專利名稱：作為脂激酶抑制劑的咪唑并喹啉類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其互變異構(gòu)體、或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物，
其中 R1是萘基或苯基，其中所述的苯基被一個或兩個獨立地選自下組的取代基取代 鹵素； 低級烷基，未取代或被鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代； 環(huán)烷基； 氨基，被一個或兩個獨立地選自低級烷基、低級烷基磺酰基、低級烷氧基和低級烷氧基低級烷基氨基的取代基取代； 哌嗪基，未取代或被一個或兩個獨立地選自低級烷基和低級烷基磺?；娜〈〈?； 2-氧代-吡咯烷基； 低級烷氧基低級烷基； 咪唑基； 吡唑基；和 三唑基； R2是O或S； R3是低級烷基； R4是吡啶基，未取代或被鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基取代，或未取代或被低級烷基取代的哌嗪基； 未取代或被低級烷氧基取代的嘧啶基； 未取代或被鹵素取代的喹啉基； 喹喔啉基；或 被烷氧基取代的苯基； R5是氫或鹵素； n是0或1； R6是氧化基(oxido)；條件是，如果n＝1，則載有基團R6的N-原子帶有正電荷； R7是氫或氫基。
除非另有說明，否則上下文中所用的一般術(shù)語優(yōu)選在本文公開內(nèi)容中具有下列含義 前綴“低級”表示具有最多7個碳原子且包括最大值7個碳原子、尤其是最多4個碳原子且包括最大值4個碳原子的殘基，所述殘基是直鏈的或者是具有一個或多個分支的支鏈。
當復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等時，這也用于指單數(shù)化合物、鹽等。
在優(yōu)選的實施方案中，烷基具有最多12個碳原子，并且尤其是低級烷基。
低級烷基優(yōu)選是具有1至7個且包括1和7個、優(yōu)選具有1至4個且包括1和4個的烷基，為直鏈或支鏈的；優(yōu)選低級烷基為丁基(如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基)、丙基(如正丙基或異丙基)、乙基或優(yōu)選的甲基。
環(huán)烷基優(yōu)選是再環(huán)中具有3至6個且包括3和6個碳原子的環(huán)烷基；環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
被鹵素取代的烷基優(yōu)選是全氟代烷基，如三氟甲基。
鹵素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
由于新化合物的游離形式與它們的鹽形式——包括用作中間體的那些鹽(例如在新化合物的純化或其鑒別中)——之間的密切關(guān)系，如果適當和有利的話，上下文中任何對游離化合物的稱謂均應(yīng)理解為包括相應(yīng)的鹽。
這類鹽由具有堿性氮原子的式(I)化合物優(yōu)選用有機或無機酸形成，例如形成酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。適宜的無機酸例如是氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、羥基乙酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸或枸櫞酸；氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸；馬來酸；羥基馬來酸；甲基馬來酸；環(huán)己烷羧酸；金剛烷羧酸；苯甲酸；水楊酸；4-氨基水楊酸；酞酸；苯乙酸；扁桃酸；肉桂酸；甲磺酸或乙磺酸；2-羥基乙磺酸；乙烷-1，2-二磺酸；苯磺酸；4-甲苯磺酸；2-萘磺酸；1，5-萘-二磺酸；2-或3-甲基苯磺酸；甲基硫酸；乙基硫酸；十二烷基硫酸；N-環(huán)己基氨基磺酸；N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸；或其它有機質(zhì)子酸，如抗壞血酸。
對于分離或純化目的，也有可能使用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。但是，可以應(yīng)用的只有藥學(xué)上可接受的鹽(即可藥用鹽)或游離化合物，因此它們是優(yōu)選的。
R1優(yōu)選是苯基，其中所述的苯基被一個或兩個獨立地選自下組的取代基取代 鹵素； 低級烷基，被鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代； 氨基，被一個或兩個獨立地選自低級烷基和低級烷基磺?；娜〈〈?； 哌嗪基，其中所述的哌嗪基是未取代的或被一個或兩個低級烷基取代基取代； 咪唑基； 吡唑基；和 三唑基。
R2優(yōu)選是O。
R3優(yōu)選是Me。
R4優(yōu)選是嘧啶基，未取代或被鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基取代的吡啶基，或者未取代或被低級烷基取代的哌嗪基； 未取代或被鹵素取代的喹啉基； 喹喔啉基；或 被烷氧基取代的苯基。
R5優(yōu)選是氫。
n優(yōu)選是0。
R7優(yōu)選是氫。
優(yōu)選的化合物是選自如下的化合物 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈； 2-{4-[8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈； 2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈； 2-甲基-2-(4-{3-甲基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-苯基)-丙腈； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-{4-[8-(2-氟-喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈； 2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈； 1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-鄰甲苯基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-鄰甲苯基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈； 2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈； N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺； 甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯； 乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺； 乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺； N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺； N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-e]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺； 2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈； 1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈； 2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈； 5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈； 2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈； 1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈； 1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈； 1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-環(huán)丙烷甲腈； 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈； 3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈； 8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；和 1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮； 或其互變異構(gòu)體、或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。
還優(yōu)選式Ia化合物或其互變異構(gòu)體、或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物，
其中 R1是萘基或苯基，其中所述的苯基被一個或兩個獨立地選自下組的取代基取代 鹵素； 低級烷基，未取代或被鹵代基或氰基取代； 氨基，被一個或兩個獨立地選自低級烷基、低級烷基磺?；⒌图壨檠趸偷图壨檠趸图壨榛被娜〈〈?； 哌嗪基，其中所述的哌嗪基是未取代的或被一個或兩個獨立地選自低級烷基和低級烷基磺?；娜〈〈? 2-氧代-吡咯烷基； 低級烷氧基低級烷基； 咪唑基； 吡唑基和三唑基； R2是O或S； R3是低級烷基； R4是未取代或被低級烷氧基取代的吡啶基，或者未取代或被低級烷基取代的哌嗪基， 或未取代或被鹵素取代的喹啉基， 或喹喔啉基； R5是氫或鹵素； n是0或1； R6是氧化基；條件是，如果n＝1，則載有基團R6的N-原子帶有正電荷。
現(xiàn)在已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，式I化合物具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)，抑制脂激酶(lipid kinases)如PI3-激酶和/或PI3-激酶-相關(guān)性蛋白激酶家族(還稱為PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成員、如DNA蛋白激酶的活性，可用于治療依賴于所述激酶活性的疾病或紊亂。
考慮到它們抑制磷脂酰肌醇3-激酶，游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物可用于治療通過PI3激酶的激活所介導(dǎo)的病癥，如增殖性、炎性或過敏性病癥，或者通常伴隨移植發(fā)生的紊亂。
本發(fā)明的治療可以是針對癥狀的或預(yù)防性的。
優(yōu)選用于治療增殖性疾病的式(I)化合物，所述的增殖性疾病選自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質(zhì)細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸癌或者頭和頸腫瘤、表皮過度增殖、銀屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳癌或白血病。其它疾病包括考登綜合征、Lhermitte-Dudos疾病和Bannayan-Zonana綜合征或其中PI3K/PKB通路被異常激活的疾病。
本發(fā)明的化合物可用于治療炎性或阻塞性氣道疾病，導(dǎo)致例如減少組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病進程。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運動誘發(fā)型哮喘、職業(yè)性哮喘和細菌感染誘發(fā)的哮喘。對哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒(wheezy infants)”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哮喘病癥稱作“喘鳴嬰兒綜合征”。) 哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過諸如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的癥狀發(fā)作的頻率或嚴重程度的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善得以證實。這種功效可以進一步通過對其它對癥療法的需求的減少得以證實，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“早間發(fā)作(morning dipping)”的個體中特別明顯?！霸玳g發(fā)作”是一種公認的哮喘綜合征，在相當大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點的幾小時之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對癥哮喘療法都相當遠的時間點發(fā)作。
式I化合物可用于本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥，包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎與之相關(guān)的呼吸困難，氣腫以及因其它藥物治療、特別是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有氣道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
考慮到它們的抗炎活性，尤其是與抑制嗜酸性粒細胞活化相關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的化合物還可用于治療嗜酸性粒細胞相關(guān)性紊亂，例如嗜酸性粒細胞增多，尤其是氣道的嗜酸性粒細胞相關(guān)性紊亂(例如包括肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細胞浸潤)，包括嗜酸細胞過多(因為其影響氣道和/或肺)，以及例如由

綜合征引起或與之并發(fā)的氣道嗜酸細胞相關(guān)性紊亂，嗜酸細胞性肺炎，寄生物(特別是后生動物)侵擾(包括熱帶嗜酸細胞增多癥)，支氣管肺曲霉病，結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括Churg-Strauss綜合征)，嗜酸細胞性肉芽腫，和藥物反應(yīng)引起的影響氣道的嗜酸細胞相關(guān)性紊亂。
本發(fā)明的化合物還可用于治療皮膚的炎性或過敏性病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、局限性脫發(fā)、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、pemphisus、后天性大皰性表皮松解和其它皮膚炎性或過敏性病癥。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療其它疾病或病癥，例如具有炎性組分的疾病或病癥，例如用于治療眼部疾病或病癥，例如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括過敏性鼻炎；和自身免疫反應(yīng)有牽連或具有自身免疫組分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)紊亂(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血和特發(fā)性血小板減少)；全身性紅斑狼瘡；多發(fā)性軟骨炎；硬化病(sclerodoma)；韋格納肉芽腫病；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重癥肌無力；斯-約綜合征；特發(fā)性口炎性腹瀉；自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎)；內(nèi)分泌性眼??；格雷夫斯?。唤Y(jié)節(jié)??；牙槽炎；慢性過敏性肺炎；多發(fā)性硬化癥；原發(fā)性膽汁性肝硬化；眼色素層炎(前和后眼色素層炎)；干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎；間質(zhì)性肺纖維化；銀屑病性關(guān)節(jié)炎；和腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小變化腎病)。
而且，本發(fā)明提供了本文定義的化合物或其可藥用鹽或其水合物或溶劑化物在制備用于治療增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病或者通常伴隨移植發(fā)生的疾病的藥物中的用途。
式I化合物及其鹽作為PI3激酶抑制劑的效力可如下證明 在COSTAR(96孔板)的一半?yún)^(qū)域以50μl/孔的終體積進行激酶反應(yīng)。分析中ATP和磷脂酰肌醇的終濃度分別為5μM和6μg/mL。加入PI3激酶p110β引發(fā)反應(yīng)。每孔如下加入分析的組分 ●第2-1欄，每孔10μL受試化合物在5％DMSO中的溶液。
●在第1欄的前4個孔和第12欄的后4個孔中加入10μL 5％vol/vol DMSO來測定總活性。
●在第1欄的后4個孔和笫12欄的前4個孔中加入10μL對照化合物來測定本底。
●每塊板制備2ml“分析混合物，” 1.912ml HEPES分析緩沖液 8.33μL 3mM ATP儲備液，給出5μM/孔的終濃度 1μL[33P]ATP，活性數(shù)據(jù)給出0.05μCi/孔 30μL 1mg/mL PI儲備液，給出6μg/mL/孔的終濃度 5μL 1M MgCl2儲備液，給出1mM/孔的終濃度 ●每孔加入20μL分析混合物。
●每塊板制備2ml“酶混合物”(x＊μL PI3激酶p110β在2ml激酶緩沖液中)。在向分析板加入期間將“酶混合物”在冰上放置。
●每孔加入20μl“酶混合物”以開始反應(yīng)。
●然后將板于室溫溫育90分鐘。
●每孔加入50μL WGA-SPA珠混懸液終止反應(yīng)。
●采用TopSeal-S密封分析板，于室溫溫育至少60分鐘。
●然后采用Jouan bench top離心機將分析板于1500rpm離心2分鐘。
●采用Packard TopCount將分析板計數(shù)，每孔計數(shù)20秒。
＊酶體積將取決于所用批次的酶活性。
一些化合物顯示出特定水平的針對不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、γ和δ的選擇性。
DNA-PK生物化學(xué)分析的描述 在純化的酶制備物和細胞核提取物中采用來自Promega的對DNA-依賴性蛋白激酶活性進行定量的試劑盒V7870進行分析。DNA-PK是對活性而言需要雙鏈DNA(dsDNA)的核絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。dsDNA與酶的結(jié)合導(dǎo)致形成活化酶，并且還使得底物更接近于酶，從而允許進行磷酸化反應(yīng)。
將DNA-PK X5反應(yīng)緩沖液(250mM HEPES，500mM KCI，50mMMgCl2，1mM EGTA，0.5mM EDTA，5mM DTT，用KOH使pH為7.5)在去離子水中1/5稀釋，加入BSA(儲備液＝10mg/ml)至終濃度為0.1mg/ml。
活化緩沖液由100μg/ml小牛胸腺DNA在對照緩沖液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)，1mM EDTA(pH 8.0))制成。
每支試管中，反應(yīng)混合物由如下物質(zhì)組成2.5μl活化或?qū)φ站彌_液、5μl X5反應(yīng)緩沖液、2.5μl p53-衍生的生物素化肽底物(儲備液＝4mM)、0.2μlBSA(于10mg/ml儲備)和5μl[γ-32P]ATP(5μl 0.5mM無放射性ATP+0.05μl Redivue [γ-32P]ATP＝Amersham AA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μl)。
將DNA-PK酶(Promega V5811，濃度＝100U/μL)以1/10在X1反應(yīng)緩沖液中稀釋，在冰上放置備用。將10.8μl稀釋的酶與1.2μl 100μM化合物(由在凈DMSO中的l0mM儲備液在水中以1/100稀釋)一起于室溫溫育10分鐘。在此期間，向在Perspex玻璃后的螺帽試管中加入15.2μl反應(yīng)混合物。然后將9.8μl酶轉(zhuǎn)移至含有反應(yīng)混合物的試管中，于30℃孵育5分鐘后，加入12.5μl終止緩沖液(7.5M鹽酸胍)終止反應(yīng)。
在混合孔后，每管取10μl等分試樣在SAM2R生物素捕獲膜上點樣，將其放置干燥數(shù)分鐘。然后將膜廣泛洗滌以除去過量的游離[γ-32P] ATP和未生物素化的蛋白質(zhì)在200ml 2M NaCl中一次30秒，在200ml 2M NaCl中3次2分鐘，在2M NaCl在1％H3PO4中的溶液中4次、每次2分鐘，和在100ml去離子水中2次、每次30秒。然后將膜于室溫放置風(fēng)干30至60分鐘。
采用鑷子和剪刀將每塊正方形膜分離，放入閃爍小瓶中，然后加入8ml閃爍液(Flo-Scint 6013547，來自Perkin-Elmer)。然后通過液體閃爍計數(shù)測定摻入DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。
本發(fā)明的化合物在阻斷PI3K/PKB通路的活化中的功效可以在如下細胞設(shè)置中進行證明 磷酸-PKB和磷酸-GSK3β的測定方案 在第1天，將U87MG細胞(ATCC號HTB-14)進行胰蛋白酶消化，在Neubauer室中計數(shù)，在新鮮的完全RPMI 1640培養(yǎng)基中稀釋至終濃度為6×105個細胞/mL。然后將10cm組織培養(yǎng)皿中裝入10ml細胞混懸液并溫育18小時。
在第2天，棄去板中的培養(yǎng)基，替換以含有DMSO或抑制劑[式(I)化合物]的完全RPMI 1640培養(yǎng)基。接觸30分鐘后，通過吸取快速除去培養(yǎng)基，將細胞用預(yù)冷卻的PBS沖洗兩次。然后將細胞放置在冰上并立即溶解。然后將蛋白質(zhì)樣品通過SDS-PAGE溶解，轉(zhuǎn)移至Immbilon-P膜，用于通過蛋白質(zhì)印跡法檢測內(nèi)源性GSK3β、PKB、磷酸-T308-PKB和磷酸-S9-GSK3β的水平。然后將膜干燥并用聚乙烯膜覆蓋，在用FluorChemTM軟件(Alpha Innotech Corp)驅(qū)動的MultiImageTM Light Cabinet(AlphaInnotech Corp)中測定化學(xué)發(fā)光。
采用AlphaEasy軟件對數(shù)據(jù)進行分析，采用

(SSPI Inc，第7版本)將對照(采用DMSO以與激酶抑制劑中相同的試驗條件處理的細胞)的％描繪為回歸曲線(Four Parameter Logistic Cubic)，相應(yīng)地測定IC50值。
也存在可證明式(I)化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性的實驗。
皮下移植人成膠質(zhì)細胞瘤U87MG腫瘤的雌性Harlan無胸腺nu/nu小鼠可以用于測定PDK1激酶抑制劑的抗腫瘤活性。第0天，將動物進行經(jīng)口異氟烷麻醉，將大約25mg腫瘤碎片置于動物左脅皮膚下，用縫合夾關(guān)閉小的切開傷口。當腫瘤達到體積為100mm3時，將小鼠隨機分組，每組6-8只動物，開始治療。治療進行2-3周，按照所規(guī)定的劑量經(jīng)口、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用在適宜介質(zhì)中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低頻率)。用卡尺對腫瘤每周測量兩次，計算腫瘤的體積。
作為細胞系U87MG的替代選擇，也可以以相同方式使用其它細胞系， 例如 ●MDA-MB 468乳腺癌細胞系(ATCC No.HTB 132；還參見In Vitro14，911-15[1978])； ●MDA-MB 231乳癌細胞系(ATCC No.HTB-26；還參見In Vitro 12.331[1976])； ●MDA-MB 453乳癌細胞系(ATCC No.HTB-131)； ●Colo 205結(jié)腸癌細胞系(ATCC No.CCL 222；還參見Cancer Res.38，1345-55[1978])； ●DU145前列腺癌細胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；還參見Cancer Res.37，4049-58[1978])， ●PC-3前列腺癌細胞系PC-3(尤其優(yōu)選；ATCC No.CRL 1435；還參見Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌細胞系； ●A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；還參見Int.J.Cancer 17，62-70[1976])， ●NCI-H596細胞系(ATCC No.HTB 178；還參見Science 246，491-4[1989])； ●胰腺癌細胞系SUIT-2(參見Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
本發(fā)明的化合物顯示出T細胞抑制活性。更具體而言，本發(fā)明的化合物阻止T細胞在例如水性溶液中的活化和/或增殖，例如根據(jù)下述測試方法所證明的。根據(jù)標準操作進行雙向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等人，Immunological Methods，紐約，學(xué)術(shù)出版社，1979，227-39)。簡言之，將來自的CBA和BALB/c小鼠的脾細胞(在平底組織培養(yǎng)微量滴定板中每孔1.6×105個來自各品系的細胞，總共3.2×105)在RPMI培養(yǎng)基中孵育，所述RPMI培養(yǎng)基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素(Gibco BRL，巴塞爾，瑞士)、50μM 2-巰基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)和系列稀釋的化合物。每種受試化合物進行7個三倍稀釋步驟，一式兩份。孵育4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外孵育5小時后收集細胞，根據(jù)標準方法測定所摻入的3H-胸苷。MLR的本底值(低對照)是僅僅BALB/c細胞的增殖。從所有值中減去低對照。沒有任何樣品的高對照取為100％增殖。計算樣品的抑制百分數(shù)，測定50％抑制所需的濃度(IC50值)。在該分析中，本發(fā)明的化合物的IC50值為1nM至10μM，優(yōu)選10nM至100nM。
式(I)化合物還可以有利地與其它抗增殖化合物組合使用。這類抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓撲異構(gòu)體I抑制劑；拓撲異構(gòu)體II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；誘導(dǎo)細胞分化過程的化合物；環(huán)加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤性抗代謝物；鉑化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物和其它抗血管生成性化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；促性激素釋放素激動劑；抗雄激素藥；甲硫氨酸氨肽酶抑制劑；雙膦酸類；生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增殖性抗體；類肝素酶(heparanase)抑制劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用于治療血液學(xué)惡性疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑如17-AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，來自ConformaTherapeutics；替莫唑胺

驅(qū)動蛋白紡錘蛋白(kinesin spindleprotein)抑制劑，如來自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx的噴他脒/氯丙嗪；MEK抑制劑如來自Array PioPharma的ARRY142886、來自AstraZeneca的AZD6244、來自Pfizer的PD181461和亞葉酸。
如本文所用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素生成，即將雄甾烯二酮和睪酮底物分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的化合物。該術(shù)語包括但不限于類固醇類，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和特別是非類固醇類，尤其是氨魯米特、羅谷亞胺、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來曲唑。依西美坦可以以例如其市售形式、例如以商標AROMASIN市售的形式施用。福美坦可以以例如其市售形式、例如以商標LENTARON市售的形式施用。法倔唑可以以例如其市售形式、例如以商標AFEMA市售的形式施用。阿那曲唑可以以例如其市售形式、例如以商標ARIMIDEX市售的形式施用。來曲唑可以以例如其市售形式、例如以商標FEMARA或FEMAR市售的形式施用。氨魯米特可以以例如其市售形式、例如以商標ORIMETEN市售的形式施用。包含為芳香酶抑制劑的化療劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文所用的術(shù)語“抗雌激素藥”涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商標NOLVADEX市售的形式施用。鹽酸雷洛昔芬可以以例如其市售形式、例如以商標EVISTA市售的形式施用。氟維司群可以如US 4,659,516中所公開的那樣進行配制或者可以以例如其市售形式、例如以商標FASLODEX市售的形式施用。包含為抗雌激素藥的化療劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療雌激素受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。
如本文所用的術(shù)語“抗雄激素藥”涉及任何能抑制雄性激素生物效應(yīng)的物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺(CASODEX)，其可以例如如US 4,636,505中所公開的那樣進行配制。
如本文所用的本語“促性激素釋放素激動劑”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開在US 4,100,274中，可以以例如其市售形式、例如以商標ZOLADEX市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公開的那樣進行配制。
如本文所用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)體I抑制劑”包括但不限于拓撲替康、gimatecan、伊立替康、喜樹堿及其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿綴合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以例如其市售形式、例如以商標CAMPTOSAR市售的形式施用。拓撲替康可以以例如其市售形式、例如以商標HYCAMTIN市售的形式施用。
如本文所用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類，如阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表阿霉素、伊達比星和奈莫柔比星，蒽醌類的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素類的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商標ETOPOPHOS市售的形式施用。替尼泊苷可以以例如其市售形式、例如以商標VM 26-BRISTOL市售的形式施用。阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商標ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售的形式施用。表阿霉素可以以例如其市售形式、例如以商標FARMORUBICIN市售的形式施用。伊達比星可以以例如其市售形式、例如以商標ZAVEDOS市售的形式施用。米托蒽醌可以以例如其市售形式、例如以商標NOVANTRON市售的形式施用。
術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定化合物、微管去穩(wěn)定化合物和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類(taxanes)，例如紫杉醇和多西他賽；長春花生物堿，例如長春花堿，尤其是硫酸長春花堿、長春花新堿，尤其硫酸長春花新堿和長春瑞濱；discodermolides；秋水仙堿；和埃坡霉素類及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式、例如以TAXOL市售的形式施用。多西他賽可以以例如其市售形式、例如以商標TAXOTERE市售的形式施用。硫酸長春花堿可以以例如其市售形式、例如以商標VINBLASTIN R.P.市售的形式施用。硫酸長春花新堿可以以例如其市售形式、例如以商標FARMISTIN市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US5,010,099中所公開的那樣得到。還包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公開的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
如本文所用的術(shù)語“烷化劑”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商標CYCLOSTIN市售的形式施用。異環(huán)磷酰胺可以以例如其市售形式、例如以商標HOLOXAN市售的形式施用。
術(shù)語“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”涉及抑制組蛋白脫乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。這包括WO 02/22577中所公開的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可藥用鹽。還尤其包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)。
術(shù)語“抗腫瘤性抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化化合物如5-氮雜胞苷和地西他濱、甲氨蝶呤和依達曲沙以及葉酸拮抗劑如培美曲塞?？ㄅ嗨麨I可以以例如其市售形式、例如以商標XELODA市售的形式施用。吉西他濱可以以例如其市售形式、例如以商標GEMZAR市售的形式施用。
如本文所用的術(shù)語“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順-鉑、順鉑和奧沙利鉑?？ㄣK可以以例如其市售形式、例如以商標CARBOPLAT市售的形式施用。奧沙利鉑可以以例如其市售形式、例如以商標ELOXATIN市售的形式施用。
如本文所用的術(shù)語“靶向于/降低蛋白激酶或脂激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或者脂激酶抑制劑，例如 a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU1001、SU6668和GFB-111； b)靶向于、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物； c)靶向于、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受體的化合物，例如WO 02/092599中公所開的那些化合物；靶向于IGF-I受體或其生長因子的胞外域的抗體； d)靶向于、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制劑； e)靶向于、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物； f)靶向于、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物； g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；如伊馬替尼； h)靶向于、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼； i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因-融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl激酶)和突變體活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因-融合產(chǎn)物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis的PD173955；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)； j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成員和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公開的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的實例例如包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公開的那些；FTIs；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)； k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。Tyrphostin優(yōu)選是低分子量(Mr＜1500)化合物，或其可藥用鹽，尤其是選自亞芐基丙二腈類或者S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類化合物的化合物，更尤其是選自下組的任意化合物Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；Tyrphostin AG1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)對映異構(gòu)體；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC680410，adaphostin)； l)靶向于、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，為均聚物或雜二聚物)或它們的突變體的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生長因子受體家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者與EGF或EGF相關(guān)性配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別是一般性地和具體地在下列文獻中公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體WO 97/02266，例如實施例39的化合物，或者EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO97/49688、WO 97/38983、尤其是WO 96/30347(例如被稱為CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥單抗(HerceptinTM)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公開的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和 m)靶向于、降低或抑制c-Met受體活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受體的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或與HGF結(jié)合的抗體。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性機理的化合物，例如與蛋白激酶或脂激酶抑制作用無關(guān)的機理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物有例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導(dǎo)細胞分化過程的化合物有例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)加氧酶抑制劑”包括但不限于例如COX-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸與衍生物，例如塞來考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、魯米考昔(lumiracoxib)。
如本文所用的術(shù)語“雙膦酸類”包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。“依替膦酸”可以以例如其市售形式、例如以商標DIDRONEL市售的形式施用?！奥褥⑺帷笨梢砸岳缙涫惺坌问?、例如以商標BONEFOS市售的形式施用?！疤骠旍⑺帷笨梢砸岳缙涫惺坌问健⒗缫陨虡薙KELID市售的形式施用?！芭撩嘴⑺帷笨梢砸岳缙涫惺坌问?、例如以商標AREDIATM市售的形式施用?！鞍鲮⑺帷笨梢砸岳缙涫惺坌问健⒗缫陨虡薋OSAMAX市售的形式施用?！耙涟囔⑺帷笨梢砸岳缙涫惺坌问健⒗缫陨虡薆ONDRANAT市售的形式施用?！袄⑺帷笨梢砸岳缙涫惺坌问?、例如以商標ACTONEL市售的形式施用?！斑騺盱⑺帷笨梢砸岳缙涫惺坌问?、例如以商標ZOMETA市售的形式施用。
術(shù)語“mTOR抑制劑”涉及抑制雷帕霉素的哺乳動物靶標(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西羅莫司

依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的術(shù)語“類肝素酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語包括但不限于PI-88。
如本文所用的術(shù)語“生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑”是指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。
如本文所用的術(shù)語“Ras致癌同工型抑制劑”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
如本文所用的術(shù)語“端粒酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受體的化合物，例如telomestatin。
如本文所用的術(shù)語“甲硫氨酸氨肽酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物有例如bengamide或其衍生物。
如本文所用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
如本文所用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMP抑制劑”包括但不限于膠原擬肽和非擬肽抑制劑、四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他和其口服可生物利用的類似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的術(shù)語“用于治療血液學(xué)惡性疾病的藥物”包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制劑，例如靶向于、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的術(shù)語“HSP90抑制劑”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；經(jīng)由遍在蛋白質(zhì)蛋白酶體途徑降解、靶向于、降低或抑制HSP90客戶蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)-格爾德霉素衍生物；其它與格爾德霉素相關(guān)的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
如本文所用的術(shù)語“抗增殖性抗體”包括但不限于曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、erbitux、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗

PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體?！翱贵w”意指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。
對于急性髓性白血病(AML)的治療而言，式(I)化合物可以與標準白血病療法組合使用，尤其是與用于治療AML的療法組合使用。具體而言，式(I)化合物可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它可用于治療AML的藥物組合施用，例如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412。
術(shù)語“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶類似物Ara-C，它是脫氧胞苷的2′-α-羥基核糖(阿糖胞苷)衍生物。還包括嘌呤類似物次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達拉濱。
靶向于、降低或抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑活性的化合物如丁酸鈉和辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)抑制組蛋白脫乙酰酶的活性。具體的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱為FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公開的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽和N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽，尤其是乳酸鹽。
如本文所用的促生長素抑制素受體拮抗劑指靶向于、降低或抑制促生長素抑制素受體的化合物，例如奧曲肽和SOM230。
腫瘤細胞損害手段是指諸如電離放射等手段。上下文中所提及的術(shù)語“電離放射”意指以電磁射線(如X-射線和γ射線)或粒子(如α和β粒子)形式出現(xiàn)的電離放射。電離放射是在放射療法中提供的，但是不限于此，并且是本領(lǐng)域已知的。參見Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principlesand Practice of Oncology，Devita等人編輯，第4版，第1卷，248-275頁(1993)。
如本文所用的術(shù)語“EDG結(jié)合劑”指調(diào)節(jié)淋巴細胞再循環(huán)的免疫抑制劑類，如FTY720。
術(shù)語“核糖核苷酸還原酶抑制劑”指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限于氟達拉濱和/或阿糖胞苷(ara-C)；6-硫鳥嘌呤；5-氟尿嘧啶；克拉屈濱；6-巰基嘌呤，尤其是與ara-C-C組合用于抗ALL；和/或噴司他丁。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其是羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961頁(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
如本文所用的術(shù)語“S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶抑制劑”包括但不限于US5,461,076中公開的化合物。
還包括特別是WO98/35958中所公開的那些化合物、蛋白質(zhì)或VEGF的單克隆抗體，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0 769 947中公開的那些；如下述文獻中所述的那些Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218頁(1999)；Yuan等人，Proc Natl AcadSci USA，第93卷，第14765-14770頁(1996)；Zhu等人，Cancer Res，第58卷，第3209-3214頁(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21頁(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328頁(1994)中所述；內(nèi)皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285頁(1997)中所述；鄰氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，如rhuMAb和RHUFab、VEGF適體如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgG1抗體、Angiozyme(RPI 4610)和貝伐單抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光動力療法”指采用某些被稱為光敏化合物來治療或預(yù)防癌癥的療法。光動力療法的實例包括用諸如維替泊芬(VISUDYNE)和卟吩姆鈉的藥物進行的治療。
如本文所用的“抑制血管的類固醇類”指阻斷或抑制血管發(fā)生的藥物，如阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、11-a-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羥孕酮、皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。
含有皮質(zhì)類固醇的植入物指諸如氟輕松和地塞米松的藥物。
其它化療劑包括但不限于植物生物堿、激素化合物和拮抗劑；生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑、優(yōu)選淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用機理或未知作用機理的化合物。
本發(fā)明的化合物也可用作輔助治療化合物用于與其它藥物組合使用，如抗炎藥、支氣管擴張藥或抗組胺藥，特別是用于治療阻塞性或炎性氣道疾病，例如上文所述的那些疾病，例如作為該類藥物治療活性的增效劑或者作為降低該類藥物所需給藥劑量或可能副作用的手段。本發(fā)明的化合物可以在固定藥物組合物中與其它藥物混合，或者可以在其它藥物施用前、施用同時或者施用后被獨立地施用。因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明的化合物與抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，所述的本發(fā)明的化合物和所述的藥物在相同或不同的藥物組合物中。
適宜的抗炎藥物包括類固醇類，特別是糖皮質(zhì)激素類如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松糠酸酯，或下述文獻中所述的類固醇類WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是實施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592，非類固醇類糖皮質(zhì)激素受體激動劑，如下述文獻中所述的那些WO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229； LTB4拮抗劑，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑，如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)和下述文獻中所述的那些WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805；A2a激動劑，如下述文獻中所述的那些EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、W/O02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083；A2b拮抗劑，如WO02/42298中所述的那些；和β-2腎上腺素受體激動劑，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅和尤其是福莫特羅及其可藥用鹽，以及WO0075114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，該文獻引入本文作為參考，優(yōu)選其實施例的化合物，尤其是下式化合物及其可藥用鹽
以及WO04/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)和WO04/033412的化合物。
適宜的支氣管擴張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽和CHF 4226(Chiesi)，和格隆銨，還有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
適宜的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮

斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP2004107299中所公開的那些。
本發(fā)明化合物與抗炎藥的其它有用組合是與趨化因子受體拮抗劑的組合，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特別是CCR-5的拮抗劑，如Schering-Plough的拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda的拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)和以下文獻中所述的CCR-5拮抗劑US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代碼號、通用名或商品名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從標準匯編“默克索引”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫例如Patents International(例如IMSWorld Publications)獲得。
上述可以與式(I)化合物組合使用的化合物可以如現(xiàn)有技術(shù)、例如上文所引用的文獻中所描述的那樣進行制備和施用。
式(I)化合物還可以有利地用于與已知的治療過程組合，例如激素類物質(zhì)施用或者尤其是放射。
式(I)化合物特別可用作放射致敏劑，尤其是用于治療對放射療法敏感性差的癌癥。
“組合”意指一種劑量單位形式的固定組合，或者用于組合施用的成套藥盒，其中式(I)化合物和組合伴侶可以被在同一時間獨立施用或者在一定的時間間隔內(nèi)分別施用，所述時間間隔尤其允許各組合伴侶顯示出合作作用，例如協(xié)同作用。
本發(fā)明還提供了藥物制劑，其包含本文所定義的式I化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或這類化合物的可藥用鹽或其水合物或溶劑化物以及至少一種可藥用載體。
式I化合物可以單獨或與一種或多種其它治療性化合物組合施用，可能的組合治療采取固定組合的形式或本發(fā)明的化合物與一種或多種其它治療性化合物交錯或相互獨立施用的形式，或者固定組合與一種或多種其它治療性化合物的組合施用。此外或另外地，式I化合物可以與化療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術(shù)介入和這些方法的聯(lián)合組合用于尤其是腫瘤治療。長期治療同樣是可能的，如同在如上所述的其它治療策略的背景中的輔助療法。其它可能的治療是在腫瘤消退后維持患者狀態(tài)的治療，或者甚至是化學(xué)預(yù)防性治療，例如在處?；颊咧?。
活性成分的劑量取決于多種因素，包括患者的類型、種屬、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)病癥；所治療病癥的嚴重性；施用途徑；患者的肝腎功能；以及所用的具體化合物。具有普通技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定和開出預(yù)防、對抗或阻止病癥進程所需的有效量的藥物。在產(chǎn)生功效的范圍內(nèi)獲得藥物濃度的最佳精密度要求基于藥物對靶位的可達到性的動力學(xué)的方法。這包括考慮藥物的分布、平衡和消除。
式I化合物或其可藥用鹽施用于溫血動物、例如體重為70kg的人的劑量優(yōu)選為每人每天約3mg至約5g，更優(yōu)選約10mg至約1.5g，最優(yōu)選約100mg至約1000mg，分為優(yōu)選1至3個可以例如是相同大小的單劑量。通常，兒童接受成人劑量的一半。
本發(fā)明的化合物可通過任意常規(guī)途徑施用，特別是經(jīng)胃腸道外如以可注射溶液或混懸劑、經(jīng)腸如口服、例如以片劑或膠囊劑形式、局部如以洗劑、凝膠、軟膏或乳劑形式或以鼻或栓劑形式施用。局部施用是例如施用于皮膚。局部施用的另一種形式是施用于眼。包含本發(fā)明的化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方法、通過與可藥用載體或稀釋劑混合來制備。
本發(fā)明還涉及包含有效量、尤其是有效治療上述紊亂之一的量的式I化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體以及可藥用載體的藥物組合物，所述載體適于局部、經(jīng)腸如口服或直腸或者胃腸道外施用，并且可以是無機或有機的、固體或液體的。用于口服施用的尤其是包含活性成分和稀釋劑如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油和/或潤滑劑和/或聚乙二醇的片劑或明膠膠囊。片劑還可以包含粘合劑，如硅酸鎂鋁、淀粉如玉米淀粉、小麥淀粉或米淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，以及如果需要的話，還包含崩解劑如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉和/或泡騰合劑或吸收劑、染劑、矯味劑和甜味劑。還有可能使用可經(jīng)胃腸道外施用的組合物形式或者輸注溶液形式的本發(fā)明的具有藥理活性的化合物。藥物組合物可以是滅菌的和/或可以包含賦形劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕性化合物和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。本發(fā)明的藥物組合物如果需要的話可以包含其它具有藥理活性的物質(zhì)，其可以以本身已知的方法、例如通過常規(guī)的混合、制粒、confectioning、溶解或冷凍干燥方法來制備，包含約1％至99％、尤其是約1％至約20％的活性成分。
另外，本發(fā)明提供了用于人體或動物體的治療方法的式I化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或這類化合物的可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了式I化合物或其互變異構(gòu)體或這類化合物的可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性氣道疾病或者通常伴隨移植發(fā)生的紊亂的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明涉及治療對脂激酶和/或PI3-激酶-相關(guān)性蛋白激酶、特別是PI3激酶和/或DNA蛋白激酶活性的抑制有響應(yīng)的增殖性疾病的方法，該方法包括給需要這類治療的溫血動物、特別是人施用有效對抗所述疾病的量的式I化合物或其N-氧化物或其互變異構(gòu)體、或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物，其中基團和符號如上文所定義。
而且，本發(fā)明涉及用于治療包括人在內(nèi)的溫血動物的實體瘤或液體瘤的藥物組合物，其包含有效對抗腫瘤的量的如上所述的式I化合物或該化合物的可藥用鹽以及藥用載體。
本發(fā)明還提供了制備權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽的方法，其特征在于式II的咪唑并喹啉衍生物。
本發(fā)明的化合物可通過本身已知的方法(雖然迄今未用于本發(fā)明的新化合物)、尤其是通過特征如下的方法來制備對于合成式I化合物，其中符號R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如式I中定義，使式II化合物
其中R1、R2、R3、R5、R6和n如式I化合物中定義， 與式III硼酸反應(yīng)， R4-B(OH)2(III) 或與式IIIa化合物反應(yīng)，
其中R4如式I化合物中定義；該反應(yīng)在堿和催化劑的存在下、在適宜溶劑中進行； 其中上述式II和III的原料化合物也可以按需要以官能團被保護的形式和/或以鹽形式存在，前提是存在成鹽基團并且鹽形式的反應(yīng)是可能的； 除去式I化合物的被保護衍生物中的任意保護基； 并且如果希望的話，將可獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物或其N-氧化物，將游離的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑼之悩?gòu)的式I化合物的混合物分離為單一異構(gòu)體。
方法詳述 在下文更詳細的方法描述中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如式I化合物中定義，另有指示除外。
式II和III化合物的反應(yīng)優(yōu)選在Suzuki-反應(yīng)的條件下進行，優(yōu)選在極性質(zhì)子惰性溶劑如DMF和水的混合物中，在催化劑、尤其是貴金屬催化劑如鈀(II)、優(yōu)選雙(三苯膦)二氯化鈀(II)的存在下，在堿如碳酸鉀的存在下進行。
保護基 如果式II或HI化合物中的一個和多個其它官能團如羧基、羥基、氨基或巰基被保護或需要被保護(因為它們不應(yīng)當參與反應(yīng))，則它們是通常用于合成肽化合物、頭孢菌素類和青霉素類以及核酸衍生物和糖的這類基團。
保護基可以已經(jīng)存在于前體中，應(yīng)當保護有關(guān)官能團避免發(fā)生不希望的繼發(fā)反應(yīng)，如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑化和類似反應(yīng)。保護基的特征是它們易于被釋放出，即，不發(fā)生不希望的繼發(fā)反應(yīng)，通常通過乙酰水解、protonolysis、溶劑解、還原、光解或者還有通過酶活性，例如在類似于生理學(xué)條件的條件下，并且特征是它們不存在于終產(chǎn)物中。專業(yè)人員知曉或能夠容易地確立哪些保護基適于上下文所提及的反應(yīng)。
這類保護基對這類官能團的保護、保護基自身以及它們的除去反應(yīng)在例如標準參考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Plenum出版社，倫敦和紐約1973，在T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”中，Wiley，紐約1981，在“Peptides”中；第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約，1981，在“Methoden der organischen Chemie”(有機化學(xué)方法)，Houhen Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，在H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“

Peptide，Proteine”(氨基酸、肽和蛋白質(zhì))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和Basel 1982，和在Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide undDerivate”(碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
另外的方法步驟 在酌情進行的另外的方法步驟中，不應(yīng)當參與反應(yīng)的原料化合物的官能團可以以未保護的形式存在，或者可以被保護，例如被一個或多個上文在“保護基”中提及的保護基所保護。然后根據(jù)其中所述的方法之一全部或部分地除去保護基。
具有成鹽基團的式I化合物的鹽可以以本身已知的方法來制備。由此式I化合物的酸加成鹽可以通過用酸或用適宜的陰離子交換試劑來獲得。與兩個酸分子形成的鹽(例如式I化合物的二鹵化物)也可以轉(zhuǎn)化為每化合物具有一個酸分子的鹽(例如單鹵化物)；這可以通過加熱熔融來進行，例如通過在高真空下在升高溫度、例如130至170℃下加熱固體，每分子式I化合物釋放出一個酸分子。
鹽通?？梢赞D(zhuǎn)化為游離化合物，例如通過用適宜的堿性化合物、例如用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物、通常是碳酸鉀和氫氧化鈉進行處理。
立體異構(gòu)的混合物如非對映異構(gòu)體的混合物可通過本身已知的方法通過適宜的分離方法分離為它們相應(yīng)的異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體混合物例如可以通過分步結(jié)晶、色譜法、溶劑分配和類似方法分離為它們的單一非對映異構(gòu)體。該分離可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上發(fā)生。對映異構(gòu)體可以通過形成非對映異構(gòu)的鹽來分離，例如通過與對映異構(gòu)純的手性酸形成鹽或通過采用具有手性配體的色譜底物的色譜法、例如通過HPLC來分離。
其中R2是O的式I化合物可轉(zhuǎn)化為其中R2是s的單一化合物，例如通過采用適當硫化合物，例如采用與Lawesson’s試劑(2，4-雙-(4-甲氧基苯基)2，4-二硫代-1，2，3，4-二硫雜磷雜phetan)在適當溶劑如二噁烷中反應(yīng)。
應(yīng)當強調(diào)，類似于本章節(jié)提及的轉(zhuǎn)化的反應(yīng)也可以在適當中間體的水平上發(fā)生。
通用方法條件 所有上述方法步驟均可以在已知的反應(yīng)條件下進行，優(yōu)選具體提及的那些反應(yīng)條件，不存在或者通常存在溶劑或稀釋劑，優(yōu)選對所用試劑而言是惰性的并且可溶解它們的溶劑或稀釋劑；不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑，例如離子交換劑，通常是陽離子交換劑，例如H+型陽離子交換劑，這取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)；在降低的、正常的或升高的溫度下，例如-100℃至約190℃的溫度，優(yōu)選約-80℃至約150℃的溫度，例如-80℃至-60℃、室溫、-20℃至40℃或所用溶劑的沸點；在大氣壓下或者在密封的容器中，如果適當?shù)脑捲趬毫ο拢?或在惰性氣氛中，例如在氬或氮氣氛下。
鹽可以存在于所有原料化合物和短暫存在的化合物中，如果它們含有成鹽基團的話。鹽還可以在這類化合物的反應(yīng)期間存在，條件是反應(yīng)不因此受干擾。
在反應(yīng)的所有階段，所生成的異構(gòu)體混合物可以被分離為它們的單一異構(gòu)體，例如非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，或者分離為任意的異構(gòu)體混合物，例如外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物，通常如“另外的方法步驟”所述的方法進行分離。
可以從中選擇的適合于所述反應(yīng)的溶劑包括例如水；酯，通常是低級烷基-低級鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，通常是脂族醚，例如乙醚，或環(huán)狀醚，例如四氫呋喃；液體芳族烴，通常是苯或甲苯；醇，通常是甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、1-丁醇；腈，通常是乙腈；鹵代烴，通常是二氯甲烷；酸酰胺，通常是二甲基甲酰胺；堿，通常是含氮雜環(huán)堿，例如吡啶；羧酸，通常是低級烷烴羧酸，例如乙酸；羧酸酸酐，通常是低級烷烴羧酸酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴，通常是環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或者這些溶劑的溫合物，例如水溶液，方法描述中另有說明者除外。這類溶劑混合物還可以用于加工處理中，例如色譜處理或分配中。
式I化合物、包括它們的鹽還可以以水合物的形式被獲得，或者它們的晶體可以例如包含用于結(jié)晶的溶劑(作為溶劑化物存在)。
在優(yōu)選的實施方案中，式I化合物按照或類似于實施例中所述的方法和方法步驟來制備。
原料 新的原料和/或中間體以及它們的制備方法同樣是本發(fā)明的主題。在優(yōu)選的實施方案中，使用這類原料，選擇反應(yīng)條件以便于獲得優(yōu)選的化合物。
式II和III原料是已知的，可自商業(yè)途徑獲得，或者可類似于或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成。
例如，其中n是0的式II化合物可如下制備在堿如氫氧化鈉的存在下，在適宜的溶劑、如二氯甲烷和水的混合物中，優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化劑如四丁基溴化銨的存在下，在0℃至50℃、優(yōu)選在室溫下，使式IV的氨基化合物
其中R1、R2和R5如式I中定義， 與式V化合物進行烷基化反應(yīng)， R3-X (V) 其中R3如式I中定義，且X是鹵素或其它適宜的離去基。
其中n是0的式II化合物可轉(zhuǎn)化為其中n是1的各自的化合物，例如通過采用適當氧化劑，例如采用與間氯過苯甲酸在適當溶劑如二氯甲烷中于室溫反應(yīng)。
其中R2是O的式IV化合物可如下制備在堿如三乙胺的存在下，在適當溶劑如二氯甲烷中，用氯甲酸三氯甲基酯使式VI的二氨基化合物進行環(huán)化，
其中R1和R5如式I中定義。
式VI化合物可如下制備使式VII的硝基化合物還原，
其中R1和R5如式I中定義。
還原反應(yīng)優(yōu)選在適宜還原劑如氫的存在下、在適當催化劑如阮內(nèi)鎳的存在下、在壓力下如在1.1至2巴的壓力下、在適當溶劑如醇或醚、如甲醇和四氫呋喃或其混合物中進行。反應(yīng)溫度優(yōu)選為0至80℃，尤其是15至30℃。
式VII化合物可如下制備使化合物VIII
其中R5如式I化合物中定義，且Y是鹵素或其它適宜的離去基， 與式IX化合物在0℃至50℃的溫度下、優(yōu)選在室溫下在適宜溶劑如乙酸中反應(yīng)， R1-NH2(IX) 其中R1如式I化合物中定義。
所有剩余的原料如式III、IV和V的原料是已知的，能按照已知的方法來制備或者可自商業(yè)途徑獲得；特別地，它們可采用實施例中所述的方法來制備。
縮寫 EtOAc 乙酸乙酯 Me 甲基 m.p.熔點 Boc 叔丁氧羰基 conc. 濃 DMF N，N-二甲基甲酰胺 ES-MS 電霧化質(zhì)譜法 Grad梯度 h 小時 HPLC高壓液相色譜法 l 升 min分鐘 MS 質(zhì)譜法 Prep.HPLC 制備型HPLC反相C18 sat. 飽和 rt 室溫 tret HPLC保留時間(分鐘) TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 下述實施例用于解釋本發(fā)明，而不限制本發(fā)明的范圍。
溫度以攝氏度(℃)測定。除非另有說明，否則反應(yīng)在室溫(RT)下進行。
溶劑比例(例如在洗脫劑或溶劑混合物中)以體積/體積(v/v)給出。
HPLC線性梯度在A＝H2O/TFA 1000∶1和B＝乙腈/TFA 1000∶1之間 Grad 14.5分鐘2-100％B，1分鐘100％B；柱ChromolithPerformance 100mm×4.5mm(Merck，Darmstadt，德國)；流速2ml/min。于215nM檢測 Grad 25分鐘2-100％B，2分鐘100％B；柱Nucleosil C18反相；150mm×4.6mm(SMT，Burkard Instruments，Dietikon，瑞士)；流速2.0ml/min。于215nm檢測。
實施例1 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈
將37mg(0.3mmol)4-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)、8mg雙(三苯膦)二氯化鈀(II)(Fluka，Buchs，瑞士)和0.5ml 1M Na2CO3溶液加入84mg(0.2mmol)2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1i)在2ml DMF中的溶液中。將混合物于100℃攪拌1小時。此后，混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc萃取(2×)。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物裝載在硅膠上，通過快速色譜法純化(CH2Cl2-MeOH 97∶3至18∶1)，得到標題化合物，為灰白色固體。ES-MS420(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.40min(Grad 1)。
實施例1a 5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸
將25g(16mmol)2-氨基-5-溴-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)在H2O-HCl(37％)(10∶1)中的混懸液攪拌8h，然后過濾(溶液A)。歷經(jīng)10分鐘將8.17g(255mmol)硝基甲烷(Fluka，Buchs，瑞士)加入冰浴冷卻的35g冰和15.3g(382mmol)NaOH的混合物中。于0℃攪拌1h和于室溫攪拌1h后，將溶液于0℃加入28g冰和42ml HCl(37％)中(溶液B)。將溶液A和B合并，反應(yīng)混合物于室溫攪拌18h。濾出黃色沉淀，用水洗滌，于40℃真空干燥，得到標題化合物。ES-MS287，289(M+H)+，Br模式；1H NMR(DMSO-d6)δ13.7-14.6/br s(1H)，12.94/d(1H)，8.07/d(1H)，8.03/dd(1H)，7.83/dd(1H)，7.71/d(1H)，6.76/d(1H)。
實施例1b 6-溴-3-硝基-喹啉-4-酚
于120℃將29g(101mmol)5-溴-2-(2-硝基-乙烯基氨基)-苯甲酸(實施例1a)和11.9g(121mmol)乙酸鉀在129ml(152mmol)乙酸酐中攪拌1.5h。濾出沉淀，用乙酸洗滌直至濾液無色，然后用水洗滌，真空干燥，得到標題化合物。ES-MS269，271(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.70min(Grad 1)。
實施例1c 6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉
于120℃將20g(74.3mmol)6-溴-3-硝基-喹啉-4-酚(實施例1b)在150ml(1.63mol)POCl3中攪拌45min。將混合物冷卻至室溫，緩慢倒入冰水中。濾出沉淀，用冰水洗滌，溶于CH2Cl2中。有機相用冷鹽水洗滌，棄去水相。經(jīng)MgSO4干燥后，將有機溶劑蒸發(fā)至干，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.20/s(1H)，8.54/d(1H)，8.04/d(1H)，7.96/dd(1H)；分析型HPLCtret＝4.32min(Grad 1)。
實施例1d 2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈
向在125ml CH2Cl2中的15g(92.5mmol)(4-硝基-苯基)-乙腈(Fluka，Buchs，瑞士)、1.64mg(5.09mmol)四丁基溴化銨(Fluka，Buchs，瑞士)和43.3g(305mmol)碘甲烷中加入在125ml水中的10g(250mmol)NaOH。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌20h。此后，分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙醚，用黑炭處理30min，經(jīng)硅藻土過濾，真空蒸發(fā)，得到標題化合物，為淺黃色固體。分析型HPLCtret＝3.60分鐘(Grad 1)。
實施例1e (2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈
于室溫和1.1巴H2下，將16g(84.1mmol)2-甲基-2-(4-硝基-苯基)-丙腈(實施例1d)和4.16g阮內(nèi)鎳在160ml THF-MeOH(1∶1)中振搖12h。反應(yīng)完全后，濾出催化劑，濾液蒸發(fā)至干。殘余物通過快速硅膠色譜法純化(己烷-EtOAc 3∶1至1∶2)，得到標題化合物，為油狀物。ES-MS161(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.13分鐘(Grad 1)。
實施例1f 2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈
將18g(62.6mmol)6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)和11g(68.9mmol)(2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙腈(實施例1e)溶于350ml乙酸中并攪拌2h。此后，加入水，濾出黃色沉淀，用水洗滌。將固體溶于EtOAc-THF(1∶1)中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。有機相蒸發(fā)至干，得到標題化合物，為黃色固體。ES-MS411，413(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.69min(Grad 1)。
實施例1g 2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈
在1.1巴H2下，在8.35g阮內(nèi)鎳存在下，將24g(58.4mmol)2-[4-(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1e)在300ml MeOH-THF(1∶1)中振搖1h。反應(yīng)完全后，濾出催化劑，濾液蒸發(fā)至干，得到標題化合物，為黃色泡沫。ES-MS381，383(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.21min(Grad 1)。
實施例1h 2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
將5g(13.1mmol)2-[4-(3-氨基-6-溴-喹啉-4-基氨基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1g)和1.59g(15.7mmol)三乙胺在120ml CH2Cl2中的溶液歷經(jīng)40分鐘加入用冰浴冷卻至0℃的2.85g(14.4mmol)氯甲酸三氯甲基酯(Fluka，Buchs，瑞士)在80ml CH2Cl2中的溶液中。反應(yīng)混合物于該溫度攪拌20min，然后用飽和NaHCO3水溶液淬滅，攪拌5min，用CH2Cl2萃取。有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標題化合物粗品，為褐色固體。ES-MS407，409(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.05min(Grad1)。
實施例1i 2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈
向3.45g(8.47mmol)2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1h)、1.8g(12.7mmol)碘甲烷(Fluka，Buchs，瑞士)和273mg(0.847mmol)四丁基溴化銨(Fluka，Buchs，瑞士)在170mlCH2Cl2中的溶液中加入508mg(12.7mmol)NaOH(Fluka，Buchs，瑞士)在85ml H2O中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌2天，加入在5ml H2O中的900mg(6.35mmol)碘甲烷和254mg(6.35mmol)NaOH。反應(yīng)混合物于室溫攪拌1天。此后，反應(yīng)物用H2O淬滅，用CH2Cl2萃取(2×)。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標題化合物，為淺褐色固體。ES-MS421，423(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.15min(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，通過使2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1i)與適當硼酸反應(yīng)，制得下述化合物(表1) 實施例23-吡啶硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士) 實施例34-甲氧基-3-吡啶基硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA) 實施例43-甲氧基吡啶-5-硼酸pinecol酯(Frontier Scientific，Logan，USA) 實施例54-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CB Research &Development，New Castle，USA) 實施例61-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪(Oakwood Products，West Columbia，USA) 實施例73-喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士) 實施例82-氟喹啉-3-硼酸(Lancaster，Morecambe，UK) 實施例96-喹啉硼酸(Asychem，Durham，USA) 實施例105-喹啉硼酸(Asychem，Durham，USA)，和 實施例116-苯并吡嗪硼酸鹽酸鹽(Asychem，Durham，USA) 表1 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-(4-氨基-苯基)-2-乙基-丁腈(實施例12a)以及與適當硼酸反應(yīng)，制得下述化合物(表2) 表2 實施例12a 2-(4-氨基-苯基)-2-乙基-丁腈 以類似于實施例1e的方式，采用實施例1d中的碘乙烷(Fluka，Buchs，瑞士)，制得標題化合物。標題化合物ES-MS189(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝2.50min(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮(實施例14a)以及與適當硼酸反應(yīng)，制得下述化合物(表3) 表3 實施例14a 1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-2-酮 將650mg(2.9mmol)1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(實施例14b)和65mg Pd/C 10％在15ml MeOH/THF(1∶1)中在1.1巴H2下于室溫振搖2小時。反應(yīng)完全后，濾出催化劑，將濾液真空蒸發(fā)，得到標題化合物，為灰白色固體。ES-MS195(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.91分鐘(Grad 1)。
實施例14h 1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮 于0℃向在10ml DMF中的468mg(5.5mmol)2-吡咯烷酮(Fluka，Buchs，瑞士)中加入240mg(5.5mmol)55％NaH油分散液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌30分鐘和于室溫攪拌30分鐘。此后，加入795mg(5mmol)3，4-二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)，反應(yīng)混合物于室溫攪拌1小時。反應(yīng)混合物用1M HCl水溶液淬滅，用EtOAc萃取(2×)。有機層用飽和NaHCO3水溶液和用鹽水(3×)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化(己烷-EtOAc 5∶1至1∶3)，得到標題化合物，為固體。ES-MS225(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.99分鐘(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮(實施例16a)以及與適當硼酸反應(yīng)，制得下述化合物(表4) 表4 實施例16a 1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-2-酮 以類似于實施例14a的方式，以1-(4-硝基-苯基)-吡咯烷-2-酮(Acros，Basel，瑞士)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS177(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.71分鐘(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-氟-N1，N1-雙-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺(實施例18a)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表5) 表5 實施例18a 2-氟-N1，N1-雙-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺 以類似于實施例14a的方式，以(2-氟-4-硝基-苯基)-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺(實施例18b)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS243(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.98分鐘(Grad 1)。
實施例18b (2-氟-4-硝基-苯基)-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺 將1.13g(7.1mmol)3，4-二氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)、1.04g(7.81mmol)雙(2-甲氧基乙基)胺(Fluka，Buchs，瑞士)和1.96g(14.2mmol)K2CO3在7ml DMSO中于室溫攪拌1.5小時，然后于80℃加熱4小時。反應(yīng)混合物用H2O淬滅，用EtOAc萃取(2×)。有機層用鹽水(3×)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化(己烷-EtOAc6∶1至5∶1)，得到標題化合物，為黃色油。ES-MS273(M+H)+。
以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺(實施例20a)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表6) 表6 實施例20a N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-苯-1，4-二胺 以類似于實施例18b的方式，以4-氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS225(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.94分鐘(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-萘基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表7) 表7 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-氯苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表8) 表8 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-甲苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表9) 表9 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-乙基苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表10) 表10 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表11) 表11 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-氟-2-甲基苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表12) 表12 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-氯-4-氟苯胺(Aldrich，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表13) 表13 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與3-氯苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表14) 表14 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與3-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表15) 表15 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-甲氧基甲基苯胺(實施例38a)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表16) 表16 實施例40a 4-甲氧基甲基苯胺 標題化合物是文獻中已知的(在Journal of Chemical Society.PerkinTrans I，2001，p.955中述及)。標題化合物ES-MS138(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.76min(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(實施例42a)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表17) 表17 實施例42a 2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺 于室溫將2g(13.2mmol)4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(實施例42b)和1.85g(13.9mmol)N-氯琥珀酰亞胺(Aldrich，Buchs，瑞士)在26ml異丙醇中攪拌30min。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物加入EtOAc中。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌(2×)，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化(己烷-EtOAc 5∶1至2∶1)，得到標題化合物，為油狀物。ES-MS186(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.42分鐘(Grad 1)。
實施例42h 4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺 標題化合物是文獻中已知的(在Synthetic communications，1985，15，p.1131中述及)。標題化合物ES-MS152(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.84min(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與4-(2-甲氧基-乙基)-苯基胺(實施例42b)以及與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表18) 表18 以類似于實施例1的方式，采用2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例46a)與適當?shù)呐鹚岱磻?yīng)，制得下述化合物(表19) 表19 實施例46a 2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈 將880mg(2.09mmol)2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1i)和696mg(2.3mmol)間氯過苯甲酸(Aldrich，Buchs，瑞士)在40ml CH2Cl2中于室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用10％Na2CO3水溶液淬滅，用CH2Cl2(2×)萃取。有機層用10％Na2CO3水溶液和用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物在熱EtOAc中研磨，然后冷卻至-18℃并過濾，得到標題化合物，為黃色固體。ES-MS437，439(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.45min(Grad 1)。
以類似于實施例1的方式，采用6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉(實施例48a)和所需的硼酸，制得下述化合物(表20) 表20 實施例48a 6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基-喹啉 以類似于實施例1c的方式，以2-氨基-5-溴-4-氟-苯甲酸為原料，制得標題化合物(ES-MS232，234M-H，Br模式；合成在Macromolecules中述及，1997，30，p.1964)。標題化合物分析型HPLCtret＝4.07min(Grad 1)。
實施例50 N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺 將62mg(0.128mmol)甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例50a)用2.5ml 1M HCl在二噁烷中于室溫處理1小時，然后將溶液蒸發(fā)至干。殘余物與414μl(5.13mmol)吡啶和66mg(0.579mmol)甲磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)一起加入2ml CH2Cl2中。將溶液于室溫攪拌17.5小時，然后加入15mg(0.129mmol)甲磺酰氯，將反應(yīng)混合物于室溫攪拌5.5小時。將反應(yīng)物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用CH2Cl2(2×)萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過制備型HPLC純化，得到標題化合物，為淺黃色固體。ES-MS460(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.25min(Grad 1)。
實施例50a 甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 以類似于實施例1的方式，通過使6-溴-4-氯-3-硝基-喹啉(實施例1c)與(4-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(Fluka，Buchs，瑞士)反應(yīng)和采用3-pyrine硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，制得標題化合物。標題化合物ES-MS482(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.77min(Grad 1)。
實施例51 甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 以類似于實施例50的方式，采用3-喹啉硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，制得標題化合物。標題化合物ES-MS510(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.65min(Grad 1)。
以類似于實施例50的方式，通過采用乙磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)和與適當?shù)呐鹚?，制得下述化合?表21)。
表21 以類似于實施例50的方式，通過分別采用乙基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯或乙基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，制得下述化合物(分別為ES-MS496(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.88min(Grad 1)或ES-MS546(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.29min(Grad 1))(表22)。
表22 實施例56 2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈 以類似于實施例1的方式，通過使2-[4-(8-溴-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1h)與碘乙烷(Fluka，Buchs，瑞士)反應(yīng)和采用3-吡啶硼酸，制得標題化合物。ES-MS434(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.55min(Grad 1)。
實施例57 1-[3-氟-4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用3-氟-4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯基胺(實施例57a)和3-喹啉硼酸，制得標題化合物。標題化合物ES-MS583.5(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.12分鐘(Grad 2)。
實施例57a 3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基胺 以類似于實施例14a的方式，采用1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲磺?；?哌嗪(實施例57b)，制得標題化合物。標題化合物ES-MS274.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.50分鐘(Grad 2)。
實施例57b 1-(2-氟-4-硝基-苯基)-4-甲磺?；?哌嗪 以類似于實施例18b的方式，采用1-甲磺?；?哌嗪(ChemBridgeCorporation，San Diego，USA)，制得標題化合物。標題化合物ES-MS304.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.94分鐘(Grad 2)。
實施例58 1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例57的方式，采用3-吡啶硼酸，制得標題化合物。標題化合物ES-MS533.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.75分鐘(Grad 2)。
實施例59 1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例59a)和3-喹啉硼酸，制得標題化合物。采用4N HCl在二噁烷中、然后按照本領(lǐng)域已知的方案(peptides，第3卷；Edhard Gross和JohannesMeienhofer編輯，Academic Press，紐約)，除去叔丁氧羰基保護基。標題化合物ES-MS505.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.63分鐘(Grad 2)。
實施例59a 4-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實施例14a所述，采用4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例59b)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS296.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.18分鐘(Grad 2)。
實施例59b 4-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實施例18b所述，采用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，Buchs，瑞士)和于室溫進行反應(yīng)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS326.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.84分鐘(Grad 2)。
實施例60 1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例59所述，采用3-吡啶硼酸，制得標題化合物。標題化合物ES-MS455.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.39分鐘(Grad 2)。
實施例61 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Acros，MorrisPlains，新澤西，USA)和3-喹啉硼酸，制得標題化合物。標題化合物ES-MS501.5(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.78分鐘(Grad 2)。
實施例62 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例61所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS451.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.49分鐘(Grad 2)。
實施例63 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(實施例63a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS535.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.93分鐘(Grad 2)。
實施例63a (6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺 將5ml N-甲基哌嗪加入600mg(1.5mmol)(6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氯-4-氟-苯基)-胺(實施例63b)在2ml DMSO中的溶液中。將反應(yīng)物在微波爐(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)中于180℃加熱1小時。此后，將溶液濃縮至干，粗化合物經(jīng)制備型MPLC純化。標題化合物ES-MS476.3，478.3，480.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.28分鐘(Grad 2)。
實施例63b (6-溴-3-硝基-喹啉-4-基)-(2-氯-4-氟-苯基)-胺 如實施例1f所述，采用2-氯-4-氟-苯基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS396.1，398.1，400.1(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.69分鐘(Grad 2)。
實施例64 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例63所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS485.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.58分鐘(Grad 2)。
實施例65 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(實施例65a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS536.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.78分鐘(Grad2)。
實施例65a 3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺 將298mg(0.92mmol)[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例65b)溶于5ml 4N HCl的二噁烷溶液中。溶液于50℃攪拌4小時，然后加入水，用NaHCO3調(diào)節(jié)pH至8。混懸液用正丁醇萃取。有機相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到標題化合物。標題化合物ES-MS226.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.09分鐘(Grad 2)。
實施例65h [3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 將583mg(2mmol)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(實施例65c)溶于10ml異丙醇中，加入286mg(2.1mmol)N-氯琥珀酰亞胺。溶液于室溫攪拌1小時，加入100ml水。將混懸液用EtOAc萃取，有機相用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)MPLC純化，得到標題化合物。標題化合物ES-MS326.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.43分鐘(Grad 2)。
實施例65c [4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯 將478mg(2.5mmol)4-(4-甲基哌嗪子基)苯胺(Acros，新澤西，USA)溶于10ml THF中，加入0.67ml(3mmol)Boc2O和0.49ml(3.5ml)三乙胺。于室溫攪拌16小時后，將溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶于100ml EtOAc中。混懸液用水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到標題化合物。標題化合物ES-MS292.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.15分鐘(Grad 2)。
實施例66 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例65所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS485.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.53分鐘(Grad 2)。
實施例67 1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基胺(實施例68a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS483.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.78分鐘(Grad 2)。
實施例67a 4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基胺 如實施例18a/b所述，采用5-氟-2-硝基甲苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和1H-吡唑(Fluka，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS174.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.20分鐘(Grad 2)。
實施例68 1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例67所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS433.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.46分鐘(Grad 2)。
實施例69 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-吡唑-1-基-苯基胺(實施例69a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS469.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.18分鐘(Grad 2)。
實施例69a 4-吡唑-1-基-苯基胺 如實施例18a/b所述，采用1-氟-4-硝基-苯(Fluka，Buchs，瑞士)和1H-吡唑(Fluka，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS160.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.61分鐘(Grad 2)。
實施例70 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例所述69，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS419.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.80分鐘(Grad 2)。
實施例71 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺(實施例71a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS470.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.99分鐘(Grad 2)。
實施例71a 4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺 如實施例18a/b所述，采用1-氟-4-硝基-苯(Fluka，Buchs，瑞士)和1，2，4-三唑(Fluka，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS161.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.29分鐘(Grad 2)。
實施例72 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例71所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS420.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.68分鐘(Grad 2)。
實施例73 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(實施例73a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS569.5(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.08分鐘(Grad 2)。
實施例73a 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺 如實施例18a/b所述，采用2-氟-5-硝基三氟甲苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和N-甲基哌嗪(pyrezarine)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS260.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.59分鐘(Grad 2)。
實施例74 3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例73所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS519.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.78分鐘(Grad 2)。
實施例75 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-(4-氨基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例75a)和3-喹啉硼酸以及以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS521.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.68分鐘(Grad 2)。
實施例75a 4-(4-氨基-2-氯-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實施例1e所述，采用2-氯-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例75b)作為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS312.2，314.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.58分鐘(Grad 2)。
實施例75b 2-氯-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向1.25g(4mmol)4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例75c)在10ml異丙醇中的溶液中加入0.72g(4.2mmol)N-氯琥珀酰亞胺。溶液于50℃攪拌6小時。此后，將溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶于100ml EtOAc中。溶液用水萃取，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到標題化合物ES-MS342.2，344.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.70分鐘(Grad 2)。
實施例75c 4-(4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 向0.45ml(4mmol)4-氟硝基苯(Aldrich，Buchs，瑞士)在10ml DMSO中的溶液中加入1.12g(6mmol)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(Aldrich，Buchs，瑞士)和1.1g(8mmol)K2CO3?；鞈乙河?00℃攪拌1h。此后，加入100ml AcOEt，混懸液用水萃取。有機溶液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，得到標題化合物ES-MS307.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝5.72分鐘(Grad 2)。
實施例76 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例75所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS471.3(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.42分鐘(Grad 2)。
實施例77 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例75所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS501.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.76分鐘(Grad 2)。
實施例78 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例75所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶(Frontier Scientific，Logan，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS501.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.55分鐘(Grad 2)。
實施例79 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例73所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS549.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.89分鐘(Grad 2)。
實施例80 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例73所述，采用3-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS549.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.67分鐘(Grad 2)。
實施例81 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例63所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS515.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.73分鐘(Grad 2)。
實施例82 1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例63所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS515.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.58分鐘(Grad 2)。
實施例83 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例75所述，采用苯并吡嗪-5-硼酸HCl(Asymchem，Durham，NC，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS522.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.70分鐘(Grad 2)。
實施例84 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例84a)，獲得標題化合物。標題化合物標題化合物ES-MS555.0(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.86分鐘(Grad 2)。
實施例84a 4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實施例1e所述，采用4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例84b)作為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS346.2(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.95分鐘(Grad 2)。
實施例84b 4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實施例75c所述，采用1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯作為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS375.3(M-H)-。
實施例85 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS505.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.61分鐘(Grad 2)。
實施例86 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS535.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.93分鐘(Grad 2)。
實施例87 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS535.4(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.71分鐘(Grad 2)。
實施例88 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用苯并吡嗪-5-硼酸HCl，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS556.0(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.92分鐘(Grad 2)。
實施例89 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-(4-氨基-2-氯-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例89a)和3-吡啶硼酸并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS499(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.24分鐘(Grad 1)。
實施例89a 4-(4-氨基-2-氯-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 以類似于實施例1e的方式，以4-(2-氯-4-硝基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例89b)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS340(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.35分鐘(Grad 1)。
實施例89b 4-(2-氯-4-硝基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將983mg(3.64mmol)1-(2-氯-4-硝基-苯基)-3，5-順式-二甲基-哌嗪(實施例89c)、1.59g(7.29mmol)Boc-脫水物(Fluka，Buchs，瑞士)在5ml THF和5.47ml(5.47mmol)1M K2CO3水溶液中于室溫攪拌72小時。將反應(yīng)混合物用鹽水淬滅，用CH2Cl2萃取(2×)。將所合并的有機層用1M HCl水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至39∶1)，得到標題化合物，為粉紅色固體。ES-MS370(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.73分鐘(Grad 1)。
實施例89c 1-(2-氯-4-硝基-苯基)-3，5-)順式-二甲基-哌嗪 將1.0g(5.21mmol)3，4-二氯硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)、624mg(5.47mmol)順式-2，6-二甲基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)和580mg(5.73mmol)三乙胺在20ml EtOH中在微波爐中于170℃加熱6小時和于180℃加熱2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后加入EtOAc中。有機層用1M HCl水溶液萃取(5×)，將所合并的水層用NaHCO3堿化，用CH2Cl2萃取(3×)，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到標題化合物，為黃色固體。ES-MS270(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.72分鐘(Grad1)。
實施例90 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例89的方式，采用3-喹啉硼酸并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS549(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.60分鐘(Grad 1)。
實施例91 1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Zerenex，Greater Manchester，UK)和3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS499(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.24分鐘(Grad 1)。
實施例92 1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(Zerenex，Greater Manchester，UK)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS549(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.58分鐘(Grad 1)。
實施例93 1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(實施例93a)和3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS513(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.32分鐘(Grad 1)。
實施例93a 3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺 以類似于實施例1e的方式，采用1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-異丙基-哌嗪(實施例93b)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS254(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.80分鐘(Grad 1)。
實施例93b 1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-異丙基-哌嗪 以類似于實施例89c的方式，采用N-異丙基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS284(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.76分鐘(Grad 1)。
實施例94 1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基胺(實施例93a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS563(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.68分鐘(Grad 1)。
實施例95 1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例95a)和3-吡啶硼酸并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS533(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.37分鐘(Grad 1)。
實施例95a 4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 以類似于實施例1e的方式，以4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例95b)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS374(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.79分鐘(Grad 1)。
實施例95b 順式-2，6-二甲基-4-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 以類似于實施例89b的方式，以順式-3，5-二甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪(實施例89c)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS404(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.76分鐘(Grad 1)。
實施例95c 順式-3，5-二甲基-1-(4-硝基-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪 以類似于實施例18b的方式，以順式-2，6-二甲基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)和2-氟-5-硝基三氟甲苯(Aldrich，Buchs，瑞士)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS304(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.89分鐘(Grad1)。
實施例96 1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例95a)和3-喹啉硼酸并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS583(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.71分鐘(Grad 1)。
實施例97 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(實施例97a)和3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS533(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.38分鐘(Grad 1)。
實施例97a 4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺 以類似于實施例95a/c的方式，采用N-乙基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS274(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.01分鐘(Grad 1)。
實施例98 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(實施例97a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS583(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.73分鐘(Grad 1)。
實施例99 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(實施例99a)和3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS547(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.45分鐘(Grad 1)。
實施例99a 4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺 以類似于實施例95a/c的方式，采用N-異丙基哌嗪(Aldrich，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS288(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.17分鐘(Grad 1)。
實施例100 1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基胺(實施例99a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS597(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.82分鐘(Grad 1)。
實施例101 3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CB Research & Development，New Castle，USA)并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS505(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.47分鐘(Grad 1)。
實施例102 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS451(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.28分鐘(Grad 1)。
實施例103 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用2-三氟甲基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)和6-苯并吡嗪硼酸鹽酸鹽(Asychem，Durham，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS472(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.15分鐘(Grad 1)。
實施例104 1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用3-氯-4-咪唑-1-基-苯基胺(實施例104a)和3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS453(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.09分鐘(Grad 1)。
實施例104a 3-氯-4-咪唑-1-基-苯基胺 以類似于實施例1e的方式，以1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-咪唑(實施例104b)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS194(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.84分鐘(Grad 1)。
實施例104b 1-(2-氯-4-硝基-苯基)-1H-咪唑 將1.0g(5.21mmol)3，4-二氯硝基苯(Fluka，Buchs，瑞士)、532mg(7.81mmol)咪唑(Aldrich，Buchs，瑞士)和1.35g(10.4mmol)Hünig’s堿在4ml DMA中在微波爐中于180℃加熱1小時40分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用EtOAc萃取(2×)。有機層用飽和NaHCO3水溶液(3×)、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速硅膠色譜法純化(CH2Cl2-MeOH 1∶0至93∶7)，得到標題化合物，為油狀物。ES-MS224(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.11分鐘(Grad 1)。
實施例105 1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用3-氯-4-咪唑-1-基-苯基胺(實施例104a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS503(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.44分鐘(Grad 1)。
實施例106 2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈 將100mg(0.213mmol)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(實施例7)和95mg(0.234mmol)Lawesson試劑(Fluka，Buchs，瑞士)在1ml二噁烷中于100℃加熱96h。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用CH2Cl2萃取(2×)。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標題化合物，為灰白色固體。ES-MS486(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.29分鐘(Grad 1)。
實施例107 2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈 以類似于實施例1的方式，采用2-甲基-4-吡啶基硼酸(Asymchem，Durham，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS434(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.44分鐘(Grad 1)。
實施例108 5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈 以類似于實施例1的方式，采用2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶(Frontier Scientific，Logan，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS445.5(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.42分鐘(Grad2)。
實施例109 2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈 將110mg(0.182mmol)2-{4-[4-(4-甲氧基-芐基氨基)-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈(實施例109a)在1.1mmlTFA中于室溫攪拌24h，然后于35℃攪拌5h。反應(yīng)混合物經(jīng)制備型HPLC純化，得到標題化合物，為灰白色固體。ES-MS485(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.86分鐘(Grad 1)。
實施例109a 2-{4-[4-(4-甲氧基-芐基氨基)-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈 將100mg(0.198mmol)2-[4-(4-氯-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例109b)、27mg(0.278mmol)叔丁醇鈉、11mg(0.02mmol)SK-CC01-A催化劑和33mg(0.238mmol)4-甲氧基芐基胺在0.4ml脫氣甲苯中在氬氣下于100℃加熱22小時。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用CH2Cl2(2×)萃取。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物，為粗的褐色固體。ES-MS605(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.29分鐘(Grad 1)。
實施例109h 2-[4-(4-氯-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈 將1g(2.06mmol)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈(實施例109c)和948mg(6.18mmol)POCl3在25ml甲苯中于100℃加熱5小時。加入948mg(6.18mmol)POCl3，反應(yīng)混合物于100℃加熱15.5小時。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用CH2Cl2(2×)萃取。有機層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)，得到標題化合物粗品。ES-MS504(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.56分鐘(Grad 1)。
實施例109c 2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈 以類似于實施例1的方式，采用2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例109d)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS486(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.14分鐘(Grad 1)。
實施例109d 2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-5-氧基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈 將2g(4.75mmol)2-[4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈(實施例1i)和1.58g(5.22mmol)3-氯過苯甲酸在90ml CH2Cl2中于室溫攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用10％Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。固體在乙酸乙酯中研磨，得到標題化合物粗品。ES-MS337，339(M+H)+，Br模式；分析型HPLCtret＝3.47分鐘(Grad 1)。
實施例110 1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈 以類似于實施例1的方式，采用1-(4-氨基-苯基)-環(huán)丙烷甲腈(實施例110a)和3-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS418(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.82分鐘(Grad 2)。
實施例110a 1-(4-氨基-苯基)-環(huán)丙烷甲腈 將750mg(4mmol)4-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯甲酸(實施例110b)在20ml叔丁醇中在0.86ml(4mmol)二苯基磷?；B氮化物(DPPA，F(xiàn)luka，Buchs，瑞士)和0.59ml(4mmol)三乙胺于95℃攪拌3小時。加入0.43ml(2mmol)DPPA和0.29ml(2mmol)三乙胺，反應(yīng)混合物于95℃攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后加入EtOAc中，用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。固體通過快速色譜法分離(CH2Cl2-MeOH 99∶1)。將純化的化合物于在二噁烷中的5ml 4M HCl中于室溫處理2小時。將脫保護的產(chǎn)物粗品通過快速色譜法純化(CH2Cl2-MeOH 98∶2)。將產(chǎn)物在MeOH中研磨，得到標題化合物。分析型HPLCtret＝3.68分鐘(Grad 2)。
實施例110b 4-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯甲酸 向2g(12.4mmol)4-(氰基甲基)苯甲酸(Ubichem，Eastleigh，UK)和用冰浴冷卻至0℃的10.9ml(124mmol)1，2-二溴乙烷(Fluka，Buchs，瑞士)中加入14.4g(62mmol)芐基三乙基氯化銨在50ml 8M NaOH水溶液中的溶液。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后用6M HCl水溶液酸化至pH為1-2，用EtOAc萃取。有機層用水洗滌(2×)，蒸發(fā)至干。固體在MeOH中研磨，得到標題化合物粗品。ES-MS186(M-H)-；分析型HPLCtret＝4.43分鐘(Grad 2)。
實施例111 1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈 以類似于實施例1的方式，采用1-(4-氨基-苯基)-環(huán)丙烷甲腈(實施例110a)和3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS468(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.14分鐘(Grad 2)。
實施例112 1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-環(huán)丙烷甲腈 以類似于實施例1的方式，采用1-(4-氨基-苯基)-環(huán)丙烷甲腈(實施例110a)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS448.5(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.42分鐘(Grad 2)。
實施例113 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例65所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS515(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.83分鐘(Grad 2)。
實施例114 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例65所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS515.5(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.60分鐘(Grad 2)。
實施例115 1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例65所述，采用6-苯并吡嗪硼酸鹽酸鹽，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS536.6(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.80分鐘(Grad 2)。
實施例116 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例75所述，采用2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS502(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.40分鐘(Grad 1)。
實施例117 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例75所述，采用5-嘧啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS472(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.26分鐘(Grad 1)。
實施例118 1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例75所述，采用2-甲基吡啶-4-硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS485(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.14分鐘(Grad 1)。
實施例119 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例89的方式，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS529(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.66分鐘(Grad 1)。
實施例120 1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例89的方式，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS529(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.40分鐘(Grad 1)。
實施例121 1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例95a)和2-甲氧基-5-吡啶硼酸并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS563(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.76分鐘(Grad 1)。
實施例122 1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，采用4-(4-氨基-2-三氟甲基-苯基)-2，6-順式-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例95a)和3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶并以類似于實施例59的方式除去叔丁氧羰基保護基，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS563(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.50分鐘(Grad 1)。
實施例123 8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS536.5(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.78分鐘(Grad 2)。
實施例124 3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用5-嘧啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS506(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.66分鐘(Grad 2)。
實施例125 5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈 如實施例84所述，采用2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS530.6(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.89分鐘(Grad 2)。
實施例126 3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用2-甲基-4-吡啶基硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS519(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.63分鐘(Grad 2)。
實施例127 8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例84所述，采用3，4-二甲氧基苯基硼酸(Aldrich，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS564(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.68分鐘(Grad 1)。
實施例128 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基苯基胺(實施例128a)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS488(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.72分鐘(Grad 2)。
實施例128a 4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺 以類似于實施例71a的方式，采用1-氟-4-硝基-2-三氧甲基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和1，2，4-三唑(Fluka，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS229(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.14分鐘(Grad 2)。
實施例129 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS538(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.03分鐘(Grad 2)。
實施例130 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS518(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.25分鐘(Grad 2)。
實施例131 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS518(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.85分鐘(Grad 2)。
實施例132 5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈 如實施例128所述，采用2-氰基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS513.6(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.21分鐘(Grad 2)。
實施例133 8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用2-氟-5-吡啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS506(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.19分鐘(Grad 2)。
實施例134 8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用2，6-二甲氧基-3-吡啶硼酸(Lancaster，Morecambe，UK)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS548.6(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.54分鐘(Grad 2)。
實施例135 3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用5-嘧啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS489.6(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.93分鐘(Grad 2)。
實施例136 8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS519(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.12分鐘(Grad 2)。
實施例137 8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例128所述，采用2，4-二甲氧基-5-吡啶硼酸(Frontier Scientific，Logan，USA)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS549(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.19分鐘(Grad 2)。
實施例138 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺(實施例137a)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS487(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.92分鐘(Grad 2)。
實施例138a 4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺 以類似于實施例71a的方式，采用1-氟-4-硝基-2-三氟甲基-苯(Aldrich，Buchs，瑞士)和吡唑(Fluka，Buchs，瑞士)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS228(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.58分鐘(Grad 2)。
實施例139 3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例138所述，采用3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS537(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.29分鐘(Grad 2)。
實施例140 8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例138所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS517(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.57分鐘(Grad 2)。
實施例141 8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例138所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS517(M+H)+；分析型HPLCtret＝4.07分鐘(Grad 2)。
實施例142 1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，以3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺(實施例142a)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS454(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.28分鐘(Grad 1)。
實施例142a 3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基胺 以類似于實施例104a/b的方式，以1，2，4-三唑為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS195(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.09分鐘(Grad1)。
實施例143 1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例142的方式，以3-喹啉硼酸為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS504(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.67分鐘(Grad 1)。
實施例144 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例1所述，采用4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺(實施例144a)，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS487(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.54分鐘(Grad 2)。
實施例144a 4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基胺 以類似于實施例138a的方式，采用咪唑，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS228(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.73分鐘(Grad 2)。
實施例145 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例144所述，采用3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS537(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.83分鐘(Grad 2)。
實施例146 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例144所述，采用2-甲氧基-5-吡啶硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS517(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.90分鐘(Grad 2)。
實施例147 1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例144所述，采用3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡啶，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS517(M+H)+；分析型HPLCtret＝3.64分鐘(Grad 2)。
實施例148 3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，以4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基胺(實施例148a)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS434(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.13分鐘(Grad 1)。
實施例148a 4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基胺 以類似于實施例1e的方式，以1-(4-硝基-芐基)-1H-[1，2，4]三唑(實施例148b)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS175(M+H)+；分析型HPLCtret＝分鐘(Grad 2)。
實施例148b 1-(4-硝基-芐基)-1H-[1，2，4]三唑 將1.0g(4.63mmol)4-硝基芐基溴(Fluka，Buchs，瑞士)、799mg(11.6mmol)1，2，4-三唑和0.692ml(4.63mmol)1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-5-十一碳烯(Fluka，Buchs，瑞士)在10ml CH2Cl2中于室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，用CH2Cl2(2×)萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜法純化(CH2Cl2-MeOH 49∶1至19∶1)，得到標題化合物，為淺黃色固體。ES-MS205(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.54分鐘(Grad 1)。
實施例149 3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例148所述，采用3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS484(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.49分鐘(Grad 1)。
實施例150 1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 以類似于實施例1的方式，以4-咪唑-1-基甲基-苯基胺(實施例150a)為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS433(M+H)+；分析型HPLCtret＝1.96分鐘(Grad 1)。
實施例150a 4-咪唑-1-基甲基-苯基胺 以類似于實施例147a/b的方式，以咪唑為原料，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS174(M+H)+；分析型HPLCtret＝分鐘(Grad 2)。
實施例151 1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮 如實施例150所述，采用3-喹啉硼酸，獲得標題化合物。標題化合物ES-MS483(M+H)+；分析型HPLCtret＝2.33分鐘(Grad 1)。
實施例152 類似于或根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，按照標準反應(yīng)條件，以1∶1的化學(xué)計量比制得下述4-甲苯磺酸鹽 152-1)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-2)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-3)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-4)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-5)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-6)2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈4-甲苯磺酸鹽； 152-7)2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈4-甲苯磺酸鹽； 152-8)1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-9)1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-10)3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-11)3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-12)1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-13)1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-14)1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-15)1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-16)3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-17)3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-18)1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-19)1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-20)3-甲基-8-吡啶-3-基-1-鄰甲苯基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-21)3-甲基-8-喹啉-3-基-1-鄰甲苯基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-22)1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-23)1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-24)3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-25)3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-26)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-27)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-28)1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-29)1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-30)1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-31)1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-32)1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-33)1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-34)1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-35)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-36)2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-37)2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-38)2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-39)N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺4-甲苯磺酸鹽； 152-40)乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺4-甲苯磺酸鹽； 152-41)乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺4-甲苯磺酸鹽； 152-42)N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺4-甲苯磺酸鹽； 152-43)N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺4-甲苯磺酸鹽； 152-44)2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-45)1-[3-氟-4-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-46)1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-47)1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-48)1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-49)1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-50)3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-51)1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-52)1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-53)2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-54)2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈4-甲苯磺酸鹽； 152-55)1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈4-甲苯磺酸鹽； 152-56)1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈4-甲苯磺酸鹽； 152-57)1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-環(huán)丙烷甲腈4-甲苯磺酸鹽； 152-58)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-59)8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-60)1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-61)1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-62)1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-63)1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-64)1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-65)3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽； 152-66)1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮4-甲苯磺酸鹽。
實施例153 類似于或根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，按照標準反應(yīng)條件，以1∶1的化學(xué)計量比制得下述馬來酸鹽 153-1)2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈馬來酸鹽； 153-2)1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-3)1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-4)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-5)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-6)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-7)3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-8)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-9)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 15-3-10)1-(-3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-11)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-12)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-13)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-14)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-15)8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-16)8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-17)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-18)1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-19)1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-20)1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-21)1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-22)1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-23)3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-24)1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-25)1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-26)1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-27)1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-28)1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-29)8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-30)3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-31)3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮馬來酸鹽； 153-32)8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c)喹啉-2-酮馬來酸鹽。
實施例154軟膠囊 如下制備5000粒軟明膠膠囊，每粒含有0.05g前述實施例提及的式I化合物中的一種作為活性成分 組成 活性成分 250g Lauroglycol2升 配制方法將粉末化的活性成分混懸在

(月桂酸丙二醇酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法國)中，在濕粉碎機中研磨，生成粒度約1至3μm。然后將0.419g混合物采用膠囊填充機加入軟明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其互變異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物，
式(I)
其中
R1是萘基或苯基，其中所述的苯基被一個或兩個獨立地選自下組的取代基取代
鹵素；
低級烷基，未取代或被鹵素、氰基、咪唑基或三唑基取代；
環(huán)烷基；
氨基，被一個或兩個獨立地選自低級烷基、低級烷基磺?；?、低級烷氧基和低級烷氧基低級烷基氨基的取代基取代；
哌嗪基，未取代或被一個或兩個獨立地選自低級烷基和低級烷基磺酰基的取代基取代；
2-氧代-吡咯烷基；
低級烷氧基低級烷基；
咪唑基；
吡唑基；和
三唑基；
R2是O或S；
R3是低級烷基；
R4是吡啶基，未取代或被鹵素、氰基、低級烷基、低級烷氧基取代，或未取代或被低級烷基取代的哌嗪基；
未取代或被低級烷氧基取代的嘧啶基；
未取代或被鹵素取代的喹啉基；
喹喔啉基；或
被烷氧基取代的苯基；
R5是氫或鹵素；
n是0或1；
R6是氧化基；條件是，如果n＝1，則載有基團R6的N-原子帶有正電荷；
R7是氫或氨基。
2.式I化合物或其互變異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物，其中所述的式I化合物選自
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-4-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-{4-[8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
2-甲基-2-(4-{3-甲基-8-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基}-苯基)-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-{4-[8-(2-氟-喹啉-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-6-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-5-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹喔啉-6-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
2-乙基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丁腈；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-3-氟-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-{4-[雙-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-苯基}-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-萘-2-基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-鄰甲苯基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-鄰甲苯基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-乙基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(2-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(2-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-甲氧基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(2-甲氧基-乙基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-2-氧代-5-氧基-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
2-[4-(7-氟-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
N-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
乙磺酸甲基-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
N-乙基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-甲磺酰胺；
2-[4-(3-乙基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-2-甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]-喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[2-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-咪唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-丙腈；
5-{1-[4-(氰基-二甲基-甲基)-苯基]-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基}-吡啶-2-甲腈；
2-[4-(4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-2-甲基-丙腈；
2-甲基-2-[4-(3-甲基-8-喹啉-3-基-2-硫代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-丙腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-吡啶-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈；
1-[4-(3-甲基-2-氧代-8-喹啉-3-基-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)-苯基]-環(huán)丙烷甲腈；
1-{4-[8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基]-苯基}-環(huán)丙烷甲腈；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-e]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-甲基-8-喹喔啉-6-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-哌嗪-1-基-苯基)-3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[3-氯-4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-[4-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-3-三氟甲基-苯基]-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-嘧啶-5-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
3-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(4-哌嗪-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
5-[3-甲基-2-氧代-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基]-吡啶-2-甲腈；
8-(6-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-嘧啶-5-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1-(4-吡唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(3-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基-3-三氟甲基-苯基)-8-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-吡啶-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
3-甲基-8-喹啉-3-基-1-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基-苯基)-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-吡啶-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮；和
1-(4-咪唑-1-基甲基-苯基)-3-甲基-8-喹啉-3-基-1，3-二氫-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮。
3.用于人體或動物體的處置方法的權(quán)利要求1或2任一項的式I化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或這類化合物的可藥用鹽。
4.權(quán)利要求1或2任一項的化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物在制備用于治療增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
5.藥物組合物，包含權(quán)利要求1或2任一項的式I化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物以及至少一種可藥用載體。
6.制備權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽的方法，其特征在于使式II的咪唑并喹啉衍生物
其中R1、R2、R3、R5、R6和n如式I化合物中定義，
與式III硼酸在堿和鈀(II)化合物的存在下、在惰性溶劑的存在下反應(yīng)，
R4-B(OH)2(III)
其中R4如式I化合物中定義；
其中上述式II和III的原料化合物也可以按需要以官能團被保護的形式和/或以鹽形式存在，前提是存在成鹽基團并且鹽形式的反應(yīng)是可能的；
除去式I化合物的被保護衍生物中的任意保護基；
并且如果希望的話，將可獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物，將游離的式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或另一種鹽，和/或?qū)⑼之悩?gòu)的式I化合物的混合物分離為單一異構(gòu)體。
7.對脂激酶和/或PI3-激酶-相關(guān)性蛋白激酶、特別是PI3激酶和/或DNA蛋白激酶活性的抑制有響應(yīng)的增殖性疾病的治療方法，該方法包括給需要這類治療的溫血動物施用有效對抗所述疾病的量的權(quán)利要求1或2任一項的式I化合物或其N-氧化物或互變異構(gòu)體或其可藥用鹽或水合物或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)有機化合物、其制備方法、在人體或動物體的處置方法中的應(yīng)用、其單獨或與一種或多種其它具有藥物活性的化合物組合在治療炎性或阻塞性氣道疾病如哮喘、通常伴隨移植發(fā)生的紊亂或增殖性疾病如腫瘤疾病中的用途。
文檔編號C07D471/04GK101495477SQ200680017567
公開日2009年7月29日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日
發(fā)明者C·加西亞-埃切維里亞, F·施陶費爾, P·菲雷 申請人:諾瓦提斯公司