專利名稱：抗病毒的雜環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為HCV復制子RNA復制的抑制劑的非核苷類衍生物。具體而言，本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物作為亞基因組HCV RNA復制的抑制劑的用途以及含有這類化合物的藥物組合物。
丙型肝炎病毒是世界范圍內慢性肝臟疾病的主導原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol. 2000 3298-112)。感染HCV的患者面臨發(fā)展為肝硬化和隨后發(fā)展為肝細胞癌的危險，因此HCV是肝移植的主要適應癥。
HCV已被歸為黃病毒科的成員，它包括黃病毒屬、瘟疫病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內的hapaceiviruses(Rice，C.M.，“黃病毒科病毒及其復制”(FlaviviridaeTHe viruses and their replication)，F(xiàn)ields Virology，編者B.N.Fields，D.M.Knipe和P.M.Howley，Lippincott-Raven出版社，費城，Pa.，第30章，931-959，1996)。HCV是一種含有大約9.4kb的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長可讀框和短3’UTR組成。5’UTR是HCV基因組中最高度保守的部分，對多蛋白翻譯的引發(fā)和控制而言是重要的。
對HCV的遺傳分析已經(jīng)鑒別出了六種主要的基因型，它們有超過30％的DNA序列是不同的。已經(jīng)區(qū)分了30種以上的亞型。在美國，大約70％的被感染個體具有1a和1b型感染。1b型是亞洲最普遍的亞型(X.Forns和J.Bukh，Clinics in Liver Disease 1999 3693-716；J.Bukh等人，Semin.Liv.Dis.1995 1541-63)。不幸地是，1型感染對治療的抗性強于2或3基因型(N.N.Zein，Clin.Microbiol.Rev.，2000 13223-235)。
病毒結構蛋白包括核殼核心蛋白(C)和兩個包膜糖蛋白E1和E2。HCV還編碼兩種蛋白酶——由NS2-NS3區(qū)編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3區(qū)中被編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽所需要的。非結構蛋白5 NS5B的羧基部分含有RNA-依賴性RNA聚合酶。其余非結構蛋白NS4A和NS4B的功能以及NS5A(非結構蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。據(jù)信大多數(shù)由HCV RNA基因組編碼的非結構蛋白在RNA復制中有牽連。
目前被批準可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。新的和現(xiàn)有的治療HCV和抑制HCV NS5B聚合酶的治療手段已經(jīng)被進行了綜述R.G.Gish，Sem.Liver.Dis.，1999 195；Di Besceglie，A.M.和Bacon，B.R.，Scientific American，10月1999 80-85；G.Lake-Bakaar，Current andFuture Therapy for Ch ronic Hepatitis C Virus Liver Disease，Curr.DrugTarg.Infect Dis.2003 3(3)247-253；P.Hoffmann等人，Recent patents onexperimental therapy for hepatitis C virus infection(1999-2002)，Exp.Opin.Ther.Patents 2003 13(11)1707-1723；M.P.Walker等人，PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C，Exp.Opin.investing.Drugs.2003 12(8)1269-1280；S.-L.Tan等人，Hepatitis C TherapeuticsCurrent Status and Emerging Strategies，Nature Rev.Drug Discov.20021867-881；J.Z.Wuh Z.Hong，Targeting NS5B RNA-Dependent RNAPolymerase for Anti-HCV Chemotherapy，Curr.Drug Targ.-Infect.Dis.20033(3)207-219。
利巴韋林(1-((2R，3R，4S，5R)-3，4-二羥基-5-羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole_)是一種合成的非干擾素誘導的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對抗若干種DNA和RNA病毒、包括黃病毒科的活性(Gary L.Davis.Gastroenterology 118S104-S114，2000)。雖然在單一療法中利巴韋林減少40％或患者的血清氨基轉移酶水平至正常，但是它不降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還表現(xiàn)出顯著的毒性，已知會誘發(fā)貧血。viramidine是一種在肝細胞中轉化為利巴韋林的前藥。
干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達近十年。IFN是免疫細胞響應病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素α和一種干擾素β，2型包括干擾素γ。1型干擾素主要由被感染的細胞產(chǎn)生，保護相鄰細胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復制，當單獨用于治療丙型肝炎感染時，IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測的水平。另外，IFN使血清氨基轉移酶水平正?；?。不幸的是，IFN的效應是暫時的。療法的中止導致70％的復發(fā)率，只有10-15％表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學響應和正常的血清丙氨酸轉移酶水平(Davis，Luke-Bakaar，出處同上)。
早期IFN療法的一種限制是蛋白質從血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)對IFN進行化學衍生化已經(jīng)使得蛋白質的藥物動力學性質顯著改善。PEGASYS_是干擾素a-2a和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物，PEG-INTRON_是干擾素a-2b和12kD單甲氧基PEG的綴合物(B.A.Luxon等人，Clin.Therap.2002 24(9)13631383；A.Kozlowski和J.M.Harris，J.Control.Release，2001 72217-224)。
目前利巴韋林與干擾素-α的HCV組合療法是最佳的療法。組合利巴韋林和PEG-IFN(見下)在54-56％的患者中導致持續(xù)的病毒響應。就2和3型HCV而言，SVR達到80％(Walker，同上)。不幸的是，組合療法也產(chǎn)生造成臨床挑戰(zhàn)的副作用。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應與皮下IFN-α有關，溶血性貧血與利巴韋林的持續(xù)治療有關。
現(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些作為抗-HCV治療劑藥物研發(fā)的潛在分子靶，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復制所絕對必需的。這種酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學家的濃厚興趣。
核苷抑制劑可以作為鏈終止劑或者作為干擾與聚合物結合的核苷酸的競爭性抑制劑起作用。為了作為鏈終止劑發(fā)揮功能，核苷類似物必須被細胞吸收并在體內轉化為三磷酸鹽，以競爭聚合酶的核苷酸結合位點。這種向三磷酸鹽的轉化通常受細胞激酶的介導，這賦予任意核苷以附加的限制。另外，這還限制了對基于細胞的測定法直接評價作為HCV復制抑制劑的核苷。
HIV逆轉錄酶的非核苷變構抑制劑單獨以及與核苷抑制劑和與蛋白酶抑制劑組合均已被證實是有效的治療劑。已經(jīng)描述了若干類非核苷HCVNS5B抑制劑，目前處于各種開發(fā)階段，包括苯并咪唑類(H.Hashimoto等人，WO01/47833，H.Hashimoto等人，WO03/0002s54，P.L.Beaulieu等人，WO03/020240A2；P.L.Beaulieu等人，US6,448,281B1；P.L.Beaulieu等人，WO03/007945A1)；吲哚類(P.L.Beaulieu等人，WO03/0010141A2)；苯并噻二嗪類，例如1(D.Dhanak等人，WO01/85172A1；D.Dhanak等人，WO03/037262A2；K.J.Duffy等人，WO03/099801A1，D.Chai等人，WO2004/0526313，J.K.Pratt等人，WO2004/041818A1；J.K.Pratt等人，WO2004/087577A1)；
噻吩類(C.K.Chan等人，WO02/100851A2)；苯并噻吩類(D.C.Young和T.R.Bailey WO00/18231)；α-酮基丙酮酸酯/鹽類(S.Attamura等人，US6,492,423B1，A.Attamura等人，WO00/06529)；嘧啶類(C.Gardelli等人，WO02/06246A1)；嘧啶二酮類(T.R.Bailey和D.C.Young WO00/13708)；三嗪類(K.-H.Chung等人，WO02/079187A1)；繞丹寧(rhodanine)衍生物(T.R.Bailey和D.C.Young WO00/10573，J.C.Jean等人，WO01/77091A2)；2，4-二氧代吡喃類(R.A.Love等人，EP256628A2)；苯丙氨酸衍生物(M.Wang等人，J.Biol.Chem.2003 2782489-2495)。
本發(fā)明的目標是(i)式I化合物
其中 A選自A-1、A-2、A-3、A-4和A-5； X1是-O-、-NR6-或價鍵； R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任選被取代的苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-； R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基； R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基； R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任選獨立地被一至三個R3基團取代； R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6雜烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任選獨立地被一至三個C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代； R6是氫或C1-3烷基； R6a和R6b獨立地是R6； R8是C1-6酰基或R6； R9是羥基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，當o1是0時，R9不是羥基； R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C1-6雜烷氧基； R11是C1-6烷基或苯基； Ra和Rb(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6雜烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一個是氫、C1-6烷基或C1-6?；?，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者與它們所連接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺?；量┩榛?-乙酰氨基-吡咯烷； Rc和Rd(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；1-6磺?；駽1-6雜烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羥基-吡咯烷-1-基； X2是O或NR6； X3是O或NR8； m是整數(shù)0至3； n是整數(shù)0至2； o1和o2是整數(shù)0至6； q是整數(shù)3至6； r1和r2是整數(shù)1至6； s是0或1； u是整數(shù)2至6； w是整數(shù)2至4； 及其可藥用鹽。
(ii)根據(jù)(i)的化合物，其中 X1是-CH2-或-NR6-； R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任選被取代的苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-； R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基； R3是C1-6烷基或鹵素； R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任選獨立地被一至三個R3基團取代； R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6雜烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任選獨立地被一至三個C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代； R6是氫或C1-3烷基； R6a和R6b獨立地是R6； R8是C1-6?；騌6； R9是羥基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，當o1是0時，R9不是羥基； R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C1-6雜烷氧基； R11是C1-6烷基或苯基； Ra和Rb(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6雜烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一個是氫、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者與它們所連接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺?；量┩榛?-乙酰氨基-吡咯烷； Rc和Rd(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6磺?；駽1-6雜烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羥基-吡咯烷-1-基； X2是O或NR6； X3是O或NR8； m是整數(shù)0至3； n是整數(shù)0至2； o1和o2是整數(shù)0至6； q是整數(shù)3至6； r1和r2是整數(shù)1至6； s是0或1； u是整數(shù)2至6； w是整數(shù)2至4； 及其可藥用鹽。
(iii)根據(jù)(i)的化合物，具有下式結構
其中 X1是-CH2-或-NR6-； R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHSO2C1-6烷基、任選被取代的C3-7雜環(huán)烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、NHSO2C1-6烷基，其中任選被取代的C3-7雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、氧代基、NHCOC1-6烷基或NHSO2C1-6烷基； R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基和鹵素； R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基和鹵素； R6是氫或C1-3烷基； m是整數(shù)0至3；且 n是整數(shù)0至2。
(iv)根據(jù)(i)至(iii)任一項的化合物，其中 X1是-CH2-、-NH-或-NCH3-； R1是氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素，NHSO2CH3，C3-7雜環(huán)烷基，苯基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自甲基、氟、羥基、NHCOCH3和NHSO2CH3，或者是選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基，任選被甲氧基和氧代基取代； R2是氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基和鹵素； R3是C1-6烷基和鹵素； m是整數(shù)0或1；且 n是整數(shù)0或1。
(v)根據(jù)(i)至(iv)任一項的化合物，其中 R1是H、Cl、CH3、CH3O-、-NHSO2CH3、
或
R2是CH2CH(CH3)2、4-F-C6H4-或-CH2(△)，且 R3是氟或CH3。
(vi)根據(jù)(i)至(v)任一項的化合物，其中R1取代基連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位。
(vii)根據(jù)(i)的化合物，具有下式結構
X1是-CH2-； R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任選被取代的苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-； R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基； R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任選獨立地被一至三個R3基團取代； R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6雜烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任選獨立地被一至三個C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代； R6是氫或C1-3烷基； R6a和R6b獨立地是R6； R8是C1-6?；騌6； R9是羥基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，當o1是0時，R9不是羥基； R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C1-6雜烷氧基； R11是C1-6烷基或苯基； Ra和Rb(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6雜烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一個是氫、C1-6烷基或C1-6?；?，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者與它們所連接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺?；量┩榛?-乙酰氨基-吡咯烷； Rc和Rd(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；1-6磺?；駽1-6雜烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羥基-吡咯烷-1-基； X2是O或NR6； X3是O或NR8； m是整數(shù)0至3； n是整數(shù)0至2； o1和o2是整數(shù)0至6； q是整數(shù)3至6； r1和r2是整數(shù)1至6； s是0或1； u是整數(shù)2至6；且 w是整數(shù)2至4。
(viii)根據(jù)(vii)的化合物，其中 X1是-CH2； R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氨基、-CH2CH2SO2C1-6烷基、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
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)、-CH2NCH3SO2(
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)、-CH2NHSO2C6H5、
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2， 選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基，任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自甲氧基、氧代基、NHCOC1-6烷基，且 如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-， R2是C3-7環(huán)烷基、-CH2C3-7環(huán)烷基， 苯基，任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵代烷基， 選自噻吩基和吡啶基的雜芳基，任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和氧代基； R4是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、-CH2C3-7環(huán)烷基、苯基、鹵代-苯基、-CH2-苯基；且 m是0至2。
(ix)根據(jù)(viii)的化合物，其中 X1是-CH2； R1是CH3、-OCH3、Cl、F、羥基、氨基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
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)、-CH2NHSO2C6H5、
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2、
且 如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-， R2是
苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、4-氰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-乙基-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、3-環(huán)丙基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩基、
R4是-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、環(huán)己基、苯基、4-氟苯基、-CH2-苯基， m是0至2。
(xi)根據(jù)(x)的化合物，其中R1取代基連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位。
(xii)(i)的化合物，具有下式結構
其中 X1是-CH2-； R1是氫、C1-6烷基； R2是C1-6烷基、-CH2-C3-7-環(huán)烷基； R3是鹵素； m是0或1；且 n是0或1。
(xiii)(xii)的化合物，其中R1是氫；R2是
；R3是氟；m是0；且n是1。
14.(i)的化合物，具有下式結構
其中 R1是氫、C1-6烷基； R2是C1-6烷基、鹵代苯基； R4是C1-6烷基；且 m是0或1。
(xv)根據(jù)(xiv)的化合物，其中R1是氫；R2是4-氟苯基；R4是-C(CH3)3；m是0。
(xvi)用作藥物的根據(jù)(i)至(xv)任一項的化合物。
(xvii)根據(jù)(i)至(xv)任一項的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療由丙型肝炎病毒(HCV)導致的疾病。
(xix)藥物組合物，包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的治療有效量的根據(jù)(i)至(xv)任一項的化合物。
本文所用的措辭“一個(一種)”實體表示一個(一種)或多個(多種)該實體；例如，一種化合物表示一種或多種化合物或者至少一種化合物。因此，術語“一個(一種)”、“一個(一種)或多個(多種)”和“至少一個(一種)”在本文中可以互換使用。
措辭“如上所定義”表示在發(fā)明概述中提供的每種基團的第一種定義。
在本發(fā)明的一項實施方案中，提供了如下定義的式I化合物其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的一項實施方案中，提供了如下定義的式I化合物其中A選自A-1、A-2、A-3、A-4和A-5；X1是-O-、-NR6-或價鍵；R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的芳基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的芳氧基、任選被取代的芳基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、硝基和氰基，其中任選被取代的芳基或雜芳基被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、任選被取代的芳基-C1-3烷基、吡啶-2-酮-5-基甲基、噻吩-2-基甲基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基和C1-6雜烷基；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基；R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，所述芳基任選獨立地被一至三個R3基團取代；R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRcRd、C1-6雜烷基、芳基或芳基C1-3烷基，所述芳基各自任選獨立地被一至三個C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代；R6是氫或C1-3烷基；R6a和R6b獨立地是R6；R8是C1-6酰基氨基或R6；R9是羥基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，當o1是0時，R9不是羥基；R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C1-6雜烷氧基；R11是C1-6烷基或苯基；Ra和Rb(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6雜烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一個是氫、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2或(CH2)2X3(CH2)2；Rc和Rd(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6雜烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羥基-吡咯烷-1-基；X2是O或NR6；X3是O或NR8；m是整數(shù)0至3；n是整數(shù)0至2；o1和o2是整數(shù)0至6；q是整數(shù)3至6；r1和r2是整數(shù)1至6；s是0或1；u是整數(shù)2至6；w是整數(shù)2至4； 及其可藥用鹽。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-5化合物其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-5化合物其中X1不存在；X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-5化合物其中X1不存在；R1是羥基、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5，芳基、雜芳基或鹵素，其中芳基或雜芳基任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；且R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-5化合物其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-5化合物其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-5化合物其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位；o1是0至2；Ra是(CH2)o2SO2R5；o2是0；Rb是氫；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-5化合物其中X1不存在；R1是X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位；X2是O；o1是1至3；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；R1是羥基、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、鹵素或羥基，其中芳基和雜芳基任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；R2是C1-6烷基、芳基-C1-4烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基；且R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，所述芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物 其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)o1COR9或X2(CH2)o1SO2NRcRd；m是1；R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；R1是CH2NRaRb；R2是任選被取代的苯基-C1-6烷基；R4是C1-6烷基；R5是C1-6烷基、任選被取代的苯基或NRcRd；Ra是氫或C1-6烷基，Rb是SO2R5，或者Ra和Rb一起是(CH2)wSO2或(CH2)wN(R6)SO2，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起是哌嗪、N-乙?；哙夯騈-甲磺酰基哌嗪。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；R1是CH2NRaRb；R2是任選被取代的苯基-C1-6烷基；R4是C1-6烷基；R5是C1-6烷基，任選被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自氟、氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或NRcRd；Ra是氫或C1-6烷基、Rb是SO2R5，或者Ra和Rb一起是(CH2)wSO2或(CH2)wN(R6)SO2，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起是哌嗪、N-乙?；哙夯騈-甲磺?；哙?。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；R1是(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)o1COR9或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且R1取代基連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位；m是1；R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；R1是(cH2)o1NRaRb，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位；o1是0至2，Ra是SO2R5，Rb是氫，R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；R1是X2(cH2)o1SO2NRcRd，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位；X2是氧，o1是1至3；R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，所述芳基任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X1不存在；R1是X2(CH2)o1COR9，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位；X2是氧，o1是整數(shù)1至3；R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基-C1-4烷基，其中芳基環(huán)任選獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基；且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的范圍最寬的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-3化合物其中X不存在；R1是芳基或雜芳基環(huán)，連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位，芳基或雜芳基環(huán)任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的范圍最寬的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-2化合物其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-2化合物其中m是1；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位，且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-4化合物其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-4化合物其中m是1；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且R1取代基位于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位，且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-1化合物其中X1、X2、X3、R1、R2、R3、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了如下定義的式I-A-1化合物其中m是1；R1是(CH2)o1NRaRb或X2(CH2)o1SO2NRcRd，并且連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位，且R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基或NRcRd。其它被該項實施方案內所涵蓋且沒有具體定義的取代基保留上文所提供的定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)導致的疾病的方法，該方法包括對有此需要的患者施用治療有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)導致的疾病的方法，該方法包括對有此需要的患者共同施用至少一種免疫系統(tǒng)調節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復制的抗病毒劑以及治療有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)導致的疾病的方法，該方法包括對有此需要的患者共同施用至少一種干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子以及治療有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)導致的疾病的方法，該方法包括對有此需要的患者共同施用至少一種干擾素或化學衍生的干擾素以及治療有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了治療由丙型肝炎病毒(HCV)導致的疾病的方法，該方法包括對有此需要的患者共同施用至少一種選自HCV蛋白酶抑制劑、其它HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑的抗病毒化合物以及治療有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義。
在本發(fā)明的另一項實施方案中，提供了藥物組合物，包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合的治療有效量的式I化合物，其中A、X1、X2、X3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6a、R6b、R8、R9、R10、R11、Ra、Rb、Rc、Rd、m、n、o1、o2、q、r1、r2、s、u和w如上所定義的。
所預料的是，本文所述定義可以被附加構成化學上相關的組合，例如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環(huán)基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。當術語“烷基”被用作另一術語的后綴時，如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中，這意欲表示被一至兩個選自其它特別指定的基團的取代基所取代的如上所定義的烷基。因而，例如，“苯基烷基”表示具有一至兩個苯基取代基的烷基，因而包括芐基、苯基乙基和聯(lián)苯基?！巴榛被榛笔蔷哂幸恢羶蓚€烷基氨基取代基的烷基?！傲u基烷基”包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥甲基)、3-羥基丙基等。因此，本文所用的術語“羥基烷基”用于定義下文所定義的雜烷基的子集。術語-(芳)烷基表示未取代的烷基或芳烷基。術語(雜)芳基表示芳基或雜芳基。
“任選”表示隨后所述的事件或情況可以但不是必須發(fā)生，并且該描述包括其中事件或情況發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。例如，“任選的價鍵”表示該價鍵可以存在或不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或叁鍵。
如果取代基被指定為“價鍵”或“不存在”，那么與該取代基連接的原子是直接連接的。
本文所用的術語“?；被颉巴榛驶北硎臼?C(＝O)R基團，其中R是氫或者如本文所定義的低級烷基。本文所用的術語“芳基羰基”表示其中R是芳基的式C(＝O)R基團；本文所用的術語“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”。
本文所用的術語“?；被北硎臼?NHC(＝O)R基團，其中R是氫或者如本文所定義的低級烷基。
本文所用的術語“烷基”表示含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和一價烴殘基。術語“低級烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。本文所用的“C1-10烷基”表示由1至10個碳組成的烷基。一個或多個碳原子可以任選被氧、硫、取代或未取代的氮原子所代替。烷基的實例包括但不限于低級烷基、包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。術語(芳)烷基或(雜芳基)烷基表示分別任選被芳基或雜芳基取代的烷基。
本文所用的術語“鏈烯基”表示具有2至10個碳原子且具有一條或兩條烯族雙鍵的未取代的烴鏈基團。本文所用的“C2-10鏈烯基”表示由2至10個碳組成的烯基。實例有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁烯基(巴豆基)。
本文所用的術語“炔基”表示具有2至10個碳原子(優(yōu)選2至4個碳原子)且具有一條或者可能的話具有兩條叁鍵的直鏈或支鏈的烴鏈基團。本文所用的“C2-10炔基”表示由2至10個碳組成的炔基。實例有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基。
本文所用的術語“亞烷基”表示1至8個碳原子的二價飽和直鏈烴基或者3至8個碳原子的支鏈飽和二價烴基，另有指示除外。亞烷基的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
本文所用的術語“環(huán)烷基”表示含有3至8個碳原子的飽和碳環(huán)，即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。本文所用的“C3-7環(huán)烷基”表示在碳環(huán)中由3至7個碳組成的環(huán)烷基。
本文所用的術語“環(huán)烷基-烷基”表示基團R′R″-，其中R′是如本文所定義的環(huán)烷基且R″是如本文所定義的亞烷基，可以理解，環(huán)烷基烷基部分的連接點將位于亞烷基上。環(huán)烷基烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基。C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基表示基團R′R″，其中R′是如本文所定義的C3-7環(huán)烷基且R″是如本文所定義的C1-3亞烷基。
本文所用的術語“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構體。本文所用的“低級烷氧基”表示具有如前文所定義的“低級烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基是C1-10。
本文所用的術語“芳基”表示含有5至15個碳原子的一價芳族碳環(huán)基團，由一個個別的環(huán)組成，或者由一個或多個稠合的環(huán)組成，其中至少一個環(huán)在屬性上是芳族的，它可以任選獨立地被一個或多個、優(yōu)選一或三個取代基取代。適宜取代基的實例包括但不限于羥基、硫代基(thio)、氰基、烷基、烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基與二烷基氨基烷基、烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；⑼榛被酋；?、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被奔柞；?、烷基氨甲酰基與二烷基氨甲?；⒎蓟奔柞；⑼榛驶被⒎蓟驶被?，另有指示除外?；蛘?，芳基環(huán)的兩個相鄰原子可以被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。因而，二環(huán)芳基取代基可以稠合于雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；但是，二環(huán)芳基取代基的連接點位于碳環(huán)芳族環(huán)上。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、二氫茚基、anthraquinolyl(蒽二酚基)、四氫萘基、3，4-亞甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氫喹啉-7-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基。
本文所用的術語“芳基-烷基”或“芳烷基”表示基團R′R″，其中R′是如本文所定義的芳基，且R″是如本文所定義的亞烷基，可以理解，芳基烷基部分的連接點將位于亞烷基上。術語“芳基-C1-6烷基”表示其中R′是芳基且R″是包含1至6個亞甲基的亞烷基鏈的基團R′R″。術語“苯基C1-6烷基”表示其中R′是苯基且R″是包含1至6個亞甲基的亞烷基的基團R′R″。芳基烷基的實例包括但不限于芐基、苯基乙基、3-苯基丙基。
本文所用的術語“芳氧基”表示O-芳基，其中芳基如上所定義。芳氧基可以是未取代的或者被一個或兩個適宜的取代基取代。術語“苯氧基”表示其中芳基部分是苯基環(huán)的芳氧基。
本文所用的術語“芳基-烷氧基”表示其中氫原子被如上所定義的芳基代替的如本文所定義的烷氧基。芳基乙氧基有2-苯基乙氧基或1-苯基乙氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被一個或兩個適宜的取代基取代。術語“芐氧基”表示苯基甲氧基。
本文所用的術語“雜烷基”表示如本文所定義的烷基，其中一個、兩個或三個氫原子已經(jīng)被取代基所代替，所述取代基獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是整數(shù)0至2)，可以理解，雜烷基的連接點是經(jīng)由碳原子連接的，其中Ra是氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當n是0時，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，當n是1或2時，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。代表性實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺?；一?、氨基磺?；谆被酋；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基。羥基烷基、氨基烷基、(二)烷基氨基烷基或硫代烷基各自代表雜烷基的不同子集。
本文所用的術語“雜烷氧基”表示-O-(雜烷基)，其中雜烷基如本文所定義。本文所用的“C1-10雜烷氧基”表示-O-(雜烷基)，其中烷基是C1-10。代表性實例包括但不限于2-二甲氨基乙氧基和3-磺酰氨基-1-丙氧基。
本文所用的術語“雜芳基”或“雜芳族”表示含有5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團，具有至少一個芳族環(huán)，每環(huán)含有四至八個原子，插入有一個或多個N、O或S雜原子且其余環(huán)原子是碳，可以理解，雜芳基的連接點將位于雜芳基環(huán)上。正如本領域技術人員所熟知的，雜芳基環(huán)的芳香性質弱于它們的全碳副本。因而，對于本發(fā)明的目的，雜芳基僅需要具有一定程度的芳香性質。雜芳基部分的實例包括具有5至6個環(huán)原子和1至3個雜原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、_唑基、異_唑、噻唑、異噻唑、三唑啉(triazoline)、噻二唑和_二唑啉，它們可以任選被一個或多個、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫代基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代基、鹵代烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基與二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基與氨甲?；?、烷基氨甲?；?、二烷基氨甲?；?、芳基氨甲?；⑼榛驶被头蓟驶被?。二環(huán)部分的實例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑、苯并異_唑、苯并噻唑和苯并異噻唑。二環(huán)部分可以在任一環(huán)上任選被取代；但是，連接點位于含有雜原子的環(huán)上。
本文所用的術語“雜芳氧基”表示-O-雜芳基，其中雜芳基如上所定義，例如3-吡啶氧基和2-嘧啶氧基。
本文所用的術語“羥基烷基”和“烷氧基烷基”表示其中1至3個氫分別被羥基或烷氧基代替的如上所定義的烷基，并且羥基烷基的連接點將位于烷基上。
本文所用的術語“鹵代烷基”表示其中1、2、3或多個氫原子被鹵素取代的如上所定義的直鏈或支鏈烷基。本文所用的“C1-3鹵代烷基”表示由1至3個碳和1-8個鹵素取代基組成的鹵代烷基。實例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的術語“鹵代烷氧基”表示基團-OR，其中R是如本文所定義的鹵代烷基。本文所用的術語“鹵代烷硫基”表示基團-SR，其中R是如本文所定義的鹵代烷基。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵代基”表示氟、氯、溴或碘。
術語吡啶-2-酮-5-基-甲基、噻吩-2-基-甲基和3-羥基-吡咯烷-1-基分別表示基團(i)-(iii)，
術語吡啶酮表示2-羥基吡啶或4-羥基吡啶，二者都具有互變異構結構，其中氫的漂移導致吡啶環(huán)中的C-O雙鍵和質子化氮原子。術語吡啶酮表示兩種互變異構形式和兩種區(qū)域異構體。
式I化合物表現(xiàn)出互變異構現(xiàn)象?；プ儺悩嫷幕衔锟梢源嬖趦煞N或多種可相互轉化的種類。質子移變互變異構體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移?；プ儺悩嬻w一般以平衡存在，嘗試分離單一互變異構體通常產(chǎn)生其理化性質與化合物混合物一致的混合物。平衡的位置依賴于分子內的化學特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占優(yōu)勢；而在酚中，烯醇型占優(yōu)勢。常見的質子移變互變異構體包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH-_-C(-OH)＝CH-)、酰胺/亞氨酸(-C(＝O)-NH-_-C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH-_-C(-NHR)＝N-)互變異構體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中特別常見，本發(fā)明涵蓋化合物的所有互變異構形式。
本文所用的術語“組合”表示在治療方案中施用多種藥物時，在相同時間或不同時間同時或依次施用這些藥物。
本文所用的術語“化學．衍生的干擾素”表示共價連接于改變干擾素的物理和／或藥物動力學性質的聚合物的干擾素分子。這類聚合物的非限制性列表包括聚亞烷基氧化物均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇(PPG)，聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和嵌段共聚物，條件是嵌段共聚物的水溶性得以保持。本領域技術人員將知曉多種將聚合物與干擾素連接的手段(例如參見A.Kozlowski和J.M.HarrisJ.Control.Release 2001 72(1-3)217-24)。為本申請所關注的化學衍生的IFNα的非限制性列表包括PEG干擾素-α-2a(PEGASYS_)和PEG干擾素-α-2b(PEGINTRON_)。
本文所用的術語“溶劑化物”表示進一步包括通過非共價分子間力鍵合的化學計算量或非化學計算量的溶劑的本發(fā)明的化合物或其鹽。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性的、無毒性的和/或對于以痕量施用于人而言是可接受的。
本文所用的術語“水合物”表示進一步包括通過非共價分子間力鍵合的化學計算量或非化學計算量的水的本發(fā)明的化合物或其鹽。
本文所用的術語“包合物”表示含有捕獲有客分子(如溶劑或水)的空間(如通道)的晶格形式的本發(fā)明化合物或其鹽。
本申請所用的縮寫包括乙?；?Ac)、乙酸(HOAc)、偶氮-雙-異丁腈(AIBN)、1-N-羥基苯并三唑(HOBT)、大氣(Atm)、高壓液相色譜法(HPLC)、9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、甲基(Me)、叔丁氧羰基(Boc)、乙腈(MeCN)、焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、芐基(Bn)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、丁基(Bu)、甲醇(MeOH)、芐氧羰基(cbz或Z)、熔點(mp)、羰基二咪唑(CDI)、MeSO2-(甲磺?；騇s)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、質譜(ms)、二乙氨基三氟化硫(DAST)、甲基叔丁基醚(MTBE)、雙苯亞甲基丙酮(Dba)、N-羧基酸酐(NCA)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，2-二氯-乙烷(DCE)、氯鉻酸吡啶_(PCC)、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、重鉻酸吡啶_(PDC)、二氯甲烷(DCM)、丙基(Pr)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、苯基(Ph)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、磅/平方英寸(psi)、二乙基異丙基胺(DIPEA)、吡啶(pyr)、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、室溫(rt或RT)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(Et3N或TEA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、三氟甲磺酸酯基或CF3SO2-(Tf)、二甲基亞砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、1，1′-雙-(二苯膦基)乙烷(dppe)、2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)、1，1′-雙-(二苯膦基)二茂鐵(dPPf)、薄層色譜法(TLC)、乙酸乙酯(EtOAc)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、乙基(Et)、對甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)、六甲基二硅胺鋰(LiHMDS)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)、異丙基(i-Pr)、N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)、乙醇(EtOH)。在用于烷基部分時，常規(guī)的命名、包括前綴正(n-)、異(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新-具有它們的慣用含義(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979Pergamon出版社，牛津城)。
本發(fā)明的化合物可以通過下文所示的解釋性合成反應流程圖中所描繪的和下文所描述的多種方法來制備。用于制備這些化合物的原料和試劑一般是可以從供應商(例如Aldrich化學公司)處獲得的，或者按照文獻中所述的工藝通過本領城技術人員已知的方法制備，例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons紐約，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH，紐約1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trosth I.Fleming(編輯)第1-9卷，Pergamon，牛津城，1991；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，牛津城，1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，牛津城，1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley&Sons紐約，1991，第1-40卷。下列合成反應流程圖和實施例僅僅是一些能夠合成本發(fā)明的化合物的方法的解釋，可以對這些合成反應流程圖進行各種變通，并且這些變通對參照本申請所含有的公開內容的本領域技術人員有所啟示。
合成反應流程圖的原料和中間體可以酌情利用常規(guī)技術來進行分離和純化，包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。這些物質可以采用常規(guī)手段來進行表征，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
除非有相反指示，本文所述的反應優(yōu)選在惰性氣氛下、在大氣壓下進行，反應溫度范圍為約-78℃至約150℃，更優(yōu)選約0℃至約125℃，最優(yōu)選和適宜地在約室溫(或環(huán)境溫度)下，例如約20℃。
下列流程圖中的一些化合物采用一般化的取代基進行描繪；但是，本領域技術人員將立即領會到，R基團的屬性可以變化以提供本發(fā)明所關注的各種化合物。而且，反應條件是示例性的，供選的條件是眾所周知的。下列實施例中的反應順序并不意味著對權利要求書中所述的發(fā)明范圍的限制。
如下制備3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚化合物6(流程
圖1)將所得的鄰磺酰氨基酮5的叔丁基進行三氯化硼-介導的N-去烷基化和分子內環(huán)化/脫水。用BCl3處理導致叔丁基的除去和隨后的異噻唑環(huán)化，同時異喹啉部分上的甲基醚被去甲基化(流程圖1步驟7)。其它酸性條件(例如H2SO4/EtOH/80℃)允許發(fā)生磺酰胺的去保護和隨后異噻唑環(huán)的環(huán)化，但是沒有并行的甲基醚的去甲基化。采用烷基鋰使芳基磺酰胺被金屬化導致苯基環(huán)的區(qū)域特異性鄰位-金屬化(S.L.MacNeil等人，J.Org.Chem.2001 66(11)3662-3670；V.Snieckus Chem Rev.1990 90879-933；V.Snieckus Org.React.1979 261-360；H.Watanabe等人，J.Org.Chem.1968 33900-903)，用Weinreb酰胺4b進行?；?，得到5(S.Nahm和S.M.Weinreb Tetrahedron Lett.1981 223815；Org Prep.Proc.Intl.19932515)。
流程圖1
必需的(1-(芳)烷基)-4-甲氧基異喹啉-3-甲酸烷基酯中間體可以從適當取代的4-羥基-3-甲酯基-1(2H)-異喹啉酮(2)制備。異喹啉酮可以通過苯二甲酰亞氨基乙酸的Gabriel-Colman重排來制備(Gabriel和Colman，ChemBer.1902 352421；L.R.Caswellh P.C.Atkinson；J.Heterocyclic Chem.1966 3328-332；W.Gensler，lsoquinoline in Heterocyclic Compounds，R.C.Elderfield編輯.John Wiley&Sons，NY 1952，第376-379頁)。1-氧代-1，2-二氫-異喹啉部分進行氯化，得到3a，這采用POCl3或PCl5容易地實現(xiàn)。苯酚被保護為烷基醚3b，這容易地通過在能夠使苯酚去質子化的堿的存在下使苯酚暴露于烷基化劑來引入。烷基鹵化物、二烷基硫酸酯和醇的磺酸酯是常用的烷基化劑，而堿金屬鹽(例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3)、堿金屬醇化物或氫化物是合宜的堿。在本領域已知多種可用于烷基化和去烷基化的供選保護基團和方案，它們可用于制備本發(fā)明的化合物。去保護的試劑和方案如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley&Sons，紐約，1999中所述。
通過與3b偶聯(lián)而在1-位引入烷基、任選被取代的芳烷基或烷基環(huán)烷基可以利用有機鋅鹵化物或二烷基鋅的Negishi偶聯(lián)來實現(xiàn)(E.-I.Negishi，Acc.Chem.Res.1982 15340-348)。用鹵代芳烴和三氟甲磺酸芳基酯容易地進行縮合反應。該反應被鈀Pd(0)催化，鈀優(yōu)選雙齒配體結合，包括Pd(dppf)Cl2和Pd(dppe)Cl2(J.M.Herbert Tetrahedron Lett.2004 45817-819)。反應通常在惰性非質子溶劑中進行，常用的醚類溶劑包括二_烷、DME和THF。反應可以在升高溫度下進行。
本發(fā)明的化合物可以在1-位具有胺取代基。通過替換(雜)芳基環(huán)上的離去基團引入伯胺或仲胺，這可以通過Buchwald-Hartwig鈀-催化的胺與3b的交叉偶聯(lián)來實現(xiàn)(J.P.Wolfe和S.L.Buchwald J.Org.Chem 2000 651144-1157；J.P.Wolfe等人，J.Org.Chem 2000 651158；J.F.HartwigAngew.Chem.Int.Ed.1998 372046-2067)。典型的條件包括Pd(dppf)Cl2、在堿如叔丁醇鈉的存在下、在非質子溶劑中。典型的離去基團包括鹵素和三氟甲磺酸酯基，最佳的離去基團將依賴于確切的反應劑。
流程圖2
本發(fā)明包括在4-羥基-3-甲酯基-1(2H)-異喹啉酮環(huán)上有取代的化合物。取代的3-甲酯基-4-羥基-1(2H)-異喹啉酮的區(qū)域異構混合物可以通過取代的5-甲基-苯二甲酰亞氨基乙酸的Gabriel-Colman重排來制備。流程圖2解釋了3-甲酯基-4-羥基-6-甲基-1(2H)-異喹啉酮與3-甲酯基-4-羥基-7-甲基-1(2H)-異喹啉酮的混合物的制備。中間體、即異構的氯-甲氧基異喹啉通過SiO2色譜法或分步結晶來分離。
流程圖3
3-甲酯基-6-氟-4-羥基-1(2H)-異喹啉酮(13a)通過異氰基-乙酸甲基酯和5-氟鄰苯二甲酸酐的縮合來制備，得到_唑12a與12b的區(qū)域異構混合物。酸催化_唑散開(unraveling)，開環(huán)所產(chǎn)生的新的胺酮進行環(huán)化，得到異喹啉酮13a與13b的區(qū)域異構混合物，利用本文所述的標準條件分離和轉化為14。
流程圖4
在1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基部分上的取代可以利用取代的N-叔丁基苯基磺酰胺來實現(xiàn)，它以類似的方式經(jīng)歷縮合和環(huán)化。3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚(19a)也是可用于通過鈀催化的交叉偶聯(lián)反應產(chǎn)生芳基取代基的合成中間體。通過鈀催化的19a與甲基硼酸的偶聯(lián)可以引入甲基。以類似的方式可以引入其它烷基取代基。利用任選被取代的苯基硼酸化合物可以引入取代的苯基(19X＝任選取代的苯基)。A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 1224020-4028公開了在RT下利用Pd2(dba)3/P(tert-bu)3與芳基硼酸以高收率進行Suzuki交叉偶聯(lián)合成聯(lián)芳基的條件，以及公開了在RT下利用Pd(OAc)2/P(C6H11)3與芳基-和乙烯基三氟甲磺酸酯進行交叉偶聯(lián)的條件。J.P.Wolf等人，J.Am.Chem.Soc.1999 1219550-9561類似地公開了利用Pd(OAc)2/o-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯或o-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯進行芳基環(huán)的Suzuki交叉偶聯(lián)的有效條件。
通過7-氯化合物和雜芳基硼酸衍生物的Suzuki偶聯(lián)，或者通過雜芳基三丁基錫衍生物的Stille偶聯(lián)，在7-位引入雜環(huán)取代基。利用Suzuki方案，使4-甲氧基-3-吡啶基硼酸、3-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基-吡啶、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-嘧啶偶聯(lián)。
利用Stille方案，使2-甲氧基-6-三甲基甲錫烷基-吡啶與19a偶聯(lián)。Stille交叉偶聯(lián)反應是鈀催化的芳基或乙烯基甲錫烷與芳基或乙烯基鹵化物或磺酰氧基化合物的偶聯(lián)反應(J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.1986 25508-524；A.F.Littke和G.C.Fu Angew.Chem.Int.Ed.1999，382411-2413)?？梢允褂蒙虡I(yè)上可獲得的Pd試劑，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。膦配體是有用的速率加速劑，如果它們不是鈀催化劑的組分的話。相對弱的供電子配體趨向于提供最大的速率加速作用(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991 1139585-9595)。已經(jīng)摻入包括CuI在內的添加劑以提供速率加速作用(V.Farina等人，J.Org.Chem.1994 595905-5911)。反應通常在非質子溶劑中、在升高溫度下進行。用鹽酸吡啶_進行2-甲氧基的去甲基化，得到相應的吡啶I-26。
表1提供了被本發(fā)明所涵蓋并且在本發(fā)明范圍內的代表性3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚化合物的實例。提供這些實例和包括在附表和實施例中的制備以使本領域技術人員能夠更加清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應被視為限制發(fā)明的范圍，而僅僅是其說明和代表。
一般而言，本申請所用的命名法是基于AUTONOMTM v.4.0的，這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機系統(tǒng)。如果所描繪的結構和針對該結構所給出的命名之間不一致的話，則以所描繪的結構為準。另外，如果結構或一部分結構的立體化學沒有用例如粗線或虛線指示出，則該結構或該一部分結構被解釋為涵蓋其所有的立體異構體。用于這些環(huán)系的下列編號系統(tǒng)如下 1-烷基-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(27)合成的關鍵步驟是1-取代的(S)-5-叔丁基-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(23)的鹽與3-氯-苯并[d]異噻唑1，1-二氧化物(26)的縮合。吡咯-2-酮23是一種酸性的1，3-二羰基化合物，它容易地在溫和條件下去質子化。將1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(25)用亞硫酰氯或其它氯化劑處理，可以制備雜芳基鹵化物如26。這些鹵化物已知經(jīng)受容易的親核加成和隨后氯取代基的消除。這種會聚合成是靈活的，允許在26的芳基環(huán)上和在23的1-和5-位上進行多種取代。
流程圖5
此處所用的必需的4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮通過N-乙氧羰基甲基丙酰胺酸乙基酯的堿催化分子內環(huán)化來制備。將氨基酸酯用Meldrum酸或丙二酸單乙酯處理，然后進行堿催化的Dieckman縮合，得到所需的中間體四酰胺酸(例如參見T.P.C.Mulholland等人，J.Chem.Soc.Perkin I 19722121，K.Kochhar等人，Tetrahedron Lett.1984 251871)。順序還已經(jīng)被調整為四酰胺酸的固相合成(J.Matthews和R.A.Rivero，J.Org.Chem.199863(14)4808-4810)。合成表2的化合物所需的4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(23)如下制備α-氨基酸酯22a與氯羰基乙酸乙基酯進行酰化，得到N-烷氧基羰基甲基丙酰胺酸烷基酯(例如22b)，它被環(huán)化得到23。雖然所附的流程圖已經(jīng)描繪了其中叔丁基是C-5取代基且對氟芐基是N-1取代基的化合物，可以以類似方法通過替換還原性胺化中所用的醛和環(huán)化縮合中所用的氨基酸來制備在1-和5-位具有多種取代基的4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮。5-位取代衍生自氨基酸側鏈，天然的氨基酸是商業(yè)上可獲得的，在α-碳上具有一個或兩個取代基的天然與非天然α-氨基酸的非對稱合成的大量方法是已知的(R.M.Williams Synthesis of optically active a-amino acids，Pergamon出版社，紐約1999；G.M.Coppola，Asymmetric synthesisconstruction of chiral molecules using amino acids，Wiley，紐約1987)。
必需的4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(23)的1-取代基通過醛或酮與α-氨基酸的還原性胺化來引入。還原性胺化優(yōu)選如下進行將氨基酸酯和羰基化合物在復合金屬氫化物如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/吡啶的存在下、方便地在pH1-7下、任選在脫水劑如分子篩或Ti(IV)(O-i-Pr)4的存在下(以有利于中間體亞胺的生成)、在環(huán)境溫度下合并，或者用氫在氫化催化劑如在鈀/炭的存在下、在1至5巴的氫氣壓力下、優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點溫度下合并。還原性胺化工藝已經(jīng)進行過綜述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings Reduction ofC＝N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col.8，I.Fleming(編輯)Pergamon，牛津城，1991第47-54頁。
流程圖6
R＝烷基、任選取代的芳烷基、環(huán)烷基烷基 在偶聯(lián)步驟中可以采用芳基取代的3-氯-苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化物，以制備在分子的苯并[d]異噻唑片段上帶有芳基取代的3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，這類化合物是HCV聚合酶的抑制劑，并且是可用于進一步引入其它芳基取代基的中間體。芳基取代的3-氯-苯并[d]異噻唑1，1-二氧化物30可以如下制備使取代的N-叔丁基-苯磺酰胺28進行鄰位金屬化，用氯甲酸異丁酯淬滅所得的芳基鋰中間體以引入甲酰基，使所得羰基化合物環(huán)化(例如參見實施例15的步驟1)。由N-叔丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺(28a)得到2-叔丁基-7-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-1λ4-苯并[d]異噻唑-3-酮(29a)。N-叔丁基-苯磺酰胺的金屬化采用烷基或芳基鋰化合物或者采用二烷基氨基鋰堿、在惰性溶劑中、在0℃至-78℃的溫度下方便地進行。常用的溶劑包括THF、DME、乙醚和二_烷，但是也可以使用其它對有機鋰化合物而言不具有反應活性的溶劑。羰基化劑一般在低溫下加入，溫熱至RT。容易的分子內環(huán)化作用得到2-叔丁基-1-氧代-1，2-二氫-1λ4-苯并[d]異噻唑-3-酮。通過酸或路易斯酸催化劑除去叔丁基，進行氯化反應，得到必需的3-氯-苯并[d]異噻唑1，1-二氧化物30。
30a和23的縮合得到7-甲氧基衍生物31a。用AlCl3使31a去烷基化，得到羥基衍生物31b，它是HCV聚合酶抑制劑以及有用的中間體，它可以被烷基化以引入另外的可以增強化合物的效力和使得其物理性質最優(yōu)化的取代基。以類似方式由N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺(28b)制備2-叔丁基-7-氯-1-氧代-1，2-二氫-1λ4-苯并[d]異噻唑-3-酮(30b)并進一步轉化為31d。
(S)-5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(31d)可以用作合成中間體以向7-位引入其它取代。利用Suzuki和Stille反應進行偶聯(lián)工藝，用芳基和雜芳基取代基代替7-氯取代基。通過31d和甲基硼酸的Suzuki偶聯(lián)引入7-甲基取代基。偶聯(lián)可以在與23縮合之前在2-叔丁基-7-氯-1，1-二氧代-1，2-二氫-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-酮(30b)上進行，或者在經(jīng)過充分加工的(S)-5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-4)上進行。
Suzuki反應(N.Miyama和A.Suzuki，Chem Rev.1995 952457-2483；A.Suzuki，J.Organometallic Chem 1999 576147-168)、Heck反應(W.Cabri和I.Candiani，Acc.Chem.Res.1995 282-7；A.Meijere和F.E.Meyer，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.1994 332379-2411)和Stille反應(V.Farina等人，Org.React.1998 501-652；J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.198625508-524)代表了一類與芳基或乙烯基鹵化物和三氟甲磺酸酯的鈀催化偶聯(lián)反應。Suzuki反應是硼酸(R＝芳基、乙烯基或烷基)與芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯(R′＝芳基或乙烯基；Y＝鹵素或-OSO2CF3)的鈀催化偶聯(lián)。這些反應在機理上(mechanistically)是相關的，據(jù)信通過氧化加成機理進行。據(jù)信用作催化劑的Pd(II)化合物被原位還原為具有催化活性的Pd(0)類別。
典型的催化劑包括Pd(PPh3)3、Pd(OAc)2和PdCl2(dPPf)。利用PdCl2(dppf)，伯烷基硼烷化合物可以偶聯(lián)于芳基或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸酯，而沒有α-消除。反應可以在多種有機溶劑(包括甲苯、THF、二_烷、1，2-二氯乙烷、DMF、DMSO和乙腈)、水性溶劑中和在雙相條件下進行。反應通常在約室溫至約150℃下進行。添加劑(例如CsF、KF、TlOH、NaOEt和KOH)經(jīng)常加速偶聯(lián)。盡管在Suzuki反應中存在大量要素，包括鈀源、配體、添加溶劑、溫度等，但是已經(jīng)確定了大量方案。已經(jīng)確定了具有高度活性的催化劑(例如參見J.P.Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.1999 121(41)9550-9561和A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 122(17)4020-4028)。本領域技術人員將無需過多的試驗就能夠確定令人滿意的方案。
在Suzuki反應中存在大量參數(shù)，包括鈀源、配體、添加劑和溫度，最佳條件有時需要對給定反應劑對進行參數(shù)優(yōu)化。本領域技術人員將無需過多的試驗就能夠確定最佳的條件。最近已經(jīng)公開了有用的通用條件。A.F.Littke等人，J.Am.Chem.Soc.2000 1224020-4028公開了在RT下利用Pd2(dba)3/P(tert-bu)3與芳基硼酸以高收率進行Suzuki交叉偶聯(lián)的條件，以及公開了在RT下利用Pd(OAc)2/P(C6H11)3與芳基-和乙烯基三氟甲磺酸酯進行交叉偶聯(lián)的條件。J.P.Wolf等人，J.Am.Chem.Soc.1999 1219550-9561公開了利用Pd(OAc)2/o-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯或o-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯進行Suzuki交叉偶聯(lián)的有效條件。
Stille交叉偶聯(lián)反應是鈀催化的芳基或乙烯基甲錫烷與芳基或乙烯基鹵化物或磺酰氧基化合物的偶聯(lián)(J.K.Stille Angew.Chem.Int.Ed.1986 25508-524；A.F.Littke和G.C.Fu Angew.Chem.Int.Ed.1999，382411-2413)?？梢允褂蒙虡I(yè)上可獲得的Pd試劑，包括Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。膦配體是有用的速率加速劑，如果它們不是鈀催化劑的組分的話。相對弱的供電子配體趨向于提供最大的速率加速作用(V.Farina和B.Krishnan，J.Am.Chem.Soc.1991 1139585-9595)。已經(jīng)摻入包括CuI在內的添加劑以提供速率加速作用(V.Farina等人，J.Org.Chem.1994 595905-5911)。反應通常在非質子溶劑中、在升高溫度下進行。
利用Buchwald-Hartwig鈀催化的II-4與氨基甲酸叔丁酯的交叉偶聯(lián)，引入氨基部分(同上)。
流程圖7
流程圖7闡述了采用鈀催化的偶聯(lián)來制備本發(fā)明的化合物。吡啶-3-基硼酸與2-叔丁基-7-氯-苯并[d]異噻唑-3-酮(35a)的偶聯(lián)示例了Suzuki反應將雜芳基部分引入苯并[d]異噻唑上的應用，其進一步與23反應以引入吡咯酮環(huán)，得到II-32(實施例15)。相反，通過與2-三丁基甲錫烷基-6-甲氧基吡啶的Stille偶聯(lián)制備38，在合成的最后一步進行。使38與AlCl3接觸裂解甲基醚，得到II-47(實施例18)。將Buchwald/Hartwig方案用于催化氨基甲酸叔丁酯與II-4的縮合以得到39，它在標準條件下去保護，得到II-51(實施例20)。II-51進行酰化和磺?；玫锦０泛突酋０?。
本發(fā)明的7-氨基烷基化合物通過(S)-5-叔丁基-3-(7-氯甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(43)被胺親核試劑置換來制備。氯甲基通過40b的烯丙型溴化來制備，40b通過甲基硼酸與40a的Suzuki偶聯(lián)來制備。二氧代-1，2-二氫-異噻唑-3-酮環(huán)41的氯化同時導致溴甲基向氯甲基的轉化。42向43的轉化在所述置換中進行，所得氯甲基化合物通過用甲磺酰胺鈉鹽進行的置換轉化為II-38。其它磺酰胺和酰胺可從相應的磺酰胺或羧基酰胺制得。
流程圖8
表2提供了被本發(fā)明所涵蓋并且在本發(fā)明范圍內的代表性3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮衍生物的實例。
如流程圖9所述制備本發(fā)明的吡唑化合物。將叔丁基亞胺用氯羰基-乙酸乙基酯?；?，還原亞胺，所得肼經(jīng)歷分子內環(huán)化，得到1-叔丁基-2-(4-氟-芐基)-吡唑烷-3，5-二酮(62a)，它含有允許引入苯并[d]異噻唑環(huán)的酸性β-二羰基系統(tǒng)，如前文所述。
以類似于吡咯烷酮合成的方式(流程圖5，同上)，可以將4-羥基-1H-喹啉-2-酮引入1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑的3-位。4-羥基-1-烷基-(1H)喹啉-2-酮可以容易地通過N-烷基衣托酸酐(N-alkylisotoic anhydride)與鋰的縮合制得，烯醇化得到β-酮基酯，它經(jīng)歷分子內環(huán)化(G.M.Coppola J.Het.Chem.1983 20(5)1217-1221，另參見L.A.Mitscher等人，Heterocycles1975 3(11)913-919關于采用丙二酸酯的變體)。喹啉酮63也是一種酸性1，3-二羰基，它與26經(jīng)歷加成-消除反應得到III-1。
流程圖9
劑量和給藥 本發(fā)明的化合物可以被配制在多種口服給藥劑型和載體中。口服給藥可以是片劑、包衣片、錠劑、硬與軟明膠膠囊劑、溶液、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。本發(fā)明的化合物在通過其它給藥途徑給藥、包括連續(xù)(靜脈內滴注)局部胃腸道外、肌內、靜脈內、皮下、透皮(可以包括滲透增強劑)、口腔、鼻、吸入和栓劑給藥時也是有效的。優(yōu)選的給藥方式一般是采用方便的日給藥方案的口服，這可以根據(jù)病患的程度和患者對活性成分的反應來調節(jié)。
本發(fā)明的化合物以及它們的可藥用鹽和一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起可以被制成藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含另外的活性化合物或成分，單位劑量形式可以含有任意適宜的與所欲采用的預期日劑量范圍相稱的有效量的活性成分。藥物組合物可以以如下形式采用固體如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉劑、緩釋制劑或者液體如溶液、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊劑，供口服使用；或者供直腸或陰道給藥的栓劑；或者供胃腸道外使用的無菌可注射溶液。典型的制劑將含有約5％至約95％活性化合物(w/w)。術語“制劑”或“劑量形式”意欲包括活性化合物的固體和液體制劑，本領域技術人員將領會到，活性成分可以存在于不同的制劑中，這依賴于靶器官或組織和所需的劑量與藥物動力學參數(shù)。
本文所用的術語“賦形劑”表示可用于制備藥物組合物的化合物，一般是安全無毒的，既非生物學也非其它方面所不期望的，包括對于獸醫(yī)學用途以及人類藥用而言可接受的賦形劑。本文所用的術語“賦形劑”包括一種和一種以上的這類賦形劑。
活性成分的“可藥用鹽”形式還可以最初賦予不存在非鹽形式的活性成分以所需的藥物動力學性質，甚至還可以積極影響活性成分有關其體內治療活性的藥效學。表述化合物的“可藥用鹽”表示這樣一種鹽，它是可藥用，并且具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述的無機酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述的有機酸例如有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子所代替時生成的鹽，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者當與有機堿配位時生成的鹽，所述的堿例如有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。應當理解，所有對可藥用鹽的稱謂包括同一種酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶)劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料的物質。在粉劑中，載體一般是細分的固體，它是與細分的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分通常與具有所需粘合能力的載體按適宜比例混合，壓制成所需的形狀和大小。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。固體形式的制劑除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
液體制劑還適宜于口服給藥，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸劑。它們包括意欲在臨用前轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液、例如丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水混懸劑可以通過將細分的活性組分分散在含有粘性材料的水中來制備，所述的粘性材料例如有天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑。
本發(fā)明的化合物可以被制成胃腸道外施用(例如通過注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)的形式，可以以在安瓿、預填充注射器、小體積輸液或多劑量容器(添加有防腐劑)中的單位劑量形式存在。組合物可以采取諸如在油性或水性載體中的混懸劑、溶液或乳劑的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性物質如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分可以是粉末的形式，它通過無菌分裝被滅菌的固體或者通過將溶液冷凍干燥而得，在臨用前用適宜的載體如無菌無熱原的水進行重構。
本發(fā)明的化合物可制備成對表皮局部給藥的形式，例如軟膏、霜劑、洗劑或透皮貼劑。軟膏和霜劑可以例如用水性或油性基質并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑來制備。洗劑可以用水性或油性基質來制備，并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部給藥的制劑包括含有在矯味基質中的活性藥物的錠劑，所述基質通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；包含在惰性基質中的活性成分的軟錠劑，所述基質例如是明膠、甘油或蔗糖以及阿拉伯膠；和含有在適宜液態(tài)載體中的活性成分的嗽口劑。
本發(fā)明的化合物還可制備成以栓劑形式給藥的形式。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的容器中，冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可以制備成用于陰道給藥的形式。除活性成分以外還含有本領域已知的載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可制備成經(jīng)鼻給藥的形式。通過常規(guī)方法如采用滴管、移液管或噴霧器將溶液或混懸液直接用于鼻腔。制劑可以以單或多劑量的形式提供。當為滴管或移液管的多劑量形式時，可以通過對患者施用適宜的預定體積的溶液或混懸液來進行給藥。當采用噴霧器時，可例如通過計量霧化噴霧器泵來給藥。
本發(fā)明的化合物可制備成氣霧劑給藥、特別是對呼吸道和包括鼻內給藥在內的形式。化合物通常具有較小的粒徑，例如5微米或更小。該粒徑可以通過本領域已知的方法、例如微粉化獲得。活性成分可以以含有適宜拋射劑的加壓包裝來提供，所述的拋射劑例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可以通過計量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物與適宜的粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式給出，例如明膠或泡罩包裝的膠囊或藥筒，粉末可從其中通過吸入給藥。
當需要時，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋給藥的腸溶包衣來制備。例如本發(fā)明的化合物可以制備成經(jīng)皮或皮下藥物傳送裝置。當有必要緩釋化合物和當患者對治療方案的順應性非常關鍵時，這些傳送系統(tǒng)是有利的。透皮傳送系統(tǒng)中的化合物通常附著在皮膚粘著固態(tài)支撐物上。所感興趣的化合物也可加入有滲透促進劑如氮酮(1-十二基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)。緩釋傳送系統(tǒng)可以通過手術或注射皮下植入于皮下層。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
其它適宜的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑在RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy(1995.E.W.Martin編輯，Mack出版公司，第19版，伊斯頓，賓夕凡尼亞州)中有描述。制劑領域技術人員可以在說明書的教導范圍內修改制劑，以提供大量用于特定給藥途徑且不會使得本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或者損害它們的治療活性的制劑。
為了使它們在水或其它載體中具有更大的溶解性而對本發(fā)明的化合物所進行的修飾例如可以容易地通過微小的修飾(成鹽、酯化等)來完成，這些完全在本領域的普通技能范圍內。同樣完全在本領域普通技能范圍內的是修改特定化合物的給藥途徑和劑量方案以便管理本發(fā)明化合物的藥物動力學、從而在患者中達到最大的有益效果。
本文所用的術語“治療有效量”表示減少個體疾病癥狀所需的量。劑量在各具體病例中將根據(jù)個體需要進行調節(jié)。劑量可以在寬范圍內根據(jù)各種因素進行變化，所述因素例如有所治療疾病的嚴重性、患者的年齡與一般健康狀況、正用于治療患者的其它藥物療法、給藥途徑與方式以及參與醫(yī)務人員的偏愛與經(jīng)驗。就口服給藥而言，在約0.01至約100mg/kg體重/天的日劑量在單一療法和/或在組合療法中應當是適當?shù)?。?yōu)選的日劑量位約0.1至約500mg/kg體重/天，更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重/天，最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重/天。因而，就對70kg人給藥而言，劑量范圍將是約7mg至0.7g/天。日劑量可以作為單一劑量或者分開劑量給藥，通常每天1至5次劑量。一般而言，治療以低于化合物的最佳劑量的較小劑量開始。然后以較小程度逐漸增加劑量，直至達到對個體患者而言的最佳效果。普通技術人員在治療本文所述疾病時無需過多的實驗，依賴個人的知識、經(jīng)驗與本申請的公開內容將能夠確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病和患者而言的治療有效量。
在本發(fā)明的實施方案中，活性化合物或鹽可以與其它抗病毒劑如利巴韋林、核苷HCV聚合酶抑制劑、其它HCV非核苷聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑組合給藥。當活性化合物或其衍生物或鹽與其它抗病毒劑組合給藥時，活性可以增加超過母體化合物。當治療是組合療法時，這類給藥對于核苷衍生物給藥而言可以是并行的或依次的。本文所用的“并行給藥”因而包括各藥物在相同時間或不同時間給藥。兩種或多種藥物在相同時間給藥可以通過含有兩種或多種活性成分的單一制劑或者通過兩個或多個含有單一活性成分的劑量形式基本上同時給藥來實現(xiàn)。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量形式。在這類形式中，制劑被細分為含有適當量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是被包裝的制劑，該包裝含有離散量的制劑，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。而且，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當數(shù)目的包裝形式的任意這些劑量形式。
實施例1 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-異喹啉-4-酚(I-1，流程圖1) 步驟1-將POCl3(40mL)加入到含有4-羥基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-甲酸甲酯(2，5.00g，22.8mmol)的燒瓶中。在70℃下攪拌3h后，在真空中除去POCl3，向殘余物加入水。過濾收集所得固體，固體進一步用水和己烷洗滌，然后溶于DCM。將DCM溶液干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑，得到5.10g(理論收率的94％)的3aLCMS RT 3.6min，M+H。
步驟2-向3a(1.20g，5.05mmol)的DMF(15mL)混懸液加入Cs2CO3(1.97g，6.06mmol)，繼之以CH3I(1.57mL，25.5mmol)。在RT下攪拌20h后，將反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌兩次。將有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑，得到1.25g(理論收率的98％)的3bLCMS RT 3.0min，M+H。
步驟3-向3b(1.25g，4.97mmol)和THF(12mL)的溶液加入Pd(PPh3)4(0.570g，0.500mmol)，繼之以異戊基溴化鋅(11.9mL，0.5M THF溶液，5.96mmol)。將這種混合物在70℃下劇烈攪拌3.5h，用NH4Cl水溶液淬滅。所得混合物用EtOAc萃取兩次，合并EtOAc萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到0.705g(理論收率的49％)的3cLCMS RT 3.6min，M+H。
步驟4-向3c(700mg，2.44mmol)的THF(6mL)溶液加入1M NaOH水溶液(24mL，24.0mmol)。在80℃下攪拌18h后，在真空中除去有機組分。將剩余的水溶液用乙醚洗滌兩次，用10％HCl水溶液酸化。然后將含水的酸溶液用EtOAc萃取兩次，用CH2Cl2萃取一次，合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑，得到665mg(理論收率的100％)4a.LCMS RT 2.7min，M-CO2。
步驟5-向4a(0.665g，2.43mmol)與DIPEA(0.53mL，3.00mmol)的DCM(10mL)溶液加入焦碳酸二乙酯(0.48mL，2.90mmol)，繼之以N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(0.285g，2.90mmol)與DIPEA(0.53mL，3.00mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。將反應混合物在RT下攪拌3h，然后用NaHCO3水溶液淬滅。所得混合物用CH2Cl2萃取三次。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到720mg(理論收率的94％)的4bLCMS RT 3.4min，M+H。
步驟6-向冷卻至-35℃的N-叔丁基苯磺酰胺(172mg，0.81mmol)的THF(2mL)溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(1.10mL，1.78mmol)。將反應混合物在-35℃下攪拌2h，溫熱至0℃達1h，加入4b(170mg，0.537mmol)的THF(1mL)溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1h。將反應物用EtOAc稀釋，EtOAc溶液用水和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到50mg(理論收率的20％)的5LCMS RT 4.2min，M+H。
步驟7-向冷卻至0℃的5(50mg，0.11mmol)的DCM(4mL)溶液加入1.0M BCl3的DCM溶液(1.10mL，1.10mmol)。將反應混合物在RT下攪拌17h，在真空中除去溶劑。向殘余物加入水，過濾收集所得橙色固體，進一步用水洗滌。將固體溶于DCM，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到31mg(理論收率的74％)的6(I-1)LCMS RT 4.3min，M+H。
如I-1中所述制備3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚(I-2)，不同的是在步驟3中用4-氟-芐基溴化鋅代替異戊基溴化鋅，得到I-5LCMS RT 4.1min，M+H。
如I-1中所述制備3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚，不同的是用2-環(huán)丙基乙基氯化鋅代替異戊基溴化鋅，得到I-3LCMS RT 4.3min，M+H。
如實施例1中所述制備3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用4-氟-芐基溴化鋅代替異戊基溴化鋅和在步驟6中用N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺代替N-叔丁基-苯磺酰胺，得到470mg(理論收率的56％)的I-6LCMS RT 3.2min，M-H。
如實施例1中所述制備1-(4-氟-芐基)-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用4-氟-芐基溴化鋅代替異戊基溴化鋅和在步驟6中用N-叔丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺代替N-叔丁基-苯磺酰胺，得到25mg(理論收率的22％)的I-10LCMS RT 3.3min，M+H。
實施例2 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚(I-4，流程圖3) 步驟1-向5-氟-異苯并呋喃-1，3-二酮(11 15.0g，90.3mmol)與異氰基-乙酸甲基酯(8.21mL，90.3mmol)在THF(120mL)中的紅-褐色溶液滴加1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(13.5mL，90.3mmol)的THF(60mL)溶液。將所得紅色溶液在RT下攪拌1.5h，然后用水(150mL)淬滅。在真空中除去THF，所得水溶液用10％HCl酸化至pH＜3。將所得混合物用EtOAc萃取三次，合并有機萃取液，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑，得到12a和12b，比例為2.5∶1，直接用于下一步驟。
步驟2-向溫熱至55℃的_唑12a與12b的區(qū)域異構混合物(24g，91mmol)的MeOH(150mL)溶液加入濃HCl(31mL)。將所得混合物在55℃下攪拌3.5h。將反應混合物用水稀釋，過濾收集所得固體，用水和乙醚洗滌，得到20.7g(理論收率的96％)的13a與13b的區(qū)域異構混合物LCMSRT 2.6min，M+H。
步驟3-通過實施例1所述工藝制備3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟1中用13a代替4-羥基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-甲酸甲酯和在步驟3中用4-氟-芐基溴化鋅代替異戊基溴化鋅，得到107mg的I-4LCMS RT 4.6min，M+H。通過SiO2柱色譜法分離1-氯-6-氟-4-甲氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯和1-氯-7-氟-4-甲氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯。
實施例3 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-6-甲基-異喹啉-4-酚(I-5，流程圖2) 步驟1-將5-甲基-異苯并呋喃-1，3-二酮(7，16.2g，100mmol)、甘氨酸(8.25g，110mmol)與二甲苯(100mL)的混合物在回流下加熱20h。將所得混懸液冷卻至RT，過濾。所沉淀的固體然后用水和己烷洗滌，得到7a，未經(jīng)進一步純化用于下一步驟。
步驟2-向7a(20g，91mmol)的MeOH(400mL)溶液加入H2SO4(8mL)。將溶液在RT下攪拌2天。在真空中除去約200mL MeOH，將剩余溶液倒入冰水中，混合物用飽和NaHCO3水溶液中和。然后過濾所得固體，用水和己烷洗滌，溶于DME。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑，得到18.1g(理論收率的85％)的7bLCMS RT 2.9min，沒有離子化。
步驟3-向NaH(1.71g43mmol；60％礦物油混懸液)加入MeOH(75mL)。當混合物均勻時，加入固體7b(5.00g，21mmol)。將所得混懸液在120℃密封試管中加熱3h?；旌衔镌诩訜岷笞?yōu)榫鶆蛉芤?，并且開始變?yōu)楹稚＜s30min后，反應物為綠色，并且有沉淀生成。3h后，將試管冷卻至RT，打開，加入水(175mL)。將溶液用1M HCl酸化(直至混合物變?yōu)榉奂t色)，過濾收集所得固體。將固體用水、再用乙醚洗滌，得到4.0g(理論收率的80％)的異喹啉酮8與9的區(qū)域異構混合物，比例為1.3∶1LCMSRT 2.7min，M+H。
步驟4-通過實施例1所述工藝制備3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-6-甲基-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟1中用8代替4-羥基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-甲酸甲酯和在步驟3中用4-氟-芐基溴化鋅代替異戊基溴化鋅，得到85mg的I-5LCMS RT 4.8min，M+H。從MeOH和H2O中分步結晶，分離1-氯-6-甲基-4-甲氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯和1-氯-7-甲基-4-甲氧基-異喹啉-3-甲酸甲酯。
實施例4 3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-異喹啉-4-酚(I-7)
步驟1-向3b(1.0g，4.0mmol；參見流程圖1)的THF(10mL)溶液加入1M NaOH水溶液(40mL，40mmol)。將所得混懸液在80-85℃下加熱1.5h，形成均勻溶液。在真空中除去有機溶劑，所得水溶液用乙醚洗滌。將水層用10％HCl酸化，過濾所得沉淀，用水洗滌。然后將固體溶于DCM，有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑，得到850mg(理論收率的90％)的45aLCMS RT 2.4min，M-CO2。
步驟2-向45a(755mg，3.2mmol)的DCM(10mL)溶(0.7mL，3.8mmol)和焦碳酸二乙酯(0.62mL，3.8mmol)。攪拌數(shù)分鐘后，加入HN(OMe)Me.HCl(372mg，3.8mmol)與DIPEA(0.7mL，3.8mmol)的DCM(5mL)溶液。將橙色反應混合物在RT下攪拌5h。然后將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液淬滅，產(chǎn)物用DCM萃取三次。合并萃取液，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到889mg(理論收率的100％)的45bLCMS RT 3.0min，M+H。
步驟3-向45b(250mg，0.89mmol)的甲苯(2.5mL)溶液加入(4-氟-苯基)-甲基-胺(0.12mL，1.07mmol)、NaOtBu(120mg，1.25mmol)、(2′-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(52.6mg，0.134mmol)和Pd2(dba)3(40.8mg，0.045mmol)。將紅色反應混合物在80℃下加熱3天，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到285mg(理論收率的87％)的46(R＝NMe(p-C6H4F))LCMS RT 3.6min，M+H。
步聚4-利用與實施例1步驟6和7類似的工藝，從46(R＝NMe(p-C6H4F))合成3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟6中用46代替4-羥基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-甲酸甲酯，得到140mg(理論收率的51％)的I-7LCMSRT 4.5min，M+H。
如I-7中所述制備1-(環(huán)丙基甲基-氨基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用環(huán)丙基甲基胺代替(氟-苯基)-甲基-胺，利用與實施例1步驟6和7類似的工藝制備終產(chǎn)物，不同的是在步驟6中用46(R＝CH2-c-C3H5)代替4-羥基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-甲酸甲酯，得到100mg(理論收率的51％)的I-8LCMS RT 4.3min，M+H。
實施例5 1-(4-氟-芐基)-3-(7-嗎啉-4-基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚(I-11) 將18a(R＝CH2-p-C6H4F，120mg，0.27mmol)、嗎啉(0.058mL，0.66mmol)、叔丁醇鈉(89mg，0.93mmol)、(2′-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(16mg，0.040mmol)與三(雙苯亞甲基丙酮)-鈀(0)(12mg，0.013mmol)的混合物在100℃甲苯(1.0mL)中攪拌20h。在真空中除去甲苯，向殘余物加入水。過濾所得固體，依次用水、MeOH和Et2O洗滌。所得固體從DCM/己烷中重結晶，得到31mg(理論收率的23％)的I-11LCMS RT 3.6min，M+H。
實施例6 1-(4-氟-芐基)-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚(I-9)
步驟1-向帶帽試管裝入18a(R＝CH2-p-C6H4F，50mg，0.11mmol，實施例1)、CsF(49mg，0.32mmol)、(2′-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(6.3mg，0.016mmol)、CH3B(OH)2(9.6mg，0.16mmol)、Pd(OAc)2(2.4mg，0.011mmol)和1，4-二_烷(0.5mL)。在100℃下加熱20h后，在真空中除去二_烷，加入1M HCl。過濾所得粘性固體，用水洗滌。固體然后從MeOH/水中重結晶，含有18b的粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟2-向0℃的粗18b的DCM溶液(1.5mL)加入1.0M BCl3的DCM溶液(1.5mL，1.5mmol)。將反應混合物溫熱至室溫，攪拌2h，在真空中除去溶劑。向殘余物加入水，過濾所得固體，用水充分洗滌，溶于DCM。將有機溶液干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM洗脫，然后從MeCN中重結晶，得到19mg(理論收率的33％)的I-9LCMS RT 3.7min，M+H。
如實施例6中所述制備3-(1，1-二氧代-7-苯基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用C6H5B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到26mg(理論收率的39％)的I-12LCMS RT 4.3min，M+H。
如實施例6中所述制備1-(4-氟-芐基)-3-[7-(4-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用p-F-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到20mg(理論收率的62％)的I-14LCMS RT 4.2min，M+H。
如實施例6中所述制備1-(4-氟-芐基)-3-[7-(3-羥基-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用m-HO-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到37mg(理論收率的67％)的I-13LCMS RT 3.4min，M+H。
如實施例6中所述制備3-(1，1-二氧代-7-間甲苯基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用m-Me-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到17mg(理論收率的49％)的I-15LCMS RT 4.5min，M+H。
如實施例6中所述制備1-(4-氟-芐基)-3-[7-(3-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟3中用m-F-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到24mg(理論收率的40％)的I-17LCMS RT 4.2min，M+H。
如實施例6中所述制備N-(3-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺，不同的是在步驟3中用m-AcNH-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到48mg(理論收率的82％)的I-16LCMS RT 3.3min，M+H2O. 如實施例6中所述制備N-(3-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-苯基)-甲磺酰胺，不同的是在步驟3中用m-MeSO2NH-C6H4B(OH)2代替CH3B(OH)2，得到32mg(理論收率的47％)的I-18LCMS RT 3.3min，M+H2O. 實施例7 5-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(I-25)
利用與實施例6類似的工藝合成I-25，不同的是在步驟3中用4-甲氧基-3-吡啶基硼酸代替CH3B(OH)2，得到I-23(75mg，0.14mmol)。將I-23和鹽酸吡啶_(320mg，2.8mmol)在130℃下凈加熱1h。冷卻混合物至RT后，加入水。過濾所得橙色固體，依次用水、己烷和乙醚洗滌。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到50mg(理論收率的70％)的I-25LCMS RT 2.6min，M+H。
實施例8 6-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(I-27)
向燒瓶裝入I-6(100mg，0.21mmol)、2-甲氧基-6-三甲基甲錫烷基-吡啶(64mg，0.24mmol)、TEA(0.090mL，0.64mmol)、(2′-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(8.4mg，0.021mmol)、三(雙苯亞甲基丙酮)鈀(0)(9.8mg，0.011mmol)和DMF。將溶液用穿過混合物的N2氣流脫氣1min，然后在100℃下加熱18h。冷卻至RT后，加入EtOAc，有機層依次用1M HCl、水和鹽水洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用DCM/EtOAc洗脫，然后在鹽酸吡啶_(430mg，3.7mmol)的存在下、在130℃下凈加熱2h。冷卻混合物至RT后，加入水。過濾收集所得橙色固體，依次用水、己烷和乙醚洗滌。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到30mg(理論收率的32％)的I-27LCMSRT 2.6min，M+H。
實施例9 3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚(I-19)
步驟1-向含有I-6(75mg，0.16mmol)、3-[1，3，2l二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基-吡啶(31mg，0.19mmol)和Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)的帶帽試管加入經(jīng)過脫氣的DME(0.5mL)和經(jīng)過脫氣的2M Na2CO3溶液(0.16mL)。將所得混懸液在100℃下加熱20h。將反應混合物轉移至含有DCM的燒瓶，在真空中除去溶劑。向殘余物加入水，過濾所得橙色固體。固體依次用水和己烷洗滌。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到49。
步驟2-如實施例6步驟2去保護甲基醚，得到20mg(理論收率的25％)的I-19LCMS RT 3.8min，M+H。
如實施例10中所述制備3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟1中用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯代替3-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基-吡啶，得到4mg(12％)的I-22LCMS RT3.1min，M+MeCN. 如實施例10中所述制備3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚，不同的是在步驟1中用5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-嘧啶代替3-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基-吡啶，得到55mg(理論收率的81％)的I-24LCMS RT 3.3min，M+H。
實施例10 N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-甲磺酰胺(I-21)
在帶帽試管中，將I-6(75mg，0.16mmol)、Cs2CO3(73mg，0.23mmol)、甲磺酰胺(18mg，0.19mmol)、(2′-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(9.5mg，0.024mmol)與Pd2(dba)3(7.4mg，0.008mmol)在1，4-二_烷(0.6mL)中的混合物在100℃下加熱18h。在減壓下除去二_烷，加入1M HCl和水。過濾所得固體，依次用水和己烷洗滌。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫。如實施例6步驟2去保護甲基醚，得到49mg(理論收率的80％)的I-21LCMS RT 2.7min，M+H。
實施例11 5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-3，流程圖5) 步驟1-向21(0.87g，3.9mmol)的DME(10mL)溶液加入4-氟-苯甲醛(0.97g，7.8mmol)和HOAc(10mL)。在RT下攪拌4h后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.5g，12mmol)。將反應物攪拌另外4h，在真空中除去溶劑。然后將殘余物用aq.NaOH堿化，產(chǎn)物用DCM萃取。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到540mg(理論收率的47％)的22aLCMS RT 2.7min，M+H。
步驟2-向22a(1.4g，4.7mmol)的DCM(20mL)溶液加入氯羰基-乙酸乙基酯(1.1g，7.1mmol)。攪拌過夜后，加入DIPEA(2.5g，19mmol)，使反應混合物在HCl水溶液與DCM之間分配。將有機相干燥(MgSO4)，在真空中除去。產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到1.2g(理論收率的62％)的22bLCMS RT 4.0min，M+H。
步驟3-向22b(1.2g，2.9mmol)加入0.5M NaOMe的甲醇(10mL)溶液。將反應混合物在回流下加熱3h，在真空中除去溶劑。將殘留的相用HCl水溶液酸化，然后在THF(10mL)中加熱至回流達4h。將反應混合物冷卻至RT，用DCM萃取，合并萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑，得到500mg(理論收率的65％)的23LCMS RT 2.7min，未觀察到母體分子離子。
步驟4-向糖精(25，5.0g，27mmol)的二_烷(100mL)溶液加入亞硫酰氯(3.0mL，41mmol)和DMF(5滴)。將反應混合物在回流下加熱2天，淺色溶液冷卻至RT。在真空中除去溶劑，得到4.2g的26，為灰白色固體，從甲苯中重結晶LCMS RT 2.6min，M+H。
步驟5-向23(0.40g，1.6mmo))的THF(8mL)溶液加入NaH(0.14g，3.6mmol，60％礦物油混懸液)，將反應物在RT下攪拌10min。然后加入氯化物26(0.30g，1.5mmol)，將反應混合物在60℃下加熱1h。然后在真空中除去溶劑，使殘余物在DCM與HCl水溶液之間分配。將有機層干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用EtOAc/DCM洗脫，得到100mg(理論收率的16％)的II-3LCMS RT 1.5min，M-H。
如實施例11中所述制備1-芐基-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到100mg(理論收率的16％)的II-2LCMS RT 1.5min，M-H。
如實施例11中所述制備1-芐基-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用(S)-氨基-環(huán)己基-乙酸甲基酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯和用苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到35mg(理論收率的10％)的II-1LCMS RT 2.5min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1-(4-甲基-芐基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用4-甲基苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到56mg(理論收率的16％)的II-9LCMS RT 2.4min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用4-氟-3-甲氧基-苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到25mg(理論收率的7％)的II-10LCMS RT 2.3min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1-噻吩-2-基甲基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用噻吩-2-甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到89mg(理論收率的18％)的II-11LCMS RT 2.2min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-1-(4-氯-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用4-氯-苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到47mg(理論收率的12％)的II-13LCMS RT 2.4min，M-H 如實施例11中所述制備4-[2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-3-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基]-芐腈，不同的是在步驟1中用4-甲?；?芐腈代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到66mg(理論收率的15％)的II-14LCMS RT 2.2min，M-H 如實施例11中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用4-氟-3-甲基-苯甲醛代替4-氟-苯甲醛和用(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯代替(S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸叔丁酯，得到64mg(理論收率的11％)的II-15LCMS RT 2.4min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-1-環(huán)丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用環(huán)丁烷甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到71mg(15％)的II-17LCMS RT 2.2min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-1-(3，3-二甲基-丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用3，3-二甲基丁醛代替4-氟-苯甲醛，得到260mg(70％)的II-21LCMS RT 2.5min，M-H。
如實施例1l中所述制備5-叔丁基-1-(3，4-二氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用3，4-二氟苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到62mg(16％)的II-24LCMSRT 2.4min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛代替4-氟-苯甲醛，得到130mg(29％)的II-26LCMS RT 2.6min，M-H。
如實施例11中所述制備1-(3-溴-4-氟-芐基)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用3-溴-4-氟苯甲醛代替氟-苯甲醛，得到60mg(14％)的II-22LCMSRT 2.6min，M-H。
如實施例11中所述制備5-[2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-3-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基]-2-氟-芐腈，不同的是在步驟1中用2-氟-5-甲?；S腈代替氟-苯甲醛，得到18mg(4％)的II-25LCMS RT 2.3min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-1-(3-環(huán)丙基-4-氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用3-環(huán)丙基-4-氟苯甲醛代替氟-苯甲醛，得到39mg(8％)的II-30LCMS RT 2.6min，M-H。
如實施例11中所述制備5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用3-氯-4-氟苯甲醛代替氟-苯甲醛，得到45mg(9％)的II-31LCMS RT2.5 min，M-H。
實施例12 5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-3-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮(I-29)
如實施例11中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用6-甲氧基煙堿醛代替p-氟苯甲醛，得到700mg(100％)的51LCMS RT 2.1min，M-H。
向51(400mg，0.9mmol)的二甲苯(5mL)溶液加入AlCl3(600mg，5mmol)，將混合物加熱至80℃達1h。將混合物倒入1M HCl中，固體用EtOAc萃取(2x)。將有機萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM/MeOH/HOAc洗脫，得到100mg(26％)的II-29LCMS RT 1.7min，M-H。
實施例13 5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-4)
步驟1-向冷卻至-23℃的N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺(0.88g，3.6mmol)的THF(10mL)溶液加入2.5M n-BuLi的己烷溶液(3.6mL，8.9mmol)。在-23℃下攪拌1h后，加入氯甲酸異丁酯(0.77g，7.1mmol)。將反應物溫熱至RT，攪拌過夜，然后倒入水中。在真空中除去有機層，殘余物用DCM萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到900mg(理論收率的93％)的32a LCMS RT2.7min，未觀察到母體分子離子。
步驟2-向冷卻至0℃的32a(900mg，3.3mmol)的DCM (10mL)溶液加入1.0M BCl3的DCM溶液(15mL，15mmol)。將反應混合物溫熱至RT，攪拌4h，然后倒入水中。產(chǎn)物用DCM萃取，合并萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到300mg(理論收率的42％)的32bLCMS RT 1.0min，未觀察到母體分子離子。
步驟3-將32b、亞硫酰氯(10mL)與DMF(0.2mL)的混合物在75℃下加熱8h，在真空中除去溶劑。殘余物用甲苯共沸兩次，得到215mg(理論收率的65％)的30bLCMS RT 3.0min，未觀察到母體分子離子。
步驟4-向23(R＝CH2-p-C6H4F，0.18g，0.68mmol)的THF(3mL)溶液加入NaH(55mg，1.4mmol，60％礦物油混懸液)。將反應物在RT下攪拌20min，加入30b(0.16g，0.68mmol)。將所得混合物在RT下攪拌3h。在真空中除去溶劑，使殘余物在DCM與HCl水溶液之間分配。將有機層干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/DCM，得到98mg(理論收率的31％)的II-4LCMS RT 1.6min，M-H。
如實施例13中所述制備5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用N-叔丁基-2-甲氧基-苯磺酰胺代替N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺，得到100mg(理論收率的29％)的II-5LCMS RT 2.5min，M-H。
如實施例13中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-萘并[2，1-d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用萘-1-磺酸叔丁基酰胺代替N-叔丁基-2-氯-苯磺酰胺，得到70mg(理論收率的13％)的II-7LCMS RT 1.7min，M-H。
實施例14 5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-6)
向II-5的二甲苯溶液(1mL)加入AlCl3(81mg，0.61mmol)。將反應物在75℃下加熱2h，然后冷卻至RT。加入水，產(chǎn)物用EtOAc萃取。將有機層干燥(MgSO4)，在真空中除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用MeOH/DCM洗脫，得到36mg(理論收率的53％)的II-6LCMS RT 1.6min，M-H。
實施例15 (S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-32)
步驟1-向32a(500mg，1.8mmol)、3-(1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)己烷-2-基)吡啶(357mg，2.2mmol)與Pd(PPh3)4(211mg，0.18mmol)的混合物加入DME(4.2mL)和2M Na2CO3水溶液(1.8mL，3.6mmol)。向溶液通入氮達1分鐘，將混合物密封，在100℃下加熱19h(溶液在加熱后變?yōu)辄S色)。在減壓下濃縮反應混合物，用EtOAc和水稀釋。分離各層，水層再用EtOAc萃取一次。合并EtOAc萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下濃縮。產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到210mg(36％)的52LCMS RT 2.3min，M+H。
步驟2-向磺酰胺52(250mg，0.79mmol)的DCM(1mL)溶液加入BCl3(3.95mL，3.95mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2h，在減壓下濃縮，加入1M HCl。過濾收集所得固體，用水和己烷洗滌，然后經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/MeOH洗脫，得到53。所回收的產(chǎn)物是約80％純的，直接用于下一步驟。
步驟3-向53(330mg，1.3mmol)的二_烷(1.8mL)混懸液加入亞硫酰氯(0.56mL，7.6mmol)，繼之以DMF(0.015mL，0.19mmol)。將反應混合物在100℃下加熱17h，然后加入另一部分亞硫酰氯(0.56mL)。然后將反應物在100℃下加熱另外36h，在減壓下濃縮。加入EtOH(5mL)，使混合物回流2h(固體在加熱后沒有溶解)。將混合物在冰浴中冷卻，過濾。固體用冷EtOH、再用乙醚洗滌。用乙醚洗滌后在濾液中也生成固體，收集該固體，用乙醚洗滌，合并固體，得到110mg(30％)的54。
步驟4-向23(0.075g，0.28mmol)的THF(1.5mL)溶液加入NaH(0.016g，0.40mmol)。將反應混合物在RT下攪拌20min，然后加入固體54(0.11g，0.37mmol)。然后將反應物在RT下攪拌18h。然后在減壓下濃縮反應物，在1M HCl與CHCl3之間分配。水層再用CHCl3萃取一次，合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到29mg(20％)的II-32LCMS RT 2.5min，M-H。
實施例16 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-33)和5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(II-34)
步驟1-將含有氯化物II-4(0.350g，0.756mmol)、CsF(0.345g，2.27mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(0.231g，1.51mmol)、(2′-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(0.0446g，0.113mmol)、Pd(OAc)2(0.0170g，0.0756mmol)與二_烷(3mL)的混合物的試管通過將N2通入溶液進行脫氣，密封，在100℃下加熱18h。在減壓下濃縮反應混合物，用EtOAc和1M HCl稀釋。分離各層，水層再用EtOAc萃取一次。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在減壓下濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到385mg(90％)的II-33LCMS RT 2.2min，M-H。
步驟2-向II-33(0.300g，0.560mmol)的二甲苯(3mL)溶液加入AlCl3(0.373g，2.80mmol)。將混懸液在80℃下加熱1h，冷卻至RT，倒入1M HCl中。產(chǎn)物然后用EtOAc(1x)和CHCl3(1x)萃取，合并有機萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到142mg(40％)的II-34LCMS RT 1.9min，M-H。
如實施例15中所述制備5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用嘧啶-5-基硼酸代替6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，得到80mg(52％)的II-44LCMS RT 2.3min，M-H。
如實施例15步驟1中所述制備5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-[7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是在步驟1中用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸代替6-甲氧基吡啶-3-基硼酸，得到132mg(33％)的II-36 LCMS RT 2.1min，M-H。
實施例17 5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-嘧啶-2-酮(II-43)
將II-36 50(0.100g，0.19mmol)、二_烷(2mL)與2M HCl(1.9mL，3.7mmol)的混合物在100℃下攪拌4h。在真空中除去二_烷，所得水層用水稀釋，產(chǎn)物用EtOAc(2x)和CHCl3(1x)萃取。合并有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到70mg(72％)的II-43LCMS RT 1.8min，M-H。
實施例18 6-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮(II-47)
步驟1-將II-4(0.200g，0.43mmol)、2-甲氧基-6-(三丁基甲錫烷基)吡啶(0.38g，0.86mmol)、TEA(0.18mL，1.3mmol)、(二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(0.017g，0.043mmol)與三(雙苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.020g，0.022mmol)的混合物溶于DMF(2mL)，向溶液通入N2脫氣，然后在100℃下加熱過周末。然后將混合物用EtOAc稀釋，有機萃取液用1M HCl、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到55，為略微不純的產(chǎn)物，直接用于下一步驟。
步驟2-通過實施例17所述工藝，從55制備6-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λλ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮，得到30mg(21％)的II-47LCMS RT 2.0min，M-H。
實施例19 (S)-5-叔丁基-3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-48) 向帶帽試管加入II-4(0.200g，0.43mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.075g，0.065mmol)、DME(2mL)和2M Na2CO3水溶液(0.43mL，0.86mmol)。向混懸液通入氮略微脫氣，然后在100℃下加熱19h。然后在減壓下濃縮深褐色反應物，在1M HCl與CHCl3之間分配。水層再用CHCl3萃取一次，合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到46mg(22％)的II-48LCMS RT 2.3min，M-H。
實施例20 (S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-51)
步驟1-向帶帽試管加入II-4(0.100g，0.22mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.051g，0.43mmol)、Cs2CO3(0.14g，0.43mmol)、(二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(0.013g，0.032mmol)、三(雙苯亞甲基丙酮)鈀(0)(0.0099g，0.011mmol)和二_烷(1.0mL)。將褐色反應混合物在100℃下加熱22h，然后加入水。溶液用1M HCl酸化至約pH4。產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)，合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用己烷/EtOAc洗脫，得到87mg(74％)的56LCMS RT2.6min，M-H。
步驟2-將56(0.085g，0.16mmol)與4M HCl二_烷溶液(1.4mL，5.5mmol)的混合物在RT下攪拌17h。在真空中濃縮反應混合物，加入乙醚、繼之以己烷。過濾收集所沉淀的黃色固體，進一步用己烷洗脫，得到50mg(72％)的II-51LCMS RT 1.9min，M-H。
實施例21 N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺(II-23，流程圖8) 步驟1-向配有壓力-釋放氣體入口的燒瓶裝入35a(5.0g，18mmol)、Pd(OAc)2(410mg，1.8mmol)、氟化銫(8.3g，55mmol)、甲基硼酸(4.4g，73mmol)和二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(1.1g，2.7mmol)。3次真空/氬沖洗循環(huán)后，加入二_烷(50mL)，將反應混合物在90℃下攪拌12h。將反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，通過CELITE_墊過濾，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)。合并有機層，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到3.2g(69％)的40bLCMS RT 3.3min，M-C4H10。
步驟2-向40b(4.0g，16mmol)的CCl4(75mL)溶液加入NBS(3.4g，19mmol)。將反應混合物在85℃下加熱過夜，冷卻，過濾。固體琥珀酰亞胺用CCl4洗滌，在真空中濃縮濾液。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用乙醚/己烷洗脫，得到2.1g(40％)的40cLCMS RT 3.3min，M-C4H10。
步驟3-向0℃的40c(1.77g，5.3mmol)的DCM(10mL)溶液加入BCl3(53mL，53mmol，1M DCM溶液)。將反應混合物在RT下攪拌3h，用水淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)，合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到1.1g(77％)的41LCMS RT 1.6min，M-H。
步驟4-將41(390mg，1.4mmol)與亞硫酰氯(1.0mL，14mmol)的DMF(0.2mL)溶液在80℃下加熱3天。在真空中濃縮反應混合物，與甲苯(2x)、乙醚(2x)、己烷(2x)和DCM/己烷(2x)共沸，得到350mg(100％)的42。
步驟5-向23(R＝CH2-p-C6H4F)(370mg，1.4mmol)的THF(10mL)溶液加入NaH(120mg，3.1mmol)，將反應物攪拌10min。然后將該混合物加入到42(350mg，1.4mmol)的THF(10mL)溶液中。將反應物攪拌1h，在真空中濃縮。所得殘余物用1N HCl淬滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)。合并有機層，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷/乙酸洗脫，得到600mg(90％)的43LCMS RT 2.5min，M-H。
步驟6-向甲磺酰胺(1.0g，13mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(500mg，13mmol)，將反應混合物在RT下攪拌30min。加入43(600mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液，將反應物攪拌過夜。將反應物倒入HCl(1M)中，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)。合并有機萃取液，用水(2x)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/DCM/HOAc洗脫，得到400mg(59％)的II-23 LCMS RT 1.9min，M-H。
如實施例21中所述制備N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步驟5中用5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮23(R＝CH2-4-F-3-Me-C6H3)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-38。
如實施例21中所述制備N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N，N-二甲基磺酰胺，不同的是在步驟6中用N，N-二甲基磺酰胺代替甲磺酰胺，得到45mg(19％)的II-39LCMS RT 2.4min，M-H。
如實施例21中所述制備N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-磺酰胺，不同的是在步驟6中用N-BOC-磺酰胺(CAS登錄號148017-28-1；T.Matsui等人，Org.Proc.Res.Dev.2004 8(3)408-410)代替甲磺酰胺，得到N-BOC保護的磺酰胺，在RT下用TFA(10當量)/DCM去保護，粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的MeOH/DCM梯度洗脫(1至3％MeOH)，得到100mg的II-41ms[M-H]＝535.3. 如實施例21中所述制備吡咯烷-1-磺酸{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是在步驟6用吡咯烷-1-磺酸酰胺代替甲磺酰胺，得到45mg(18％)的II-42LCMS RT 2.5min，M-H。
如實施例21中所述制備環(huán)丙烷磺酸{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是在步驟6中用環(huán)丙烷-磺酰胺代替甲磺酰胺，得到20mg(11％)的II-45LCMS RT 2.4min，M-H。
如實施例21中所述制備乙磺酸{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是在步驟6中用乙磺酰胺代替甲磺酰胺，得到44mg(25％)的II-46LCMS RT 2.4min，M-H。
如實施例21中所述制備2-({3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-氨基)-乙酰胺，不同的是在步驟6中用2-氨基乙酰胺代替甲磺酰胺，得到20mg(6％)的II-52LCMS RT 2.7min，M-H。
如實施例21中所述制備N-{3-[(S)-1-(3-溴-4-氟-芐基)-5-叔丁基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步驟5中用5-叔丁基-1-(3-溴-4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮23(R＝CH2-3-Br-4-F-C6H3)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-69。
如實施例21中所述制備N-{3-[(S)-5-環(huán)己基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步驟5中用(S)-5-環(huán)己基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-70。(S)-5-環(huán)己基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮由N-(環(huán)己基-乙氧羰基-甲基)-N-(4-氟-芐基)-丙酰胺酸乙基酯制備，后者由(αS)-α-氨基-環(huán)己烷乙酸HCl鹽(CAS登錄號191611-20-8)通過仲胺的還原性胺化和酰化制備。
如實施例21中所述制備N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步驟5中用(S)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-71.
如實施例21中所述制備N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-芐基)-5-(4-氟-苯基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺，不同的是在步驟5中用1-(4-氟-3-甲基-芐基)-5-(4-氟-苯基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(94)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)，得到II-72。
如實施例21中所述制備N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-苯磺酰胺，不同的是在步驟6中用苯磺酰胺代替甲磺酰胺，得到II-73。
通過II-41所述工藝(見上)制備嗎啉-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是用4-嗎啉磺酰胺(CAS登錄號25999-04-6)代替N-Boc-磺酰胺。粗產(chǎn)物經(jīng)兩次SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的2.5％EtOAc/DCM洗脫，得到0.052g的II-90ms[M-H]＝605.3。
通過II-41所述工藝(見上)制備哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸鹽，不同的是用4-氨磺?；?哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS登錄號162046-65-3；T.Shibata等人，WO2004083167)代替N-Boc-磺酰胺，得到II-91ms[M-H]＝604.4。
通過II-91的乙酰化制備4-乙?；?哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺。向II-91(0.14g，0.20mmol)的溶液加入DIPEA(0.14mL 0.78mmol)和乙酰氯(0.018g，0.23mmol)。將反應混合物在RT下攪拌2h，利用標準工藝處理。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用MeOH/DCM梯度洗脫(2.5至5％MeOH)，得到0.13g的II-92ms[M-H]＝646.3。
通過II-91所述工藝制備哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸鹽，不同的是用43(R＝4-F-C6H4CH2)代替43(R＝4-F-3-Me-C6H3CH2)，得到0.052g的II-98ms[M-H]＝618.3. 如II-41中所述制備哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲基-酰胺；三氟乙酸鹽，不同的是在步驟6中用4-(N-甲基氨磺?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替甲磺酰胺，前者由哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS登錄號57260-71-6)和N-甲基氨磺酰氯(CAS登錄號10438-96-7)制備。哌嗪基-氨基磺酸酰胺的制備由P.Lehr公開在2003年10月9日公開的WO03/082842中。將N-BOC保護的磺酰胺在RT下用TFA(10當量)/DCM去保護，粗產(chǎn)物與己烷/DCM共沸，得到0.050g的II-99ms[M-H]＝618.3。
如II-99中所述制備3-氨基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸鹽，不同的是用(1-氨磺酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯代替4-(N-甲基氨磺?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。用DCM/TFA除去BOC保護基團，得到0.061g的II-100ms[M-H]＝618.3。
在DMF中，將II-100用乙酰氯和DIPEA乙?；?，制備N-[1-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-氨磺?；?-吡咯烷-3-基]-乙酰胺，經(jīng)SiO2色譜法純化，用3％MeoH/DCM洗脫，得到0.060g(47％)的II-101ms[M-H]＝660.4。
如II-100中所述制備3-甲磺?；?吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，不同的是用3-甲磺?；?吡咯烷-1-磺酸酰胺代替(1-氨磺酰基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯和省略BOC去保護，得到0.24g(43％)的II-102ms[M]＝682.2。
實施例22 N-{3-[5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺(II-35)
向II-23(60mg，0.1mmol)的DMF溶液加入NaH(10mg，0.3mmol)。將反應混合物在RT下攪拌30min，加入MeI(50mg，0.3mmol)。在RT下攪拌另外4h后，將反應物倒入1M HCl中，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)。合并有機萃取液，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。產(chǎn)物從DCM/己烷中結晶純化，得到40mg(65％)的II-35LCMS RT 2.4min，M-H。
類似于II-35制備N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺，經(jīng)SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的2.5％EtOAc/DCM洗脫，得到II-77mp 105-109℃ ；ms[M-H]＝562.3。
類似于II-35制備N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺，不同的是用N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺(CAS登錄號93901-85-0)代替甲基碘和用碳酸銫代替氫化鈉。產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷梯度(50％然后80％EtOAc)洗脫，得到II-86ms[M-H]＝592.4。
實施例23 (R)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-40)
向II-6(80mg，0.18mmol)的丙酮(3mL)溶液加入K2CO3(500mg，3.6mmol)和2-溴乙酰胺(74mg，0.54mmol)。將反應混合物在回流下加熱2h，在真空中除去溶劑。將混合物用1M HCl稀釋，產(chǎn)物用EtOAc萃取(2x)。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用DCM/MeOH洗脫，得到45mg(50％)的II-40LCMS RT 2.3min，M-H。
實施例24 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-甲磺酰胺(II-60) 向試管裝入II-4(0.100g，0.22mmol)、甲磺酰胺(0.041g，0.43mmol)、Cs2CO3(0.14g，0.43mmol)、二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(0.013g，0.032mmol)、Pd2(dba)3(0.0099g，0.011mmol)和二_烷(1mL)。反應混合物用N2氣流脫氣。將試管密封，加熱至100℃達20h。在真空中蒸發(fā)二_烷，使殘余物在EtOAc與1M HCl之間分配。除去EtOAc層，水層用EtOAc萃取兩次。合并EtOAc萃取液，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用己烷EtOAc梯度洗脫(20％至100％EtOAc)，得到65mg(58％)II-60，為橙色固體，在高真空下干燥以除去痕量的EtOAcmp245-250℃。
實施例25 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-乙酰胺(II-53) 向II-51(0.075g，0.17mmol)的DCM溶液加入吡啶(0.41mL，0.040g，0.51mmol)和Ac2O(0.048mL，0.052g，0.51mmol)，將所得溶液在RT下攪拌20h。將混合物用EtOAc稀釋，用1M HCl、水和鹽水萃取兩次。將所得溶液干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。將殘余物用Et2O研制，聲波處理。向Et2O溶液加入己烷，過濾所得沉淀，用己烷洗滌，得到25mg(30％)的II-53mp 164-167℃。
實施例26 {3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-甲磺酰胺(II-64) 將II-6(0.010g，0.0225mmol)、溴甲磺酰胺(0.0117g，0.0675mmol)、Cs2CO3(0.147g，0.450mmol)、四丁基碘化銨(催化量)的DMF(3mL)溶液加熱至85℃過夜。將反應混合物冷卻至RT，在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余產(chǎn)物用1N HCl中和，用EtOAc萃取。將有機層干燥，濃縮，得到17mg的II-64mp 165℃。
類似地制備(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-異丁氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是用1-碘-2-甲基-丙烷代替溴甲磺酰胺和省略四丁基碘化銨。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷梯度洗脫(30至50％EtOAc)，得到II-80ms[M]＝500.2。
從(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲硫基甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮(66)制備(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲磺?；籽趸?1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮。向66(0.079g，0.16mmol)的DCM溶液加入MCPBA(0.14g，0.64mmol)。原料被消耗后，使反應混合物在EtOAc與1.0MHCl之間分配。分離有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷梯度洗脫(50至90％EtOAc)，得到0.084g(100％)的II-81，為黃色固體。mp 143-151℃，ms[M-H]＝535.3。
前體66通過II-6被氯甲基甲基硫(CAS登錄號2373-51-5)烷基化來制備，如II-64中所述(見上)。
實施例27 2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺(II-65) 將II-6(0.100g，0.2250mmol)、N-甲基2-氯乙酰胺(0.09678g，0.899mmol)、K2CO3(0.6219g，4.5mmol)、KI(0.0373g，0.2250mmol)的丙酮(5mL)溶液在回流下加熱3h。將反應混合物冷卻至RT，在真空中除去溶劑。使殘余物在EtOAc與1N HCl之間分配。分離各層，水層用EtOAc萃取。合并EtOAc萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用3％MeOH/DCM洗脫，得到0.022g的II-65mp在175℃下萎縮，mp＞225℃。
實施例28 1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-2-(4-氟-芐基)-5-羥基-1，2-二氫-吡唑-3-酮(III-2，流程圖9) 步驟1-向1-叔丁基肼鹽酸鹽(5.0g，40mmol)的乙醚(200mL)溶液加入TEA(5.6mL，40mmol)和4-氟苯甲醛(5.0g，40mmol)。在室溫下攪拌30min后，加入MgSO4(5.8g，48mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2天，過濾。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到7.0g(90％)的60a，未經(jīng)另外純化用于步驟2。
步驟2向腙60a(1.65g，8.5mmol)的EtOAc(50mL)溶液加入吡啶(0.82mL，10.2mmol)，繼之以3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.3mL，10.2mmol)。在RT下攪拌3h后，過濾反應混合物。在減壓下蒸發(fā)濾液，得到2.6g(100％)的60b，未經(jīng)另外純化用于步驟3。
步驟3-將腙60b(2.6g，8.5mmol)溶于EtOH(50mL)，加入10％Pd/C(90mg，0.85mmol)。使反應混合物維持在H2氣氛(1atm壓力)和RT下達12h。過濾反應物，在減壓下除去溶劑。將所得黃色的油溶于EtOAc，用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下除去溶劑。產(chǎn)物經(jīng)SiO2柱色譜法純化，用EtOAc/己烷洗脫，得到2.5g(95％)的61LCMS RT 3.0min，未完全離子化。
步驟4-向肼61(400mg，1.3mmol)的THF(5mL)溶液加入NaH(100mg，2.6mmol)。在回流下加熱30min后，將反應物用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用EtOAc萃取(2x)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下除去溶劑，得到300mg(88％)的62aLCMS RT 2.0min，未完全離子化。
步驟5-向吡唑酮62a(300mg，1.1mmol)的THF(5mL)溶液加入NaH(54mg，1.4mmol)。將反應混合物在RT下攪拌20min，加入3-氯-苯并[d]異噻唑1，1-二氧化物(270mg，1.4mmol)。然后將反應混合物在RT下攪拌2h，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾，在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)反相柱色譜法純化，用乙腈/水洗脫，得到15mg(3％)的III-2LCMS RT 2.3min，M-H。
實施例29 1-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮(III-1) 將氫化鈉混懸在THF中，加入固體63。觀察到氫的放出，在1-2min內溶液是均勻的。將混合物在rt下攪拌1h，此時烯醇化物從溶液中沉淀出來。將反應混合物加熱至60℃，加入26?；旌衔锪⒓醋?yōu)榫鶆虻狞S色溶液。將反應混合物在60℃下攪拌，用HPLC監(jiān)測，繼續(xù)攪拌，直至喹諾酮被消耗。加入另外的NaH和糖精氯化物以及甲苯，升高溫度至80℃。加入后，將反應混合物攪拌過夜?，F(xiàn)在HPLC顯示兩個產(chǎn)物峰和兩個假定為糖精氯化物的峰，但是LCMS(Southpark)僅顯示單一的產(chǎn)物峰，并且僅以陰性模式觀察到離子化。過夜后，喹啉二酮被消耗。在真空中濃縮反應混合物，殘余物用DCM萃取(3x)。合并萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。粗混合物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫。在長波長UV中高度活性的非極性斑點首先洗脫出，然后產(chǎn)物與其它長波長UV活性雜質一起洗脫出。用LCMS檢查頂部斑點，得到陽性模式質量為578，相當于兩個糖精單元的加入。在陰性模式中觀察到質量為411。收集該產(chǎn)物(17mg)，用1N NaOH水解約1h。將混合物用HCl中和，用EtOAc萃取(3x)。合并有機相，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。經(jīng)多柱處理，用己烷/EtOAc(2∶1，3％HOAC)和己烷/DCM/EtOAc/MeOH(2∶1∶0.5，2％MeOH)洗脫，得到13.5mg的III-1，含有雜質。
實施例30 1-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-3-甲基-脲(II-74)
向60(0.19g，0.12mmol)、DIPEA(0.75mL，4.2mmol)的THF溶液加入異氰酸甲酯，將反應物攪拌1h。加入數(shù)滴MeOH，將混合物攪拌20min。在真空中濃縮反應混合物，在1N HCl與EtOAc之間分配。水層用EtOAc萃取，合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用MeOH/DCM梯度洗脫(2至5％MeOH)，得到0.06g的II-74mp＞250℃. 實施例31 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-[7-(2-甲磺酰基-乙基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-75)
步驟1-向甲磺?；谆⑺岫一?0.098g，0.43mmol)的THF溶液加入NaH(0.034g，0.85mmol，60％礦物油混懸液)，將反應物在RT下攪拌20min。加入醛61a(0.13g，0.28mmol)，將反應物攪拌1hr，此時LCMS顯示主要為乙烯基砜。將反應物倒入含有HCl(1mL)的水中。立即將有機層用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的1∶1 EtOAc/己烷至5％EtOAc/DCM梯度洗脫，得到61b。所得產(chǎn)物直接用于步驟2。
步驟2-向61b(0.050g，0.094mmol)的MeOH(20mL)溶液加入甲酸銨(0.059g，0.94mmol)，所得溶液用N2脫氣，加入Pd/C(～15mg)。將溶液用H2脫氣，維持在H2氣氛下，攪拌1h。通過CELITE_過濾反應物，濾餅用MeOH(50mL)洗滌。在真空中濃縮濾液，在EtOAc與HCl(1N)之間分配。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的6％EtOAc/DCM洗脫，得到0.025g(50％)的II-75mp 127-135℃。
實施例32 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-76)
將II-3(0.150g，0.324mmol)、氟化銫(0.148g，0.972mmol)、甲基硼酸(0.0582g，0.972mmol)、(2′-二環(huán)己基膦基-聯(lián)苯-2-基)-二甲基-胺(0.0191g，0.0486mmol)、Pd(OAc)2(0.00727g，0.0324mmol)與二_烷(1mL)的混合物用N2凈化，在回流下加熱18h。使反應混合物在EtOAc與1M HCl之間分配。分離水層，用EtOAc萃取一次。合并有機萃取液，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷梯度洗脫(25、33然后40％EtOAc)，得到103mg(71.8％)的II-76，為綠-黃色固體mp＞250℃。
實施例33 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-磺酰胺(II-78)
如實施例21步驟1-5中所述制備氯甲基前體63a，不同的是在步驟5中用23(R＝CH2-(4-F-3-Me-C6H3)代替23(R＝CH2-p-C6H4F)。
步驟1-如實施例21步驟6所述進行芐型氯的置換，不同的是用N-(叔丁氧羰基)磺酰胺代替甲磺酰胺，得到63b。
步驟2-向63b(0.30g，0.461mmol)的DCM溶液加入TFA(0.526g，4.61mmol)，將反應物在RT下攪拌2h。在真空中濃縮反應混合物，經(jīng)SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的MeOH/DCM梯度洗脫(1至3％MeOH)，得到II-78。
實施例34 2-氨基-乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；鹽酸鹽(II-79)
步驟1-向63a(0.20g，0.42mmol)的MeOH溶液加入2M氨的甲醇溶液。將反應物在密封試管中攪拌4天。蒸發(fā)反應混合物，將殘余物重新溶于DCM，重新蒸發(fā)。將粗的胺溶于DMF，加入DIPEA(0.30mL，1.7mmol)和1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚-2-乙磺酰氯(0.16g，0.59mmol，CAS登錄號4403-36-5)，將反應混合物在RT下攪拌過夜。使反應混合物在EtOAc與稀HCl水溶液之間分配。分離水相，用EtOAc萃取。合并EtOAc萃取液，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2純化，用含有0.7％HOAc的5％EtOAc/己烷洗脫，得到63b。
步驟2- 向63b(0.12g，0.17mmol)的DCM溶液加入肼，將反應混合物在RT下攪拌過夜。濃縮反應物。將粗產(chǎn)物溶于DCM，引入氣態(tài)HCl。過濾固體，重新混懸在DCM中，通過CELITE_過濾混懸液，濾餅用DCM洗滌。將DCM萃取液干燥，蒸發(fā)，得到II-79mp 172-179℃，ms[M-H]＝565.2 實施例35 二甲基-氨基磺酸3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基酯(II-82) 在THF中將II-6用二甲基氨磺酰氯和DIPEA處理，制備標題化合物，得到II-82mp 116-126℃。
實施例36 {3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-甲磺酰胺(II-83)
工藝為A.M.Baskin和Z.Wang，Tetrahedron Lett.2002 438479-8483。向43(0.113g，0.237mmol，流程圖8)的DMSO溶液加入一當量的3-亞磺基-丙酸1-甲基酯鈉鹽(0.413g，2.37mmol，CAS登錄號90030-48-1)。1h后，反應變得緩慢，隨著反應非常緩慢加入另外9當量的亞磺酸鈉鹽。將反應物在RT下攪拌過夜。向所得反應混合物加入NaOMe(0.512g，2.37mmol，25％MeOH溶液)，將反應物攪拌10min。最后加入羥基氨基-O-磺酸(0.804g，7.11mmol)與乙酸鈉(0.466g，5.69mmol)的水溶液，將反應物攪拌1h。將反應物倒入HCl(1N，250mL)，過濾。收集固體，用水洗滌，重新溶于DCM。將有機溶液用HCl(1N)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜法純化，用含有0.7％HOAc的EtOAc/己烷梯度洗脫(5至15％EtOAc)，得到0.05g(40.5％)的II-83ms[M-H]＝520.4。
實施例37 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-甲基-N′，N′-二甲基-磺酰胺(II-84)
向43(0.25g，0.524mmol)的MeOH溶液加入甲基胺(1.63g，52.4mmol，2.0M甲醇溶液)，在密封試管中將所得溶液在RT下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，得到68b。向68b(0.24g，0.51mmol)的DCM溶液依次加入DIPEA(0.27mL，1.5mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.088g，0.61mmol)。將所得反應混合物攪拌3h，在真空中濃縮。使殘余物在EtOAc與HCl水溶液之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的2.5％EtOAc/DCM洗脫，得到0.100g(34％)的II-84ms[M]＝578.2。
實施例38 (S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-85) 向25mL燒瓶裝入NaH(0.0377g，0.7862mmol，50％礦物油混懸液)，加入THF(1.5mL)與DMF(0.5mL)的混合物。加入[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物(0.1063g，0.7862mmol)的DMF溶液，將所得溶液攪拌1h，然后一次性加入固體43(0.075g，0.1572mmol)。將含有43的小瓶用DMF(0.5mL)洗滌，經(jīng)由吸移管轉移至反應混合物。將所得黃色混合物在RT下攪拌，用HPLC監(jiān)測原料的消耗。攪拌72h后，HPLC分析顯示有23％原料剩余。將反應混合物加熱至45℃達另外20h。將反應混合物冷卻至RT，加入H2O(2mL)和1N HCl(1mL)。所得混合物用EtOAc萃取三次。合并EtOAc萃取液，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。粗混合物經(jīng)SiO2色譜法純化(Biotage 40S柱)，用3∶1己烷/EtOAc洗脫除去非極性雜質。從柱子上除去產(chǎn)物，在真空中濃縮，重新進行色譜法(Biotage 40S柱)，用5％DCM/MeOH洗脫。將所得產(chǎn)物溶于DCM，穿過注射濾器，在真空中濃縮。將所回收的產(chǎn)物溶于EtOAc，用1N HCl(10mL)洗滌。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮，得到II-85，為黃色泡沫。將產(chǎn)物溶于少量DCM，用己烷沉淀出固體，得到29.7mg(32.8％)的II-85ms[M-H]＝574.2。
類似地制備(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，5]噻二唑烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，不同的是，對于67a的烷基化，用1，2，5-噻二唑烷1，2-二甲基-乙基酯1，1-二氧化物(CAS登錄號263719-76-2)代替[1，2]噻嗪烷1，1-二氧化物，得到70。然后將磺酰胺70(0.0892g，0.1346mmol)溶于2-3mL DCM(3mL)，然后加入TFA(1mL)。將混合物在RT下攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，粗殘余物經(jīng)SiO2色譜法純化(Biotage 40S)，用EtOAc/己烷梯度洗脫(33％至100％EtOAc)，得到30mg的II-88；ms[M-H]＝561.4。
實施例39 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-甲磺酰胺；鹽酸鹽(II-87)
步驟1-通過實施例22中II-86所述工藝制備磺酰胺II-23，不同的是用(2-氯-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(CAS登錄號220074-38-4)代替甲基碘。
步驟2-將氨基甲酸酯69(0.045g，0.065mmol)溶于1，4-二_烷(0.5mL)，加入HCl(4.0M二_烷溶液)。將反應混合物在RT下攪拌，直至去保護完全，得到0.037g的II-87ms[M]+＝592.2。
實施例40 C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-N-甲基-甲磺酰胺(II-89)
向II-6(0.115g，0.259mmol)的DMF(2mL)溶液加入Cs2CO3(0.337g，1.03mmol)和C-溴-N-甲基-甲磺酰胺(0.0681g，0.362mmol)。將反應混合物在55℃下加熱4h，冷卻至0℃，用3.0M HCl水溶液(3.0M)淬滅，在水與EtOAc之間分配。分離有機層，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)SiO2色譜法純化，用80％EtOAc/己烷洗脫，得到II-89，為黃色固體ms[M-H]＝550.3。
實施例41 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-丙酰基-甲磺酰胺(II-93)
向II-38(0.097g，0.18mmol)、DMAP(0065g，0.53mmol)的THF(3mL)溶液加入丙酸酐(0.2mL，1.8mmol)。將反應物在RT下攪拌2.2h。使反應混合物在水與EtOAc之間分配。將EtOAc溶液用0.5M KHSO4洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。將殘余物混懸在DCM中，用加熱槍溫熱以溶解固體，該固體然后沉淀，過濾，得到II-93mp 98.0-99.8℃。
實施例42 N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-丁?；?甲磺酰胺(II-94) 向II-38(0.560g；0.82mmol；約80％純)、丁酸(0.9mL，0.98mmol)、DIPEA(0.72mL)、DMAP(一粒晶體)的THF(5mL)溶液加入EDCI(0.185g，0.98mmol)，將反應物在RT下攪拌。3天后，HPLC分析顯示有約20％原料、5％雙-?；a(chǎn)物和65％所需產(chǎn)物。加入另外0.09mL丁酸和160mgEDCI，繼續(xù)攪拌另外4天。向該溶液加入K2CO3(330mg)、水(5mL)和THF(20mL)，將所得混合物攪拌15min，然后在0.5M KHSO4與EtOAc之間分配。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用EtOAc/己烷梯度洗脫(50至66％EtOAc)，得到220mg的II-94mp 225.7-226.5℃。
實施例43 (S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲基氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；與2，2，3，3，4，4，4-七氟丁酸的化合物(II-95) 在密封試管中，由43(0.25g，0.524mmol)和甲基胺的甲醇溶液(26.2mL，52.4mmol)制備標題化合物。在真空中濃縮反應混合物，經(jīng)HPLC純化。洗脫液含有七氟丙酸，得到I-95，為全氟丙酸鹽mp 162-168℃。
分別使用二甲基胺的甲醇溶液和氨的甲醇溶液，類似地制備II-96和II-97。
實施例44 C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-甲磺酰胺
將100(0.150g，0.327mmol)、溴-N，N-二甲基甲磺酰胺(0.0992g，0.491mmol，CAS登錄號51270-39-4)與Cs2CO3(0.426g，1.31mmol)在DMA(3mL)中的混合物在55℃下加熱16h，然后在100℃下加熱4h。根據(jù)LCMS反應不明顯，因此加入另外的溴-N，N-二甲基-甲磺酰胺(0.0992g，0.491mmol)，繼續(xù)攪拌另外20h。將反應物冷卻至RT，用1M HCl淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取兩次，合并有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，經(jīng)制備型TLC純化(4∶1EtOAc∶己烷)，得到35mg黃色泡沫狀固體。進行第二次制備型TLC(1∶1己烷∶EtOAc)，得到20mg(11％)的II-103ms[M-H]＝578.3。
實施例45 (S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(II-104)
通過K.C.Niclolau等人，Angew.Chem.Int.Ed.(English)2002 41(20)3866-3870所述工藝可以制備1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-甲酸叔丁酯。使單保護的噻二嗪烷與相應的氯甲基衍生物反應，得到101，如實施例21所述。
在RT下，經(jīng)由吸移管向101(0.0531g，0.0785mmol)的DCM(1.5mL)溶液加入TFA(0.604mL，7.85mmol)。將所得黃色溶液在RT下攪拌，用LCMS監(jiān)測。3h后，原料被消耗。濃縮反應混合物。將殘余物溶于DCM，加入己烷直至產(chǎn)物沉淀出來。在高真空下干燥產(chǎn)物，得到0.0403g(89％)的II-104ms[M-H]＝575.4。
實施例46 噻吩-2-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺(II-105)
向II-97(0.2g，0.44mmol)、DIPEA(0.24mL，1.3mmol)的DCM溶液加入噻吩-2-磺酰氯，將反應物在RT下攪拌過夜。然后在真空中濃縮反應物，將固體溶于EtOAc。將EtOAc溶液用HCl(1N)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。粗產(chǎn)物經(jīng)SiO2色譜法純化，用含有0.7％HOAc的EtOAc/DCM梯度洗脫，得到0.076g(19％)的II-105ms[M-H]＝602.4。
如上所述制備1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸鹽，不同的是用1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替噻吩-2-磺酰氯，得到0.095g(32.8％)的II-106。
實施例47 HCV NS5B RNA聚合酶活性 HCV NS5B570n-BK的酶活性以放射性標記的核苷酸單磷酸鹽向酸不溶性RNA產(chǎn)物的摻入來測定。過濾除去未摻入的放射性標記底物，向經(jīng)過洗滌和干燥的含有放射性標記RNA產(chǎn)物的過濾板加入閃爍劑。在反應終點，由閃爍劑發(fā)出的光與NS5B570n-BK生成的RNA產(chǎn)物的量成比例。
從HCV BK株基因型1b(NS5B570n-BK)衍生的N-末端組氨酸標記的HCV聚合酶相對于全長HCV聚合酶而言在C-末端有21個氨基酸缺失，其由大腸桿菌菌株M15純化。向質粒構建體插入含有Taq啟動子表達盒下游的HCV BK株氨基酸殘基2421-2999的編碼序列(GenBank登記號M58335)的構建體。在大腸桿菌中轉化質粒構建體，在10L補充有100μg/mL氨芐西林的Terrific肉湯(Tartoff和Hobbs)中接種集落并于37℃生長過夜。當光密度達到1.5至3.5 OD600時，加入1mM異丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)誘導蛋白質表達，然后于22℃溫育培養(yǎng)物達16-18h。利用三步方案將NS5B570n-BK純化至同質性，包括隨后在Ni-NTA、SP-Sepharose HP和Superdex 75樹脂上進行柱色譜法。
每50μl酶反應物含有84μg/mL poly Aoligo U16(模板引物)、200nMNS5B570n-BK酶、2.1μCi氚標記的UTP(Perkin Elmer目錄號TRK-412；比活度30至60Ci/mmol；儲備液濃度為7.5×10-5M至20.6×10-6M)、1μMATP、CTP與GTP、40mM Tris-HCl(pH8.0)、2至40mM NaCl、4mM DTT(二硫蘇糖醇)、4mM MgCl2和5μl化合物在DMSO中的系列稀釋液。在MADVN0B 96-孔過濾板(Millipore Co.)中匯集反應混合物，在30℃下溫育2h。反應通過加入10％(v/v)三氯乙酸終止，在4℃下溫育40min。將反應物過濾，用6倍于反應物體積的10％(v/v)三氯乙酸、2倍于反應物體積的70％(v/v)乙醇洗滌，風干，向每個反應小孔加入25μl閃爍劑(Microscint 20，Perkin-Elmer)。
在Topcount_平板讀數(shù)器(Perkin-Elmer，能量范圍低，效能模式正常，計數(shù)時間1min，背景減去無，串話減低關)上，將從閃爍劑發(fā)出的光的量轉化為每分鐘計數(shù)(CPM)。
利用GraphPad_Prism_和/或Microsoft_Excel_分析數(shù)據(jù)。在沒有酶存在下的反應用于測定背景信號，該背景信號從酶反應中減去。在沒有化合物的存在下進行陽性對照反應，由其設置背景校正活性為100％聚合酶活性。全部數(shù)據(jù)以陽性對照的百分比表示。將數(shù)據(jù)帶入下列方程(i)，計算酶催化的RNA合成速率減少50％的化合物濃度(IC50) 其中“Y”相當于相對酶活性(％)，“％Min”是在飽和化合物濃度下的殘留相對酶活性，“％Max”是與陽性對照相比的最大相對酶活性，X相當于化合物濃度，且“S”是Hill系數(shù)(或斜率)。代表性數(shù)據(jù)見表4(見下)。
實施例48 Renilla熒光素酶測定 本測定法測量式I化合物抑制HCV RNA復制的能力，由此測量它們對于HCV感染治療的潛在應用。該測定法使用報道基因作為細胞內HCV復制子RNA水平的簡單讀數(shù)。在內核糖體進入位點(IRES)序列之后，立即向復制子構建體NK5.1的第一可讀框引入Renilla熒光素酶基因(Krieger等人，J.Virol.754614)，經(jīng)由來自口蹄疫病毒的自裂解肽2A與新霉素磷酸轉移酶(NPTII)基因融合(Ryan&Drew，EMBO Vol 13928-933)。體外轉錄后，將RNA電穿孔到人肝細胞瘤Huh7細胞內，分離和擴充G418-耐受性集落。穩(wěn)定選擇的細胞系2209-23含有復制型HCV亞基因組RNA，Renilla熒光素酶被復制子表達的活性反映了它在細胞內的RNA水平。該測定在平板中一式兩份進行，一個為不透明白色，一個為透明，目的是平行測量化合物的抗病毒活性和細胞毒性，確保所觀察的活性不是由于細胞增殖被降低。
在含有5％胎牛血清(FCS，GibcoBRL目錄號10106-169)的Dulbecco’sMEM(GibcoBRL目錄號31966-021)中培養(yǎng)Renilla熒光素酶HCV復制子細胞(2209-23)，按5000個細胞/孔的密度平板接種在96孔平板上，溫育過夜。24小時后，向細胞加入化合物在生長培養(yǎng)基中的不同稀釋液，然后在37℃下進一步溫育三天。在溫育期結束時，收獲白色平板中的細胞，利用雙熒光素酶報道基因測定系統(tǒng)(Promega目錄號E1960)測量熒光素酶活性。下面段落所述的所有試劑都包括在廠商的試劑盒中，按照廠商的指導準備試劑。簡言之，將細胞用200μl磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.0)(PBS)/孔洗滌兩次，用25μl 1x無作用的溶解緩沖液溶解，然后在室溫下溫育20分鐘。向每孔加入100μl LAR II試劑。然后將平板插入LB 96V微量平板發(fā)光計(MicroLumatPlus，Berthold)中，向每孔注射100μl Stop&Glo_試劑，利用2-秒延遲、10-秒測量程序測量信號。從熒光素酶活性減少百分比-藥物濃度圖可以計算IC50，即相對于未經(jīng)處理的細胞的對照值而言減少復制子水平50％所需的藥物濃度。
就細胞毒性測定而言，使用來自Roche Diagnostic的WST-1試劑(目錄號1644807)。向每孔加入10μl WST-1試劑，包括僅含有介質作為空白的孔。然后將細胞在37℃下溫育1至1.5小時，利用96孔平板讀數(shù)器測量450nm下的OD值(參比濾光器的波長為650nm)。同樣，從WST-1值減少百分比-藥物濃度圖可以計算CC50，即相對于未經(jīng)處理的細胞的對照值而言減少細胞增殖50％所需的藥物濃度。
實施例49 如本實施例所述制備經(jīng)由若干途徑施用的主題化合物的藥物組合物。
口服給藥組合物(A) 將各成分混合，分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊將接近全天日劑量。
口服給藥組合物(B) 將各成分合并，用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，用適當?shù)膲浩瑱C制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥組合物(C) 將各成分混合，制成供口服給藥的混懸液。
胃腸道外制劑(D) 將活性成分溶于一部分注射用水。然后攪拌下加入足以使溶液等張的量的氯化鈉。向溶液加入剩余注射用水至所需重量，通過0.2微米濾膜過濾，在無菌條件下包裝。
栓劑(E) 在蒸汽浴上將各成分熔化在一起混合，倒入含有2.5g總重量的模具中。
將除水以外的所有成分合并，加熱至約60℃，同時攪拌。然后加入足量約60℃的水，同時劇烈攪拌以使各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
以它們的具體形式或者以進行所公開功能而言的方式、獲得所公開結果的方法或過程表示的、在上文描述或隨后的權利要求中所公開的特征可以酌情分別地或者以這些特征的任意組合用于實現(xiàn)不同形式的本發(fā)明。
出于清楚和理解的目的，已經(jīng)通過說明和實施例詳細描述了上述發(fā)明。對本領域技術人員而言將顯而易見的是，可以在所附權利要求的范圍內進行改變和變通。因此，可以理解，上述說明是說明性的而非限制性的。發(fā)明的范圍因此不應當取決于上述說明，而應當取決于隨后所附的權利要求以及滿足這些權利要求的等價方式的全部范圍。
本申請引用的所有專利、專利申請和出版物以如同每篇專利、專利申請或出版社被單獨提到的程度整體引入本文作為所有目的的參考。
權利要求
1.式I化合物
其中
A選自A-1、A-2、A-3、A-4和A-5；
X1是-O-、-NR6-或價鍵；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任選被取代的苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、氰基和硝基；
R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任選獨立地被一至三個R3基團取代；
R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6雜烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任選獨立地被一至三個C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代；
R6是氫或C1-3烷基；
R6a和R6b獨立地是R6；
R8是C1-6?；騌6；
R9是羥基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，當o1是0時，R9不是羥基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C1-6雜烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6雜烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一個是氫、C1-6烷基或C1-6酰基，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者與它們所連接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺?；量┩榛?-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6磺?；駽1-6雜烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羥基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整數(shù)0至3；
n是整數(shù)0至2；
o1和o2是整數(shù)0至6；
q是整數(shù)3至6；
r1和r2是整數(shù)1至6；
s是0或1；
u是整數(shù)2至6；
w是整數(shù)2至4；
及其可藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中
X1是-CH2-或-NR6-；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任選被取代的苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；
R3是C1-6烷基或鹵素；
R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任選獨立地被一至三個R3基團取代；
R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6雜烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任選獨立地被一至三個C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代；
R6是氫或C1-3烷基；
R6a和R6b獨立地是R6；
R8是C1-6酰基或R6；
R9是羥基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，當o1是0時，R9不是羥基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C1-6雜烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6雜烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一個是氫、C1-6烷基或C1-6?；?，或者(iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者與它們所連接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺?；量┩榛?-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6磺?；駽1-6雜烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羥基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整數(shù)0至3；
n是整數(shù)0至2；
o1和o2是整數(shù)0至6；
q是整數(shù)3至6；
r1和r2是整數(shù)1至6；
s是0或1；
u是整數(shù)2至6；
w是整數(shù)2至4；
及其可藥用鹽。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，具有下式結構
其中
X1是-CH2-或-NR6-；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NHSO2C1-6烷基、任選被取代的C3-7雜環(huán)烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、NHSO2C1-6烷基，其中任選被取代的C3-7雜環(huán)烷基、苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、氧代基、NHCOC1-6烷基或NHSO2C1-6烷基；
R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基和鹵素；
R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基和鹵素；
R6是氫或C1-3烷基；
m是整數(shù)0至3；且
n是整數(shù)0至2。
4.根據(jù)權利要求1至3任一項的化合物，其中
X1是-CH2-、-NH-或-NCH3-；
R1是氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素，NHSO2CH3，C3-7雜環(huán)烷基，苯基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自甲基、氟、羥基、NHCOCH3和NHSO2CH3，或者是選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基，任選被甲氧基和氧代基取代；
R2是氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基和鹵素；
R3是C1-6烷基和鹵素；
m是整數(shù)0或1；且
n是整數(shù)0或1。
5.根據(jù)權利要求1至4任一項的化合物，其中
R1是H、Cl、CH3、CH3O-、-NHSO2CH3、
或
R2是CH2CH(CH3)2、4-F-C6H4-或-CH2(△)，且
R3是氟或CH3。
6.根據(jù)權利要求1至5任一項的化合物，其中R1取代基連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，具有下式結構
X1是-CH2-；
R1在每次出現(xiàn)時獨立地選自C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的苯基、任選被取代的選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基、任選被取代的芳基-C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、任選被取代的苯氧基、任選被取代的苯基-C1-3烷氧基、C1-6雜烷氧基、羥基、鹵素、(CH2)o1NRaRb、X2(CH2)uNRaRb、X2(CH2)o1COR9、X2(CH2)o1SO2NRcRd、(CH2)r1SO2R5、O(CH2)o1SO2-C1-6烷基、COR9、硝基和氰基，其中任選被取代的苯基或雜芳基獨立地被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；或者如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-；
R2在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫，C1-6烷基，C1-6鏈烯基，C1-6炔基，吡啶-2-酮-5-基甲基，噻吩-2-基甲基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基，C1-6雜烷基，和苯基-C1-3烷基，其任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C3-6-環(huán)烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷基、鹵素、NRcRd、氰基和硝基；
R4是氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-6雜烷基、苯基或苯基-C1-4烷基，所述苯基任選獨立地被一至三個R3基團取代；
R5是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、-NRcRd、氨基-C1-6烷基、C1-6雜烷基、噻吩-2-基、1，2-二甲基-咪唑-4-基、苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基各自任選獨立地被一至三個C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基或氰基取代；
R6是氫或C1-3烷基；
R6a和R6b獨立地是R6；
R8是C1-6?；騌6；
R9是羥基、C1-6烷氧基、氨基、-NRcRd，或者前提是，當o1是0時，R9不是羥基；
R10是烷氧基、氨基、-NRcRd、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或C1-6雜烷氧基；
R11是C1-6烷基或苯基；
Ra和Rb(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6?；?、C1-6雜烷基、C1-6烷基-C1-3烷氧基、C1-3烷基-氨基-C1-6烷基，或者(ii)Ra和Rb之一是(CH2)r2CONR6aR6b、COR10或(CH2)o2SO2R5，且Ra和Rb中的另一個是氫、C1-6烷基或C1-6?；蛘?iii)一起是(CH2)q、(CH2)wSO2、(CH2)wNR6SO2、(CH2)2X3(CH2)2，或者與它們所連接的氮原子一起是3-氨基吡咯烷、3-甲磺?；量┩榛?-乙酰氨基-吡咯烷；
Rc和Rd(i)獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6酰基、C1-6磺酰基或C1-6雜烷基，或者(ii)一起是(CH2)q、(CH2)2X3(CH2)2或3-羥基-吡咯烷-1-基；
X2是O或NR6；
X3是O或NR8；
m是整數(shù)0至3；
n是整數(shù)0至2；
o1和o2是整數(shù)0至6；
q是整數(shù)3至6；
r1和r2是整數(shù)1至6；
s是0或1；
u是整數(shù)2至6；且
w是整數(shù)2至4。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中
X1是-CH2；
R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素、羥基、氨基、-CH2CH2SO2C1-6烷基、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NCH3SO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2C6H5、
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2，
選自吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮和咪唑的雜芳基，任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自甲氧基、氧代基、NHCOC1-6烷基，且
如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-，
R2是C3-7環(huán)烷基、-CH2C3-7環(huán)烷基，
苯基，任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素、氰基、C1-6鹵代烷基，
選自噻吩基和吡啶基的雜芳基，任選被一至三個取代基取代，所述取代基選自C1-3烷基、C1-3烷氧基和氧代基；
R4是C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、-CH2C3-7環(huán)烷基、苯基、鹵代-苯基、-CH2-苯基；且
m是0至2。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中
X1是-CH2；
R1是CH3、-OCH3、Cl、F、羥基、氨基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH2CONH2、-CH2NHCH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NCOCH3CH2CONHCH3、-CH2NHCONHCH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2NCH3SO2CH3、-CH2NHSO2NH2、-CH2NHSO2CH2CH3、-CH2NCH3SO2N(CH3)2、-CH2NHSO2CH2CH2NH2、-CH2NHSO2CH3CH2CH2OCH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH3、-CH2NSO2CH3CH2COCH2CH2CH3、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NCH3SO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2(
)、-CH2NHSO2C6H5、
-CH2SO2NH2、-NHCOCH3、-NHCH2CON(CH3)2、-NHCH2CONH2、-NHCH2COOCH2CH3、-OCH2CONH2、-OCH2CON(CH3)2、-OCH2CONHCH3、-OCH2SO2NH2、-OCH2SO2CH3、-OCH2SO2(CH3)2、-OSO2N(CH3)2、
且
如果m是2且R1取代基位于相鄰的碳上，它們一起可以是-CH＝CHCH＝CH-，
R2是
苯基、3-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、4-氰基苯基、3-甲基-4-氟苯基、3-乙基-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、3-環(huán)丙基-4-氟苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩基、
R4是-CH(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、環(huán)己基、苯基、4-氟苯基、-CH2-苯基，且
m是0至2。
11.根據(jù)權利要求10的化合物，其中R1取代基連接于1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基環(huán)的7-位。
12.權利要求1的化合物，具有下式結構
其中
X1是-CH2-；
R1是氫、C1-6烷基；
R2是C1-6烷基、-CH2-C3-7-環(huán)烷基；
R3是鹵素；
m是0或1；且
n是0或1。
13.權利要求12的化合物，其中R1是氫；R2是
；R3是氟；m是0；且n是1。
14.權利要求1的化合物，具有下式結構
其中
R1是氫、C1-6烷基；
R2是C1-6烷基、鹵代苯基；
R4是C1-6烷基；且
m是0或1。
15.根據(jù)權利要求14的化合物，其中R1是氫；R2是4-氟苯基；R4是-C(CH3)3，且m是0。
16.根據(jù)權利要求1的化合物，所述化合物選自
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(3-甲基-丁基)-異喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
1-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-6-甲基-異喹啉-4-酚；
3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-異喹啉-4-酚；
1-(環(huán)丙基甲基-氨基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚；
1-(4-氟-芐基)-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚；
1-(4-氟-芐基)-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚；
1-(4-氟-芐基)-3-(7-嗎啉-4-基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-異喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-7-苯基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
1-(4-氟-芐基)-3-[7-(3-羥基-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-異喹啉-4-酚；
1-(4-氟-芐基)-3-[7-(4-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-異喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-7-間甲苯基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
N-(3-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺；
1-(4-氟-芐基)-3-[7-(3-氟-苯基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-異喹啉-4-酚；
N-(3-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-苯基)-甲磺酰胺；
3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-6-氟-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-甲磺酰胺；
3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
1-(4-氟-芐基)-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-異喹啉-4-酚；
3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-異喹啉-4-酚；
5-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
N-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-6-基}-甲磺酰胺；
6-{3-[1-(4-氟-芐基)-4-羥基-異喹啉-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-甲氧基-異喹啉；
(S)-1-芐基-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-1-芐基-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-羥基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-萘并[2，1-d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-3-(7-氯-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1-(4-甲基-芐基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1-噻吩-2-基甲基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-環(huán)己基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；鈉鹽；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氯-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
4-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-3-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基]-芐腈；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-((S)-仲丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-環(huán)丁基甲基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(R)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(3，3-二甲基-丁基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-1-(3-溴-4-氟-芐基)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(3，4-二氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-3-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基]-2-氟-芐腈；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-苯基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-芐基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
5-[(S)-2-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-3-羥基-5-氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基甲基]-1H-吡啶-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(3-環(huán)丙基-4-氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-芐基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-吡啶-3-基-1H-1λ6苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-[7-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
N-(3-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-苯基)-乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
二甲氨基-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-乙酰胺；
氨基-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
5-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-嘧啶-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-7-嘧啶-5-基-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
環(huán)丙烷磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
6-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-1H-吡啶-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-[1，1-二氧代-7-(1H-吡唑-4-基)-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(R)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(3-乙基-4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-3-(7-氨基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
2-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-氨基)-乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-乙酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-甲基氨甲?；谆?乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲氧基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]異噻唑-7-基氨基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-氨基)-N-甲基-乙酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(3-氯-4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-甲磺酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-5-異丙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-甲磺酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-N-甲基-乙酰胺；
2-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氨基}-乙酰胺，銨鹽；
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氨基}-乙酸乙基酯；
(S)-3-羥基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
N-{3-[(S)-1-(3-溴-4-氟-芐基)-5-叔丁基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-環(huán)己基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]—1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(2-環(huán)戊基-乙基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[1-(4-氟-3-甲基-芐基)-5-(4-氟-苯基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-苯磺酰胺；
1-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-3-甲基-脲；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-[7-(2-甲磺?；?乙基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-磺酰胺；
2-氨基-乙磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，鹽酸鹽；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-異丁氧基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲磺?；籽趸?1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
二甲基-氨基磺酸3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基酯；
{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-甲基-N′，N′-二甲基-磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2]噻嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-(2-甲基氨基-乙基)-甲磺酰胺，鹽酸鹽；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-3-(4-氟-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-N-甲基-甲磺酰胺；
嗎啉-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；三氟乙酸鹽；
4-乙?；?哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-丙?；?甲磺酰胺；
N-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-N-丁?；?甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-3-(7-甲基氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸鹽；
(S)-5-叔丁基-3-(7-二甲氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸鹽；
(S)-3-(7-氨基甲基-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁酸鹽；
哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，三氟乙酸鹽；
哌嗪-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-甲基-酰胺，三氟乙酸鹽；
3-氨基-吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，三氟乙酸鹽；
N-[1-({3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-氨磺?；?-吡咯烷-3-基]-乙酰胺；
3-甲磺?；?吡咯烷-1-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
C-{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-3-甲基-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基氧基}-N，N-二甲基-甲磺酰胺；
(S)-5-叔丁基-3-[7-(1，1-二氧代-1λ6-[1，2，6]噻二嗪烷-2-基甲基)-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基]-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；
噻吩-2-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺；
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{3-[(S)-5-叔丁基-1-(4-氟-芐基)-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基]-1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-7-基甲基}-酰胺，三氟乙酸鹽；
1-(2-環(huán)丙基-乙基)-3-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-6-氟-4-羥基-1H-喹啉-2-酮；和
1-叔丁基-4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-3-基)-2-(4-氟-芐基)-5-羥基-1，2-二氫-吡唑-3-酮。
17.用作藥物的根據(jù)權利要求1至16任一項的化合物。
18.根據(jù)權利要求1至16任一項的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療由丙型肝炎病毒(HCV)導致的疾病。
19.藥物組合物，包含與至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑混合物的治療有效量的根據(jù)權利要求1至16任一項的化合物。
20.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
式I化合物是丙型肝炎病毒NS5B聚合酶抑制劑，其中A、m和R1如本文所定義。還公開了抑制肝炎復制的組合物和方法、制備化合物的方法和該方法中作用的合成中間體。
文檔編號C07D417/04GK101189230SQ200680019915
公開日2008年5月28日 申請日期2006年4月24日 優(yōu)先權日2005年5月4日
發(fā)明者J·F·布雷克, J·B·菲爾, J·P·費舍爾, R·T·亨德里克斯, S·R·斯本塞, P·J·斯滕格爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司