專利名稱：：作為hsp90-抑制劑的炔基吡咯并嘧啶及相關(guān)類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總的涉及炔基吡咯并嘧啶及其廣泛用途，例如用于抑制熱休克蛋白90(HSP90)從而治療或預(yù)防HSP90-介導(dǎo)的疾病。
背景技術(shù)：
：HSP90是普遍存在的伴侶蛋白，其參與多種蛋白質(zhì)的折疊、活化和裝配，包括參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞周期控制和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的主要蛋白質(zhì)。研究人員已經(jīng)報導(dǎo)HSP90伴侶蛋白與重要的信號蛋白結(jié)合，后者例如是類固醇激素受體和蛋白激酶，包括例如Raf-l、EGFR、v-Src家族激酶、Cdk4和ErbB畫2(BuchnerJ.TIBS1999,24,136-141;Stepa麗a,L.等，GenesDev.1996,10，1491-502;Dai,K.等,J.Biol.Chem.1966，271,22030-4)。研究進(jìn)一步表明某些輔伴侶蛋白，例如HSP70、p60/Hop/Stil、Hip、Bagl、HSP40/Hdj2/Hsjl、抑免蛋白、p23和p50,可能輔助HSP90的功能(參見，例如Caplan，A.TrendsinCellBiol.1999,9,262-68)。HSP90在其N-末端具有一個結(jié)合袋。該袋高度保守并且與DNA促旋酶的ATP-結(jié)合位點(diǎn)具有弱同源性(Stebbins，C.等，同上；Grenert,J.P.等，J.Biol.Chem.,1997,272,23843-50)。此外，ATP和ADP都顯示以低親和力與該袋結(jié)合并且具有弱ATP酶活性(Proromou,C.等，Cell1997,90,65-75;Panaretou,B.等，EMBOJ.1998,17,4829-36)。體外和體內(nèi)研究已經(jīng)證明，該N-末端袋被安沙霉素和其它HSP90抑制劑占據(jù)則改變HSP90的功能并抑制蛋白質(zhì)折疊。在高濃度下，安沙霉素和其它HSP90抑制劑顯示可以防止蛋白質(zhì)底物與HSP90的結(jié)合(Scheibel，T.H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999，96,1297-302;Schulte,T..W等,J.Biol.Chem.1995,270,24585-8;Whitesell，L.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91,8324-8328)。還證明HSP90抑制劑如安沙霉素可抑制與伴侶蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)底物的ATP-依賴性釋放(Schneider,C.L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1996,93，14536-41;Sepp-Lorenzino等，J.Biol.Chem.1995,270，16580-16587)。在任一事件中，底物在蛋白酶體中通過泛蛋白-依賴性過程而降解(Schneider,C.L.，同上；Sepp-Lorenzino，L.等，J.Biol.Chem.1995，270，16580-16587;Whitesell，L.等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91，8324-8328)。HSP90底物的去穩(wěn)定作用在腫瘤和未轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中同樣地發(fā)生，并且顯示出對信號調(diào)節(jié)劑的亞類特別有效，所述信號調(diào)節(jié)劑亞類例如為Raf(Schulte，T.W.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，239,655-9;Schulte,T.W.等，J.Biol.Chem.1995,270，24585-8)、核類固醇受體(Segnitz，B.;U.GehringJ.Biol.Chem.1997,272,18694-18701;Smith,D.F.等,Mol.Cell.Biol.1995，15，6804-12)、v-Src(Whitesell,L.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994，91,8324-8328)和某些跨膜酪氨酸激酶(Sepp-Lorenzino,L.等，J.Biol.Chem.1995，270,16580-16587)，侈寸^口EGF受體(EGFR)禾口HER2/Neu(Hartmann,F.等,Int.J.Cancer.1997，70，221-9;Miller,R等,CancerRes.1994，54,2724-2730;Mim腿gh,E.G.等，J.Biol.Chem.1996，271,22796-901;Schnur,R.等,J.Med.Chem.1995,38，3806-3812)、CDK4和突變p53。Erlichman等，Proc.AACR2001，42，摘要4474。HSP90抑制劑誘導(dǎo)的這些蛋白質(zhì)的損失導(dǎo)致某些調(diào)節(jié)途徑選擇性中斷，并導(dǎo)致經(jīng)如此處理的細(xì)胞在細(xì)胞周期的特定階段發(fā)生生長停滯(Muise-Heimericks,R.C.等，J.Biol.Chem.1998,273，29864-72)以及凋亡，和/或分化(Vasilevskaya，A.等，CancerRes.,1999,59,3935-40)。因此，HSP90抑制劑在多種類型癌癥和增生性疾病的治療和/或預(yù)防方面具有很大希望，并且作為傳統(tǒng)抗生素也具有希望。除了抗癌和抗肺瘤活性外，HSP90抑制劑還可以用在多種其它用途中，包括用作抗炎藥、抗傳染性疾病的藥物、用于治療自身免疫病的藥物、用于治療中風(fēng)、局部缺血、多發(fā)性硬化癥、心臟病、與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的病癥的藥物和可用于促進(jìn)神經(jīng)再生的藥物(參見，例如Rosen等，WO02/09696(PCT/US01/23640);Degranco等，WO99/51223(PCT/US99/07242);Gold,美國專利6,210,974Bl;DeFranco等，美國專利6,174,875。與以上所述有部分重疊，文獻(xiàn)中報導(dǎo)了用HSP90抑制劑還可以治療纖維化病癥，其包括但不限于硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。Strehlow,WO02/02123(PCT/US01/20578)。更進(jìn)一步地，HSP90調(diào)節(jié)作用、調(diào)節(jié)劑及其用途也在申請No.PCT/US03/04283、PCT/US02/35938、PCT/US02/16287、PCT/US02/06518、PCT/US98/09805、PCT/US00/09512、PCT/US01/09512、PCT/US01/23640、PCT/US01/46303、PCT/US01/46304、PCT/US02/06518、PCT/US02/29715、PCT/US02/35069、PCT/US02/35938、PCT/US02/39993、60/293,246、60/371,668、60/335,391、60/128,593、60/337,919、60/340,762、60/359,484和60/331,893中進(jìn)行了才艮導(dǎo)。最近，例如在PCT/US02/35069、PCT/US02/36075、美國專利申請10/945,851和PCT/US04/31248中，已經(jīng)報導(dǎo)了顯示HSP90抑制活性的。票呤衍生物，包括吡咯并嘧咬。然而，仍舊需要其它新的和有效的吡咯并嘧啶HSP90抑制劑，其應(yīng)滿足進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)所要求的嚴(yán)格的生物和藥物標(biāo)準(zhǔn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及炔基吡咯并[2，3-d]嘧咬及相關(guān)化合物，它們顯示廣泛的用途，例如通過抑制HSP90以及治療HSP90-依賴性疾病。這些化合物與現(xiàn)有專利申請中公開的母體吡咯并嘧啶的不同在于它們在第5位環(huán)碳(C-5位)上被炔例如乙炔取代，并且表現(xiàn)出比母體化合物提高的HSP90抑制活性。一方面，本發(fā)明包括式I的炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物R。選自氫、卣素、低級烷基、畫CN、畫SR8、畫OR8和畫NHR8;W選自卣素、-OR11、-SRH和低級烷基；R2為國NHR8;R3選自氫、畫CN、畫C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全閨代烷基、低級烷基曱硅烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，所有基團(tuán)任選地被取代，其中所述芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基為單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)；118和R"與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自0、S和N的雜原子；R上的任選的取代基選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-N02、-SR8、畫OR8、畫C(O)R9、-NR8R8、低級芳基、雜芳基、脂環(huán)基、低級雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、氧代、全卣代烷基、全卣代烷氧基、全卣代?；㈦一?、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、口引唑基、膦酰基(phosphonyl)、磷脂?；⒘柞０坊?、硫基(sulfanyl)、亞磺酰基、磺?；⒒酋０坊?sulphonamidyl)、氨曱?；?、脲基、碌u脲基和硫酰胺基，其中R8和R8與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子其中:為選自O(shè)、S和N的雜原子；R4選自任選取代的低級亞烷基、-C(R12)2-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-和-S02畫；Rs選自芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述芳基被2~5個取代基取代；所述雜芳基被2~5個取代基取代；所述脂環(huán)基被3~5個取代基取代；所述雜環(huán)基被3~5個取代基取代；Rs上的取代基選自卣素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-N02、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低級芳基、低級雜芳基、低級脂環(huán)基、低級雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、氧代、全閨代烷基、全囟代烷氧基、全卣代?；?、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦?；⒘字；?、磷酰胺基、硫基、亞磺酰基、磺?；?、磺酰胺基、氨曱酰基、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中RS和R"與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自0、S和N的雜原子；Rs選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R、尺9選自H、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、低級雜芳基、-NR"R"或-OR11，其中R"和R"與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自、S和N的雜原子；R"選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R";R"選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基和低級雜芳基；且R"選自氫和低級烷基。在本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括這些化合物的立體異構(gòu)體形式，包括單獨(dú)的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體、外消旋混合物和非對映異構(gòu)體混合物，以及它們的組合，以及(適當(dāng)時)這些化合物的多晶型物、特定外消旋化合物和立體異構(gòu)體、溶劑化物、酯、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物。另一方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防HSP90-依賴性疾病和病癥的藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物，尤其是式I的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、S旨、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，和一種或多種藥物賦形劑。另一方面，本發(fā)明涉及通過施用一種藥物組合物預(yù)防或治療HSP90介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該藥物組合物包含藥學(xué)有效量的式I的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、酯、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種對患病個體進(jìn)行治療的方法，所述疾病選自炎性疾病、感染、自身免疫病、中風(fēng)、局部缺血、心月左病癥、神經(jīng)病癥、纖維^ft病癥、增生性病癥、腫瘤、白血病、贅生物、癌癥、癌瘤、^U射疾病和惡性疾病。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種對患有纖維化病癥的個體進(jìn)行治療的方法，所述纖維化病癥例如是硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼掩、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎或肺纖維化。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種聯(lián)合療法，包括施用藥物有效量的根據(jù)前述任一方面或?qū)嵤┓桨傅氖絀的化合物，或其溶劑化物、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物或前體藥物，和至少一種選自細(xì)胞毒性劑、抗血管生成劑和抗胂瘤劑的治療劑。抗腫瘤劑可選自烷基化劑、抗-代謝物、表鬼臼毒素、抗腫瘤酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、甲基節(jié)肼、米托蒽醌、鉑配合物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物和生長抑制劑、激素/抗-激素治療劑和造血生長因子。另一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物在制備藥物中的用途。在又一方面，本發(fā)明涉及式I的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防HSP90依賴性疾病和病癥的藥物中的用途。本說明書中提到的所有出版物和專利申請都引入本文作為參考，如同每一出版物或?qū)＠暾埦唧w且分別地引入作為參考。本發(fā)明的新特征在所附的權(quán)利要求書中具體描述。參照下面用來說明應(yīng)用本發(fā)明原理的示例性實(shí)施方案的詳細(xì)描述以及附圖將獲得對本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)的更好理解，其中圖1表示對于如實(shí)施例70所述在小鼠N87胃癌異種移植物模型中施用本發(fā)明化合物(和對照)的動物，肺瘤體積(mm3)相對于時間(天)的圖。圖2表示對于如實(shí)施例71所述在小鼠NCI295腎上腺皮質(zhì)癌異種移植物模型中施用本發(fā)明化合物(和對照)的動物，腫瘤體積(mm3)相對于時間(天)的圖。圖3表示對于如實(shí)施例72所述在小鼠SK-MEL-28黑素瘤異種移植物模型中施用本發(fā)明化合物(和對照)的動物，腫瘤體積(mm3)相對于時間(天)的圖。圖4表示對于如實(shí)施例73所述在小鼠HT29結(jié)腸癌異種移植物模型中施用本發(fā)明化合物(和對照)的動物，腫瘤體積(mm3)相對于時間(天)的圖。圖5表示如實(shí)施例74所述在不同時間點(diǎn)用不同濃度的化合物2和23處理后N87胃癌細(xì)胞的WesternBlot蛋白質(zhì)分析。發(fā)明詳述盡管本文中已經(jīng)表示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明白這些實(shí)施方案只是作為實(shí)例提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的情況下會想到大量變化、改變和置換。應(yīng)當(dāng)理解，在實(shí)施本發(fā)明中可以使用本文描述的本發(fā)明實(shí)施方案的各種替代方案。下面的權(quán)利要求書中限定了本發(fā)明的范圍，由此也包括這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等同方案。I.定義"藥學(xué)上可接受的衍生物或前體藥物"指本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其在施用于受者時能夠直接或間接地提供本發(fā)明的化合物或其藥物活性代謝物或剩余物。特別有利的衍生物或前體藥物是當(dāng)將該化合物施用于病人時能夠提高本發(fā)明化合物的生物利用率的那些物質(zhì)(例如，使口服給藥的化合物更易于吸收入血液)，或者促進(jìn)母體化合物-陂遞送至生物區(qū)(例如，大腦或淋巴系統(tǒng))的那些物質(zhì)。"藥學(xué)上可接受的鹽"可以為任何具有能形成鹽的官能團(tuán)例如酸或堿官能團(tuán)的本發(fā)明化合物制備。藥學(xué)上可接受的鹽可以衍生自有機(jī)或無機(jī)酸和堿。含有一個或多個堿性官能團(tuán)(例如氨基、烷基氨基)的本發(fā)明化合物能夠與藥學(xué)上可接受的有機(jī)和無機(jī)酸形成藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可以在本發(fā)明化合物的最后分離和純化過程中原位制備，或者可以通過使游離堿形式的純化的本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)并且另外分離所形成的鹽來制備。適當(dāng)?shù)乃猁}的例子包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、^琉酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽(camphomte)、樟腦^^黃酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油石粦酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫捵酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。其它酸，例如草酸，當(dāng)其本身在藥學(xué)上不可接受時，可以用于制備在獲得本發(fā)明化合物過程中可用作中間體的鹽和其藥學(xué)上可接受的酸力口成鹽。參見，i"列長口Berge等，"PharmaceuticalSalts",J.Pharm.Sci.1977,66:1-19。含有一個或多個酸性官能團(tuán)的本發(fā)明的化合物能夠與藥學(xué)上可接受的堿形成藥學(xué)上可接受的鹽。在這些情況中，術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"指相對無毒的、本發(fā)明的化合物的無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽。這些鹽同樣可以在化合物的最后分離和純化過程中原位制備，或者可以通過游離酸形式的純化的化合物與適當(dāng)?shù)膲A(例如藥學(xué)上可接受的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)、與氨或與藥學(xué)上可接受的有機(jī)伯、仲或叔胺分別反應(yīng)來制備。代表性的藥學(xué)上可接受的陽離子包括堿或堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁鹽等。可以使用的一些堿的示例包括氫氧化鈉、氬氧化鉀、氬氧化膽堿、碳酸鈉、N+(Q-4烷基)4等?？捎糜谛纬蓧A加成鹽的代表性的有機(jī)胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌。秦等。本發(fā)明還預(yù)見了本文中公開的化合物的任何含氮堿性基團(tuán)的季銨化作用。通過這種季銨化作用可以獲得水溶或油溶的或者可分散的產(chǎn)物。參見例如，Berge等，同上。應(yīng)當(dāng)理解，提到的鹽包括其溶劑加成形式或結(jié)晶形式，特別是溶劑化物或多晶型物。溶劑化物含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量量的溶劑，通常在與藥學(xué)可接受的溶劑如水、乙醇等結(jié)晶過程中形成。當(dāng)溶劑是水時形成水合物，當(dāng)溶劑是醇時形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同基本組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同X射線衍射圖、紅外光語、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶形、光學(xué)和電學(xué)特性、穩(wěn)定性和溶解度。如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和貯存溫度等各種因素可導(dǎo)致單一晶形占優(yōu)勢。本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的前體藥物包括但不限于酯、碳酸鹽、硫代碳酸鹽、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季銨化衍生物、N-Mannich堿、Schiff堿、氨基酸共軛物、磷酸酯、金屬鹽和磺酸酯。對本發(fā)明化合物進(jìn)行衍生化以產(chǎn)生"前體藥物"的適當(dāng)位置包括但不限于2-氨基取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解并且無需過多的試驗(yàn)就能完成該衍生化。前體藥物的各種形式是本領(lǐng)域中公知的。參見，例如,DesignofProdrugs,Bundgaard,A.Ed.，Elseview,1985和MethodinEnzymology，Widder，K.等，Ed.;Academic,1985,42巻，309-396頁；Bundgaard,H."DesignandApplicationofProdrugs",ATextbookofDrugDesignandDevelopuaent,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard,Ed.,1991,第5章，113-191頁；和Bundgaard,H.,AdvancedDrugDeliveryReview,1992,8，1-38，每篇文獻(xiàn)都引入本文中作為參考。本文中所用的術(shù)語"前體藥物"包括但不限于下列基團(tuán)和這些基團(tuán)的組合，例如二氨基甲酸胺(carbomate)、或氨基曱酸胺和酰氧基烷基酯、或氨基曱酸胺和酰胺，等等。氨前體藥物羥基前體藥物包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、和含有二硫化物的酯。本文中所用的術(shù)語"烷基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有1~約30個碳、更優(yōu)選1~12個碳的任選取代的直鏈或任選取代的支鏈飽和烴單價基團(tuán)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。本文中所用的術(shù)語"環(huán)烷基"單獨(dú)或結(jié)合起來指包括單環(huán)、雙環(huán)、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>三環(huán)和更高級的多環(huán)烷基的環(huán)烷基單價基團(tuán)，其中每個環(huán)部分具有3~約8個碳原子。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。本文中所用的術(shù)語"低級烷基，，單獨(dú)或結(jié)合起來指含有較少碳原子的烷基，例如含有1~約6個碳原子的烷基。本文中所用的術(shù)語"烯基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有1個或多個碳-碳雙鍵并具有2~約30個碳原子、更優(yōu)選2~約18個碳的任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴基。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1，3-丁二烯基等。本文中所用的術(shù)語"環(huán)烯基"單獨(dú)或結(jié)合起來指包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和更高級的多環(huán)烯基的環(huán)烯基，其中每個環(huán)部分具有3~約8個碳原子。本文中所用的術(shù)語"低級烯基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有2~約6個碳的烯基。本文中所用的術(shù)語"炔基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有1個或多個碳-碳三鍵并具有2~約30個碳原子、更優(yōu)選2~約12個碳原子、或2~約6個碳原子以及2~約4個碳原子的任選取代的直鏈或任選取代的支鏈烴基。炔基的例子包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。本文中所用的術(shù)語"環(huán)炔基"單獨(dú)或結(jié)合起來指包括單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)和更高級的多環(huán)炔基的環(huán)炔基，其中每個環(huán)部分具有3~約8個碳原子。本文中所用的術(shù)語"低級炔基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有2~約6個碳的炔基。本文中所用的術(shù)語"雜烷基"、"雜烯基"和"雜炔基"單獨(dú)或結(jié)合起來指包括如上所述的任選取代的烷基、烯基和炔基結(jié)構(gòu)，而且其具有一個或多個選自非碳原子例如氧、氮、硫、磷或其組合的骨架鏈原子。本文中所用的術(shù)語"亞烷基"單獨(dú)或結(jié)合起來指二價烴基；因?yàn)樗嵌r的，它能夠?qū)⒘硗鈨蓚€基團(tuán)連接在一起。典型地，它指-(CH2)n-，其中n為1-8,優(yōu)選地n為1-4，但是在"i兌明時，亞烷基也可以;波其他基團(tuán)取代，并且可以是其他長度，在鏈的相對末端不需要有開放價。因此，-CH(Me)-和-C(Me)2-也可以被稱為亞烷基，同樣還有環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙-l，l-二基。當(dāng)亞烷基被取代時，取代基包括如此處所述在烷基上典型存在的那些。本文中所用的術(shù)語"低級亞烷基"單獨(dú)或結(jié)合起來指含有較少碳原子的亞烷基，例如含有1~約6個碳原子的亞烷基。本文中所用的術(shù)語"碳鏈"單獨(dú)或結(jié)合起來指任何為直鏈、環(huán)狀或其任意組合的烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基。如果所述鏈為連接體的一部分并且該連接體包括作為核心骨架一部分的一個或多個環(huán)，則為了計(jì)算鏈長，所述"鏈"僅包括那些構(gòu)成給定環(huán)的底部或頂部的碳原子而不是同時包括二者，并且在環(huán)的頂部和底部長度不相等的情況下，應(yīng)該采用最短的距離確定鏈長。如果所述鏈含有作為骨架的一部分的雜原子，則那些原子不計(jì)算為碳鏈長度的一部分。本文中所用的術(shù)語"多元環(huán)"單獨(dú)或結(jié)合起來指任何環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括芳香環(huán)、雜芳環(huán)、脂族環(huán)、雜環(huán)、單環(huán)、多環(huán)和稠合環(huán)。術(shù)語"元"用于表示構(gòu)成環(huán)系統(tǒng)的骨架(或環(huán))原子的數(shù)目。因此，例如，吡咯、吡咯烷、琥珀酰亞胺、馬來酰亞胺、四氫呋喃和p塞吩是五元環(huán)；吡。定、吡喃、嗎啉、哌。秦、。底咬和嘧咬是六元環(huán)；苯鄰二甲酰亞胺、吲哚和茚滿是九元稠和環(huán)。本文中所用的術(shù)語"芳基"單獨(dú)或結(jié)合起來指6~約20個環(huán)原子的任選取代的芳烴單價基團(tuán)，而且其包括單芳環(huán)和稠合芳環(huán)。稠合芳環(huán)基團(tuán)含有24個稠合環(huán)，其中連接環(huán)為芳香環(huán)，位于稠合環(huán)內(nèi)的其它單個環(huán)可以為芳香環(huán)、雜芳環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)。此外，術(shù)語芳基包括含有6~約12個碳原子的單芳環(huán)和稠合芳環(huán)，以及含有6~約10個碳原子的那些物質(zhì)。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、蒽基、芨基和苯并芘環(huán)系。本文中所用的術(shù)語"低級芳基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有6約10個骨架環(huán)碳的芳基，例如苯基和萘基環(huán)系。本文中所用的術(shù)語"雜芳基"單獨(dú)或結(jié)合起來指含有約5~約20個骨架環(huán)原子并且其中一個或多個環(huán)原子為雜原子例如氧、氮、硫、硒或磷的任選取代的芳基。術(shù)語雜芳基包括具有至少一個雜原子的任選取代的單雜芳基和稠合雜芳基(例如，喹啉、苯并噻唑)。稠合雜芳基可以含有2~4個稠合環(huán)，其中連接環(huán)為雜芳環(huán)，位于稠合環(huán)系內(nèi)的其它單個環(huán)可以為芳香環(huán)、雜芳環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)。術(shù)語雜芳基還包括具有5~約12個骨架環(huán)原子的單-雜芳基或稠合雜芳基，以及具有5~約10個骨架環(huán)原子的那些。雜芳基的例子包括但不限于呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、吡啶基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、p比漆基、咪唑基、吡哇基、噁唑基、異噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、嘌呤基、吲嗪基、噻吩基等及其氧化物。本文中所用的術(shù)語"低級雜芳基，，單獨(dú)或結(jié)合起來指具有5~約10個骨架環(huán)原子的雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基或呋喃基。本文中所用的術(shù)語"脂族環(huán)"和"脂環(huán)基"單獨(dú)或結(jié)合起來指含有3~約20個環(huán)原子的任選取代的飽和或不飽和非芳族烴環(huán)系。術(shù)語脂族環(huán)包括單-脂族環(huán)和稠合脂族環(huán)基團(tuán)。稠合脂族環(huán)可以含有2~4個稠合環(huán)，其中連接環(huán)為脂族環(huán)，并且位于稠合-脂族環(huán)基團(tuán)內(nèi)的其它單個環(huán)可以為芳香環(huán)、雜芳環(huán)、脂族環(huán)和雜環(huán)。術(shù)語脂族環(huán)還包括含有3~約12個碳原子的單-脂族環(huán)和稠合脂族環(huán)基團(tuán)，以及含有3~約10個碳原子的那些。脂族環(huán)的例子包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)癸基、環(huán)十二烷基、環(huán)戊二烯基、茚滿基和環(huán)辛四烯基(cyclooctatetraenyl)環(huán)系。本文中所用的術(shù)語"低級脂環(huán)，，和"低級脂環(huán)基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有3約IO個骨架環(huán)碳的脂族環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丙烯基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、十氫萘基和環(huán)己基。本文中所用的術(shù)語"雜環(huán)"和"雜環(huán)基，，單獨(dú)或結(jié)合起來指含有5~約20個環(huán)原子的任選取代的飽和或不飽和非芳環(huán)基團(tuán)，且其中一個或多個所述環(huán)原子為雜原子，例如氧、氮、硫和磷。術(shù)語脂族環(huán)包括單-雜環(huán)和稠合雜環(huán)基團(tuán)。稠合雜環(huán)基團(tuán)可以含有24個稠合環(huán)，其中連接環(huán)為雜環(huán)，位于稠合雜環(huán)基團(tuán)中的其它單個環(huán)可以為芳環(huán)、雜芳環(huán)、脂族環(huán)或雜環(huán)。術(shù)語雜環(huán)還包括具有5~約12個骨架環(huán)原子的單—雜環(huán)和稠合雜環(huán)基團(tuán)，以及具有5~約IO個骨架環(huán)原子的那些。雜環(huán)的例子包括但不限于四氬呋喃基、苯并二氮雜革基、四氫吲唑基、二氫喹啉基等。本文中所用的術(shù)語"低級雜環(huán)"和"低級雜環(huán)基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有5~約IO個骨架環(huán)原子的雜環(huán)系，例如二氫吡喃基、吡咯烷基、。引哚基、二氧戊環(huán)基(dioxolanyl)、哌啶基、哌嗪基等。本文中所用的術(shù)語"烷基芳基"單獨(dú)或結(jié)合起來指其中至少一個H原子被上述定義的烷基取代了的上述定義的芳基，例如甲苯基、二曱苯基等。本文中所用的術(shù)語"芳烷基，，單獨(dú)或結(jié)合起來指其中至少一個H原子被上述定義的芳基取代了的烷基，例如芐基、2-苯基乙基等。本文中所用的術(shù)語"雜芳基烷基，，單獨(dú)或結(jié)合起來指其中至少一個H原子被上述定義的雜芳基取代了的上述定義的烷基，其中每個基團(tuán)可以任選^皮取代。本文中所用的術(shù)語"烷氧基"單獨(dú)或結(jié)合起來指烷基醚基團(tuán)、烷基-O-,其中術(shù)語烷基如上述定義。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。本文中所用的術(shù)語"低級烷氧基"單獨(dú)或結(jié)合起來指具有1~約6個碳原子的烷氧基。本文中所用的術(shù)語"芳氧基"單獨(dú)或結(jié)合起來指芳基醚基團(tuán)，其中術(shù)語芳基如上述定義。芳氧基的例子包括苯氧基、噻吩基氧基等。本文中所用的術(shù)語"烷基硫基"和"硫烷基"單獨(dú)或結(jié)合起來指烷基硫基、烷基-S-，其中術(shù)語烷基如上述定義。本文中所用的術(shù)語"芳基硫基"單獨(dú)或結(jié)合起來指芳基硫基、芳基-S-,其中術(shù)語芳基如上述定義。本文中所用的術(shù)語"雜芳基硫基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)雜芳基-S-,其中術(shù)語雜芳基如上述定義。本文中所用的術(shù)語"?；?單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-C(O)R,其中R包括烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基，其中的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳基烷基可以任選地被取代。本文中所用的術(shù)語"酰氧基"單獨(dú)或結(jié)合起來指酯基-OC(O)R，其中R為H、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基，其中的烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳烷基或雜芳烷基可以任選地被取代。本文中所用的術(shù)語"羧酯"單獨(dú)或結(jié)合起來指-C(O)OR,其中R為烷基、芳基或芳烷基，其中的烷基、芳基和芳烷基可以任選地被取代。本文中所用的術(shù)語"BOC"單獨(dú)或結(jié)合起來指-C(O)Ot丁基。本文中所用的術(shù)語"曱酰胺基"單獨(dú)或結(jié)合起來指oR—C—N—其中，每個R和R，獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳烷基和雜芳烷基，其中的烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基或芳烷基可以任選地被取代。本文中所用的術(shù)語"硫代酰胺，，和"硫代酰胺基"單獨(dú)或結(jié)合起來指sR'其中，每個R和R，獨(dú)立地選自H、烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳烷基和雜芳烷基，其中的烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基或芳烷基可以任選地被取代。本文中所用的術(shù)語"氧代"單獨(dú)或結(jié)合起來指=0。本文中所用的術(shù)語"鹵素，，單獨(dú)或結(jié)合起來指F、Cl、Br和I。本文中所用的術(shù)語"卣代烷基"、"卣代烯基"、"鹵代炔基"和"鹵代烷氧基，，單獨(dú)或結(jié)合起來指被一個或多個氟、氯、溴或碘或其組合取代的上述烷基、烯基、炔基和烷氧基結(jié)構(gòu)。本文中所用的術(shù)語"全囟代烷基"、"全鹵代烷氧基"和"全卣代?；?，，單獨(dú)或結(jié)合起來指其中所有的H原子均被氟、氯、溴或碘或其組合取代的上述烷基、烷氧基和?；１疚闹兴玫男g(shù)語"低級全卣代烷基"、"低級全閨代烷氧基"和"低級全卣代?；?，，單獨(dú)或結(jié)合起來指具有2~約6個碳原子的上述全鹵代烷基、全卣代烷氧基和全卣代?；?。本文中所用的術(shù)語"環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、烷基、炔基、烯基、卣代烷基和雜烷基"包括任選取代的環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、烷基、炔基、烯基、卣代烷基和雜烷基。本文中所用的術(shù)語"烷基曱硅烷基"單獨(dú)或結(jié)合起來指NRR'R"，其中R、R'和R"為烷基。本文中所用的術(shù)語"低級烷基甲硅烷基"單獨(dú)或結(jié)合起來指NRR'R"，其中R、R'和R"為低級烷基。本文中所用的術(shù)語"氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指-NH2。本文中所用的術(shù)語"烷基氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-NHR,其中R為烷基。本文中所用的術(shù)語"氨基烷基，，單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-亞烷基-NH2，其中亞烷基如上所述定義。本文中所用的術(shù)語"二烷基氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-NRR',其中R和R，為烷基。本文中所用的術(shù)語"芳烷基氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-NRR，，其中R為烷基，R'為芳基。本文中所用的術(shù)語"二芳基氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-NRR，，其中R和R'為芳基。本文中所用的術(shù)語"雜芳基氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-NHR，其中R為雜芳基。本文中所用的術(shù)語"二雜芳基氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-NRR'，其中R和R'為雜芳基。本文中所用的術(shù)語"芳基雜芳基氨基"單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-NRR',其中R為芳基，R'為雜芳基。本文中所用的術(shù)語"氨曱?；?單獨(dú)或結(jié)合起來指-NHC(O)OR和-OC(O)NHR基團(tuán)，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可以被任選地取代。硫基(sulfanyl)的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和異丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。本文中所用的術(shù)語"脲基"單獨(dú)或結(jié)合起來指-NHC(O)NHR基團(tuán)，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可以被任選地取代。硫基的非限定性例子包括曱基硫基(-SCH3)和異丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。本文中所用的術(shù)語"硫脲基"單獨(dú)或結(jié)合起來指-NHC(S)NHR基團(tuán)，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可以被任選地取代。硫基的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和異丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。本文中所用的術(shù)語"胍基"單獨(dú)或結(jié)合起來指-NHC(NH)NHR基團(tuán)，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可以被任選地取代。硫基的非限定性例子包括甲基硫基(-SCH3)和異丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。本文中所用的術(shù)語"硫化物"和"硫醚，，單獨(dú)或結(jié)合起來指共價連接于兩個原子上的硫原子；所述硫的克式氧化態(tài)為(11)。這些術(shù)語可以互換使用。本文中所用的術(shù)語"硫基(sulfanyl)"單獨(dú)或結(jié)合起來指-S-R基團(tuán)，其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可以被任選地取代。硫基的非限定性例子包括曱基硫基(-SCH3)和異丙基硫基(-SCH(CH3)2)等。本文中所用的術(shù)語"亞砜"單獨(dú)或結(jié)合起來指硫原子共價連接于三個原子上且其中至少一個原子為氧原子；所述硫原子的克式氧化態(tài)為(IV)。本文中所用的術(shù)語"亞磺?；?單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-S(O)-R,其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可以被任選地取代。亞磺?；姆窍薅ㄐ岳影谆鶃喕酋；?-S(0)CH3)等。本文中所用的術(shù)語"砜，，單獨(dú)或結(jié)合起來指硫原子共價連接于四個原子上且其中至少兩個原子為氧原子；所述硫原子的克式氧化態(tài)為(VI)。本文中所用的術(shù)語"磺?；?單獨(dú)或結(jié)合起來指基團(tuán)-S(02)-R,其中R可以是但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基，其中烷基、烯基、炔基、芳基、脂環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基可以被任選地取代?；酋；姆窍薅ㄐ岳影〞趸酋；?-S(02)CH3)等。本文中所用的術(shù)語"亞磷酸酯，，單獨(dú)或結(jié)合起來指與三個碳原子共價連接的磷原子，其中所述磷的克式氧化態(tài)為(III)。本文中所用的術(shù)語"亞磷?；?，單獨(dú)或結(jié)合起來指由上述亞磷酸酯基團(tuán)衍生的單價基團(tuán)。本文中所用的術(shù)語"膦酸酯，，單獨(dú)或結(jié)合起來指與四個原子共價連接的磷原子，其中三個原子是氧，另一個是碳，其中所述磷的克式氧化態(tài)為(V)。本文中所用的術(shù)語"膦酰基"單獨(dú)或結(jié)合起來指由上述膦酸酯基團(tuán)衍生的單價基團(tuán)。本文中所用的術(shù)語"磷酸酯，，單獨(dú)或結(jié)合起來指與四個氧原子共價連接的磷原子，其中所述磷的克式氧化態(tài)為(V)。本文中所用的術(shù)語"磷脂?；?單獨(dú)或結(jié)合起來指由上述磷酸酯基團(tuán)衍生的單價基團(tuán)。本文中所用的術(shù)語"磷酰胺，，單獨(dú)或結(jié)合起來指與四個原子共價連接的磷原子，其中三個原子是氮，另外一個是氧，其中所述磷的克式氧化態(tài)為(V)。本文中所用的術(shù)語"磷酰胺基"單獨(dú)或結(jié)合起來指由上述磷酰胺基團(tuán)衍生的單價基團(tuán)。本文中所用的術(shù)語"任選的"或"任選地"意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生但不必須發(fā)生，并且所述描述包括所述事件或情況發(fā)生的情形和未發(fā)生的情形。例如，"任選被烷基單-或二-取代的芳基"意指所述烷基可以存在但不必須存在，或者可以存在一個烷基或者存在兩個烷基，而且所述描述包括其中芳基被一個或兩個烷基取代的情況和其中芳基未被烷基取代的情況。"任選取代的"基團(tuán)可以是取代的或者未取代的。"任選取代的"基團(tuán)的取代基可以包括但不限于一個或多個獨(dú)立地選自于下組或其指定的亞組的取代基低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、低級烷氧基、低級芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、烷基硫基、芳硫基、雜芳硫基、氧代、氧雜、?；?-C(O)R)、(-C(O))、羧酯(-C(O)OR)、曱酰胺基(-C(0)NH2)、羧基、酰氧基、-H、卣代、-CN、-N02、-N3、-SH、-OH、-C(0)CH3、全面代烷基、全囟代烷氧基、全囟代酰基、胍、吡咬基、p塞吩基、呔喃基、。引咮、口引唑、酯、酰胺、膦酸酯、磷酸、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基曱酸酯、脲、硫脲、硫代酰胺、硫烷基。任選取代的基團(tuán)可以為未取代(例如，-CH2CH3)、全取代(例如，-CF2CF3)、單取代(例如，-CH2CH2F)或介于全取代和單取代之間的任何水平上取代(例如，-CH2CF3)。本文中所用的術(shù)語"吡啶-l-氧基"還指"吡啶-N-氧基"。本文中所用的術(shù)語"雜芳基被2-5個取代基取代"包括具有1-4個取代基的1-氧-吡啶基或N-氧-。比啶基，即吡啶-N-氧化物的氧原子應(yīng)當(dāng)計(jì)為取代基。本發(fā)明的一些化合物可以含有一個或多個手性中心，因此可以存在對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)形式。本發(fā)明的范圍意圖覆蓋其所有異構(gòu)體，以及順式和反式異構(gòu)體的混合物、非對映異構(gòu)體的混合物和對映異構(gòu)體(光學(xué)異構(gòu)體)的外消旋混合物。此外，還可以使用公知的方法分離各種形式，而且本發(fā)明的一些實(shí)施方案可能涉及特定對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的純化或富集種類。本發(fā)明的一些化合物可以以互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明的范圍包括所有互變異構(gòu)體。一個非限定性的例子是式(I)的化合物，其中RQ是-SRS或-0R8，R8是氫，可以作為以下任一種互變異構(gòu)體形式存在<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>"藥物組合物"指一種或多種本文中描述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其它化學(xué)組分例如藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑的混合物。藥物組合物的目的是為了有助于將化合物向機(jī)體給藥。本文中所用的措詞"藥學(xué)上可接受的載體"意指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或載體，例如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，其參與攜帶或運(yùn)輸目的藥劑從一個器官或身體的一部分至另一個器官或身體的另一部分。從與制劑的其它成分相配伍并且對病人沒有損害的意義上講，每種載體必須是"可接受的"?？梢宰鳛樗帉W(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些例子包括(l)糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；(3)纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石粉；(8)賦形劑，例如可可油和栓劑蠟；(9)油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；(IO)二醇，例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)不含熱原的水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩沖溶液；和(21)在藥物制劑中使用的其它無毒可配伍的物質(zhì)。生理學(xué)上可接受的載體應(yīng)該不會對機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的刺激，并且不會消除所施用的化合物的生物活性和性質(zhì)。"賦形劑"指加入到藥物組合物中以進(jìn)一步幫助化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類和各種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。"藥物有效量"意指能夠提供治療和/或預(yù)防效果的量。當(dāng)然，為了根據(jù)與病例相關(guān)的具體情況來確定，所述述情況包括，例如，施用的具體化合物、給藥途徑、所治療的病癥和治療的個體。典型的日劑量(單次給藥或分劑量給藥)應(yīng)該含有本發(fā)明的活性化合物約0.01mg/kg~約50-100mg/kg體重的劑量水平。優(yōu)選的日劑量通常應(yīng)為約0.05mg/kg~約20mg/kg，理想的是約0.1mg/kg~約10mg/kg體重。還應(yīng)確定諸如清除率、半衰期和最大耐受劑量(MTD)等因素，而本領(lǐng)域普通技術(shù)人員使用標(biāo)準(zhǔn)步驟可以確定這些因素。在一些方法實(shí)施方案中，優(yōu)選的治療效果是一定程度地抑制增生性病癥如乳腺癌特征性的細(xì)胞的生長。通常但不是必須地，治療效果還應(yīng)該在一定程度上緩解不同于細(xì)胞生長或細(xì)胞塊大小的一個或多個癥狀。治療效果可以包括，例如下列的一種或多種1)細(xì)胞數(shù)減少；2)細(xì)胞大小縮小；3)抑制(即，在一定程度上減緩、優(yōu)選停止)細(xì)胞浸潤到周圍器官內(nèi)，例如在癌轉(zhuǎn)移的情況下；4)在一定程度上抑制細(xì)胞生長；和/或5)在一定程度上緩解與病癥有關(guān)的一個或多個癥狀。如本文中所用的，術(shù)語IC5。指在測定最大響應(yīng)的試驗(yàn)中，達(dá)到最大響應(yīng)的50%抑制作用時特定試驗(yàn)化合物的量、濃度或劑量。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的"IC5Q"值對于正常細(xì)胞而言可以大于顯示增生性病癥的細(xì)胞，例如乳腺癌細(xì)胞。所述值取決于所用的試驗(yàn)。"標(biāo)準(zhǔn)"表示陽性或陰性對照。對于Her2表達(dá)水平，陰性對照是例如Her2蛋白的含量與正常細(xì)胞相應(yīng)的試樣。陰性對照還可以包括不含有Her2蛋白的試樣。相反，陽性對照含有Her2蛋白，優(yōu)選地其量與在增生性病癥例如乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的過量表達(dá)相應(yīng)。對照可以來自固定的或其它的細(xì)胞或組織試樣，又或者含有純化的配體(或不含配體)。在一些實(shí)施方案中，一個或多個對照可以是診斷"量尺"的形式。"選擇性耙向"表示，例如與相對較低或正常的Her2水平相比，在具有高Her2水平的細(xì)胞的情況下，其影響一種類型的細(xì)胞的程度大于其它類型的細(xì)胞。本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物涉及式I的炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶及其多晶型物、溶劑化物、酯、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，它們顯示出抑制HSP90和治療和預(yù)防HSP90-依賴性疾病的用途<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>其中:R。選自氫、卣素、低級烷基、-CN、-SR8、-OR^。-NHR8;Ri選自囟素、-OR11、-SR"和低級烷基；Rl-NHR8;R3選自氫、畫CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全面代烷基、低級烷基曱硅烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，所有基團(tuán)任選地被取代，其中所述芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基為單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)；RS和R"與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；113上的任選的取代基選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-N02、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低級芳基、雜芳基、脂環(huán)基、低級雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、氧代、全閨代烷基、全面代烷氧基、全閨代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦?；?phosphonyl)、磷脂?；?、磷酰胺基、硫基(sulfanyl)、亞磺?；?、磺酰基、磺酰胺基(sulphonamidyl)、氨曱?；?、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中R8和R8與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；R4選自任選取代的低級亞烷基、-C(R12)2-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-和-S02-;Rs選自芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述芳基被2~5個取代基取代；所述雜芳基被2~5個取代基取代；所述脂環(huán)基被3~5個取代基取代；所述雜環(huán)基被3~5個取代基取代；Rs上的取代基選自卣素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-N02、畫SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低級芳基、低級雜芳基、低級脂環(huán)基、低級雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、氧代、全面代烷基、全鹵代烷氧基、全由代?；?、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酰基、磷脂?；⒘柞０坊?、硫基、亞磺?；⒒酋；?、磺酰胺基、氨曱?；㈦寤⒘螂寤土蝓０坊?，其中R8和R"與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；R8選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R";119選自H、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、低級雜芳基、-NR^Ri^l-OR11,其中R"和R1D與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；R"選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R";Ru選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基和低級雜芳基；且R^選自氫和低級烷基。在一些實(shí)施方案中，W為氫、卣素或-CN。在另外一些實(shí)施方案中，W為氫、低級烷基、-SRS或-OR8。在另外一些實(shí)施方案中，R0為氫、-SR8、-OR8或畫NHR8。在另外一些實(shí)施方案中，R°為-SR8或-OR8。在另外一些實(shí)施方案中，W為氫。在一些實(shí)施方案中，W為卣素或低級烷基。在另外一些實(shí)施方案中，W為-OR"或-SR11。在一些實(shí)施方案中，W為卣素。在一些實(shí)施方案中，W為氯或溴。在一些實(shí)施方案中，W為氯。在一些實(shí)施方案中，R'為溴。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)^為-NH2或-NHC(0)R9。在另外一些實(shí)施方案中，R2為-NH-低級烷基、-NH-低級烯基、-NH-低級炔基、-NH-低級芳基、或-NH-低級雜芳基。在另外一些實(shí)施方案中，R2為-NHC(O)R9，其中R"是低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、或低級雜芳基。在另外一些實(shí)施方案中，R"為-NH2。在另外一些實(shí)施方案中，R2為-NH(0)tBu。在一些實(shí)施方案中，113為氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全卣代烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、-CN或-(CO)R9，均任選地被取代。在另外一些實(shí)施方案中，113為氫、低級烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、或-(co)r9，均任選地被取代。在另外一些實(shí)施方案中，R"為氫、低級烷基、芳基、雜芳基、或-(CO)R9，均任選地被取代。在另外一些實(shí)施方案中，R"為取代的低級烷基，其中該低級烷基上的取代基選自低級烷基、-OR8、-C(O)R9和-NRSr8。在另外一些實(shí)施方案中，R為低級烷基、芳基、雜芳基、-CN或-(CO)R9，均任選地被取代。在另外一些實(shí)施方案中，R為氫。在另外一些實(shí)施方案中，R為任選取代的低級烷基。在另外一些實(shí)施方案中，R為任選取代的苯基或吡啶基。在另外一些實(shí)施方案中，R3為-(CH2)nOH，其中11=1-3。在另外一些實(shí)施方案中，R3為-(CH2)mC(R'2)2(CH2)nOH，其中m=0-2,n=l-2。在另外一些實(shí)施方案中，R3為-(CH2)nNR8R8,其中n-l-3,并且每個RS獨(dú)立地為氫或低級烷基，或者-NRSRS—起形成任選取代的苯鄰二曱酰亞胺或嗎啉。在另外一些實(shí)施方案中，R3為-(CH2)n(CO)NR'QR"，其中n=l-3，并且每個R"獨(dú)立地為氫或-(CO)R11，或者-NR"R"—起形成任選取代的哌嗪。在另外一些實(shí)施方案中，R3為任選取代的低級烷基甲硅烷基。在另外一些實(shí)施方案中，R3為-C02Et。在另外一些實(shí)施方案中，R3為-(CH2)n(CO)NR"R1、其中n=l-3,并且每個R"獨(dú)立地為氫或-(CO)R11。在另外一些實(shí)施方案中，R3為-(CH2)n(CO)NHC(0)OtBu。在一些實(shí)施方案中，R4為任選取代的低級亞烷基、-C(O)-、-S(O)-、或-SOr。在另外一些實(shí)施方案中，R4為-CHr、-S(O)-、或-SQ2。在另外一些實(shí)施方案中，R"為-CHR12、在另外一些實(shí)施方案中，R"為-CH2-。在一些實(shí)施方案中，RS的芳基、雜芳基、脂環(huán)基或雜環(huán)基為單環(huán)或二環(huán)。在另外一些實(shí)施方案中，RS是取代的芳基或雜芳基，并且所述芳基或雜芳基上的取代基選自卣素、低級烷氧基、低級烷基、硫代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。在另外一些實(shí)施方案中，R5是取代的芳基或雜芳基，并且所述芳基或雜芳基上的取代基選自鹵素、低級烷氧基和低級烷基。在一些實(shí)施方案中，RG為氫、鹵素、-SH、-OH或-CN;R1為鹵素；112為-NH2或-NH-C(0)R9。在一些實(shí)施方案中，R'為氯或溴；R"為-NH2或-NH-C(0)R^;R3為低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全由代烷基、低級芳基、或低級雜芳基，均任選地被-or8、-NRSrS或-C(0)P^取代。在一些實(shí)施方案中，R。為氫、鹵素或-CN;112為-NH2或-NH-C(0)R9;R4為-CH2畫。在另外一些實(shí)施方案中，W為氫、鹵素、-SH、-OH或-CN;R1為囟素；R2為-NH2;R為氫、-OR11、-SR11、-NR8R8、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全卣代烷基、低級芳基、或低級雜芳基，其中113中的118為氫、低級烷基、低級雜烷基、低級芳基、或-C(0)R、R"為-CH2-;115為被2-5個取代基取代的芳基或雜芳基。在一些實(shí)施方案中，RG選自氫、鹵素和-CN;R'為鹵素；R2為-NHR8;re選自氬、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全面代烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，均任選地被取代；R"為-CHR1、R5為任選取代的芳基或雜芳基。在另外一些實(shí)施方案中，RG選自氫、卣素和-CN;W為卣素；R2為-NH2;R選自低級烷基、低級烯基、低級炔基，均任選地被-OR8、-NR8r8或-C(0)r9取代；R4為-CH2-;R5為芳基或雜芳基。在另外一些實(shí)施方案中，W為氯或溴；r為-NH2;115為至少具有三個取代基的苯基。在另外一些實(shí)施方案中，W為氯或溴；R"為-NH2;W為至少具有兩個取代基的吡啶基。在另外一些實(shí)施方案中，R/為氯或溴；R"為-NH2;115為至少具有兩個取代基的l-氧-p比啶基(N-氧-p比啶基)。在其他選擇的實(shí)施方案中，RG為氫；Ri為氯或溴；R"為-NH2或-NHC(O)tBu;W選自氫、低級烷基、芳基、雜芳基、-CN,任選取代的低級烷基曱硅烷基、-C02Et、-(CH2)mC(CH3)nOH(其中m=0-2,n=1-2)、-(CH2)nOH(其中n=1-3)、~-(CH2)nNR8R10(其中n=1-3),RS和R"獨(dú)立地為氫、低級烷基，或者一起形成哌。秦、苯鄰二曱酰亞胺或嗎啉；R"為-CH2-;R5為取代的芳基或雜芳基，并且該芳基或雜芳基上的取代基選自自素、低級烷氧基、低級烷基、硫代烷基、氨基、烷基氨基、和二烷基氨基。在一些選擇的實(shí)施方案中，W為氫；R'為氯或溴；R"為-NH2;R3選自卣素、低級烷基、-(CH2)nOH(其中n=1-3)、-(CH2)mC(CH3)nOH(其中m=0-2，n=l-2)、-(CH2)2C(0)NH2、-(CH2)OC(0)CH2N(CH3)2、-(CH2)nNHC(0)OtBu和-(CH2)nNR8R8(其中n=l畫3)，118和118獨(dú)立地為氫、低級烷基，或者一起形成任選取代的苯鄰二曱酰亞胺或嗎啉；114為-012-;W為取代的雜芳基，并且該雜芳基上的取代基獨(dú)立地選自低級烷氧基和低級烷基。在一些選擇的實(shí)施方案中，W為氫；W為氯或溴；R^為-NH2;R選自氫、低級烷基、-(CH2)nOH(其中n=l-3)、-(CH2)mC(CH3)nOH(其中m=0-2，n=l-2)、-(CH2)nC(O)NR10R1()，其中n=l-3,R10和R"獨(dú)立地為氫或C(0)RH，或者一起形成任選取代的哌。秦；R"為-CH2-;R5為取代的雜芳基，并且該雜芳基上的取代基獨(dú)立地選自低級烷氧基和低級烷基。在一些選擇的實(shí)施方案中，R"為取代的低級烷基，在一些進(jìn)一步選擇的實(shí)施方案中，Rs為取代的低級烷基，并且該低級烷基上的取代基是膦?；蛄字；?。在另外一些優(yōu)選實(shí)施方案中，是下列化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>應(yīng)該理解，前述本發(fā)明任一實(shí)施方案都可以在可行的情況下以任意方式組合起來；本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解在本發(fā)明宗旨范圍內(nèi)有用地組合各種實(shí)施方案的方式?；诒景l(fā)明式I的化合物的非限制性列表在表1中示出。<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>其中R"'不是炔基，該化合物在美國專利申請10/945,851和PCT申請US04/31248中公開。上述專利申請的實(shí)施例部分中說明的吡咯并嘧咬化合物不帶有取代基或取代的烷基。化合物0是式II的化合物的一個實(shí)施方案，在C-5位上不帶有取代基(即R3=H),通過Her-2降解試驗(yàn)(在下面的實(shí)施例部分描述)測定，其ICs『98nM。C-5上的簡單烷基或取代烷基(即尺3'=烷基或取代烷基)可能只帶來兩倍的額外活性。相反，如果C-5是炔取代的，則效力提高大約10-20倍。(見下面的系列A:化合物A、B、C和D)。例如，C-5位的炔基取代基(見系列B:CpdsE、F、G和H)顯示6-17nM的效力范圍，比母體化合物0至少提高10倍。此外，當(dāng)對除了其中一個存在三鍵而另一個存在單鍵以外具有完全相同結(jié)構(gòu)的兩種化合物進(jìn)行比較時，例如比較化合物D與化合物E時，在C-5上被炔丙基醇取代的化合物E的IC5。=17nM，而在C-5上具有丙醇取代基的化合物D的IC5Q=38nM,提高兩倍。通過二次試驗(yàn)測定的炔和非炔之間效力指數(shù)的差別也是明顯的。二次試驗(yàn)測定殺傷胂瘤細(xì)胞的有效性。對于特定化合物，效力指數(shù)定義為指數(shù)=EC5。(化合物)/EC5Q(對照)其中對照是17-AAG(17-烯丙基-17-脫曱氧基-格爾德霉素)。ECso被定義為實(shí)現(xiàn)活細(xì)胞數(shù)減少50%需添加的化合物的量。用MCF7和BT474乳腺癌細(xì)胞系檢測選擇的化合物。該試驗(yàn)顯示化合物0的活性比17-AAG低10倍以上。最佳的非炔取代類似物的有效性比17-AAG低6至〉50倍。相反，炔取代類似物可比17-AAG更強(qiáng)(見Cpd.H)—在HSP90抑制劑領(lǐng)域的記錄，或幾乎活性相當(dāng)，指數(shù)為0.7-6。表2總結(jié)了該試驗(yàn)的結(jié)果。表2:針對來自MCF7和BT474細(xì)胞系的胂瘤細(xì)胞的效力指數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>本發(fā)明化合物的合成本發(fā)明化合物可以按照下面的方案A由5-鹵代-p比咯并[2,3-d]嘧啶來制備。Seela,F.Synthesis2004,8，1203和其中的參考文獻(xiàn)中報告了起始材料的制備，即N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(pivalamide),其中PG是特戊酰保護(hù)基，X=I。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>方案A在堿(例如K2C03、C2C03、NaH、NaOH、t-BuOH)存在下用在極性溶劑(例如DMF、DMSO、NMP)中的適當(dāng)?shù)耐榛瘎┨幚鞱-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺得到N(7)-烷基化加合物。烷基化典型地在20-60。C下進(jìn)^亍0.5-24小時。切除NH2保護(hù)基得到2-氨基衍生物。如果保護(hù)基是特戊?；?，則可以用ZnCl2切除。脫特戊酰基化典型地在含l-10vol。/。水的EtOH中在50-85。C下進(jìn)行2-24小時。氯化鋅(II)可以用其他路易斯酸如Znl2或CuCl代替，但是后兩種可能不會獲得高產(chǎn)率。4-氯-7-烷基-5-卣代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與通式HC三C-R1的炔的Sonogasira偶合產(chǎn)生需要的炔。典型的反應(yīng)條件需要Pd(PPh3VCuI作為催化體系，Et3N作為堿，DCM或DMF作為溶劑。反應(yīng)典型地在20-50。C下進(jìn)行0.5-24小時。然而，可以采用多種替代催化體系/堿/條件(參見Liang,B.等人，J.Org.C/ze肌2005,70，和其中的參考文獻(xiàn))。必要時可以進(jìn)一步如下所述處理R基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>為了說明目的，可以使用本領(lǐng)域公知的方法將炔丙基醇轉(zhuǎn)化為曱磺酸酯或溴化物。然后可以將甲磺酰基或溴基團(tuán)替換為親核基團(tuán)如胺。必須小心避免不希望的4-Cl原子的親核取代。這些步驟的順序可以按照與該方案不同的順序進(jìn)行，例如，(i)烷基化，(ii)Sonogasira偶合，和(iii)脫保護(hù)。藥物組合物、劑量和給藥方式本發(fā)明還涉及式I的炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶化合物及其相關(guān)類似物以及其多晶型物、溶劑化物、酯、互變異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽及其前體藥物的用途。在一些實(shí)施方案中，這些化合物用于治療或預(yù)防HSP90-依賴性疾病。在一些實(shí)施方案中，這些化合物用于制備藥物。在另外一些實(shí)施方案中，這些化合物用于制備治療和/或預(yù)防HSP90依賴性疾病和病癥的藥物。這些疾病和病癥的例子包括如下疾病，如炎性疾病、感染、自身免疫病、中風(fēng)、局部缺血、心臟病癥、神經(jīng)病癥、纖維化病癥、增生性病癥、腫瘤、白血病、贅生物、癌癥、癌瘤、代謝疾病和惡性疾病。纖維化病癥包括但不限于硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、瘢痕疙癟形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。本發(fā)明的特征在于包含前述任意方面和實(shí)施方案的式I的化合物或其多晶型物、溶劑化物、酯、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物和一種或多種藥物賦形劑的藥物組合物和藥物。所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知可以用于本發(fā)明化合物和方法的配制和^合藥4支術(shù)，例如，如Goodman和Gilman，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,(第10版)，Pergamon;和Remington's,PharmaceuticalSciences(第20版)，MackPublishingCo.,Easton,Pa中的i侖述。用在本發(fā)明方法中的化合物可以單獨(dú)給藥，或者按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)常規(guī)，在藥物組合物中與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑組合給藥。所述化合物可以口服或腸道外給藥，后者包括經(jīng)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部途徑給藥。例如，可以將本發(fā)明的治療或藥物組合物局部給藥至需要治療的區(qū)域。這可以通過以下方式來實(shí)現(xiàn)，例如但不限于在外科手術(shù)過程中局部灌輸、局部施用例如膏、軟膏、注射劑、導(dǎo)管，或植入物，所述植入物例如由多孔、無孔或膠狀材料制成，這種材料包括膜，例如sialastic膜，或纖維。還可以通過直接注射到肺瘤或瘤化或瘤化前組織的位置(或以前的位置)上來給藥。更進(jìn)一步地，本發(fā)明的化合物或組合物還可以在嚢泡例如脂質(zhì)體中進(jìn)行遞送(參見，例如Langer，Science1990，249，1527-1533;Treat等，LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer,Lopez-Bernstein和Fidler,Ed"Liss，N.Y"353-365頁，1989)。用在本發(fā)明方法中的化合物和藥物組合物還可以在控制釋放體系中遞送。在一個實(shí)施方案中，可以使用泵(參見，Sefton,1987，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwald等Surgery,1980，88,507;Saudek等N.Engl.J.Med.1989,321,(574))。此外，還可以將控制釋方文體系i文置在治療草巴點(diǎn)的附近。(參見，Goodson，MedicalApplicationsofControlledRelease,1984，2，115-138)。用在本發(fā)明方法中的藥物組合物還可以含有為適合口服使用的形式的活性成分，例如為片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠嚢或糖漿或酏劑。意圖口服使用的組合物可以按照本領(lǐng)域已知的、用于制備藥物組合物的任何方法來制備，并且這種組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的試劑，用以提供在藥學(xué)上精致和可口的制劑。片劑含有的活性成分與適于制備片劑的藥學(xué)上可接受的非毒性賦形劑混合。這些賦形劑可以為，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒和崩解劑，如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以為未包衣片劑或者用已知技術(shù)對其進(jìn)行包衣，用以掩蔽藥物的味道或延遲在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而提供長時間的持續(xù)作用。例如，可以適當(dāng)?shù)厥褂盟苄匝谖段镔|(zhì)，例如羥基丙基曱基-纖維素或者羥基丙基纖維素，或者延時物質(zhì)，例如乙基纖維素或乙酸丁酸纖維素。用于口服使用的制劑還可以為活性成分與諸如碳酸釣、磷酸4丐或高嶺土等惰性固體稀釋劑混合起來的硬明膠膠嚢，或者為活性成分與諸如聚乙二醇的水溶性載體或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油的油介質(zhì)混合起來的軟明膠膠嚢。水性懸浮液含有的活性物質(zhì)與適于制備水性懸浮液的賦形劑混合。這種賦形劑為懸浮劑，例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以為天然形成的磷脂，例如卵磷脂，或者烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或者環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯-氧十六醇，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯曱酸乙酯、正丙酯，一種或多種著色劑、一種或多種增香劑，和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或天冬酰苯丙氨酸曱酯。油性懸浮液可以通過將活性成分懸浮在諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油的植物油或諸如液體石蠟的礦物油中來配制。油性懸浮液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六醇?？梢蕴砑犹鹞秳缜懊嫠龅哪切┪镔|(zhì)，和增香劑，用以提供可口的口服制劑。這些組合物可以通過添加抗氧化劑例如丁基化的羥基茴香醚或a-生育酚來貯存。適于通過添加水來制備水性懸浮液的可分散粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖蛻腋┑睦影ㄉ厦嬉呀?jīng)提及的那些物質(zhì)。還可以含有其它賦形劑，例如甜味劑、增香劑和著色劑。這些組合物可以通過添加抗氧化劑例如抗壞血酸來貯存。用在本發(fā)明方法中的化合物和藥物組合物還可以為水-包-油型乳液形式。油相可以為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟，或這些物質(zhì)的混合物。適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢詾樘烊恍纬傻牧字?，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸與己糖醇酐衍生而來的酯或偏酯，例如山梨聚糖單油酸酯，以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳液還可以含有甜味劑、增香劑、防腐劑和抗氧化劑。糖漿和酏劑可以與例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖等甜"木劑一起配制。這種制劑還可以含有緩和劑、防腐劑、增香劑和著色劑以及抗氧化劑。藥物組合物可以為無菌的可注射水溶液形式?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。無菌可注射制劑還可以為無菌可注射的水-包-油型微乳液，其中活性成分溶解在油相中。例如，可以首先將活性成分溶解在大豆油和卯磷脂的混合物中。然后將油溶液引入到水和甘油混合中，并進(jìn)行處理以形成孩t乳液。可以通過局部彈丸注射將可注射溶液或農(nóng)么乳液引入到病人的血流內(nèi)?？蛇x地，溶液或樣吏乳液可以有利地以這種方式給藥，從而使本發(fā)明的化合物保持為恒定的循環(huán)濃度。為了維持這種恒定的濃度，可以使用連續(xù)的靜脈內(nèi)輸送裝置。這種裝置的一個例子為DeltecCADD-PLUS5400型靜脈泵。藥物組合物可以為用于月幾肉內(nèi)和皮下全合藥的無菌可注射水性或油質(zhì)懸浮液的形式。該懸浮液可以按照已知技術(shù)，使用適當(dāng)?shù)纳鲜龇稚┗驖櫇駝┮约皯腋﹣砼渲?。無菌可注射制劑還可以為在無毒的、腸道外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如為在1，3-丁二醇中的溶液。此外，無菌的不揮發(fā)性油通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。任何溫和的不揮發(fā)性油都可以用于此目的，包括合成的單-或二甘油酯。此外，脂肪酸，例如油酸，也可以用在可注射制劑的制備中。合藥的栓劑形式給藥。這些組合物可以通過將抑制劑與適當(dāng)?shù)姆谴碳ば再x形劑混合來制備，其中所述非刺激性賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此在直腸內(nèi)融化而釋放出藥物。這類物質(zhì)包括可可油、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇的混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。對于局部使用，可以使用含有本發(fā)明化合物或組合物的膏、軟膏、膠凍劑、溶液或懸浮液等。如本文中所用的局部施用可以包4舌漱口劑和含漱液。用在本發(fā)明方法中的化合物可以經(jīng)由適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體和遞送裝置而以鼻內(nèi)形式給藥，或者使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的透皮貼劑形式經(jīng)由皮膚途徑給藥。對于以經(jīng)皮遞送體系形式給藥的情況，在整個劑量方案過程中劑量給藥當(dāng)然應(yīng)該連續(xù)而非間斷地進(jìn)行。本發(fā)明的方法、化合物和組合物還可以與其它7>知的治療劑結(jié)合使用，這些治療劑根據(jù)針對所治療的病癥的特定治療用途而選擇。例如，本發(fā)明的化合物可以與已知的抗癌劑和細(xì)胞毒性劑聯(lián)合使用。此外，本發(fā)明的方法和化合物還可以與信號傳遞途徑部分的其它抑制劑聯(lián)合使用，其中所述信號傳遞途徑部分將細(xì)胞表面生長因子受體與引發(fā)細(xì)胞增殖的核信號連接起來。本發(fā)明的方法還可以用于可抑制血管發(fā)生從而抑制腫瘤細(xì)胞生長和侵入的其它藥劑，所述其它藥劑包括但不限于VEGF受體抑制劑，包括靶向VEGF受體的核酶和反義藥物、制管張素和內(nèi)皮抑素?？梢耘c本發(fā)明化合物和方法結(jié)合使用的抗腫瘤劑的例子通常并且適當(dāng)?shù)匕ㄍ榛瘎?、抗代謝物、表鬼臼毒素、抗腫瘤酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、甲基芐肼、米托蒽醌、鉑配位絡(luò)合物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和生長抑制劑、激素/抗-激素治療藥和造血生長因子。抗腫瘤藥的示例類型包括蒽環(huán)類、長春花藥物、絲裂霉素、博萊霉素、細(xì)胞毒性核苷、埃坡西龍、盤皮海綿內(nèi)酯、蝶啶、diynenes和鬼臼毒素。該類型中特別有用的成員包括例如，洋紅霉素、柔紅霉素、氨喋呤、氨曱喋呤、曱蝶呤、二氯氨甲喋呤、絲裂霉素C、波福霉素、5-氟尿嘧啶、6-巰基噪呤、吉西他賓、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素書于生物，例如依托泊甙、依托泊甙磷酸鹽或替尼泊戒、美法侖、長春花堿、長春新堿、異長春堿、長春地辛、長春羅新、紫杉醇等。其它可用的抗肺瘤藥包括雌莫西汀、卡鉑、環(huán)磷酰胺、博萊霉素、吉西他濱、異磷酰胺、美法侖、六曱蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、依達(dá)曲沙(idatrexate)、三曱曲沙、達(dá)卡巴。秦、L-天冬酰胺酶、喜樹石咸、CPT-ll、托泊替康(topotecan)、ara-C、比卡魯胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡。定并苯并口引口朱(pyridobenzoindole)書T生凈勿、干護(hù)C素禾口白介素。將本發(fā)明的化合物或組合物施用于人類受體時，日劑量通常應(yīng)該由處方醫(yī)師確定，該劑量通常根據(jù)個體病人的年齡、體重和反應(yīng)以及病人癥狀的嚴(yán)重性而變化。在一個示范性應(yīng)用中，將適量化合物施用于接受癌癥例如乳腺癌治療的哺乳動物。每日的給藥量通常為約0.01mg/kg體重-約100mg/kg體重(單次或分劑量給藥)，更優(yōu)選至少為每日約0.1mg/kg體重。具體的治療劑量可以包括，例如約O.Olmg-約1000mg化合物，優(yōu)選包括，例如約lmg-約1000mg。在單位劑量的制劑中，根據(jù)具體應(yīng)用，活性化合物的量可以在約O.lmg-1000mg,優(yōu)選約lmg-300mg,更優(yōu)選10mg-200mg內(nèi)變化或調(diào)節(jié)。給藥量應(yīng)該根據(jù)所用化合物的特定IC5。值以及主治臨床醫(yī)師在考慮了例如健康、體重和年齡等各因素的情況下作出的判斷而變化。在所物，且仍舊具有治療或預(yù)防效果。優(yōu)選地，藥物制劑為單位劑量形式。在這種形式中，制劑被細(xì)分為含有適量活性成分的單位劑量，例如達(dá)到希望的目的的有效量。所用的實(shí)際劑量可以根據(jù)病人的需要和所治療的病癥的嚴(yán)重性而變化。針對具體情況確定適當(dāng)?shù)膭┝吭诒绢I(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。通常，治療開始時采用少于化合物最佳劑量的較小劑量。之后，少量地增加劑量，直至在所述情況下達(dá)到最佳效果。為了方便起見，如果希望，則可以在日間將總?cè)談┝糠珠_，并以多次形式給藥。用在本發(fā)明方法中的本發(fā)明化合物和組合物以及(如果使用的話)其它化學(xué)治療劑和/或放射療法的給藥量和頻率，應(yīng)該根據(jù)主治臨床醫(yī)師(醫(yī)師)的判斷，在考慮了例如病人的年齡、狀況和尺寸以及所治療疾病的嚴(yán)重性等因素后進(jìn)行調(diào)節(jié)?；瘜W(xué)治療劑和/或放射療法可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的治療方案來施用。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見地，化學(xué)治療劑和/或放射療法的施用可以根據(jù)所治療的疾病以及化學(xué)治療劑和/或》文射療法對該疾病的已知效果來改變。而且，根據(jù)熟練臨床醫(yī)師的知識，治療方案(例如，給藥劑量和次數(shù))還可以根據(jù)所觀察到的所用治療劑(即，抗腫瘤藥和放射)對病人的效果，以及根據(jù)所觀察到的疾病對給藥治療劑的反應(yīng)而變化。而且，本發(fā)明的化合物通常不必與化學(xué)治療劑在同一藥物組合物中給藥，而且可能由于不同的物理和化學(xué)特性，其按照不同的途徑給藥。例如，化合物/組合物可以口服給藥，以產(chǎn)生和維持其良好的血液水平，而化學(xué)治療劑可以靜脈內(nèi)給藥。給藥方式的確定，以及(如果可能的話)在同一藥物組合物中進(jìn)行給藥的合理性的確定，完全在熟練臨床醫(yī)師的知識范圍內(nèi)。初始給藥可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的、制定好的方案來進(jìn)行，之后可以基于觀察到的效果由熟練的臨床醫(yī)師改變劑量、給藥方式和給藥次數(shù)。化合物(適當(dāng)?shù)脑?，化學(xué)治療劑和/或放射)的具體選擇應(yīng)該取決于主治醫(yī)師的診斷，以及他們對病人狀況的判斷和適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。取決于增生性疾病的性質(zhì)、病人的狀況和實(shí)際選擇的、與所述化合物/組合物聯(lián)合給藥(即，在單一的治療方案內(nèi))的化學(xué)治療劑和/或放射，本發(fā)明的化合物/組合物(適當(dāng)?shù)脑?，化學(xué)治療劑和/或放射)可以共同(例如，同時、基本同時或在同一治療方案中)或者依次給藥。在聯(lián)合應(yīng)用和使用中，所述化合物/組合物和化學(xué)治療劑和/或放射不必同時或基本同時施用，所述化合物/組合物和化學(xué)治療劑和/或放射的初始施用順序可能并不重要。因此，可以首先施用本發(fā)明的化合物/組合物，之后施用化學(xué)治療劑和/或放射；或者可以首先施用化學(xué)治療劑和/或放射，之后施用本發(fā)明的化合物/組合物。在單一治療方案過程中可以重復(fù)這種交替施用。在對所治療的疾病和病人狀況進(jìn)行評價之后，在治療方案過程中對每種治療劑的施用順序、重復(fù)施用次數(shù)的確定完全在熟練醫(yī)師的知識范圍內(nèi)。例如，可以首先施用化學(xué)治療劑和/或放射，尤其是在其為細(xì)胞毒性劑時，然后施用本發(fā)明的化合物/組合物來繼續(xù)治療，之后如果認(rèn)為有利，則施用化學(xué)治療劑和/或放射等等，直至治療方案完成。因此，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和知識，在治療進(jìn)行過程中，在職醫(yī)師可以根據(jù)個體病人的需要改變用于施用治療化合物/組合物的各個方案。主治臨床醫(yī)師在判斷在給藥劑量下治療是否有效時，會考慮病人通常的良好狀態(tài)以及更確定的指征，例如疾病相關(guān)癥狀的緩解、腫瘤生長的抑制、腫瘤的實(shí)際縮小或者轉(zhuǎn)移的抑制。腫瘤大小可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法來測量，例如放射性研究如CAT或MRI掃描，并且可以使用連續(xù)測量以判斷腫瘤的生長是否被延遲或甚至逆轉(zhuǎn)。疾病相關(guān)癥狀例如疼痛的緩解，和總體狀況的改善，也可以用于幫助判斷治療的有效性。用于確定HSP90結(jié)合和下游效果的試驗(yàn)有多種體外和體內(nèi)試驗(yàn)可以用來測試本發(fā)明的炔基吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物對HSP90的作用。HSP90的竟?fàn)幮越Y(jié)合試-驗(yàn)和功能試驗(yàn)可以按照本領(lǐng)域已知的方法，替換為本發(fā)明的化合物來進(jìn)行。Chiosis等，Chemistry&Biology2001，8，289-299，描述了可以進(jìn)行的一些已知方法。例如，使用如格爾德霉素或17-AAG作為HSP卯的竟?fàn)幮越Y(jié)合抑制劑，將目的化合物或其它竟?fàn)幮砸种苿┕潭ㄔ谀z或固體基質(zhì)上，HSP90與其它抑制劑預(yù)孵育，使預(yù)孵育混合物通過凝膠或基質(zhì)，然后測定保留在或沒有保留在凝膠或基質(zhì)上的HSP90的量，所進(jìn)行的這種竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗(yàn)可以用于確定本發(fā)明化合物的相對HSP90親和力。還可以基于HSP90抑制對各種類固醇受體和信號蛋白(包括例如Rafl和Her2)的功能和穩(wěn)定性的已知效果來評價下游效果。本發(fā)明化合物誘導(dǎo)這些分子發(fā)生劑量依賴性降解，其可以使用標(biāo)準(zhǔn)方法測定。HSP90的抑制作用還導(dǎo)致HSP90和相關(guān)伴侶蛋白的上調(diào)，其也可以類似地測定。還可以測定對于各種癌細(xì)胞系的抗增殖活性，正如可以測定與HSP90抑制相關(guān)的形態(tài)和功能差別。本領(lǐng)域中已知許多不同類型的、用于確定蛋白質(zhì)濃度和測定或預(yù)測細(xì)胞和液體試樣中的蛋白質(zhì)水平的方法。間接方法包括使用(例如)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)的核酸雜交和擴(kuò)增。這些方法對于熟練技術(shù)人員來i兌是已知的,并在例如Sambrook,Fritsch&ManiatisMolecularCloning:ALaboratoryManual,2nd版,ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,紐約,1989;Ausubel，等,CurrentProtocolsinMolecularBiology,JohnWiley&Sons，紐約，1994中進(jìn)行了"i侖述，而且，特別是對于病人試樣中的HER2/Neu的定量、檢測和相對活性，例如參見美國專利4,699，877、4,918,162、4,968，603和5，846，749。下面是可以使用的兩種通用方法的簡述。確定細(xì)胞是否過量表達(dá)或者含有升高水平的Her2可以使用公知的抗體方法，例如免疫印跡法、方文射免疫分析、westernblotting、免疫沉淀法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA),和利用抗HER2抗體的衍生方法。作為一個例子，使用免疫組化試驗(yàn)，例如DakoHercepTM試驗(yàn)(DakoCorp.,Ca卬interia,CA),可以確定乳腺癌細(xì)胞中的Her2表達(dá)。Hercep試驗(yàn)為用于檢測Her2在腫瘤組織樣本中的過量表達(dá)的抗體染色試驗(yàn)。該特定試驗(yàn)將Her2的表達(dá)分為四個水平0、1、2和3，水平3代表Her2表達(dá)的最高水平。使用如Press,M.等ModernPathology2000，13,225A中描述的自動細(xì)胞成像系統(tǒng)(ACIS)可以加強(qiáng)精確定量。多克隆或單克隆抗體可以在各種供應(yīng)商處購得，或者可以使用公知的方法來制備，例^口，^口Harlow等,Antibodies:ALaboratoryManual,2nd片反；ColdSpringHarborLaboratory,ColdSpringHarbor,紐約，1988所述。由于已經(jīng)報導(dǎo)Her2蛋白的過量表達(dá)與編碼該蛋白的基因的擴(kuò)增之間具有^f艮高的相關(guān)性，因此還可以在核酸水平上確定Her2的過量表達(dá)。一種檢測方法是使用RT-PCR。Her2的基因組和cDNA序列是已知的。特異性DNA引物可以使用標(biāo)準(zhǔn)、公知的技術(shù)來產(chǎn)生，并且隨后可以用于將已經(jīng)存在于細(xì)胞中的模板擴(kuò)增。其一個例子描述于Kurokawa,H.等，CancerRes.2000,60,5887-5894中?？梢詫CR進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，從而觀察到正常和異常細(xì)胞例如癌細(xì)胞和非癌細(xì)胞之間的數(shù)量差別。采用(例如)光密度分析法的公知方法可以用于定量和/或比較經(jīng)PCR擴(kuò)增的核酸水平。類似地，可以使用焚光原位雜交(FISH)試驗(yàn)和其它試驗(yàn)，例如Northern和/或Southern印跡法。這些試-驗(yàn)依賴于Her2基因或mRNA與相應(yīng)的核酸探針之間的核酸雜交，其中所述核酸探針可以按照與上述PCR引物相同或類似的方式i殳計(jì)。參見，例如MitchellMS,和PressM.F.Oncol.,Suppl,1999，12,108-116。對于FISH，該核酸探針可以與熒光分子例如熒光素和/或若丹明偶聯(lián)，其優(yōu)選不干擾雜交，而且其熒光性可以在雜交之后測量。參見，例如Kurokawa,H等，CancerRes.2000，60，5887-5894(描述了具有序列5'-FAM-核酸-TAMRA-p-3'序列的特異性核酸探針)。如上所述的基于ACIS的方法可以用于使試驗(yàn)更力口定量化(delaTorre-B職o，J.，等ModernPathology2000，13，221A)。免疫片企測和核酸4企測還可以針對不同于HSP90和Her2的蛋白質(zhì)，然而所述蛋白質(zhì)響應(yīng)于HSP90抑制要受到影響。下列實(shí)施例僅以說明的方式提供，其并不限制發(fā)明的整個范圍和精神。實(shí)施例才才泮十與方法用于生成本發(fā)明的下列新產(chǎn)物的化學(xué)試劑全部可商購自，例如AldrichChemicalCo.，Milwaukee,WI,美國?；蛘咂淙菀字苽洳⑶覍Ρ绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是已知的，或者其在本文中有所提及和描述。最終化合物通常采用制備性TLC(硅膠60A,WhatmanPartisilPK6F)或急驟層析(硅膠60A，EMDChemicals)，使用EtOAc/己烷或MeOH/CH2Cl2作為洗脫劑來純化。使用硅膠TLC板(硅膠60A，EMDChemicals)測定Rf值。使用C18柱(AgilentZorbax300SB匿C18;54鼓米；4.6mmxl50mm)得到分析性HPLC色i普圖。使用恒定流速1mL/分鐘，將A的比例由5%(t=0)線性增大至100%(t=7.00分鐘)，從而在溶劑A(水中的0.1%TFA)和溶劑B(CH3CN中的0.5%TFA)之間施加梯度。通常在MeOH或CH3CN中將試樣稀釋至0.1-lmg/mL,而且注射體積通常為IOjiL。不對柱進(jìn)行加熱，在254nm處進(jìn)行UV檢測。在BrukerAvance400MHz光鐠儀上記錄^-NMR譜圖。使用BeilsteinAutonom2.1軟件生成化學(xué)名稱。一般步驟一般步驟A:Sonogasira偶合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>適量5-碘-p比咯并[2，3-d]嘧啶、炔(2畫5當(dāng)量)、Et3N(2-5當(dāng)量)、Pd(PPh3)4(0.01-0.05當(dāng)量)和Cul(0.05-0.30當(dāng)量)在DCM(5mL/mmol起始碘)中的混合物加熱回流0.5-3小時。反應(yīng)混合物用NaHC03飽和水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2S04),濃縮。急驟層析(EtOAc/DCM/Et3N15:74:1，逐漸增加MeOH(0-7vol%))得到所需的5-炔基-p比咯并[2，3-d]嘧啶，產(chǎn)率一般為20-70%。一般步驟B:ZnCb介導(dǎo)的脫保護(hù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>2-(特戊酰胺基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶和ZnCl2(3-20當(dāng)量)在濕EtOH(5vol%水)中的混懸液加熱至80°C,通過HPLC監(jiān)測。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，添加DCM，有機(jī)層用NaHC03飽和水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2S04)并濃縮，產(chǎn)生所需的2-氨基-p比咯并[2，3-d]嘧啶。實(shí)施例13-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-并[2,3-d]嘧。定-5-基]-丙-2-炔-1-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>參見Shih，C.等人,Heterocycles，1993，35，825和美國專利5,196,424。步驟1.2-氨基-3，7-二氫-p比咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮2，4-二氨基-6-羥基嘧啶(300g，2.37mo1)、氯乙醛(50%水溶液，382g,2.43mol,303mL,1.02當(dāng)量)、乙酸鈉(195g,2.37mol)、DMF(2.5L)和水(360mL)的混合物在室溫下機(jī)械攪拌2天。通過過濾收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌(50mLx3)。將母液濃縮得到額外的物質(zhì)，用水洗滌(50mLx3)?；旌系墓腆w物質(zhì)從MeOH中重結(jié)晶，得到為白色粉末的標(biāo)題化合物(186g,52%產(chǎn)率,HPLC純度100%)。2.21min.丄H-NMR(DMSO-d6)511.00(br.s，1H)，10.33(br.s，1H)，6.63(q，1H),6.21(q，1H)，6.12(br.s，2H)。步驟2.2，2-二曱基-!^-(4-氧-4，7-二氫-31"1-吡咯并[2，3-(1]嘧咬-2-基)-丙酰胺2-氨基-3，7-二氫-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(186g，1.23mol)在吡啶(2L)中的溶液用三曱基乙酰氯(475g,3.94mol，485mL,3.2當(dāng)量)在90。C下處理2小時，得到N(2)-單酰化和N(2)，N(7)-二?；镔|(zhì)的混合物。蒸發(fā)溶劑，殘余物在氨水(37。/。NH3，310mL)和MeOH(2L)中吸收，在室溫下攪拌30分鐘，選擇性切除N(7)-特戊?；?。通過過濾收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌(50mLx5),并在高真空中干燥，得到固體的標(biāo)題化合物(193g)。將母液濃縮得到額外的固體物質(zhì)，收集，用水洗滌(50mLx5)，干燥(77g)。組合產(chǎn)率為93%(HPLC純度98.6%)。tR:4.57min.'R-NMR(DMSO-d6)S12.00,(br.s，1H)，7.40(br.s，1H)，6.96(q，1H)，6.40(q,1H),1.24(s,9H)。步驟3.N-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2,2-二曱基-丙酰胺2，2-二曱基-N-(4-氧-4,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-丙酰胺(210g,0.90mol)、P0C13(828g，5.40mol，503mL,6.0當(dāng)量)、芐基三乙基氯化銨(411g，1.80mol)、N，N-二曱基苯胺(220g,231mL，1.80mol)和乙腈(2.0L)的混合物加熱回流40-60分鐘，通過HPLC監(jiān)測。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)溶劑，將殘余物小心(注意放熱，腐蝕性)緩慢地加到冰水(16L)中。用固體NaOH將pH調(diào)為7,過濾收集得到的沉淀物。干燥得到標(biāo)題化合物(159g，70%產(chǎn)率70。/。，HPLC純度100o/o)。^.'5.37min.NMR(DMSO-d6)512.35(br.s,1H)，10.06(br.s,1H),7.54(q，1H),6.52(q,1H)，1.25(s，9H)。步驟4.N-(4-氯-5-碘-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺N-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2,2-二甲基-丙酰胺(101g，0.40mol)在無水THF(2L)中的溶液用N-碘琥珀酰亞胺(98.9g，0.44mol，1.1當(dāng)量)在N2氣氛和室溫下處理40分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物在CH2C12(1.5L)中吸收，用Na2SO3(500mlx3)和鹽水(300mLx3)洗滌。蒸發(fā)并從MeOH中重結(jié)晶得到為白色粉末的標(biāo)題產(chǎn)物(122g,81%產(chǎn)率，HPLC純度98.2%)。6.19min.化麗R(DMSO-d6)512.65(br.s,1H),10.11(br.s,1H)，7.76(d，1H)，1.24(s，9H)。步驟5.N-[4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺N-[4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2,2-二曱基-丙酰胺(37.8g，0.1mol)、2-氯曱基-4-甲氧基-3，5-二甲基-p比啶鹽酸鹽(23.1g,0.104mol)、細(xì)粉K2C03(41.5g,0.3mol,3.0當(dāng)量)和無水DMF(200mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物在CH2C12(500mL)中吸收，用鹽水(200mLx3)洗滌，蒸發(fā)，從MeOH中重結(jié)晶，得到為白色粉末的標(biāo)題產(chǎn)物(42.0g,80%產(chǎn)率；HPLC純度98%)。tR:6.49min.!HNMR(DMSO-d6)510.16(br.s，1H),8.04(s，1H)，7.72(1H),5.46(s，2H),3.73(s,3H),2.33(s,3H),2.15Cs，3H)，1.21(s,9H)。步驟6.4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-p比啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺>^-[4-氯-5-硪-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-。比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酰胺(1.0g，1.89mmol)、ZnCl2(1.29g，9.47mol,5.0當(dāng)量)和EtOH/H20溶液(25mL,體積比100:5)的混合物在80°C下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，通過過濾收集固體，用水洗滌(10mLx3),從MeOH中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.67g，85%產(chǎn)率；HPLC純度98%)。tR:5.39min.!H-NMR(DMSO-d6)58.07(s，1H)，7,28(s,1H)，6.75(br.s，2H)，5.29(s,2H),3.73(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(s,3H)。步驟7.3-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔-l-醇按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與丙炔醇的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:4.42min.!HNMR(DMSO-d6)S8.04(s,1H),7.32(s，1H),6.71(br.s，2H),5.27(s,2H)，5.22(t,1H),4.26(d，1H),3.71(s，1183H),2.24(s,3H),2.14(s,3H)。實(shí)施例24-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧。定-5-基]-丁-3-炔-l-醇按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與3畫丁炔-l畫醇的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:4.54min.&NMR(DMSO-d6)58.04(s,IH)，7.22(s,IH)，6.69(br.s.,2H),5.25(s,2H),4.82(d,IH)，3.70(s，3H)，3.55(q，2H)，2.49(t,2H),2.23(s,3H)，2.14(s，3H)。5-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-處啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔-l-醇按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與4-戊炔-l-醇的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:4.71min.&NMR(DMSO-d6)58.04(s,IH)，7.22(s，1H),6.69(br.s.,2H),5.25(s，2H)，4.48(d，IH)，3.71(s，3H),3.50(q,2H),2.42(t,2H),2.23(s，3H)，2.14(s,3H),1.65(5,2H)。實(shí)施例3實(shí)施例44-氯-5-(3-二異丁基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>步驟i.N-[4-氯-5-(3-羥基-丙-l-炔基)-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酰胺按照一般步驟A,通過N-[4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酰胺(見實(shí)施例1)與丙炔醇的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:5.58min.HNMR(DMSO-d6)510.15(br.s，1H),8.04(s,lH),7.80(s，1H)，5.48(s,2H),5.31(t,1H),4.33(d,2H),3.74(s,3H),2,33(s，3H)，2.15(s，3H),1.21(s,9H)。步驟2.N-[4-氯-5-(3-二異丁基氨基-丙-l-炔基)-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二曱基-丙酰胺>^_[4-氯-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酰胺(9.0g，19.7mmol)和Et3N(2mL)在DCM(50mL)中的溶液用MsCl(15.3mL,19.7mmol)在0°C下處理20分鐘，蒸發(fā)得到黃色固體，其主要含有所需的曱磺酸鹽(10.7g)。將一份該固體(106.8mg,0.2mmol)用溶于DCM(2mL)中的二異丁胺(25.9mg,24.8pL)在0。C下處理10小時，然后在25。C下3天。蒸發(fā)和制備板層析得到標(biāo)題化合物。步驟3.4-氯-5-(3-二異丁基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟B,通過用ZnCl2切除N-[4-氯-5-(3-二異丁基氨基-丙-l-炔基)-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二甲基-丙酰胺的特戊酰保護(hù)基而制備標(biāo)題化合物。tR:5.23min.!H畫R(CDC13)58.23(s,lH),7.08(s，1H)，5.31(s,2H)，4.99(s，1H)，3.76(s,3H)，3.56(s，2H),2,29(s,3H),2.27(d，4H)，2.21(s，3H),1.74(m，2H),0.90(d,12H)。實(shí)施例54-氯-5-(3-二異丙基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-他啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺LMsO.DCM,00C,Et3NL二異丁胺，DCM，0°Co一般步驟B步驟i.N-[4-氯-5-(3-二異丙基氨基-丙-l-炔基)-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-p比啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二曱基-丙酰胺N_[4—氯-5-(3-羥基-丙-1-炔基)-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-。比啶-2-基曱基)-7H-p比咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二曱基-丙酰胺(9.0g，19.7mmol)和Et3N(2mL)在DCM(50mL)中的溶液用MsCl(15.3mL，19.7mmol)在0。C下處理20分鐘，蒸發(fā)得到黃色固體，其主要含有所需的曱磺酸鹽(10.7g)。將一份該固體(106.8mg，0.2mmol)用溶于DCM(2mL)中的二異丙胺(20.3mg,28.1iaL)在0°C下處理10小時，然后在25。C下3天。蒸發(fā)和制備板層析得到標(biāo)題化合物。步驟2.4-氯-5-(3-二異丙基氨基-丙-1-炔基)-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟B,通過用ZnCl2切除N-[4-氯-5-(3-二異丙基氨基-丙-l-炔基)-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-p比啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二曱基-丙酰胺的特戊酰保護(hù)基而制備標(biāo)題化合物。tR:4.71min.'HNMR(CDC13)58.24(s，lH)，7.05(s,1H),5.30(s，2H)，4.96(s，1H),3.76(s，3H),3.68(s，2H)，3.27(7，2H)，2.27(s,2H)，2.20(s，2H)，1.15(d,12H)。實(shí)施例64-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-5-吡啶-2-基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-2-基胺(見實(shí)施例1)與2-乙炔基吡咬的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:4.65min，NMR(DMSO-d6)58.59(s，1H),8.07(s,1H)，7.82(td，1H),7.62(s，1H)，7.56(d,1H)，7.36(td,1H),6.84(br.s，2H)，5.36(s，2H),3.74(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H)。6-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-他啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]己-5-炔-l-醇按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與5-己炔-l-醇的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:4.92min.!HNMR(DMSO-d6)58.04(s，1H)，7.22(s,1H)，6.69(br.s，2H)，5.25(s，2H)，4.39(t，1H)，3.70(s，3H),3.40(q,2H),2.39(t，2H),2.23(s,3H),2.14(s,3H)，1.55(m,4H)。實(shí)施例84-氯-7-(4-曱氣基-3,5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔實(shí)施例7基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺步驟i.N-[4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-5-三甲基曱硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二曱基-丙酰胺按照一般步驟A，通過N-[4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二曱基-丙酰胺(見實(shí)施例1)與乙炔基-三甲基曱硅烷的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:7.48min.!HNMR(CDC13)58.18(s,2H),7.38(s,IH)，5.49(s，2H)，3.74(s,3H):2.24(s，6H)，1.35(s,9H)，0.24(s，9H)。步驟2.4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-5-三曱基甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟B,通過用ZnCb切除N-[4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基]-2，2-二曱基-丙酰胺的特戊酰保護(hù)基制備標(biāo)題化合物。tR:6.56min.^NMR(CDC13)58.22(s，1H),7.11(s，1H)，5.30(s，2H),5.09(s,2H),3.75(s,3H)，2.26(s,3H)，2.18(s,3H)，0.24(s，9H)。5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-他啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸實(shí)施例9按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與4-戊炔酸的Sonogashira偶合制備標(biāo)題化合物。tR:4.73min.NMR(DMSO-d6)512.2(s,1H)，8.15(s，1H),7.28(s,1H)，6.80(s,2H),5.33(s，2H)，3.73(s,3H):3.31(br.s,2H),2362(br.t，2H),2.27(s,3H)，2.17(s,3H)。實(shí)施例105-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸二乙胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage124</formula>5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-p比啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸(見前一實(shí)施例，25mg)、Et2NH(100|uL),EDCI(87mg)、HOBt(50mg)和DMF(1mL)的混合物在室溫下攪拌16小時。制備板層析(EtOAc/己烷2:l)得到標(biāo)題化合物。tR=5.33min.&NMR(CDC13)58.23(s，1H),7.01(s，1H),5.32(s，2H)，4.98(s，2H)，3.76(s,3H),3.42(q，2H),3.33(q，2H)，2.78(dd,2H)，2.64(dd,2H),2.27(s,3H),2.18(s,3H)，1.20(t，3H)，U3(t,3H)。實(shí)施例115-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-他啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-戊-4-炔-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>步驟l:i-(4-曱基哌嗪-l-基)-戊—4-炔-l-酮4-戊炔酸(519mg,5.29mmol)和Et3N(737|aL,5.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液用氯曱酸乙酯(504|LiL,5.29mmol)在室溫下處理15分鐘。然后加入N-甲基-。底。秦(588|iL,5.29mmol)，攪拌延長45分鐘。處理(Work-up)(NaHC03飽和水溶液)和濃縮得到無色油狀的標(biāo)題化合物。'H麗R(CDC13)53.63(t,2H)，3.48(t,2H),2.55(m,4H),2.38(quint,4H):2.30(s，3H)。步驟2:5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-戊-4-炔-l-酉同按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與l-(4-曱基哌嗪-l畫基)_戊_4-炔-1-酮)的Sonogashim偶合獲得標(biāo)題化合物。tR:4.16min.&NMR(CDC3)58.22(s，1H)，7.00(s，1H)，5.30(s，2H)，5.14(s，2H)，3.74(s，3H),3.64(t，2H)，3.50(t,2H)，2.76(dd,2H)，2.64(dd，2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),2.18(s,3H)。實(shí)施例125-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-他啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔酸酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage125</formula>步驟1:戊-4-炔酸酰胺4-戊炔酸(517mg,5.29mmol)和Et3N(737|uL,5.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(504|LiL，5.29mmol)在室溫下處理15分鐘。然后加入NH3(7M,在MeOH中，lmL,7mmol),延長攪拌5分鐘。處理(NaHC03飽和水溶液)和濃縮得到為無色固體的標(biāo)題化合物。NMR(CDC13)S6.03(s，1H)，5.86(s，1H)，2.55(m，2H)，2.46(m，2H)，2.02(t,1H)。步驟2:5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-711-吡咯并[2，3-d]嘧咬-5-基]-戊-4-炔酸酰胺按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與戊-4-炔酸酰胺的Sonogashira偶合獲得標(biāo)題化合物。tR:4.35min.!HNMR(DMSO-d6)58.07(s,IH)，7.36(s,IH)，7.23(s,1H),6.87(s，1H),6.71(s,2H),5.28(s,2H):3.72(s,3H)，2.59(t，2H),2.34(t，2H),2.25(s，3H)，2.16(s,3H)。實(shí)施例13{3-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯步驟l:丙-2-炔基-氨基曱酸叔丁酯炔丙基胺(lg,18mmol)在DCM(10mL)中的溶液用(BOC)20(4.0g,18mmol)在室溫下處理3小時。蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物。！HNMR(CDC13)54.80(s，1H)，3.93(s,2H)，2.23(t，1H),1.47(s,9H)。步驟2:{3-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基甲基)-711-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔基)-氨基曱酸叔丁酯按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡咬-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與丙-2-炔基-氨基曱酸叔丁酯的Sonogashira偶合獲得標(biāo)題化合物。tR:5.91min.NMR(CDC1》58.20(s，1H),7.05(s，1H)，5.36(s，2H)，5.310，2H)，4.82(s,1H),4.16(s,2H),3.76(s，3H)，2.26(s,3H)，2.24(s,3H)，1.47(s，9H)。實(shí)施例145-(3-氨基-丙-1-炔基)-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺{3-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(見前一實(shí)施例，22mg)在DCM(3mL)中的溶液用TFA(0.6mL)在室溫下處理15分鐘。蒸發(fā)，處理(DCM/NaHC03飽和水溶液)，干燥(Na2S04)，蒸發(fā)，得到油狀標(biāo)題化合物。tR=3.85min,'HNMR(CDC13)58.24(s，1H)，7.06(s，1H),5.32(s，2H),5.02(s，2H)，3.75(s，3H),2.27(s，3H)，2.20(s，3H)。實(shí)施例15(5-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基}-氨基曱酸叔丁酯入步驟1:戊_4-炔基-氨基曱酸叔丁酯戊-4-炔基胺(480mg;Li，Y.等人.J.Am.Chem.Soc.1996,/7&9295)在DCM(5mL)中的溶液用(B0C)20在室溫下處理15分鐘。蒸發(fā)得到無色油狀標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S4.68(s，1H)，3.24(q，2H)，2.25(td,2H),1.97(t,1H),1.70(quint.,2H),1.45(s,9H)。步驟2:{5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7:-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基L氨基甲酸叔丁酯按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與戊-4-炔基-氨基曱酸叔丁酯的Sonogashira偶合獲得標(biāo)題化合物。tR:5.96min.'HNMR(CDC13)58.23(s，1H)，7.02(s,1H)，5.30(s，2H),5,07(s，2H),4.80(br.t,1H)，3.75(s,3H),3.30(q，2H)，2.48(t，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s,3H),1.80(quint.，2H),1.43(s，9H)。實(shí)施例165-(5-氨基-戊-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二曱基-處啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺{5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基)-氨基曱酸叔丁酯(見前一實(shí)施例，33mg)在DCM(1.0mL)中的溶液用TFA(0.2mL)在室溫下處理10分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮，在水(1.5mL)中吸收，用EtOAc(1.5mL)洗滌，與NH4OH飽和水溶液(0.5mL)成石咸，反萃取到EtOAc(25mL)中。洗滌(NH40H1M)，干燥(Na2S04)和濃縮得到標(biāo)題化合物。tR=4.37min.&NMR(CDC13)S8.15(s，3H)，6.97(s,1H),5.250,2H)，3.72(s，3H)，2.94(m，2H)，2.48(t,2H)，2.23(s,3H)，2.16(s，3H)，1.80(quint，2H)。實(shí)施例172_{5-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-他啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-戊-4-炔基}-異吲哚-1，3-二酮按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與2-戊-4-炔基-異吲哚-l,3畫二酮(Li,Y.等人.J.Am.Chem.Soc.9295)的Sonogashira偶合，獲得標(biāo)題化合物。tR=6.08min.!HNMR(CDC13)58.17(s,1H),7.75(dd，2H)，7.58(dd,2H),6.85(s，1H),5.22(s，2H)，3.81(t，2H)，3.72(s,3H),2.46(t,2H)，2.23(s，3H),2.14(s，3H)，1.95(quint.，2H)。實(shí)施例184一氯-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺/。步驟l:曱磺酸丁-3-炔酯3-丁畫1-炔醇(5.62g，80.2mmoL)和Et3N(14.5mL,104mmol)在DCM(40mL)中的溶液用MsCl(7.48mL，96.2mmol)在0。C下處理10分鐘。處理(水；NaHC03飽和水溶液)，干燥(Na2S04)，濃縮，得到為淺纟登色油的標(biāo)題化合物。iHNMR(CDC13)54.32(t，2H)，3.07(s,3H),2.67(td,2H),2.09(t，2H)。步驟2:4-丁-3-炔基-嗎啉曱磺酸丁-3-炔酯(10.1g,68mmol)和嗎啉(12.5mL，143mmoH)的混合物加熱至100。C持續(xù)1小時。該混合物用Et2O(50mL)稀釋并過濾。棄去固體殘余物，母液用3NHC1萃取。水層用NaOH石咸化，反萃取到EtOAc中。干燥(Na2S04)，濃縮，蒸餾(極窄餾分(short-path),在5mmHg下，b.p.=130°C),得到為無色油的標(biāo)題化合物。&NMR(CDC13)53.72(t，4H),2.60(t，2H)，2.48(t，4H),2.39(td,2H)，2.00(t,1H)。步驟3:4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-l-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與4-丁-3-炔基-嗎啉的Sonogashira偶合，獲得標(biāo)題化合物。tR=4.12min.&NMR(CDC13)58.33(s，1H)，6.96(s，1H),5.26(s,2H),5.12(s，2H),3.76(s,3H)，3.72(t,4H)，2.67(m,2H),2.60(m，2H),2.52(t,4H)，2.25(s,3H)，2.20(s，3H)。實(shí)施例194-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-5-(5-嗎啉-4-基-戊-1-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>步驟1:5-碘-戊-l-炔5-氯-戊-1-炔(5.0mL,47mmol)、Nal(9.7g,65mmol)和丙酮(20mL)的混合物加熱回流15小時。加入另外的Nal(9.7g，65mmol),回流延長24小時。過濾和濃縮后，殘余物溶解在己烷中，用水和Na2S203水溶液洗滌。千燥(Na2S04)和濃縮得到標(biāo)題化合物。！HNMR(CDC13)S3.33(t,2H),2.36(td，2H),2.03(quint.，2H),2.01(t，1H)。步驟2:4-戊-4-炔基-嗎啉5-硪-戊—l-炔(2.40g,12.3mmol)和嗎啉(2.70g,30.9mmol)的混合物加熱至80。C15分鐘。該混合物用Et20稀釋并過濾。棄去固體殘余物，母液用3NHC1萃取。水層用NaOH調(diào)成堿性，反萃取到EtOAc中。干燥(Na2S04)并濃縮得到為淺橙色油的標(biāo)題化合物。^NMR(CDCl3)53.67(t，4H)，2.39(m，6H)，2.21(td，2H)，1.93(t，1H)，1.67(quint,2H)。步驟3:4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-p比啶-2-基甲基)-5-(5-嗎啉-4-基-戊—l-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基甲基)—7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與4-戊-4-炔基-嗎啉的Sonogashira偶合，獲得標(biāo)題化合物。tR=4.26min.NMR(CDC13)58.21(s,1H),7.00(s，1H)，5.29(s，2H),5.13(s，2H)，3.74(s，3H),3.71(t,4H)，2.51-2.45(m,8H)，2.25(s，3H),2.18(s,3H)，1.78(quint，2H)。實(shí)施例205_(4-叔-丁氨基-丁-1-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>步驟l:叔-丁基-丁-3-炔基-胺曱苯_4-磺酸丁-3-炔酯(1.57g，7.1mmol)在叔-BuNH2(3.54g,48mmol)中的溶液加熱回流18小時。反應(yīng)混合物用Et20(20mL)稀釋，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(CDCl3)52.74(t,2H)，2.38(td，2H),2.00(t,1H)，1.12(s，9H)。步驟2:5-(4-叔-丁氨基-丁-l-炔基)-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-3，5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與叔-丁基-丁-3-炔基-胺的Sonogashira偶合，獲得標(biāo)題化合物。tR二4.38min.iHNMR(CDCl3)58.21(s,1H)，7.03(s,1H),5.29(s，2H),5.10(s，2H),3.74(s,3H)，2.81(t,2H)，2.62(t,2H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H),1.13(s,9H)。實(shí)施例215_(5_叔_丁氨基_戊-1_炔基)_4-氯-7-(4-甲氧基-3，5-二甲基-他啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>步驟l:叔-丁基-戊-4-炔基-胺5-碘-戊-1畫炔(1.0g,5.2mmol)在叔-BuNH2(2.0g,27mmol)中的溶液加熱回流4小時，蒸發(fā)，用Et20稀釋，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。'HNMR(CDC13)S2.67(t,2H),2.27(td，2H)，1.96(t,1H),1.70(quint,2H),1.11(s,9H)。步驟2:5-(5-叔-丁氨基-戊-l-炔基)-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(見實(shí)施例1)與叔-丁基-戊-4-炔基-胺的Sonogashira偶合，獲得標(biāo)題化合物。tR=4.51min.'HNMR(CDCl3)58.23(s,1H)，7.02(s，1H)，5.30(s，2H)，5.00(s，2H),3.75(s,3H)，2.74(t,2H)，2.50(t,2H)，2.27(s,3H)，2.19(s，3H)，1.76(quint，2H),1.12(s，9H)。實(shí)施例22二甲基氨基-乙酸3-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-處啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔酯3-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-丙-2-炔-l-醇(見實(shí)施例1，177mg,0.48mmol)在無水吡啶(3mL)中的溶液用N，N-二甲基氨基-乙酰氯鹽酸鹽(113mg,0.72mmol)在室溫下處理30分鐘。加入曱苯(IOmL)導(dǎo)致形成粘性沉淀物。棄去曱苯溶液，將沉淀物在水和DCM之間分配。將DCM層濃縮，通過急驟層析法(EtOAc/DCM/Et3N33:66:1,逐漸加入MeOH(0-2%))純化，得到標(biāo)題化合物。tR=4.51min.NMR(CDC13)58.23(s，1H),7.14(s，1H),5.31(s,2H)，5.00(s,2H),4.98(s，2H)，3.76(s，3H),3.25(s，2H),2.38(s,6H)，2.28(s，3H),2.20(s,3H)。實(shí)施例235-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-曱基戊-4-炔-2-醇按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與2-曱基戊-4-炔-2-醇(H.Zhang等人，7^ra/7e1999,40，7851)的Sonogashira偶合，獲得作為固體的標(biāo)題化合物。Mp=163-165。C。HPLCRt=4.98min。實(shí)施例244_氯_7_((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-5-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-l-炔基)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺步驟l:l-曱基-4-(戊-4-炔基)哌。秦戊_4-炔基甲磺酸酯(887mg)和N-曱基哌。秦(607pL)的混合物加熱至80。C保持4.5小時，用1，2-二氯乙烷(5mL)稀釋，并加熱至70。C保持18小時。加入NaHC03飽和水溶液(10mL)，該混合物用DCM(3x40mL)萃取，在Na2S04上干燥，濃縮，得到l-甲基-4-(戊-4-炔基)哌嗪(0.23g)。按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與1-曱基-4-(戊-4-炔基)哌嗪的Sonogashira偶合，獲得作為固體的標(biāo)題化合物。Mp=160.1-162.3°C。步驟2HPLCRt=4.08min。實(shí)施例254-氯-5-(5-(4-乙基哌嗪-l-基)戊-l-炔基)-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基p比啶-2-基)曱基)-711-吡咯并[2,3-"嘧啶-2-胺步驟l:l-乙基-4-(戊-4-炔基)哌。秦戊_4-炔基甲磺酸酯(849mg)和N-甲基哌溱(665fiL)的混合物加熱至80。C保持3小時，用1，2-二氯乙烷(5mL)稀釋，并加熱至70。C保持18小時。加入NaHC03飽和水溶液(10mL)，該混合物用DCM(1x40mL)萃取，在Na2S04上干燥，濃縮，得到0.56g的1-乙基-4-(戊-4-炔基)哌。秦。按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺與1-乙基-4-(戊-4-炔基)哌,的Sonogashim偶合，獲得作為固體的標(biāo)題化合物。Mp=142.3-144.1。C。HPLCRt=4.11min。實(shí)施例264-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(4-曱基哌嗪-1-基)丁-l-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺步驟1:l-(丁-3-炔基)-4-曱基哌。秦丁-3-炔基-4-甲基苯磺酸酯(972mg)和N-曱基哌嗪(482^L)的混合物步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage135</formula>加熱至80。C保持4.5小時，用1,2-二氯乙烷(5mL)稀釋，并加熱至70。C保持18小時。加入NaHC03飽和水溶液(10mL)，該混合物用DCM(3x40mL)萃取，濃縮，得到0.70g的l-(丁-3-炔基)-4-甲基哌。秦，其為甲苯磺酸鹽和游離堿的3:2混合物。按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與1-(丁-3-炔基)-4-曱基哌。秦的Sonogashira偶合，獲得油狀的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.05min。實(shí)施例274-(5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔基)-N-曱基哌嗪-l-曱酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>步驟l:l-(戊-4-炔基)哌。秦戊_4-炔基曱磺酸酯(19.55g)和哌。秦(41.5g)在EtOH(80mL)中的溶液加熱回流1小時，蒸發(fā)。殘余物在NaOH2M(70mL)中吸收，用Et20(70mL)萃取。蒸發(fā)得到l-(戊-4-炔基)哌嗪(4.4g)。步驟2:4-硝基苯基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-l-羧酸酯1_(戊一4-炔基)哌。秦(2.2g)和Et3N(22mL)在1，2-二氯乙烷(22mL)中的溶液用對硝基苯基氯甲酸酯(2.9g)在室溫下處理10分鐘。處理和硅膠層析(DCM:EtOAc1:3—0:3)得到為黃色油狀物的4-硝基苯基4-(戊-4-炔基)哌。秦-1-羧酸酯(2.96g)。步驟3:N-曱基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-l-甲酰胺4-硝基苯基4-(戊-4-炔基)哌。秦-1-羧酸酯(1.37g)在THF(10mL)中的溶液用40%MeNH2水溶液(10mL)在70°C下處理2小時。將混合物濃縮，用濃NH4OH(5mL)和水(15mL)稀釋。萃取(DCM，80mL)并濃縮得到N-曱基4-(戊-4-炔基)哌。秦-1-曱酰胺(0.659g)。按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與N-曱基-4-(戊-4-炔基)哌。秦-l-曱酰胺的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。Mp=191.2-193.2。C。HPLCRt=4.24min。實(shí)施例284-(5-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-^嘧啶-5-基)戊-4-炔基)-1乙基哌嗪-1-曱酰胺步驟l:N-乙基4-(戊-4-炔基)哌。秦-l-曱酰胺1_(戊_4—炔基)哌。秦(1.08g)在DCM(5mL)中的溶液用異氰酸乙酯(0.56mL)在室溫下處理2小時，蒸發(fā)，得到N-乙基-4-(戊-4-炔基)哌。秦-l-曱酰胺。按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺與N-乙基-4-(戊-4-炔基)哌嗪-l-甲酰胺的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。Mp=200.5-203.3。C。HPLCRt=4.35min。實(shí)施例294_氯_7_((4_甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-5-(4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁-l-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺步驟4步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage138</formula>步驟l:l-(丁-3-炔基)-4-苯基哌嗪丁_3-炔基-4-曱基苯磺酸酯(1.72g)、N-苯基哌。秦(U7mL)和二異丙基乙胺(1.45mL)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液加熱回流過夜。將混合物濃縮，用NaHC03飽和水溶液(5mL)稀釋，用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2S04)及硅膠急驟層析(3Q/。Et3N，在EtOAc中)，得到1-(丁-3-炔基)-4-苯基哌嗪(0.76g)。按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與1-(丁-3-炔基)-4-苯基哌嗪的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.97min。實(shí)施例304_氯_7一((4_甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-5-(4-(4_(吡啶-2-基)哌嗪-l-基)丁-l-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺步驟1:l-(丁-3-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪丁_3_炔基4-甲基苯磺酸酯(1.27g)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.17g)和二異丙基乙胺(1.37mL)在1,2-二氯乙烷(7mL)中的溶液加熱回流過夜。將混合物濃縮，用NaHC03飽和水溶液(5mL)稀釋，用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2S04)及硅膠急驟層析(EtOAc/己烷，1:1—1:0),得到l-(丁-3-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌嗪(0,59g)。步驟2步驟2按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡咬-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與l-(丁-3-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌口秦的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.09min。實(shí)施例314-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-5-(4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-l-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺步驟l:2-(4-(丁-3-炔基)哌。秦-l-基)嘧啶丁_3-炔基4-曱基苯磺酸酯(1.14g)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶(1,06g)和二異丙基乙胺(1.24mL)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的溶液加熱回流過夜。將混合物濃縮，用NaHC03飽和水溶液(5mL)稀釋，用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2S04)及硅膠急驟層析(EtOAc/己烷，1:1—1:0),得到2-(4-(丁-3-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶(0.60g)。按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與2-(4-(丁-3-炔基)哌嗪-l-基)嘧啶的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.50min。實(shí)施例324一氯_7_((4_曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-5-(5-(4-苯基哌嗪-l-基)戊-l-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺步驟2步驟l:l-(戊-4-炔基)-4-苯基哌。秦戊_4-炔基曱磺酸酯(1.05g)、N-苯基哌。秦(1.02g)和二異丙基乙胺(1.2mL)在THF(5mL)中的溶液加熱回流過夜。將混合物濃縮，用NaOH2M水溶液(10mL)稀釋，用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2S04)及硅膠急驟層析(EtOAc/己烷，2:1—2:0)，得到1-(戊-4-炔基)-4-苯基哌。秦(1.03g)。按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與1-(戊-4-炔基)-4-苯基哌。秦的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=5.08min。實(shí)施例334-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-5-(5-(4-吡啶-2-基)哌嗪-l-基)戊-l-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺步驟1:l-(戊-4-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌。秦戊_4-炔基甲磺酸酯(1.05g)、1-(吡啶-2-基)哌嗪(1.02g)和二異丙基乙胺(1.2mL)在THF(5mL)中的溶液加熱回流過夜。將混合物濃縮，用NaOH2M水溶液(10mL)稀釋，用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2S04)及硅膠急驟層析(EtOAc/己烷，2:1—2:0)，得到1-(戊-4-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌。秦(1.02g)。步驟2步驟2按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡。定-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與l-(戊-4-炔基)-4-(吡啶-2-基)哌。秦的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.23min。實(shí)施例344-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-5-(5-(4-(嘧啶-2-基)哌。秦-l-基)戊-l-炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺步驟l:2-(4-(戊-4-炔基)哌"秦-l-基)嘧啶戊—4-炔基甲磺酸酯(1.05g)、2-(哌嗪-1-基)嘧啶(1.02g)和二異丙基乙胺(1.2mL)在THF(5mL)中的溶液加熱回流過夜。將混合物濃縮，用NaOH2M水溶液(10mL)稀釋，用DCM(2x50mL)萃取。干燥(Na2S04)及硅膠急驟層析(EtOAc/己烷，2:1—2:0),得到2-(4-(戊-4-炔基)哌嗪-1-基)嘧啶(0.95g)。按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺與2-(4-(戊-4-炔基)哌嗪-l-基)嘧啶的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.61min。實(shí)施例355-(5-(lH-咪唑-l-基)戊-l-炔基)-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-2-胺H2NANNN步驟2人步驟l:1-(戊-4-炔基)-lH-咪唑戊_4-炔基曱磺酸酯(1.06g)、咪唑(534mg)和K2C03(3.66g)在2-丁酮(llmL)中的溶液加熱回流過夜。處理(DCM,H20)、干燥(Na2S04)及濃縮，得到l-(戊-4-炔基)-lH-咪唑(472mg)。按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-p比咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺與l-(戊-4-炔基)-lH-咪唑的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.40min。實(shí)施例364-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔基乙基碳酸酯4-(2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-l-醇(見實(shí)施例2)(1.53g)和NaH(95%,0.38g)在無水DMA(25mL)中的溶液用氯甲酸乙酯(1.5mL)在0-23。C下處理0.5小時。處理和制備HPLC得到標(biāo)題化合物。HPLCRt=5.65min。實(shí)施例37乙基_4-氯-5-(4-(乙氧基羰氧基)丁-1-炔基)-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基曱酸酯步驟2、H、4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-丁-3-炔-l-醇(見實(shí)施例2)(0.73g)在無水吡啶(5mL)和DCM(25mL)中的懸浮液用氯曱酸乙酯(lmL)在室溫下處理30分鐘。將混合物冷卻至0。C,添加EtOCOCl(lmL)處理，使溫度緩慢達(dá)到室溫，過夜。反應(yīng)混合物用DCM(30mL)稀釋，依次用H20、NH40H1M和鹽水洗滌。蒸發(fā)DCM，而不是殘余的吡啶。添加MeOH(20mL)誘發(fā)產(chǎn)物結(jié)晶，為白色針狀物。HPLCRt=6.28min。實(shí)施例384-(4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔基)-N-曱基哌嗪-l-曱酰胺步驟1:l-(丁-3-炔基)哌。秦丁_3-炔基-4-曱基苯磺酸酯(2.0mL)和哌嗪(2.0g)在EtOH(6mL)中的溶液加熱回流30分鐘。將混合物濃縮，用NaOH2M(8mL)稀釋，用Et2O(50mL)萃取。蒸發(fā)有機(jī)層得到單烷基化和雙烷基化哌嗪的2:l混合物(450mg)，將其棄去。水層進(jìn)一步用DCM(100mL)萃取，得到l-(丁-3-炔基)哌溱(640mg)。步驟2:4-(丁-3-炔基)-N-曱基哌嗪-l-曱酰胺1-(丁_3-炔基)哌。秦(445mg)在THF(4mL)中的溶液用4-硝基苯基碳氯化物(carbonochloridate)(649mg)在室溫下處理5分鐘。立即形成沉淀物，用Et3N(0.45mL)處理懸浮液，以確保完成反應(yīng)。懸浮液用H20(2mL)、MeOH(2mL)和40。/oMeNH2水溶液(4.0mL)稀釋，在室溫下攪拌3天。用DCM(50mL)萃取，洗滌(NaOH2M)，干燥(Na2S04),濃縮，得到4-(丁-3-炔基)-;^甲基哌。秦-l-甲酰胺(370mg)。按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺與4-(丁-3-炔基)-N-甲基哌嗪-l-曱酰胺的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.10min。實(shí)施例395-(4-(lH-咪唑-l-基)丁-l-炔基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺ci/^步驟l:l-(丁-3-炔基)-lH-咪唑丁-3-炔基甲基苯磺酸酯(1.04g)、咪唑(573mg)和K2C03(3.88g)在2-丁酮(10mL)中的溶液加熱回流過夜。處理(DCM,H20)、干燥(Na2S04),濃縮，得到l-(丁-3-炔基)-lH-咪唑(501mg)。按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與l-(丁-3-炔基)-lH-咪唑的Sonogashira偶合，獲得為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt二4.21min。實(shí)施例402-氨基丙酸(S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯步驟3步驟2N4-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧。定-5-基]-丁-3-炔-l-醇(見實(shí)施例2)(51.7mg)、N-Boc丙氨酸(53.3mg)、DMAP(33.7mg)和EDCI(54.9mg)在無水DMA(4mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。處理(EtOAc;H20)得到Boc-保護(hù)的粗制中間體。該中間體(40mg)在DCM(1.0mL)中的溶液用TFA(0.2mL)在室溫下處理5分鐘，蒸發(fā)。將該物質(zhì)溶解于MeOH(1ml)和水(10mL)中，用Et20(10mL)洗滌。棄去有機(jī)層。用飽和NaHC03水溶液將水層調(diào)節(jié)為pH>7,用DCM反萃取。分離為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.37min。實(shí)施例412-氨基-3-曱基丁酸化)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯0該化合物通過與實(shí)施例40相同的步驟獲得，使用N-Boc纈氨酸代替N-Boc丙氨酸，得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.58min。實(shí)施例422一氨基_4-甲基戊酸(11)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并p,3-d]嘧啶-S-基)丁-^炔酯步驟獲得，使用N-Boc異亮氨酸代替N-Boc纈氨酸，得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.76min。實(shí)施例43二叔丁基磷酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]丁-3-炔-l-醇(見實(shí)施例2)(4.0g)和l-H-四唑(0.45M，在乙腈中，70mL)在THF(160mL)中的溶液用二叔丁基二異丙基亞磷酰胺(16.4mL)在室溫下處理2小時。將溶液冷卻至0。C，用30%11202水溶液(llmL)處理30分鐘。處理(EtOAc,NaHC03水溶液)和反相制備HPLC得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=6.13min。實(shí)施例44磷酸二氫4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯二叔丁基磷酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯(見實(shí)施例43)在DCM中的溶液用TFA在室溫處理小時。蒸發(fā)得到為TFA鹽的標(biāo)題化合物(5g)。將粗產(chǎn)物溶解在Et3N(0.7mL)和MeOH(60mL)的混合物中，加樣到Dowex50Wx2-400(20g,用MeOH預(yù)洗滌)上，該樹脂用MeOH(200mL)洗滌，以除去過量的TFA。用Et3N:MeOH1:10(200mL)從樹脂上釋放所需的磷酸酯。將該溶液濃縮，得到為油狀三乙胺鹽的磷酸鹽(2.75g)。用EtOH(60mL)誘發(fā)結(jié)晶。將混合物置于室溫下1.5小時，置于-20。C下過夜，得到第一批晶體(0.64g)。將混合物濃縮，重復(fù)該結(jié)晶步驟，得到第二批晶體(0.74g)。借助于Et3N(326pL)將混合的三乙胺鹽(1274mg)溶解在MeOH(50mL)中，用1.0M在MeOH中的NaOH溶液(4.68mL)處理。在高真空下蒸發(fā)、干燥過夜，得到為固體鈉鹽的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.21實(shí)施例452-((2-氨基-4-氯-5-(4-羥丁-l-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)曱基》4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶1-氧化物步驟k2-((4-氯-5-碘-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并卩,3-d]嘧啶刁-基)曱基)_4_甲氧基_3，5_二甲基吡啶1-氧化物N-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基)特戊酰胺(235mg)、2-(氯曱基)-4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶1-氧化物(129mg)和K2C03(413mg)在DMF(6.0mL)中的混合物在室溫下攪拌3天，用水稀釋。過濾收集沉淀物，用IPA洗滌，得到2-((4-氯-5-碘-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)曱基)-4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶l-氧化物(124mg)。固體。HPLCRt=6.73min。步驟2:2-((4-氯-5-(4-羥基丁-l-炔基)-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)曱基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物按照一般步驟A,通過2-((4-氯-5-碘-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)甲基)-4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物(33511^)與丁-3-炔-1-醇(200pL)的Sonogashira偶合，獲得粗產(chǎn)物2-((4-氯-5-(4-羥基丁-l-炔基)-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)曱基)-4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物(291mg)。固體。HPLCRt=5.82min。步驟3粗產(chǎn)物2-((4-氯-5-(4-羥基丁-l-炔基)-2-特戊酰胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)曱基)-4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶1-氧化物(291mg)溶解在10mLEtOH中。一份該溶液(2mL)進(jìn)一步用EtOH(5mL)稀釋，并在微波爐中用ZnCl2(103mg)在120。C下處理20分鐘。反相制備HPLC得到為固體的標(biāo)題化合物(2.2mg)。HPLCRt=4.88min。實(shí)施例465一(丁-3-烯-1-炔基)-4-氯-7-((4畫曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺4-甲基苯磺酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯(516mg)和CsF(2.0g)在DMF(7.0mL)中的混合物加熱至70。C保持1小時。處理和急驟層析(1—3%MeOH,在DCM中)得到為淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物。HPLCRt=5.90實(shí)施例47甲磺酸5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7H-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與甲磺酸戊-4-炔酯的Sonogashira偶合，得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=5.31min。實(shí)施例484-氯-5-(5-氟戊-1-炔基)-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>將KF(77.8mg)、Kryptofix222(Aldrich，839mg)和水(10mL)的溶液蒸發(fā)至千燥，首先與無水CH3CN(3x20mL)共沸干燥，然后在高真空下50。C過夜。將固體重新溶解在無水乙腈(13mL)中，得到0.1M氟化物溶液。用該溶液(3mL)在60-70。C下處理甲磺酸5-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并口,3-d]嘧啶-5-基)戊-l炔酯(見實(shí)施例47)(42mg)2小時，處理和反相制備HPLC得到為油狀物的標(biāo)題化合物。HPLCRt=5.88min。實(shí)施例49(S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-l，2-二醇5-(丁-3-烯-1-炔基)畫4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-2-胺(見實(shí)施例46X35mg)用在t-BuOH:THF:水1:1:1(6mL)中的AD-mix-a(Aldrich,540mg)在室溫下處理過夜，然后處理和反相制備HPLC得到為固體的標(biāo)題化合物(IOmg)。HPLCRt=4.13min。實(shí)施例50(尺)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-l，2-二醇廣OH5-(丁-3-烯-1-炔基)-4-氯-7-((4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(見實(shí)施例46X35mg)用在t-BuOH.'THF:水1:1:1(6mL)中的AD-mix-(3(Aldrich,540mg)在室溫下處理過夜，然后處理和反相制備HPLC得到為固體的標(biāo)題化合物(IOmg)。HPLCRt=4.13min。實(shí)施例514_氯_7_((4_曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-5-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺與2-甲基丁-l-烯-3-炔的Sonogashira偶合，得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=6.00min。實(shí)施例52(S)—4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-曱基丁-3-炔-l，2-二醇4_氯_7_((4_曱氧基_3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-5-(3-甲基丁-3-烯-1-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(見實(shí)施例51)(263mg)用在t-BuOH:水1:1(7mL)中的AD-mix-a(Aldrich，1.41g)在室溫下處理3天，然后猝滅(NaHS03,1.6g)，處理，制備HPLC，得到為固體的標(biāo)題化合物(69mg)。HPLCRt=4.36min。實(shí)施例53(R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-曱基丁-!3-炔-l,2-二醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage151</formula>4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-5-(3-曱基丁-3-烯-l-炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺(見實(shí)施例51)(357mg)用在t-BuOH:水1:1(10mL)中的AD-mix-(3(Aldrich，1.57g)在室溫下處理18小時，然后猝滅(NaHS03，1.2g),處理和硅膠急驟層析(1—10%MeOH,在DCM中)得到標(biāo)題化合物(61mg)和回收的起始材料(263mg)。固體。HPLCRt=實(shí)施例543,3，3-三氟-2-曱氧基-2-苯基丙酸(R)-((S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔基)酉旨(S)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-曱基丁-3-炔-l，2-二醇(見實(shí)施例52)(18mg)、(S)-(十)-oc-曱氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酰氯(45pL)和Et3N(50^L)在THF(3.0mL)中的混合物加熱至70。C保持2小時，然后至恥。C過夜。制備TLC(EtOAc/DCM25:65)得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=6.45min。實(shí)施例553,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(R)-((R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-羥基-2-甲基丁-3-炔基)酉旨(R)-4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基丁-3-炔-l，2-二醇(見實(shí)施例53)(22mg)、(S)-(+)-a-甲氧基-oc-(三氟甲基)苯基乙酰氯(45)LiL)和Et3N(50jliL)在THF(3.0mL)中的混合物加熱至40。C過夜。制備TLC(EtOAc/DCM25:65)得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=6.44min。實(shí)施例56二乙酸2-((2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基)-2-羥基丙烷-1,3-二酯步驟l:二乙酸2-乙炔基-2-羥基丙烷-l，3-二酯乙炔基溴化鎂溶液(0.5M,在THF中)在氮?dú)庀吕鋮s至-78°C。添加1,3-二乙酸基丙酮(0.5g)在THF(3.0mL)中的溶液，將得到的混合物在-78。C下攪拌30分鐘，然后在0。C下5分鐘，用1.0NHC1水溶液(3mL)猝滅，在EtOAc中萃取。蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物二乙酸2-乙炔基-2-羥基丙烷-1，3-二酯，其中摻雜有大約50mol。/o的1,3-二乙酸基丙酮。該粗產(chǎn)物使用時不需要進(jìn)一步純化。按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7H-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-胺與粗產(chǎn)物二乙S交2-乙炔基-2-羥基丙烷-l,3-二酯的Sonogashim偶合，得到為油狀物的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.89min。實(shí)施例572-((2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并步驟2[2，3-d]嘧啶-5-基)乙炔基)丙烷-1,2,3-三醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>二乙酸2-((2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基)-2-羥基丙烷-l,3-二酯(見實(shí)施例56)(60mg)和Et3N(1mL)在THF(1mL)和MeOH(6mL)中的溶液在孩i波爐中加熱至150°C保持20分鐘。濃縮和制備HPLC得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=3.90min。實(shí)施例584-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-曱基丁-3-炔-2-醇按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶_2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與2-曱基丁-3-炔-2-醇的Sonogashira偶合，得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.81min。實(shí)施例595-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)戊-4-炔-2-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與戊-4-炔-2-醇的Sonogashira偶合，得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.29min。實(shí)施例60乙酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯步驟l:乙酸丁-3-炔酯丁_3-炔-1-醇(3.0mL)和Et3N(6.6mL)在1，2-二氯乙烷(IOmL)中的溶液用AcCl(3.1mL)小心地處理(劇烈放熱)。處理得到乙酸丁-3-炔酯。步驟2按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7H-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-。比咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與乙酸丁-3-炔酯的Sonogashira偶合，得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=5.31min。實(shí)施例61氨基磺酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基他啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage155</formula>將曱酸(0.463g)和N,N-二曱基乙酰胺(l滴)的混合物滴加到異氰酸氯磺酰酯(1.31g)在DCM(9mL)中的溶液中，加熱回流3小時。將得到的溶液加至4-[2-氨基-4-氯-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-丁-3-炔-l-醇(見實(shí)施例2)(200mg)在DMA(10mL)的溶液中，在室溫下攪拌30分鐘。處理和反相制備HPLC得到為固體的標(biāo)題化合物。HPLCRt=4.96min。實(shí)施例62氨基磺酸5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,^d]嘧啶-5-基)戊4-炔酯標(biāo)題化合物通過與實(shí)施例61相同的步驟獲得，對5-[2-氨基-4-氯一7一(4-曱氧基-3,5-二曱基-p比啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-戊一4-炔—1-醇(見實(shí)施例2)進(jìn)行反應(yīng)。固體。HPLCRt=4.77min。實(shí)施例63硫酸氫4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)JH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯步驟l:石充酸氫丁-3-炔酯，吡，定鹽在DCM(20mL)中的丁-3-炔-l-醇(2.1g)用三氧化硫-。比啶復(fù)合物(4.77g)處理過夜。過濾掉固體，濃縮反應(yīng)混合物，不需進(jìn)一步純化而4吏按照一般步驟A，通過4-氯-5-碘-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)步驟2甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與硫酸氬丁-3-炔酯的吡咬鹽的Sonogashira偶合，得到標(biāo)題化合物。固體。HPLCRt=4.24min。實(shí)施例64雙(2，2,2-三氯乙基)磷酸4-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-5-基)丁-3-炔酯，o、步驟l:雙(2，2,2-三氯乙基)磷酸丁-3-炔酯丁-3-炔-1-醇(0.413g)在DCE(20ml)中的溶液用Et3N(2mL)和雙(2，2，2-三氯乙基)氯化磷(2.27g)在50。C下處理過夜。處理產(chǎn)生為油狀物的粗產(chǎn)物雙(2,2,2-三氯乙基)磷酸丁-3-炔酯，其不需進(jìn)一步純化而使用。步驟2按照一般步驟A,通過4-氯-5-碘-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺與雙(2，2，2-三氯乙基)磷酸丁-3-炔酯的Sonogashira偶合，得到標(biāo)題化合物。固體。HPLCRt=6.69min。實(shí)施例65rHSP90竟?fàn)幮越Y(jié)合試驗(yàn)通過在4"C下孵育過夜，將在磷酸鹽緩沖液(PBS)中的5微克純rHSP90蛋白質(zhì)(Stressgen,BC，加拿大，#SPP-770)包被在96孔板上。除去未結(jié)合的蛋白質(zhì)并用200PBS洗滌包被孔2次。然后以100-30-10-3-1-0.3jiM稀釋度(在PBS中)加入DMSO對照(認(rèn)為是未處理的試樣)或試驗(yàn)化合物，在板振動器上混合該板30秒，然后在37。C下孵育60分鐘。用200^LPBS洗滌孔2次，加入10(iM生物素化-格爾德霉素(生物素-GM)并在37。C下孵育60分鐘。再次用200(iLPBS洗滌孔2次，然后加入20jdg/mL鏈霉抗生物素蛋白-藻紅蛋白(鏈霉抗生物素蛋白-PE)(MolecularProbes,Eugene,OR)并在37。C下孵育60分鐘。用200)iLPBS再洗滌孔2次。使用485nm的激發(fā)波長和580nm的發(fā)射波長，用SpectraMaxGeminiXS熒光分光計(jì)(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)測量相對焚光性單位(RFU);使用SOFTmax⑧PRO軟件(MolecularDevicesCorporation,Sunnyvale,CA)獲得數(shù)據(jù)。背景定義為沒有包被HSP90但是用生物素-GM和鏈霉抗生物素蛋白-PE處理的孔所產(chǎn)生的RFU。在其它計(jì)算之前，從被生物素-GM和鏈霉抗生物素蛋白-PE處理的每個試樣的數(shù)值中減去背景值。每個試樣的結(jié)合抑制百分率由減去背景后的值如下計(jì)算%結(jié)合抑制率=[(未處理的RFU-處理后的RFU)/未處理的RFU]x100。實(shí)施例66細(xì)胞裂解物結(jié)合試驗(yàn)通過在裂解緩沖液(20mMHEPES，pH7.3，lmMEDTA，5mMMgCl2,lOOmMKCl)中進(jìn)行勻化(douncing)來制備MCF7乳腺癌細(xì)胞裂解物，然后在4。C下，在有或沒有試驗(yàn)化合物的情況下培養(yǎng)30分鐘，之后在4。C下與連接于BioMag鏈霉抗生物素蛋白磁珠(Qiagen)的生物素-GM—起培養(yǎng)1小時。將試管放置在磁性架上并除去未結(jié)合的上清夜。在裂解緩沖液中洗滌磁珠3次，并在SDS-PAGE樣品緩沖液中于95。C下煮沸5分鐘。在SDS蛋白質(zhì)凝膠上分析試樣，對rHSP90進(jìn)行WesternBlots。使用Bio-radFluor-S多用成像儀定量測定WesternBlot中的帶，計(jì)算出對rHSP90結(jié)合生物素-GM的％抑制率。表3中基于上述實(shí)驗(yàn)總結(jié)了所選本發(fā)明化合物的裂解物結(jié)合能力。報告的ICs。為對生物素-GM結(jié)合至MCF7細(xì)胞裂解物中rHSP90的抑制達(dá)到50%抑制率時所需的試驗(yàn)化合物的濃度。實(shí)施例67Her2降解試-驗(yàn)許多癌癥與Her2蛋白的過量表達(dá)有關(guān)。已經(jīng)表明能夠減少Her2水平的化合物作為抗癌劑顯示良好的前景。因此，用于鑒定可能證明有抗癌活性的本發(fā)明化合物的一個良好體外試驗(yàn)是Her2降解試驗(yàn)，如下所述在含有10。/o胎牛血清(FBS)和10mMHEPES的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)MCF7乳腺癌細(xì)胞(ATCC),并接種在24孔板上(50%匯合)。24小時后(細(xì)胞為65-70%匯合時)，加入試—驗(yàn)化合物并過夜培養(yǎng)16小時。對于有效性較差的化合物來說，加入量為100pM、10pM和lpM,對于有效性較好的化合物來說，加入量為1^M、0.3jiM、0.1[iM、0.03|iM、0.01和0.03|iM。用1mL^^酸鹽^C沖液(PBS)洗滌孔并向每個孔中加入200^L胰蛋白酶。胰蛋白酶消化結(jié)束后，向每個孔中加入50iuLFBS。然后將200pL細(xì)胞轉(zhuǎn)移到96孔板中。用吸液管上下吸動細(xì)胞以得到單一的細(xì)胞懸浮液。使用SorvallLegendRTTM臺式離心才兒(KendroLaboratoryProducts,Asheville,NC)以2,500rpm將板離心1分鐘。然后在含有0.2。/。BSA和0.2。/。疊氮鈉的PBS(BA緩沖液)中洗滌細(xì)胞。按照l:20和1:40(終濃度為1嗎/mL)的稀釋度，分別加入藻紅蛋白(PE)偶聯(lián)的抗HER2/Neu抗體(BectonDickinson,#340552),或PE偶聯(lián)的抗-匙孔蜮血藍(lán)蛋白[KLH](BectonDickinson,#340761)對照抗體，上下吸動細(xì)胞以形成單一的細(xì)胞懸浮液，并培養(yǎng)15分鐘。用200nLBA緩沖液洗滌細(xì)胞2次，并重新懸浮在200fiLBA緩沖液中，用額外的250^LBA緩沖液將其轉(zhuǎn)移至FACSCAN試管中。使用裝配了氬-離子激光器的FACSCaliburTM流式細(xì)胞儀(BectonDickinson,SanJose,CA)分析試樣，其中所述激光器發(fā)射15mW、488nm的光用于激發(fā)PE熒光染料。每個試樣采集10,000個事件。生成了焚光圖，并使用Cellquest軟件確定每個試樣的平均熒光強(qiáng)度(MFI)。背景定義為與對照IgG-PE—起孵育的細(xì)胞所產(chǎn)生的MFI,并從用HER2/Neu抗體染色的每個試樣中減去背景。由于化合物被重新懸浮在DMSO中，因此使用與DMSO—起孵育的細(xì)胞作為未處理的對照。Her2的降解百分率按照下述方式計(jì)算%Her2降解=[(未處理細(xì)胞的MFI-被處理的細(xì)胞的MFI)/未處理細(xì)月包的MFI]x100表3中基于上述實(shí)驗(yàn)總結(jié)了所選本發(fā)明化合物的Her2降解能力。IC50定義為HER2/Neu蛋白被降解50D/Q時的濃度。實(shí)施例68MTS試驗(yàn)3-(4,5-二曱基噻唑-2-基)-5-(3-羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑試驗(yàn)測定格爾德霉素4汙生物的細(xì)胞毒性。MTS(3-(4,5-二甲基噻唑_2_基)—5—(3—羧基曱氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑?yàn)樗倪蜴?zhèn)染料，其被代謝活性細(xì)胞的脫氫酶轉(zhuǎn)化為甲騰產(chǎn)物(Corey,A.等，"Useofanaqueoussolubletetrazolium/formazanassayforcellgrowthassaysinculture",CancerCommun.1991,3,207-212)。以2000個細(xì)胞/孔的數(shù)量將細(xì)胞接種在96孔板上，并使其在補(bǔ)充有10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基中附著過夜。最終的培養(yǎng)體積為100pL。使用Celltiter96AQue。us非放射性細(xì)胞增殖試驗(yàn)(Promega,MadisonWI)確定活細(xì)胞數(shù)。以20:1的比例混合MTS/PMS(吩。秦曱硫酸鹽)溶液，并且以每孔20[iL的量加入到100[iL的培養(yǎng)基中。2-4小時后，使用多孔板分光光度計(jì)在490nm吸光度處測量曱勝產(chǎn)物的形成。通過在沒有細(xì)胞的情況下測量細(xì)胞培養(yǎng)基和MTS-PMS的Abs490nm來確定背景，并且從所有值中減去背景。按照下述方式計(jì)算活細(xì)胞百分比%活細(xì)胞=(被處理的細(xì)胞在490nm處的Abs/未處理細(xì)胞在4卯nm處的Abs)xl00表3中總結(jié)了根據(jù)MTS試驗(yàn)的本發(fā)明所選化合物對于MCF7乳腺癌細(xì)胞的作用。IC5o定義為導(dǎo)致活細(xì)胞數(shù)減少50%的化合物濃度。表3.選擇的本發(fā)明化合物的生物活性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>ND，未測定。實(shí)施例69體內(nèi)小鼠肺瘤研究6-8周大的Balb/c和nu/nu無胸腺雌性小鼠從HarlanSpmgueDawley,(Indianapolis,IN)獲得。小鼠保持在12小時光/暗循環(huán)室內(nèi)的無菌過濾帶頂籠中或通氣籠中。照射過的丸狀食物(HarlanTeklad#7912)和高壓滅菌去離子水隨意提供。動物利用分別編號的耳標(biāo)來識別。實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)動物研究所(ILAR)建立的適當(dāng)及人用動物研究指南下進(jìn)行。將腫瘤片段(大約2mm3)或5x106個胂瘤細(xì)胞皮下接種到動物右脅或左脅。選擇已建立腫瘤(50-200mm3)的小鼠進(jìn)行研究(n=7-10/治療組)。肝瘤尺寸用卡尺測量，腫瘤體積用用于橢球體的方程式(lxw2二mm"計(jì)算，其中l(wèi)和w是指在每次測量時收集的較大和較小的尺寸。監(jiān)視小鼠直到對照組的腫瘤體積達(dá)到約1000mm3,通過C02安樂死處死小鼠。計(jì)算每組的平均肺瘤體積。治療組平均腫瘤體積的改變除以對照組平均腫瘤體積的改變，乘以100,一皮100%減，得到每組的肺瘤生長抑制。使用標(biāo)準(zhǔn)T-檢驗(yàn)并且使用GraphPadPrism(g)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)施例70N87胃癌異種移植物按照實(shí)施例69所述，通過接種人N87胃癌細(xì)胞，在小鼠中建立腫瘤。建立4個治療組(n^7-10/治療組)進(jìn)行研究I.4-[2-氨基-4-氯-7-(4-曱氧基-3，5-二甲基-他啶-2-基曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-丁-3-炔-l-醇，如以上實(shí)施例2所述制備，以8mg/kg口月良纟會藥II.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上實(shí)施例23所述制備，以8mg/kg口服給藥III.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上實(shí)施例23所述制備，以16mg/kg口月良給藥IV.對照組給予單獨(dú)的載體。結(jié)果顯示在圖1中，腫瘤體積(mm3)對時間(天)作圖。實(shí)施例71NCI295腎上腺皮質(zhì)癌異種移植物按照實(shí)施例69所述，通過接種NCI295腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞，在小鼠中建立腫瘤。建立2個治療組(n^7-10/治療組)進(jìn)行研究I.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上實(shí)施例23所述制備，以8mg/kg口服給藥II.對照組給予單獨(dú)的載體。結(jié)果顯示在圖2中，肺瘤體積(mm3)對時間(天)作圖。實(shí)施例72SK-MEL-28黑素瘤異種移植物按照實(shí)施例69所述，通過接種SK-MEL-28黑素瘤細(xì)胞，在小鼠中建立腫瘤。建立2個治療組(n-7-10/治療組)進(jìn)行研究I,5-(2-氨基-4-氯-7-((4-曱氧基-3，5-二曱基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-曱基戊-4-炔-2-醇，如以上實(shí)施例23所述制備，以8mg/kg口服給藥II.對照組給予單獨(dú)的載體。結(jié)果顯示在圖3中，腫瘤體積(mm3)對時間(天)作圖。實(shí)施例73HT29結(jié)腸癌異種移植物按照實(shí)施例69所述，通過接種HT29結(jié)腸癌細(xì)胞，在小鼠中建立腫瘤。建立3個治療組(n^7-10/治療組)進(jìn)行研究I.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基)曱基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基戊-4-炔-2-醇，如以上實(shí)施例23所述制備，以4mg/kg口月良纟合藥II.5-(2-氨基-4-氯-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-曱基戊4-炔-l醇，如以上實(shí)施例23所述制備，以8mg/kg口月gJ會藥III.對照組給予單獨(dú)的載體。結(jié)果顯示在圖4中，腫瘤體積(mm"對時間(天)作圖。實(shí)施例74藥效學(xué)作用緩沖液和試劑的制備在實(shí)驗(yàn)前制備下列試劑和緩沖液。Western裂解緩沖液(WLS)含有10mMHEPES，42mMKC1，5mMMgCl2，0.1mMEDTA，0.1mMEGTA,lmMDTT,lmMPMSF，lpg/ml抑胃酶肽A，I|ag/ml亮抑酶肽，5ng/ml抑酶肽，和1%TritonX-IOO。等分并貯存于-20。C。5xWestern樣品緩沖液(5xWSB)含有20ml甘油、4ml(3-巰基乙醇、5gSDS、12.5ml1MTrispH6.8和50mg溴酚藍(lán)。加水至終體積為50ml。等分并貯存于-20。C。Western轉(zhuǎn)移緩沖液含有23.3gTris堿、116g甘氨酸和1.6L曱醇。加水至終體積為8L，貯存于4°C。TBST(lx)含有10mMTrispH8.0、150mMNaCl和0.1%Tween20。封閉溶液含有在IxTBST中的5%脫脂奶粉。保存于4°C下。肺瘤樣品的處理驟凍的N87胃癌腫瘤從液氮中轉(zhuǎn)移到-80。C冰箱中。在冰上向WLB中添加蛋白酶抑制劑混合物(100x貯存液)。每個腫瘤在冰上融化，轉(zhuǎn)移到培養(yǎng)皿的蓋上。該培養(yǎng)皿上覆蓋有50|alWLB,并用一次性手術(shù)刀切成小片。去除任何殘余的與肝瘤相連的皮膚。然后進(jìn)一步切下腫瘤片，將其轉(zhuǎn)移到300-500pl的冰冷的WLB中。切碎的樣品在FisherScientific'sSonicDismembrator550中以設(shè)置3超聲處理，直到?jīng)]有固體片可以破碎。然后將懸浮液在4。C下以15,000g離心5分鐘。將上清液收集到置于水上的干凈的Eppendorf管中作為裂解物。按照BCA蛋白質(zhì)測定試劑盒中的以下指導(dǎo)使用2fil裂解物進(jìn)行總蛋白質(zhì)定量。其余裂解物在液氮中驟凍，而同時進(jìn)行BCA試驗(yàn)。在完成BCA試驗(yàn)后計(jì)算每個裂解物中的總蛋白質(zhì)濃度。裂解物在水浴中融化，用5xWSB(至最終總體積的20%)和WLB(必要時)將其總蛋白濃度調(diào)節(jié)為4-10mg/ml。調(diào)節(jié)的裂解物在95。C下煮沸5分鐘，冷卻至室溫。在此階段，將其凍存于-20。C以備以后進(jìn)行Westernblotting分析。Westernblotting分析將定量并調(diào)節(jié)的來自腫瘤或脾臟樣品的裂解物在水浴中融化，以相等的總蛋白量與生物素化的蛋白質(zhì)標(biāo)記物一起加樣到4-12%Tris-甘氨酸預(yù)制凝膠中。電泳在140V下進(jìn)行1.5小時。在凝膠中分離的蛋白質(zhì)在Western轉(zhuǎn)移緩沖液中在100V下經(jīng)大約1小時被轉(zhuǎn)移到PVDF膜上。印跡在封閉緩沖液中在室溫下溫育1小時，或在4。C和輕輕搖動下過夜?？垢鞣N目標(biāo)HSP卯蛋白質(zhì)的第一抗體在室溫和輕輕搖動下應(yīng)用1小時。用TBST進(jìn)行6次各5分鐘的洗滌以洗去過量的抗體。然后印跡在HRP-偶聯(lián)的第二抗體和鏈霉親和素-HRP偶聯(lián)物中在室溫和輕輕搖動下溫育1小時。用TBST進(jìn)行6次各5分鐘的洗滌以洗去過量的第二抗體和偶聯(lián)物。然后通過混合新鮮制備的等體積的魯米那增強(qiáng)劑和過氧化物緩沖液，并將混合物一次加到印跡上，用Pierce的SuperSignalWestFemto化學(xué)熒光底物使印跡顯色。蛋白帶可以在Bio-Rad的fluor-SMax2Multilmager成像儀中4吏用Bio-Rad的QuantityOne軟件來顯示。WesternBlott分析結(jié)果顯示在圖5中。前述實(shí)施例為非限制性的，其僅僅說明本發(fā)明的不同方面和實(shí)施方案。本文中引用的所有文獻(xiàn)都代表了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)水平，其全部內(nèi)容引入本文作為參考。但任何文獻(xiàn)都不認(rèn)為是現(xiàn)有技術(shù)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易理解，可以對本發(fā)明進(jìn)行很好地改變以實(shí)現(xiàn)其目的并達(dá)到上述目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)以及其中固有的那些。描述的方法和組合物說明了優(yōu)選的實(shí)施方案，其為示例性的，并不意圖對本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以想到某些變型和其它用途，其包括在如權(quán)利要求的范圍所限定的本發(fā)明的精神內(nèi)。本文中以i兌明性方式描述的本發(fā)明可以在缺少任意一個或多個元素、一個或多個限制的情況下適當(dāng)?shù)貙?shí)施，這在本文中沒有具體公開。使用的術(shù)語和表述用作描述性術(shù)語而不是限制性的，并且使用這種術(shù)語和表述并非意圖排除任何所顯示和描述的特征或其部分的等同形式。應(yīng)該認(rèn)識到，在要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)可以有各種變型。因此，應(yīng)該理解雖然本發(fā)明已經(jīng)通過優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了具體公開，但是本文中公開的概念的任選的特征、變型和變化可以被本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員采用，而這些變型和變化也一皮認(rèn)為包括在如i兌明書和所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，在以馬庫什組或其它替代方案(例如種類)分組來描述本發(fā)明的特征或方面時，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，本發(fā)明由此還以馬庫什組或亞類的任何單獨(dú)成員或成員亞組來描述，并在適當(dāng)時例如通過附帶條件來排除單獨(dú)的成員。其他實(shí)施方案包括在下面的權(quán)利要求書中。權(quán)利要求1.一種由式I表示的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物id="icf0001"file="S2006800175550C00011.gif"wi="40"he="48"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R0選自氫、鹵素、低級烷基、-CN、-SR8、-OR8和-NHR8；R1選自鹵素、-OR11、-SR11和低級烷基；R2為-NHR8；R3選自氫、-CN、-C(O)OH、-OR11、-SR11、-C(O)R9、-NR8R10、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全鹵代烷基、低級烷基甲硅烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，所有基團(tuán)任選地被取代，其中所述芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基為單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)；R8和R10與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；R3上的任選的取代基選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R8、低級芳基、雜芳基、脂環(huán)基、低級雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、雜芳基氨基、二雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、氧代、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、全鹵代?；㈦一?、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦?；⒘字；?、磷酰胺基、硫基、亞磺?；?、磺?；⒒酋０坊?、氨甲?；㈦寤?、硫脲基和硫酰胺基，其中R8和R8與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；R4選自任選取代的低級亞烷基、-C(R12)2-、-C(O)、-C(S)-、-S(O)-和-SO2-；R5選自芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，其中所述芳基被2～5個取代基取代；所述雜芳基被2～5個取代基取代；所述脂環(huán)基被3～5個取代基取代；所述雜環(huán)基被3～5個取代基取代；R5上的取代基選自鹵素、低級烷基、低級烯基、低級炔基、-CN、-C(O)OH、-NO2、-SR8、-OR8、-C(O)R9、-NR8R10、低級芳基、低級雜芳基、低級脂環(huán)基、低級雜環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、硫烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基烷基氨基、氧代、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基、全鹵代酰基、胍基、吡啶基、苯硫基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦?；?、磷脂酰基、磷酰胺基、硫基、亞磺?；⒒酋；?、磺酰胺基、氨甲?；?、脲基、硫脲基和硫酰胺基，其中R8和R10與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；R8選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R9；R9選自H、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基、低級雜芳基、-NR10R10或-OR11，其中R10和R10與連接到它們上的N原子一起任選地形成含有3-7個環(huán)原子的任選取代的環(huán)，其中，除了所述N原子以外，0-3個環(huán)原子為選自O(shè)、S和N的雜原子；R10選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級雜烷基、低級雜烯基、低級雜炔基、低級芳基、低級雜芳基和-(CO)R11；R11選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級芳基和低級雜芳基；且R12選自氫和低級烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、酉旨、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R。為氫、閨素或-CN。3.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為卣素。4.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R"為-NH2或畫NH畫C(O)R9。5.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，113選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全囟代烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基、雜環(huán)基、-CN和-C(O)R9，均任選地被取代。6.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，RS選自低級烷基、芳基、雜芳基、-CN和-C(O)R9，均任選地被取代。7.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為氫。8.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為任選取代的苯基或吡咬基。9.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R"為-(CH2)nOH，其中n=1-3。10.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(CH2)mC(R12)2(CH2)nOH，其中m=0-2，n=l-2,并且每個R"獨(dú)立地為氫或低級烷基。11.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>-(CH2)nNR8R8,其中n-l-3，并且每個R8獨(dú)立地為氫或低級烷基，或者-nrsrs為任選取代的12.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(ch2)n(CO)NR10110，其中11=1-3;每個R10獨(dú)立地為氫或-(CO)R11,或者NR"R"為任選取代的—<!>—R"。13.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(CH2)n(CO)NR1QR1G,其中n=l-3,并且每個R"獨(dú)立地為氫或-(CO)R11。14.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R3為-(CH2)n(CO)R9,其中n=1-3。15.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R為任選取代的低級烷基，所述低級烷基上的取代基選自-SR8、-OR8、-C(O)R9和-nr8r10。16.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，R為取代的低級烷基。17.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為取代的低級烷基，并且所述低級烷基上的取代基為膦?；蛄字；?。18.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，W為-CH2-。19.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，RS的所述芳基、雜芳基、脂環(huán)基或雜環(huán)基中的每一個都是單環(huán)或二環(huán)。20.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，115是取代的芳基或雜芳基，并且所述芳基或雜芳基上的取代基選自卣素、低級烷氧基、低級烷基、硫代烷基、氨基、二烷基氨基。21.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中，W是取代的芳基或雜芳基，并且所述芳基或雜芳基上的取代基選自卣素、低級烷基或低級烷氧基。22.權(quán)利要求1的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中R。為氫、卣素、-SH、-OH或-CN;R1為卣素;R2為-NH2或-NH-C(O)R9。23.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中Ri為氯或溴；R2為-NH2或-NH-C(0)R9;且R為低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全面代烷基、低級芳基、或低級雜芳基，均任選地被取代，其中ie上的任選取代基選自畫OR8、-NR8R、-C(0)R9。24.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中R。為氫、鹵素或-CN;R2為-NH2或-NH-C(0)R9;且R4為-CH2-。25.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中RG為氬、卣素、-SH、-OH或-CN;R1為鹵素；W為氫、-OR11、-SR11、-NR8R1D、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全閨代烷基、低級芳基、或低級雜芳基；R4為-CH2-;且R5為任選取代的芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基中的每一個為單環(huán)或雙環(huán)。26.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中RG為氫、鹵素或-CN;R1為鹵素；W選自氫、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級全面代烷基、芳基、雜芳基、脂環(huán)基和雜環(huán)基，均任選地被取代；R4為-CHR1、且R5為任選取代的芳基或雜芳基。27.權(quán)利要求l的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中W為氫；R1為鹵素;R2為畫NH2;113選自低級烷基、低級烯基、低級炔基，均任選地被取代；114為-(:112-;且R5為任選取代的芳基或雜芳基。28.權(quán)利要求25的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中W為氯或溴；R2為-NH2;且R5為至少具有三個取代基的苯基。29.權(quán)利要求25的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中RJ為氯或溴；R2為-NH2;且R5為至少具有兩個取代基的吡咬基。30.權(quán)利要求25的化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中R1為氯或溴；R2為-NH2;且Rs為至少具有兩個取代基的l-氧-p比啶基(N-氧-p比啶基)。31.—種化合物，或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>32.—種藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。33.—種對患有HSP90介導(dǎo)的疾病的個體進(jìn)行治療的方法，包括給所述個體施用包含藥物有效量的權(quán)利要求1的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的藥物組合物。34.權(quán)利要求33的方法，其中HSP90介導(dǎo)的疾病選自炎性疾病、感染、自身免疫病、中風(fēng)、局部缺血、心臟疾病、神經(jīng)疾病、纖維化疾病、增生性疾病、胂瘤、白血病、贅生物、癌癥、癌瘤、代謝疾病和惡'l"生疾病。35.權(quán)利要求34的方法，其中所述的纖維化疾病進(jìn)一步選自硬皮病、多肌炎、系統(tǒng)性狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化。36.權(quán)利要求32的方法，進(jìn)一步包括施用至少一種選自于細(xì)胞毒性劑、抗血管生成劑和抗腫瘤劑的治療劑。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述至少一種抗腫瘤劑選自烷基化劑、抗-代謝物、表鬼臼毒素、抗腫瘤酶、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、曱基千肼、米托蒽醌、鉑配合物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物和生長抑制劑、激素/抗-激素治療劑和造血生長因子。38.權(quán)利要求l的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物在制備藥物中的用途。39.權(quán)利要求1的化合物、多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物在制備用于治療和預(yù)防HSP90介導(dǎo)的疾病和病癥的藥物中的用途。40.—種化合物、或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>41.權(quán)利要求1的化合物、或其多晶型物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>全文摘要本發(fā)明描述了炔基吡咯并[2，3-d]嘧啶和相關(guān)類似物，并且證明其作為熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑可用于治療或預(yù)防各種HSP90介導(dǎo)的疾病。還描述并且請求保護(hù)這些化合物的合成方法和應(yīng)用。文檔編號C07D413/02GK101180297SQ200680017555公開日2008年5月14日申請日期2006年3月29日優(yōu)先權(quán)日2005年3月30日發(fā)明者M(jìn)·A·比阿蒙特,M·F·貝姆,S·R·卡西布阿特拉,史建棟申請人:康福瑪醫(yī)藥公司