專利名稱：吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制備方法，所述衍生 物為藥品制造的中間體。
更具體而言，本發(fā)明涉及吡喃葡萄糖基氧基吡哇衍生物的制備方 法，該衍生物有效用作預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等 高血糖癥相關(guān)疾病的藥劑。例如，本發(fā)明涉及如下通式表示的吡喃葡 萄糖基氧基吡唑衍生物的制備方法
其中r1、 r2、 r3、 rA和RS可以相同或不同，并且各自為氫原子、
鹵素原子、Q-6烷基、鹵代d—6烷基、(^.6環(huán)垸基、C3—6環(huán)烷基氧基、 C3—6環(huán)烷基(CL6垸氧基)、CL6垸氧基、Cl6院硫基、鹵代CL6垸氧基、 芳基、芳氧基、雜芳基、芳基(C"6垸基)、芳基(C^垸氧基)、C2.6烯基、 C2_6炔基、雜C3—6環(huán)烷基、雜C3—6環(huán)垸基氧基、雜C3-6環(huán)烷基(Q-6垸基)、 氨基取代的CL6烷氧基且所述氨基被C"6垸基單取代、或者氨基取代的 Q-6烷氧基且所述氨基被C^烷基雙取代；W為C"烷基、鹵代CV6 烷基、或C3.6環(huán)垸基；R"為氫原子、6烷基、C3—6環(huán)烷基、被C3.6 環(huán)垸基取代的C^垸基、芳基(Cl6院基)、雜C3.6環(huán)垸基、雜C3—6環(huán)烷 基(C"6烷基)、或形成前藥的基團(tuán)。(^為如下通式表示的基團(tuán) [化學(xué)式2]
其中P為氫原子或形成前藥的基團(tuán)。此外，后面的專利文獻(xiàn)1-13 可以作為吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的例子。
已有的報(bào)道表明，根據(jù)上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑 衍生物有效用作預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等高血糖 癥相關(guān)疾病中的藥劑(例如見(jiàn)專利文獻(xiàn)1到13)。
之前，已有報(bào)道在含有重金屬銀的碳酸銀或氧化銀存在下，使用 如下通式的芐基吡唑衍生物 [化學(xué)式3]
其中R"為Q—6垸基，&和！12與上文的定義相同， 和使用羥基保護(hù)的a -D-吡喃葡萄糖基鹵素衍生物進(jìn)行糖基化，來(lái)
制備由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物(例如，見(jiàn)專利
文獻(xiàn)1到6)。
然而，當(dāng)在報(bào)道條件下采用以上通式(II)表示的吡唑衍生物(其中 R66為低級(jí)垸基)對(duì)羥基保護(hù)的a -D-吡喃葡萄糖基溴化物進(jìn)行糖基化 時(shí)，會(huì)出現(xiàn)副反應(yīng)，即該反應(yīng)中所用的上述通式(II)表示的吡唑衍生物 會(huì)彼此發(fā)生反應(yīng)，或者吡唑環(huán)上的氮原子會(huì)發(fā)生糖基化，且該問(wèn)題無(wú) 法避免。這就需要進(jìn)行一個(gè)特殊的純化工序，來(lái)除去這些產(chǎn)生的副產(chǎn) 物。此外，發(fā)現(xiàn)采用強(qiáng)堿或者含有重金屬銀的試劑的條件可以抑制副
背景技術(shù)：
反應(yīng)的發(fā)生。但是當(dāng)將重金屬用于藥物的制造過(guò)程中時(shí)，必須進(jìn)行一 個(gè)特殊的純化工序來(lái)除去藥品中的重金屬，而為了證實(shí)重金屬是否殘 留在藥品中則必須實(shí)施各種的分析檢查項(xiàng)目。因此，這就存在使煩雜 的工作量大量增加的問(wèn)題。迄今為止的報(bào)道表明，如果不使用銀的話， 反應(yīng)時(shí)間會(huì)變長(zhǎng)，例如糖基化需要幾天時(shí)間，盡管其他不使用含銀試 劑的糖基化反應(yīng)正試圖解決這些問(wèn)題(見(jiàn)專利文獻(xiàn)6)。另一方面，人們 對(duì)通過(guò)加入相轉(zhuǎn)移催化劑來(lái)縮短糖基化時(shí)間的方法進(jìn)行了檢測(cè)，但這 次出現(xiàn)了多方面的問(wèn)題，例如需要極大過(guò)量的糖供體的問(wèn)題，反應(yīng)產(chǎn) 率的不恒定問(wèn)題，工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)實(shí)施的困難等等。
另一方面，在專利文獻(xiàn)14中，描述了一種獲得以下通式的5-硫基 -D吡喃葡萄糖苷衍生物的方法 [化學(xué)式6]
<formula>formula see original document page 9</formula>
該衍生物由以下通式的吡唑衍生物 [化學(xué)式4]
<formula>formula see original document page 9</formula>
和以下通式的2,3,4，6-四-0-乙酰基-5-硫基-D葡萄糖: [化學(xué)式5]
OAc
通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)而制得，該反應(yīng)使用了三苯基瞵和二異丙基 偶氮二羧酸酯。然而該反應(yīng)不同于本發(fā)明中的反應(yīng)，因?yàn)槠洳捎貌煌?的制備方法(Mitsunobu反應(yīng))和底物2,3,4，6-四-0-乙酰基-5-硫基-D-葡萄 糖得到了不同的產(chǎn)物(5-硫基-D吡喃葡萄糖苷衍生物)。此外，在上述專 利文獻(xiàn)14中，并沒(méi)有提及該反應(yīng)是否適用于制造a -D-吡喃葡萄糖基卣 素衍生物。由于產(chǎn)物的a鄺選擇性不是太好，上述專利文獻(xiàn)14中描述 的Mitsuiiobu反應(yīng)就存在一個(gè)問(wèn)題，即它需要額外的工序來(lái)除去不需要 的構(gòu)型的產(chǎn)物，而這些不需要的產(chǎn)物應(yīng)以經(jīng)濟(jì)的方式處理。此外， Mitsunobu反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物三苯基氧化膦難以除去，這也是一個(gè)問(wèn) 題。
如前所述，已有報(bào)道的方法總是不盡人意，因此需要開發(fā)一種更 容易、更有效的制造方法。
專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公布號(hào)WO02/053573 專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公布號(hào)WO01/16147 專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公布號(hào)WO02/068439 專利文獻(xiàn)4:國(guó)際公布號(hào)WO02/36602 專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公布號(hào)WO02/020737 專利文獻(xiàn)6:國(guó)際公布號(hào)WO02/088157 專利文獻(xiàn)7:日本專利公布號(hào)2003-012686 專利文獻(xiàn)8:國(guó)際公布號(hào)WO2005/021566 專利文獻(xiàn)9:日本專利公布號(hào)2004-137245 專利文獻(xiàn)10:國(guó)際公布號(hào)WO02/098893
專利文獻(xiàn)11:國(guó)際公布號(hào)WO2004/014932 專利文獻(xiàn)12:國(guó)際公布號(hào)WO2004/018491 專利文獻(xiàn)13:國(guó)際公布號(hào)WO2004/019958 專利文獻(xiàn)14:國(guó)際公布號(hào)WO2004/089967
發(fā)明公開
發(fā)明要解決的問(wèn)題
本發(fā)明的目的是提供一種制備吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方 法，該衍生物有效用作預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等 高血糖癥相關(guān)疾病中的藥劑。更具體而言，本發(fā)明提供了制備如上述 通式(A)所示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 新方法。
解決問(wèn)題的方法
發(fā)明人為解決上述問(wèn)題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使如下
通式表示的芐基吡唑衍生物
P R4
其中R1、 R2、 R3、 R"和RS可以相同或不同，各自為氫原子、鹵 素原子、d-6垸基、鹵代CL6烷基、C^環(huán)烷基、C^環(huán)烷基氧基、C3.6
環(huán)烷基(CL6垸氧基)、C^垸氧基、Cl6院硫基、鹵代cl6烷氧基、芳基、
芳氧基、雜芳基、芳基(C,—6垸基)、芳基(Cw垸氧基)、c2—6烯基、c2.6
炔基、雜Cw環(huán)烷基、雜C3—6環(huán)烷基氧基、雜C^環(huán)烷基(Cw烷基)、
氨基取代的C^烷氧基且所述氨基被Q.6烷基單取代、或者氨基取代的 C^垸氧基且所述氨基被d.6烷基雙取代；W為C^烷基、鹵代d.6
垸基、或C3—6環(huán)烷基；W為氫原子、d—6烷基、Cw烷氧基、或芳基甲
基氧基，
與如下通式表示的a -D-吡喃葡萄糖基鹵素衍生物進(jìn)行反應(yīng) [化學(xué)式8]<formula>formula see original document page 12</formula>(III)
'PG'
其中PG'為乙?；?、新戊?；?、芳羰基、或芳甲基；X'為溴原子 或氯原子，
能夠制得由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽，從而構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)。
即本發(fā)明涉及一種制備由以下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑 衍生物的方法
PG'與上述定義的相同，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和117與上述定 義的相同，
包括使如下通式表示的芐基吡唑衍生物 [化學(xué)式9]
其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和R7與上述定義的相同， 與如下通式表示的a -D-吡喃葡萄糖基鹵素衍生物進(jìn)行反應(yīng): [化學(xué)式10]
(m)
其中PG"為乙?；?、新戊?；?、芳羰基或芳甲基；乂1為溴原子或
氯原子。
本發(fā)明中，如無(wú)特別指出，以下術(shù)語(yǔ)定義如下
術(shù)語(yǔ)"鹵素原子"代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
術(shù)語(yǔ)"Cw烷基"代表含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸基，如
甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、
異戊基、新戊基、叔戊基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、己基等。
術(shù)語(yǔ)"鹵代CL6烷基"代表由相同或不同鹵素原子取代的上述d-6
烷基，可列舉的有如四氟甲基、1,1,1-三氟乙基、1,1，2,2-四氟乙基等等。 術(shù)語(yǔ)"c^環(huán)烷基"代表環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己
基等等。
術(shù)語(yǔ)"d.e垸氧基"代表含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基， 例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁 氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔丁氧基、叔戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、己氧基等等。
術(shù)語(yǔ)"鹵代C,.6垸氧基"代表由相同或不同鹵素原子取代的上述 C卜6烷氧基，可列舉的有例如三氟甲氧基、l，l，l-三氟乙氧基、1,1,2,2-
四氟乙氧基等等。
術(shù)語(yǔ)"Cu6垸硫基"代表含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈垸硫基， 例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁 硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、1-甲基丁 硫基、2-甲基丁硫基、己硫基等等。
術(shù)語(yǔ)"C2.7?；?代表含有2到7個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀酰 基，例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、新戊?；?、己?；?、 環(huán)己基羰基等等。
術(shù)語(yǔ)"Cw垸氧羰基"代表含有2到7個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán) 狀烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、異丁基羰基、 異丁氧羰基、環(huán)己氧羰基等等。
術(shù)語(yǔ)"d-6烷氧基(C2-7酰基)"代表由上述6烷氧基取代的上述
C2—7?；?br> 術(shù)語(yǔ)"芳基"代表含有1到3個(gè)環(huán)的芳烴基，例如苯基，萘基等 等，其為未取代或被獨(dú)立選自如下的基團(tuán)所取代鹵素原子、硝基、
Q.6垸基、鹵代6垸基和Cu6烷氧基。
術(shù)語(yǔ)"芳羰基"代表由上述芳基取代的羰基，如苯甲?；鹊?。
術(shù)語(yǔ)"芳基(Cl6院基)"代表由上述芳基取代的Q-6垸基?？闪信e
例如節(jié)基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基、4-硝基芐基、4-氯代芐基、苯
7其楚楚 。耍寸寸。
術(shù)語(yǔ)"芳基甲基"代表上述芳基(C^垸基)中由上述芳基取代的甲 基，例如節(jié)基、4-甲氧基節(jié)基、4-甲基芐基、4-硝基節(jié)基、4-氯代節(jié)基等等。
術(shù)語(yǔ)"芳基甲基氧基"代表由上述芳基甲基取代的基團(tuán)，其以芳 基甲基-O-表示?？闪信e例如芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-甲基芐氧基、 4-硝基芐氧基、4-氯代芐氧基等等。
術(shù)語(yǔ)"芳基(CL6垸氧基)"代表由上述芳基取代的C"6烷氧基，例 如由芳基-CH2-0-、芳基-(CH2)2-0-、芳基-(CH2)3-0-表示的基團(tuán)、等等。
可列舉芐氧基、4甲氧基芐氧基、4-甲基芐氧基、4-硝基芐氧基、4-氯 代芐氧基等等。
術(shù)語(yǔ)"C^烷基磺酰氧基"代表由上述Q-6烷基取代的磺酰氧基， 例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等等。
術(shù)語(yǔ)"芳基磺酰氧基"代表由芳基-S02-0-表示的被上述芳基取代 的基團(tuán)，例如苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基等等。
術(shù)語(yǔ)"CL6酰氧基"代表由(Q.6?；?-O-表示的基團(tuán)，其由上述 6?；〈?br> 術(shù)語(yǔ)"芳基氧基"代表由芳基-O-代表的基團(tuán)，其由上述芳基取代。
術(shù)語(yǔ)"單(d—6烷基)氨基d-6垸基"代表由氨基取代的上述Q—6垸
基，所述氨基由上述C^垸基單取代。
術(shù)語(yǔ)"二(d.6烷基)氨基CL6烷基"代表由氨基取代的上述Cw烷
基，所述氨基由相同或不同的上述Q-6烷基雙取代。
術(shù)語(yǔ)"C3—6環(huán)烷基氧基"代表由((:3.6環(huán)烷基)-0-表示的基團(tuán)，其由
上述C3.6環(huán)烷基取代。
術(shù)語(yǔ)"C3-6環(huán)烷基(d-6烷氧基)"代表由上述C3-6環(huán)烷基取代的Ct.6 垸氧基。
術(shù)語(yǔ)"雜C3—6環(huán)垸基"代表具有3到6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其環(huán) 中在結(jié)合位置以外的位置含有1到4個(gè)選自如下的任意雜原子氧原 子、硫原子、氮原子。可列舉例如四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-3-基、四
氫吡喃-4-基等等。
術(shù)語(yǔ)"雜(:3.6環(huán)烷基氧基"代表由雜(:3.6環(huán)垸基-0-表示的基團(tuán)，
其由上述雜Cw環(huán)垸基取代?？闪信e例如四氫呋喃-3-基氧基、四氫吡 喃-3-基氧基、四氫吡喃-4-基氧基等等。
術(shù)語(yǔ)"雜C3-6環(huán)烷基(CL6烷基)"代表由上述雜C3-6環(huán)垸基取代的
上述CL6烷基，可列舉例如四氫呋喃-3-基甲基、四氫吡喃-3-基甲基、 四氫吡喃-4-基甲基等等。
術(shù)語(yǔ)"C2.6烯基"代表含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴，
其含有至少一個(gè)雙鍵，例如乙烯基、烯丙基等等。
術(shù)語(yǔ)"C2.6炔基"代表含有2到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴， 其含有至少一個(gè)叁鍵，可列舉例如乙炔基、丙炔基、2-丁炔-l-基等等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基"代表在環(huán)中結(jié)合位置以外的位置含有任意1到4 個(gè)雜原子的5到IO元芳雜環(huán)基，所述雜原子選自氧原子、硫原子和氮 原子，或者代表由與在環(huán)中結(jié)合位置以外的位置含有任意1到4個(gè)雜
原子的5或6元雜環(huán)稠合的六元環(huán)構(gòu)成的芳雜環(huán)基，所述雜原子選自 氧原子、硫原子和氮原子。這些芳雜環(huán)基為未取代或被獨(dú)立選自如下 的基團(tuán)取代鹵素原子、硝基、Cw烷基、鹵代Cw烷基、CL6垸氧基。
作為形成前藥的基團(tuán)，可列舉例如引入到羥基或氮原子位置的、 通常用在前藥中的保護(hù)基團(tuán)，如C2.7?；?、C2.7烷氧羰基、或CL6烷氧 基(C2—7?；?。
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳述。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)按照下圖描述的方案，
采用上述通式(I)作為制造中間體，可對(duì)羥基保護(hù)的a -D-吡喃葡萄糖基
溴化物進(jìn)行糖基化，而不必使用目前報(bào)道的含有重金屬銀的試劑。而 且，與采用上述通式(II)表示的芐基吡唑衍生物的方法不同，本發(fā)明的
制備方法是一種很好的方法，該方法盡管采用了羥基保護(hù)的a-D-妣喃 葡萄糖基鹵素衍生物，但改進(jìn)了副反應(yīng)的發(fā)生，所述副反應(yīng)即反應(yīng)中 所用吡唑衍生物彼此發(fā)生的反應(yīng)，以及吡唑環(huán)上氮原子的糖基化反應(yīng)。 而且，通過(guò)本發(fā)明方法，可以極高的a/e立體選擇性制造出通式(IV) 表示的化合物，可以抑制不必要產(chǎn)物的生成。因此，從制造成本這方 面來(lái)看，這是一種很好的方法。 [化學(xué)式19〗 方案1
<formula>formula see original document page 17</formula>
(m)
在該通式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 PG1、 (^和xi與前
述定義的相同。
工序1
可在惰性溶劑中、在堿存在下、通常在20 60'C下，使芐基吡唑
衍生物(i)與上述通式(m)表示的糖供體進(jìn)行反應(yīng)，從而獲得由上述通式
(IV)表示的糖基化化合物。反應(yīng)中使用的堿可以釆用金屬醇鹽如叔丁醇
鉀，或采用如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等試劑。反應(yīng)中使用的溶劑可
以釆用例如醚溶劑如四氫呋喃、乙酸酯、二甲基咪唑啉酮、N，N-二甲 基甲酰胺、N-甲基吡咯垸酮、N，N-二甲基乙酰胺，采用酮溶劑如丙酮、 乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，或這些溶劑的混合物，以及溶劑和水 的混合物。反應(yīng)采用的糖供體(以通式III表示)用量?jī)?yōu)選為節(jié)基吡唑衍 生物(I)的1到1.5倍。反應(yīng)時(shí)間通常為1到16小時(shí)，該反應(yīng)時(shí)間隨所 用原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
在上述方案1中獲得的化合物(IV)中，以通式(Aa)或(Ab)表示的吡 喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物在糖尿病的預(yù)防或治療中有效，它可以釆 用上述通式(IVa)表示的化合物通過(guò)方案2中描述的方法進(jìn)行制備。 方案2
在上式中，R8為Cw烷基、C3-6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烷基(Q.6烷基)、 芳基(Cl-6烷基)、雜(:3.6環(huán)烷基或雜C3.6環(huán)烷基(Q.6烷基)，R1、 R2、
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 Rs、 乂2和Q"與前述定義的相同。 工序2-l
上述通式(V)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通過(guò)在吡 唑環(huán)上去除！^CO-基團(tuán)進(jìn)行制備，這通過(guò)使化合物(IVa)在堿如碳酸氫 鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉等存在下于溶劑中進(jìn)行反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)， 反應(yīng)溫度通常在20到8(TC。去除吡唑環(huán)上R7CO-基團(tuán)反應(yīng)所用的溶劑 通常為醇溶劑如甲醇、乙醇等等，醚溶劑如四氫呋喃，乙腈，二甲基
咪唑啉酮，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺， 丙酮，甲乙酮，水，或上述溶劑的混合物。反應(yīng)所用的堿用量?jī)?yōu)選為 以通式(IVa)表示化合物的0.1到1倍。反應(yīng)時(shí)間通常為2到24小時(shí)， 隨所用原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
工序2-2
在化合物(IVa)中，如果W為芳基甲基氧基，Q"中的PG"為芳基 甲基，那么上述通式(Aa)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可通過(guò)下 述方式制備在醇溶劑如甲醇、乙醇等，乙酸酯，四氫呋喃或上述溶 劑的混合物中，在金屬催化劑如鈀的存在下，在氫氣氛下，通常在20-60 'C溫度下，使化合物(IVa)進(jìn)行催化還原。反應(yīng)時(shí)間通常為2-24小時(shí)， 隨所用原料、溶劑、催化劑和反應(yīng)溫度而變化。
工序2-3
(1) 在以上述通式(V)表示的化合物中，若保護(hù)基團(tuán)PGH為芐基，則可 以通過(guò)常規(guī)的方法進(jìn)行去芐基化。例如，由上述通式(Aa)表示的吡喃葡 萄糖基氧基吡唑衍生物可通過(guò)下述方式制備在醇溶劑如甲醇、乙醇
等，乙酸酯，四氫呋喃或上述溶劑的混合物中，在金屬催化劑如鈀的 存在下，在氫氣氛下，通常在20-6(TC溫度下，對(duì)衍生物進(jìn)行催化還原 從而去保護(hù)化。反應(yīng)時(shí)間通常為2-24小時(shí)，隨所用原料、溶劑、催化 劑和反應(yīng)溫度而變化。
(2) 在以上述通式(V)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物中，若保護(hù) 基團(tuán)PG11為苯甲?；蛐挛祯；?，則由上述通式(Aa)表示的吡喃葡萄 糖基氧基吡唑衍生物可以通過(guò)下述方式制備將該衍生物在堿性條件 下通過(guò)水解去保護(hù)化，或在醇溶劑中采用金屬醇鹽進(jìn)行溶劑分解，反 應(yīng)溫度通常為20-60度。反應(yīng)時(shí)間通常為2-24小時(shí)，隨所用原料、溶 劑、反應(yīng)條件和保護(hù)基團(tuán)的種類而變化。
工序2-4
上述通式(VII)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通過(guò)使用
垸基化劑(VI)對(duì)化合物(V)進(jìn)行N-垸基化而制備，該烷基化劑通式為
R8-X2，反應(yīng)在堿存在條件下進(jìn)行。反應(yīng)釆用的垸基化劑優(yōu)選為通式(V) 化合物的2到4倍量，反應(yīng)溫度通常為0-60°C，采用的堿為金屬醇鹽 如叔丁醇鉀等等，氫化鈉，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸銫，氨基鈉等等； 反應(yīng)在N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯垸酮、N,N-二甲基乙酰胺或其 混合溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間通常為1-12小時(shí)，隨所用原料、溶劑和反 應(yīng)溫度而變化。在該N-烷基化中可以使用催化量的碘化鈉或碘化鉀。
工序2-5
(1) 在以上述通式(VII)表示的化合物中，若保護(hù)基團(tuán)PG11為芐基， 則可以通過(guò)常規(guī)的方法進(jìn)行去芐基化。例如，由上述通式(Ab)表示的吡 喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可通過(guò)下述方式制備在醇溶劑如甲醇、 乙醇等，乙酸酯，四氫呋喃或上述溶劑的混合物中，在金屬催化劑如 碳載鈀的存在下，在氫氣氛下，通常在25-6(TC溫度下，通過(guò)催化還原 而脫除PG11。反應(yīng)時(shí)間通常為2-24小時(shí)，隨所用原料、溶劑、催化劑 和反應(yīng)溫度而變化。
(2) 在以上述通式(VII)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物中，若 保護(hù)基團(tuán)PG11為苯甲?；蛐挛祯；?，則由上述通式(Ab)表示的吡喃 葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通過(guò)下述方式制備在堿性條件下通過(guò) 水解而脫除PG11，或在醇溶劑中采用金屬醇鹽進(jìn)行溶劑分解，反應(yīng)溫 度通常為20-6(TC。反應(yīng)時(shí)間通常為2-24小時(shí)，隨所用原料、溶劑、反 應(yīng)條件和保護(hù)基團(tuán)的種類而變化。
在上述方案1中獲得的化合物(IV)中，采用以下通式(IVb)表示的
化合物通過(guò)如下方案3中描述的方法可以制備通式(Aa)表示的吡喃葡
萄糖基氧基吡唑衍生物。其中(^中的PGU為乙?；?。 方案3<formula>formula see original document page 22</formula>(TVb)
在上式中，Q^為以下通式:
其中PG"為乙?；琑1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 117與前述定義的相同。
工序3
上述通式(Aa)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物可以通過(guò)同時(shí) 脫除化合物(IVb)吡唑環(huán)上I^CO-基團(tuán)以及糖醇基上的PG"基團(tuán)而進(jìn)行 制備，反應(yīng)在堿例如金屬醇鹽如甲醇鈉等、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸 鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等存在條件下于溶劑中進(jìn)行，所 用溶劑通常為醇溶劑如甲醇、乙醇等，乙腈，醚溶劑如四氫呋喃，水， 或以上溶劑的混合物，反應(yīng)溫度為20到80攝氏度。反應(yīng)所用的堿用 量?jī)?yōu)選為以通式(IVb)表示的化合物的0.2到7倍。反應(yīng)時(shí)間通常為2 到12小時(shí)，隨所用原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。
通過(guò)上述專利文獻(xiàn)1中描述的方法或其類似方法，經(jīng)前藥形成可 由上述方案2或方案3中獲得的以通式(Aa)或(Ab)表示的吡喃葡萄糖基 氧基吡唑衍生物得到上述通式(A)的化合物，其在R"或P處具有前藥 形成基團(tuán)。
上述方案1中用作原料的、由通式(I)表示的l-乙?；?4-芐基吡唑
衍生物可以通過(guò)下述方案4中所述的方法制備，例如，采用下述通式 (VIII)表示的芐基吡唑衍生物進(jìn)行制備，該芐基吡唑衍生物又可以通過(guò) 上述專利文獻(xiàn)1-6中描述的方法或其類似方法進(jìn)行制備。 [化學(xué)式23]
方案4<formula>formula see original document page 23</formula>
在上式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7與前述定義的相同。
本發(fā)明所述通式(I)表示的l-乙?；?4-芐基吡唑衍生物可以通過(guò)如 下方式制備在存在或不存在溶劑條件下、通常在0 10CTC溫度下，使 芐基吡唑衍生物(Vin)與(R7C0)20， R7COO-COR77反應(yīng)，其中R"為 C^烷基，或與由通式R7COX3表示的反應(yīng)性官能衍生物反應(yīng)，其中
f為鹵素原子、Cw酰氧基、芳基羰氧基、C^垸基磺酰氧基、以下述 通式表示的基團(tuán)
<formula>formula see original document page 23</formula>[化學(xué)式24]
或芳基磺酰氧基，其可以具有選自鹵素原子、硝基和Q-6烷基的
取代基。反應(yīng)的溶劑可以采用例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲 烷、1,2-二氯乙垸、或以上溶劑的混合物。本反應(yīng)中所用的酸酐或反應(yīng) 性官能衍生物的用量?jī)?yōu)選為化合物(VIII)的1到3倍。反應(yīng)時(shí)間通常為 1到12小時(shí)，隨所用原料、溶劑和反應(yīng)溫度而變化。本反應(yīng)可在無(wú)酸
或堿存在的情況下進(jìn)行。如果Re不是大取代基(bulky group,如甲基、 乙基等)，反應(yīng)更優(yōu)選地在酸或堿存在的條件下進(jìn)行。可列舉的所述堿 為1-2倍量的吡啶、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán) [5,4，0]-7-十一碳烯、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫等 等。所述的酸為0.1-1.5倍量的乙酸或?qū)谆交撬帷Ｔ诹硪环矫?，?果RS為大取代基(如異丙基、異丁基、仲丁基等等)，反應(yīng)更優(yōu)選為在 酸性條件下進(jìn)行。所述的酸為0.1-1.5倍量的乙酸或?qū)谆交撬帷?br> 這些吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物(A)可以通過(guò)常規(guī)方式轉(zhuǎn)化為 其藥學(xué)上可接受的鹽。所述的鹽包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘 酸、硝酸、硫酸、乙酸、磷酸等形成的酸加成鹽；與有機(jī)酸如甲酸、 醋酸、已二酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、油酸、乳酸、硬脂酸、琥 珀酸、酒石酸、丙酸、丁酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、碳酸、谷氨酸、 天冬氨酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酰基磺酸等形成的酸加成鹽； 與有機(jī)胺如2-氨基乙醇、哌啶、嗎啉、吡咯院等形成的鹽；無(wú)機(jī)鹽如 鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。
上述方案1中所描述的糖基化反應(yīng)中使用的通式(ni)表示的化合
物，可以通過(guò)商業(yè)購(gòu)買獲得或分別按以下方法制備當(dāng)PG)為乙?；?、 苯甲酰基或新戊?；琗'為氯原子時(shí)，釆用文獻(xiàn)"Journal of Chemical Society,第636-649頁(yè)(1959)"中的方法或其類似方法制備；當(dāng)PG1為 芐基時(shí)，采用文獻(xiàn)"Tetrahedron Letters，第30巻，第3081-3084頁(yè)(1989)" 中描述的方法或其類似方法制備；當(dāng)？01為新戊?；?、乂1為溴原子時(shí)， 以文獻(xiàn)"Liebigs Annalen der chemie，第1巻，第.41-48頁(yè)(1982)"中描
述的方法或其類似方法制備。其他化合物(ni)可以用與上述類似的方法 進(jìn)行制備。
在本發(fā)明以上述通式(I)表示的l-?；?4-芐基吡唑衍生物中，可能
存在一些如下述方案5所描述的互變異構(gòu)體(r)。其狀態(tài)根據(jù)反應(yīng)條件
的差別而進(jìn)行變化。本發(fā)明所述的l-?；?4-芐基吡唑衍生物(I)也包括
其互變異構(gòu)體(I')。 [化學(xué)式25]<formula>formula see original document page 25</formula>
方案5
(I) (1.)
在上式中，R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7與前述定義的相同。 發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明所述的制備方法，可以容易和有效地制備上述通式(A) 表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可有 效用作預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等高血糖癥相關(guān)疾 病中的藥劑。而且，由于糖基化反應(yīng)中a/日選擇性很好，這是一種立 體選擇性的制備方法，因而可以有效地制備上述通式A表示的吡喃葡 萄糖基氧基吡唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式
本發(fā)明將通過(guò)下述實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，然而本發(fā)明并 不限于下述實(shí)施例。
實(shí)施例 參考例1
l-乙?；?4-芐基-l,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮 將4-芐基-l,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(1.50g)在室溫下溶解于 四氫呋喃(6.0g)中。向溶液中連續(xù)加入乙酸酐(0.708g)和乙酸(0.020Sg)。 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)后，減壓除去溶劑。殘留物通過(guò)硅膠 柱層析進(jìn)行純化(產(chǎn)物首先用二氯甲烷洗脫，然后用4/1的正己烷/乙酸 乙酯洗脫)，獲得產(chǎn)物1-乙酰基-4-芐基-1,2-二氫-5-異丙基-311-吡唑-3-
酮(1.38g)。
^-雇R(CDCl3) S (ppm)
1.13-1.19(6H， m)， 2.63-2.66(3H， m) ， 2.75-2.80(0.4H ， m), 2.99-3.04(0.6H， m)， 3.63-3.69(2H， m)， 7.13-7.30(5H， m)， 8.26(0.4H，
br-s)。
參考例2
l-乙?；?4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-l，2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮
使用4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-1,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑 -3-酮，按照與參考例1中所述類似的方法制備1-乙酰基-4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-l,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮。
!H-NMR(CDCl3) 5 (ppm)
1.1-1.2(6H， m)， 2,30(1.2H， s)， 2.32(1.8H， s)， 2.64(1.2H， s)， 2.65-2.8(2.2H， m)， 2.85-2.95(0.6H， m)， 3.53(1.2H， s)， 3.56(0.8H， s)， 5.02(2H， s)， 6.65-6.75(lH， m), 6.92(0.4H， d， J=8.3Hz)， 6.98(0.6H， d， J=8.3Hz),7.25-7.45(5H， m)， 8.12(0.6H， s)， 9.94(0.4H， s)。
參考例3
4-芐基-l，2-二氫-5-異丙基-l-丙?；?3H-吡唑-3-酮 將4-芐基-l，2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(2.00g)在室溫下溶于 lOmL四氫呋喃中。向溶液中連續(xù)加入丙酸酐(1.26g)和丙酸(0.012g)。 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)后，減壓除去溶劑。殘留物通過(guò)硅膠 柱層析進(jìn)行純化(洗脫液二氯甲烷/乙酸乙酯=1/1)，獲得產(chǎn)物4-節(jié)基 -1,2-二氫-5-異丙基-l-丙?；?3H-吡唑-3-酮(1.98g)。 iH-NMR(CDCl3) S (ppm)
1.11-1.32(9H， m)， 2.70-2.80(0.4H， m) ， 2.91-3.16(2.6H ， m)， 3.63-3.72(2H， m)， 7.14-7.28(5H， m)， 8.3(0.4H， br陽(yáng)s)。
參考例4
l-乙?；?4-芐基-l,2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮
將4-芐基-l,2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(1.00g)于室溫下懸浮于5 毫升N，N-二甲基甲酰胺中。此外，在懸浮液中加入碳酸鉀(0.441g)，混 合物攪拌30分鐘。室溫下向混合物中滴加入乙酸酐(0.570g)?；旌衔镌?室溫下攪拌過(guò)夜，并于5(TC下攪拌2小時(shí)。此外，室溫下向反應(yīng)混合 物中攪拌加入冰醋酸(0.191g)和水(5.0g)的混合溶液。確定有晶體析出 后，向混合物中攪拌加入25g水。過(guò)濾收集晶體，用水洗滌并減壓下 干燥，從而得到白色固體1-乙酰基-4-芐基-1，2-二氫-5-甲基-311-吡唑-3-酮(0.92g)。
'H-NMR(DMS0-d6) S (ppm):
2.41(3H， s)， 2.46(3H， s) ， 3.61(2H， s) ， 7.14-7.18(3H ， m)， 7.24-7.28(2H， m), 11.0(1H，br)
參考例5
1-乙酰基-1，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-311-吡唑-3-
酮
1，2-二氫4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-S-甲基-3H-吡唑-3-酮(1.00g) 于室溫下懸浮于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中。此外，在懸浮液中加入 碳酸鉀(0.319g)，混合物攪拌30分鐘。室溫下向混合物中滴加入乙酸酐 (0.412g)。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并于5(TC下攪拌2小時(shí)。此外， 室溫下向反應(yīng)混合物中攪拌加入冰醋酸(0.139g)和水(5.0g)的混合溶液。 確定有晶體析出后，向混合物中加入25g水。過(guò)濾收集得到的晶體， 用水洗滌并減壓下干燥，得到白色固體的l-乙?；?l,2-二氫-4-[(4-異丙 氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(0.90g)。
'H-NMR(DMSO-d6) 5 (ppm):
1.22(6H， d, J=6,2Hz)， 2.40(3H， s)， 2.45(3H， s)， 3.52(2H， s)， 4.49-4.54(1H， m), 6.78-6.81(2H， m)， 7,04-7.06(2H， m)， 11.0(1H,br)
參考例6
1-乙?；?4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-1,2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-
酮
4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-l,2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(1.00g) 于室溫下懸浮于5毫升N,N-二甲基甲酰胺中。此外，在懸浮液中加入 碳酸鉀(0.376g)，混合物攪拌30分鐘。室溫下向反應(yīng)混合物中滴加入乙 酸酐(0.486g)。混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，并于5(TC下攪拌2小時(shí)。攪 拌下將混合物冷卻至室溫，向混合物中加入冰醋酸(0.164g)和水(5.0g) 的混合溶液。確定有晶體析出后，向混合物中加入25g水。將得到的 晶體過(guò)濾收集并用水洗滌。將得到的晶體減壓干燥，獲得淡黃-白色固 體的1-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-1，2-二氫-5-甲基-311-吡唑-3-酮(0.502g)。
'H-畫R(DMS0-d6) S (ppm):
2.16(3H， s)' 2.40(3H， s)， 2.45(3H， s)， 3.58(2H， s)， 6.S9-6.91(2H， m)， 7.14-7.17(1H， m)， 11.0(lH，br-s)
參考例7
l-芐氧羰基-4-芐基-l,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮 4-芐基-l，2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(2.00g)于室溫下溶于5毫 升N,N-二甲基甲酰胺中。向溶液中加入N-(芐氧羰基氧基)琥珀酰亞胺 (2.42g)，混合物加熱至5(TC，攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入20 毫升水和20毫升乙酸乙酯后，將水層分離，用水洗滌有機(jī)層。減壓下 將得到的有機(jī)層濃縮，殘留物通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫液乙酸 乙酯/二氯甲烷=1/3到1/1)得至U l-芐氧羰基-4-芐基-l,2-二氫-5-異丙基 -3H-吡唑-3-酮(1.15g)。
'H-NMR(DMSO-d6) S (ppm):
1.12(6H， t， J=8.3Hz)， 1.80-2.10(lH，m)，3.31(2H，br-s)，3.39-3.70(2H， m)，5.18(0.4H， br-s)， 5.37(0.6H， br層s)， 7.06-7.26(5H， m)， 7.36-7.49(5H， m)' 11.1(0.6H,br-s)， 12.3(0.4H,br-s)
參考例8
4-芐基-l-乙氧羰基-l,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮
室溫下將N-羥基琥珀酰亞胺(1.06g)溶解于四氫呋喃(10g)中，向溶
液中連續(xù)加入三乙胺(0.936g)和氯甲酸乙酯(1.00g)。室溫下攪拌反應(yīng)混 合物30分鐘后，向混合物中加入4-芐基-1,2-二氫-5-異丙基-3 1-吡唑-3-酮(2.00g)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌13小時(shí)，隨后在50'C下攪拌6小 時(shí)。除去不溶物，減壓濃縮濾液。殘留物通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗 脫液正己烷/乙酸乙酯=4/1)得到4-芐基-l-乙氧羰基-l,2-二氫-5-異丙基 -3H-吡唑-3-酮。
'H-雇R(CDCl3) S (ppm):
1.16-1.20(6H， m)， 1.39-1.49(3H，m),2.81-2.94(lH，m)，3.71-3.72(2H， m)，4.37-4.41(0.9H， m)， 4.52-4.57(1.1H， m), 7.15-7.30(5H， m)' 9.38 (1H，br-s)
參考例9
4-芐基—l,2-二氫小甲酰基-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮 室溫下將4-芐基-l,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(1.00g)溶解于四 氫呋喃(10mL)中，隨后向溶液中連續(xù)加入甲酸和乙酸的混合酸酐 (0.489g)和乙酸(0.0140g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，減壓除去
溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫液正己烷乙酸乙酯=4:
l)得到4-芐基-l,2-二氫-l-甲?；?5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(1.07g)。 iH-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.19(6H， d，J-7.5Hz)， 3.00-3.06(lH,m)，3.63(2H， s)，7.14-7.30(5H， m),9.04(lH， s)
實(shí)施例1
1-乙酰基-4-芐基-5-異丙基-3-(2,3，4，6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡 萄糖基氧基)-lH-吡唑
室溫下，向l-乙?；?4-芐基-l,2-二氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮 (1.26g)的乙腈溶液(20mL)中攪拌加入碳酸鉀(1.01g)和2，3,4,6-四-0-新 戊?；?a-D-妣喃葡萄糖基溴化物(2.96g)。另外，將混合物加熱到50 °C，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，濾去不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物
通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=10/1)得到1-乙酰
基_4-芐基-5-異丙基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊?；?P -D-吡喃葡萄糖基-氧 基)-lH-吡唑(2.68g)。
iH-雇R(CDCl3) S (ppm):
1.03-1.05(6H， m)， 1.06(9H， s)， 1.12(9H， s), 1.13(9H， s)， 1.19(9H， s)， 2.52-2.59(4H， m)， 3.65-3.76(3H, m)， 3.91-3.95(1H， m)， 4.09-4.12(1H， m)， 5.12(1H， t， J=10Hz)， 5.27-5.30(lH， m)， 5.40(1H.t， J=9.5Hz)， 5.46(1H， d， J=8.0Hz)， 7.15-7.24(5H， m)
實(shí)施例2
l-乙?；?4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-異丙基-3-(2,3，4，6-四 -O-新戊酰基-5 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
采用l-乙?；?4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-l，2-二氫-5-異丙基 -3H-吡唑-3-酮，以實(shí)施例1中類似的方法制備1-乙?；?4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-異丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊?；?e -D-吡喃葡萄糖 基-氧基)-lH-吡唑。
■H-NMRCCDCW S (ppm):
1.02(3H， d， J=6.9Hz)， 1.05-1.15(30H， m)， 1.18(9H， s)， 2.29(3H' s)， 2.5-2.65(4H， m)， 2.5-2.65(4H， m), 3.5-3.65(3H， m)， 3.87(1H' dd， J=12.3Hz， 5.8Hz)， 4,03(1H， dd， J=12.3Hz， 1.5Hz)， 4.95-5.1(3H， m)' 5.2-5.3(lH， m)， 5.3-5.4(2H.m)， 6,64(1H， dd， J=8.5Hz)， 7.25-7.4(3H， m)， 7.4-7.45(2H， m)
實(shí)施例3
4-節(jié)基-5-異丙基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊?；?e-D-吡喃葡萄糖基-氧 基)-lH-吡唑
室溫下，向1-乙酰基-4-芐基-5-異丙基-3-(2,3,4,6-四-0-新戊?；?3 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(2.68§)的甲醇溶液(2711110中攪拌加 入碳酸氫鈉(0.596g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成 后，向反應(yīng)混合物中加入水使析出晶體。過(guò)濾收集晶體，將得到的晶
體用水洗滌，減壓干燥獲得4-芐基-5-異丙基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊?；?曰-D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(2.45g)。 'H-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.06(9H， s)， 1.10-1.17(33H， m)， 2.82-2.90(lH， m)， 3.65(2H，
s)， 3.84-3.87(lH， m) ， 4.10-4.21(2H ， m) ， 5.23(1H， t， J=9,5Hz)，
5.26-5.30(lH， m)， 5.38(1H， t， J=9.5Hz)， 5.69(1H， d， J=8.5Hz)， 7.11-7.21(5H， m)， S.74(1H， br-s)
實(shí)施例4
4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-異丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰 基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
采用1-乙?；?4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-異丙基 -3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-0 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑，以與實(shí) 施例3中類似的方法制備4-[(4-芐氧基-2-甲基苯基)甲基]-5-異丙基 -3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑。
^-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.04(9H， s)， 1.05-1.2(33H， m)， 2.27(3H， s)， 2.7-2.85(1H， m)， 3.45-3.6(2H， m)， 3.8-3.9(lH， m)， 4.11(1H， dd， J=12.6Hz， 4.8Hz)， 4.17(1H, dd, J=12.6Hz， 1.8Hz)， 5.0(2H， s)， 5.15-5.3(2H， m)， 5.37(1H， t， J=9.5Hz)， 5.65(1H， d， J=7.8Hz)， 6.64(1H， dd， J=8.4Hz， 2.8Hz)， 6.77(1H, d， J=2.SHz)， 6.S3(1H， d， J=8.4Hz)， 7.25-7.45(5H， m)
實(shí)施例5
4-芐基-5-異丙基-1-丙?；?3-(2,3,4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡 萄糖基氧基)-lH-吡唑
室溫下，向4-芐基-l，2-二氫-5-異丙基-l-丙酰基-3H-吡唑-3-酮 (1.25g)的乙腈溶液(25mL)中攪拌加入碳酸鉀(0.951g)和2,3,4,6-四-0-新 戊酰基-a-D-吡喃葡萄糖基溴化物(2.79g)。另外，將混合物加熱到50 °C，攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，濾去不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物 通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=20/1)得到4-芐基
-5-異丙基-1-丙?；?3-(2,3，4，6-四-0-新戊?；?3 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-卩比唑(3.00g)。
H-NMR(CDCl3) 5 (ppm):
1.02-1.04(6H， m), 1.05(9H， s)， 1.12(9H， s), 1.13(9H， s)， 1.20(9H， s)， 1.20-1.21(3H， m)， 2.51-2.59(lH， m)， 2.95-3.12(2H， m)， 3.65-3.76(3H， m)， 3.92-3.95(1H， m)， 4.08-4.11(IH， m)， 5.13(1H， t， J=9.5Hz), 5.27陽(yáng)5.31(1H， m)， 5.42(1H， t， J-9.5Hz)， 5.50(1H， d， J=8.0Hz)， 7.15-7.33(5H， m)
實(shí)施例6
4-芐基-5-異丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊?；?0 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
室溫下，向4-芐基-5-異丙基-1-丙?；?3-(2,3,4,6-四-0-新戊酰基-P -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(3.00§)的甲醇溶液(301111^)中攪拌加 入碳酸鈉(0.654g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后， 向混合物中加入水使析出晶體。過(guò)濾收集晶體，將得到的晶體用水洗 滌，減壓干燥獲得4-芐基-5-異丙基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊?；?3-D-吡 喃葡萄糖基氧基)-1H-吡唑(2.67g)。
實(shí)施例7
l-乙酰基-4-芐基-5-甲基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊?；?P-D-吡喃葡萄 糖基氧基)-lH-吡唑
將l-乙?；?4-芐基-l，2-二氫-5-甲基-3H-吡唑-3-酮(0.75g)懸浮于5
毫升乙腈和3毫升四氫呋喃中，于室溫下在懸浮液中攪拌加入碳酸鉀 (0.675g)。混合物在5(TC攪拌1小時(shí)，向混合溶液中加入1-溴-2,3,4，6-四-0-新戊?；?a-D-吡喃葡萄糖基溴化物(2.27g)。在5(TC將混合物攪 拌6小時(shí)。反應(yīng)完成后，濾去不溶物。濾液減壓濃縮，殘留物通過(guò)硅 膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫液乙酸乙酯/正己烷=1/10到1/5)得到1-乙酰 基_4-節(jié)基-5-甲基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊?；?P -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑(1.88g)。<formula>formula see original document page 33</formula>
1.00(9H, s)， 1.3(9H， s)， 1.16(9H， s)' 1.18(9H, s), 2.47(3H， s)， 2.54(3H， s)， 3.60(2H， s)， 3.89-3.92(lH， m)， 4.12-4.19(2H， m)， 5.23(1H， t， J=9.6Hz), 5.29-5.32(lH, m)， 5，43(1H, t, J=9.5Hz)， 5.84(1H， d， J=8.2Hz), 7.13-7.22(3H, m)， 7.22-7.26(2H, m)
實(shí)施例8
1-乙?；?4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4，6-四-O-新戊 ?；?P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
將l-乙?；?l，2-二氫-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3H-吡唑 -3-酮(1.0(^)懸浮于5毫升乙腈和3毫升四氫呋喃中，于室溫下在懸浮 液中攪拌加入碳酸鉀(0.719g)?；旌衔镌?(TC攪拌1小時(shí)，然后向混合 物中加入2，3,4，6-四-0-新戊?；?a —D-吡喃葡萄糖基溴化物(2.35g)。在 5(TC攪拌混合物12小時(shí)。反應(yīng)完成后，濾去不溶物，濾液減壓濃縮。 向殘留物中加入2-丙醇，將混合物重新減壓濃縮。在水和甲醇的混合 溶劑中將殘留物重結(jié)晶，對(duì)所得晶體減壓千燥即得l-乙?；?4-[(4-異丙 氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊酰基-e -D-吡喃葡萄糖基 氧基)-lH-吡唑(2.19g)。
'H-麗R(CDCl3) S (ppm):
1.01(9H， s)' 1.13(9H， s)， 1.16(9H， s)， 1.1S(9H， s)， 1.28-1.30(6H， m)， 2.47(3H， s), 2.54(3H， s)， 3.53(2H， s)， 3.89-3.92(lH， m)， 4.12-4.20(2H， m)， 4.46-4.49(lH， m)， 5.23(1H， t， J=9.7Hz)， 5.29-5.32(lH， m)， 5.43(1H， t' J=9.4Hz)， 5.84(1H， d， J=8.2Hz)， 6.75-6.77(2H， m)， 7.01-7.03(2H， m)
實(shí)施例9
l-乙?；?4-[(3-氟-4-甲基苯基)-甲基]-5-甲基-3-(2，3，4,6-四-0-新戊 ?；鵢 0 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
將l-乙酰基-4-[(3-氟-4-甲基苯基)-甲基H,2-二氫-5-甲基-3H-吡唑 -3-酮(0.32g)懸浮于3毫升乙腈和1毫升四氫呋喃中，于室溫下在懸浮
液中攪拌加入碳酸鉀(0.253g)?；旌衔镌?(TC攪拌1小時(shí)，之后向混合 物中加入2，3,4,6-四-0-新戊?；?a —D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.849g)。在 5(TC攪拌混合物2小時(shí)。反應(yīng)完成后，濾去不溶物，濾液減壓濃縮。 殘留物通過(guò)硅膠柱層析進(jìn)行純化(洗脫液乙酸乙酯/正己垸=1/10到1/5) 得到1-乙?；?4-[(3-氟-4-甲基苯基)-甲基]-5-甲基-3-(2,3,4，6-四-O-新戊 酰基-P -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.884§)。 'H-NMR(CDC13) S (ppm):
1.00(9H， s)， L13(9H， s)， 1.16(9H， s), 1.17(9H， s)， 2.20(3H， s)， 2.46(3H， s)， 2.55(3H， s)， 3.56(2H， s)， 3.89-3.91(1H， m)， 4.1 l-4,19(2H， m)， 5.22(1H， t， J=9.6Hz)， 5.27國(guó)5.30(1H， m)， 5.43(1H， t， J-9.5Hz)， 5.83(1H， d， J=8.2Hz)， 6.74(1H, d， J-llHz)， 6.82(1H， t， J=1.6Hz), 7.03(1H， t， J=7.9Hz)
實(shí)施例10
4-芐基-5-甲基-3-(2，3，4,6-四-0-新戊?；?3 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
室溫下，向l-乙?；?4-芐基-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊?；?P -D-P比喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(l.OOg)的甲醇溶液(lOmL)中攪拌加入 碳酸氫鉀(0.058g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。室溫下加入冰醋 酸(0.034g)的水溶液(20mL)，析出晶體后，攪拌混合物2小時(shí)。懸浮液 在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，隨后過(guò)濾收集晶體。用2-丙醇和正庚垸的混 合溶液對(duì)得到的晶體進(jìn)行洗滌，減壓千燥獲得4-芐基-5-甲基-3-(2,3,4,6-四-O-新戊?；?0 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.9(^)。
'H-畫R(CDCl3) 5 (ppm):
1.05(9H， s)， U2(9H， s)， 1.15(9H， s)， 1,18(9H， s)， 2.06(3H， s), 3.62(2H， s)， 3.84-3.88(lH， m)， 4.10-4.21(2H， m)， 5.22-5.31(2H， m)， 5.38(1H， t， J=9.3Hz)， 5.67(1H, d， J=8.0Hz)， 7.11-7.15(3H， m)， 7.21-7.23(2H， m)
實(shí)施例11 4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊?；?P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
室溫下，向1-乙酰基-4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-O-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(l.OOg)的甲醇溶液 (10mL)中攪拌加入碳酸氫鉀(0.038g)。將懸浮液加熱回流而轉(zhuǎn)變成溶 液，將該混合物進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完全后，在6(TC下向混 合物中加入冰醋酸(0.022g)的水溶液(10mL)，從而析出晶體，懸浮液冷 卻至室溫，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾收集晶體，用2-丙醇和正庚 烷對(duì)得到的晶體進(jìn)行洗滌，減壓干燥獲得4-[(4-異丙氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑 (O扁g)。
NMR(CDC13) S (ppm):
1.05(9H， s)， 1.12(9H， s)， 1.15(9H， s)， 1.18(9H， s)， 1.28-1.30(6H, m)， 2.06(3H， s)， 3.54(2H， s)， 3.83-3.87(lH， m)， 4.11誦4.20(2H， m)， 4.44-4.49(1H, m)， 5.22-5.31(2H， m)， 5.38(1H， t， J=9.4Hz)， 5.67(1H， d， J=8.2Hz)， 6.73-6.76(2H， m)， 7.02-7.04(2H， m)， 8.69(1H， br-s)
實(shí)施例12
4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊?；?e -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
室溫下，向1-乙?；?4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-O-新戊酰基-P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.75g)的甲醇溶液 (5mL)中攪拌加入碳酸氫鉀(0.030g)?；旌衔镌?CTC下攪拌3小時(shí)，在 6(TC下向該混合物中加入冰醋酸(0.022g)，并將所得混合物減壓濃縮。 殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸乙酯/正己垸=1/5),獲得4-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊?；鵡-D-卩比喃葡萄 糖基氧基)-lH-吡唑(0.610g)。
'H-NMR(CDC13) S (ppm):
1.05(9H， s)， 1.12(9H， s)， 1.15(9H， s)， 1.18(9H, s)' 2.07(3H， s)， 2.20(3H， s)， 3.57(2H， s)， 3.85-3.88(lH， m)， 4.12-4.20(2H, m)，
5.23-5.30(2H, m) ， 5.38(1H， t， J=9.4Hz) ， 5.60(1H， d， J=8.1Hz)， 6.74-6.77(lH， m)， 6.81-6.83(1H， m)， 7.02(1H， t， J=7.9Hz)
實(shí)施例13
1-芐氧羰基-4-芐基-5-異丙基-3-(2,3,4,6-四-0-新戊?；?P -D-吡喃 葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
于室溫下向l-芐氧羰基-4-芐基-5-異丙基-l，2-二氫-3H-吡唑-3-酮 (0.16g)的乙腈溶液(5毫升)中，經(jīng)攪拌連續(xù)加入碳酸鉀(0.0757g)和 2,3，4,6-四-0-新戊?；?a-D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.278g)。另夕卜，將混 合物在5(TC攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，所得混合物以二乙 醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去不溶 物，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液乙酸 乙酯/正己垸=1/6)，獲得1-芐氧羰基-4-芐基-5-異丙基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊?；?6 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.228§)。
tH-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.05-1.20(42H， m)， 2.55-2.70(lH， m)， 3唇3.50(1H， m)， 3.70(1H， d， J=16.7Hz)， 3.74(1H， d， J=16.7Hz), 3.87(1H, dd， J=12.3,6.1Hz)， 3.97(1H, dd， H2.3,1.7Hz), 4.85-4.95(lH, m)， 5.11-5.17(2H， m)， 5.22-5.25(lH， m), 5.41(1H, d， J=12.1Hz)， 5.45(1H， d， J=12.1Hz)， 7.05-7.15(2H， m)， 7.15-7.30(3H， m)， 7.35-7.55(5H， m)
實(shí)施例14
4-芐基-5-異丙基-3-(2，3,4,6-四-0-新戊?；?P -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
在l-芐氧羰基-4-芐基-5-異丙基-3-(2,3，4,6-四-0-新戊?；?3 -D-吡 喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.228g)的甲醇溶液(5mL)中加入10%的碳載 鈀(50%濕重0.40g)。另外，室溫下將混合物在氫氣氛下攪拌13小時(shí)。 不溶物通過(guò)Cdite⑧過(guò)濾除去，濾液減壓濃縮，獲得4-芐基-5-異丙基 -3-(2,3,4,6-四-0-新戊?；?0 -0-吡喃葡萄糖基氧基)-111-吡唑(0.186經(jīng))。
實(shí)施例15
4-芐基-1-乙氧羰基-5-異丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊?；?g -D-吡喃 葡萄糖基氧基)-lH-吡唑
于室溫下經(jīng)攪拌將碳酸鉀(0.0575g)和2，3,4，6-四-0-新戊?；?a -D-吡喃葡萄糖基溴化物(0.211g)連續(xù)加入至4-芐基-l-乙氧羰基-l,2-二 氫-5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(0.100g)的乙腈溶液(3毫升)中。另外，將混 合物在50'C攪拌2.5小時(shí)，將混合物倒入水中，并將得到的混合物以 二乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，隨后用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去 不溶物，對(duì)濾液進(jìn)行減壓濃縮。殘留物通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液 乙酸乙酉旨/正己烷=1/8-1/5-1/4)，獲得4-芐基-l-乙氧羰基-5-異丙基 -3-(2，3，4,6-四-0-新戊酰基-3 -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.15g)。
'H-NMR(CDCl3) S (ppm):
1.05-1.10(15H， m)， 1.12(9H， s)， 1.13(9H， s)， L18(9H， s)， 1.44(1H， t， J=7.1Hz)， 2.62-2,68(lH， m)， 3.55-3.65(lH， m)， 3.75(2H， s)， 3.97(1H, dd， J=12.4,5.3Hz)， 4.05(1H， dd， J=12.4,1.8Hz)， 4.40-4,55(lH， m)， 5.11-5.15(1H， m)， 5.25-5.37(3H， m)， 7.12-7.26(5H， m)
實(shí)施例16
4-芐基-5-異丙基-3-(2，3,4，6-四-0-新戊?；?0 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
于室溫下經(jīng)攪拌向4-芐基-1-乙氧羰基-5-異丙基-3-(2,3，4，6-四-0-新戊?；?P-D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.15g)的甲醇溶液(3毫升) 中加入碳酸氫鈉(0.032g)。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。此外，在混 合物中加入0.053g碳酸鉀，并將混合物攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒 入水中，從而析出固體，過(guò)濾收集固體。將得到的固體用水洗滌，減 壓干燥，獲得4-芐基-5-異丙基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊?；?P-D-吡喃葡 萄糖基氧基)-lH-吡唑(0.098g)。
實(shí)施例17
4-芐基--甲酰基-5-異丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊?；?P-D-吡喃葡
萄糖基氧基)-lH-吡唑
室溫下向4-芐基-l，2-二氫-l-甲?；?5-異丙基-3H-吡唑-3-酮(1.07g) 的乙腈溶液(20mL)中攪拌加入碳酸鉀(0.905g)和2,3，4,6-四-0-新戊?；?-"0-吡喃葡萄糖基溴化物(2.65《。此外，將混合物加熱到5CTC并攪拌 l小時(shí)。反應(yīng)完成后，過(guò)濾除去不溶物，將濾液在減壓下濃縮。殘留物 通過(guò)硅膠柱層析純化(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=10/1)，獲得4-芐基-1-甲?；?5-異丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊?；?3 -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑(1.49g)。
化畫R(CDCl3) S (ppm):
1.09-1.13(33H， m)， 1.16(9H， s)， 2.62-2.68(1H, m), 3.59(1H， br-s)， 3.69-3.81(2H， m) ， 3.95-3.98(lH ， m) ， 4.05-4.07(lH ， m)， 5.11-5.32(4H， m)， 7.09-7.13(2H， m)， 7.20-7.29(3H， m)， 9.03(1H， s)
實(shí)施例18
4—節(jié)基-5_異丙基_3-(2,3,4，6-四-0-新戊?；?P -D-吡喃葡萄糖基氧 基)-lH-吡唑
室溫下向4-芐基-l-甲酰基-5-異丙基-3-(2，3，4，6-四-0-新戊酰基-P -0-吡喃葡萄糖基氧基)-115-吡唑(1.498)的甲醇溶液(1511^)中攪拌加入 碳酸氫鈉(0.337g)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌11小時(shí)，確認(rèn)反應(yīng)完成后， 向混合物中加入水以使晶體析出。晶體通過(guò)過(guò)濾收集，將得到的晶體 用水洗滌，減壓干燥獲得4-芐基-5-異丙基-3-(2,3,4，6-四-0-新戊?；?P -D-吡喃葡萄糖基氧基)-lH-吡唑(1.40g)。
工業(yè)應(yīng)用性
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，可以方便和有效地制備吡喃葡萄糖基氧 基吡唑衍生物，例如由上述通式(A)表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其有效用作預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并 發(fā)癥、肥胖癥等高血糖癥相關(guān)疾病中的藥劑。本發(fā)明的方法在制備上 述通式(A)的藥物化合物中特別有用。
權(quán)利要求
1.一種制備如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方法[化學(xué)式4]id="icf0001" file="S2006800173199C00011.gif" wi="53" he="31" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Q1為如下通式表示的基團(tuán)[化學(xué)式5]id="icf0002" file="S2006800173199C00012.gif" wi="45" he="30" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中PG1為乙?；⒎蓟驶?、新戊酰基或芳基甲基；R1、R2、R3、R4和R5可以相同或不相同，各自為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基(C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵代C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基(C1-6烷基)、芳基(C1-6烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、雜C3-6環(huán)烷基、雜C3-6環(huán)烷基氧基、雜C3-6環(huán)烷基(C1-6烷基)、由被C1-6烷基單取代的氨基取代的C1-6烷氧基、或者由被C1-6烷基雙取代的氨基取代的C1-6烷氧基；R6為C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、或C3-6環(huán)烷基；R7為氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基甲基氧基，所述方法包括使如下通式表示的芐基吡唑衍生物[化學(xué)式1]id="icf0003" file="S2006800173199C00021.gif" wi="52" he="28" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7與前述定義的相同，與如下通式表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)[化學(xué)式2]id="icf0004" file="S2006800173199C00022.gif" wi="45" he="25" top="5" left = "5" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中PG1與前述定義的相同，X1為溴原子或氯原子。
2. —種制備如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方[化學(xué)式8]<formula>formula see original document page 3</formula>其中Q"為如下通式表示的基團(tuán): [化學(xué)式9]<formula>formula see original document page 3</formula>其中PG"為芳基羰基、新戊酰基或芳基甲基；R1、 R2、 R3、 R"和 RS可以相同或不相同，各自為氫原子、鹵素原子、Cu6烷基、鹵代Cw 垸基、C3-6環(huán)垸基、<:3.6環(huán)烷基氧基、C3.6環(huán)垸基(d.6烷氧基)、Q—6垸 氧基、C"6烷硫基、鹵代C"6烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基(C" 烷基)、芳基(Q.e烷氧基)、C^烯基、(32.6炔基、雜<33.6環(huán)烷基、雜013.6環(huán)烷基氧基、雜C3.6環(huán)烷基(QV烷基)、由被d.e烷基單取代的氨基取代的CL6垸氧基、或者由被Cu6垸基雙取代的氨基取代的d-6烷氧基； W為C!-6烷基、鹵代6烷基、或C3—6環(huán)垸基；W為氫原子、Q-6垸 基、d.6烷氧基、或芳基甲基氧基，所述方法包括使如下通式表示的芐基吡唑衍生物[化學(xué)式6]其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 116和R7與前述定義的相同， 與如下通式表示的化合物進(jìn)行反應(yīng) [化學(xué)式7]其中PG"與前述定義的相同，X為溴原子或氯原子。
3. —種制備如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的方法[化學(xué)式14]其中Q"為如下通式表示的基團(tuán): [化學(xué)式13]其中PG"為芳基羰基、新戊?；⒒蚍蓟谆?；R1、 R2、 R3、 W和R5可以相同或不相同，各自為氫原子、鹵素原子、c^烷基、鹵代c^烷基、C3—6環(huán)烷基、C;6環(huán)烷基氧基、C3-6環(huán)烷基(CL6烷氧基)、d—6烷氧 基、6烷硫基、鹵代CL6垸氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、芳基(Q.6垸基)、芳基(c,.6烷氧基)、0:2.6烯基、C2—6炔基、雜03.6環(huán)烷基、雜Cw環(huán)垸基氧基、雜C3-6環(huán)烷基(d—6烷基)、由被C"6烷基單取代的氨基取 代的Ch6烷氧基、或者由被6垸基雙取代的氨基取代的C^烷氧基；R^為CL6烷基、鹵代Q-6烷基、或Cw環(huán)烷基，所述方法包括使如下通式表示的芐基吡唑衍生物[化學(xué)式10]其中R1、 R2、 R3、 R4、 115和RS與前述定義的相同，W為氫原子、C^烷基、d.6烷氧基、或芳基甲基氧基， 與如下通式表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formula see original document page 6</formula>[化學(xué)式11]其中PG"與前述定義的相同，xi為溴原子或氯原子，從而得到如下通式表示的吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物:<formula>formula see original document page 6</formula>[化學(xué)式12]其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7與前述定義的相同， 隨后將RkO-從吡唑環(huán)上脫除。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物的制備方法，該衍生物在預(yù)防或治療糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥等高血糖癥相關(guān)疾病中有效用作藥劑。通過(guò)使(a)通式表示的芐基吡唑衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵可以相同或不相同，例如各自為氫原子、鹵素原子、或烷基、烷氧基、芳基甲基氧基等，R⁶為烷基，R⁷例如為氫原子或烷基、烷氧基、芳基甲基氧基等，與(b)通式表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中PG¹例如為新戊?；?，X¹例如為溴原子等，可以容易和有效地制備吡喃葡萄糖基氧基吡唑衍生物，因而本發(fā)明作為制備藥用化合物的方法是極為有效的。
文檔編號(hào)C07H17/02GK101180306SQ200680017319
公開日2008年5月14日 申請(qǐng)日期2006年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月17日
發(fā)明者久保田稔, 伊澤英俊, 伏見(jiàn)信彥, 小林雅周, 小澤哲治, 曾根原順一, 河西潔, 菊池健 申請(qǐng)人:橘生藥品工業(yè)株式會(huì)社