜(2mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌15小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(11mL)及三乙胺(0.5mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×3)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(10mL)，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×4)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，用鹽酸將pH調(diào)整為7.4后，用氯仿(150mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物115mg(45％)。
mp167-169℃. 1H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δppm1.07(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37-1.50(1H，m)，1.50-1.62(1H，m)，2.34(1H，q，J＝7.7Hz)，3.45(1H，d，J＝11.0Hz)，3.52-3.58(1H，m)，3.59(3H，s)，3.82(1H，d，J＝8.6Hz)，3.87(1H，d，J＝12.5Hz)，4.00-4.05(1H，m)，4.51(2H，d，J＝47.3Hz)，5.01(1H，d，J＝65.0Hz)，7.67(1H，d，J＝14.5Hz)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz). 元素分析；C20H22F3N3O4·0.25H2O 計(jì)算值C，55.88；H，5.28；F，13.26；N，9.77. 實(shí)測(cè)值C，55.66；H，5.21；F，13.26；N，9.97. MS(ESI)m/z426(M+H)+. IR(ATR)v2962，2939，2877，1716，1622，1514，1452，1441，1363，1327，1273，1184，1124cm-1. [實(shí)施例29] 7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
氮置換下，在75℃的油浴中對(duì)(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(523mg，2.31mmol)、7-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(538mg，1.927mmol)、三乙胺(0.537mL，3.85mmol)及二甲亞砜(6mL)的混合物加熱攪拌5天，再于85℃的油浴中加熱攪拌2天。在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機(jī)層用水(10mL×2)及飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法(硅膠10g，以氯仿→氯仿∶甲醇＝98∶2洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得微黃色泡狀固體。室溫下將經(jīng)過(guò)精制的微黃色泡狀固體溶于濃鹽酸(8mL)，用6N鹽酸將所得酸性水溶液移入分液漏斗后用氯仿(50mL×8)洗滌。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12.0，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4后，用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶劑(100mL×3)及氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1下層溶劑(100mL)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇-異丙醇的混合溶劑對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物332mg(2步，42％)。
mp157-159℃. [α]D25.0＝-144.2°(c＝0.197，0.1NNaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm0.50-0.54(1H，m)，0.58-0.62(1H，m)，0.69-0.80(2H，m)，1.06(3H，s)，1.22-1.33(1H，m)，1.57-1.63(1H，m)，2.42(3H，s)，3.14(1H，d，J＝9.8Hz)，3.35(1H，d，J＝9.6Hz)，3.65(1H，d，J＝9.6Hz)，3.89(1H，d，J＝9.8Hz)，4.04-4.09(1H，m)，4.93-5.11(1H，m)，7.06(1H，d，J＝9.1Hz)，7.99(1H，d，J＝9.1Hz)，8.45(1H，d，J＝2.9Hz). 元素分析；C21H24FN3O3·1.25H2O 計(jì)算值C，61.83；H，6.55；F，4.66；N，10.30. 實(shí)測(cè)值C，61.65；H，6.30；F，4.77；N，9.88. MS(FAB)m/z386(M+H)+. IR(ATR)v1718，1608，1572，1508，1460，1429，1390，1358，1317，1279，1259，1196cm-1. [實(shí)施例30] 7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
氮置換下，在75℃的油浴中對(duì)(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(524mg，2.31mmol)、1-環(huán)丙基-7-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(503mg，1.925mmol)、三乙胺(0.537mL，3.85mmol)及二甲亞砜(6mL)的混合物加熱攪拌5天，再于85℃的油浴中加熱攪拌2天。在反應(yīng)液中加入10％檸檬酸水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取。有機(jī)層用水(10mL×2)及飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用硅膠柱色譜法(硅膠10g，以氯仿→氯仿∶甲醇＝98∶2洗脫)對(duì)所得殘留物進(jìn)行精制，獲得微黃色泡狀固體。室溫下將經(jīng)過(guò)精制的微黃色泡狀固體溶于濃鹽酸(8mL)，用6N鹽酸在對(duì)所得酸性水溶液進(jìn)行洗滌的同時(shí)將其移入分液漏斗后用氯仿(50mL×8)洗滌。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12.0，再用鹽酸將pH調(diào)整為7.4后，用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶劑(100mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物268mg(0.64mmol，2步，33％)。
mp227-230℃. [α]D25.0＝-38.9°(c＝0.211，0.1NNaOH). 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm0.53(2H，m)，0.72(2H，m)，0.79(2H，m)，1.08(3H，s)，1.15(1H，m)，2.41(3H，s)，3.35(1H，d，J＝10.0Hz)，3.40(1H，d，J＝9.6Hz)，3.49(1H，d，J＝9.8Hz)，3.57(1H，d，J＝9.8Hz)，4.04-4.07(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9.1Hz)，7.95(1H，d，J＝9.1Hz)，8.56(1H，s). 元素分析；C21H25N3O3·1.0EtOH·0.25H2O 計(jì)算值C，66.09；H，7.60；N，10.05 實(shí)測(cè)值C，66.38；H，7.48；N，10.26. MS(FAB)m/z368(M+H)+. IR(ATR)v2964，2916，2850，1711，1610，1545，1508，1466，1427，1390，1352，1313，1254，1194cm-1. [實(shí)施例31] 7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷(155mg，0.663mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(228mg，0.661mmol)及三乙胺(0.111mL，0.795mmol)溶于環(huán)丁砜(0.8mL)，在35℃的油浴中加熱攪拌480小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙醇∶水＝9∶1混合溶液(5mL)及三乙胺(0.5mL)，在80℃的油浴中加熱攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘留物溶于乙酸乙酯(100mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(100mL)、水(100mL×2)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用短硅膠柱色譜法(氯仿-甲醇＝99∶1→4∶1)精制所得殘留物。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(10mL)，室溫下攪拌30分鐘，用氯仿(100mL×3)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH為12，用鹽酸將pH調(diào)整為7.4后，用氯仿(150mL×4)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物24.0mg(0.0558mmol，8％)。
mp200-203℃. 1H-NMR(400MHz，0.1NNaOD)δppm1.05(3H，d，J＝6.9Hz)，1.21-1.33(1H，m)，1.61(1H，dt，J＝25.2，7.6Hz)，2.30-2.40(1H，m)，2.51(3H，s)，3.22(1H，d，J＝10.3Hz)，3.48(1H，t，J＝8.6Hz)，3.54-3.61(1H，m)，3.94(1H，dd，J＝10.5，1.5Hz)，4.06-4.12(1H，m)，4.51(2H，d，J＝47.4Hz)，5.01(1H，ddd，J＝64.2，9.1，5.1Hz)，7.69(1H，d，J＝14.5Hz)，8.45(1H，d，J＝3.7Hz). 元素分析；C20H22F3N3O3·0.25EtOH·0.5H2O 計(jì)算值C，57.27；H，5.74；N，9.77. 實(shí)測(cè)值C，57.17；H，5.74；N，9.56. MS(ESI)m/z410(M+H)+. IR(ATR)v3400，3367，3089，2964，2883，1711，1618，1508，1468，1435，1356，1321，1259，1227，1178，1130cm-1. [參考例102] 5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
在攪拌翼的攪拌下，于室溫在文獻(xiàn)(Culbertson T.P.，Domagala J.M.，Nichols J.F.，Priebe S.，和Skeean R.W.，J.Med.Chem.，1987，30，1711-1715.)記載的方法獲得的5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸(1165g，4.994mmol)的二氯甲烷(10L)懸濁液中加入O-叔丁基-N，N’-二異丙基脲(3020g，15.00mmol)，在確認(rèn)了內(nèi)溫的上升和回流的開(kāi)始后，在冰水浴中冷卻。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，撤去冰水浴，對(duì)反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，再于40℃加熱下攪拌3小時(shí)。然后，用冰水浴冷卻反應(yīng)液，攪拌1小時(shí)后，濾去不溶物，減壓干固濾液，用硅膠柱色譜法(硅膠4kg，洗脫液，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制所得殘留物，獲得呈淡黃色漿的標(biāo)題化合物(3位異構(gòu)體混合物)925.2g(64％)。來(lái)自吡咯烷的3位的各異構(gòu)體可容易地分離，但由于其后的步驟為伴隨差向異構(gòu)化的反應(yīng)，所以也可以不分離而直接使用。以下所示為另外分離的異構(gòu)體的各自的1H-NMR譜。
低極性異構(gòu)體 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.45(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.08Hz)，2.59-2.74(2H，m)，2.95-3.03(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝9.77，8.79Hz)，3.49(1H，dd，J＝9.77，6.35Hz)，7.26-7.36(5H，m). 高極性異構(gòu)體 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.36(9H，s)，1.53(3H，d，J＝7.32Hz)，2.59-2.75(2H，m)，3.02-3.11(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝10.01，5.62Hz)，3.51(1H，dd，J＝10.01，8.54Hz)，7.24-7.36(5H，m). [參考例103] (3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
氮?dú)夥罩?，室溫下于攪拌的同時(shí)在5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(30.05g，0.104mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(210mL)溶液中先加入碘甲烷26.0mL(59.28g，0.418mmol)，再加入氫化鈉(55％油性，11.35g，0.260mol)。在內(nèi)溫上升至約50℃時(shí)，用冰水浴冷卻至30℃，然后替換為外溫17℃的水浴，攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)液注入冷檸檬酸水溶液(10％檸檬酸1L和冰500g的混合水)中，攪拌30分鐘后用乙酸乙酯(800mL，500mL)萃取。合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓干固濾液。殘留物用快速硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→4∶1洗脫部)精制，獲得呈白色固體的作為高極性異構(gòu)體的標(biāo)題化合物10.63g(33.7％)，以及作為低極性異構(gòu)體的(3R)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯14.91g(47.3％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(12H，s)，1.52(3H，d，J＝7.10Hz)，2.27(1H，d，J＝17.0Hz)，2.93(1H，d，J＝17.0Hz)，3.05(1H，d，J＝10.1Hz)，3.32(1H，d，J＝10.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.38(5H，m). [參考例104] (3S)-4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥基乙基]-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
于-4℃，在(3S)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(30.0g，98.9mmol)及叔丁基(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(36.8g，129mmol)的無(wú)水四氫呋喃(288mL)溶液中滴入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M四氫呋喃溶液，129mL，129mmol)，于2℃攪拌3.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(300mL，200mL)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(200mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓干固濾液，獲得標(biāo)題化合物54.1g。該生成物未經(jīng)精制直接用于其后的步驟。
MS(ESI)m/z363(M-Boc+H)+. [參考例105] (3S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
將前述甲硅烷基體粗生成物(54.1g，98.9mmol)溶于四氫呋喃(450mL)，冰冷下滴加氟化四丁基銨、1.0mol/L四氫呋喃溶液(148mL，148mmol)后，室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后用乙酸乙酯(200mL，100mL)萃取。有機(jī)層用10％碳酸氫鈉水溶液(200mL)、檸檬酸水溶液(300mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓干固濾液。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯＝6∶1→4∶1→1∶1洗脫部)精制，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物29.1g(83.9mmol，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.28(3H，s)，1.40(9H，s)，1.51-1.53(1H，m)，1.53(3H，d，J＝7.1Hz)，1.78-1.94(2H，m)，2.90-3.08(2H，m)，3.67-3.75(1H，m)，3.80-3.91(1H，m)，4.85-4.89(1H，m)，5.43-5.53(1H，m)，7.27-7.37(5H，m). MS(ESI)m/z348(M+H)+. [參考例106] (3S)-4-[2-(苯磺酰)氧基乙基]-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯
冰冷下，在(3S)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基-5-氧代-1-[(1R)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-羧酸叔丁酯(29.1g，83.9mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液中加入三乙胺(15.2mL，109mmol)、苯磺酰氯(11.8mL，92.3mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.02g，8.39mmol)，室溫下對(duì)混合物攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(280mL)，分離有機(jī)層，減壓下蒸除溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(280mL，180mL)后，再次用先前的飽和氯化銨水溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用1mol/L鹽酸水溶液(250mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)、飽和食鹽水(200mL)洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后減壓干固濾液，獲得作為標(biāo)題化合物的苯磺酰體粗生成物(43.7g)。不進(jìn)一步對(duì)該粗生成物進(jìn)行精制直接用于其后的步驟。
MS(ESI)m/z510(M+Na)+. [參考例107] (7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸叔丁酯
冰冷下，在前述苯磺酰體粗生成物(43.7g，83.9mmol)的無(wú)水四氫呋喃(470mL)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鈉、1.0mol/L四氫呋喃溶液(109mL，109mmol)，室溫下對(duì)混合物攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(300mL)，用乙酸乙酯(300mL，200mL)萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水(200mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓干固濾液。用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→2∶1洗脫)對(duì)所得殘留物精制，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物24.6g(89％，2步)。
mp55-57℃. [α]D25.1＝122.1°(c＝0.517，CHCl3). 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.72-0.77(1H，m)，0.85-0.90(1H，m)，1.04-1.13(2H，m)，1.18(3H，s)，1.32(9H，s)，1.54(3H，d，J＝7.1Hz)，3.08(1H，d，J＝9.8Hz)，3.53(1H，d，J＝9.8Hz)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.34(5H，m). 元素分析；C20H27NO3 計(jì)算值C，72.92；H，8.26；N，4.25. 實(shí)測(cè)值C，72.64；H，8.27；N，4.06. MS(FAB)m/z330(M+H)+. HRMS(FAB)m/z330.2069(C20H28NO3的計(jì)算值330.2069). IR(ATR)v3066，2976，2933，2879，1720，1676，1481，1454，1433，1365，1329，1286，1238，1203cm-1. 對(duì)該化合物實(shí)施確定7位配位的X射線結(jié)構(gòu)分析。其詳細(xì)情況示于圖3。
收集數(shù)據(jù)后，用直接法解出初始相位，以全矩陣最小二乘法實(shí)施相位修正。實(shí)施修正時(shí)，非氫原子采用各向異性溫度因子，氫原子通過(guò)計(jì)算確定位置固定坐標(biāo)。該化合物中存在2個(gè)不對(duì)稱碳原子，其中的1個(gè)不對(duì)稱碳原子的絕對(duì)構(gòu)型是已知的。根據(jù)該絕對(duì)構(gòu)型來(lái)確定另一不對(duì)稱碳原子的絕對(duì)構(gòu)型。所得結(jié)果示于圖3。即，確定標(biāo)題化合物7位的配位為(S)。此外，經(jīng)由該化合物調(diào)制的一系列的化合物的配位也可以被確定。
[參考例108] (7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸
冰冷下，在(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸叔丁酯(24.5g，74.4mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中滴入三氟乙酸(120mL)，攪拌2小時(shí)。減壓干固反應(yīng)混合物，在殘留物中加入甲苯(20mL)，減壓干固后冰冷下將殘留物溶于1mol/l氫氧化鈉水溶液(300mL)。用乙酸乙酯(350mL)洗滌該水溶液后，冰冷下在水層中加入濃鹽酸(25mL)使pH達(dá)到2～3，用氯仿(300mL×2)萃取。有機(jī)層用水(200mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。在所得殘留物中加入甲苯(20mL)，減壓干固后將殘留物懸浮于氯仿(20mL)，加入己烷(200mL)結(jié)晶化。用己烷(100mL)洗滌析出的固體后減壓干燥，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物20.48g(定量)。不對(duì)該化合物進(jìn)一步精制直接用于其后的步驟。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.78-0.83(1H，m)，0.90-0.95(1H，m)，1.08-1.18(2H，m)，1.24(3H，s)，1.55(3H，d，J＝7.3Hz)，3.11(1H，d，J＝10.0Hz)，3.55(1H，d，J＝10.0Hz)，5.52(1H，q，J＝7.1Hz)，7.28-7.32(5H，m). MS(ESI)m/z274(M+H)+. [參考例109] (7S)-7-氨基-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷
在(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-7-羧酸(20.4g，74.4mmol)及疊氮磷酸二苯酯(17.6mL，81.8mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入三乙胺(20.7mL，149mmol)，在125℃的油浴中加熱攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，獲得異氰酸酯體粗生成物。
將所得異氰酸酯體粗生成物溶于1，4-二烷(180mL)，加入水(90mL)及濃鹽酸(90mL)后，在50℃的油浴中加熱攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL)洗滌后，冰冷下在水層中加入10mol/L氫氧化鈉水溶液(170mL)使pH為9～10，用甲苯(200mL×2)萃取。用飽和食鹽水(100mL)洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，減壓濃縮濾液，獲得呈淡黃色油狀物的標(biāo)題化合物15.8g(64.7mmol)。不對(duì)該化合物進(jìn)行進(jìn)一步精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.72-0.78(2H，m)，0.99-1.10(2H，m)，1.08(3H，s)，1.53(3H，d，J＝7.4Hz)，2.82(1H，d，J＝9.6Hz)，3.27(1H，d，J＝9.6Hz)，5.56(1H，q，J＝7.1Hz)，7.14-7.37(5H，m). [參考例110] (7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷
將前述(7S)-7-氨基-7-甲基-4-氧代-5-[(1R)-1-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷(15.8g，64.7mmol)溶于甲苯(82mL)后，實(shí)施冰冷使內(nèi)溫不超過(guò)70℃的同時(shí)用15分鐘滴加氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、65重量％的甲苯溶液(77.6mL，259mmol)的甲苯(6mL)溶液，在80℃的油浴中加熱攪拌10分鐘。冰冷反應(yīng)液，滴加25重量％氫氧化鈉水溶液(158mL)，使反應(yīng)停止后用甲苯(135mL)萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌后，在其中加入二碳酸二叔丁酯(15.6g，71.2mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)液3小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(以己烷∶乙酸乙酯＝8∶1→4∶1→1∶1洗脫)對(duì)所得殘留物精制，獲得呈無(wú)色透明漿狀物質(zhì)的標(biāo)題化合物18.0g(73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.37-0.49(2H，m)，0.62-0.68(1H，m)，0.77-0.82(1H，m)，1.20(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，1.44(9H，s)，2.46(2H，dd，J＝33.2，9.3Hz)，2.68(1H，d，J＝8.8Hz)，3.27(1H，q，J＝6.6Hz)，3.31-3.34(1H，m)，4.71(1H，s)，7.19-7.34(5H，m). MS(ESI)m/z331(M+H)+. [參考例111] (7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷
在(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-[(1R)-苯基乙基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷(18.0g，54.5mmol)的甲醇(180mL)溶液中加入10％鈀碳催化劑(含水52.8％，9.00g)，在氫氣氛下于室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，再于40℃的油浴中攪拌5.5小時(shí)。濾去催化劑后減壓干固溶劑，獲得呈白色固體的標(biāo)題化合物的粗生成物13.4g(定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.38-0.43(1H，m)，0.54-0.61(2H，m)，0.74-0.80(1H，m)，1.08(3H，s)，1.44(9H，s)，2.75(1H，d，J＝7.6Hz)，2.78(1H，d，J＝7.1Hz)，3.13(1H，d，J＝11.5Hz)，3.73-3.77(1H，m)，4.45(1H，s). MS(ESI)m/z227(M+H)+. [參考例112] 7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸
將(7S)-7-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷(13.4g，54.5mmol)、6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸·二氟化硼絡(luò)合物(17.9g，49.5mmol)及三乙胺(8.97mL，64.4mmol)溶于二甲亞砜(52mL)，在40℃的油浴中加熱攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)液注入冷水(1000mL)中，濾取析出的固體。在該固體中加入乙醇∶水＝5∶1混合溶液(180mL)及三乙胺(15mL)，加熱回流1.5小時(shí)。減壓干固反應(yīng)混合物，將所得殘留物溶于乙酸乙酯(150mL×2)，用10％檸檬酸水溶液(200mL)、水(200mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。將所得殘留物溶于氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(100mL)，加入硅膠(10g)攪拌1小時(shí)。濾去硅膠，用氯仿∶甲醇＝9∶1混合溶液(50mL×2)洗滌，合并濾液，濃縮干固。冰冷下將殘留物溶于濃鹽酸(200mL)后，于室溫?cái)嚢?0分鐘，用氯仿(400mL×5)洗滌反應(yīng)液。冰冷下在水層中加入10mol/l氫氧化鈉水溶液使pH達(dá)到11.8，然后用鹽酸將pH調(diào)整為7.4，再用氯仿(1000mL×3)萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑。用乙醇對(duì)所得殘留物進(jìn)行重結(jié)晶精制，減壓干燥，獲得呈淡粉紅色粉末的標(biāo)題化合物18.5g(79％)。
該化合物的以1H-NMR為代表的機(jī)器測(cè)定數(shù)據(jù)與實(shí)施例9的化合物的數(shù)據(jù)完全一致。即，明確具有7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基的喹諾酮衍生物中，作為高活性化合物的實(shí)施例9記載的喹諾酮衍生物的5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基的7位的立體構(gòu)型為(7S)。
[試驗(yàn)例1] 按照日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)指定的標(biāo)準(zhǔn)法實(shí)施本發(fā)明化合物的抗菌活性的測(cè)定方法。其結(jié)果以MIC(微克/mL)示于下表。除了本發(fā)明化合物以外，還示出了莫西沙星(MFLX)、作為日本專利特開(kāi)平2-231475號(hào)(專利文獻(xiàn)2)記載的化合物的比較化合物1、左氧氟沙星(LVFX)、加替沙星(GTFX)及環(huán)丙沙星(CPFX)的MIC值(下述結(jié)構(gòu)是削除了加成物的結(jié)構(gòu))。此外，金黃色葡萄球菌87037是耐LVFX性MRSA，肺炎鏈球菌J24是中度耐青霉素性菌。

表1 [試驗(yàn)例2] 對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例2、3及9的化合物實(shí)施小鼠骨髓微核試驗(yàn)。每組使用5只6周齡的Slc:ddY系雄性小鼠，以0.1mol/l NaOH/生理鹽水溶解稀釋各化合物。作為對(duì)照組，使用0.1mol/l NaOH/生理鹽水溶劑，作為陽(yáng)性對(duì)照藥物制劑，使用將環(huán)磷酰胺用生理鹽水溶解稀釋而得的藥液。對(duì)上述所有藥劑都用MilexGS 0.22μm過(guò)濾器過(guò)濾滅菌。分別以10mL/kg、0.2mL/mLn的給藥速度單次靜脈給予各藥液。
給藥后24小時(shí)從大脅骨采集骨髓細(xì)胞，制成涂片，用吖啶橙染色。用熒光顯微鏡觀察每只小鼠的1000g多染性紅細(xì)胞，計(jì)算具有微核的多染性紅細(xì)胞的出現(xiàn)頻率及1000個(gè)紅細(xì)胞中的正染性紅細(xì)胞與多染性紅細(xì)胞的比值。
其結(jié)果是，未見(jiàn)實(shí)施例2的化合物的50及100mg/kg，實(shí)施例3的化合物的100及150mg/kg，實(shí)施例9的化合物的50、100及150mg/kg的各給藥組的微核誘發(fā)率與對(duì)照組有顯著性差異，判定結(jié)果為陰性。即，本發(fā)明的化合物在作為遺傳毒性評(píng)價(jià)的活體內(nèi)小鼠骨髓微核試驗(yàn)中的微核誘發(fā)作用極弱，明確其安全性高。
[試驗(yàn)例3] 按照以下記載的方法測(cè)定經(jīng)口給予本申請(qǐng)發(fā)明的實(shí)施例2、3及9記載的化合物后的血中濃度和臟器中濃度。此外，利用同樣的方法對(duì)比較化合物進(jìn)行測(cè)定。
以5mg/kg的用量給絕食大鼠(Crj:CD IGS，雄性，7周齡，日本Charles RiverLaboratories公司)口服被驗(yàn)物質(zhì)。
對(duì)于吸收試驗(yàn)組(1組3只)，在給藥0.25、0.5、1、2、4或8小時(shí)后在乙醚麻醉下放血宰殺，采集血液、肝、腎及肺。血液凝固后通過(guò)離心分離(3000rpm×15分鐘，4℃)采集血清。加入3～5mL的0.1mol/l磷酸緩沖液(pH7.0)后對(duì)組織進(jìn)行均化，采集其離心上清(3000rpm×15分鐘，4℃)。
對(duì)于排泄試驗(yàn)組(1組3只)，給藥后裝入代謝籠，水冷下采集0～4小時(shí)、4～24小時(shí)的蓄尿的同時(shí)，在采集的時(shí)間點(diǎn)用約15mL的0.1mol/l磷酸緩沖液(pH7.0)清洗籠內(nèi)，回收附著于籠內(nèi)的尿。為了探討葡糖苷酸等軛合物，分取試樣的一部分，用等量的1mol/l氫氧化鈉水溶液水解后用0.5mol/l鹽酸中和，測(cè)定中和后的試樣的濃度。濃度測(cè)定按照LC-MS/MS法實(shí)施。
采用根據(jù)平均濃度推移的藥物動(dòng)態(tài)解析軟件PSAG-CP(AS Mdica公司)。以不依賴模型的方法算出各藥物制劑在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)態(tài)參數(shù)。
表2大鼠體內(nèi)動(dòng)態(tài) 與大鼠同樣，以5mg/kg的給藥量給絕食后的雌性短尾猴(1組3只)單次口服實(shí)施例9的化合物、比較化合物1及MFLX，測(cè)定血清中的未變化體濃度及尿中排泄量。測(cè)定采用LC-MS/MS法實(shí)施。
表3短尾猴體內(nèi)動(dòng)態(tài) 從血中濃度、組織濃度及AUC的各數(shù)據(jù)明確，本發(fā)明化合物，特別是實(shí)施例9的化合物與比較化合物1相比，口服后的血中濃度及組織內(nèi)濃度是其2倍左右，AUC值是其1.5～2倍，口服吸收性和組織轉(zhuǎn)移性良好。此外，尿中排泄率是其1.5倍左右，表明尿中排泄率良好。該特性在短尾猴中更為顯著，向血中的轉(zhuǎn)移為其2.5倍左右，尿中排泄率也是大于2倍，顯現(xiàn)出良好的特性。
大鼠中的實(shí)施例9的化合物與MFLX顯現(xiàn)出同等的特性，但實(shí)施例9的化合物在短尾猴的血中轉(zhuǎn)移和尿中排泄明顯要好，明確實(shí)施例9的化合物不僅在個(gè)別的動(dòng)物體內(nèi)中顯現(xiàn)出良好的動(dòng)態(tài)，且在更多種的動(dòng)物體內(nèi)顯現(xiàn)出良好的動(dòng)態(tài)。
[試驗(yàn)例4] 按照Ueda等的方法(Eur.J.Pharmarcol.，1979，56，265-268)，在Slc:ddy系雄性小鼠(1組6只)的小腦延髓池內(nèi)給予被驗(yàn)物質(zhì)，在給藥后30分鐘觀察各籠內(nèi)有無(wú)小鼠發(fā)生痙攣及死亡，藉此測(cè)定小腦延髓池給藥時(shí)的痙攣誘發(fā)活性。將被驗(yàn)物質(zhì)溶于1％乳酸水溶液5μl，1只小鼠的給藥量是5、15或50μg。
表4小鼠出現(xiàn)痙攣的數(shù)目 接著，探討4-聯(lián)苯乙酸(BPAA芬布芬的活性代謝物)并用時(shí)/未并用時(shí)的小鼠小腦延髓池給藥時(shí)的痙攣誘發(fā)作用。試驗(yàn)法是對(duì)4周齡的Slc:ddY系雄性小鼠(6只/組)給予5μg/5μL/小鼠，i.cist的藥量(溶劑0.5％乳酸)。觀察給藥后開(kāi)始直至給藥30分鐘后小鼠有無(wú)痙攣及死亡。BPAA并用時(shí)，將BPAA懸浮于5％CMC，以10mL/kg的液量以400mg/kg經(jīng)口給藥，30分鐘后在小腦延髓池內(nèi)給予被驗(yàn)物質(zhì)。
表5聯(lián)苯乙酸的影響 *ρ＜0.05，**ρ＜0.01來(lái)自0.5％乳酸鹽組的顯著性差異(Fisher’s概率試驗(yàn)) #ρ＜0.05，##ρ＜0.01來(lái)自未并用BPAA組的顯著性差異(Fisher’s概率試驗(yàn)) 本發(fā)明化合物的痙攣顯現(xiàn)活性如下判定，即，其用量較大時(shí)痙攣出現(xiàn)頻率比比較化合物1高，但較臨床上被廣泛使用的環(huán)丙沙星(CPFX)弱，明確痙攣顯現(xiàn)性較低，安全性高。此外，作為并用芬布芬的模型的并用了聯(lián)苯乙酸的試驗(yàn)中，使用環(huán)丙沙星時(shí)出現(xiàn)痙攣增強(qiáng)及死亡例，但使用實(shí)施例9的化合物時(shí)未出現(xiàn)痙攣增強(qiáng)及死亡例，顯現(xiàn)出良好的安全性。
[試驗(yàn)例5] 按照Mugnusson等的方法(J.invest.Dermatol.，52，1969)實(shí)施作為延遲型變態(tài)反應(yīng)的模型的豚鼠最大值試驗(yàn)(GPMT)。藥物用于皮膚的致敏濃度為1％，貼附致敏及誘發(fā)濃度為10％。第1天，在剃毛的豚鼠(Slc:Hertley，雄性，7周齡)的頭背部皮內(nèi)給予(1％生理鹽水溶液+FCA乳劑)被驗(yàn)物質(zhì)(各喹諾酮化合物，對(duì)照組賦形劑，凡士林)，致敏。在第7天通過(guò)涂布十二烷基硫酸鈉(SLC)實(shí)施刺激處理(輔助處理)的次日，在剃毛的皮膚處貼附涂布了被驗(yàn)物質(zhì)的濾紙，實(shí)施封閉致敏，48小時(shí)后(第10天)除去涂敷。此時(shí)，觀察皮膚反應(yīng)。在第22天通過(guò)將被驗(yàn)物質(zhì)(10％)貼附于腹側(cè)部來(lái)誘發(fā)，24小時(shí)后除去誘發(fā)貼附。次日(第24天)及再次日(第25天)判定皮膚反應(yīng)。皮膚反應(yīng)按照上述文獻(xiàn)的記載進(jìn)行評(píng)價(jià)，出現(xiàn)紅斑和浮腫的記分，這些反應(yīng)總計(jì)在2處以上的判定為陽(yáng)性(記分的最大值為7)。
表6GPMT，平均得分/判定
(吉米沙星) 確認(rèn)實(shí)施例9的化合物為GPMT陰性(得分為0)。另一方面，比較化合物1的得分為6.8，得分幾乎最高，顯現(xiàn)陽(yáng)性。此外，美國(guó)最近上市的吉米沙星(甲磺酸吉米沙星，商品名FACTIVETM)的以社區(qū)獲得性肺炎及慢性支氣管炎的急性加重期為研究對(duì)象的3期臨床試驗(yàn)中，作為副作用的皮疹頻發(fā)，有報(bào)道稱該皮疹在反復(fù)給藥的第7天后出現(xiàn)的頻率趨高。所述吉米沙星與比較化合物1相同，得分為6.8，幾乎達(dá)到最高值，判定GPMT陽(yáng)性。由于被報(bào)道出現(xiàn)皮疹的吉米沙星顯現(xiàn)GPMT陽(yáng)性，所以意味著GPMT陰性的本發(fā)明化合物出現(xiàn)皮疹的機(jī)率低。
[試驗(yàn)例6] 按照文獻(xiàn)(Biophysical Journal，第74卷，230頁(yè)，1998年)記載的方法，實(shí)施與作為喹諾酮類抗菌劑的副作用在臨床上最近被報(bào)道的心毒性(誘發(fā)致死性心律失常的心電圖異常，作為QT或QTc延長(zhǎng)作用被觀察的異常)有關(guān)的作為體外標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)體系的hERG-K+通道電流抑制作用的測(cè)定，并進(jìn)行評(píng)價(jià)。
表7 hERG-K+通道電流抑制作用(1) n＝3 表8 hERG-K+通道電流抑制作用(2) n＝3 明確本發(fā)明化合物與臨床上報(bào)道了QT或QTc延長(zhǎng)作用的MFLX及GTFX，甚至比較化合物1相比，hERG-K+通道電流抑制作用非常弱。
[試驗(yàn)例7] 以咪達(dá)唑侖的1位羥基化反應(yīng)的抑制為指標(biāo)實(shí)施了對(duì)CYP3A4的代謝依賴性抑制(MBI基于代謝的抑制)的結(jié)果是，比較化合物1顯現(xiàn)依賴于預(yù)孵化時(shí)間和藥物濃度的顯著的抑制活性，相對(duì)于此，實(shí)施例9的化合物即使是高濃度，抑制程度也較弱。
CYP的抑制造成的藥物間互相作用存在幾種機(jī)理，并用藥物的代謝物和CYP生成穩(wěn)定的復(fù)合體造成的抑制，或者并用藥物的代謝物與血紅素蛋白或脫輔蛋白質(zhì)部分結(jié)合將CYP非活性化造成的抑制是非可逆的抑制反應(yīng)，并用藥物的給藥中止后有時(shí)抑制還會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。該非可逆的抑制反應(yīng)被稱為機(jī)制依賴性抑制或代謝依賴性抑制。人的與藥品代謝有關(guān)的CYP分子種類中，CYP3A4與臨床上使用的藥物的5成以上的代謝有關(guān)(非專利文獻(xiàn)藥物代謝學(xué)，第2版，東京化學(xué)同人(2000年))。因此，顯現(xiàn)對(duì)它的MBI作用的藥物制劑存在藥物間互相作用的機(jī)率高。
例如，已知作為細(xì)菌性呼吸器官感染癥治療藥被頻繁使用的克拉霉素對(duì)CYP3A4的MBI作用(上述文獻(xiàn))，如果并用作為抗組胺藥的特非那定，則該藥物經(jīng)CYP3A4的代謝會(huì)受到克拉霉素的抑制，血中濃度上升，心電圖QT延長(zhǎng)，心室性心律失常，時(shí)常心跳停止，成為并用禁忌。但是，判定實(shí)施例9的化合物即使以高濃度供試時(shí)，MBI也顯著弱(從藥物的臨床使用假定濃度推測(cè)，處于明顯的安全范圍)。因此，推測(cè)本發(fā)明化合物在臨床上基于對(duì)CYP3A4的MBI作用的藥物間互相作用造成的副作用的出現(xiàn)機(jī)率非常小。
[試驗(yàn)例8] 采用耐青霉素性肺炎球菌(PRSP)造成的小鼠肺局部感染模型，經(jīng)口給予實(shí)施例9的化合物和比較化合物1，比較它們的治療效果。
在氯胺酮·甲苯噻嗪混合液麻醉下，對(duì)雄性CBA/JNCrlj系小鼠(3-4周齡，日本Charles River Laboratories公司1組4只)點(diǎn)鼻接種采用Todd Hewitt液體培養(yǎng)基進(jìn)行了厭氧培養(yǎng)的PRSP 033806株。該感染模型中，在感染2及8小時(shí)后分別以圖2中的用量(25、50及100mg/kg/天)經(jīng)口給予實(shí)施例9的化合物及比較化合物1(僅1天的治療，1天的量為50、100及200mg/kg/天)。無(wú)處置對(duì)照組給予注射用蒸餾水。
測(cè)定臨給藥前的無(wú)處置組(感染2小時(shí)后，前-對(duì)照組)、給藥次日的無(wú)處置組(感染次日，后-對(duì)照組)及給藥組的肺內(nèi)菌數(shù)，作為治療效果的指標(biāo)。
從圖2可知，實(shí)施例9的化合物對(duì)供試菌的試管內(nèi)抗菌活性為比較化合物1的抗菌活性的約1/4，但PRSP小鼠肺局部感染模型中的實(shí)施例9的化合物口服時(shí)的治療效果在用量完全相同的給藥組中與比較化合物1無(wú)顯著性差異。
[試驗(yàn)例9]在大鼠單純性膀胱炎模型(大腸桿菌)中的治療效果 感染模型對(duì)前一天就絕水的大鼠(Crl:CD(SD)(IGS)系，雌性，7周齡，日本Charles River Laboratories公司1組4只)實(shí)施氯胺酮·甲苯噻嗪混合麻醉后，經(jīng)尿道在膀胱內(nèi)接種(1.2×107CFU/大鼠)大腸桿菌E77156株。接種后，以防止菌液的排出為目的，將尿道口封閉2小時(shí)，在解除封閉的同時(shí)開(kāi)始給水。
給藥在感染次日分別以5、20及80mg/kg的給藥量單次經(jīng)口給予實(shí)施例9的化合物及比較化合物1。
有效性評(píng)價(jià)測(cè)定臨給藥前、給藥次日的無(wú)處置組(感染2日后)及給藥組的膀胱內(nèi)菌數(shù)，作為治療效果的指標(biāo)。
結(jié)果與治療開(kāi)始時(shí)相比，確認(rèn)菌數(shù)明顯減少的組只有實(shí)施例9的化合物的20及80mg/kg/天的給藥組。此外，5mg/kg/天的給藥組的相同化合物的治療效果與比較化合物1相比明顯要強(qiáng)。藉此明確實(shí)施例9的化合物是可發(fā)揮優(yōu)于比較化合物1的治療效果的化合物(圖4)。
[試驗(yàn)例10] 按照日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)法測(cè)定本發(fā)明化合物的抗結(jié)核菌活性(化學(xué)療法學(xué)會(huì)志1981年，第29卷，p76-79)，其結(jié)果在表9及10中以MIC(μg/mL)表示。明確本發(fā)明化合物對(duì)結(jié)核菌具有良好的抗菌活性。
表9 抗結(jié)核菌(敏感性菌)活性(MICμg/mL) RFP利福平(Rifampicin) 表10抗結(jié)核菌(耐喹諾酮性菌)活性(MICμg/mL)
權(quán)利要求
1.下述式(I)表示的化合物、其鹽或其水合物，
式中，R1表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，或者表示來(lái)自氨基酸、二肽或三肽的取代羰基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基；
R2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基或碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基；
R3表示碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)3～6的環(huán)烷基、碳數(shù)2～6的鏈烯基或碳數(shù)2～6的炔基，其中，為烷基時(shí)，可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基；
R4及R5分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的烷氧基、碳數(shù)2～6的鏈烯基、碳數(shù)2～6的炔基或可具有取代基的碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，其中，烷基、烷氧基、鏈烯基及炔基可以是直鏈狀或支鏈狀的任一種，為烷基時(shí)，還可具有選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)作為取代基，但R4及R5不同時(shí)為氫原子，另外，該取代基R4及R5一體化，(a)包含它們所結(jié)合的碳原子，可形成3元環(huán)～6元環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，可與吡咯烷環(huán)一起形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所形成的螺環(huán)可含有作為成環(huán)原子的氧原子或硫原子，該環(huán)還可被可具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基或鹵素原子取代，或者(b)可形成通過(guò)雙鍵與吡咯烷環(huán)結(jié)合的環(huán)外亞甲基，該環(huán)外亞甲基可具有1或2個(gè)選自羥基、氨基、鹵素原子、碳數(shù)1～6的烷硫基及碳數(shù)1～6的烷氧基的基團(tuán)；
R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子或碳數(shù)1～6的烷基；
R8表示碳數(shù)1～6的鹵素取代的烷基、碳數(shù)3～6的鹵素取代的環(huán)烷基、鹵素取代的苯基或鹵素取代的雜芳基；
R9表示氫原子、苯基、乙酰氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、膽堿基、二甲基氨基乙基、5-茚滿基、酞酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～7的烷氧基甲基或碳數(shù)1～6的亞烷基和苯基構(gòu)成的苯烷基；
X1表示氫原子或鹵素原子；
A表示氮原子或式(II)
表示的部分結(jié)構(gòu)，式中，X2表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的烷氧基、氰基、鹵素原子、鹵素取代的甲基或鹵代甲氧基，該X2與上述R8一體化，包含母核的一部分，可形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所形成的環(huán)可含有作為成環(huán)原子的氧原子、氮原子或硫原子，該環(huán)還可被可具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基取代。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)表示的化合物為下式所示的化合物，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1及A的定義與權(quán)利要求1所述的定義相同。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R1及R2為氫原子。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R1及R2的任一方為氫原子，另一方為選自甲基、乙基、氟乙基及環(huán)丙基的取代基。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R3為甲基或乙基。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R4及R5的任一方為氫原子，另一方為氟原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、氟甲基、甲氧基、乙烯基或乙炔基。
7.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R4及R5一體化，包含它們所結(jié)合的碳原子，形成環(huán)丙烷環(huán)或環(huán)丁烷環(huán)，形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
8.如權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R4及R5一體化，形成了環(huán)外亞甲基。
9.如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的X1為氟原子。
10.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的A為氮原子。
11.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的A為式(II)所示的部分結(jié)構(gòu)。
12.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(II)中的X2為甲基、乙基、甲氧基、二氟甲氧基、氰基或氯原子。
13.如權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(II)中的X2為甲基或甲氧基。
14.如權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R8為1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基。
15.如權(quán)利要求1～13中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R8為立體化學(xué)專一性的1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的作為R8的1，2-順式-2-鹵代環(huán)丙基為(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的作為R8的(1R，2S)-2-鹵代環(huán)丙基為(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基。
18.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的化合物為下式所示的化合物，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9及X1的定義與權(quán)利要求1所述的定義相同。
19.如權(quán)利要求1～18中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)中的R9為氫原子。
20.如權(quán)利要求1～19中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)的化合物為立體化學(xué)專一性的化合物。
21.選自7-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-乙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-異丙基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-異丙基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-3-甲基-4-異丙基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-4-環(huán)丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-環(huán)丙基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-3-甲基-4-乙烯基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-4-亞甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-4-亞甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-亞甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3R)-3-氨基-3-甲基-4-亞甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-(3-氨基-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3S，4S)-3-氨基-4-氟甲基-3-甲基吡咯烷-1-基]-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3R)-3-氨基-4-氟-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，以及
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物的化合物。
22.如權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)的化合物的吡咯烷環(huán)上氨基取代的3位的絕對(duì)構(gòu)型為(3R)。
23.如權(quán)利要求19～21中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)的化合物的吡咯烷環(huán)上氨基取代的3位的絕對(duì)構(gòu)型為(3S)。
24.選自7-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
(3S)-10-[8-氨基-8-甲基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-5-基]-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-脫][1，4]苯并嗪-6-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，
7-[(7S)-7-氨基-7-甲基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-1-環(huán)丙基-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物，以及
7-[(3S)-3-氨基-3-氟甲基-4-甲基吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟-1-環(huán)丙基]-8-甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸、其鹽或其水合物的化合物。
25.如權(quán)利要求19、20及24中的任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)的化合物的螺二環(huán)性取代基上氨基取代的部位的絕對(duì)構(gòu)型為(R)。
26.如權(quán)利要求19、20及24中的任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物，其特征在于，式(I)的化合物的螺二環(huán)性取代基上氨基取代的部位的絕對(duì)構(gòu)型為(S)。
27.醫(yī)藥品，其特征在于，以權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物為有效成分。
28.抗菌藥，其特征在于，以權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物為有效成分。
29.感染癥的治療藥，其特征在于，以權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物為有效成分。
30.疾病的治療方法，其特征在于，給予權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物。
31.感染癥的治療方法，其特征在于，給予權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物。
32.權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物在醫(yī)藥品的制造中的應(yīng)用。
33.權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物在抗菌藥的制造中的應(yīng)用。
34.權(quán)利要求1～26中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其水合物在感染癥治療藥的制造中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性菌及革蘭氏陰性菌顯現(xiàn)廣譜強(qiáng)力抗菌活性、且具有高安全性的喹諾酮類合成抗菌藥及感染癥治療藥。下述式(I)表示的化合物、其鹽或其水合物。式中，R1及R2表示氫原子等，R3表示碳數(shù)1～6的烷基等，R4及R5分別獨(dú)立地表示氫原子、碳數(shù)1～6的烷基等，但R4及R5不同時(shí)為氫原子，另外，上述取代基R4及R5可一體化，與吡咯烷環(huán)一起形成螺環(huán)狀結(jié)構(gòu)，R6及R7分別獨(dú)立地表示氫原子或碳數(shù)1～6的烷基，R8表示碳數(shù)1～6的鹵代烷基等，X1表示氫原子或鹵素原子，A表示氮原子或以式(II)表示的部分結(jié)構(gòu)。
文檔編號(hào)C07D401/04GK101189222SQ20068001720
公開(kāi)日2008年5月28日 申請(qǐng)日期2006年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月19日
發(fā)明者高橋壽, 稻垣裕章, 小森谷聰, 竹村真, 宮內(nèi)理江 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社