專利名稱：：抑制jak途徑的組合物和方法抑制JAK途徑的組合物和方法I.相關(guān)申請的交叉參考[OOOlj本申請要求2005年6月8日提交的美國臨時申請序列號60/689,032、2005年8月8日提交的美國臨時申請序列號60〃06,638、2006年2月24日提交的美國臨時申請序列號60/776,636優(yōu)先權(quán)。II.介紹A.發(fā)明領(lǐng)域本公開涉及化合物、前藥、以及使用這些化合物及其前藥治療調(diào)節(jié)JAK途徑或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治療益處的癥狀的方法。B.發(fā)明背景蛋白激酶構(gòu)成了一個負責控制細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族(參見例如，Hardie和Hanks，TheProteinKinaseFactsBook(真實的蛋白激酶)，I和II，學術(shù)出版社(AcademicPress),SanDiego，CA，1995)。由于蛋白激酶結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性，因此認為它們來自于共有的祖先基因。幾乎所有激酶都含有一個類似的250-300個氨基酸的催化結(jié)構(gòu)域?？赏ㄟ^其磷酸化底物將激酶分成若干家族(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。己經(jīng)鑒定出與各個家族基本對應(yīng)的序列基序(參見，例如，Hanks&Hunter，(1995)，F(xiàn)AS^5丄9:576-596;Knighton等，(l991)，&/ee253:407-414;Hiles等，(1992)，Ce〃70:419-429;Kunz等，(1993)，Ce〃73:585-596;Garcia-Bustos等，(1994)，￡AffiOJ.13:2352-2361)。JAK激酶(JAnus激酶)是胞質(zhì)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。各JAK激酶對某些細胞因子的受體具有選擇性，但多種JAK激酶可能受特定細胞因子或信號傳導(dǎo)途徑的影響。研究顯示，JAK3與各種細胞因子受體的通用Y(yc)鏈相關(guān)。JAK3尤其選擇性結(jié)合IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受體并且是這些細胞因子信號傳導(dǎo)途徑的一部分。JAK1尤其與細胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受體相互作用，而JAK2尤其與IL-9和TNF-的受體相互作用。某些細胞因子與它們的受體結(jié)合之后(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)，受體發(fā)生寡聚化，導(dǎo)致相關(guān)JAK激酶的胞質(zhì)尾相互靠近從而有助于JAK激酶上的酪氨酸殘基發(fā)生反式磷酸化。這種反式磷酸化導(dǎo)致JAK激酶被激活。0005磷酸化的JAK激酶結(jié)合各種STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化蛋白)蛋白。STAT蛋白是一種由酪氨酸殘基磷酸化激活的DNA結(jié)合蛋白，其功能為信號傳導(dǎo)分子和轉(zhuǎn)錄因子，并最終結(jié)合存在于細胞因子效應(yīng)基因啟動子內(nèi)的DNA序列(Leonard等，(2000)，乂J〃ergyC""./mww朋/.105:877-888)。已知JAK/STAT信號傳導(dǎo)介導(dǎo)許多異常免疫應(yīng)答，如變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自身免疫性疾病如移植物(同種異體移植物(allograft))排斥、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化，以及實體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。為回顧JAK/STAT途徑的藥物干預(yù)可參見Frank,(1999)，M。/U5:432:456和Seidel等，(2000)，(9卿g匿19:2645-2656。JAK激酶，包括JAK3，在患有急性成淋巴細胞性白血病的兒童的初級白血病細胞中大量表達，這種白血病是兒童中最常見的癌癥形式，研究已將某些細胞中STAT的活化與信號調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)聯(lián)(Demoulin等，(1996)，Mo/.Ce〃.歷o/.16:4710-6;Jurlander等，(1997)，5food89:4146-52;Kaneko等，(1997)，C"".Exp./扁肌109:185-193;和Nakamura等，(1996)，J歷o/.C7ze肌271:19483-8)。還已知它們對于淋巴細胞分化、功能和存活是重要的。JAK-3在淋巴細胞、巨噬細胞和肥大細胞的功能中尤其發(fā)揮關(guān)鍵作用。鑒于這種JAK激酶的重要性，調(diào)節(jié)JAK途徑的化合物，包括那些對JAK3有選擇性的化合物，可用于治療涉及淋巴細胞、巨噬細胞或肥大細胞功能的疾病或癥狀(Kudlacz等，(2004)J7>，^/朋？4:51-57;Changelian(2003)Sc/e"ce302:875-878)。靶向JAK途徑或調(diào)節(jié)JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治療益處的癥狀包括白血病，淋巴瘤，移植物排斥(例如胰島移植物排斥，骨髓移植應(yīng)用(例如移值物抗宿主病)，自身免疫性疾病(例如糖尿病)，和炎癥f例如哮喘、變態(tài)反應(yīng))?？赡苁芤嬗谝种艼AK3的癥狀下面將更詳細地討論。從可能受益于涉及調(diào)節(jié)JAK途徑的治療的各種癥狀看來，這種新的調(diào)節(jié)JAK途徑的化合物以及使用這些化合物的方法似乎可為各種患者提供實質(zhì)性的治療益處。這里提供的新的2,4-取代的嘧啶二胺化合物可用于治療靶向JAK途徑或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治療益處的癥狀。涉及調(diào)節(jié)JAK途徑的專利和專利申請包括美國專利號57285366080747;6080748;6133305;6177433;6210654;6313130;63166356433018;6486185;6506763;6528509;6593357;6608048;66106886635651;6677368;6683082;6696448;6699865;6777417;67841956825190美國專利申請公開號2001/0007033Al;2002/0115173Al;2002/0137141Al;2002/0151574Al;2003/00405362003/0065180Al;2003/0069430Al;2003/0225151M;2003/02362442004/0009996Al;2004/0072836Al;2004/0082631Al;2004/01024552004/0102506Al;2004/0127453Al;2004/0142404Al;2004/01475072004/0186157Al;2004/0205835Al;和2004/0214817Al;以及國際專利申95/03701A1;WO99/15500A1;WO00/00202A1;wo00/10981A100/47583A1;wo00/51587A2;wo00/55159A2;WO01/42246A201/45641A2;wo01/52892A2;wo01/56993A2;WO01/57022A201/72758A1;wo02/00661A1;wo02/43735A1;WO02/48336A202細492A1;wo02細927A1wo02/096909A1;WO02/102800A103/020698A2;wo03/048162A1wo03/101989A1;WO04/016597A204/041789A1;wo04/041810A1;WO0標1814A1;WO04/046112A22002/0026053AlMwowowowowowowo04/046120A2;WO04/047843Al;WO04/058749A1;WO04/058753A1;WO0機5388A2;WO04/092154A1;WO05/009957A1;WO05/016344A1;WO05/028475A2;和WO05/033107A1。本發(fā)明的一個實施方式提供了式I的化合物或該化合物的溶劑合物、前藥或藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中X選自垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、鹵素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R選自氫、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是B引哚基或苯并咪唑基；Y選自鍵、-NR7-、.C(0)NR7國、-NR7C(0)-、-NR'C(O)O-、-OC(O)NR'-、-NR7C(0)NR7-、氧和硫，其中W獨立為氫、垸基或取代的垸基；alk是鍵或直鏈或支鏈亞垸基，其中當alk和Y各自為鍵時則R1通過一個共價鍵結(jié)合于環(huán)A;W選自氰基、?；被?、氨酰基、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；滨；趸桶被驶被换蛘逺'-alk-Y-是R1Q-C(0)-S-alk-C(0)-，其中alk如文中所定義和R^是垸基或取代的烷基s或者R'-alk-Y-是RuR12NS(0)2-，其中R11和1112獨立為垸基或取代的烷基；當環(huán)A是單環(huán)時p是O、1、2或3，或者當環(huán)A包含多個環(huán)時p是O、1、2、3、4或5;各Fe獨立選自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)垸氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；滨；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素，或者同一碳原子上的兩個112形成氧代(=0);Z1、22和^各自獨立為碳或氮，其中如果Zi是氮則zZ和^是碳，如果ZS是氮則Z^PZS是碳，而如果ZS是氮則Zi和f是碳，其中如果Z1、Za或^是氮則802114115不結(jié)合于氮；q是0、1、2或3;各R獨立選自氫、烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；114和]^5獨立選自氫、垸基、取代的烷基、?；蚇f，其中Nf是選自K+、Na+、Li+或+N(R的金屬抗衡離子，其中116是氫或垸基，且S02NR4R5的氮是N—;或者R4或R5是選自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二價抗衡離子，且S02NR4R5的氮是N—;或者W和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者當q是l、2或3時，RS可與結(jié)合于其a位置的一個I^基團一起形成如式n所示的稠環(huán):II其中W選自CVC3亞垸基、取代的CrC3亞烷基，CVC3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子己被選自氧、硫、s(o)、s(0)2、c(o)或nrs的部分取代，其中RS選自氫或烷基，或者RS是參與形成不飽和-N二CX位點的鍵；前提是當alk是鍵且Y是鍵時，W不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基(aminoacarbonylamino);當alk是-ch2-，Y是氧，W是苯基時，環(huán)A不是環(huán)垸基；當alk是鍵、Y是鍵且環(huán)A是苯基時，W不是雜環(huán)、取代的雜環(huán)或氨?；趸划擸或W-alk-Y-形成連接到環(huán)A的-N!^C(0)0-或-NR"C(0)NR:直接連接時，r7是氫;和當y是-c(o)nr7.、-nr7c(o)-、-oc(o)nr7-、-nr7c(o)o-或-nr7c(o)nr7-且allc是鍵時，W不是?；?、?；被?、氨?；虬被驶被?。本發(fā)明的另一個實施方式提供了式III的化合物或該化合物的溶劑合物、前藥或藥學上可接受的鹽III其中X選自垸基、取代的烷基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、鹵素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；r選自氫、垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基和取代的環(huán)垸基；環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)垸基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是吲哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各W獨立選自垸基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)垸氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；?、氨?；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、磺?；⒀醮?、硝基和鹵素；Z1、ZZ和^各自獨立為碳或氮，其中如果Zi是氮則zZ和zS是碳，如果ZZ是氮則z^n^是碳，而如果zs是氮則z'和zz是碳，其中如果Z1、22或^是氮則802114115不結(jié)合于氮；q是0、1、2或3;各W獨立選自氫、垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；W和RS獨立選自氫、垸基、取代的烷基、酰基和M"，其中M"是選自K+、Na+、Li+或+N(R的金屬抗衡離子，其中116是氫或烷基，且s02NR4R5的氮是N—;或者R"或R"是選自Ca2+、Mg^或B^+的二價抗衡離子，且s02ntr^^的氮是N—;或者W和rs與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者當q是1、2或3時，W可與結(jié)合于其a位置的一個R基團一起形成如式IV所示的稠環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中W選自d-C3亞烷基、取代的CrC3亞烷基，c2-C3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、s(o)、s(0)2、c(o)或nrs的部分取代，其中rs選自氫或垸基，或者r8是參與形成不飽和-n:0:位點的鍵；前提是如果p咱，則X不是溴；如果環(huán)A是環(huán)垸基，則X不是溴；如果p二2且各I^是甲氧基、鹵素、三鹵甲基或三鹵甲氧基，則114和尺5不是一個氫和一個甲基；如果？=2且112是氟和甲基，則R不是取代的烯基；和如果環(huán)A是苯基，？=1且112是氯，則W和RS不是一個氫和一個甲基。7-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)。所述排斥可以是急性排斥或慢性排斥。所述排斥也可由HVGR或GVHR介導(dǎo)。在某些實施方式中，所述同種異體移植物選自腎臟、心臟、肝臟或肺。任選地，所述化合物可與一種免疫抑制劑組合給予或輔助一種免疫抑制劑。在某些優(yōu)選的實施方式中，所述免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、IMPDH抑制劑、麥考酚酯、霉酚酸酯(mycophanolatemofetil)、抗-T細胞抗體和0KT3。文中，除非另有說明應(yīng)采用以下定義。"亞垸基"指優(yōu)選具有l(wèi)-5個、更優(yōu)選l-3個碳原子的直鏈或支鏈的二價飽和脂肪族烴基。該術(shù)語的例子如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、正亞丙基(-CH2CH2CH2-)、異亞丙基(-CH2CH(CH3)-)或(-CH(CH3)CH2-)等。"?；?指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-環(huán)垸基-C(O)-、取代的環(huán)垸基-C(O)-、環(huán)烯基-c(o)-、取代的環(huán)烯基-c(o)-、芳基-c(o)-、取代的芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、取代的雜芳基-C(O)-、雜環(huán)-C(O)-和取代的雜環(huán)-C(O)-，其中垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義。?；?乙?；?CH3C(0)-。"?；趸?指基團烷基-C(O)O-、取代的垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、取代的炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、取代的芳基-c(o)o-、環(huán)垸基-c(o)o-、取代的環(huán)烷基-c(o)o-、環(huán)烯基-c(o)o-、取代的環(huán)烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、取代的雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)-c(o)o-和取代的雜環(huán)-c(o)o-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義。"氨基硫代羰基"指基團-C(S)NR"R22，其中R"和1122獨立選自下組氫、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)，其中R"和R"可任選與它們所結(jié)合的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團，且其中的烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義。"氨?；趸?指基團-0-C(0)NR211122,其中R"和R22獨立選自下組氫、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)，其中R"和R"可任選與它們所結(jié)合的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團，且其中的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義?！?0451"氨基磺?；?指基團-S02NR211122，其中1121和1122獨立選自下組氫、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)，其中R"和R^可任選與它們所結(jié)合的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團，且其中的烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義。"氨基磺?；被?指基團-NR，S07NR211122，其中112()是氫或垸基，而R"和1122獨立選自下組氫、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基(cycloalkyenyl)，雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)，其中1121和]122可任選與它們所結(jié)合的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團，且其中的垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基，芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義。"芳氧基"指基團-O-芳基,其中的芳基如文中所定義，該基團包括，例如，苯氧基、萘氧基等。"(羧酸酯基)氨基"指基團-NR-C(O)O-烷基、取代的-NR-C(O)O-烷基、-NR-C(O)O-烯基、-NR-C(O)O-取代的烯基、-NR-C(O)O-炔基、-NR-C(O)O-取代的炔基、-NR-C(O)O-芳基、-NR-C(O)O-取代的芳基、-NR-C(O)O-環(huán)垸基、-NR-C(O)O-取代的環(huán)垸基、-NR-C(O)O-環(huán)烯基、-NR-C(O)O-取代的環(huán)烯基、-NR-C(O)O-雜芳基、-NR-C(O)O-取代的雜芳基、-NR-C(O)O-雜環(huán)和-NR-C(O)O-取代的雜環(huán)，其中R是烷基或氫和垸基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義。"取代的環(huán)烷基"和"取代的環(huán)烯基"指具有l(wèi)-5個選自下組的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基氧代、硫代、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、?；被?、酰基氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳硫基、取代的芳硫基、羧基、羧酸酯基、(羧酸酯基)氨基、(羧酸酯基)氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)院基、環(huán)烷基氧基、取代的環(huán)垸基氧基、環(huán)垸基硫代、取代的環(huán)院基硫代、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、取代的環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫代、取代的環(huán)烯基硫代、胍基、取代的胍基、鹵素、羥基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜芳基硫代、取代的雜芳基硫代、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫代、取代的雜環(huán)基硫代、硝基、S03H、磺?；?、磺?；趸⒘虼；⒘虼?、烷硫基和取代的垸硫基，其中所述取代基在文中定義。一些實施方式中，環(huán)烷基或環(huán)烯基具有1-3個上述基團。"取代的環(huán)垸氧基"指-O-(取代的環(huán)烷基)。"環(huán)烷基硫代"指-S-環(huán)垸基。"環(huán)烯基氧基"指-O-環(huán)烯基。"取代的環(huán)烯基氧基"指-O-(取代的環(huán)烯基)。"取代的環(huán)烯基硫代"指-S-(取代的環(huán)烯基)。"取代的胍基"指-NRC—NR)N(R)7.，其中各R獨立選自氫、垸基、取代的垸基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)，且連接于共用胍基氮原子上的兩個R基可任選與它們所結(jié)合的氮一起結(jié)合形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團，前提是至少一個R不是氫，且其中所述取代基如文中所定義。"羥基"指基團-OH。"雜芳氧基"指-O-雜芳基。"取代的雜芳氧基"指基團-CK取代的雜芳基)。"雜芳基硫代"指基團-S-雜芳基。"雜環(huán)基氧基"指基團-O-雜環(huán)基。噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉基(也稱為噻嗎啉基(thiamorpholinyl))、1,1-二氧代硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷、四氫呋喃基等。噻吩、苯并二唑、苯并二噁垸、苯并呋喃、苯并吡喃酮、苯并噻二唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并噁嗪、苯并噁唑、苯并噁唑啉、咔唑、咔啉、(3-咔啉、色烷、色烯、噌啉、二氫吲哚、1,1-二氧代硫代嗎啉基、呋喃、咪唑、咪唑烷、咪唑啉、吲唑、巧l噪、二氫吲哚、吲哚嗪、異苯并呋喃、異色烯、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、嗎啉基、萘基吡啶、1,5-二氮雜萘、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、酚噁嗪、酞嗪、鄰苯二甲酰亞胺、哌嗪、哌啶、蝶啶、蝶啶、嘌呤、吡喃、哌嗪、P比唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯垸酮、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩、四氫呋喃基、1,2,3,4-四氫異喹啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻唑烷、硫代嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、噻吩、三唑、噸等，以及它們的各種加氫變體。"磺?；趸?指基團-OS02-垸基、-OS02-取代的烷基、-0302-烯基、-OS02-取代的烯基、-OS02-環(huán)垸基、-OS02-取代的環(huán)垸基、-OS02-環(huán)烯基、-0802-取代的環(huán)烯基、-0802-芳基、-0302-取代的芳基、-0802-雜芳基、-0302-取代的雜芳基、-0302-雜環(huán)，-0302-取代的雜環(huán)，其中烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)和取代的雜環(huán)如文中所定義。"硫醇"指基團-SH。0104"硫代"指原子(-S)。"立體異構(gòu)體"指一個或多個立構(gòu)中心的手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映體和非對映體。"互變異構(gòu)體"指質(zhì)子位置不同的分子的其它形式，如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構(gòu)體，或含有結(jié)合于環(huán)-NH-部分和環(huán)-N-部分的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。"藥學上可接受的鹽"指藥學上可接受的化合物的鹽，該鹽可衍生自本領(lǐng)域熟知的各種有機和無機抗衡離子，并包括，僅舉例來說，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；且當分子含有堿性官能度時包括有機或無機酸的鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。"MM^"指將溶劑分子與溶質(zhì)分子或離子混合形成的化合物。所述溶劑可以是有機或無機化合物。溶劑的一些例子包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二甲亞砜、水等。01161除非另有說明，在文中未明確定義的取代基的命名是通過命名官能度的末端部分然后朝連接點命名相鄰官能度而得到的。例如，取代基"芳基垸基氧基羰基"指基團(芳基H垸基)-O-C(O)-。類似地，應(yīng)理解，上面的定義不包括不允許的取代模式(例如，甲基被5個氟取代)。這種不允許的取代模式是本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員容易理解的。c.本發(fā)明的化合物—實施方式中，本發(fā)明提供了式I的化合物、其前藥、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>X選自垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、鹵素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R選自氫、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)垸基和取代的環(huán)烷基；環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)垸基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是H引哚基或苯并咪唑基-，Y選自鍵、-NR7-、-C(0)NR7-、-NR7C(0)-、-NR7C(0)0-、-OC(0)NR7-、-NR7C(0)NR7-、氧和硫，其中R、蟲立為氫、烷基或取代的烷基；alk是鍵或直鏈或支鏈亞烷基，其中當alk和Y各自為鍵時則W通過一個共價鍵結(jié)合于環(huán)A;W選自氰基、?；被?、氨?；?、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；?、氨?；趸桶被驶被?或者F^-alk-Y-是R氣C(0)-S-alk-C(0)-，其中alk如文中所定義和R^是烷基或取代的垸基；或者R、alk-Y-是R"I^NS(0)2-，其中R11和11]2獨立為垸基或取代的烷基；當環(huán)A是單環(huán)時p是O、1、2或3，或者當環(huán)A包含多個環(huán)時p是O、1、2、3、4或各W獨立選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)垸氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；?、氨?；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素，或者相同碳上的兩個112形成氧代(=0:1;Z1、22和？各自獨立為碳或氮，其中如果21是氮則22和^是碳，如果ZZ是氮則Z1和Z3是碳，而如果ZS是氮則Z^QZS是碳，其中如果Z1、22或23是氮則302114115不結(jié)合于氮；q是0、1、2或3;各R獨立選自氫、垸基、取代的烷基、垸氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；114和RS獨立選自氫、垸基、取代的烷基、?；蚆+，其中M+是選自K+、Na+、Li+或"^(R的金屬抗衡離子，其中116是氫或烷基，且SC^NI^RS的氮是N-;或者r4或R5是迭自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二價抗衡離子，且S02nr4r5的氮是n—;或者r"和rs與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者當q是l、2或3時，RS可與結(jié)合于其a位置的一個RS基團一起形成如式II所示的稠環(huán)II其中W選自d-C3亞烷基、取代的CrC3亞烷基，C2-C3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、s(o)、S(0)2、C(o)或NR8的部分取代，其中R8選自氫或烷基，或者RS是參與形成不飽和-nkx位點的鍵；前提是當alk是鍵且Y是鍵時，R'不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基；當alk是-CHr，Y是氧，Ri是苯基時，環(huán)A不是環(huán)烷基；當alk是鍵、Y是鍵且環(huán)A是苯基時，Ri不是雜環(huán)、取代的雜環(huán)或氨?；趸?；當Y或Ri-alk-Y-形成連接到環(huán)A的-NR7c(0)0-或-NR7c(0)nr7-直接連接時，R7是氫；和當y是-c(o)nr7-、-nr7c(o)-、-oc(o)nr7-、^117(:(0)0-或^117(:(0^117-且aik是鍵時，W不是?；?、?；被?、氨?；虬被驶被?。本發(fā)明的某些實施方式提供了具有式IA所示結(jié)構(gòu)的化合物、其前藥、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽IA其中X選自烷基、取代的烷基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、鹵素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R選自氫、烷基、取代的垸基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)垸基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是吲哚基或苯并咪唑基；alk是鍵或直鏈或支鏈亞垸基；W選自氰基、?；被滨；?、芳基、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、?；滨；趸桶被驶被划敪h(huán)A是單環(huán)時p是O、1、2或3，或者當環(huán)A包含多個環(huán)時p是O、1、2、3、4或5;各112獨立選自烷基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；?、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素；q是0、1、2或3;各R獨立選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；R"和RS獨立選自氫、垸基、取代的垸基、?；蚆+，其中M+是選自K+、Na+、Li+或(R"4的金屬抗衡離子，其中W是氫或垸基，且SC^NI^RS的氮是N—;或者R4或R5是選自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二價抗衡離子，且S02NR4R5的氮是N—;或者R"和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者當q是l、2或3時，RS可與結(jié)合于其a位置的一個RS基團一起形成如式II所示的稠環(huán)A:R1-(alk)—其中W選自C,-C3亞垸基、取代的d-C3亞垸基，C2-C3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、s(o)、s(o)2、c(o)或nr8的部分取代，其中rs選自氫或烷基，或者r8是參與形成不飽和-nkx位點的鍵。本發(fā)明再其它的優(yōu)選實施方式提供了具有式IIIA所示結(jié)構(gòu)的化合物、其前藥、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是B引哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各112獨立選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)垸基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)垸氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨酰基、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素；q是0、]、2或3;各R獨立選自氫、垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)垸基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；本發(fā)明再其它的優(yōu)選實施方式提供了具有式IIIA所示結(jié)構(gòu)的化合物、其前藥、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A是苯基；p是O、1、2或3;各W獨立選自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；?、氨酰基氧基、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和齒素；q是O、1、2或3;各RS獨立選自氫、垸基、取代的烷基、垸氧基、取代的烷氧基、環(huán)垸基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；本發(fā)明再其它的優(yōu)選實施方式提供了具有式IIIB所示結(jié)構(gòu)的化合物、其前藥、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽，其中X是氟或甲基；環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是吲哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各112獨立選自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)垸基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；?、氨?；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素；q是0、1、2或3;各W獨立選自氫、垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；114和115獨立選自氫、烷基、取代的垸基和?；?；或者W和W與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團。本發(fā)明再其它的優(yōu)選實施方式提供了具有式VA所示結(jié)構(gòu)的化合物、其前藥、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽，其中XS02N(R4)R5VA其中X是氟或甲基；q是O、1、2或3;各RS獨立選自氫、垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)垸基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；114和115獨立選自氫、烷基、取代的垸基、酰基和M+，其中M+是選自K+、Na+、Li+或"N(R的金屬抗衡離子，其中W是氫或垸基，且SOI^RS的氮是N-;或者R4或R5是選自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二價抗衡離子，且S02NR4R5的氮是N—;或者W和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者R"和RS獨立選自氫、烷基、取代的烷基和?；?；或者R"和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；Rj選自氫、垸基或取代的烷基；和V選自Q-C3亞烷基、取代的d-C3亞烷基，C2-C3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、S(O)、S(0)2或NRS的雜原子取代，其中R8選自氫或烷基，或者R8是參與形成不飽和-N:CX位點的鍵。本發(fā)明再其它的優(yōu)選實施方式提供了具有式VB所示結(jié)構(gòu)的化合物、其前藥、其溶劑合物或其藥學上可接受的鹽，其中X、、'、'q\^\,S02N(R4)R5VB糾X是氟或甲基；q是0、1、2或3;各R獨立選自氫、烷基、取代的垸基、烷氧基、取代的垸氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；114和115獨立選自氫、垸基、取代的垸基、?；蚆+，其中W是選自K+、Na+、Li+或(R的金屬抗衡離子，其中RS是氫或垸基，且S(yNR"RS的氮是N—;或者R"或RS是選自Ca2+、MgV或B^+的二價抗衡離子，且S02NR4R5的氮是N—;或者114和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者W和RS獨立選自氫、烷基、取代的烷基和酰基；或者W和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；R"選自氫、烷基或取代的垸基；和V選自CrC3亞烷基、取代的d-C3亞垸基，C2-C3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、S(O)、S(0)2或NRS的雜原子取代，其中R8選自氫或烷基，或者RS是參與形成不飽和-N-CX位點的鍵。在前藥中，任何可用的官能部分可被前基團掩蔽以產(chǎn)生前藥?？杀磺绑w部分中的前基團掩蔽的2,4-取代的嘧啶二胺化合物中的官能團包括但不限于胺(伯胺和仲胺)、羥基、硫烷基(硫醇)、羧基等。適合掩蔽活性2,4-嘧啶二胺化合物中的官能團以產(chǎn)生前藥的許多前基團以及所得特性是本領(lǐng)域熟知的。例如，羥基官能團可被掩蔽成磺酸鹽、酯或碳酸酯前體部分，這些前體部分可在體內(nèi)被水解以提供羥基。氨基官能團可被掩蔽成酰胺、氨基甲酸酯、亞胺、脲、苯膦基、磷酰基或亞磺?；绑w部分，這些前體部分可在體內(nèi)被水解提供氨基。羧基可被掩蔽成酯(包括甲硅烷基酯和硫酯)、酰胺或酰肼前體部分，這些前體部分可在體內(nèi)被水解提供羧基。其它合適的前基團以及它們代表性前體部分的具體例子是精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯而易見的。所有這些前基團可單獨地或組合出現(xiàn)在前藥中。在2,4-取代的嘧啶二胺化合物以及該化合物的使用方法的具體實施方式中，這里所述的前藥是在2,4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮二環(huán)取代的2,4-取代的嘧啶二胺化合物，該含氮二環(huán)在以下一個或多個位置上含有至少一個前基團二環(huán)的氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2,4-嘧啶二胺部分的N4氮。-辛垸-2-烯-l-羧酸辛烷、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二垸醇基磺酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸等)。如本領(lǐng)域所熟知的，所述2，4-嘧啶二胺化合物及其前藥以及其鹽也可以是水合物、溶劑合物和N-氧化物形式?？捎帽景l(fā)明方法治療或預(yù)防的至少部分由JAK激酶介導(dǎo)的疾病的例子包括但不限于變態(tài)反應(yīng)，哮喘，自身免疫性疾病如移植物排斥(例如，腎臟、心臟、肺、肝臟、胰、皮膚、宿主抗移植物反應(yīng)(HVGR)等)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、銀屑病和斯耶格倫綜合征，II型炎性疾病如血管炎癥(包括血管炎、動脈壓、動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病如中風，肺病如閉塞性支氣管炎和原發(fā)性肺動脈高壓，延遲的或細胞介導(dǎo)的IV型超敏反應(yīng)，以及實體惡性腫瘤或血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。JAK激酶介導(dǎo)的疾病包括，例如，細胞增殖性疾病如血液瘤，包括淋巴瘤和骨髓瘤。"細胞增殖性疾病"指以細胞異常增殖為特征的疾病。增殖性疾病不暗含對細胞生長速率的任何限制，僅指缺少影響細胞生長和分化的正?？刂?。因此，一些實施方式中，發(fā)生增殖性疾病的細胞可具有與正常細胞相同的細胞分化率，但不響應(yīng)限制這種生長的信號。"細胞增殖性疾病"包括瘤或腫瘤，這是一種組織異常生長。癌癥指以能夠侵入周圍組織和/或轉(zhuǎn)移到新定居部位的細胞增殖為特征的任何惡性腫瘤。淋巴系的定向祖細胞發(fā)育成B細胞途徑、T細胞途徑或非T/B細胞途徑。與骨髓系類似，另一種淋巴途徑似乎產(chǎn)生涉及抗原呈遞的樹突細胞。B細胞祖細胞發(fā)育成前B細胞(pre-B)，其分化成負責產(chǎn)生免疫球蛋白的B細胞。T細胞系的祖細胞分化成前T細胞(pre-T)，該細胞根據(jù)某些細胞因子的影響發(fā)育成參與細胞免疫的細胞毒T細胞或輔助T細胞/抑制性T細胞。非T/B細胞途徑產(chǎn)生自然殺傷(NK)細胞。造血細胞瘤可涉及血細胞生成任何階段的細胞，包括造血干細胞、多能祖細胞、寡能定向祖細胞、前體細胞以及成熟的分化細胞。通?？砂凑站ū绢I(lǐng)域的技術(shù)人員采用的描述和診斷標準對血液瘤進行分類(參見，例如，疾病和相關(guān)健康問題的國際分類(ICDIO)，世界健康組織(2003))。也可根據(jù)分子特征來表征血液瘤，如細胞表面標記和基因表達特征、異常T細胞顯示出的細胞表型、和/或某些血液瘤特有的染色體畸變(例如，缺失、易位、插入等)如在慢性髓細胞性白血病中發(fā)現(xiàn)的費城染色體。其它分類法包括國立癌癥研究所工作分類法(NationalCancerInstituteWorkingFormulation)(Cancer，1982，49:2112-2135)和修訂的歐美淋巴瘤分類法(REAL，RevisedEuropean-AmericanLymphomaClassification)。盡管血液瘤通常起源于干細胞，定向祖細胞或者更加終末分化的發(fā)育系細胞也可能是一些白血病的來源。例如，使融合蛋白Bcr/Abl(與慢性髓細胞性白血病相關(guān))在髓共同祖細胞或粒細胞/巨噬細胞祖細胞中表達會造成白血病樣癥狀。此外，一些與白血病亞型相關(guān)的染色體畸變在具有造血干細胞標記表型的細胞群中未被發(fā)現(xiàn)，但在顯示造血途徑更加分化狀態(tài)標記的細胞群中卻被發(fā)現(xiàn)(Turhan等，1995，5/oot/85:2154-2161)。因此，由于定向祖細胞和其它分化細胞可能只有有限的細胞分化潛能，白血病細胞可能己經(jīng)獲得了不受調(diào)節(jié)的生長能力，在一些例子中能模擬造血干細胞的自我更新特性(Passegue等，iVoc.編iadU&4，2003，100:11842-9)。0170一些實施方式中，被治療的血液瘤是淋巴瘤，此時異常細胞衍生自和/或展示淋巴系細胞的特征表型。淋巴瘤可細分成B細胞瘤、T細胞和NK細胞瘤以及霍奇金淋巴瘤。B細胞瘤可進一步細分成前體B細胞瘤和成熟/外周B細胞瘤。示例性的B細胞瘤有前體B-成淋巴細胞性白血病/淋巴瘤(前體B細胞急性成淋巴細胞性白血病)，而示例性的成熟/外周B細胞瘤有B細胞慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、毛細胞性白血病、漿細胞性骨髓瘤/漿細胞瘤、MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、節(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、縱隔大B細胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤和伯基特淋巴瘤/伯基特細胞白血病。T細胞和Nk細胞瘤可進一步分為前體T細胞瘤和成熟(外周)T細胞瘤。示例性的前體T細胞瘤有前體T-成淋巴細胞性淋巴瘤/白血病(前體T細胞急性成淋巴細胞性白血病)，而示例性的成熟(外周)T細胞瘤有T細胞前淋巴細胞性白血病、T細胞粒細胞淋巴細胞性白血病、進展的NK細胞白血病、成人T細胞淋巴瘤/白血病(HTLV-l)、結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤、鼻型、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾？ST細胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫病/塞扎里綜合征、間變性大細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤(T/裸細胞，原發(fā)性皮膚型)、外周T細胞淋巴瘤(無其他特征)、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤((T/裸細胞，原發(fā)性全身性類型)。第三類淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤，也稱為霍奇金病?？捎盟龌衔镏委煹倪@種類型的示例性疾病包括結(jié)節(jié)性淋巴細胞優(yōu)勢性霍奇金淋巴瘤以及霍奇金病的各種經(jīng)典形式，其例子有結(jié)節(jié)性硬化型霍奇金淋巴瘤(l級和2級)、以淋巴細胞為主的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、混合細胞型霍奇金淋巴瘤和淋巴細胞減少型霍奇金淋巴瘤。在各種實施方式中，與異常Syk活性相關(guān)的任何淋巴瘤都可用Syk抑制性化合物治療?！嵤┓绞街?，所述Syk抑制性化合物可用來治療急性髓性白血病(AML)，其中包括了一大類可進一步細分的骨髓瘤。這些亞類包括AML伴復(fù)發(fā)性細胞遺傳易位，AML伴多系發(fā)育異常，以及其它未分類的AML。示例性的AML伴復(fù)發(fā)性細胞遺傳易位包括AML伴t(8;21)(q22;q22)，AMLl(CBF-a)/ETO，急性前髓細胞性白血病(AML伴t(15;17)(q22;qll-12)及變體，PML/RAR-a)，AML伴異常骨髓嗜酸細胞(inv(16)(pl3q22)或t(16;16)(pl3;qll)，CBFb/MYHlIX)以及AML伴1lq23(MLL)異常。示例性的AML伴多系發(fā)育異常是那些與之前的骨髓增生異常綜合征相關(guān)或不相關(guān)的AML。其它未歸類到任何可定義種類的急性髓性白血病包括最低分化型AML，未成熟型AML，成熟型AML，急性骨髓單核細胞性白血病，急性單核細胞性白血病，急性紅細胞性白血病，急性巨核細胞性白血病，急性嗜堿細胞性白血病和急性全骨髓增生伴骨髓纖維化。與任何上述非過敏性超敏反應(yīng)有關(guān)的自身免疫性疾病可用本發(fā)明所述的JAK激酶抑制劑治療或預(yù)防。具體地說，該方法可用于治療或預(yù)防那些通常以單器官或單細胞類型的自身免疫性疾病為特征的自身免疫性疾病，其中包括但不限于橋本甲狀腺炎、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性惡性貧血性萎縮性胃炎、自身免疫性腦脊髓炎、自身免疫性睪丸炎、古德帕斯徹病、自身免疫性血小板減少、交感性眼炎、重癥肌無力、格雷夫斯病、原發(fā)性膽汁性肝硬變、慢性活動性肝炎、潰瘍性結(jié)腸炎和膜性腎小球病，以及那些通常以涉及系統(tǒng)性自身免疫性疾病為特征的自身免疫性疾病，其中包括但不限于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、斯耶格倫綜合征、賴特綜合征、多肌炎-皮肌炎、系統(tǒng)性硬化病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、多發(fā)性硬化和大皰性類天皰瘡。熟練的技術(shù)人員將了解，許多上述自身免疫性疾病與嚴重的癥狀相關(guān)，即便所述自身免疫性疾病未得到緩解，但這些癥狀的緩解能提供顯著的治療益處。JAK介導(dǎo)的疾病還包括炎癥和炎性疾病(例如，骨關(guān)節(jié)炎，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病，特發(fā)性炎癥性腸病，腸易激綜合征綜合征，痙攣性結(jié)腸等)，低級瘢痕形成(例如，硬皮病，纖維化增加，瘢痕疙瘩，手術(shù)后瘢痕，肺纖維化，血管性痙攣，偏頭痛，再灌注損傷和后心肌梗塞)，以及干燥復(fù)征或干燥綜合征。所有這些疾病都可用這里所述的方法治療或預(yù)防?！獙嵤┓绞街校景l(fā)明提供了一種抑制JAK激酶活性的方法，該方法包括使JAK激酶接觸有效抑制JAK激酶活性的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)。移植后的排斥通?？煞殖扇惓毙裕谝浦埠髷?shù)小時到數(shù)天內(nèi)發(fā)生；急性，在移植后數(shù)天到幾個月內(nèi)發(fā)生；和慢性，在移植后幾個月到幾年內(nèi)發(fā)生。01831超急性排斥主要由于產(chǎn)生了攻擊移植物組織的宿主抗體而造成。在超急性排斥反應(yīng)中，移植后立即在移植物血管中觀察到抗體。之后在非常短的時間內(nèi)發(fā)生血管凝固，這導(dǎo)致缺血并最終導(dǎo)致和死亡。已知的免疫抑制療法對移植物梗死形成無效。由于可在體外鑒定HLA抗原，移植前篩選可用來顯著降低超急性排斥。這種篩選的結(jié)果是，超急性排斥如今是相對不普遍的。急性排斥被認為是抗原特應(yīng)性細胞在移植物組織內(nèi)積聚介導(dǎo)的。T細胞介導(dǎo)的針對這些抗原的免疫反應(yīng)(即HVGR或GVHR)是急性排斥的主要機制。這些細胞的積聚導(dǎo)致對移植物組織的損傷。據(jù)信，CD4+輔助T細胞和CD8+細胞毒T細胞都參與該過程，且抗原由供體和宿主的樹突細胞呈遞。CD4+輔助T細胞幫助為移植物募集其它效應(yīng)細胞，如巨噬細胞和嗜酸性粒細胞。還涉及可觸及的T細胞激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)(例如，CD28、CD40L禾卩CD2級聯(lián))。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防移植物受體中的同種異體移植物排斥的方法，其中所述排斥是急性排斥，該方法包括給予移植物受體有效治療或預(yù)防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4禾QCAS登錄號841290-41-3)。0197在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防移植物受體中的同種異體移植物排斥的方法，其中所述排斥是慢性排斥，該方法包括給予移植物受體有效治療或預(yù)防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4禾口CAS登錄號841290-41-3)。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防移植物受體中的同種異體移植物排斥的方法，其中所述同種異體移植物選自腎臟、心臟、肝臟或肺，該方法包括給予移植物受體有效治療或預(yù)防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防移植物受體中的同種異體移植物排斥的方法，其中所述同種異體移植物選自腎臟、心臟、肝臟或肺，該方法包括給予移植物受體有效治療或預(yù)防所述排斥的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)，其中所述化合物與另一種免疫抑制劑組合給予或輔助另一種免疫抑制劑。這里所述的2,4-取代的嘧啶二胺化合物是IL-4信號傳導(dǎo)的細胞因子調(diào)節(jié)劑。其結(jié)果是，2,4-取代的嘧啶二胺化合物可減緩對1型超敏反應(yīng)的應(yīng)答。因此，在具體的實施方式中，2，4-取代的噴啶二胺化合物可用于預(yù)防性地處理這種反應(yīng)，因此可預(yù)防性地處理與這種超敏反應(yīng)(例如，變態(tài)反應(yīng))相關(guān)、由其介導(dǎo)或造成的疾病。例如，變態(tài)反應(yīng)患者可在預(yù)計接觸變應(yīng)原之前攝入一種或多種這里所述的JAK選擇性化合物以延遲變應(yīng)性反應(yīng)的發(fā)作或進展，或者完全消除這種反應(yīng)。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種抑制JAK3激酶在其中發(fā)揮作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的方法，該方法包括使表達參與這種信號級聯(lián)放大的受體的細胞接觸一種化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)。0207]在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給予對象有效治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中所述JAK介導(dǎo)的疾病是急性同種異體移植物排斥，該方法包括給予對象有效治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病的方法，其中所述JAK介導(dǎo)的疾病是慢性同種異體移植物排斥，該方法包括給予對象有效治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病的量的化合物，其中所述化合物選自如本文所述的本發(fā)明的化合物以及表XI中的化合物(CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3)。本發(fā)明的活性化合物通常抑制JAK/Stat途徑?？稍隗w外或體內(nèi)評價特定化合物作為JAK激酶抑制劑的活性。一些實施方式中，可通過細胞試驗檢測特定化合物的活性。合適的試驗包括確定JAK激酶抑制磷酸化活性或ATP酶活性的試驗。因此，如果某化合物以約20pM或更低的IC5Q抑制JAK激酶的磷酸化或ART酶活性，則可說該化合物能抑制JAK激酶活性?？赏ㄟ^檢測這里所述的2,4-取代的嘧啶二胺化合物對初級人T細胞增殖反應(yīng)的影響來進一步表征本發(fā)明的活性化合物的活性。在該試驗中，初級人T細胞來自外周血并用T細胞受體和CD28刺激以預(yù)先激活，它們在培養(yǎng)時響應(yīng)細胞因子白介素-2(IL-2)而增殖。這種增殖反應(yīng)依賴于能磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄因子Stat-5的JAK1和JAK3酪氨酸激酶的活化。在存在IL-2時將初級人T細胞與2,4-取代的嘧啶二胺化合物一起培育72小時，在試驗終點測定胞內(nèi)ATP濃度以評價細胞生存力。與對照條件相比細胞增殖減少表明JAK激酶途徑被抑制。這種類型的一個示例性的試驗更加詳細地描述于實施例42。對于局部使用，所述JAK選擇性化合物或前藥可被制成本領(lǐng)域熟知的溶液、凝膠、軟膏、乳膏、懸浮液等等?；蛘?，注射用劑型可以以粉末的形式提供，用于使用前與適當?shù)妮d體重構(gòu)，所述載體包括但不限于無菌的無熱原水、緩沖液、葡萄糖溶液等等。最后，所述活性化合物可采用任何本領(lǐng)域已知的技術(shù)(如凍干)干燥，并在使用前重構(gòu)。10234對于透粘膜給藥，在該劑型中使用適合透過這個屏障的滲透劑。這樣的滲透劑是本領(lǐng)域內(nèi)已知的。對于鼻給藥或通過吸入或吹入給藥，所述活性化合物或前藥可以通過使用適當壓縮氣體(如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其他氣體)從加壓袋或噴霧器中以氣霧噴射的方式很方便地遞送。在加壓氣霧的情況下，劑量單位可以通過提供釋放計量量的閥來確定。在吸入器或吹藥器中使用的膠囊和藥筒(如由凝膠組成的膠囊和藥筒)可以配制成含有所述化合物和適當?shù)姆勰┗A(chǔ)物(如乳糖或淀粉)的粉末混合物的劑型。所述藥物組合物也可以是水性或油性的無菌可注射懸浮液的形式?？刹捎蒙鲜瞿切┖线m的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑按照本領(lǐng)域已知的方法來制備這種懸浮液。無菌可注射制品還可以是用腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑調(diào)配的無菌可注射溶液或懸浮液。可采用的可接受的載體和溶劑有水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。2,4-取代的嘧啶二胺化合物也可以栓劑形式施用以通過直腸或尿道給予藥物。在具體的實施方式中，所述化合物可被制成尿道栓劑，例如用于處理尤其是男性的生育疾病，如治療睪丸機能障礙。根據(jù)本發(fā)明，2,4-取代的嘧啶二胺化合物可用于制造組合物或藥物，其中包括適合局部施用的藥物。本發(fā)明還涉及制造適合局部給藥形式的含有2，4-取代的嘧啶二胺化合物的組合物的方法。根據(jù)本發(fā)明，也可通過本領(lǐng)域已知的任何吸入裝置和方法遞送2,4-取代的嘧啶二胺化合物，其中包括例如美國專利號6,241,969;美國專利號6,060,069;美國專利號6,238,647;美國專利號6,335,316;美國專利號5,364,838;美國專利號5,672,581;W096/32149;W095/24183;美國專利號5,654,007;美國專利號5,404,871;美國專利號5,672,581;美國專利號5,743,250;美國專利號5,419,315;美國專利號5,558,085;WO98/33480;美國專利號5,364,833;美國專利號5,320,094;美國專利號5,780,014;美國專利號5,658,878;5,518,998;5,506,203;美國專利號5,661,130;美國專利號5,655,523;美國專利號5,645,051;美國專利號5,622,166;美國專利號5,577,497;美國專利號5,492,112;美國專利號5,327,883;美國專利號5,277,195;美國專利申請?zhí)?0010041l卯；美國專利申請?zhí)?0020006901;和美國專利申請?zhí)?0020034477。那些精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，2,4-取代的嘧啶二胺化合物的劑型、遞送的制劑量以及給予單次劑量的持續(xù)時間取決于所采用的吸入裝置的類型以及其它因素。對于一些氣溶膠遞送系統(tǒng)如噴霧器而言，給藥頻率以及激活該系統(tǒng)的時間長度將取決于氣溶膠中2，4-取代的嘧啶二胺化合物的濃度。例如，給藥時間較短則可在噴霧器溶液中采用較高濃度的2,4-取代的嘧啶二胺化合物。諸如定量吸入器的裝置可產(chǎn)生較高的氣溶膠濃度，因此在一些實施方式中可在較短時間內(nèi)操作以遞送所需量的2,4-取代的嘧啶二胺化合物。諸如干粉吸入器的裝置能遞送活性藥劑直到給定量的藥劑被排出該裝置。在這種類型的吸入器中，給定量粉末中2,4-取代的嘧啶二胺化合物的量決定了一次給藥遞送的劑量。選擇2，4-取代的嘧啶二胺的劑型以得到所選吸入裝置所需的粒度。對于眼給藥，2,4-取代的嘧啶二胺化合物或前藥可以是適合眼用的溶液、乳液、懸浮液等的劑型。本領(lǐng)域內(nèi)已知各種適合將化合物對眼給藥的載體。具體的非限制性例子描述于美國專利號6,261,547;美國專利號6,197,934;美國專利號6,056,950;美國專利號5,800,807;美國專利號5，776，445;美國專利號5,698,219;美國專利號5,521,222;美國專利號5,403,841;美國專利號5,077,033;美國專利號4,882,150;和美國專利號4,738,851。精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知2,4-取代的嘧啶二胺化合物的優(yōu)選劑量將取決于被治療個體的年齡、體重、一般健康和癥狀的嚴重性。劑量還必須適應(yīng)個體的性別和/或當通過吸入給藥時適應(yīng)個體的肺容量。也可為患有一種以上癥狀的個體或那些具有會影響肺容量和正常呼吸能力的其它癥狀(如肺氣腫、支氣管炎、肺炎、呼吸道感染等)的個體定制劑量。化合物或其前藥的劑量及給藥頻率還將取決于該化合物是否被制成用于治療癥狀的急性事件或用于預(yù)防性處理疾病。例如，應(yīng)變性癥狀(包括變態(tài)反應(yīng)相關(guān)的哮喘)的急性事件、移植物排斥等。熟練的技術(shù)人員將能夠確定用于特定個體的最佳劑量。在移植物排斥中，該化合物可被給予未發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者以避免發(fā)生排斥，和/或在出現(xiàn)慢性排斥臨床適應(yīng)證之前給予。所給予的化合物的量取決于多種因素，包括如所要治療具體癥狀、給藥模式、所需收益是否是預(yù)防性或治療性、所要治療的癥狀的嚴重程度以及病人的年齡和體重、具體活性化合物的生物利用度等等。如何確定有效劑量是精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。劑量范圍通常為約0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天到約100mg/kg/天，但可以更高或更低，這除了其他因素以外，取決于化合物的活性、其生物利用度、給藥模式以及上述各種其它因素?？筛鶕?jù)個人調(diào)節(jié)劑量和間隔以提供足以維持治療或預(yù)防效果的化合物的血漿水平。例如，化合物可每周給予一次、每周給予若干次(例如每兩天一次)、每天一次或每天多次，這除了其他因素以外，取決于給藥模式、所治療的具體病癥以及處方醫(yī)生的判斷。當局部給藥或選擇性攝入時，如局部給藥時，活性化合物的有效局部濃度可能與血槳濃度無關(guān)。熟練的技術(shù)人員不需要過度實驗就能夠最佳化有效的局部劑量。有效劑量開始可從體外活性和代謝試驗估算。例如，用于動物的前藥的初始劑量可以是使代謝物活性化合物的循環(huán)血液或血漿濃度達到或超過體外試驗中測得的特定化合物的IC5o，所述體外試驗如體外CHMC或BMMC以及以下文獻中描述的其它體外試驗2003年1月31日提交的美國申請序列號10/355,543(US2004/0029卯2A1)，2003年1月31日提交的國際申請序列號PCT/US03/03022(WO03/063794)，2003年7月29日提交的美國申請序列號10/631,029，國際申請序列號PCT7US03/24087(WO2004/014382)，2004年7月30日提交的美國申請序列號10/903,263(US2005/0234049)，以及國際申請序列號PCT/US2004/24716(WO005/016893)?？紤]到特定化合物的生物利用度，計算達到這種循環(huán)血液或血槳濃度的循環(huán)劑量是熟練的技術(shù)人員熟知的。為得到指導(dǎo)，讀者可參考Goodman禾卩Gilman的77^尸/7annoce1/r/ca/Sos^q/T/7erapez^""gV^f^Z^"^^基^^，最新版本,PagamononPress,第1章第1-46頁Fingl禾卩Woodbury寫的GeneralPrinciples(—般原則)及其中引用的參考文獻。還提供了用于給予2,4-取代的嘧啶二胺、其前藥或含有該化合物的藥物制劑的藥盒，該藥盒中可裝有一次劑量量的至少一種2,4-取代的嘧啶二胺或含有至少一種本文所述2,4-取代的嘧啶二胺的組合物。藥盒中還可包括合適的包裝和/或化合物的使用說明。藥盒中還可包括至少一種2,4-取代的嘧啶二胺或含有至少一種2,4-取代的嘧啶二胺的組合物的遞送裝置，如吸入器，噴霧分配器(例如鼻腔噴霧)，注射用針筒或者膠囊、片劑、栓劑的壓縮包裝，或者本文所述的其它裝置。所述藥盒可包含與這里所述的化合物聯(lián)合使用的其它治療性化合物。一實施方式中，所述治療劑是免疫抑制劑或抗變應(yīng)原的化合物。這些化合物可單獨提供或與本發(fā)明的化合物混合物。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于治療患有或易感本文所述癥狀的個體的藥盒，所述藥盒中裝有一容器和使用說明，容器中包括一次劑量量的2,4-取代的嘧啶二胺或這里所述的組合物。容器可采用本領(lǐng)域已知的并適合儲存和遞送口服、靜脈內(nèi)、局部、直腸、尿道或吸入制劑的任何形式。藥盒中也可裝有充足劑量的2,4-取代的嘧啶二胺或組合物，以便為個體提供較長時間如1周、2周、3周、4周、6周或8周或更長時間的有效治療。F.本發(fā)明化合物的一般合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的2，4-嘧啶二胺化合物和前藥可采用市售原料和/或通過常規(guī)合成方法制備的原料經(jīng)各種不同合成途徑來合成。通常適用于合成本發(fā)明的2,4-嘧啶二胺化合物和前藥的合適的示例性方法可在美國專利號5,958,935中找到，其內(nèi)容通過引用納入本文。因此，描述眾多2,4-嘧啶二胺化合物和前藥以及中間體合成的具體例子描述于2003年1月31日提交的待批美國申請序列號10/355,543(US2004/0029902A1)，其內(nèi)容通過引用納入本文。通常用于和/或適用于合成活性2,4-取代的嘧啶二胺化合物的合適的示例性方法也可在2003年1月31日提交的國際申請序列號PCT/US03/03022(WO03/063794)，2003年7月29日提交的美國申請序列號10/631,029，國際申請序列號PCT/US03/24087(WO2004/014382),2004年7月30日提交的美國申請序列號10/903，263，以及國際申請序列號PCT/US2004/24716(WO005/016893)中找到，其內(nèi)容通過引用納入本文。所有這里所述的化合物(包括前藥)可通過對這些方法進行常規(guī)改變來制備。這里所述的2,4-取代的嘧啶二胺的具體示例性合成方法還描述于下面的實施例l-10。那些精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將能夠方便地改變這些實施例以合成這里所述的其它2,4-取代的嘧啶二胺。在方案(IIa)和(IIb)中，環(huán)A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文對方案(I)的定義，PG表示保護基。參考方案(IIa)，首先用合適的保護基PG保護胞嘧錠A-12的C4外環(huán)胺以生成N4-保護的胞嘧啶A-13。為得到關(guān)于在本文中有用的保護基的具體指導(dǎo)可參見Vorbriiggen和Ruh-PoWenz,2001，//朋必ooAo/A^c/eoy/A5;^/7^/<樣#合成手U，約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons),NY，第1-631頁("Vorbriiggen")。在標準條件下用標準卣化劑將保護的胞嘧啶A-13的C2位卣化以生成2-氯-4N-保護的-4-嘧啶胺A-14。與胺A-5反應(yīng)得到A-15，將其C4外環(huán)胺去保護得到A-16。使A-16與胺A-3反應(yīng)得到2,4-嘧啶二胺衍生物A-6?？捎米鞣桨?IIa)和(lib)的原料的市售胞嘧啶包括但不限于胞嘧啶(Aldrich#14,201-8;CAS登錄號71-30-7);N4-乙?；奏?Aldrich#37,791-0;CAS登錄號14631-20-0);5-氟胞嘧啶(Aldrich弁27,159-4;CAS登錄號2022-85-7);和5-(三氟甲基)-胞嘧啶。可用作方案(IIa)的原料的其它合適的胞嘧啶可獲自加拿大通用中間體有限公司(GeneralIntermediatesofCanada,Inc.),Edmonton,CA禾口/或因牛寺凱姆公司(Interchim)，Cedex，F(xiàn)rance,或者可用標準技術(shù)制備。下文中提供了許多教授合適合成方法的教科書參考書目。再在另一個示例性實施方式中，本發(fā)明的2，4-嘧啶二胺化合物可從取代或未取代的尿苷制備，如下面的方案(VI)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage174</formula>X、Y和Z如上文對方案①的定義，PG表示如方案(IIb)中討論的保護基。根據(jù)方案(VI)，尿苷A-36具有C4反應(yīng)中心，它可分別與胺A-3或保護的胺A-19反應(yīng)生成N4-取代的胞苷A-37或A-38。對N4-取代的A-37或A-38進行酸催化的去保護(當"PG"表示酸不穩(wěn)定性保護基時)得到N4-取代的胞嘧啶A-39，隨后可將A-39的C2-位鹵化并與胺A-5反應(yīng)以產(chǎn)生2,4-嘧啶二胺衍生物A-6。在方案(Vn)，環(huán)A、R1、(R2)p、alk、(R3)q、R4、R5、X、Y和Z如上文在方案(I)中的定義，PG表示上面討論的保護基。參考方案(VII)，與尿苷A-36類似，胞苷A-40具有C4反應(yīng)中心，因此可分別與胺A-3或保護的胺A-19反應(yīng)得到N4-取代的胞苷A-37或A-38。然后用之前在方案(VI)中描述的方法處理這些胞苷A-37和A-38以生成2,4-嘧啶二胺衍生物A-6。許多可用作方案(VI)和(VII)的原料的尿苷和胞苷是本領(lǐng)域已知的，其中包括，例如但不限于5-三氟甲基-2'-脫氧胞苷(Chem.Sources#ABCRF07669;CAS登錄號66,384-66-5);5-溴尿苷(Chem.SourcesInt'l2000;CAS登錄號957-75-5);5-碘-2，-脫氧尿苷(Aldrich#1-775-6;CAS登錄號54-42-2);5-氟尿苷(AWrich#32,937-1;CAS登錄號316-46-1);5-碘尿苷(Aldrich#85,259-7;CAS登錄號1024-99-3);5-(三氟甲基)尿苷(Chem.SourcesInt，12000;CAS登錄號70-00-8);5-三氟甲基-2，-脫氧尿苷(Chem.SourcesInt'l2000;CAS登錄號70-00-8)。可用作方案(VI)和(VII)的原料的其它尿苷和胞苷可獲自加拿大通用中間體有限公司(GeneralIntermediatesofCanada,Inc.),Edmonton,CA和/或因特凱姆公司(Interchim)，Cedex，F(xiàn)rance,或者可用標t技術(shù)制備。下文中提供了許多教授合適合成方法的教科書參考書目。許多教授嘧啶以及方案(I)-(VII)所述原料的常規(guī)合成方法的參考資料是本領(lǐng)域己知的。為具體了解，讀者可參考以下文獻Brown，D.J.，"ThePyrimidines(嘧啶)"，選自7TzeC7ze卵'W/'y0///"erocyc/,cCcropow"tfef染萃眾會欽眾勞，蕃(Weissberger，A.編)，1962，國際科學出版社(IntersciencePublishers)(約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons)的分公司)，NewYork("BrownI");Brown,D.J.，"ThePyrimidines(嘧啶)"，選自77uC7e冊^o;q/7/eZeroqyd/cCompowmi^染,化合激化學"第76蕃，譜辨/(Weissberger，A.和Taylor,E.C.編)，1970，威禾1」-國際科學公司(Wiley-Interscience)(約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons)的分公司)，NewYork("Brownn");Brown，D.J.，"ThePyrimidines(卩密啶)"，選自777eCfe/w'幼7q/7/"eracyc"cCdm;wt^A("染^2f化會激眾^)，第7(5蕃，J^fy//(Weissberger，A.和Taylor,E.C.編)'1985，國際科學出版公司(AnIntersciencePublication)(約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons)),NewYork("BrownIII");Brown,D.J.，"ThePyrimidines(嘧啶)"，選自7TzeC/7e冊W/7//"erac少c/,'cCom戶wm/^染,眾#激眾學」，第52巻(Weissberger,A.和Taylor,E.C.編)，1994，約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons,Inc.),NewYork,第1-1509頁(BrownIV");Kenner，G.W.和Todd,A.，選自//"eracyc"cCompowmi^染,化合欽^)，第6巻，(Elderfield，R.C.編)，1957，JohnWiley，NewYork,第7章(卩密啶)；Paquette，L.A.，戶"7dpfeo/Moder"i/"eraqyc"cC/ze冊曙WoY現(xiàn)/f雜if眾學嚴湮人1968，本杰明有限公司(W.A.Benjamin,Inc.),NewYork,第1-401頁(尿嘧啶的合成見第313、315頁；嘧啶二胺的合成見第313-316頁；氨基嘧啶二胺的合成見第315頁)；Joule，J.A.，Mills,K.和Smith'G.F.，//Werac_yc//cC7^冊WrjY^^i^眾學」，第三版，1995，查普曼-霍爾公司(ChapmanandHall)，London,UK，第1-516頁；Vorbriiggen，H.和Ruh-Pohlenz，C.，//朋必oo"/Wwc/ecw/JeS;^/^W拔,^成手i^，約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons),NewYork,2001，第1-631頁(通過?；Ｗo啼啶見第90-91頁；嘧啶的甲硅烷基化見第91-93頁)；Joule,J.A.、Mills,K.禾口Smith,G.F.，服露)'c"cC/z柳^oY染if化勞，第四版，2000，布萊科韋爾科學有限公司(BlackwellScience,Ltd),Oxford,UK,第l-589頁；以及Ow^7^^"Wve<>ga"/c6^"r/2^/^^"教會^^^^〕，第1-9巻(Trost，B.M.和Fleming,I.編)，1991，帕加蒙出版社(PergamonPress),Oxford,UK。那些精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，這里所述的2,4-取代的嘧啶二胺化合物可含有被前基團掩蔽的官能團以產(chǎn)生前藥。這種前藥在轉(zhuǎn)化成它們的活性藥物形式之前通常不具有藥理學活性，但不必如此。實際上，許多本發(fā)明所述的2，4-取代的嘧啶二胺化合物包含在使用條件下可水解或可切除的前體部分。例如，酯基當暴露于胃的酸性條件時通常能被酸催化水解產(chǎn)生母體羧酸，或者當暴露于腸道或血液的堿性條件時被堿催化水解。因此，當對對象口服給藥時，包含酯部分的2,4-取代的嘧啶二胺化合物可被認為是它們相應(yīng)的羧酸的前藥，而無論這種酯形式是否具有藥理學活性。對前基團的代謝機制沒有要求，例如，如上所述可在胃的酸性條件下被水解代謝，和/或被消化道和/或身體組織或器官內(nèi)存在的酶代謝。實際上，體內(nèi)特定部位可有選擇地代謝前基團。例如，許多酯在胃的酸性條件下被切除。設(shè)計成在胃中被化學切割成活性2,4-取代的嘧啶二胺的前藥可采用包括這種酯在內(nèi)的前基團?；蛘?，可將前基團設(shè)計成在酶如酯酶、酰胺酶、脂酶、包括ATP酶和激酶在內(nèi)的磷酸酶等的存在下被代謝。含有在體內(nèi)能被代謝的鍵的前基團是熟知的，例如包括但不限于醚、硫醚、甲硅垸基醚、甲硅烷硫基醚、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、羧酰胺等。一些情況下，可選擇被氧化酶類如肝臟的細胞色素P450氧化成可代謝基團的"前體"基團。在2，4-取代的嘧啶二胺化合物以及該化合物的使用方法的一些實施方式中，前基團可連接于任何可用的伯胺或仲胺，包括例如2,4-嘧啶二胺部分的N2氮原子、2,4-瞎啶二胺部分的N4氮原子、和/或2，4-嘧啶二胺化合物取代基中所含的伯或仲氮原子。在2,4-取代的嘧啶二胺化合物以及該化合物的使用方法的具體實施方式中，這里所述的前藥是在2,4-嘧啶二胺部分的N4氮上被取代或未取代的含氮二環(huán)取代的2,4-取代的嘧啶二胺化合物，該含氮二環(huán)在以下一個或多個位置上含有至少一個前基團二環(huán)的氮原子、2,4-嘧啶二胺部分的N2氮和/或2，4-嘧啶二胺部分的N4氮。如上所述，對前基團的性質(zhì)沒有要求，只要它能在所需使用條件下如在胃中的酸性條件下和/或被體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的酶代謝產(chǎn)生生物活性基團，例如這里所述的2,4-取代的嘧啶二胺。因此，熟練的技術(shù)人員將了解，前基團實質(zhì)上可包括任何已知或未知的羥基、胺或硫醇保護基。合適保護基的非限制性例子可在例如iVo&cftVeGrow;w&Ogam'c5^r/^/^存教會成疾滬基,Greene&Wuts，第二版，約翰威利出版公司(JohnWiley&Sons),NewYork,1991中找到(尤其是第10-142頁(醇)、第277-308頁(硫醇)和第309-405頁(胺)，其內(nèi)容通過引用納入本文)。0319]此外，可對前基團的性質(zhì)性進行選擇以賦予前藥所需特性。例如，親脂基團可用來降低水溶性而親水基團可用來提高水溶性。采用這種方法可獲得對所選給藥模式進行具體調(diào)整的前藥。也可將前基團設(shè)計成賦予前藥其它特性，如改進的被動腸吸收、改進的轉(zhuǎn)運(tnmsport)介導(dǎo)的腸吸收、保護免遭快速代謝(緩釋前藥)、組織選擇性遞送、靶組織中被動富集、靶向特異性運載體等。能夠賦予前藥這些特性的基團是熟知的，并描述于，例如，Ettmayer等，2004,J.Med.Chem.47(10):2393-2404)，其內(nèi)容通過引用納入本文。這些參考資料中描述的所有基團可用于這里所述的前藥。通過生化試驗可證實任何特定前基團在所需給藥模式中的適用性。例如，如果要通過注射將前藥給予特定的組織或器官，且在該組織或器官內(nèi)表達的各種酶的特性是已知的，則可在生化試驗中用分離的酶檢測特定前藥的代謝情況?；蛘?，可用組織和/或器官提取物檢測特定前藥代謝成活性2，4-取代的嘧啶二胺化合物的情況。當在靶組織或器官內(nèi)表達的酶的特性為未知，或無法方便地獲得分離的酶時，采用組織和/或器官提取物尤其方便。熟練的技術(shù)人員通過這種體外試驗將能夠方便地選擇具有適合特定應(yīng)用的代謝特性(如動力學特性)的前基團。當然，也可在體外動物模型中檢測適合特定前藥的代謝途徑。通過以下實施例將進一步理解本發(fā)明，這些實施例僅是為了例證本發(fā)明。本發(fā)明不限于示例性實施方式的范圍，這些實施方式僅例舉了本發(fā)明的一個方面。任何功能等價的方法包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。除了這里所述的那些，通過上面的描述和附圖，本發(fā)明的各種變化形式對于精通本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。這種修飾也落入附加權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。以下化合物按照與實施例1類似的方式制備。5-甲基-3-(2-甲基-4-硝基苯氧基甲基)異噁唑(3，X=CH3)^麗R(CDCl3):S6.70(d，1H，J^8.7Hz)，6.52(d，1H，J"=2.7Hz)，6.45(dd，1H，J二2.7禾口8.4Hz)，6.07(s，1H)，5.00(s，2H)，3.39(s，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H);LCMS—):219(MH+)。3-(4-氨基-2-氟苯氧基甲基)-5-甲基異噁唑(4，X=F),Pd/CNHMeMeOH,40PSI,4h[H2],Pd/CH7NNHMeMeOH,40PSI,4hHNNHMeNHMe4-甲基-3-甲氧基羰基亞甲基氧基硝基苯(6)將4-甲基-3-甲氧基羰基亞甲基氧基硝基苯(6)(7.0g，31mmol)、甲基胺鹽酸鹽(20.93g，310mmo1)、二異丙基乙胺(DIPEA)(28mL，155mmol)和甲醇(IOOmL)的混合物在壓力試管內(nèi)于90'C攪拌6小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫并用水(l升)稀釋。將所得固體濾出，用水(3^150mL)洗滌并干燥以獲得6克4-甲基-3-甲基氨基羰基亞甲基氧基硝基苯(7)。LCMS:純度98%;MS(m/z):225(MH+)。4_甲基-3-甲基氨基羰基亞甲基氧基苯胺(8)033440PSI時在甲醇(50mL)中用10%Pd/C(100mg)將4-甲基-3-甲基氨基羰基亞甲基氧基硝基苯(7)(1.0g)氫化4小時，濾去催化劑并減壓除去溶劑后得到0.8克4-甲基-3-甲基氨基羰基亞甲基氧基苯胺(8)。LCMS:純度93%;MS(m/e):195(MH+)。4-甲基-3-(2-甲基氨基)乙基氧基硝基苯(9)室溫下，在乙腈(2.0g，2.54mL，48,72mmol)的MeOH(]0mL)溶液中邊攪拌邊加入羥基胺鹽酸鹽(3.38g，48.64mmol)和三乙胺(NEt3)(5.1g，7,0mL，5(X4mmo1)，然后回流3天。減壓除去溶劑，然后在高真空下干燥以提供所需的白色結(jié)晶固體狀的乙酰胺肟三乙胺鹽酸鹽(11)。3-甲基-5-(4-硝基苯氧基甲基)-1,2，4-噁二唑(13a)'H鹿R(CDCl3，300MHz):57.92(dd，1H，J=0.9禾卩1.9Hz)，7.89(dd，1H，J二0.9禾口2.1Hz)，7.83(t，1H，_7=2.1叫，7.33(m，1H)'5.34(s，2H)，2.44(s，3H);LCMS(m/z):236(MH+)。5-(3-氨基苯氧基甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(14b)苯胺LCMS:純度91%;MS(m/e):204(M+)。實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage184</formula>1-芐基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)純化以產(chǎn)生0.30克1-芐基-3-甲基吡唑-5-羧酸乙酯(16)。^NMR(CDCl3):57.30-7.22(m，5H)，6.65(s,1H)，5.71(s，2H)，4.28(q，J=7,2Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.32(t，J-7.2Hz，3H);LCMS:純度99%;MS(m/z):345(MH+)。將產(chǎn)物17(0.23g，1.0mmol)懸浮于無水二氯甲烷(8.0mL)，并在此溶液中加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.04mmol)和對-甲苯磺酰氯(0.21g，1.1mmol)。然后將反應(yīng)混合物室溫攪拌3.5小時并用二氯甲垸(10mL)和飽和NH4Cl(15mL)洗滌。將有機層分離，用無水硫酸鎂干燥，并真空濃縮。使粗產(chǎn)物通過硅膠墊，用乙酸乙酯和己垸的混合物(從0%到5。/。EtOAc/己烷)洗脫以得到黃色油狀的甲苯磺酸酯(0.135g)。在無水二甲基甲酰胺(DMF)(2.0mL)中將甲苯磺酸酯(0.135g，0.379mmol)與4-硝基苯酚(66mg，0.47mmol)和K2C03(0.10g，0.76mmol)混合。然后將混合物在65。C攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入水(20mL)中，通過抽濾分離所得固體產(chǎn)物，得到白色固體狀的4-[(l-芐基-3-甲基吡唑-5-基)亞甲基氧基]石肖基苯(18)(0.155g)。^NMR(CDCl3):58.16(d，J=9.0Hz，2H)，7.29-7.25(m，3H)，7.11-7.06(m，2H)，6.83(d，J二9.0Hz，2H)，6.20(s，1H)，5,39(s，2H)，4.96(s,2H),禾口2.34(s，3H)。4-[(1-節(jié)基-3-甲基吡唑-5-基)亞甲基氧萄硝基苯(18)4-[(1-節(jié)基-3-甲基吡唑-5-基)亞甲基氧基]苯胺(19，丫=芐基)將4-硝基苯酚(10g)、溴乙酰胺(10g)和K2CO3(15g)懸浮于丙酮(30mL)。將黃色溶液室溫攪拌3天。反應(yīng)混合物用蒸餾水稀釋并減壓除去丙酮。通過過濾收集淡黃色沉淀，用水(3xl00mL)洗滌并干燥以得到米色固體狀的4-氨基羰基亞甲基氧基硝基苯(20)(11.5g)。4-(氨基羰基亞甲基氧基)苯胺(21)0350將4-氨基羰基亞甲基氧基硝基苯(20)(5g)溶于甲醇(50mL)并在其中加入10%Pd-C(500mg)。使反應(yīng)混合物在氫氣(約40psi)下反應(yīng)1小時。通過硅藻土墊濾出催化劑。將濾液減壓濃縮以得到白色固體狀的4-(氨基羰基甲氧基)苯胺(21)。實施例6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage185</formula>4-氰基亞甲基氧基硝基苯(22)0351]將4-硝基苯酚(10g)、溴乙腈(6mL)和K2C03(15g)懸浮于丙酮(100mL)。將黃色溶液室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋并減壓除去丙酮。淡黃色沉淀通過過濾收集，用蒸餾水(3x100mL)洗滌并干燥以得到4-氰基亞甲基氧基硝基苯(22)。4-(5-甲基-1,2，4-噁二唑-3-基)亞甲基氧基硝基苯(23)室溫下，在3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基硝基苯(27)(0.5g，2mmol)的乙醇:水(各50mL)不均勻溶液中加入鐵粉(1.08g,20mmol)和氯化銨(L08g，20mmo1)。所得不均勻混合物然后在60'C攪拌2小時，通過硅藻土過濾(趁熱)，用乙醇(2x50mL)洗滌，然后減壓除去溶劑。殘余物用水稀釋，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮以獲得3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基苯胺(28)。LCMS:純度85%;MS(m/z):205(MH+)。3-氨基磺酰基-4-氟苯胺在3-氨基磺?；?4-氟硝基苯(360mg，1.62mmol)的二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)溶液中加入10。/。Pd/C(36mg)并在50psi氫氣下振蕩15分鐘?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，濾餅用甲醇(5mL)洗滌。將合并的有機溶劑減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物，該物質(zhì)通過急驟柱層析(乙酸乙酯:己烷l:l)進一步純化以得到240mg淡黃色固體狀的5-氨基-2-氟苯磺酰胺。'HNMR(DMSO陽^):S7.38(s,2H)，7.03-6.94(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，5.33(s，1H)。以下化合物按照與實施例7類似的方式制備。3-氨基磺?；?4-甲基硝基苯HNMR(DMSO-^):S8.53-8,50(m，2H)，8.04(s，2H)，禾Q7.77-7.70(m，1H)。3-氨基磺?；?4-氯-5-甲基硝基苯LCMS:純度86%;MS(m/e):252(MH+)。3-氨基磺?；?5-氯-4-甲基硝基苯LCMS:純度98%;MS(m/e):222(MH+)。3-氨基磺?；?5-氯-4-甲基苯胺在6-溴-3-羥基-2-硝基吡啶(30):4,6-二溴-3-羥基-2-硝基吡啶(31)的60:40混合物(2.18g，lOmmol)、K2C03(2.08g，15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)的不均勻混合物中加入硫酸二甲酯(DMS)(1.13mL，12mmol)，并將所得混合物于60'C攪拌24小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水(IOOmL)，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥。然后減壓除去溶劑以提供6-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(32)。LCMS:純度92%;MS—):233(MH+)。2-氨基-6-溴-3-甲氧基吡啶(33)在0'C、氮氣下，將三苯基膦的甲苯(1molL—1，40mL，40mmol)溶液加入甲苯(20mL)和四氫呋喃(20mL)的混合物。然后逐滴加入碘乙腈(2.8mL,38.7mmol)并劇烈攪拌。然后除去冰浴并將混合物再在室溫下攪拌40小時。將混合物過濾，固體用甲苯洗滌并減壓千燥以得到8克淡黃色固體狀的(氰基甲基)三甲基碘化磷。LCMS(,"/z):243.03(M+)。實施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage189</formula>2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)在2-(4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(40)(5g，24mmol)的甲醇(75mL)溶液中加入肼水合物(11.8mL，38rnrno1)，然后將混合物室溫回流1小時。將反應(yīng)物減壓除去溶劑以提供殘余物，該殘余物用二氯甲垸(30mL)洗滌，然后用蒸餾水(30mL)和乙醚(30mL)洗滌。將所得固體減壓干燥以得到5.7克淡黃色固體狀的2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)。NMR(DMSO-A):S9.41(s，1H)，8.20-8.17(d，J-9.0Hz，2H)，7.15-7.12(d，A9.0Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.34(d，J=6.0Hz，2H)。N，-乙?；?2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(42)室溫下，在2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(41)(5.7g，29.5mmol)的乙醇(500mL)溶液中加入乙酸酐(3.9mL，41.3mmol)和三乙胺(6.17mL，44,3mmol)。然后將反應(yīng)混合物回流1小時并冷卻至室溫。所得沉淀通過過濾收集并用冷的乙醇(2x50mL)洗滌以產(chǎn)生7.5克乳白色固體狀的N，-乙?；?2-(4-硝基苯氧基)乙酰肼(42)。JHNMR(DMSO-^):59.84(s,1H)，8.21-8.18(d，J=9.0Hz，2H)，7.17-7.14(d，J=9.0Hz，2H)，4.77(s，2H)，1.90(brs,3H)。2-甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-l,3,4-噁二唑(43)-1,3,4-噁二唑(43)。'HNMR(DMSO,:58.23-8.20(d，J^9.0Hz，2H)，7.28-7.25(d，_/=9.0Hz，2H)，5.54(s，2H)，禾口2.52(s，3H)。4-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)亞甲基氧基]苯胺(44)按照實施例5所述的方法還原2-甲基-5-[(4-硝基苯氧基)甲基]-l,3,4-噁二唑(43)(1.21g，5.13mmol)以得到1.02克淡棕色油狀的4-[(5-甲基-l,3,4-噁二唑-2-基)亞甲基氧基]苯胺(44)。HNMR(CDC13):S6.85-6.82(d，J=9.0Hz，2H)，6.65-6.62(d，/=9.0Hz，2H)，5.132(s，2H)，禾卩2.56(s,3H)。實施例11h^^^BOAc:H2o||^|h鐵/NH4CIh454647、N'Me站、N、Me3-(N-4-甲基哌啶-l-基)氨基磺?；趸?47)以下化合物按照與實施例3類似的方式或者通過這里所述的方法或熟練技術(shù)人員已知的方法制備。3-(N-4-甲基哌啶-l-基)氨基磺?；桨?48)LCMS:純度87%;MS(m/e):270(MH+)。3-(N-乙氧基羰基亞甲基)氨基磺?；趸絃CMS:純度88%;MS(m/e):259(MH+)。4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基硝基苯HNMR(CDC13):S8.69(t，1H，J=1.5Hz)，8.41(m，1H)，8.18(m，1H)，7.72(t，1H，J二7.8Hz)，2.99(t，2H，J-6.3Hz)，2.50(t，2H，A5.4Hz)，2.39(q，4H，J^7.2Hz)，0.92(t，6H，J=6.9Hz)，LCMS(w/z):302(MH+)。4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；桨穼?-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、炔丙基溴(80wt。/。，用甲苯配制；0.788mL，7.09mmol)和K2C03(1.08g，7.84mmol)在丙酮(16.0mL)中于6(TC攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(200mL)稀釋。通過抽濾分離出白色固體狀的4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(U2g)。'HNMR(CDC13)-.S8.22(d，J=9.0Hz，2H)，7.05(d，J=9.0Hz，2H)，4.80(d，J=2.4Hz，2H)，2,59(t，J=2.4Hz'1H)。4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(X^H，Y=H)0393將4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(0.910g，5.13mmol)、鐵(1.42g，25.3mmol)和NH4C1(0.719g，12.8mmol)在EtOH/水(l:l，55mL)中于7(TC劇烈攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物通過硅藻土熱過濾并真空濃縮。將殘余物懸浮于10。/。2N氨甲醇的二氯甲烷溶液，超聲，并通過硅藻土過濾。濃縮得到棕色油狀的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，該物質(zhì)無需進一步純化便可使用。通常，分離的丙-2-炔基氧基苯胺是不穩(wěn)定的，因此需要在第二次過濾后立即使用。'H麗R(CDCl3):56.82(d，J=8.7Hz，2H)，6.64(d，J=8.7Hz，2H)，4.61(d，J=2,4Hz，2H)，2.50(t，J=2.4Hz，1H)。(TC下，在裝備有磁力攪拌棒、氮氣入口并回流冷凝器的干燥反應(yīng)燒瓶中加入2-氟-5-硝基甲苯(6.20g，40mmo1)，然后加入氯磺酸(10.60mL，160mmo1),然后將反應(yīng)物在100。C攪拌24小時。將其冷卻至室溫后將反應(yīng)物倒入冰水(小心!)并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。減壓除去溶劑得到3-氯磺?；?4-氟-5-甲基硝基苯中間體，將該中間體在EtOAc(50mL)和NH4OH(30。/。，50mL)中攪拌2-3小時。然后蒸發(fā)分離的有機相以提供粗物質(zhì)，該物質(zhì)通過柱層析(硅膠，己垸，然后用10-20%EtOAc的己垸溶液)純化以提供3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基硝基苯。LCMS:純度96%;MS(m/e):235(MH+)。60。C時，在乙醇(100mL):水(25mL)中用鐵粉(0.81g，15mmol)、NH4Cl(0.81g，15mmol)將3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基硝基苯(0.740g，3mmol)還原1小時，然后通過硅藻土墊過濾，得到醇的水溶液。將該溶液濃縮然后用水稀釋以得到固體物質(zhì)，通過過濾分離該固體物質(zhì)以得到3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯胺。HNMR(DMSO-^):S6.90(bs，1H)，6.55(bs，1H)，5.1(bs,2H)，3.65(s，3H)，2.15(s,3H)，LCMS:純度94%，MS(m/e):217(MH+)。吡啶0408'H雨R(CDCl3，300MHz):58.68(d，1H，A2.1Hz)，8.62(dd，1H，和4.8Hz)，8.21(d，2H，J=9.0Hz)，7.76(m，1H)，7.35(dd，1H，4.5禾卩7.8Hz)，7.03(d，2H，J=9.0Hz)，5.17(s，2H);LCMS—):231(MH+)。2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶'H麗R(CDCl3，300MHz):58.61(d，1H，J=4.8Hz)，8.19(d，2H，J=9.0Hz)，7.72(m，2H)，7.46(d，1H，J-7.8Hz)，7.25(m，1H)，7.05(d，2H，J=9.3Hz)，5.28(s，2H);LCMS(—:231(MH+)。2-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶吡啶'HNMR(CDCl3'300MHz):S8.69(d，1H，J=2.1Hz)，8.61(d，1H，J=4.5Hz),7.81(m，3H)，7.45(t，1H，J-8,lHz)，7.36-7.24(m，2H)，5.15(s，2H);LCMS(m/力231(MH+)。4-[(4-硝基苯氧基)甲基]吡啶噁嗪噁嗪(1.0g，5.55mmo1)、叔丁基氯化銨(56mg)、NaOH粉末(0.58g)和無水DMF(10mL)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘。加入3-(溴甲基)-吡啶氫溴化物(1.40g，5.55mmo1)。將反應(yīng)混合物在8(TC加熱過夜，冷卻至室溫，倒入水(200mL)中，靜置2小時，加入乙酸乙酯(200mL)。有機層用水(2x200mL)和鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2S04)并濃縮。固體通過硅膠柱純化，用EtOAc洗脫以得到0.67克(44%)所需7-硝基-4-(3-吡啶基甲基)苯并[1,4]噁嗪。'HNMR(CDCl3，300MHz):S8.56(d，1H，J=4.8Hz),8.53(s，1H)，7.72(m，2H),7.53(m，1H)，7.28(dd，1H，J=5.1禾卩7.8Hz)，6.57(d，1H，J^9.0Hz)，4.61(s，2H),4.29(t，2H，J二4.2Hz)，3.59(t，2H，J"=4.5Hz);LCMS('"/z):272(MH+)。實施例17OHNO.4-(4-吡啶基氧基)-l-硝基苯'HNMR(CDC13，300MHz):S8.32(d，2H，J=8.4Hz),7.60(d，2H，J"二9.0Hz)，4.08(brs，4H)，3.08(brs，4H);LCMS(m/z):285(MH+)。1-乙?；?4-(4-硝基苯甲酰)哌嗪吡啶吡啶!HNMR(CDCl3，300MHz):S8.64(d，1H，J=2.1Hz)，7.75(m，1H)，7.29(dd，1H,/=4.8和7.8Hz)，7.05(t，1H，J=8.4Hz)，6.33(m，3H)，5.02(s，2H)，3,67(brs，2H);LCMS(m/z):201(MH+)。2-[(4-氨基苯氧萄甲基]吡啶吡啶!HNMR(CDCl3，300MHz):58.56(d，2H，J=6.0Hz)，7.31(d,2H，J=6.0Hz)，6.76(d，2H，J=8,7Hz)，6.62(d，2H，J=8.6Hz)，5.01(s，2H)，3.31(brs，2H);LCMS—/z):201(MH+)。2-[(4-氨基苯氧基-2-甲基)甲基]吡啶〖0425'HNMR(CDC13，300MHz):58.55(d，1H，^4.8Hz)，7.68(m，1H)，7.53(d，1H，J=7.5Hz)，7.18(m，1H)，6.67(d，1H，J=8.4Hz)，6.55(d，1H，J=3.0Hz)，6,44(dd，m，7=2.7禾口8.5Hz)，5.11(s，2H)，3.23(brs，2H)，2.26(s，3H);LCMS(附A):215(MH+)。7-氨基-4-(3-吡啶基甲基)苯并[1,4]噁嗪LCMS(m/z):242(MH+)。實施例19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage198</formula>4-(4-氨基苯甲酰)硫代嗎啉'HNMR(CDCl3，300MHz):57.26(d，2H，J^7.8Hz)，6.65(d,2H，J=8.4Hz)，3.92(brs，2H),3.75(t，4H，J二4.8Hz)，3.23(t，4H，J=4.8Hz)，2.79(s，3H);LCMS(w/z):284(MH+)。4-(4-氨基苯甲酰)硫代嗎啉-l,l-二氧化物HNMR(CDCl3，300MHz):S7.27(d，2H，J=8.7Hz)，6.65(d，2H，J=8.7Hz)，4.09(t，4H，^5.4Hz)，3.97(s，2H)，3.05(t，4H，J-5.1Hz),;LCMS(m/z):255(MH+)。l-乙酰基-4-(4-氨基苯甲酰)哌嗪'HNMR(DMSOd6,，300MHz):S7.76(brs，2H)，7.10(brs，2H)，6.61(brs，2H)，6.13(brs，2H)，5.37(s，2H);LCMS(ot/z):187(MH+)。1-氰基甲氧基-2，3-二甲氧基-5-硝基苯室溫下，在(±)-2,3-二甲氧基-5-硝基苯酚(1.5克)的丙酮(25mL)溶液中加入7.8克碳酸銫然后緩慢地逐滴加入0.75mL溴乙腈。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)濾液并將所得殘余物在1NHC1溶液和EtOAc之間分配。水相用EtOAc萃取，合并的有機層用碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗物質(zhì)通過柱層析(己烷/EtOAc)純化以產(chǎn)生1.4克(產(chǎn)率78%)所需產(chǎn)物l-氰基甲氧基-2,3-二甲氧基-5-硝基苯。^NMR(DMSO-c4):57.78(d，2H，J=4.5Hz)，7.64(d，2H，J=4.5Hz)，5.38(s，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H);LCMS:純度93%;MS(m/e):239(MH+)。3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯胺以下化合物按照與上述實施例類似的方式制備。3-(2-氟-4-硝基苯基)丙腈'HNMR(DMSO-A):$8.12-8.06(t，2H)，7.72-7,66(t，1H)，3.07-3.02(t，2H)，2.91-2.86(t，2H)，LCMS:196.10(MH+)。3-(4-氨基-2-氟苯基)丙腈-4-嘧啶胺(54，X=H)將5-甲基-3-(4-氨基苯氧基甲基)異噁唑(4，X=H,1.94g)2,4-二氯-5-氟嘧啶(53)(4.0g)溶于MeOH:H20(9:l，v/v，400mL)。使反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時，減壓除去MeOH，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)堿化，水(300mL)，用EA(3x300mL)萃取，干燥(Na2S04)并減壓除去溶劑。所得殘余物通過硅膠柱層析純化以提供1.93克白色固體狀的2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X=H)。&NMR(DMSO,:59.85(s，1H)，8.24(d，1H，J=3.6Hz)，7.54(d，2H，J^8.7Hz)，7.02(d，2H，V二9.0Hz)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.40(s，3H);LCMS(m/z):335(MH+)。-4-嘧啶胺(54，X=CH3)-4-嘧啶胺(54，X=F)-4-嘧啶胺(11)-4-嘧啶胺將4-(氨基羰基亞甲基氧基)苯胺(21)(5g)和2,6-二氯-5-氟嘧啶(53)(6g)的混合物在甲醇(10mL)和水(lmL)中室溫攪拌過夜。然后減壓除去甲醇。剩余的水溶液用1NHC1(80mL)酸化。白色沉淀通過過濾收集，用水(3x50mL)洗滌并干燥以得到N4-(4-氨基羰基亞甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-卩密啶胺(55)。'HNMR(CDCl3):58.07(d，1H，J=2.7Hz)，7.52(t，1H，J-2.4Hz)，7.30(d，1H，A8.1Hz)，7.19(m，1H)，6.96(brs，1H)，6.79(m，1H)，5.29(s，2H)，2.44(s，3H);LCMS(w/z):336(MH+)。2-氯-N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(56)室溫下，在N4-(4-氨基羰基亞甲基氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(55)(2g)的THF(20mL)溶液中加入三氟乙酸酐(1.9mL)和吡啶(1.65mL)。將反應(yīng)溶液室溫攪拌過夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋。有機層用碳酸鉀水溶液(2xl00mL)、1NHC1(100mL)和水(100mL)洗滌。分離乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥并將溶劑減壓蒸發(fā)以得到2-氯-N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺C56;)。以下化合物按照與實施例21類似的方式制備。苯基-4-嘧啶胺苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺2-氯-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-4-嘧啶胺2-氯-N4-[4-(氰基亞乙基)苯基]-5-氟-4-嘧啶胺N4-[4-(l-節(jié)基-3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(65)-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。LCMS:純度89%;MS—):354(MH+)。實施例222-氯-5-氟-兩-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺"=H，Y=H)將粗制的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(0.750g，5.10mmol)禾Q2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.27g，0.760mmol)在MeOH/水(4:l，35mL)中室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋并用1NHCl(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過柱層析(硅膠，己垸至EtOAc:己烷(l:10))純化以提供淡棕色固體狀的2-氯-5-氟一N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-噴啶胺(0.514g)。&NMR(CDC13):58.03(d，J=2.7Hz，1H)，7.53(d，J=8.7Hz，2H)，7.02(d，J=8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.71(d，J=2.4Hz，2H)，2.55(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:純度99%;MS(m/e):279(MH+)。0463j以下化合物按照與實施例22類似的方式、這里所述的方法或熟練技術(shù)人員已知方法制備。2-氯-5-氟-N4-[3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X^Me，Y=H)-5-氟-4-嘧啶胺(X:Cl，Y=H)0465iHNMR(CDCl3):58.06(d，J=2.7Hz，IH)，7.66(d，J=2.7Hz，IH)，7.54(dd，=3.0禾口9.3Hz，IH)，7.12(d，J=9.3Hz，IH)，6.86(s，IH)，4.79(d，J=2.4Hz，2H)，2.57(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:純度98%;MS(m/e):313(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(X二F，Y=H)-4-嘧啶胺10468]iHNMR(CDCI3):S8.08(d,J=2.7Hz,IH)'7.49(t,J=2.1Hz，IH)，7.31(t'J=8.1Hz，IH)，7.16(ddd，J=0.9，2.1，禾口8,lHz，IH)，6.94(s，IH)，6.80(ddd，J=0.9，2.4，禾口8.1Hz，IH)，4.74(d，J=2.4Hz，2H)，2.57(t,J=2.4Hz，1H);LCMS:純度98%;MS(m/e):279(MH+)。2-氯-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-4-嘧啶胺'HNMR(DMSO-^):S10.14(s，1H)，S.32(d，1H，J=3.6Hz)，8.14(s，1H),8.12(d，1H，J=1.8Hz)，7.77(m，2H);LCMS:純度94%,MS(m/e):2卯(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[l,4]噁嗪-7-y]-4-嘧啶胺0470！HNMR(CDCl3，300MHz):S8.56(d，1H，>/=1.8Hz)，8.52(dd，1H，/=1.5和4.6Hz)，7.95(d，1H，J=3.0Hz)，7.62(m，1H)，7.26(m，1H)，7.11(d，1H，J=2.7Hz)，6.98(dd，1H，J=2.4禾口8.5Hz)，6.90(d，1H，J=2.1Hz)，6.60(d，1H，J=8.7Hz)，4.29(m，2H)，3.36(m，2H);LCMS—外372(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺)HNMR(CDCl3，300MHz):S8.66(s，1H)，8.58(d，1H，J=4.8Hz)，8.00(d，1H，7=2.1Hz)，7.77(d，1H，/=8.1Hz),7.52(d，2H，J=9.0Hz)，7.32(dd，1H，J=5.1和7.6Hz)，6.98(d，3H，J=8.4Hz)，5.08(s，2H);LCMSO/z):331(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺)HNMR(CDC13，300MHz):S8.60(d，2H，J=6.0Hz)，8.01(d，1H，J=2.7Hz)，7.52(d，2H，J=9.0Hz)，7.35(m，2H)，6.96(d，2H，J=9.0Hz)，6.92(brs，1H)，5.10(s，2H);LCMS(附/z):331(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺-4-嘧啶胺'H麗R(DMSO-4300MHz):S10.14(s，1H)，8.35(d，1H，J=3.3Hz)，7.79(d，2H，J=8.4Hz)，7.51(d，2H，J=7.5Hz)，3.86(brs，4H)，3.25(brs，4H);LCMS—):385(MH+)。2-氯-5-氟-N-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺〖0483'HNMR(DMSO陽4300MHz):59.80(s，1H)，8.65(d，1H，J=5.1Hz)，8.23(d，1H,J二4.5Hz)，8,04(t，1H，J=7.8Hz)，7.69(d,1H，J=7.8Hz)，7.51(t，1H，J=6.3Hz)，7.42(d，2H，J=9.0Hz)，7.00(d，1H，J二8.4Hz)，5.27(s，2H)，2.24(s，3H);LCMS—):345(MH+)。2-氯-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-4-嘧啶胺LCMS:311.35(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-4-嘧啶胺LCMS:275.36(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-4-嘧啶胺LCMS:275.25(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-4-嘧啶胺LCMS:280.26(MH+)。2-氯-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-4-嘧啶胺LCMS:289,43(MH+)。2-氯-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-4-嘧啶胺LCMS:275.28(MH+)。N4-[(2S,4R)-l-叔丁氧基羰基-2-甲氧基羰基-吡咯烷-4-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺LCMS:375.02(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[(2S,4R)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基]-4-嘧啶胺0495LCMS:275.36(MH+)。2-氯-5-氟-N4-[(2S,4S)-2-甲氧基羰基吡咯垸-4-基]-4-嘧啶胺LCMS:275.39(MH+)。2-氯—N4—[(2S,4R)-l-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-萄-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺-5-氟-4-嘧啶胺噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺將250毫克6-氨基-3-氧代-4H-苯并[l,4]噁嗪和460毫克2,4-二氯-5-甲基嘧啶在15mL甲醇中的混合物室溫攪拌過夜，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減小體積。過濾溶液，濾液用水稀釋并用碳酸氫鈉中和。沉淀通過抽濾收集，用水洗滌并在漏斗上干燥以產(chǎn)生75毫克(20%)所需產(chǎn)物2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺。NMR(DMSO-J6):57.98(s，1H)'7.08(m，2H)，6.91(d，lHJ=6Hz)，4.54(s，2H)，2.11(s'3H)純度97。/。;MS(m/e)291(MH+)。實施例252-氯-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-4-嘧啶胺將1.3克6-氨基-4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪和3.3克2,4-二氯-5-甲基嘧啶在lOOmL甲醇中的混合物室溫攪拌RT過夜，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減小體積。過濾溶液，濾液用水稀釋并用碳酸氫鈉中和。沉淀通過抽濾收集，用水洗滌并在漏斗上干燥以產(chǎn)生660毫克(13%)所需產(chǎn)物2-氯-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-4-嘧啶胺。&NMR(DMSO陽A):58.93(s，1H)，8.06(m，2H)，7.62(s，1H)，7.37(s，1H)，3.51(s，2H)，2.16(s，3H)純度97%;MS(m/e)321(MH+)。以下化合物按照與實施例20-25類似的方式、這里所述的方法或熟練技術(shù)人員已知方法制備。2-氯-N4-(4-氰基亞乙基-2-甲基苯基)-5-氟-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺'H畫R(畫SO-^;):S8.269-8.257(d，J=3.6Hz，1H)，7.540-7.512(d，風4Hz'2H)，7.266(s，1H)，7.197-7.169(d，J=8.4Hz，2H)，6.740(s，1H)，2.796-2.745(t，2H)，2.365-2.313(t，2H),LCMS:295.30(MH+)。2-氯-N4-[3,4-二氫-(lH)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-4-嘧啶胺!HNMR(DMSO-^):S9.963(s，1H)，7.919(s，1H)，7.260-7.215(m，2H)，6.766-6.739(d，J=8.1Hz，1H)，2.845-2.796(t，2H)，2.442-2.392(t，2H),LCMS:293.01(MH+)。2-氯-N4-(2-N,N'-二甲基氨基-喹啉-6-基)-5-氟-4-嘧啶胺0513]iHNMR(DMSO-A):510.015(s，1H)'8.273-8.261(d，J-3.6Hz，1H)，7.955-7.925(m，2H)，7.705(s，1H)，7.532-7.502(d，J=9Hz，1H)，7.077-7.047(d，J=9.0Hz，1H)，3.138(s，6H)。N4-[(4R)-l-叔丁氧基羰基-吡咯垸-4-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺05141!HNMR(DMSO-^):58.330-8.309(d，J-6.3Hz，1H)，8.093-8.081(d，J=3.6Hz，1H)，4.462-4.444(m，1H)，3.587-3.528(m，1H)，3.436-3.378(m,1H)，3.208-3.154(m，1H)，2.138-2.095(m，1H)，1.958-1.914(m,1H)，1.395(s，9H)。2-氯-N4-[(4R)-l-(2-氰基乙酰基)-吡咯烷-4-基]-5-氟-4-嘧啶胺,HNMR(DMSO-^):58.320(s，1H)，8.113-8.092(d，J=6.3Hz，1H)，4.543-4.001(m，1H)，3.908(s，2H)，3.718-3.543(m，1H)，3.520-3.299(m，3H)，2.208-1.979(m，2H)，LCMS:284.29(MH+)。N4-(2-氰基亞乙基-苯并噻吩-5-基)-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺-2,4-嘧啶二胺(59，X=H)使2-氯-5-氟-N-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(54，X=H)(IOOmg，0.298mmol)、3-氨基苯磺酰胺(51.2mg，0.298mmol)以及三氟乙酸(TFA)(2滴)的MeOH(2mL)溶液的混合物在密封的反應(yīng)試管中于10(TC反應(yīng)24小時。產(chǎn)物通過柱層析[硅膠柱，用CH2Cl2:2MNHs的MeOH溶液(l-3。/。)洗脫]純化以提供N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(59，X=H)。該反應(yīng)也可在不存在三氟乙酸時良好進行。iHNMR(DMSO-^):S9.46(s，1H)，9,28(s，1H)，8,06(d，2H，J^1.2Hz)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，J=9,3Hz)，7.33(m，2H)，7.26(s，2H)，6.98(d，2H，J=9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.13(s，2H)，2.40(s，3H);LCMS(m/z):471(MH+)。-2,4-嘧啶二胺-2,4-喳啶二胺'H雨R(DMSO-t4):59.59(s，1H)，9.31(s，1H)，8.27(d，J=1.8Hz，1H)，8.08(d，J=3.6Hz，1H)，8.04-7.98(m，1H)'7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.46(s，2H)，7.40(d，J=8.7Hz，1H)，6.99(d，J=9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.41(s，3H);LCMS:純度89%;MS(附/z):506(MH+)。1-221:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)^4-[3-氯-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO母S9.42(s,1H)，9.27(s，1H)，8.05(d，2H，J"=3.3Hz)，7.95(m，1H)，7.66(d，2H，^9.0Hz)，7.54(s，2H)，7.21(t，1H，/=9.3叫，6.98(d，2H，J=8.7Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)，2.40(s，3H);LCMS(m/z):489(MH+)。1-234:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6):59.42(s，1H)，9.31(s，1H)，8.11(d，1H，J=3.0Hz)，8.06(s，1H)，7.99(d，1H，/=8.4Hz)，7.75(d,2H，J二8.4Hz)，7.38(q，1H，J=4.8Hz)，7.24(d，1H，/=8.4Hz)，7.04(d，2H，J=8.7Hz)，6.38(s，1H)，5.18(s，2H)'2.55(d,3H，J=1.8Hz)，2.52(s，3H)，2.46(s，3H);LCMS(m/z):499(MH+)。1-237:N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):59.71(s，1H)，9.50(s，1H)，8.25(d，J=2.4Hz，1H)，8.14(d，J=3.9Hz，1H)，8.04(d，J=2.4Hz，1H)，7.79(dd，=2.7和13.5Hz，1H)，7.53-7.40(m，3H),7.20(t,J=9.3Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.18(s，2H)，3.51(s，3H)，2.41(s，3H);LCMS:純度93%;MS(m/z):538(MH+)。1-224:N2-(3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):59.57(s，1H)，8.12(d，J=4.2Hz，1H)，7.88-7.82(m，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.20(t，J=9.0Hz，1H)，6.32(s，1H),5.18(s，2H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H);LCMS:純度94%;MS(m/z):521(MH+)。1-238:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMSO《):59.45(s，1H)，9.19(s，1H)，8.05(d，1H，J-3.6Hz)，8.02-7.96(m，2H)，7.51(m，2H)，7.31(d,2H，J二4.8Hz)，7.24(s，2H)，6.99(d，1H，A8.4Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)，2.41(s，3H)，2.17(s，3H);LCMS(m/z):485(MH+)。1-216:N2-(3-氨基磺?；?5-氯-4-甲基苯基)-5-氟^4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度96%，MS(m/e):520(MH+)。1-217:N2-(3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6,300MHz):59.56(s，1H)，9.27(s，1H)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，7.78(d，2H，J二8.7Hz)，7.59(d，2H，J=8.4Hz)，7.51(s，1H)'7.43(d，1H，J^8.7Hz)，7.12(s，2H)，7.02(d，1H，/=8.4Hz)，6.35(s，1H)，5.14(s，2H)，2.41(s，3H)，2.19(s，3H);LCMS(附/r):485(MH+)。1-214:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[3-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-S9.45(s，1H)，9.37(s，1H)，8.14-8.05(m，2H)，7.93(d，J=9.0Hz，1H)，7.53-7.49(m，1H)'7.46(d，J=9.0Hz，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.16(d，J=8.1Hz，1H)，6.73(d，J=9.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H);LCMS:純度96%;MS(m/z):485(MH+)。1-206:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-嗎啉代乙基氧基)苯基-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-t^):59,68(s，1H)，9.53(s，1H)，8.15(d，1H,J=3.9Hz)，8.10(s，1H),7.92(m，1H)，7.46(s，1H),7.40(m，2H)，7.23(m，2H)，7.10(d，1H，J=8.4Hz)，4,82(s，2H)，3.75(bs，4H)，3.50(bs，4H)，2.16(s，3H);LCMS:純度卯％;MSO/z):503(MH+)。1-209:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-嗎啉代羰基亞甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度94%;MS(m/z):468(MH+)。V一14:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖0547〗&NMR(DMSOOS8.65(s，1H)，8.15(d，1H，J=3.6Hz)，8,09(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(m，2H)，5.10(s，2H)，2.07(s，3H)，1.50(s，6H);LCMS:純度96%;MS(附/z):513(MH+)。V-15:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺HNMR(DMSO-^):58.66(d，1H，J=2.4Hz)，8.27(d，1H，J=3.6Hz)，8.19(d，1H，J=3.6Hz)，8.10(m，1H)，7.48(d，2H，J=1.8Hz)，5.10(s,2H)，1.52(s，6H);LCMS:純度96%;MS(m/z):533(MH+)。VI-112:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟^4-[4-(2-甲氧基亞乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度87%;MS(ot/z):489(MH+)。VII-26:外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺HNMR(DMS0-4):S8.17(d，1H，J=4.8Hz)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H，J二2.1Hz)，7.50(s，1H)，7.27(t，2H,J=8.4Hz)，6.79(d，1H，J=8.4Hz)，5.67(t，2H，J=8.1Hz)，2.88(s，6H)，2.49(s，3H);LCMS:純度90%;MS(ot/z):487(MH+)。VII-27:外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H雇R(DMSO-扯S7.95(dd，2H，J=2.7Hz和2.4Hz)，7.30(dd，3H,J=2.4Hz禾口2.4Hz)，6.80(d，2H，J=8.7Hz)，5.67(t，2H，J=7.5Hz)，2.88(s，6H);LCMS:純度90%;MS(m/z):507(MH+)。IX-9:N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺0553iH麗R(DMSO母57.83(d，2H，J=7.8Hz)，7.41(s，2H)，7.26(s，2H)，7,10(d，2H，J=8.4Hz)，2,45(s，3H);LCMS:純度96%;MS(w/z):456(MH+)。IX-10:N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):58.08(t，1H，J=3.3Hz)，8.01(d，1H，J=3.0Hz),7.65(s，1H)，7.55(d，2H，J=8.4Hz)，7.43(d，1H，J=8.1Hz),7.26(m，3H)，4.04(s，2H);LCMS:純度93%;MS(m/z):438(MH+)。IX-13:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-A):S8.07(s，1H)，8.02(d，1H，J=3.9Hz)，7.87(s,2H)，7.41(s,lH)，7.37(s，1H)，735(s，1H)，7.20(s，1H)，楊(s，2H)，2.42(s，3H);LCMS:純度97%;MS('"/z):452(MH+)。1-244:N2-[3-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOds):59.60(s，1H)'9.34(s，1H)，8.10(d，1H，J-3.9Hz)，7.81(d，2H，J=9.0Hz)，7.63(d，2H，J=9,0Hz)，7.57(d，2H，J-8.7Hz),7.15(brs，1H)，7.01(d，2H,J=9.3Hz),6.32(s，1H),5.12(s,2H)，2.73(t，2H，J"=7.5Hz)，2.40(s，3H)，2,36(m，6H)，0.84(t，6H，J=6.9Hz);LCMS—/z):570(MH+)。1-252:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基〗-2，4-嘧啶二胺(60)-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMS0d6，300MHz):59.62(s，1H)，9,46(s，1H)，8.16(d，1H，J=2.1Hz)，7.82(d，2H，J=7.5Hz),7.62(d，2H，^7.2Hz)，7.49(d,1H，J=8.1Hz),7.43(s，1H)，7.26(t，1H，/=8.1Hz)，7.11(brs，2H)，6.76(d，1H，^8.1Hz)，5.46(s，2H)，2,34(s，3H);LCMS—):472(MH+)。1-231:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-扯S9.62(s，1H)，9.46(s，1H)，8.16(d，1H，J=2.1Hz)，7.82(d，2H，J=7.5Hz)，7.62(d，2H，J^7.2Hz)，7.49(d，1H，J=8.1Hz)，7.43(s，1H)，7.26(t，1H，J二8.1Hz)，7.11(brs，2H)，6.76(d,1H，J=8.1Hz)，5.46(s，2H)，2.34(s，3H);LCMS(附/z):472(MH+)。1-259:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺0567'HNMR(DMSOd6):S9.35(s，1H)，9.26(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H，J=3.3Hz)，7.86(d，1H，J=7.5Hz)，7.71(d，2H，^8.7Hz)，7.22(s，2H)，7.13(d，1H，J=8.4Hz)，6.99(d，2H，J=9.0Hz)，5,45(s，2H)，2.49(s，3H)，2.36(s，3H);LCMS(附/z):486(MH+)。1-258:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSOd6):59.47(s，1H)，9.31(s，1H),8.07(d,2H，J=3.0Hz)，7.90(d，1H，J=6.6Hz),7.70(d，2H，J=8.7Hz),7.33(m，2H)，7.25(s，2H)，7.00(d，2H，J=9.0Hz)，5.46(s，2H)，2,49(s，3H)，2.36(s，3H);LCMS(m/z):472(MH+)。1-254:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6):59.41(s'1H),9.35(s，1H)，8.09(m，2H)，7.92(dd，2H，_/=2.1禾口8.1Hz)，7.51(m，2H)，7.22(m，5H)，6.74(dd，2H，J=2.1禾口8.2Hz)，5,45(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS486(MH+)。111-14:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(氰基亞乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖0570！HNMR(DMSO陽扯S9.52(s，1H)，9.37(s，1H)，8.11-8.10(d，J=3Hz，2H)，7.98-7.95(d,J=9.0Hz，1H)，7.77-7.74(d，_/=9.0Hz，2H)，7,39-7.32(m，2H)，7.26(s，2H)，7.23(s，2H)，2.86-2.79(m，4H);LCMS(m/z):412.97(MH+)。111-15:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(氰基亞乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧徒二胺!HNMR(DMSO-^):S9.50(s，1H)，9.33(s，1H)，8.10(brs，2H)，7.97-7.94(bd，J=9.0Hz，1H)，7.73-7.70(d，J=9.0Hz，2H)，7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.21-7,18(d，J=9.0Hz，2H)，3.23-3.19(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.30(s，3H);LCMS(w/z):469.88(MH+)。1-267:^-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟^4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞乙基苯基]-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-力):59.411(s，1H)，9.30(brs，1H)，8.07-8.06(d，J=3Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.95(m，1H)，7.71-7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.21-7.18(d，J=9.0Hz，2H)，3.23-3.18(m，2H)，3.05-3.00(m，2H)，2.29(s，3H);LCMS—/z):488.41(MH+)。1-266:N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞甲—基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺^NMR(DMSOd6):S9.54(s，1H)，9.41(s,1H)，8.14(d，1H，J^3.3Hz)，8.07(s，1H)，8.03(d，1H，^8.4Hz)，7.50(m，2H)，7.41(t，1H,J-8.1Hz)，7.34(brs，1H)，7.25(d，2H,7=8.1Hz)'6.74(d，1H，^6.9Hz)，5.45(s，2H)，2.79(t，2H，J:7.5Hz)，2.35(m，9H)，0.84(t，6H，J=6.9Hz);LCMS(w/z):571(MH+)。I-256:N2-[4-(2-1^^-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟^4-[3-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-N2-(糖-6-基)-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSOd6，300MHz):S10.07(s，1H)，9.44(s，1H)，8.46(s，1H)，8.18(d，1H，J=3.6Hz),7.84(d，1H，J二8.4Hz),7.70(d，1H，J=8.7Hz)，7.60(d，2H，J-9.3Hz)，7.05(d，2H，J=9.0Hz)，6.45(brs，1H)，6.33(s，1H)，5.15(s，2H)，2.41(s，3H);LCMSO外497(MH+)。1-198:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(l,3-二甲基-(lH)-吡唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺1h雨r(固S0-4):59.39(s，1H)，9.29(s，1H)，8.07(d，J二2.1Hz，1H)，8.04(d，J=3.9Hz,1H)，7.84(dd，J=2.1禾口8.4Hz，1H)，7.64(d，J=9.0Hz，2H)，7.33-7.22(m，5H)，7.18-7.11(m，3H)，6.90(d，J=9,0Hz，2H)，6.19(s，1H)，5.28(s，2H)，5.06(s，2H)，2.49(s，3H)，2.13(s，3H);LCMS:純度98%;MS(ot/z):575(MH+)。1-197:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺將N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(l-芐基-3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺(63，丫=節(jié)基，50mg，0.087mmol)、10%Pd/C(20mg)和4NHCl(30pL，0.12mmol)的甲醇(1.0mL)懸浮液在真空下脫氣，用氫氣回充，并在氫氣下室溫攪拌24小時。然后將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，濾餅用甲醇(10mL)洗滌。在真空下除去甲醇得到43毫克乳白色固體狀的N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(1印-卩比唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺(63，Y=H)。'HNMR(DMSO-^):512.45(s，1H)，9.33(s，1H)，9.21(s，1H)，8.09(d，J=1.5Hz，1H)，8.02(d，J=3.9Hz，1H)，7.86(dd，J=2.1禾08.1Hz,1H)，7.66(d，J=9.0Hz，2H)，7,29-7.19(m，2H)，7.14(d，J=8.1Hz，1H)，6.96(d,J=9.0Hz，2H)，6.05(s，1H)，4.95(s，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H);LCMS:純度95%;MS(m/z):484(MH+)。實施例27I—16:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺將4-硝基苯酚(10g)、溴乙酰胺(10g)和K2CO3(15g)懸浮于丙酮(30mL)。將黃色溶液室溫攪拌3天。反應(yīng)混合物用水稀釋并減壓除去丙酮。淡黃色沉淀通過過濾收集，用水洗滌并干燥以得到米色固體狀的0-氨基羰基甲基-4-硝基苯酚(11.5g)。將0-氨基羰基甲基-4-硝基苯酚(5g)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10%Pd-C(500mg)。使反應(yīng)混合物在氫氣(約40psi)下反應(yīng)l小時。通過硅藻土濾出催化劑。將濾液蒸發(fā)以得到白色固體狀的4-(氨基羰基甲氧萄苯胺(analine)。將4-(氨基羰基甲氧基)苯胺(5g)和2,6-二氯-5-氟嘧啶(6g)溶于甲醇(10mL)和水(lmL)。將反應(yīng)溶液室溫攪拌過夜。然后減壓除去甲醇。剩余的水溶液用1NHC1水溶液(80mL)酸化。白色沉淀通過過濾收集，用水洗滌并干燥以得到固體狀的N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。將N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(2g)溶于THF(20mL)。在此溶液中加入三氟乙酸酐(1.9mL)和吡啶(1.65mL)。將反應(yīng)溶液室溫攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(IOOmL)稀釋。有機層用K2C03水溶液(2xl00mL)、INHC1水溶液(IOOmL)和水(lOOmL)洗滌。將乙酸乙酯層分離，干燥并蒸發(fā)以得到白色固體狀的2-氯-N4-(4-氰基甲氧萄苯基-5-氟-4-嘧啶胺。以下化合物按照與實施例27類似的方式制備。1-17:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S4.43(s，2H)，6.72(dd，J=2.1,7.5Hz，1H)，7.16(br，2H)，7.26(t，J=8.1Hz，1H)，7.36(d，J=9.0Hz，1H)，7,44(m，2H)，7.54(s，1H)，7.65(d，J=9.0Hz，2H)，7.79(d，J=9.0Hz，2H)，8.22(d，J=4.2Hz，1H)，9.82(br，1H)，9.91(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-d6):5-200.39;LCMS:純度91.64%;MS(m/e):433.00(MH+)。1_88:N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMSO,:54,00(s，2H)，7.29(br，2H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)，7.39(m，2H)，7.78(d，J=8.1Hz，2H)，7.89(m，1H)，8,02(s，1H)，8.18(d，J=3.9Hz，1H)，9.80(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-201.02;LCMS:純度98.20%;MS(m/e):399.53(MH+)。I-18:N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S2.12(s，3H)，2,34(t，4H)，2,87(t，4H)，5.15(s，2H)，7.05(d，J=9.0Hz,2H)，7.18(d，J=8.1Hz，1H)，7,45(t，J=8.1Hz，1H)，7.74(d，J=8.7Hz，2H)，7,98(s，1H)，8.11(d，J=7.8Hz，1H)，8.11(d，J=3.6Hz，1H)，9.38(br，1H)，9.53(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.15;LCMS:純度93.41%;MS(m/e):498.39(MH+)。I-89:N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺'H薩R(DMSOO52.12(s，3H)，2.34(t，4H)，2.88(t，4H)，4,42(s，2H)，6.66(dd，J=2.7，8.4Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.41-7.56(m，5H)，8.10(m，2H)，8.15(d，J=3.9Hz，1H)，9.44(br，1H)，9.51(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.35;LCMS:純度86.95%;MS(m/e):516.11(MH+)。U:N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):54.43(s，2H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，7.17(br，2H)，7.36(br，1H)，7.55(br，1H)，7.58(d，J=9.3Hz，2H)，7.62(d，J=8.4Hz，2H)，7.74(d，J:8.7Hz，2H)，8.16(d，J=3.9Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.86(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.26;LCMS:純度95.49%;MS(m/e):433.36(MH+)。N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSOO:54.42(s，2H)，6.93(d，J=8.7Hz，2H)，7.31(br,2H)，7.41(m，3H)，7.52(br，1H)，7.60(d，J=8.7Hz，2H),7.87(m，1H)，7.94(s，1H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H)，9.84(br，1H)，9.94(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.04;LCMS:純度96,23%;MS(m/e):433.39(MH+)。1-112:N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2，4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO,:S2.12(s,3H)，2.34(t，4H)，2.86(t，4H)，4.41(s，2H)，6.92(d，J=9.0Hz，2H)，7.18(d，J=8,4Hz，1H)，7.38(br，1H)，7.43(t，J=8.1Hz，1H)，7,51(br，1H)，7.65(d，J=9.0Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.08(d，J=3.6Hz，1H)，8.11(d，J=8.4Hz,1H)，9.30(br，1H)，9,50(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-202.33;LCMS:純度77,73%;MS(m/e):516.44(MH+)。1-65:外消旋N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOO:S1.69(d,J=6.6Hz，3H)，5.41(q，J=6.6Hz，1H)，7.06(d，J=9.0Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.31-7.41(m，2H)，7.77(d，J=8.7Hz，2H)，7.94(d，J=8.1Hz，1H)，8.09(m，2H)，9.35(br，1H)，9.49(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯S-202.36;LCMS:純度91.76%;MS(m/e):429.05(MH+)。1-66:外消旋N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):51.46(d，J=6.6Hz，3H)，4.63(q，J=6.6Hz，1H)，6.92(d，J=9.0Hz，2H)，7.19(br，3H)，7.57(d，J=7.8Hz，2H)，7.58(br，1H)，7.63(d，J=9.0Hz，2H)，7.73(d，J=7.5Hz，2H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H),9.76(br，1H)，9.93(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):S-201.11;LCMS:純度94.25%;MS(m/e):447.40(MH+)。1-117:外消旋W-W-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMSO-扯51.43(s，6H)，6.91(d，J=8.7Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.22(br，1H)，7.57(br，1H)，7.59(d，J=8.7Hz，2H)，7.62(d，J=9.9Hz，2H)，7,74(d，J=8.4Hz，2H)，8.17(d，J=4.9Hz，1H)，9.72(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.14;LCMS:純度98.31%;MS(m/e):461.33(MH+)。1-21:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯萄-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-噴啶二胺!H畫R(DMSO陽扯S5.16(s，2H),7.06(d，J=8.4Hz，2H)，7.42(d，J=8.1Hz，1H)，7.47(br，2H)，7.74(d，J=9,0Hz，2H)，8.02(d，J=8.7Hz，1H)，8,10(d，J=2.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，9.42(br，1H),9.63(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-力)5-201.94;LCMS:純度96.69%;MS(m/e):449,34(MH+)。III-7:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO,54.01(s，2H)，7.32(d,J=7.8Hz，2H)，7.44(d，J=8.7Hz，1H)，7.49(br,2H)，7.79(d，J=7.8Hz，2H)，8.00(d，J二8.7Hz，1H)，8.16(d，J=3.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.68(brs，1H)，9.79(brs，1H);19FNMR(282MHz，DMS(X):S-201.00;LCMS:純度90.19%;MS(m/e):433.00(MH+)。1-75:N2-(4-氨基磺酰萄苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺將4-硝基苯酚(10g)、溴乙腈(6mL)和K2C03(15g)懸浮于丙酮(100mL)。將黃色溶液室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(100mL)稀釋并減壓除去丙酮。淡黃色沉淀通過過濾收集，用水洗滌并干燥以得到0-氰基甲基-4-硝基苯酚。將0-氰基甲基-4-硝基苯酚(8g)溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入羥基胺HC1(3.4g)和三乙胺(9.4mL)。將反應(yīng)混合物回流4天并減壓除去溶齊U。將殘佘物重溶于THF(50mL)。在溶液中加入AcCl(23mL)和三乙胺(50mL)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，然后加入水(30mL)和NaOH(18g)。將反應(yīng)溶液回流過夜，然后用水(200mL)稀釋。水溶液用EtOAc(2x150mL)萃取。分離后將合并的EtOAc層干燥，蒸發(fā)。殘余物通過急驟柱層析(EtOAc/己烷^1/2，1/1，EtOAc)和從EtOAc和己烷重結(jié)晶純化以得到0-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲基-4-硝基苯酚。苯基-4-瞎卩定胺。苯基-4-嘧啶胺(80mg)和[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯胺(80mg)溶于異丙醇(lmL)并加入TFA(5滴)。溶液在100'C加熱過夜，然后蒸發(fā)。殘余物通過急驟柱層析(2.0^[1^13/甲醇的004溶液=1-3%)并從乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶純化以得到5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基^2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺。)HNMR(DMS0-4):52.12(s，3H)，2.35(t，4H)，2.61(s，3H)，2,87(t，4H)，5.22(s，2H)，7.01(d，J=9.3Hz，2H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，7.43(t，J=8.1Hz,1H)，7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.10(m，2H)，9.32(br,1H)，9.51(br，1H);19F顧R(282MHz，DMSO-扯S-202.24;LCMS:純度76.41%;MS(m/e):555.37(MH+)。苯基-2,4-嘧啶二胺苯基-2,4-嘧啶二胺將2-氯-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-4-嘧啶胺(1g)和2-甲基-5-氨基苯磺胺(1g)溶于異丙醇(IOmL)和TFA(10滴)。溶液在IO(TC加熱過夜，然后用DMF(30mL)稀釋。將溶液加熱至5(TC并加入水直到出現(xiàn)輕微絮狀物。將溶液緩慢冷卻至室溫，將米色沉淀濾出，用水洗滌并干燥。將固體重懸于甲醇并超聲。將固體濾出，用甲醇洗滌并干燥以得到N2-(3-氮基磺?；?4-甲萄苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺(1,3g)。&NMR(DMSO-^):52.50(s，3H)，5.16(s，2H)，7.05(d，J=9.0Hz，2H)，7.20(d，J=8,4Hz，1H)，7.26(br,2H)，7.72(d，J=9.0Hz，2H)，7.85(d，J二8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.96(d，J=3.0Hz，1H)，9.56(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO老S-202,34;LCMS:純度95.79%;MS(m/e):429.51(MH+)。1—76945941:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺0626]將4-硝基苯酚(5g)、2-溴異丁酸甲酯(5.6mL)和K2C03(7.5g)懸浮于丙酮(60mL)。將黃色溶液回流過夜。反應(yīng)混合物用水(150mL)稀釋并用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。將有機層蒸發(fā)以得到2-(4-硝基苯氧基)異丁酸甲酯。將2-(4-硝基苯氧基)異丁酸(5g)、氯甲酸異丁酯(4.36mL)和三乙胺(8mL)在二氯甲烷(20mL)中室溫攪拌1小時。然后在溶液中加入2.0M氨水的甲醇(20mL)溶液。將溶液室溫攪拌2小時并蒸發(fā)?；旌衔飶腅tOAc和己烷重結(jié)晶純化以得到2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙酰胺。將2-(4-氨基苯氧基)-2-甲基丙酰胺和2,6-二氯-5-氟嘧啶(2g)溶于甲醇(20mL)和水(IOmL)。將反應(yīng)溶液室溫攪拌過夜。溶液用水(IOOmL)稀釋并超聲。白色沉淀通過過濾收集，用水洗漆并干燥以得到固體狀的兩-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺。苯基-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(900mg)溶于THF(20mL)。在此溶液中加入三氟乙酸酐(0.8mL)和吡啶(0.7mL)。將反應(yīng)溶液室溫攪拌過夜。然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋。有機層用K2CO3水溶液(2xl00mL)、1NHC1水溶液(100mL)和水(2xl00mL)洗滌。將乙酸乙酯層分離，干燥并蒸發(fā)以得到白色固體狀的2-氯-N4-[4-(L氰基小甲基)乙氧基]苯基-5-氟-4—嘧啶胺。苯基-5-氟-4-嘧啶胺(100mg)和3-氨基苯磺酰胺(lOOmg)溶于異丙醇(lmL)和TFA(5滴)。溶液在IOO'C加熱過夜，然后用甲醇(3mL)稀釋并超聲。將沉淀濾出，用甲醇洗滌并干燥以得到米色固體狀的N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4—[4-(1-氰基-1-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺。iHNMR(DMSO-^):S1.69(s，6H)，7.13(d，J=7.5Hz,2H)，7.29(br，2H)，7.38(m，2H)，7,80(d，J=8.1Hz，2H)，7.91(d，J=6.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(d，J=2.1Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.75(br'1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.30;LCMS:純度81.69%;MS(m/e):443.02(MH+)。苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H麗R(DMSOO:S2.26(s，6H)，4.90(s，2H)，7.25(s，2H)，7.32(d，J=8.4Hz，1H)，7,37(t，J=7.8Hz，1H)，7.44(s，2H),7.99(s，1H)，8.04(d，J=7.8Hz，1H)，8.09(d，J=3.6Hz，1H)，9.25(br，1H)，9.50(br，1H);19FNMR(282MHz，畫SO-^):5-202.11;LCMS:純度93.34%;MS(m/e):443.04(MH+)。1-27:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺'H麗R(DMSO墨扯52.25(s，6H)，2.49(s，3H)，4.90(s，2H)，7.16(d，J=8.1Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.43(s，2H)，7.94(dd，J=2.1，8.1Hz，1H)，8.01(d，J=2.4Hz，1H)，8.06(d，J=3.6Hz，1H)，9,21(br，1H)，9.38(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-217.5;LCMS:純度96,48%;MS(m/e):457.39(MH+)。1-28:N2-(4-氨基磺?；?3-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S3.67(s，3H)，5.14(s，2H)，6.80(s，2H)，7.04(d，J=9.0Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.51(m，2H)，7.70(d,J=9.3Hz，2H)，8.12(d，1H)，9.40(br，1H)，9.52(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-201.82;LCMS:純度89.30%;MSCm/e):445.37(MH+)。III-9:^-(4-氨基磺?；?3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO,:S3.70(s，3H)，4.00(s，2H)，6.82(s，2H)，7.30(d，J=8.7Hz，2H)，7.39(d，J=8.7Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.78(d，J=8.4Hz，2H)，8.17(d，J=3.0Hz，1H)，9,51(br，1H)，9.56(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO,:5-201.21;LCMS:純度89.37%;MS(m/e):429.14(MH+)。I-70:外消旋N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H薩R(DMSO-A):51.72(d，J=6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，5.36(q，J=6.6Hz，1H)，7.10(d，J=8.4Hz，1H),7.29(br，2H)，7.40(d，J=5.1Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.56(dd，J=2.1，9.0Hz，1H)，7.94(m，2H)，8.17(d，J=3.9Hz，1H)，9.75(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.06;LCMS:純度95.36%;MS(m/e):443.64(MH+)。1-62:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺畫R(DMSO母S2.49(s，3H)，4.40(s，2H)，6,91(d，J=9.0Hz，2H)，7.15(d，J=8.7Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.38(br，1H)，7.51(br，1H)，7.67(d，J=9.0Hz,2H)，7.87(d，J=6.6Hz，1H)，8.03(d，J=3.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.23(br，1H)，9.35(br，1H);19F麗R(282MHz，DMSO-A):5-203.07;LCMS:純度62.07%;MS(m/e):447.05(MH+)。1-90:N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺&畫R(DMSOO51.41(s，6H)，2.49(s，3H)，6.88(d，J=8.7Hz，2H)，7.14(d，J=8.7Hz，1H)，7.22(s，2H)，7.24(s，1H),7.52(s，1H)，7.69(d,J=9.0Hz，2H)，7.88(dd，J=2.4，8.1Hz，1H)，8.04(d，J=3.6Hz，1H)，8.09(d，J=1.8Hz，1H)，9.25(br，1H)，9.35(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.91;LCMS:純度92.68%;MS(m/e):475.18(MH+)。工—95:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S1.47(d，J=6.6Hz，3H)，2.22(s，3H)，4.64(q，J=6.6Hz，1H)，6.80(d,J=8.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.27(br，2H)，7.32(dd，J=2.4，8,4Hz，1H)，7.42(d，J=2.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7,66(s，4H)，8.29(d，J=5.1Hz，1H)，10.32(br，1H)，10.63(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-t/6):S-199.40;LCMS:純度88.84%;MS(m/e):461.14(MH+)。1-20:外消旋兩-[4-(1-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-殿-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMSO-^):51.45(d，J=6.6Hz，3H)，2.19(s，3H)，4.58(q，J=6.6Hz，1H)，6.76(d，J=8.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.31(s，2H)，7.41(m，5H)，7.86(s，1H)，7.93(d，J=7.5Hz，1H)，8.17(d，J=4.5Hz，1H)，9.87(br，1H)，10.03(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO陽^):S-200.79;LCMS:純度87.27%;MS(m/e):461.08(MH+)。:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺NMR(DMSO,:52.21(s，6H),2.48(s，3H)，4.12(s，2H)，7.14(d，J=8.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.38(s，2H)，7.46(br，1H)，7.60(br，1H)，7.91(dd，J=8.4Hz，1H)，7.99(d，1H)，8.03(d,J=3,6Hz，1H)，9.15(br，1H)，9.33(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.71;LCMS:純度83.51%;MS(m/e):475.19(MH+)。1-121:外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iH顧R(DMSOO:51.45(d，J=6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.52(s，3H),4.58(q,J=6.6Hz，1H)，6.76(d，J=9.6Hz，1H)，7.20(d，J=8.4Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.31(s，2H)，7.40(br，3H)，7.80(d，J二8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.16(d，J=4.8Hz，1H)，10.02(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-200.86;LCMS:純度87.82%;MS(m/e):475.06(MH+)。1-122:外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲萄苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺iH雨R(DMSO-A):S1.33(d，J=6.6Hz，3H)，2.24(s，6H)，4.29(q，J=6.6Hz，1H)，7.15(br，2H)，7.28(br，1H)，7.34(s，2H)，7.55(br，1H)，7.60(d，J=9.0Hz，2H)，7.77(d，J=9.0Hz，2H)，8.13(d，J=3.9Hz，1H)，9.39(br，1H)，9.70(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.52;LCMS:純度89.76%;MS(m/e):475.09(MH+)。1-123:外消旋N4-[4-(l-氨基羰萄乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H固R(DMSO-A):51.71(d，J=6.6Hz，3H)，2.27(s，6H)，5.01(q，J=6.6Hz，1H)，7.16(br，2H)，7.39(s，2H)，7.64(d，J=9.0Hz，2H)，7.74(d，J=9.3Hz，2H)，8.20(d，J=3.9Hz,1H)，9.72(br，1H)，9.98(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-200.54;LCMS:純度97.32%;MS(m/e):457.15(MH十)。1-71:外消旋N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):S3,72(s，3H)，5.13(s，2H)，6.80(dd，J=9.3Hz，1H),6.82(br，2H)，7.31(t，J=8.1Hz,1H)，7.39(d，1H)，7.51(m，4H)，8.18(d，J=3.6Hz，1H),9.51(br，1H)，9.55(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.04;LCMS:純度91.71%;MS(m/e):445.00(MH+)。1-77:N2-(4-氨基磺?；?3-甲氧萄苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺HNMR(DMSO-扯52,24(s，6H)，3.68(s，3H)，4.89(s，2H)，6.81(s，2H)，7.36(dd，J=1.8，8.4Hz，1H)，7.41(s，2H)，7.44(d，J=1.5Hz，1H)，7.51(d，J=8.7Hz，1H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，9.30(br'1H)，9.53(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201,49;LCMS:純度70.55%;MS(m/e):472,94(MH+)。1-64:外消旋應(yīng)-(4-氨基磺?；?3-甲氧基)苯基-兩-[4-(1-氰萄乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺薩R(DMSO陽c4):S1.71(d，J=6.6Hz，3H)，2.18(s，3H)，3.67(s，3H)，5.34(q，J=6.6Hz，1H)，6.80(br，2H)，7.08(d，J=8.4Hz，1H)，7.36(d，J=8.7Hz，1H)，7.53(m，4H)，8.12(d，J=2,7Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.53(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.78;LCMS:純度77.96%;MS(m/e):473.14(MH+)。1-33:N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度89,22%;MS(m/e):447.79(MH+)。1-74:N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺(66)0680將甲醇(lmL)中的N4-[2-(叔丁基羰基)氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(65)(25mg，0.07mmol)和3-氨基磺?；?4-甲基苯胺(15mg)的混合物在封管中于100'C振蕩48小時。然后將反應(yīng)混合物色譜分離(硅膠，CH2C12，然后2-4。/。2NNH3/MeOH的CH2C12溶液)以獲得殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺(66)。(注意N-叔丁基羰基在該反應(yīng)中被切除以得到游離的胺官能團)。LCMS:純度90%;MS(w/z):420(MH^)。以下化合物按照與實施例28類似的方式制備。VII-7:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度92%;MS(w/z):406(MH+)。VII-8:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度93%;MS(m/z):526(MH+)。VI-96:N2-(3-丁基氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO誦扯S9.72(s，1H)，9.66(s，1H)，8.39-8.36(m，1H)，8.20-8.19(d，J=3.0Hz，1H)，8.08(brs，2H)，7.93-7.90(d，J-9.0Hz，1H)，7.51-7.34(m，3H)，7.27(s，2H);LCMSO/2):403.18(M+)。VI-99:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMSO-扯510.77(s，1H)，9.36(s，1H)，8.27(s，1H)，7.99(m，1H)，7.88-7.87(d，J=3Hz，1H)，7.83-7.81(d，J=6.0Hz，1H)，7.35-6.88(m，4H)，6.70-6.66(d，J=12Hz，2H)，6.03(s，1H)，4.66-4.64(d，J^6Hz，2H),2.33(s,3H);LCMS—):427.20(M+)。實施例29丙酸酐dmAp,tea,thf,rtNaOHMeOH:H2QL30:N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；?苯基-2,4-嘧啶二'HNMR(DMSO-t/6):S1.94(s，3H)，2.47(s，3H)，5.15(s，2H)，7,04(d，J=9.0Hz,2H)，7.21(d，J=8.4Hz，1H)，7.75(d，J=9.0Hz，2H)，8.02(dd，J=2.4，8.4Hz，胺(68)胺鈉鹽(69)1H)，8.08(d，J=3.6Hz，1H)，8.12(d，J=2.1Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.48(br，1H)，12.06(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO陽^):5-202.71;LCMS:純度99.34%;MS((m/z):471.71(MH+)。W7:N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-異丁?；被酋；?4-甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺!HNMR(畫SO-A):50.94(d，J=6.9Hz，6H)，2,47(m，1H)，2.47(s，3H)，5.15(s，2H)，7.04(d，J=8.7Hz，2H)，7.19(d，J=8.7Hz，1H)，7.75(d，J=9,3Hz，2H)，7.97(dd，J=2.4，8.4Hz,1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，8.15(d，J=2.1Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.47(br，1H)，12.02(br，1H);19FNMR(DMSO-c/6):5-202.77;LCMS:純度94.84%;MS—):499.74(MH+)。1-38:N2-(3-乙酰基氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺鈉鹽'HNMR(DMSO-^):50.85(t，J=7.5Hz，3H)，1.93(q，2H)，2.43(s，3H)，5.19(s，2H),6.98(d，J=7.8Hz，1H)，7.27(t，J=9.3Hz，1H)，7.66(d，J=9.9Hz,1H)，7.75(d，1H),7.88(m，1H)，7.95(d，1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，9.32(br，1H)，9,38(br，1H);LCMS:純度84,54%;MS(m/e):503.45(MH+)。VI-12:N2-[3-(N-乙?；?氨基磺?；?4-氯苯萄-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度89%，MS(m/e):501(MH+)。1-264:5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺鈉鹽-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S11.95(s，1H)，9.55(s，1H)，9.37(s，1H)，8.44(d，2H，J^4.8Hz)，8.17(s，1H)，8.09(d，1H，J"=3.3Hz)，8.04(d，1H，J=7.5Hz)，7.70(d，2H，J=8.4Hz)，7.34(m，2H)，7.22(m，4H)，3.94(s，2H)，2.21(q，2H，J:7.5Hz)，0.88(t，3H，J=7.2Hz);LCMS—/z):507(MH+)。111-69:5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺鈉±卜!HNMR(D20，300MHz):S8.06(s，2H)，7.46(d，1H，J:3.6Hz)，7.33(m，2H)，7.08(d，1H，J二7.8Hz)，6.79(brs，3H)，6.50(d，2H，J=8.1Hz)，6.41(t，2H，J=7.8Hz)，3.44(s，2H)，2.01(q，2H，J=7.5Hz)，0.84(t，3H，^7.2Hz);LCMS(m/z):507(MH+).=1-232:^-(3-乙酰氨基磺?；交?-5-氟^4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S12.05(brs，1H)，9.60(s，1H)，9.36(s，1H)，8.21(s，1H)，8.12(s，1H)，8.12(s，1H)，7.73(d，2H，J二8.7Hz)，7.33(m，2H)，7.42(s，2H)，7.15(s，1H)，7.04(d，2H，J^8.7Hz)，6.38(s，1H)，5.18(s，2H)，2.45(s，3H)，1.96(s，3H);LCMS—):513(MI^)。1-236:5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMS0d6,300MHz):511.96(s，1H)，9.55(s，1H)，9.31(s，1H)，8.17(s，1H)'8.06(m，2H)，7.68(d，2H，《/=9.0Hz)，7.37(d，2H，/=5.1Hz)，6.99(d，2H，J=9.0Hz)，6.33(s，1H)，5.13(s，2H)'2.41(s,3H)，2.21(q，2H，>/=7.8Hz)，0.88(t，3H)，2.46(s，3HJ=7.5Hz);LCMS—):527(MH+)。1-242:5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺鈉鹽'HNMR(D2。)57.54(d，1H，J=2.1Hz)，7.42(brs，2H)，7.21(d，1H，J=7.2Hz)，6.98(d，2H，J=6.9Hz)，6.83(t，1H，J=6.3Hz)，6.55(d，2H,J^6.9Hz),5.99(s，1H)，4.86(s，2H)，2.23(s，3H)，2.01(q，2H，J二7.8Hz)，0.83(t，3H,)，2.46(s，3HJ=7.5Hz);LCMS(m/力527(MH+)。1-243:殿-(3-乙酰氨基磺?；交?-5-氟^4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺鈉鹽^NMR(D20):57.59(s，1H)，7.47(s，2H)，7.22(d，1H，J=7.2Hz)，7.08(d，2H，J=7.0Hz)，6.94(t，1H，J=6.3Hz)，6.67(d，2H，J=7.8Hz)，6.05(s，1H)，4.94(s，2H)，2.24(s，3H)，1.77(s，3H);LCMS(m/z):513(MH+)。1-228:5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):512.00(s，1H)，9.43(s，1H)，9.25(s，1H)，8.16-8.13(m,lH)，8.04(d，J=3.6Hz，1H)，8.00-7.95(m,lH)，7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.17(d，JH=9.0Hz，1H)，6.97(d，J=9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，5.12(s，2H)，2.49(s，3H)，2.23(q，J=7.2Hz，2H)，0.88(t，J=7.2Hz，2H);LCMS:純度97%;MS(m/e):542(MH+)。1-229:5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-(2-甲基丙?；?氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺(71)將2-氯-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(70)(100mg，0.3mmol)加入叔丁醇(1mL)，然后加入3-氨基苯磺酰胺(61.5mg，0.35mmol)和催化量的乙酸(10%，以摩爾計)。將混合物在IO(TC加熱過夜并減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并用飽和碳酸氫鈉洗滌。將有機層分離，用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析(硅膠，乙酸乙酯:己垸3:1)純化以得到20毫克白色固體狀的N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(71)。&NMR(DMSO嚇S9.47(s，1H)，9.30(s，1H)，8.08(brs,2H)，7.94(brs，1H)，7.73-7.70(bd，^9.0Hz，2H)，7.39-7.36(d，《/=9,0Hz，2H)，7.25(brs，2H)，7.04-7.01(brs，■/=9.0Hz，2H)，5.33(brs，2H)，2.55(s，3H);LCMS—外472.13(MH+)。以下化合物按照與實施例30類似的方式制備。1-278:N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,3,4-噁二唑-2-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMSO-扯59.431(s，1H)，9.30(s，1H)，8.05(brs，2H)，7.97-7.94(m，1H)，7.71-7.68(d,J=9.0Hz，2H)，7.54(s，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.05-7.02(d,J=9.0Hz，2H)，5.34(s，2H)，2.53(s，3H);LCMS(m/z):489.91(MH+)。1-279:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-4-嘧啶胺(54，0.33g，1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(lmL)溶液中加入Cs2C03和硫酸二甲酯(DMS)(各1.5當量)并將反應(yīng)物室溫攪拌24小時。用水終止反應(yīng)并通過過濾收集所得固體以得到N2-氯-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(72)，按照實施例18的方法使其再與3-氨基磺?；?4-甲基苯胺反應(yīng)以得到N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(73)。'HNMR(DMSO-A):S9.46(s，1H)，8.46(s，1H)，7.90(d，J=5.4Hz，1H)，7.65(d，J=6.6Hz，1H)，7.30-7.12(m，5H)，7.01(d，J=8.4Hz，2H)，6.33(s,1H)，5.14(s，2H)，3.42(s，3H)，3.31(s，3H)，2.41(s，3H);LCMS:純度98%;MS(m/z):499(MH+)。以下化合物按照與實施例31類似的方式制備。1-227:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲氧基羰基甲基-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺—N4-甲基-2,4-嘧啶二胺將氨基脲.HC1(5g，89mmo1)、2-氯-l,l,l-三甲氧基乙垸(12.07mL，179mmo1)和甲醇(50mL)混合并室溫攪拌3天，通過2HNMR監(jiān)測反應(yīng)。再加入2-氯-l,l,l-三甲氧基乙垸(8.77mL)以完成反應(yīng)。然后在真空下除去甲醇。所得殘余物用乙酸乙酯(500mL)萃取并用1NHCl(2xl00mL)洗滌。水相用乙酸乙酯(5^100mL)反萃取。然后合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，并減壓除去溶劑以得到3.1克白色粉末狀的5-氯甲基-2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-酮(74)。'HNMR(DMSO-^):511.65(s，1H)，11.50(s，1H)，4.48(s,2H);LCMS133.90(M+)。I-200:N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(2,4-二氫-3-氧代-1,2,4-三唑-5-基)亞甲基氧-2,4-嘧啶二胺(76)。!HNMR(D20):S7.90-7.89(d，J=3Hz，1H)，7.60-7.58(d，J:6Hz，1H)，7.34(bs，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.05-7.02(d，J=9.0Hz，2H)，6.65-6.62(d，J=9.0Hz，2H)，5.11(brs，2H);LCMS(ot/z):491.05(MH+)。'HNMR(DMSO-^):57.99-7.97(d，J=5.4Hz，1H)，7.80-7.77(m，1H)，7,74-7.69(m，1H)，7.34-7.31(d，J=6.9Hz，2H)，7.27-7.21(t，2H)，6.81-6.78(d，J=6,9Hz，2H)，LCMS:394.34(MH+)。VI-101:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-羥基苯基)-2,4-嘧啶二胺)HNMR(DMSO-^):S7.99-7.97(d，J=5.4Hz，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7,74-7.69(m，1H)，7.34-7.31(d，J=6.9Hz，2H)，7.27-7.21(t，2H)，6.81-6.78(d，J=6.9Hz，2H)，LCMS:376.38(MH+)。VI-102:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-羥基苯基]-2,4-嘧啶二胺基苯基]-2,4-嘧啶二胺(76)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二.胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-力):55.25(s，2H)，7.12(br，2H)，7.27(d，J=9.0Hz,1H)，7.64(d，J=8.7Hz，2H)，7.70(dd，J=2.7，9.0Hz，1H)，7.78(d，J二8.7Hz，2H)，7.95(d，J=2.4Hz，1H)，8.16(d，J=3.6Hz，1H)，9.52(br，1H)，9.67(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):5-201.71;LCMS:純度75.54%;MS(m/e):449.36(MH+)。1-42:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO,:S2.49(s，3H)，5.25(s，2H)，7.24(m，4H)，7.79(dd，J=2.7，9.0Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.88(d，J=2.7Hz，1H)，8.02(d，J=2.1Hz，1H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，9.54(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO誦^):S-202.43;LCMS:純度91.27%;MS(m/e):463.40(MH+)。_97:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺〗HNMR(DMSO,:52.51(s，3H)，4.50(s，2H)，7.01(t，J=9.3Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.26(br，2H)，7.45(m，3H)，7.78(dd，J=14.1Hz，1H)，7,84(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，8.02(s，1H),8.12(d，J=4.2Hz，1H)，9.68(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):S-171.61，-201.86;LCMS:純度83.32%;MS(m/e):465.67(MH+)。I一44:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-c4):S5.22(s，2H)，7.15(br，2H)，7.28(t，J=9.0Hz，1H)，7.51(d，J=8.1Hz，1H)，7.66(d，J=8.7Hz，2H)，7.79(d，J=9.0Hz，2H)，7.91(dd，J=2.4,13.5Hz，1H)，8.20(d，J=3.9Hz，1H)，9.74(br,1H)，9.84(br，1H);19FNMR(282MHz,DMSO-A):S-171.30,-201.07;LCMS:純度96.50%;MS(m/e):433.69(MH+)。I-1()3:N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H畫R(DMSO-A):55.25(s，2H)，5.48(s，2H)，6.80(d，J=2.4Hz，1H)，7.06(br，2H)，7.23(d，J=9.0Hz，1H)，7.52(d，J=8.7Hz，2H)，7.78(d，J=9.0Hz，2H)，7.90(m,2H),8.06(d，J=2.7Hz，1H)，8.13(d，J=3.6Hz，1H)，9.53(br，1H)，9.56(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.76;LCMS:純度92.05%;MS(m/e):520.46(MH+)。1-53:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑^基)苯萄-S-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):55.26(s，2H)，5.50(s，2H)，6.79(d，J=1.5Hz，1H)，7.19-7.35(m，5H)，7.92(m，4H)，8.02(d，J=2.4Hz，1H)，8.17(d，J=3.9Hz,1H)，9.82(br，1H)，9,89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯S-201.13;LCMS:純度94.31%;MS(m/e):520.16(MH+)。I-54:殿-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基]-似-[4-氰基甲氧基-3-(1-氰基甲基吡唑-3-基)苯蜀-5-氟-2，4-嘧啶二胺-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-A):S2.66(d，J=4.8Hz，3H)，4.44(s，2H)，6.93(d，J=8.7Hz，2H)，7.27(br，2H),7.37(m,2H)，7.63(d，J=8.4Hz，2H)，7.89(q，J=3.6Hz，1H)，8.00(br，2H)，8.11(d，J=3,9Hz，1H)，9.58(br，1H)'9.68(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-c4):5-201.64;LCMS:純度98.07%;MS(m/e):447,62(MH+)。I-145:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-扯52.85(s，3H)，3.00(s，3H)，4.78(s，2H)，6.88(d，J=8.4Hz，2H),7.24(br，2H)，7.33(m，2H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H),7.92(d，J=7.8Hz，1H),8.06(d，J=2.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，9.26(br，1H)，9.45(br，1H);19FNMR(282MHz'DMSO-^):S-202.67;LCMS:純度89.45%;MS(m/e):461.77(MH+)。I-130:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):53.87(s，3H)，5.14(s，2H)，7.03(br，2H)，7.06(d，JN9.3Hz，2H)，7.10(d，J=8.7Hz，1H)，7.67(d，J=9.0Hz，2H)，7.76(dd，J=2.4，9.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-t^):5-201.85;LCMS:純度90.15%;MS(m/e):445.73(MH+)。1-57:N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基甲氧基苯基-5)-甲基-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):52.15(s，3H)，2.54(s，3H)，4.45(s，2H)，6.96(d，J=8.7Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H)，7.35(br，2H),7.39(br，1H)，7.41(d，J=9.0Hz，2H)，7.54(br，1H)，7.64(dd，J=2.1，8.1Hz，1H)，7.70(d，J=2.1Hz，1H),7.84(s，1H)，9.65(br，1H)，10,35(br，1H);LCMS:純度94.04%;MS(m/e):443.12(MH+)。1-157:N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H雨R(DMSO-^):53.77(t，J=5.4Hz，2H)，4.50(s，2H)，5.02-5.13(m，2H)，5.78(m，1H)，6.96(d，J=9.3Hz，2H)，7.11(br，2H)，7.60(d，J=8.4Hz，2H)，7.63(d，J=8.4Hz，2H)，7.79(d，J=8.7Hz，2H)，8.09(d，J-3.6Hz，1H)，8,27(t，J=5.7Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.56(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-202.14;LCMS:純度92.65%;MS(m/e):473.14(MH+)。W58:N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖0766'H觀R(DMSOO:53.76(t，J=5.4Hz，2H)，4.49(s,2H)，5.02-5.13(m，2H)，5.80(m，1H)，6.94(d，J=9.3Hz，2H)，7.27(br，2H)，7.37(m，2H),7.65(d，J=9.0Hz，2H),7.90(td，J=2.1，6.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.10(d，J=4.2Hz，1H)，8,26(t，J=4.5Hz，1H)，9.52(br，1H)，9.64(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201,86;LCMS:純度98.60%;MS(m/e):473.22(MH+)。W59:N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺10771iHNMR(DMSO老S3.47(m，4H)，3.54-3.60(m，4H)，4.83(s，2H),6.93(d，J=9.0Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.55(d，J=9.0Hz，2H)，7.63(d，J=9.0Hz，2H)，7.73(d，J=8,7Hz，2H)，8.16(d，J=4.2Hz,1H)，9.72(br，1H)，9.90(br，1H);iyFNMR(282MHz，DMSO-A):S-201.25;LCMS:純度95.60%;MS(m/e):503.81(MH+)。I-211:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0-^5):S2.67(d，J=4.5Hz，3H)，4.56(s，2H)，7,00(d，J=8.7Hz，1H)，7.28(br，2H)，7,39(m，2H)，7.68(dd，J=2.4，8.7Hz，1H)，7.80(d，J=2.4Hz，1H)，7,89(d，J=4.2Hz，1H)，7.94(d，J=2.1，7.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.15(d，J=3.9Hz，1H)，9.62(br，1H)，9.73(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO,:S-201.68;LCMS:純度97.93%;MS(m/e):481.40(MH+)。1-148:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-雨-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-喳啶二胺!H畫R(DMSO-^):S2.14(s，3H)，2.86(s，3H)，3.01(s，3H)，4.96(s，2H)，7,00(d，J=9.0Hz,1H)，7.34(br，2H)，7.40-7.49(m，3H)，7.59(d，J=2.7Hz，1H)，7.70(s，1H),7.84(d，J=7.2Hz,1H)，7.89(s，1H)，9.44(br，1H)，10.24(br,1H);LCMS:純度96.97%;MS(m/e):491.47(MH+)。1-136:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMS00S2.13(s，3H)，2.52(s，3H)，2.86(s,3H)，3.01(s，3H)，4.96(s，2H)，6.98(d，J=9.0Hz，1H)，7.24(d，J=8.7Hz，1H)，7.34(br，2H)，7.42(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.59(d，J=2.4Hz，1H)，7.71(d，J=8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.84(s，1H),9.40(br，1H)，10.13(br，1H);LCMS:純度93.42%;MS(m/e):505.10(MH+)。I-137:N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):S2.15(s，3H)，2.86(s，3H)'3.00(s，3H)，4.93(s，2H)，7.06(t，J=9.0Hz，1H)，7.23(d，J=16.2Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.50(d，J=12.9Hz，1H),7.59(d，J=8.7Hz，2H)，7.66(d，J=8.7Hz，2H)，7.92(s，1H)，9.66(br，1H)，10.51(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-172.68;LCMS:純度98.26%;MS(m/e):475.63(MH+)。I-138:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺'H菌R(DMS0052.14(s，3H)，2.53(s，3H)，2.85(s,3H)，3.00(s，3H)，4.92(s，2H)，7.02(t，J=9.0Hz，1H)，7,24(d，J=8.1Hz，2H)，7.34(br，2H)，7.48(d,J=12.9Hz，1H)，7.71(d，J=8.4Hz，1H)，7,76(s，1H)，7.84(s，1H)，9.44(br，1H)，10.17(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-172.82;LCMS:純度96.33%;MS(m/e):489.12(MH+)。I-149:N2-(4-氨基磺?；教?N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺!H薩R(DMSOO:S2.15(s，3H)，2.68(d，J=4.8Hz，3H)，4.60(s，2H)，7.04(d，J=9.0Hz，1H)，7.36(br，2H)，7.46(m，4H)，7.63(d，J=2.4Hz，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，1H)，7.92(s，2H)，9.66(br，1H)，10.50(br，1H);LCMS:純度85.98%;MS(m/e):476.96(MH+)。I-151:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-雨-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):S2.14(s，3H)，2.67(d，J=4.5Hz，3H)，4.60(s，2H)，7.03(d，J=9,3Hz，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，1H)，7.36(br，2H)，7.45(d，J=9.3Hz，1H)，7.63(d，J=2.4Hz，1H)，7'69(d，J=9,3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J=4.8Hz，1H)，9.60(br，1H)，10.32(br，1H);LCMS:純度98.01%;MS(m/e):491.00(MH+)。實施例33VI-82:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺將1-氟-3-(4-硝基苯基)丙烷溶于甲醇(50mL)并在溶液中加入10%Pd-C。使反應(yīng)混合物在氫氣(約40psi)下反應(yīng)l小時。用硅藻土濾出催化劑。將濾液蒸發(fā)以得到4-(3-氟丙基)苯胺。將4-(3-氟丙基)苯胺和2,6-二氯-5-氟嘧啶(1.5g)溶于甲醇(5mL)和水(lmL)。將反應(yīng)溶液室溫攪拌3天。反應(yīng)溶液用水(100mL)稀釋并用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。將有機層蒸發(fā)并通過急驟柱層析(EtOAc/己垸^1/4，1/2)純化以得到2-氯-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-4-嘧啶胺。將2-氯-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-4-嘧啶胺(100mg)和磺胺(100mg)懸浮于異丙醇(lmL)和TFA(5滴)。溶液在100。C加熱過夜。將溶液蒸發(fā)，通過急驟柱層析(2.0MNH3/MeOHin二氯甲烷-1-3%)和從乙酸乙酯重結(jié)晶純化以得到N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺。！HNMR(DMSO-^):51.89-2.02(m，2H)，2.67(t，J=8.1Hz，2H)，4.38(t，J=5.7Hz，1H)，4.53(t，J=5.7Hz，1H)，7.11(br，2H)，7.19(d，J=8.1Hz，2H)，7.60(d，J=8.7Hz，2H),7.65(d，J=8.1Hz，2H)'7.80(d，J=8.7Hz，2H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，9.38(br，1H)，9.57(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-201.79;LCMS:純度91.96%;MS(m/e):420,74(MH+)。-2,4-嘧啶二胺NMR(DMSOO51.88-2.01(m，2H)，2.65(t，J=7.8Hz,2H)，4.37(t，J=6.0Hz，1H)，4.52(t，J=6.0Hz，1H)，7,17(d，J=8.4Hz,2H)，7.24(br,2H)，7.37(m，2H)，7.70(d，J=8.7Hz，2H)，7.95(d，J=7,8Hz，1H)，8.09(d，J=3.3Hz，2H)，9.32(br，1H)，9.48(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.10;LCMS:純度93.78%;MS(m/e):420.78(MH+)。VI-84:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^NMR(DMSO母51.72(p，J=7.2Hz，2H)，2.61(t，J=7.5Hz，2H)，3.42(t，J二6.3Hz，2H)，4.47(br，1H)，7.11(br，2H)，7.16(d,J=8,4Hz，2H)，7.60(d，J=9.0Hz，2H)，7.62(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J=9.0Hz，2H)，8.11(d，J=3.9Hz，1H)，9.36(br，1H)，9.57(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-ci6):S-201.84;LCMS:純度97.76%;MS(m/e):418.20(MH+)。VI-86:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度94,51%;MS(m/e):432.66(MH+)。1-152:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):52.09(s，3H)，2.68(d，J=4,5Hz，3H)，4.56(s，2H)，7.00(d，J=9.0Hz，1H)，7.35(d，J=9.0Hz，1H)，7.43(br，2H)，7.67(d,J=8.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.89(s，2H)，8.07(d，J=8.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.33(s，1H)，9.44(br，1H);LCMS:純度98.98%;MS(m/e):511.34(MH+)。VI-88:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-羥基丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺0807iH麗R(DMSO-A):S1.43(m，2H)，1.59(m，2H)，2,55(t，J=7.5Hz，2H)，3.40(q，J=5.8Hz，2H)，4.36(t，J=4.8Hz,1H)，7.13(d，J=8.4Hz，2H)，7.21(br，2H)，7.33(m，2H)，7.67(d，J=8.4Hz，2H)，7.95(d，J=6,9Hz，1H)，8.08(d，J=3.9Hz，2H)，9.29(br，1H)，9.47(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.14;LCMS:純度92.80%;MS(m/e):432.24(MH+)。VI-90:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羥基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):S1.63-1.68(m，4H)，2.60(t，J=6.9Hz，2H)，4.37(t，J=5.7Hz，1H)，4.53(t，JN5.1Hz，1H)，7.16(d，J=8.7Hz，2H)，7.18(d，J=8.1Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.61(d，J=8.4Hz，2H)，7.80(d，J=7.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(d，J=4.5Hz，1H)，9.75(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-c^):5-201.39;LCMS:純度84.96%;MS(m/e):448.68(MH+)。I-154:N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺0812^畫R(DMSO-扯S2.15(s，3H)，2.66(d,J=4.2Hz，3H)，4.58(s，2H)，7,10(t，J=9.0Hz，1H)，7.26(br，3H)，7.57(dd，J=2.4，12.9Hz，1H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.66(d，J=9.3Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.02(d，J=3.9Hz，1H)，9,59(br，1H)，10.44(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-171.80;LCMS:純度99.32%;MS(m/e):461.58(MH+)。I-155:N2-(3-氨基磺?；教?N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO,:52.36(s，3H)'"0(s，2H)，7.20(d，J=8,1Hz，1H)，7.25(d，J=8.4Hz，2H)，7.28(br，2H)，7.64(d，J=8.7Hz,2H)，7.79(dd，J=2.4，8.4Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H)，9.86(br，1H)，9.89(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.03;LCMS:純度85.44%;MS(m/e):462.21(M-28)。111-44:N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):54.33(d，J=6.0Hz，2H)，5.61(dd，J=2.4，9.9Hz，1H)，6.11(dd，J=2.4，17.1Hz，1H)，6.27(dd，J=9.6，17.1Hz，1H)，7.12(br，2H)，7.23(d，J=8.7Hz，2H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H)，7.70(d，J=8.1Hz，2H)，7,81(d，J=8.7Hz,2H)，8.13(d，J=3.6Hz，1H)，8.59(t,J=5.7Hz，1H)，9.43(br，1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.60;LCMS:純度93.70%;MS(m/e):443.22(MH+)。III-45:N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺?；教?5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):34.32(d，J=6,0Hz，2H)，5.61(dd，J=2.1，9.9Hz，1H)，6.11(dd，J=2.4，17.1Hz，1H)，6.28(dd，J=10.2，17.4Hz，1H)，7.22(d，J=8.1Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.34(m，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.95(d，J=7.5Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.10(d，J=3.6Hz，1H),8.57(t，1H)，9.38(br，1H)，9.49(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-A):5-202.04;LCMS:純度91.76%;MS(m/e):443,57(MH+)。111-46:N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺32(d，J=6.3Hz，2H)，5.61(dd，J=2.4，9.9Hz，1H)，6.12(dd，J-2.4,17.1Hz，1H)，6.28(dd，J=9.9，17.1Hz，1H)，7.15(d，J=8.1Hz，1H)，7.21(d,J=8.4Hz，2H)，7.22(br，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.89(dd，J=2.1，8.1Hz，1H),8.07(d，J-3.9Hz，1H)，8.10(d，J=2.1Hz，1H)，8.56(t，J=5.4Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.38(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-d6):5國202.59;LCMS:純度88.19%;MS(m/e):457.48(MH+)。IX-15:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):S8.05(d,1H，J=3.3Hz),7.88(s，1H)，7.50(d，1H,J=7.5Hz)，7.39(d，1H,J=7.8Hz)，7.28(s，1H)，7.23(d,2H，J=7.8Hz)，7.07(t，1H，J=7.8Hz)，6.75(d，1H，J=8.4Hz)，4.08(s，2H)，2.39(s,3H);LCMS:純度92%;MS(m/e):452(MH+)。1-9:N2-[3-氨基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺-5-氟^4-[2-氟-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-A):S8.10(t，2H,J=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.58(d，1H，J=3,3Hz)，7.45(d，1H，J=8.7Hz)，7.26(t，1H，J=8.7Hz)，5.19(s，2H)，3.15(s，4H)，2.90(s，4H)，2.22(s，3H);LCMS:純度94%;MS(m/e):531(MH+)。1-11:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-扯58.10(t，2H，J=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.59(d，1H，J=9.0Hz)，7.24(m，2H)，5.20(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS:純度94%;MS(m/e):447(MH十)。1-12:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺丄HNMR(DMSO-A):58.05(d，1H，J=3.6Hz)，7.98(m，1H)，7.89(m，1H)，7.59(d，1H，J=8.4Hz)，7.24(d，1H，J=8.1Hz)，7.06(m，1H)，6.97(s，2H)，3.85(s,3H)，3.56(bs，4H)，3.42(s，2H)，2.34(bs，4H);LCMS:純度95%;MS(m/e):489(MH+)。ni-110:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-{4-[(l,l-二氧代硫代嗎啉-4-基-)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO,:S8.12(d，2H，J=3.6Hz)，7,95(m，1H)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.37(m，2H)，7,28(d，2H)，3.64(s，2H)，3.10((bs，4H)，2.87(bs，4H);LCMS:純度97%;MS(m/e):507(MH+)。Ill-Ill:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[(l,l-二氧代硫代嗎啉-4-基-)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺苯基}-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO母S8.10(m,2H)，7,95(m，1H)，7.75(d，2H，J=8.4Hz)，7.36(d,2小時，J=7.2Hz)，7.24(t，2H，J=8.7Hz)，3.46(s，2H)，2.6(s，4H)，2.48(s，4H);LCMS:純度96%;MS(m/e):475(MH+)。III-108:^-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代嗎啉代亞甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺iH麗R(DMSOd-6):58.06(m，2H)，7.93(d，1H，J=6.9Hz)，7.66(d，2H，J=9.3Hz),7.33(m，2H)，6.85(d，2H，J=9.0Hz)，4.83(s，1H)，2.75(m，2H)，2.62(m，2H)，2.49(s，3H)，2.35(m，2H)，2.25(s，3H);LCMS:純度90%;MS(m/e):473(MH+)。IX-27:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺苯基}-2,4-嘧啶二胺'HNMR(CD3。D):56.92(d，J=2.4Hz，1H)，6.73(d，J=3.9Hz，1H)，6.61(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，6.29(dd，J=2.7禾口8.4Hz，1H)，6.23-6.20(m，1H)，6.01(d，J=8.4Hz，1H)，5.79(d,J=8,7Hz，1H)，3.35-3.25(m，1H)，1.69-1.56(m，2H)，1.46(s，3H)'1.38-1.27(m，2H)，1.21(s，3H)，1.09(s，3H)，0.96-0.86(m，2H)，0.81-0.70(m，2H);LCMS:純度92%，MS(m/e):501(MH+)。II-6:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯基}-2,4-嘧啶二胺苯基口，4-嘧啶二胺苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基卜2，4-嘧啶二胺苯基)-2，4-嘧啶二胺^雨r(dmS0老39.41(s，1H)，9.31(bs，1H)，8,07(d，J=3.6Hz，1H)，8.04(d，J=2.1Hz,1H)，7,86(dd，J=2.1禾口8.1Hz，1H)，7.80(d，J=2.4Hz，1H),7.66(dd，J二2.7禾卩9.0Hz，1H)，7.23(bs，2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.43-4.35(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.50(s，3H)，2.24-2.14(m，5H)，1,96-1.86(m，2H)，1.74-1.63(m，2H);LCMS:純度98%;MS(m/e):522(MH+)。n-l:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基卜2,4-嘧啶二胺苯基口,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺1h畫r(而SO-^):S9.81-9.69(m，2h)，8.14(d，j=4.5Hz，1h)，7.95(d，J=1.5Hz，1H)，7.84(dd，J=2.4禾卩8.1Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.27(s，2H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，7.10(d，J=8.7Hz，1H)，4.43(s，2H)，3.52(t，J=5.7Hz，2H)，2.73(t，J=5.7Hz，2H)，2,59(s，3H)，2.46(s，3H);LCMS:純度92%;MS(m/e):487(MH+)。VII-18:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(二甲基氨基羰基)-l,2，3,4-四氫異喹啉-7-基]-2,4-嘧啶二胺iHNMR(CDCl3):58.56(d，J=2.1Hz，1H)，7.62(d，J二3.6Hz，1H)，7.25(dd，J=2.1禾口8.4Hz，1H)，7.21-7.10(m，5H)，7.07(d，J=8.1Hz，1H)，5.81-5.70(m)，5.35-5.22(m)，4.46-4.37(m)，3.47(d，J=13.2Hz)，3.35(d，J=13.2Hz)，2,79-2.68(m)，2.67-2.56(m)，2.51(s)，2.27(d，J=ll.lHz)，2.14-2,00(m)，1.85-1.69(m)，1.49-1.38(m)，1.24-1.15(m)，0.89-0,86(m);LCMS:純度98%;MS(m/e):485(MH+)。VII-4:外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基哌啶-3-基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(CD3OD):58.67(d，J=2.4Hz，1H)，7.75(d，J=3.9Hz，1H)，7.43(dd，J=2.4Hz，1H)，7,21(d，J=8.7Hz，1H)，4.63-4.57(m)，3.06-2.95(m)，2.94-2.88(m)，2.74-2.63(m)，2.49(s)，2,14-2.00(m)，1.66-1.55(m)，1.52-1.40(m),1.32-1.26(m)，0.99-0.88(m);LCMS:純度98%;MS(m/e):395(MH+)。VII-5:外消旋^-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-兩-(1-氰基亞甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):S9,98-9.84(m，2H)，8.16(d，J=4.8Hz，1H)，7.92-7.88(m，1H),7.81(dd，J=2.1禾口8.1Hz，1H)，7.46-7.38(m，3H)，7.31(s，2H)，7.24(d，J=8.1Hz，1H)，6.60(s，1H)，3,55(t，J=6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.59(t，J=6.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.812(t，J=6.0Hz，2H);LCMS:純度94%;MS(m/e):487(MH+)。VI-50:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-A):S9.70(s，1H)，9.49(s，1H)，8.17(d，J=3.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.07(d，J二8.7Hz，2H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)，7.63(d，J二8.5Hz，2H)，7.28-7.18(m，3H)，2.50(s，3H);LCMS:純度99%;MS(m/e):442(MH+)。VI-51:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-4-嘧啶胺(0.514g，1.85mmol)、3-(氨基磺酰基)-4-甲基苯胺(0.689g，3.70mmol)和三氟乙酸(0.186mL，2.41mmol)與iPrOH(6.0mL)混合，并在IO(TC下加熱3h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用1NHC1(80mL)稀釋。通過抽濾分離N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺VI-53)，為白色固體(0.703g)。^NMR(DMSO-^):S10.08(bs，2H)，8.19(d，J=4.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.74(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，7.58(d，J=8.7Hz，2H)，7.32(bs，2H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，6.97(d，J=8.4Hz，2H)，4.79(d，J=2.1Hz，2H)，3.59-3.55(m，1H)，2.53(s，3H);LCMS:純度97°/。；MS(m/e):428(MH+)。VI-54:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-乙烯基苯基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-d6):S9.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.12(d，J=2.4Hz，1H),8.09(d，J=3.3Hz，1H)，7.89(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，7.82(d，J=8.4Hz，2H)，7.42(d，J=8.4Hz，2H)，7.23(s，2H)，7.18(d，J=8.4Hz,1H)，7.23(s，2H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，6.69(dd，J=10.8禾口17.4Hz，1H)，5.73(d，J=17.4Hz，1H)，5,16(d，J=ll,4Hz，1H)，2.50(s，3H);LCMS:純度96%;MS(m/e):400(MH+)。VI誦55:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMS0-4):59.58(s，1H)，9.31(s，1H),8.26(d，J=2.4Hz，1H)，8.06(d，J=3.6Hz，1H)，8.02(dd，J=2.4禾口9.0Hz，1H)，7.68(d，J=8.7Hz，2H)，7.45(s，2H)，7.39(d，J=8.7Hz，1H),6.96(d，J=9.0Hz，2H)，4.78(d，J=2.4Hz，2H)，3.55(t，J=2.4Hz，1H)，；LCMS:純度97%;MS(m/e):449(MH+)。VII-20:m-(3-氨基磺酰基苯基)-S-氟-N4-[1-(甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-2,4-嘧啶二胺苯基H,4-嘧啶二胺苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺HNMR(DMS0-4):59.71(bs，2H)，8.13(d，J=4.2Hz'1H)，8.01(s，1H)，7.81(dd，J=1.8禾卩7.8Hz，1H)，7.66(d，J=8.1Hz，2H)，7.27(s，2H)，7.24-7.16(m，3H)，4.15(t，J=6.6Hz，2H)，2,86(t，J=6.6Hz，2H)，2.78(s，6H)，2.51(s，3H);LCMS:純度98%;MS(m/e):490(MH+)。111-57:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基〉-5-氟-2,4-嘧啶二胺苯基》-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO,:S9.87(s，1H)，9.68(s，1H)，8.20(d，J=2.7Hz，1H)，8.16(d，J=4.2Hz，1H)，7.97(dd，J=2.7禾卩8.7Hz，1H)，7,66(d，J=8.4Hz，2H)，7.49(s，2H)，7.42(d，J=9.0Hz，1H)，7.22(d，J=8.7Hz，2H)，4.15(t，J-6.6Hz，2H)，2.86(t，J=6.6Hz，2H)，2.78(s，6H);LCMS:純度98%;MS(m/e):510(MH+)。111-53:NH4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基lN2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-4):510,00(s，2H)，8.19(d,J=4.5Hz，1H)，7.93(d，J=2.1Hz，1H)，7.77(dd，J=2.1禾卩8.4Hz，1H)，7,62(d，J=8.4Hz，2H)，7.30(s，2H)，7.22(d，J=8.4Hz，3H)，6.44(bs，2H)，4.10(t，J=6.6Hz，2H)，2.84(t，J=6.6Hz，2H)，2.53(s，3H);LCMS:純度96%;MS(m/e):461(MH+)。111-54:NH4-[2-(氨基羰基氧基)乙萄苯基)-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO母S9.77(s，1H)，9.67(s，1H)，8,16(d，J=4.2Hz，1H),8.01(s，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.67(d,J=8.4Hz，2H)，7.44-7.36(m，2H)，7.29(s，2H)，7.21(d，J=8.1Hz，2H)，4.09(t，J=6.6Hz，2H)，2.83(t，J=6.6Hz，2H);LCMS:純度93%;MS(m/e):447(MH+)。111-55:N4-H-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基〉-N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMSO-^):511.50(bs，1H)，9.57(s，1H)，8.17(d，1H，J=2.7Hz)，8.04(s,1H)，7.88(d，1H),7.79(m,2H)，7.57(dd，1H，J=1.2和9.0Hz)，7.27(t，1H，J=9.6Hz)，5.20(s，2H)，2.31(s，3H);LCMS:純度100%;MS(m/e):472(MH+)。VI-26:N2-(3-氨基磺?；交?-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺庚-5-烯-2-基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺&NMR(DMSO,:510.05(s，1H)，9.23(s，1H)，8.28(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dd，1H，J=2.1禾口8.4Hz)，7.51(d，2H，J=8.7Hz)，7.29(bs，2H)，7.11(m，3H)，5.11(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS:純度98%，MS(m/e):491(M+2)。VI-29:N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-3-酮-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-^):59.31(bs，2H)，8.06(bd,1H，J=3.6Hz)，7.39(m，4H)，7.11(d，1H，J=8.7Hz)，7.02(bs，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.18(s，3H);LCMS:純度100%，MS(m/e):468(M+)。VII-83:(1R，2R，3S，4S)N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氨基羰基二環(huán)[2.2.1]庚-5_烯_2-基)_5_氟_2,4-嘧啶二胺LCMS:純度97%，MS(m/e):511(M+)。11-21:N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-甲基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧錠二胺LCMS:純度91%，MS(m/e):483(MH十)。VI-24:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亞甲基-!^-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度94%;MS(m/e):564(M+)。VI-25:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亞甲基-N-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺LCMS:純度97%，MS(m/e):579(MH+)。VIII-3:N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟^2-(5-甲基-2H-1,1-二氧代-1,2,4-苯并噻二嗪-7-基)-2，4-嘧啶二胺!HNMR(DMSO-c4):59.57(s，1H)，9.55(s，1H)，8.15(d,1H，J=3.6Hz)，8.12(bs，1H)，7.92(m，3H)，7.36(m，6H);LCMS:純度98%，MS(m/e):444(MH+)。VII-53:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H麗R(DMSOOS9.53(s，1H)，9.42(s，1H)，8.29(d，1H，J=1.8Hz),8.10(m，2H)，7.90(m，2H)，7.69(d，1H，J=9.0Hz)，7.23(bs，1H),7.13(d，1H，J=8.1Hz)，7.10(m，2H)，5.23(s，2H)，2.37(s，3H);LCMS:純度97%,MS(m/e):439(MH+)。VI-32:^-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺!HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.61(s，1H)，9.36(s，1H)，8.11(d，1H，/=3,6Hz)，7.82(d，2H，^8.7Hz)，7.66(d，2H，J-8.7Hz)，7.58(d，2H，J^8.7Hz)，7.15(brs，1H)，7.03(d，2H，J-8.7Hz)，5.46(s，2H)，2.74(brs，2H)，2.36(m，9H)，0.85(t，6H，J=6.6Hz);LCMS(ot/z):571(MH+)。1-280:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟^4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.34(s，1H)，9.22(s，1H)，S.04(d，1H，J=3.6Hz)，8.00(d，1H，hl.8Hz)，7.93(dd，1H，《/=2.4禾口8.1Hz)，7.67(d，2H，J=9.0Hz)，7.52(s，1H)，7.31(q，1H,J^5,lHz)，7.18(d，1H，J=8.4Hz)，6.99(d，2H，J=9.0Hz)，5.08(s，2H)，2,65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.41(d，3H，J^4.5Hz);LCMS(m/z):515(MH+)。1-283:N2-[3-(2-W,W-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟^4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.57(s，1H)，9.34(s，1H)，8.09(d，1H,/=3.9Hz)，7.79(d,2H，J=8.7Hz)，7.63(d，2H，J=6.3Hz)，7.60(d，2H，^6.6Hz)，7.54(s，1H)，7.13(s，2H)，7.02(d，2H，J=9.0Hz)，5.09(s，2H)，2.66(s，3H);LCMS(,"/z):487(MH+)。III-70:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMSOd6，300MHz):59.35(s，1H)，9,31(s，1H),8.44(d，2H，J"=5.7Hz),8.07(d，1H，J=2,4Hz)，8.06(d，1H，J-3.6Hz)，7.87(dd，1H，/=2.4禾口8.1Hz)，7,71(d，2H，J=8.4Hz)，7.20(m，5H)，7.09(m，2H)，3.93(s，2H)，2.36(s，3H);LCMS—/z):465(MH+)。111-75:5-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.30(s，1H)，9.27(s，1H)，8.66(s，1H)，8.53(d，1H，>/=3.6Hz)，8.08(d，1H，J=1.5Hz)，8,03(d，1H，J=3.6Hz)，7,86(d，2H，J二8.4Hz)，7.69(d，2H，J二9.0Hz)，7.42(dd，1H，J=5,1禾口7.8Hz)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H),6.99(d，2H，J=8.7Hz),5.15(s，2H),2.36(s，3H);LCMS(m/z):481(MH+)。I-190:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMS0d6，300MHz):59.42(s，1H)，9.31(s,1H)，8.65(d，1H，/=2.1Hz)，8,52(dd，1H，/=1.5禾B4.7Hz)，8.09(m，2H)，7.93(dd，1H，J=2.7禾n8.4Hz)，7.84(d，m,^7.5Hz)，7.47(m，2H)，7.41(dd，1H，J=4.8禾口7.6Hz)，7.21(m，3H)，7.14(d，1H，J=8.4Hz)，6.73(m，1H)，5.11(s，2H)，2.44(s，3H);LCMS(m/z):481(MH+)。1-184:5-氟-N2-[3-(l甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-2,4-嘧啶二胺噁嗪-7-基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^雨R(DMS0d6，300MHz):S9.64(s，1H)，9.42(s，1H)，8.64(s，1H)，8,51(d，1H，J-4.5Hz)，8.16(d，1H，A3.6Hz)，7.84(m，3H)，7.63(d，2H，^8.7Hz)，7.42(m，3H)，7.26(t，1H，J-7.8Hz)，7.13(s，2H)，6,77(d，1H，J-8.1Hz)，5.13(s，2H)，LCMS—):467(MH+)。1-186:N2-[4-(2-AyV-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H雇R(DMSOd6，300MHz):S9.69(s，1H)，9.43(s，1H)，8.64(s，1H)，8.51(d，1H，J=4.5Hz)，8.16(d，H，J=3,6Hz)，7.84(m，3H)，7.59(d，2H，J=8.7Hz)，7.40(m，3H)，7.26(t，1H，J=8.1Hz)，7.18(brs，1H)，6.78(d，1H，J=8.1Hz)，5.13(s，2H)，2.72(s，2H)，2.37(q，6H，J二6.9Hz)，0.85(t，6H，J-6.9Hz)，LCMS(m/z):566(MH+)。1-160942988:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.61(s，1H)，9.34(s，1H),8.66(s，1H)，8.53(d，1H，J=3.9Hz)，8.10(d，1H，J=3.6Hz)，7.86(d，1H，h9.3Hz)，7.81(d，2H，J=8.7Hz)，7.62(d，2H，J二9.0Hz)，7.56(d,1H，/^9.0Hz)，7.41(dd，1H，J=5.1和7.8Hz)，7.21(brs，1H)，7.02(d，2H，J-9.0Hz)，5.18(s，2H)，2.72(bss,2H)，2.34(m,6H)，0.83(t，6H，^7.5Hz),;LCMS—):566(MH+)。111-66:N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺09311iHNMR(DMSOd6，300MHz):S9.27(s，1H)，9.17(s，1H)，8.44(d，2H，J=4.2Hz)，8,04(d，1H，^3.9Hz)，7.97(s，1H),7.86(d，1H，/=8.7Hz)，7.72(d，2H，/=8.1Hz)，7.24(d，2H，7=4.5Hz)，7,19(d，2H，J=8.1Hz)，7.01(d，1H，J=9.0Hz)，6.95(s,2H)，3.93(s，2H)，3.83(s，3H);LCMS481(MH+)。111-67:N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.44(d，2H，J=5.1Hz)，8.09(d，1H，J=3.3Hz)，8.05(s，1H)，7.98(d,1H，J-7.5Hz)，7.71(d，2H，/=7.8Hz),7.25(m，7H)，3.94(s，2H)，2.79(t，2H，J-7.2Hz),2.37(q，6H，J二6,9Hz)，0.85(t，6H，J"=6.6Hz);LCMS(m/z):550(MH+)。1-161:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯萄-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺0933'H雨R(DMS0d6，300MHz):59.33(s，1H),9.23(s，1H)，8.57(d，1H,J=4.8Hz),8.04(d，1H,>/=3.9Hz)，8.01(d，1H，J=2.1Hz)，7.93(dd，1H，J-2.4禾口8.1Hz)，7.82(m，1H)，7.68(d，2H，J=8.7Hz)，7.51(d，1H，A7.8Hz)，7.32(m，2H)，7.16(d，1H，J=8.4Hz)，6.98(d，2H，J=8.7Hz),5.17(s，2H)，2.46(s，3H),2.42(d，3H，J-4.8Hz);LCMS—):495(MH+)。1-162:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.45(s，1H)，9.27(s，1H)，8.56(d，2H,J二5.7Hz)，8.06(d，2H，J=3.6Hz)，7.93(d，1H，J二7.2Hz),7.68(d，2H，J=8.7Hz)，7.42(d，1H，J=6.0Hz)，7.28(m，4H)，6.98(d，2H，J=8.7Hz)，5.18(s，2H);LCMS(m/z):467(MH+)。1-194:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'H觀R(DMSOd6，300MHz):59.33(s，1H)，9.23(s，1H)，8,56(d，2H，J二4.8Hz)，8.07(d，1H，^1.8Hz)，8.02(d，1H,J=3.9Hz)，7.86(dd，1H，/=2.4禾口8.2Hz)，7.68(d，2H，^9.3Hz)，7.42(d，2H，J=5.4Hz)，7.22(s，2H)，7.11(d，1H，J=8.4Hz)，6.97(d，2H，/=9.3Hz),5.18(s,2H)，2.48(s，3H);LCMS(m/z):481(MH+)。111-72:N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺!H薩R(DMSOd6，300MHz):S9.54(s，1H)，9.37(s，1H)，8.65(d，1H，/:1.8Hz)，8.52(dd，1H，■/=1.5禾卩4.8Hz)'8.13(d，1H,/=3.6Hz)，8.05(d，1H，>/=1.2Hz)，8.02(m，1H)，7.84(m，1H)，7.47(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.31(brs，1H)，7.24(m，2H)，6.74(dd，1H,/=2.4禾口7.9Hz)，5.12(s，2H)，2.78(brs，2H)，2.35(q，6H，/=7.2Hz),0.84(t，6H，《/=6.9Hz);LCMS(m/:z):566(MH+)。1-163:N2-(4-氮基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOds，300MHz):59.57(s，1H)，9.34(s，1H)，8.57(d，1H，/=4.5Hz)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，7.84(d，1H,J=7.5Hz)，7.79(d，2H，JUHz)，7.61(t，4H,J^6.6Hz)，7.52(d，1H，J二7.8Hz)，7.33(t，1H，J=8.7Hz)，7.13(s，2H),7.02(d，2H，J-9.0Hz)，5.18(s，2H);LCMS(m/z):467(MH+)。1-164:N2-(3-氨基磺?；拎?4-基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺〖0940巾NMR(DMSOd6，300MHz):S9.29(s，1H)'9.28(s，1H)，8.69(d，1H，■/=7.5Hz)，8.56(m，1H)，8.45(d，1H，J=3.3Hz)，8.36(s，1H)，7.83(m，1H)，7.58(d，2H，/=9.0Hz),7.52(d，1H，J=8.1Hz),7.34(m,1H)，7.06(d，2H,J^9.0Hz)，6,91(d，1H，_/=7.8Hz)，5.18(s，2H);LCMS—):468(MH+)。1-165:N2-[4-(2H二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺〖0941LCMS(7"/z):566(MH+)。1-166:N2-[3-(2-A^V-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^雨R(DMS0d6，300MHz):S9.49(s，1H)，9.42(s，1H)，8.11(m，3H)，7.93(m，1H)，7.77(d，3H，J二8.4Hz)，7.25(m，6H)，6.89(s，1H),5.14(s，2H);LCMS440(MH+)。111-82:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6,300MHz):S9,38(s,2H),8.14(s，1H)，8.08(s，2H)，7.86(dd，1H，_/=1.8禾卩8.2Hz)，7.78(s，1H)，7.74(d，2H，J-4.5Hz)，7.20(m，4H)，7.11(d，1H，J^8.1Hz)，6,89(d，1H，A0.9Hz)，5.14(s，2H)，2.49(s，3H);LCMS(w/z):454(MH+)。IX-33:5-氟-N2-[3-(,甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-硫代嗎啉代)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0d6，300MHz):S9,52(s，1H)，9.47(s，1H)，8.14(d，1H，J=3.9Hz)，8.05(d，1H，J=2.1Hz)，7.92(m，3H)，7.34(m，3H)，7.23(d，1H，_/=8.1Hz)，3.72(brs，4H)，2.64(brs，4H)，2.47(s,3H)，2.41(d，3H，J=4.8Hz);LCMS(m/z):517(MH+)。K-34:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2，4-嘧啶二胺-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-2,4-嘧錠二胺H，J^5.4Hz)，7.23(d，1H，^8.1Hz)，3.49(brs，8H)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H，/=4.8Hz)，2.02(s，3H);LCMS(w/z):542(MH+)。IX-29:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-甲磺?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-[4-(l-甲磺?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺!H畫R(DMS0d6，300MHz):S9.54(s，1H)，9.48(s，1H)，8.14(m，2H)，7.94(d，2H，J-8.1Hz)，7.85(d，1H，/=8.5Hz)，7.44(d，2H，J-7.8Hz)，7.24(s，2H)，7,20(d，1H，J=8.1Hz)，3.88(brs，4H)，3.25(brs，4H)，2.50(s，3H);LCMS(—:535(MH+)。IX-39:N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-2，4-嘧啶二胺!HNMR(DMS0d6，300MHz):59.55(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，1H，J=3.9Hz)，8.05(d，1H，J=2.1Hz)，7.93(m，3H)，7.75(d，3H，J=8.1Hz)，7.44(d，2H，J=8.4Hz)，7.34(q，1H，J=5.2Hz)，7.24(d，1H，J=8.1Hz)，3.88(brs，4H)，3.26(brs，4H)，2.47(s，3H)，2.41(d，3H，J=4.5Hz);LCMS(m/z):549(MH+)。11-16:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺^雇R(DMS0d6，300MHz):59.59(s，2H)，8.17(d，1H，J=3.3Hz)，8.13(s，1H)，7.99(d，2H，J-8.7Hz)，7.94(d，2H，J=7.8Hz),7.88(d，1H，_/=8.1Hz)，7.45(m，2H)，7.37(m，1H)，7.27(s，2H),6.22(d，2H，J=7.5Hz》;LCMS(m/z):453(MH+)。11-18:5-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.58(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，1H，/=3.9Hz)，8.05陽7.88(m，6H)'7.46(d，2H，J=8.7Hz)，7.34(q,1H，J=5.1Hz)，7.26(d,1H,J-8.7Hz)，6.22(d，2H，^7.8Hz)，2.47(s，3H)，2.41(d,3H，J"=4.8Hz);LCMSC:481(MH+)。IX-36:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.67(s，1H)'9.66(s，1H)，8.18(d,1H，J=3.5Hz)，7.92(d，2H,/二9.0Hz),7.80(d，2H，J-8.2Hz)，7.66(d，2H，J=8.7Hz)，7,43(d，2H，J=9.0Hz)，7,13(s，2H)，3.63(brs，4H)，3,15(brs，4H);LCMS(m/z):521(MH+)。IX-26:N4-[4-(l-乙?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.44(s，1H)，9.19(s，1H)，8.56(d，1H，J=3.9Hz)，8.05(d，1H，J=3.6Hz),8.02(s，1H)，7.98(m，1H)，7.84(t，1H，J二7.5Hz),7.51(m，3H)，7.30(m，5H)，6.92(d，2H，J^7.8Hz)，5.19(s，2H)'2.25(s，3H);LCMS481(MH+)。I-168:N2-(3-氨基-4-甲基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺鹽酸鹽0968將N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(111-70，50mg)溶于甲醇(10mL)，加入4NHC1(溶于二噁烷，63.5^L)，將反應(yīng)混合物室溫攪拌l小時并減壓濃縮。最后用己烷洗滌固體并在高真空下充分干燥，所得HC1鹽的產(chǎn)率是定量的。'HNMR(DMS0d6，300MHz):59.92(s，1H)，9.82(s,1H)，8.81(d，2H，J^5.4Hz)，8,20(d，1H，/=4.5Hz)，7.98(s，1H)，7.93(d，1H，A5.4Hz)，7.87(d，2H，^7.8Hz)，7.72(d，2H，J-8.7Hz)，7.42-7.28(m，5H)，4.26(s，2H);LCMS—):451(MH+)。-2,4-嘧啶二胺甲磺酸鹽'H麗R(DMSOd6,300MHz):S9.61(s'1H)，9,55(s，1H)，8.79(d，2H，J=6.0Hz)，8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7"0(brs，3H)，7.76(d，2H，J=7.5Hz)，7.36-7.26(m，6H)，4.23(s,2H)，2,31(s，3H);LCMS(m/z):451(MH+)。ni-128:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺對甲苯磺酸±卜-2,4-嘧啶二胺鹽酸±卜iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.98(s，1H)，9.88(s，1H)'8.69(d，1H，J=4.8Hz)，8,18(d，1H,J-3.9Hz)，8.10(t，1H，/=8.4Hz)，7.92(s，1H)，7.85(d，1H，J二7.8Hz)，7.73(d，1H，J=7.8Hz)，7.61(m，3H)，7.38(m，4H)，7.03(d，2H，J=9.0Hz)，5.29(s，2H);LCMS—外467(MH+)。實施例34_____./NH230%,HHo"、0m-80:制備N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-環(huán)氧-4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺用30%的H2Ch水溶液(23pL)處理THF(15mL)中的N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(50mg)和甲基三氧化錸(VI1)(5mg)的混合物。攪拌24小時后加入30%H202水溶液(231^L)并攪拌24小時。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌濾床并濃縮。殘余物通過HPLC純化得到IO毫克所需產(chǎn)物。^NMR(DMSOd6，300MHz):S9.47(s，1H)，9.35(s，1H)，8.10(m，4H)，7.92(m，1H),7.73(d，2H，J=8.4Hz)，7.32-7.18(m，8H)，3,91(s，2H);LCMS—):467(MH+)。實施例35化合物1-248將N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(1-230，0.627mg，1.33mmol)、4-溴甲基-5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮(0.283mg,1.33mmol)和無水K2C03(0.202g，1.33mmol)在DMF(5mL)中的混合物室溫攪拌3天。將反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中，將固體過濾并充分干燥。通過HPLC純化以提供所需產(chǎn)物1-247(14mg)和1-248(14mg)。1-247:N2-卩-[(W-5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]氨基磺?；交鶀-5-氟一N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.49(s，1H)，9.29(s，1H)，8.22(s，1H)，8.08(d，2H，J=3.9Hz)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，J=9.3Hz)，7.33(t,1小時，J=7.8Hz)'7.24(d,1H，J二8.4Hz)，6.98(d，2H，J-9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s,2H)，3.87(d，2H，JUHz)，2.40(s，3H)，1.94(s，3H);LCMS583(MH+)。1-248:N2-(3-[A^V-二-[(5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]]氨基磺?；交鶀-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺tHNMR(DMSOd6，300MHz):59.48(s，1H),9.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(s,1H)，8.08(d，1H，J=3.3Hz)，8.03(d，1H，J-9.6Hz)，7.81(d，2H，J=9.0Hz)，7.39(t，l小時，J=8.1Hz)，7.29(d，1H，J-7.8Hz)，6.99(d，2H，J二9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.73(s，1H)，5.12(s，2H)，4.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.04(s,5H);LCMS(m/z):695(MH+)。]氨基磺?；交?-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺氨基磺?；交?-氟—N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMS0d6，300MHz):59.47(s，1H)，9.28(s，1H)，8.29(t，1H，/=6.0Hz)，8.12(s，1H)，8.07(d，1H，J=3.9Hz)，7.92(m，1H)，7.68(d，2H，J=9.0Hz)，7.34(t，l小時，J-7.8Hz)，7.25(d，1H，J:8.1Hz)，6.98(d,2H，J:9.0Hz)，6.32(s，1H)，5.12(s，2H)，3.93(d，2H，J=6.0Hz)，2.40(s，3H)，1.11(s，9H);LCMS(m/z):625(MH+)。1-257:N2-《3-[(W-5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]氨基磺?；交?-5-氟_N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺-5-氟-2,4-嘧啶二胺&NMR(DMSO-扯59.37(s，1H)，8.69(s，1H),7.93-7.92(d，〗=3.3Hz，1H),7.59-7.56(d，J=7.5Hz，1H)，7.46-7.43(dd，J=8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.17(s，2H)，4.84-4.82(m，1H)，4.39-4.33(t，1H)，3.94-3.89(t，1H),3.64(s，3H)，3.44-3.38(t，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)，LCMS:492.79(MH+)。VII-77:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺'H麗R(DMSO-《):59,71(s，1H)，9.66(s，1H)，9.00-8.98(d，J=7.2Hz，1H)，8.94-8.93(d，J=3.6Hz，1H)，8.45-8.42(d，J=8.1Hz，1H)，8.25-8.24(d，J=3.0Hz，1H)，8.21-8.21(d，J=2.1Hz，1H)，7.91-7.87dd，J=7.8Hz，1H)，7.68-7.67(d，J=3,9Hz，1H)，7.66(s，2H)，7.28(s，2H)，2.53(s，3H)，LCMS:425.68(MH+)。VII-78:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺!H麗R(DMSO,:59.73(s，2H)，8.96(s，1H)，8.94-8.94(d，J=2.4Hz，1H)，8.45-8.43(d，J=6,9Hz，1H)，8.26-8.25(d，J=3.0Hz，1H)，8.19-8.16(dd，J=6Hz，1H)，7,99-7.94(m，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.59(s，2H),7.37-7.31(t，1H)，LCMS:429.40(MH+)。VII-69:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO-^):59.44(s，1H)，9.40(s，1H)，8.41-8.40(s，1H)，8.09(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93(s，1H),7.90(s，1H)，7.76-7.74(d，J=5.4Hz，1H)，7.72-7.68(d，J=6.6Hz，1H)，7.37-7.35(d，J=5.4Hz，1H)，7.23(s，2H)，7.13-7.10(d，J=8.4Hz，m)，LCMS:430.37(MH+)。VII-58:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-c4):S9.62(s，IH)，9.47(s，1H)，8.55(s，IH)，8,15-8.13(d，J=3.6Hz，1H),8.10(s，2H)，8.05-8.01(dd，J=9.3Hz，IH)，7,95-7.91(dd，J=8.1Hz，IH)，7.85-7.82(d，J=9,3Hz，IH)，7.38-7.36(d，J=8.4Hz，IH)，7.25(s，2H)，7.17-7.14(d，J=8,4Hz，IH)，2,62(s，3H)，2.51(s，3H)，LCMS:439,41(MH+)。VII-72:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-A):59.59(s，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.21(d，J=3.3Hz,1H)，8.10(s，1H)，8.00-7.97(dd，J=8.1Hz，1H)，7.96-7.89(d，J=8.1Hz，1H)，7.81-7.78(d，J=8.1Hz，1H)，7,71-7.65(t，1H)，7.48-7.43(t，1H)，7.25(s，2H)，7.19-7.16(d，J=8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，2.54(s，3H),LCMS:425.87(MH+)。111-13:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1005iHNMR(DMSO-^):S10.52(s，1H)，8.25-8.24(d，J=2.7Hz，1H)，8.10-8.09(d，J=3.9Hz，IH)，8.03-7.99(dd，J=8.7Hz，1H)，7,75-7.73(d，J=8.4Hz，2H)，7.40-7.37(d，J=8.7Hz，1H)，7.26-7.23(d，J=8.4Hz，2H)，2.85-2.78(m，4H)，LCMS:447.45(MH)。III-ll:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺[1006)HNMR(DMSOO:S9.17(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07-8.07(d，J=2.1Hz，1H)，7.96-7.92(dd，J=8.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.69-7.66(d，J=8.4Hz，2H)，7.23-7.20(d，J=8.7Hz，2H)，7.16-7.11(m，2H)，2.85-2.80(m，4H)，2.10(s，3H)，LCMS:424.01(MH+)。111-12:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-2,4-嘧啶二胺[1007]'HNMR(DMSO-^):S9.45(s，1H)，9.41(s，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.09-8.05(d，J=8.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.67-7.64(d，J=8.4Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.37-7.34(d，J=8.7Hz，2H)，7.25-7.22(d，J=8.4Hz，2H)，2.88-2.79(m，4H)，2.11(s，3H)，LCMS:443.51(MH+)。VI_103:N4-[4(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺鈉鹽噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺-2,4-嘧啶二胺[1011'HNMR(DMSO-扯59.48(s，1H)，9.41(s，1H)，8.20(s，1H)，8.10(d，1H，J=3.8Hz)，8.05(s，1H)'7.99(s，1H),7.99-7.96(m，1H)，7.64(d，1H，J=9.1Hz)，7.58(d，1H，J=9.1Hz)，7.31-7.25(appm，4H)，4.42(t，2H，J=6.7Hz)，3.32(s，3H)，3.23(t，2H，J=6.7Hz)，2.04(qt，2H，J=6.7Hz)。LCMS:保留時間4.59分鐘。;純度99%;MS(m/e):472(MH+)。VII-23:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[1-(2-甲氧基乙基"引唑啉-5-基]-2,4-嘧啶二胺!H畫R(DMSO陽扯S9.47(s，1H),9.40(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10(d，1H，J=3.5Hz)，8.05(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.65(d，1H，J=9.8Hz)，7.60(d，1H，J=8.8Hz)，7.33-7,25(m，4H)，4.54(t，2H，J=5.3Hz)，3.75(t，2H，J=5.3Hz)，s，3H)，3,30(s，3H)。LCMS:保留時間4.31分鐘。；純度99%;MS(m/e):458(MH+)。W:N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1015純度90%;MS(m/e):565(MH+)。V-5:外消旋N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基芐基)-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[10161純度90%;MS(m/e):565(MH+)。V-6:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l，4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1019'H畫R(DMSO-扯58.28(d，1H，3.3Hz)，8.13(s，1H)，7.98(m，4H)，7.89(m，1H)，7.80(m，1H)，7.77(m,lH)，7.40(m，2H)，3.34(s，3H)，1.43(s，6H);純度91%;MS(m/e):521(MH+)。VII-12:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2,2,4-三甲基-1,1,3-三氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1020]純度卯％;MS(m/e):521(MH+)。V—ll:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺iHNMR(DMSO,:58.21(d，1H，J=3.2Hz)，7.80(m，3H)，7.64(m，2H)，7.42(m,1H)，7.13(s,1H),5.00(s，2H)，3.66(s,2H);純度93%;MS(m/e):486(MH+)。V-12:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺'HNMR(DMSO-^):58.18(d，1H，J=3.4Hz)，8.14(s，1H)，7.88(m，1H)，7.80(m，1H)，7.38(m，3H)7.27(s，1H)，4.99(s，2H),3.65(s，2H);純度93%;MS(m/e):486(MH+)。V-8:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噻嗪-6-基)-2,4-嘧錠二胺噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1025純度90%;MS(m/e):514(MH+)。VII-47:N2-(4-氨基磺?；交?-N4-氰基甲基-5-氟-N4-[3-氧代-4-甲基-苯并[1，4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1027^NMR(DMSO-^):58.10(d，1H，J=2.2Hz)，7.82(m，1H)，7.63(m，2H)，7.16(m，3H)，7.04(d，2H，J=8.1Hz)，6.78(d，2H，J=8.1Hz)，5.00(m，2H)，3.76(q，1H，J=6.6Hz)，3.63(s，3H)，3.34(s，3H)，1.36(d，3H，J=6.6Hz);純度90%;MS(m/e):595(MH+)。V-10:(R/S)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基芐基)-苯并[l,4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1028J!H畫R(DMSO-扯58.15(d，1H，J=3.6Hz)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.65(m,2H)，7.52(bs，1H)，7.34(d，1H，J=8.4Hz)，7.13(s，1H)，7.07(d，2H，J=8.4Hz)，6.79(d，2H，J=8.4Hz)，5.06(s，2H)，3,79(q，1H，J=6.9Hz)，3.64(s，3H)，L38(d，3H，J=6.9Hz);純度99%;MS(m/e):581(MH+)。V-2:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1029純度90%;MS(m/e):536(MH^)。V-3:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1030j純度90。/。；MS(m/e):522(MH+)。VII-36:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1031(LCMS—/z):445(MH+)。VII-44:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶'二胺[1032LCMS(m/z):461(MH+)。VII-45:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l，4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1033LCMS(m/z):475(MH+)。1-268:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[10341'HNMR(DMSO-扯d9.58(s，1H)，9.37(s，1H)，7.79(d，2H，J=8.7Hz)，7.86(d，2H，J=8.7Hz)，7.62(d，2H，J=8.7Hz),7.12(s，2H)，7.03(d，2H，J=8.7Hz)，5.47(s，2H)，2.36(s，3H);LCMS:純度100%;MS(m/e):472.4(MH+)。1-271:N2-(5-N,N-二乙基氨基磺?；?2-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1035]LCMS:純度91.7%;MS(m/e):558.5(MH+)。1-272:5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亞甲基氧基苯基)-N2-(5-哌啶磺?；交?-2,4-嘧啶二胺[1036LCMS:純度100%;MS(m/e):558.5(MH+)。VII-48:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1037LCMS:純度96.5%;MS(m/e):461.4(MH+)。VII-49:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1038]LCMS:純度97.4%;MS(m/e):461.4(MH+)。VII-40:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1039]LCMS:純度97.1%;MS(m/e):445.1(MH+)。VII-41:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1040]LCMS:純度97.1%;MS(m/e):445.1(MH+)。VII-50:5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-N2-(3-哌啶子基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1041JLCMS:純度100%;MS(m/e):529.4(MH+)。VII-54:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1042]LCMS:純度84.5%;MS(m/e):443.4(MH+)。IX-5:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1043LCMS:純度92.6%;MS(m/e):438.3(MH+)。VII-59:^-(4-氨基磺?；交?^4-(4^-叔丁氧基羰基氨基-3,4-二氫-211-1-苯并吡喃-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1044LCMS:純度97.7%;MS(m/e):473.4(MH+)。IX-6:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1045]LCMS:純度100%;MS(m/e):438.4(MH+)。IX-7:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1046LCMS:純度100%;MS(m/e):452.4(MH+)。IX-8:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺〖1047]LCMS:純度100%;MS(m/e):472.4(MH十)。實施例36。'、N八NTY、、N,、1H2N'v、S02NH2100。CUHH￥-18^-2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)^4-[2,2-二甲基-3-氧代-41!-吡啶并[1,4]噁嗪-7-基]-氟-2，4-嘧啶二胺[1048將MeOH(2mL)中的N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[l，4]噁嗪-7-基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶胺(40mg，0.123mmol)、4-甲基-氨基苯-3-磺酰胺(25.5mg，0.148mmol)和三氟乙酸(50^L)的不均勻混合物在密封的反應(yīng)試管內(nèi)于100'C加熱24小時。所得反應(yīng)混合物通過硅膠柱層析純化，用l-3。/。2NNH3/MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，以提供20.0毫克(34%)所需的N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺。!麗MR(DMS0-4):511.08(s，1H)，9.46(s，1H)，8.12(d，1H,J=3.6Hz)，8.07(d，1H，J=2.1Hz)，7.88(m，1H)，7.64(d，1H，J=8.4Hz)，7.38(d，1H，J=10.2Hz),7.24(s，2H)，7.16(d，1H，J=8.1Hz),2.49(s，3H)，1.43(s，6H):LCMS:純度97%;MS(m/e):475(MH+)。VII-30:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2，4-嘧啶二[1049將250毫克6-氨基-3-氧代-4H-苯并[l,4]噁嗪和460毫克2,4-二氯-5-甲基嘧啶的混合物在15mL甲醇中室溫攪拌過夜，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)減小溶劑體積。將溶液過濾，濾液用水稀釋并用碳酸氫鈉中和。沉淀通過抽濾收集，用水洗滌并在漏斗上干燥以產(chǎn)生75毫克(20%)所需產(chǎn)物2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺。NMR(DMSO-A):S7.98(s，1H)，7.08(m，2H)，6.91(d，lHJ=6Hz)，4.54(s，2H)，2.11(s,3H)純度97%;MS(m/e)291(MH+)。[1050]將2-氯-5-甲基-N4-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-4-嘧啶胺(25mg)、3-氨基磺酰基-4-甲基苯胺(40mg)和iPrOH:TFA(4:1;v/v)的不均勻混合物在封管中加熱24小時。所得反應(yīng)混合物用水稀釋，用2NHC1酸化并將所得固體濾出。將固體加入甲醇:水，用碳酸氫鈉水溶液中和并通過過濾分離所得固體以得到N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧卩定二胺。'HNMR(DMSO-^):57.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.77(m，1H)，7.31(bs，2H)，7.12(m，2H)，6.95(m，1H)，4.58(s，2H)，2.11(s，3H);純度99%;MS(m/e):441(MH+)。實施例37iPrOH/7FA100°C,24實施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage296</formula>iPrOH,RT24hiPrOHHTANH210QOC,24h丙酸酐aa=、a"a,、"/\1關(guān)aOHDMAP,TEA,THFIllfl|I.llHlACN:H2Q111-27:N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺及其前藥[1051(TC氮氣下，在三苯基膦的甲苯溶液(lmolL-l,40mL，40mmol)中加入甲苯(20mL)和四氫呋喃(20ml)的混合物。然后逐滴加入碘乙腈(2.8mL，38.7mmol)并劇烈攪拌。除去冰浴并將混合物再室溫攪拌40小時。將混合物過濾，固體用甲苯洗滌并從乙腈重結(jié)晶以得到8克白色固體狀的(氰基甲基)三甲基碘化磷。LCMS:243.03(M+)。[1052將丙腈(32mL)、二異丙基乙基胺(2.5g，19.58mmol)加入4-硝基苯甲醇(1g，6.53mmol)和(氰基甲基)三甲基碘化磷(4g，16.32mmol)的混合物。將混合物在97。C加熱24小時。在混合物中加入水(lmL)和濃HCl(5mL)。產(chǎn)物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮以得到深棕色固體。粗產(chǎn)物通過急驟柱層析(乙酸乙酯己烷l:l)純化以得到740毫克淺橙色固體狀的3-(4-硝基苯基)丙腈。NMR(DMSOOS8.20-8.17(dd，J=8.7Hz，2H),7.59-7.56(d，J=9.0Hz,2H)，3.06-3.01(m，2H)。[1053將3-(4-硝基苯基)丙腈(740mg，4.2mmol)溶于甲醇(100mL)，加入10。/。Pd/C并將混合物在氫氣(50psi)下室溫振蕩30分鐘。混合物通過硅藻土過濾，用20mL甲醇洗滌。將合并的有機溶劑減壓濃縮以得到粗物質(zhì)，該物質(zhì)通過急驟柱層析(乙酸乙酯:己烷l:l)進一步純化以產(chǎn)生520毫克淡黃色油狀的3-(4-氨基苯基)丙腈。&NMR(DMSO-c4):56.91-6.88(d，J=9.0Hz，2H)，6.49-6.46(d，J=9.0Hz，2H)，4.92(s，2H)，2.66(s，4H)。[1054將3-(4-氨基苯基)丙腈(152mg，1.0mmol)溶于異丙醇(2mL),在溶液中加入2,4—二氯-5-甲基嘧啶(300mg，1.8mmo1)。將混合物攪拌48小時。減壓除去所有溶劑，加入飽和碳酸氫鈉，水層用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮以得到粗產(chǎn)物。將該粗物質(zhì)通過柱層析(乙酸乙酯:己垸，1:1-3:1)進一步純化以得到70毫克無色油狀的2-氯-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-4-嘧啶胺。NMR(DMSO-^):S8.80(s，1H)，8.00(s，1H)，7.55-7.52(d，J8.Hz，2H)，7.271-7.244(d，J=8,lHz，2H)，2.85-2.80(m，4H)，2.15(s，3H);LCMS:275.28(MH+)。[1055]將2-氯-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-4-嘧啶胺(70mg，0.25mmol)溶于異丙醇(2mL)。在溶液中加入三氟乙酸(2滴)和4-氨基磺酰基苯胺(70mg，0.4mmo1)，混合物在IOO'C加熱48小時。減壓除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉千燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物分別用二氯甲烷和丙酮超聲以得到120毫克乳白色固體狀的N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺。iH麗R(DMSO老S8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s,1H)，7.81-7.78(d，J=8.7Hz，2H)，7.63-7.60(d，J=8.4Hz，2H)，7.57-7.55(d，J=8,7Hz，2H)，7.26-7.23(d，J=8.4Hz，2H)，7.07(s，2H)，2.88-2.81(m，4H)，2.11(s，3H);LCMS:409.01(MH+)。[1056在N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺(70mg，0.17mmol)中加入THF(2mL)、DMAP(10mg，0.5當量)、三乙胺(0.028mL，1.2當量)和丙酸酐(0.024mL，1.1當量)。將混合物振蕩過夜，減壓除去所有溶劑。殘余物用二氯甲垸萃取，有機層用水洗滌，干燥，并減壓濃縮以得到20mg乳白色固體狀的前藥N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-N2-(4-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺。NMR(DMS0-c4):S11.79(s，1H)，9.55(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84-7.81(d，J=7.8Hz，2H)，7.65-7.62(d，J=8,7Hz，2H)，7.61-7.59(d，J=7.5Hz，2H)，7.27-7,24(d，J=7.5Hz，2H)，2,86-2.82(m，4H),2.21-2.13(q，2H)，2.12(s，3H)，0.90-0.85(t，2H);LCMS:465.02(MH+)。[1057]將N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-N2-(4-丙酰基氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺(20mg，0.04mmol)溶于乙腈和水，逐滴加入1NNaOH。將溶液凍干48小時以得到淡黃色固體狀的前藥111-27的鈉鹽。)HNMR(DMS。059,07(s，1H)，8.24(s，1H),7.87(s，1H)'7.65-7.63(d，J=6.6Hz，2H)，7.60-7.57(d，J=7,2Hz，2H)，7.50-7.48(d，J=7.2Hz，2H)，7.24-7.22(d，J=6.9Hz，2H)，2.87-2.81(m，4H)，2.10(s，3H)，1.89-1.86(q，2H)，0.87-0.82(t，3H);LCMS:465.02(MH+)。實施例39<formula>formulaseeoriginaldocumentpage298</formula>1-179:N2-(3-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[10581在干燥的反應(yīng)燒瓶中加入4-硝基苯酚(3.858g，27.75mmol)、無水K2C03(8.29g，60mmol)和丙酮(250mL)。在該不均勻的混合物中加入2-吡啶基甲基溴氫溴化物(7.0g，27.75mmol)并回流24小時。從所得反應(yīng)混合物中減壓除去200mL丙酮。所得殘余物然后用冰水(l升)稀釋，將析出的固體濾出，用水洗滌并充分干燥以得到2-[(4-硝基苯氧基)甲基]口比啶(6.05g，95%產(chǎn)率)。'H麗R(CDCl3):58.61(d，1H，J-4.8Hz),8.19(d，2H，J=9.0Hz)，7.72(m，2H)，7.46(d，1H，J=7.8Hz)，7.25(m，1H)，7.05(d，2H，/=9.3Hz)，5.28(s，2H);LCMS(ot/z):231(MH+)。[1059]將2-[(4-硝基苯氧基)甲基]卩比啶(2.30g，10mmol)溶于乙醇(160mL)和水(40mL)。在上述混合物中加入NH4C1(5.30g)并加熱至70-80°C。在此反應(yīng)混合物中邊劇烈攪拌邊分批加入鐵粉(5.50g)，'繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊趁熱過濾并用MeOH洗滌濾床。將濾液濃縮，用水稀釋，用CH2Cl2(3x75mL)萃取，干燥并濃縮以提供棕色固體狀的2-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶(1.735g)，其產(chǎn)率為86%。！HNMR(CDCb):58.56(m，1H)，7.67(m，1H)，7.49(d，1H，J二7.8Hz)，7.18(m，1H)，6.80(d，2H，/=8.7Hz)，6.62(d，2H，J=8.7Hz)，5.12(s，2H)，3.43(brs，2H);LCMS(w/z):201(MH+)。[1060]將2-[(4-氨基苯氧基)甲基]吡啶(0.794g，3.97mmol)和2.4-二氯-5-甲基吡啶(0.65g，3.97mmol)的混合物在甲醇(49mL)和水(16mL)的混合物中室溫攪拌48小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去MeOH(30mL)，然后用冰水(200mL)稀釋。將所得混合物靜置1小時，將分離出的固體濾出，用水洗滌并干燥以提供2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶萄亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(1.21g，93%產(chǎn)率)。!HNMR(DMSO-^):58.60(s，1H)，8.56(d，1H，J=4.8Hz)，7.94(d，1H，J=0.9Hz)，7.81(m，1H)，7.52(s，1H)，7.48(d，2H，J=9.3Hz)，7.31(dd，1H，/=4.8禾卩7.5Hz)，7.02(d，2H，J"=9.0Hz)，5.17(s，2H)，2.14(s，3H);LCMS(w/z):327(MH+)。[1061將2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺(1.21g)溶于MeOH(65mL),逐滴加入4NHC1(溶于二噁垸，2.12mL)，室溫攪拌1小時，減壓除去溶劑并最終在高真空下干燥以便以定量產(chǎn)率提供鹽酸鹽，該物質(zhì)可直接用于下面的步驟。10621使2-氯-5-甲基-N-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-4-嘧啶胺鹽酸鹽(54mg，0.149mmol)、3-氨基苯磺酰胺(25.6mg，0.149mmol)和i-PrOH(2mL)的混合物在密封的反應(yīng)試管中于IOO'C反應(yīng)24小時。產(chǎn)物通過柱層析[硅膠柱，用CH2C12:2MNH3的MeOH溶液(4-5。/。)]純化以提供N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(I-179;55.4mg)，其產(chǎn)率為80%。'HNMR(DMSO陽扯59.23(s，1H)，8.57(d,1H，J=4.5Hz)，8.21(s，1H)，8.00(m，2H)，7.84(s，1H)，7.81(dd，1H，J-1.8禾卩7.8Hz)，7.58(d，2H，J=8.7Hz)，7.52(d，1H，/LlHz)，7.33(dd，1H，J=5.1禾卩6.9Hz)，7.22(m，4H)，6.98(d,2H，J=8.7Hz),5.17(s，2H),2.08(s，3H);LCMS—/z):463(MH+)。[1063J以下化合物按照與1-179類似的方式制備。I-180:5-甲基-N2-[3-(1甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺[1064]'HNMR(DMSO-^):59.12(s，1H)，8.56(d，1H，J二3.6Hz)，8.17(s，1H)，7.97(m，2H)，7.82(m，2H)，7.59(d，2H，J=8.7Hz)，7.51(d，1H，J=7.8Hz)，7.31(m，2H)，7.09(d，1H，J-9.0Hz)，6,98(d，2H，J=9.0Hz)，5.17(s，2H)，2.43(s,3H)，2.41(d，3H，J=4.8Hz),2.08(s，3H);LCMS(m/z):491(MH+)。1-181:N2-(4-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[10651'HNMR(DMSO-^):S9.35(s，1H)，8.57(d，1H，J=4.5Hz)，8.30(s，1H)，7.86-7.76(m，4H)，7,53(m，5H)，7.33(dd，1H，J=4.8禾口6.7Hz)，7.09(s，2H)，7.02(d，2H，^8.7Hz)，5.18(s，2H)，2.09(s，3H);LCMS—):463(MH+)。實施例40丙酸酐^^N入N入N^^^S,V^MAP,藩HH。々、、。gVI-53:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺及其前藥[1066將4-硝基苯酚(1.00g，7.19mmol)、炔丙基溴(80wt。/。，溶于甲苯；0.788mL，7.09mmol)禾口K2C03(1.08g，7.84mmol)在丙酮(16.0mL)中于6(TC攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水(200mL)稀釋。通過抽濾分離出白色固體狀的4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(U2g)。^NMR(CDCl3):58,22(d，J=9.0Hz，2H)，7.05(d，J=9.0Hz，2H)，4.80(d，J=2.4Hz，2H)，2.59(t，J=2.4Hz，1H)。[1067]將4-(丙-2-炔基氧基)硝基苯(0.910g，5.13mmol)、鐵(1.42g，25.3mmol)和NH4C1(0.719g，12.8mmol)在EtOH/水(l:l，55mL)中于70。C劇烈攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物通過硅藻土熱過濾并真空濃縮。將殘余物懸浮于10。/。2N氨甲醇的二氯甲烷溶液，超聲，并通過硅藻土過濾。濃縮得到棕色油狀的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺，該物質(zhì)無需進一步純化便可使用。通常，分離的丙-2-炔基氧基苯胺是不穩(wěn)定的，因此需要在第二次過濾后立即使用。！HNMR(CDCl3):S6.82(d，J=8.7Hz，2H)，6.64(d，J=8.7Hz，2H)，4.61(d，J=2.4Hz,2H)，2.50(t，J=2,4Hz，1H)。[1068將粗制的4-(丙-2-炔基氧基)苯胺(0.750g，5.10mmol)和2,4-二氯-5-氟嘧啶(1.27g，0.760mmol)在MeOH/水(4:l，35mL)中室溫攪拌18小時。反應(yīng)混合物用EtOAc(200mL)稀釋并用1NHCl(50mL)和鹽水(50mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾并真空濃縮。殘余物通過柱層析(硅膠，己烷到EtOAc:己烷(l:10))純化以提供淡棕色固體狀的2-氯-5-氟—N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g)。NMR(CDC13):58.03(d，J=2.7Hz，1H)，7.53(d，JN8.7Hz，2H)，7,02(d，J=8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.71(d，J=2.4Hz，2H)，2.55(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:純度99%;MS(m/e):279(MH+)。[1069]將2-氯-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-4-嘧啶胺(0.514g，1.85mmol)、3-(氨基磺?；?-4-甲基苯胺(0.689g，3.70mmol)和三氟乙酸(0.186mL，2.41mmol)與iPrOH(6.0mL)—起在封管中混合并于IO(TC加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用INHC1(80N02EtOH:H20(1:1)70°CNH2MeOH:H20(4:1)TFA,iPrOH100°C,24h、S02NH2mL)稀釋。通過抽濾分離出白色固體狀的N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(VI-53)(0,703g)。NMR(DMSO-^):510.08(bs，2H)，8.19(d，J=4.5Hz，1H)，7.89(s，1H),7.74(dd，h2.4禾口8.4Hz，1H)，7.58(d，J=8.7Hz，2H)，7,32(bs，2H)，7.23(d,J=8.4Hz，1H)，6.97(d，風4Hz，2H)，4.79(d，J=2.1Hz，2H)，3.59-3,55(m，1H)，2,53(s，3H);LCMS:純度97%;MS(m/e):428(MH+)。[1070]將N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(0.200g，0,467mmol)、DMAP(40mg，0.33mmol》和三乙胺(0.118mL，0.847mmol)在THF(6.0mL)中攪拌。在溶液中逐滴加入丙酸酐(0.180mL，1.4Ommo1)。將反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜。溶液用乙酸乙酯(50mL)稀釋并用水(5x25mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層干燥(MgS04)，過濾并蒸發(fā)。將殘余物懸浮于乙酸乙酯(25mL)，超聲并過濾以得到VI-53的前藥5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺?；交?-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺(VI-56;0.20g)。!H畫R(DMSO母512.01(s，1H)，9.44(s，1H)，9.26(s，1H)，8.16(d，J=2.4Hz，1H),8.06(dd，J=0.3禾口3.3Hz，1H)，8.00(dd，J=2.1禾口7.8Hz，1H)，7.69(d，J=8.7Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，1H)，6.95(d，J=8.7Hz，2H)，4.77(d,J=2,1Hz，2H)，3.56(t，J=2.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.24(q,J=7.2Hz，2H)，0.89(t，J二7.2Hz，3H);LCMS:純度98%;MS(m/e):484(MH+)。[1071]在冰浴冷卻下將5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(0.125g，0.258mmol)懸浮于乙腈(1.5mL)和水(1.5mL)。逐滴加入1NNaOH水溶液(0.260mL)。攪拌反應(yīng)混合物直到其變得澄清，通過玻璃棉過濾并凍干以得到前藥VI-56的鈉鹽(單獨表示為VI-62)。'HNMR(DMSO-^):59.17(bs，2H)，8.01(d，J=3.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.78-7.69(m，3H)，6.99-6.92(m，3H)，4.76(d，J=2.1Hz，1H)，2,43(s，3H)，1.95(q，J=7.2Hz，2H)，0.86(t，J=7.2Hz，3H);LCMS:純度98%;MS(m/e):484(MH+)。[10721以下化合物按照與實施例40類似的方式或者通過這里所述方法或熟練技術(shù)人員已知方法制備。VII-31:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1073！H羅R(DMSO,:57.93(s，1H)，7.60(m，4H)，7.24(bs，2H)，7.08(m，1H)，7.02(m，lH)7,27(s，1H)，4.61(s，2H)，2.14(s，3H);純度99%;MS(m/e):427(MH+)。VII-33:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(4.甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1074]'HNMR(DMSOO:S7.91(s，1H)，7,80(s，1H)，7.66(m，1H)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H)，7.12(m，1H)，3,52(s，2H)，3.11(s，3H)，2.16(s，3H);純度95%;MS(m/e):471(MH+)。VII-34:N2-(4-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1075]'H麗R(DMSO母):S7.96(s，1H)，7,64(m，4H)，7.46(s，1H)，7.40(s，2H)，7.18(s，2H)，3.53(s，2H)，3.26(s，3H)，2.16(s，3H);純度90%;MS(m/e):457(MH+)。VII-32:N2-(3-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1076工HNMR(DMSO-^):57,91(s，1H)，7.82(m，1H)，7.65(s，1H)，7.51(m，1H)，7.36(m，3H)，7.04(s，1H)，6.98(m，1H)，4.60(s，2H)，2.14(s，3H);純度96%;MS(m/e):427(MH+)。VII-35:N2-(3-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺[10771'HNMR(DMSO-^;):S7,95(s，1H)，7.73(m，2H)，7.38(m，7H)，3.52(s，2H)，3.16(s，3H)，2.17(s，3H);純度90%;MS(m/e):456(MH+)。VI-63:N2-[3-氨基磺?；?4-(2-丙基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1078！HNMR(DMSO-^):S10.40-9.84(m，2H)，8.15(d，J=4,8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.77(dd，J二1.8禾卩8.1Hz，1H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.43(d，J=8.7Hz，1H)，7.39(s，2H)，6.95(d，J=9.0Hz，2H)，4.77(d，J=1.8Hz，2H)，3.77(q，J二6.9Hz，1H)，3.56(t，J=1.8Hz，1H)，1.20(d，J=6.9Hz，6H)，；LCMS:純度98%;MS(m/e):456(MH+)。V"4:柳-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙萄苯基}-5-氟-N^P-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺[1079]'HNMR(DMSOO511.95(s，1H)'9.58(s，1H)，9.36(s，1H)，8.20(s，1H)，8.12-8.04(m，2H)，7.71(d，J=8.4Hz，2H)，7.42-7.36(m，3H)，7.20(d，J=8.4Hz，2H)，4.15(t，J=6.3Hz，2H)，2.85(t，J=7.2Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.22(q，J=7.5Hz，2H)，0.89(t，J=7.5Hz，3H);LCMS:純度97%;MS(m/e):531(MH+)。VI-65:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1080iHNMR(DMSO-c4):59.27(s，1H)，9.02(s，1H)，8,08(s，1H)，7.96(d，J=3.0Hz，1H)，7.92(d，J=8.1Hz，1H)，7.47(d，J=8.4Hz，2H)，7,19(s，2H)，7.13(d，J=9.0Hz，1H),6.63(d，J=8.7Hz，2H)，5.85(t，J=6.0Hz，1H)，3.85(s,2H)，3.06-3.04(m,1H)，2.48(s，3H);LCMS:純度98%;MS(m/e):427(MH+)。VI-66:N4-H-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙萄苯基卜5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺鈉鹽1081iHNMR(DMSO-t/6):S9.27(s，1H)，9.25(s，1H)，8.06(d，J=3.9Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.74(d，J=8.4Hz，2H)，7.27-7.11(m，4H)，4.14(t，J=6.6Hz，2H)，2.84(t，J=6.6Hz，2H)，2.79(s，6H)，1.91(q，J=7.5Hz，2H)，0.85(t，J=7.5Hz，3H)，;LCMS:純度97%。VI-67:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-H-[二(丙-2-炔基)氨基]苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1082iHNMR(DMSO-t/6):S9.34(s，1H)，9.17(s，1H)，8,09(d，J=2.1Hz，1H)，8.01(d，J=3.6Hz，1H)，7.91(dd，J=2.1Hz，1H)，7.63(d，J=8.7Hz，2H)，7.22(s，2H)，7.16(d，J=8.7Hz,1H)，6.91(d，J=9.3Hz，2H)，4.11(d，J=2.12Hz，4H)，3.17(t，J=2.1Hz，2H)，2.50(s，3H);LCMS:純度98%;MS(m/e):465(MH+)。VI-68:5-氟-N2-(4-甲基-3-甲基氨基磺?；教?N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1083iH畫r(dmS0,:59.75(s，2H)，8.13(d，J=3.9Hz，1H)，7.93-7.89(m，1H)，7.84(dd，=2.4禾口8.4Hz，1H)，7,63(d，J=9.0Hz，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.24(d，J=8.1Hz，1H)，6.96(d，J=9.0Hz，2H)，4.78(d，J=2.4Hz，2H)，3.57(t，J=2.4Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.40(d，J=4.8Hz，3H);LCMS:純度96%;MS(m/e):443(MH+)。VI-69:5-氟-N2-U4-甲基-3-((l-甲基哌啶-4-基)氨基磺?；?]苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[108勺'HNMR(DMSO-t4):59.34(s，1H)，9.25(s，1H)，8.09-8.06(m，1H)，8.03(d，J=3.9Hz，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.69(d，J=9.0Hz，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，6.94(d，J=9.0Hz，2H)，4.77(d，J=2.1Hz，2H)，3.58-3.55(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2,80-2.70(m，2H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H)，2.13-2.99(m，2H)，1.66-1.40(m，4H);LCMS:純度96%;MS(m/e):526(MH+)。丫1-70'^2-[3-氨基磺?；?4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基]-5-氟^4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1085'HNMR(DMSO-^):S9.38(s,1H)，9.25(s，1H)，8.09(d，J=2.1Hz，1H)'8.04(d，J=3.6Hz，1H)，7.93(dd，h2.4和8.7Hz，1H)，7.69(d，J=8.7Hz，2H)，7.41(d，J=8.7Hz，1H)，6,96(d，J=9.0Hz，2H)，6.84(s，2H)，4.77(d，J=2.1Hz，2H)，3.55(t,J=2.1Hz，1H)，2.94-2.86(m,4H)，2.53-2,44(m，4H)，2.25(s，3H);LCMS:純度93%;MS(m/e):512(MH+)。VI-71:N4-(4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基〉-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1086]iHNMR(DMSO-c/6):59.37(s，1H)，9.27(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.72(d，J=7.8Hz，2H)，7.21(s，2H)，7.19-7.11(m，3H)，5.91-5.85(m，1H)，5.40(s，2H)，3.21-3.16(m，2H)，2.65(t，J=7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，；LCMS:純度87%;MS(m/e):461(MH+)。VI-72:N4-H-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1087！HNMR(DMSO-A):S9.50(s，1H)，9.34(s，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.71(d,J=8.1Hz，2H)，7.39-7.32(m，2H)，7.25(s，2H)，7.15(d，=8.4Hz，2H)，5.89(s，1H)，3.24-3.16(m，2H)，2.65(t，J=6.6Hz，2H)，;LCMS:純度92%;MS(m/e):447(MH+)。VI-73:>0-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-兩-{4-[(丙-2-炔基氧萄羰基氨基甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺1088]^NMR(DMSO-^5):S9.72(bs，2H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.82(dd,J=2.1禾口8.1Hz，1H)，7.68(d，J=8,4Hz，2H)，7.27(s，2H)，7.23-7.16(m，3H)'4.63(d，J=2.1Hz，2H)，4.16(d，J=5.7Hz，2H)，3.48(t，J=2.4Hz，1H)，2.42(s，3H);LCMS:純度95%;MS(m/e):486(MH+)。VI-74:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-H-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺[10891hnMR(DMSO-A):S9.73(s，1H)，9.66(s，1H)，8.15(d，J=4.2Hz，1H)，8.02(s,1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.69(d,J=8.4Hz,2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.29(s，2H)，7.21(d，J=8.4Hz，2H)，4.63(d，J=2.1Hz，2H)，4.16(d，J=5.7Hz，2H)，3.48(t，J=2.1Hz，2H);LCMS:純度97%;MS(m/e):471(MH+)。IX-1:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)U引哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[IO卯iHNMR(DMSO-A):S10.00(s，1H)，9.88(s，1H)，8.14(d，J=4.5Hz，1H)'7.88-7.78(m，3H)，7.50(d，J=8.7Hz，1H)，7.41(d，J=2.7Hz，1H)，7.38(dd，J=1.8和9.0Hz，1H)，7.29(s，2H)，7.09(d，J=8.7Hz，1H)，6.43(d，J=3.0Hz，1H)，5.09(d，J-2.7Hz，2H)，3.42(t，J=2.7Hz，1H)，2.51(s，3H);LCMS:純度98%;MS(m/e):451(MH+)。IX-2:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)卩引哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺[1091]iHNMR(DMSO-A):510.03(bs，2H)，8.18(d，J=4.5Hz，1H)，7.97-7.92(m,IH)，7.87-7.82(m，2H)，7.51(d，J=8.7Hz，1H)，7.42-7.36(m，3H),7.32-7.26(m，3H),6.44(d，J=3.3Hz，1H)，5.10(d,J=2.4Hz，2H)，3.43(t，J=2.4Hz，2H);LCMS:純度97%;MS(m/e):437(MH+)。VI-75:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[1092]'HNMR(DMSO-^):S9,84(s，1H)，9.70(s，1H)，8.23(d，J=3,6Hz，1H)，8.14-8.06(m，3H)，8.02(t，J=6.0Hz，1H)，7.97-7.92(m，1H),7.72(d，J=8.7Hz,2H)，7.47-7.37(m，2H)，74LCMS:純度96%;MS(m/e):478(MH+)。VI-76:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[1093]iHNMR(DMSO-A):S9.86(s，1H)，9.64(s，1H)，8.21(d，J=3.9Hz，1H)，8,13-謹(m，2H)，8.06-8.00(m，2H)，7.87(dd，J=2.4禾口8.4Hz，1H)，7.70(d，J=8.7Hz，2H)，7.28(s，2H)，7.23(d，J=8.4Hz，1H)，3.67(dd，J=2.4禾口6.0Hz，2H)，3.07(t，J=2.7Hz，1H)，2.52(s，3H);LCMS:純度96%;MS(m/e):492(MH+)。VI-77:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[1094'hnmR(DMSOOS9.89(s，1H)，9.81(s，1H)，8.26(d，J=3.3Hz，1H)，8.10-8,03(m，3H)，7.84(d，J=9.0，2H)，7.73(d，J=9.0Hz，2H)，7.68(d，J=9.0Hz，2H)，7.17(s，2H)，3,68(dd，J=2.7禾口5.7Hz，2H)，3.06(t，J=2.7Hz，1H);LCMS:純度96MS(m/e):477(MH+)。VI-78:5-氟-N2-[3-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺1095'HNMR(DMSO-^):S9.76(s，1H)，9.66(s，1H)，8.14(d，J=4.2Hz，1H),8.07(t，J=6.3Hz，1H)，7.99-7.94(m，2H)，7.64(d，J=9.0Hz,2H)，7.45-7.32(m，2H)，6.96(d，J=9.0Hz，2H)，4.78(d，J=1.8Hz，2H)，3.67-3.63(m，2H)，3.62-3.56(m，1H);LCMS:純度96%;MS(m/e):452(MH+)。IX-3:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)卩引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1096iH顧R(dmS0,:S9.90(s，1H)，9.74(s，1H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，7.96(s,1H)，7.86-7.79(m，2H),7.52(d，J=8.1Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.27(s，2H)，7.07(d，J=8.1Hz，1H)，6.45(d，J=3.0Hz，1H)，5.01(d,J=2.4Hz，1H)，3.38(t，J=2.4Hz，1H)，2.49(s，3H);LCMS:純度91%;MS(m/e):451(MH+)。IX-4:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)卩引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺[1097]iHNMR(DMSO-A):S9.70-9.58(m，2H)，8.12(d，J=3.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J=7.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.52(d，J=9.0Hz,1H)，7.42-7.25(m，6H)，6.44(d，J=2.7Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.38(m，1H);LCMS:純度92%;MS(m/e):437(MH+)。VI-79:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[1098]1h菌R(DMSO-c4):S9,92(s，1H)，9.64(s，1H)，8.32(d，J=7.5Hz，1H)，8.19(d，J=3.9Hz，1H)，8.14(d，J=6.0Hz，1H)，8.06-8.03(m，1H)，8.00-7.97(m，1H)，7.81(dd，J=2.1禾口8.4Hz，1H)，7.57-7.46(m，2H)，7.27(s，2H)，7.22(d，J=8.7Hz,1H)，3.69(dd，J=2.4禾口5.7Hz，2H)，3.06(t，J=2.7Hz，1H)，2.44(s，3H);LCMS:純度96%;MS(m/e):492(MH+)。VI-80:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[1099]iHNMR(DMS0OS9.77(s，1H)，9.63(s，1H)，8.33-8.27(m，1H)，8.21(d，J=3.6Hz，1H)，8.15(t，J=6.3Hz，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.79(d，J=8.7Hz，2H)，7.64(d，J=9.0Hz，2H)，7.59-7.48(m，2H)，7.12(s，2H)，3.71(dd，J=2.4禾135.7Hz，2H)，3.06(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:純度95%;MS(m/e):477(MH+)。VI-81:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[11001h畫r(dmS0-A):S9,80(s，1H)，9.60(s，1H)，8.39-8.34(m，1H)，8.20(d，J二3.6Hz，1H)，8.15(t，J=6.0Hz，1H)，8.10-8.06(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.54(t,J=8.1Hz，1H)，7.49-7,34(m，3H)，7.28(s，2H)，3.70(dd，=2.4禾口5.4Hz，2H)，3.07(t，J=2.4Hz，1H);LCMS:純度98%;MS(m/e):477(MH+)。111-84:N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1101]'H麗R(DMSOd6，300MHz):S9.64(s，1H)，9.49(s，1H)，8.15(d，2H，J=3.6Hz)，7.81(d，2H,JL4Hz)，7.76(s，1H)，7.70(d，2H，/=8.1Hz)，7,55(d，2H，J=8.4Hz)，7.25(d，2H，J=8.4Hz)，7.20(s，1H)，5.17(s，2H)，2.76(t，2H，/=7.2Hz)，2.42(m，6H)，0.87(t，6H，J=7.2Hz);LCMS—外539(MH+)。111-76:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡徒基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1102]lHNMR(DMSOd6，300MHz):S9.48(s，1H)，9,29(s，1H)，8.41(d，2H，J=5.1Hz)，8,09(d，2H，J=2.4Hz)，7.95(m，1H)，7.69(d，2H，J=8.4Hz)，7,34(d，2H，J=5.1Hz)，7.24(d，4H，J=6.0Hz)，7.16(d，2H，J^8.4Hz)，3.30(d，4H，J=l,2Hz);LCMS—):465(MH+)。111-77:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1103iHNMR(DMSOds，300MHz):59.38(s，1H)，9,26(s，1H)，8.41(d，2H，J=4.5Hz)，8,10(s，1H)，8.05(d，1H，</=3.3Hz)，7.89(d，1H,J=8.1Hz)，7.80(d，2H，J".8Hz),7,23(m，4H)，7.15(m，3H)，3.31(d，4H，J=1.2Hz)，2.48(s，3H);LCMS(m/z):479(MH+)。111-78:5-氟-N2-[3-AH甲基)氨基磺?；?4-甲基苯基]-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1104]iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.38(s，1H)，9.27(s，1H)，8.41(d,2H，J=5.1Hz)，8.07(d，2H，J=3,9Hz)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.69(d，2H，《/=8.4Hz)，7.32(q，1H，J=4.8Hz)，7.23(d，2H，J=5.4Hz)，7.17(t，3H，《/=8.1Hz)，3.30(s，4H)，2.46(s，3H)，2,42(d，3H，J=4.5Hz);LCMS(w/z):493(MH+)。1-169:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺[1105]'H恵R(DMS0d6，300MHz):S9.56(s，1H)，9.40(s，1H)，8.56(m，1H)，8,11(d，1H，^3.9Hz)，8.08(s，1H)，7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.84(m，2H),7.52(d，1H，J-7.5Hz)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H)，7.26(s，2H),7.16(t，1H，^9.3Hz)，5.23(s，2H);LCMS—):485(MH+)。1-170:5-氟-N2-[3-iV-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]^4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亞甲基氧基苯基〗-2,4-嘧啶二胺[1106'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.32(s，1H)，9.15(s，1H)，8.57(m，1H)，8.03(d，1H，J^3.9Hz)，7.94(m，2H)，7.83(m，1H)，7.52(m，3H)，7.33(m,2H)，7.14(d，1H，^8,7Hz)，6.93(d，1H，J^9.6Hz)，5.18(s，2H)，2.45(s，3H)，2.41(d，3H,X2Hz)，2.25(s，3H);LCMS(w/z):509(MH+)。1-171:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1107])HNMR(DMSOd6，300MHz):59.53(s，1H)，9.37(s，1H)，8.57(m，1H),8.10(d，1H，J=3.6Hz)，8.03(s,1H)，7.96(m，1H)，7.85(m，2H)，7.72(dd，1H，J=2.4禾口9.0Hz)，7.55(d，1H，J=8.1Hz)，7.35(m，3H)，7.25(s，2H)，7.17(d，1H，J=9.3Hz)，5.27(s，2H);LCMS—):501(MH+)。1-172:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1,'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.44(s，1H)，9.37(s，1H)，8.56(d，1H，J=3.9Hz)，8.09(s，1H)，8.07(d，1H，J^3.6Hz)，7.卯-7.81(m，3H)，7.51(t，2H，>/=7.5Hz)，7.34(m，1H)，7.24(s，1H)，7,15(m，2H)，5.23(s，2H)，2.49(s，3H);LCMS(m/z):449(MH+)。1-173:5-氟-N2-[3-W-(甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1109iH菌R(DMSOd6，300MHz):59.48(s，1H)，9.38(s，1H)，8.57(m，1H)，8.08(d，1H，A3.0Hz)，8.01(s，1H)，7.95(dd，1H，《/=2.1禾口8.4Hz)，7.83(m，2H)，7.51(t，2H，_/=9.3叫，7.35(m，2H)，7.19(d，1H，A8.1Hz)，7.14(d，1H，A9.3Hz)，5,23(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，1H，J=4,2Hz)，；LCMS—/z):513(MH+)。1-174:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1110]!H雨R(DMS0d6，300MHz):59,42(s，1H)，9.34(s,1H)，8.57(d,1H，J=3.6Hz)，8.07(m，1H)，7.86(m，3H)，7.73(d，1H，^9.0Hz)，7.55(d，1H，_/=7.5Hz)，7.34(t，1H，J"二5.1Hz)，7.24(s，2H)'7.16(d,2H,J"=8.7Hz)，5.26(s，2H)，2.49(s，3H);LCMS—):515(MH十)。IX-54:5-氟-N2-[3-AK甲基)氨基磺?；?4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1111！HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.43(s，1H)，9.35(s，1H)，8.56(m，1H)，8,09(d，1H，J-3.0Hz)，7.96(m，2H)，7.85(m，2H)，7.71(dd，1H，/=3.0禾口8.8Hz)，7.55(d，1H，J^7.8Hz)，7.34(t，2H，J"=5.1Hz)，7.17(t，2H，J-9.0Hz)，5.26(s，2H)，2.45(s，3H)，2.41(d，1H，J=4.8Hz)，；LCMS(m/z):529(MH+)。11-11:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1112]HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.57(s，1H)，9.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(t，1H，J^2.1Hz)，8.18(t，2H，J=3.3Hz)，7.99(d，1H，>/=7.5Hz)，7.93(d，2H，J二8.7Hz)，7.44(m，4H)，7.32(s，2H)，7.13(d，2H，J:9.0Hz);LCMS(m/z):453(MH+)。111-85:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺鹽酸鹽[1113]iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.79(s,1H)，9.75(s，1H)，9.30(s，1H)，8.18(d，1H，J=3,0Hz)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H，J=8.1Hz)，7.80(d，3H，J=8.1Hz)，7.69(s，1H)，7.38(d,3H,J^8.4Hz)，7.20(d，1H，J=8.4Hz)，5.40(s，2H)，2.48(s，3H)，2.39(d，3H，J=4.2Hz);LCMS—/z):468(MH+)。111-86:5-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(1-咪唑基甲基)苯基]-2,4-噴啶二胺二鹽酸鹽[1114]iH固R(DMSOd6，300MHz):59.85(s，1H)，9.81(s，1H)，9.31(s，1H)，8.19(d，1H，J=4.2Hz)，7,93(s，1H)，7.84(d，1H，J=8.1Hz)，7.80(d，3H，J^8.1Hz)，7,69(s，1H)，7.38(d，3H，^8.4Hz)，7.20(d，1H，J-8.4Hz)，5.41(s，2H)，2.48(s，3H)，2.39(d，3H，^4.2Hz);LCMS(m/z):468(MH+)。11-12:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1115]'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.32(m，2H)，8.08(d，2H，J=3.0Hz)，7.86m，2H)，7,39(m，2H)，7.23(s，2H)，7.09(m，4H)，2.36(s，3H)，7.13;LCMS(m/z):467(MH+)。11-13:5-氟-N2-[3-AK甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1116]!HNMR(DMSOd6，300MHz):59.43(s,1H)，9.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.32(t，1H，/=2.4Hz)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，8.00(s，1H)，7.93(dd，1H，J=1.8禾口8.2Hz)，7.84(d，2H，J=8.7Hz)，7,39(m，2H)，7.33(q，1H，J=4.2Hz)，7.18(d，(d，2H，《/=8.7Hz)，2.44(s，3H)，2.40(d，3H，J^4.5Hz),;LCMS—):481(MH+)。111-79:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺[1117tHNMR(DMS0d6，300MHz):S9.56(s，1H)，9.37(s，1H)，8.42(d，2H，■/=4.2Hz)，8.11(d，1H，J^3.6Hz)，7.79(d，2H，J^8.4Hz)，7.61(t，4H，J二9.3Hz)，7.24(d，2H，A5.1Hz)，7.19(d，4H，J"=8.1Hz)，7.15(s，2H)，3.92(s，4H);LCMS(m/z):465(MH+)。1-175:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1118！HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.71(s，1H)，9.51(s，1H),8.64(d，1H，J=4.1Hz)，8.20(d，1H，J=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.85(d，2H，J=8.7Hz)，7.71(d,2H，J"=9.3Hz)，7.63(d，2H，J=8.7Hz)，7,41(m，1H)，7,26(d，1H，J=9.3Hz)，7.19(s，2H)，5.33(s，2H);LCMS(m/z):501(MH+)。1-176:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1119]'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.63(s，1H),9.33(s，1H)，8.63(m，1H)，8.15(d，1H，J=3.9Hz)，7.91(t'1H，J=7.8Hz)，7,85(d，2H，J=8.7Hz)，7.66(d，2H,J=8.4Hz),7.60(m，2H)，7.42(m，2H)，7.19(s，2H)，7.03(d，1H，■/=8.4Hz)，5.26(s，2H)，2.34(s，3H);LCMS(附/z):481(MH+)。11-14:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1120HNMR(DMSOd6，300MHz):59.67(s，1H)，9.58(s，1H)，8.41(d，2H，J=12.3Hz)，8.21(d，1H，J=3.3Hz)，7.86(d，4H，J=6.9Hz)，7.68(d，2H，J=9.0Hz)，7.48(s，2H)，7.17(m，4H);LCMS(m/z):453(MH+)。111-87:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1121'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.51(s，1H)，9.32(s，1H)，8.09(d，2H，J=3.6Hz)，7.94(s，1H)，7,71(d，2H，A8,4Hz)，7.48(s，1H)，7.35(m，2H),7,26(s，2H)，7.14(s,1H)，7.10(d，2H，J=8.4Hz)，6.83(s，1H)，4.26(t，2H，^6.9Hz)，3.06(t，2H，J^7.2Hz);LCMS(m/z):454(MH+)。111-88:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺[1122'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.47(s，1H)，9.35(s，1H)，8.17(s，1H)，8.13(d，1H，J=3.0Hz)，7.95(dd，1H,7=2.1禾口8.1Hz),7.78(d，2H，J二8.1Hz)，7,54(s，1H)，7.29(s，2H)，7.24(d，1H，J=8.1Hz)，7.20(s，2H)，7.16(d，2H，J=8.4Hz)，6.90(s，1H)，4.26(t，2H，J=6.9Hz)，3.06(t，2H,J^7.2Hz)，2.53(s，3H);LCMS(m/z):468(MH+)。111-91:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1123^畫R(DMS0d6，300MHz):S9.39(s，2H)，8.08(d，1H，h3.0Hz)，7.89(s，IH),，7.87(dd，1H，/=2.1禾口8.2Hz)，7.78(d，2H，J:8.4Hz)，7.24(s，1H)，7.15(s，1H)，7.11(d，2H，A8.4Hz)，6.79(s，1H)，5.10(s，2H)，2.49(s，3H)，2.26(s，3H);LCMS—):468(MH+)。111-89:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1124'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.40(s，1H)，9.29(s，1H)，8.08(d，1H，J=3.9Hz)，8.02(d，1H，J:2.1Hz)，7.95(dd，1H，J=1.8禾口8.4Hz)，7.71(d，2H，J=8.4Hz)，7.48(s，1H)，7.33(q，1H,J=4.5Hz)，7.20(d，1H，^8.4Hz)，7.14(s，1H)，7.10(d，2H，^8.4Hz)，6.84(s，1H)，4.19(t，2H，J=7.2Hz)，3.00(t，2H，J=7.2Hz)，2.46(s，3H)，2.42(d，3H，J=4.8Hz)，；LCMS(w外482(MH+)。1-177:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1125！H固R(DMSOd6，300MHz):59.72(s，1H)，9.54(s，1H)，8.64(d，1H，/=4.8Hz)，8.21(d，1H，_/=3.6Hz)，7.92(m，2H)，7.88(d，2H，h8.4Hz)，7,70(d，2H，J=8.7Hz)，7.60(d，1H，J=8.1Hz)，7.50(d，1H，^8.7Hz)，7.41(dd，1H，J=5.1和6.7Hz)，7.26(t，1H，J=9.3Hz)，7,21(s，2H)，5.31(s，2H);LCMS—):485(MH+)。111-92:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1126！HNMR(DMSOd6，300MHz):59.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8.13(t，2H，J=3.6Hz)，7,77(d，1H，J=9.0Hz)，7.70(d，2H，《/=8.4Hz)，7.55(d，2H，J=8.7Hz)，7.27(s,2H)，7.15(s，1H)，7.17(s，1H),7.12(d，2H，h8.4Hz)，6.79(s，1H)，5.13(s，2H)，2.24(s，3H);LCMS—):454(MH+)。111-99:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺1127！H麗R(DMSOd6，300MHz):S9.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8.64(s，1H)，8.15(d，1H，J-3.6Hz)，7.98(s，1H)，7.80(d，2H，J-8.7Hz)，7.74(d，2H，J=8.4Hz)，7.62(d,2H，J=8.7Hz)，7.27(d，2H，J=8.7Hz)，7.14(s，2H)，5.39(s，2H);LCMS(m/z):441(MH+)。III-95:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[1-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺[1128]^麗R(DMS0d6，300MHz):59.41(s，1H)，9.40(s，1H)，8,17(s，1H)，8.09(d，2H，J=3.6Hz)，7.86(dd，1H，=2.1禾卩8.2Hz)，7.79(d，2H，J二8.4Hz)，7.73(s，1H)，7.26(d，2H，/=8.7Hz)，7.24(s，1H)，7.12(d，1H，^8.1Hz)，5.74(s，2H)，2.48(s，3H);LCMS455(MH十)。111-96:N2-4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺[1129]'HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.60(s，1H)，9.51(s，1H)，8.17(d，1H，/=0.9Hz)，8.15(d，1H，J=3.6Hz)，7.78(t，3H，A5.4Hz)，7.74(s，2H)，7.61(d，2H，J=8.7Hz)，7.29(d,2H，^8.4Hz)，7.15(s，2H)，5.59(s，2H);LCMS—):441(MH+)。III-100:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-H-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺[1130！H菌R(DMSOd6，300MHz):S9.50(s，1H)，9.44(s，1H)，8.64(s，1H)，8.63(s，1H)，8.11(d，1H，J:3.9Hz)，8.09(s,lH)，7,97(s，1H)，7.93(bss，1H),7.78(d，2H，J"=8.4Hz)，7.33(d，2H，J=4.8Hz)，7.26(d，4H，/=7.5Hz)，5.37(s，2H);LCMS—/z):441(MH+)。III-101:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-H-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基卜2，4-嘧啶二胺[1131！H畫R(DMSOd6，300MHz):59.46(s，2H)，8.70(s，1H)，8.15(d，1H，J=3.3Hz)，8.04(s,1H)，7.94(dd，1H，^2.4禾口8.4Hz)，7,84(d，2H，J=8.4Hz)，7.30(m，3H)，7.19(s，1H)，7.17(s，1H)，5,44(s，2H)，2.55(s，3H);LCMS—):455(MH+)。III-102:5-氟-N2-[3-(TV-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-H-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺[1132'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.42(s，1H)，9.40(s，1H)，8.64(s，1H)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，8,01(d，1H，J二1.8Hz)，7.97(s，1H)，7.93(dd，1H，J=2.4禾口8.1Hz)，7.77(d，2H，J=8,7Hz)，7.34(q，1H，J=4.8Hz)，7.24(d，2H，J-8.4Hz)，7.15(d，1H，J=8.4Hz)，5,38(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，h4.8Hz),;LCMS(ot/z):469(MH+)。VII-60:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺酰基)二氫吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1133]H薩R(DMSOd6，300MHz):S9.47(s，1H)，9,36(s，1H)，8.09(d，1H，J=3.3Hz)，8.06(s，1H)，7.95(d，1H，J"=7.8Hz)，7.73(s，1H)，7.59(d，1H，J=8.4Hz)，7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.20(d，1H，J=8.4Hz)，3.94(t，2H，J=8.7Hz)，3,11(t，2H，J=8.1Hz)，2.97(s,3H);LCMS(w/z):479(MH+)。VII-61:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺?；?二氫吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1134！HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.35(s，1H)，9.31(s，1H)，8.06(m，2H)，7.87(dd，m，>/=2.1禾口8.1Hz)，7.72(s，1H)，7.58(d，1H，hl0.5Hz)，7.18(m，4H)，3.94(t，2H，J=8.7Hz)，3.10(t，2H，^8.4Hz)，2.96(s，3H)，2.48(s，3H);LCMS(m/z):493(MH+)。VII-62:5-氟^2-[3-(^-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-兩-[4-(1-甲基磺?；?二氫吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1135！HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.36(s，1H)，9.33(s，1H)，8.07(d，1H，J=3.6Hz)，7.99(d，1H，^2.1Hz)，7.93(dd，1H，/=2.4禾口8.2Hz)，7.71(s，1H)，7.57(dd，1H，/=2.1禾卩8.7Hz)，7.33(q，1H，J-4.8Hz)，7.19(d，2H，《/=8.4Hz)，3.94(t，2H，h8.7Hz)，3.10(t，2H，《/=8.4Hz)，2.96(s，3H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，/=4.8Hz);LCMS—):507(MH+)。111-93:5-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1136]HNMR(DMS0d6，300MHz):S9.39(s，2H)，8.09(d，1H，^3.3Hz)，8.00(d，1H，J=2.1Hz)，7,92(dd，1H，■/=2.4禾口8.1Hz)，7.33(q，1H，J^5.1Hz)，7.12(m，4H)，6.75(s，1H)，5.09(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J-4.5Hz)，2.24(s，3H);LCMS—):482(MH+)。111-97:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟^4-{4-[1-(1,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺[1137'H麗R(DMSOd6，300MHz):S9.58(s，1H)，9.52(s，1H)，8.24(s，1H)，8,18(d，1H,J=3.6Hz)，8.17(s，1H)，7.98(m，1H)，7,86(d，2H，J=8.7Hz),7,80(s，1H)，7.40(d，2H，J=4.8Hz)，7.33(m，4H)，5.64(s，2H);LCMS—/z):441(MH+)。111-98:5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-{4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺[1138]'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.43(s，1H),9.41(s，1H),8.17(d，1H，/=0.9Hz)，8.09(d，1H，J=3.9Hz)，8.00(d，1H，J=2,lHz)，7.92(dd，1H，J-2,4和8.1Hz)，7.76(t，3H，J=8.7Hz)，7.33(q，1H，J=5.1Hz)，7.26(d，2H，J=9.0Hz)，7.14(d，1H，J=8.4Hz)，5.58(s，2H)，2.46(s，3H)，2.41(d，3H，J"=4.8Hz);LCMS—):469(MH+)。III-90:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺[1139]丄HNMR(DMSOd6，300MHz):59.61(s，1H)，9J8(s，1H)，8.13(d，1H，/=3.9Hz)，7.79(d，2H，^8.7Hz)，7.62(t，4H，^9.0Hz)，7.51(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，2H，J=8.4Hz)，6.85(s，1H)，4.21(t，2H，J=6.9Hz)，3.03(t，2H，J=6.9Hz);LCMS(m/z):454(MH+)。VII-63:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺?；?二氫吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺[1140iHNMR(DMSOd6，300MHz):59.57(s，1H)，9.41(s，1H)，8.11(d，1H，=3.6Hz)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.68(s，1H)，7.60(d，1H，J^8.4Hz)，7.50(d，1H，J=8.4Hz)，7.22(d，1H，J=9.0Hz)，7.13(s，2H)，3.95(t，2H,/=5.4Hz)，3.12(t，2H，J-8.1Hz)，2.97(s，3H);LCMS(m/z):479(MH十)。IV-5:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1141]!HNMR(DMSOd6，300MHz):59.58(s，1H)，9.57(s，1H)，8.39(s，1H)，8.16(d，1H，^3.6Hz)，8.13(s，1H)，7.97(d，2H，A8.7Hz)，7.93(s，1H)，7.67(d，2H，^8.4Hz)，7.59(s，1H)，7.39(m，2H)，7.27(s，2H);LCMS—):427(MH+)。IV-6:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1142J'HNMR(DMSOd6，300MHz):S9.58(s，1H)，9.52(s，1H)，8.45(s，1H)，8.19(t，2H，A3.9Hz)，8.04(d，2H，^8.4Hz)，7.95(dd,1H,J=2.1禾口8.4Hz)，7.72(d，2H,J=8.7Hz)，7.65(s，1H)，7.30(s，2H)，7.27(d,1H，^8.4Hz)，2.57(s，3H);LCMS—/z):441(MH+)。IV-1:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-萄苯基]-2,4-嘧啶二胺[1143'HNMR(DMSOds，300MHz):S9.61(s，1H)，9.59(s，1H)，8.47(s，1H)，8.22(d，1H，J=3.0Hz)，8.10(d，2H，h9.9Hz)，8.04(d，1H，J=7.8Hz)，7.97(m，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，2H，X8Hz)，7.31(m，4H);LCMS427(MH+)。IV-2:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1144'HNMR(DMSOd6，300MHz):59.55(s，1H)，9.50(s，1H)，8.46(s，1H)，8.18(d，1H，J=3.6Hz)，8.12(d,1H，h2.1Hz)，8.09(s，1H)，7.95(m，2H)，7.69(s，1H)，7.49(d，2H，5.1Hz)，7.29(s,2H)，7.06(d，1H，J=8.1Hz)，2.52(s，3H);LCMS—/z):441(MH+)。IV-7:5-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1145'H雨R(DMSOd6，300MHz):S9.54(s，1H)，9.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d，1H，J^3.6Hz)，8.06(d，1H，J=2.4Hz)，7.97(d，2H，J=8.7Hz)，7.92(d，1H，J^2,4Hz)，7.66(d，2H，^8,7Hz),7.59(s,1H)，7,33(q，1H，X8Hz)，7.24(d，1H，J=8.4Hz)，2.47(s，3H)，2.42(d，3H，J=4.8Hz)，；LCMS(m/z):455(MH+)。IV-8:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1146iHNMR(DMSOd6，300MHz):S9.65(s，1H)，9.59(s，1H),8.41(s，1H)，8.18(d，1H，J=3.6Hz)，7.98(s，1H)，7.81(m，4H)，7.64(s，1H)，7.55(d，2H，J二9.0Hz)，7.47(m，1H);LCMS—):427(MH+)。IV-3:N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1147]!HNMR(DMSOd6，300MHz):59.68(s，1H)，9.62(s，1H)，8,40(s，1H)，8.19(d，1H，J二3.6Hz)，7.93(d，2H，J=8,7Hz)，7.83(d，2H，J=8.7Hz)，7.66(m，5H)，7.13(s，2H);LCMS(m/z):427(MH+)。IV-4:5-氟-N2-[3-(iV-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1148'HNMR(DMS0d6，300MHz):59.51(s，1H)，9.45(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(d，1H，J=3.6Hz)，8.02(s，1H)，7.97-7.85(m，3H)，7.61(s，1H)，7.43(d，2H，■7=5.1Hz)，7.33(q，1H，X8Hz)，7.03(d,1H，J^8.1Hz)，2.41(d,6H,X8Hz);LCMS—):455(MH+)。II-15:N2-[3,5-二(氨基磺?；?苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1149]丄H麗R(DMSOd6，300MHz):59.84(s，1H)，9.52(s，1H)，8.40(d,1H,/=l,5Hz)，8.34(m，2H),8.16(t，2H，J=3.6Hz)，7.93(d，2H,J=8.7Hz)，7.79(t,1H，J=1.5Hz)，7.50(s，4H)，7.39(m，2H)，7.06(d，2H，J=9.0Hz);LCMS(m/z):532(MH+)。111-94:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1150！H雨R(DMSOd6，300MHz):59.48(s，1H)，9.41(s，1H)，8.10(t，2H，3.9Hz),7.92(m，1H)，7.78(d，2H，J=8.4Hz)，7.33(d，2H,J^4.8Hz)，7.25(s，2H)，7.11(d，3H，J=8.4Hz)，6.76(s，1H)，5.09(s，2H)，2.24(s，3H);LCMS(ot/z):454(MH+)。1-192:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)-亞甲基硫代苯基]-2，4-嘧啶二胺[1151'H雨R(DMSOd6，300MHz):S9.60(s，1H)，9.49(s，1H)，8,48(s，1H)，8.45(d，1H，^4.8Hz)'8.19(d，1H，J=3.9Hz)，8.16(s,1H)，7.98(m，1H)，7.86(d，2H，J=9.0Hz)，7.74(d，1H，J=7.8Hz),7.42(m，2H),7.34(m，4H)，7,18(s，2H)，4.26(s，2H);LCMS(附/2):483(MH+)。VI-94:N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2，4-嘧啶二胺[1152'HNMR(DMSO-t4):S2.81(t，J=7.5Hz，1H)，3Z74(d，J=7.5Hz，2H)，7.11(br，2H)，7.30(d，J=8.1Hz，2H)，7.62(d,J=8.4Hz，2H)，7.68(d，J=8.1Hz，2H)，7.80(d，J=9.3Hz，2H)，8.13(d，J=3.6Hz,1H)，9.42(br，1H)，9.59(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.61;LCMS:純度79.54%;MS(m/e):406,05(M-28)。VI-95:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2,4-嘧啶二胺[1153j^NMR(DMSOO:52.50(s，3H)，2.82(t，J=7.5Hz，1H)'3.72(d，J=7.2Hz，2H)，7.18(d，J-8.7Hz，1H)，7,23(br，2H)，7.28(d，J=8.4Hz，2H)，7.73(d,J=8,7Hz，2H)，7.90(dd，J=8.4Hz，1H)，8.07(d，J=3.9Hz，1H)，8.11(d，J=2.1Hz，1H)，9.33(br，1H)，9.40(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):S-202.55;LCMS:純度98.63%;MS(m/e):420.06(M-28)。III-41:N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(4-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1154iH應(yīng)R(DMSO-^j):50.65-0.72(m，4H)，1.61(m，1H)，4.26(d，J=6.3Hz，2H)，7.12(br,2H)，7.22(d，J=8,4Hz，2H)，7.62(d，J=8.7Hz，2H)，7.70(d，J=8.1Hz，2H)，7.81(d，J=8.7Hz，2H)，8.13(d，J=3,9Hz，1H)，8.54(t，J=5.7Hz，1H)，9.42(br，1H)，9.58(br,1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.16;LCMS:純度98.07%;MS(m/e):457.29(MH+)。111-42:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1155iHNMR(DMSO-^):50.65-0.72(m，4H)，1.60(m，1H)，4,24(d,J=6.0Hz，2H)，7.20(d,J=8.7Hz，2H)，7.26(br，2H)，7.35(m，2H)，7.71(d,J=8.4Hz,2H)，7.94(dt，J=2.1，6.6Hz,H),8.06(s,1H),8.11(d，J=3.6Hz，1H)，8.52(t，J=6.0Hz，1H)，9.47(br，1H)，9.56(br，1H);19F麗R(282MHz，DMSO-扯5-201.79;LCMS:純度96.52%;MS(m/e):457.46(MH+)。111-43:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1156'H畫R(DMSO-A):50.66-0.72(m，4H)，1.63(m，1H)，2.52(s，3H)，4.25(d，J=5.7Hz，2H),7.20(d，J=8.4Hz，2H)，7.22(d，J=2.1Hz，1H)，7.28(br,2H)，7.66(d，J=8.4Hz，2H)，7.81(dd，J=2.4，8.1Hz，1H)，7.97(s，1H)，8,15(d，J=4.2Hz，1H)，8.54(t，J=5.7Hz，1H)，9.80(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSOOS-201.18;LCMS:純度99.45%;MS(m/e):471.57(MH+)。III-l25:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲?；?N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1157]'HNMR(DMSO-^):S0.91(t，J=7.5Hz，3H)，1.65(q，J=7.5Hz，2H)，2.84(m，2H)，4.11(s，2H)，7.14(br，2H)，7.47(d，J=8.7Hz，2H)，7.66(d，J=8.7Hz,2H)，7.81(d，J=8.7Hz，2H)，7.87(d，J=8.4Hz，2H)，8.19(d，J=3.6Hz，1H)，8.87(br，2H)，9.55(br，1H)，9.67(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.11;LCMS:純度100%;MS(m/e):431.45(M-42)。III-126:N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲?；?N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺〖1158'H雨R(DMSOO50.91(t，J=7.2Hz，3H)，1.65(q，J=7.5Hz，2H)，2.84(m，2H)，4.09(s，2H)，7.28(br，2H)，7.36(t，J=7.8Hz，1H)，7.41(d，J=8.7Hz，1H)'7.46(d，J=7.8Hz，2H)，7.90(d，J=8.1Hz，2H)，7.95(d，J=8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.16(dd，J=1.2，3.6Hz，1H)，8.94(br，2H)，9.50(br,1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.56;LCMS:純度98.40%;MS(m/e):431.15(M-42)。III-127:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-[4-(N-氨甲?；?N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1159'HNMR(DMSO-^):50.90(t，J=7.2Hz，3H)，1.66(q，J=7.5Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.82(m，2H)，4.09(s，2H)，7.24(d，J=8.7Hz，1H)，7.27(br，2H)，7.47(d，J=8.7Hz，2H)，7.87(d，J=8.7Hz，3H)，8.04(s，1H)，8.16(d，J=3.6Hz，1H)，9.02(br，2H)，9.65(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO陽扯5-201.58;LCMS:純度96,79%;MS(m/e):445.20(M-42)。111-35:N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1160]丄HNMR(DMSO-A):S1.03(t，J=7.5Hz，3H)，2.15(q，J=7.5Hz，2H)，4.24(d，J=6,3Hz，2H)，7.13(br，2H)，7.21(d，J=8.4Hz，2H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.67(d，J=8.7Hz，2H)，7.80(d，J=8.1Hz，2H)，8.13(d，J=3.6Hz，1H)，8.26(t，J=6.3Hz，1H)，9.41(br，1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO母5-201.68;LCMS:純度84.18%;MS(m/e):445.55(MH+)。111-36:N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1161〗'HNMR(DMSO-^):51.03(t，J=7.5Hz，3H)，2.14(q，J=7.5Hz，2H)，4.22(d，J=6.0Hz，2H)，7.19(d，J=8.4Hz，2H)，7.25(br，2H)，7.34(m，2H)，7.72(d，J=8.4Hz，2H)，7.95(dt，J=2.1，7.8Hz，1H),8.09(s，1H)，8.10(d，J=3.6Hz，1H)，8.23(t，J=6.0Hz，1H)，9.36(br，1H)，9.49(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.05;LCMS:純度90.32%;MS(m/e):445,17(MH+)。111-37:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1162]'HNMR(DMSO-c^):S1.03(t，J=7.5Hz，3H)，2,14(q，J=7.5Hz,2H)，2.49(s，3H)，4.22(d，J=6.3Hz，2H)，7.16(d，J=8.4Hz，1H)，7.18(d，J=8.7Hz，2H)，7,22(br，2H)'7.72(d，J=8,4Hz，2H)，7.89(dd，J=2.1，7.8Hz，1H)，8.06(d，J=3.6Hz，1H)，8.09(d，J=2.1Hz，1H)，8.23(t，J=6.0Hz，1H)，9.32(br，1H)，9.38(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO母S-202.60;LCMS:純度88.90%;MS(m/e):459.62(MH+)。III-113:N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1163]H雨R(DMSOO:S4.18(s，2H)，6.49(br，1H)，7.02(d，J=7.5Hz，1H)，7.14(br，2H)，7.30(t，J=7.8Hz，1H)，7.59(br，2H)，7.63(d，J=9.3Hz，2H)，7.77(d，J=9.0Hz，2H)，8,18(d，J=3.9Hz，1H)，9.70(br，1H)，9.77(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-c4):5-200.91;LCMS:純度89.57%;MS(m/e):432.18(MH+)。III-114:N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[l闊'HNMR(DMSO-A):54.16(s，2H)，6.47(br，1H)，6.98(d，J=7.5Hz,1H)，7.28(m，3H)，7.40(m，2H),7.63(m，2H)，7.92(m，1H)，7.99(s，1H)，8.17(d，J=4.2Hz，1H)，9.78(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-200.79;LCMS:純度97.93%;MS(m/e):432.14(MH+)。III-115:N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1165iH畫R(DMSO老.52.49(s，3H)，4.17(d，J=6.6Hz，2H)，5.53(br，2H)，6.43(t，1H)，6.94(d，J=7.8Hz，1H)，7.23(m，4H)，7.68(m，2H)，7.90(dd，J=6.0Hz，1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，8.11(d，1H),9.34(br，1H)，9.36(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^;):5-202.31;LCMS:純度86.53%;MS(m/e):446.55(MH+)。111-38:N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1166'HNMR(DMSO-^):S0.64-0.70(m，4H)，1.61(m，1H)，4.28(d，J=6,0Hz,2H)，7.02(d，J=6.9Hz，1H)，7.13(br，2H)，7.31(t，J=7.8Hz，1H),7.60(d,J=8.1Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.77(d，J=8.7Hz，2H)，8.18(d,J=3.9Hz，1H),8.57(t，J=6.0Hz，1H)，9.69(br，1H)，9.73(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO嚇S-200.90;LCMS:純度98.26%;MS(m/e):457.49(MH+)。111-39:N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺1167]!HNMR(DMSO-扯50.64-0.71(m，4H)，1.61(m，1H)，4.27(d，J=5.7Hz,2H)，6.97(d,J=7.2Hz，1H)，7,29(m，3H)，7.38(m，2H)，7.64(s，1H)，7.70(d，J=9.0Hz，1H)，7.93(d，J=6,9Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.16(d，J=3.9Hz，1H)，8.55(t，J=6.0Hz，1H)，9.67(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO墨^):5-200.98;LCMS:純度93.15%;MS(m/e):457.13(MH+)。m-40:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1168]iHNMR(DMSOO:50.64-0.70(m，4H)，1.61(m，1H)，2.48(s，3H)，4.26(d，J=5.7Hz,2H)，6.98(d，J=8.1Hz，1H)，7.26(m，4H)，7.62(s，1H)，7.68(d，J二8.4Hz，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.13(d，J=4.2Hz，1H)，8.54(t，1H)，9.60(br，1H)，9.70(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-201.36;LCMS:純度98.87%;MSCm/e):471.61(MH+)。m-122:N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1169)H麗R(DMSO-A):S0.97(t，J=7.2Hz，3H)，2.67(t，J=7.2Hz，2H)，2.98(q，J=7.2Hz，2H)，3.22(t，J=7.8Hz，2H)，7.16(br，2H)，7.17(d，J=8.4Hz，2H)，7.62(d，J=9.0Hz，2H)，7.64(d，J=8.7Hz，2H)，7.78(d，J=9.3Hz，2H)，8,14(d，J=3.9Hz，1H)，9.50(br，1H)，9.67(br，1H);19FNMR(282MHz，畫SO母5-201.40;LCMS:純度98.96%;MS(m/e):474.56(MH+)。m-123:N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1170'HNMR(DMSO-^):50,97(t，J=7.2Hz，3H)，2.64(t，J=7.2Hz，2H)，2.98(t，J=6.0Hz，2H)，3.16(m，2H)，7.14(d，J=8.1Hz，2H)，7,25(br，2H)，7.36(m，2H)，7.71(d，J=8.1Hz，2H)，7,95(d，J=6.6Hz,1H)，8.09(d，J=3.3Hz，2H)，9.32(br,1H)，9.49(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO陽^):S-202.04;LCMS:純度96.25%;MS(m/e):474.55(MH+)。m-124:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧錠二胺[1171]iH薩R(DMSO-^):50.96(t，J=7.2Hz，3H)，2.51(s，3H)，2.64(t，J=7.2Hz，2H)，2.98(q，J=7.2Hz，2H)，3.20(t,J=7.5Hz，2H)，7.15(d，J=8.1Hz，2H),7.20(d，J=8.4Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.66(d，J=8.1Hz，2H)，7.82(d，J=8.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.12(d，J=4.2Hz，1H)，9.67(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO,:5-201.42;LCMS:純度90.25%;MS(m/e):488.16(MH+)。III-116:N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1172]'HNMR(DMSO-A):50.97(t，J=7.2Hz，3H)，3.01(p,J=6.6Hz，2H)，4.20(d，J=6.0Hz，2H)，5.90(t，J=5.4Hz，1H)，6.31(t，J=6,0Hz，1H)，6.98(d，J=8.1Hz，1H)，7.12(br，2H)，7.28(t，J=7.5Hz，1H)，7.63(d，J=8.7Hz，4H)，7.80(d，J=8.7Hz，2H)，8.14(d，J=3.6Hz，1H)，9.47(br，1H)，9.58(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-扯5-201.50;LCMS:純度84.70%;MS(m/e):460.19(MH+)。III-117:N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-噴啶二胺[1173'HNMR(DMSO-扯S0.97(t，J=7,2Hz，3H),3.02(q，J=7.2Hz，2H)，4.18(s，2H)，6,32(br，1H)，6.96(d，J=7.5Hz，1H)，7.29(m，3H)，7,39(m，2H)，7.65(m，2H)，7,93(d，J=6.9Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.16(d，J=4.2Hz，1H)，9.70(br，2H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-200.97;LCMS:純度94.77%;MS(m/e):460.13(MH+)。III-118:^-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1174]!HNMR(DMSO-^):S0.98(t，J=7.2Hz，3H)，2.50(s，3H)，3.02(p，J=6.6Hz，2H)，4.19(d，J=6.0Hz，2H)，5.86(t，J=5.7Hz，1H)，6.26(t，J=5.7Hz，1H)，6.93(d，J=7,8Hz，1H)，7.18(d，J=8.4Hz，1H)，7.22(br,2H)，7.26(d，J=7.8Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.90(dd，J=2.7，8.7Hz，1H)，8.07(d，J=3.6Hz，1H)，8.11(d，J=2,lHz，1H)，9.33(br，1H)，9.34(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-^):5-202.30;LCMS:純度98.09%;MS(m/e):474.15(MH+)。VII-13:N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[(N-乙基磺酰基H,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1175]'H固R(DMSO老.51.22(t，J=7.5Hz，3H)，2.86(t，2H)，3.13(q，J=7.5Hz，2H)，3.50(t，J=6.0Hz，2H)，4.40(s，2H)，7.13(br，2H)，7.15(m，1H)，7.57(m，2H)，7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.78(d，J=8.7Hz，2H)，8.14(d，J=3.3Hz，507.37(MH+)。VII-14:N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-[(N-乙基磺?；?-l,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1176]iHNMR(DMSO-扯S1.22(t，J=7.2Hz，3H)，2.86(t，2H)，3.13(q，J=7.5Hz，2H)，3.49(t，2H)，4.38(s，2H)，7.12(d，J=9.0Hz，1H)，7.26(br，2H)，7.36(d，J=8.7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.96(d，1H)，8.05(s，1H)，8.10(d，J=3.9Hz，1H)，9.34(br，1H)，9.50(br，1H);19FNMR(282MHz，DMSO-t4):S-201.96;LCMS:純度82.腦;MS(m/e):507.37(MH+)。VII-15:討2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基^4-[(>4-乙基磺?；?-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1177'H畫R(DMSO《)S1.22(t,J=7.2Hz，3H)，2.85(t，2H)，3.13(q，J=7.2Hz，2H)，3,50(t，J=5.7Hz，2H)，4.38(s，2H)，7.12(d，J=8.1Hz，1H)，7.16(d，J=8.7Hz，1H)，7.24(br，2H)，7.59(m，2H)，7.89(d，J=8.1Hz，1H),8.07(m，2H)，9.30(br，1H)，9.39(br，1H);19FNMR(282MHz,DMSO陽^):S-202.55;LCMS:純度97.17%;MS(m/e):521.14(MH+)。111-23:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1178〗'HNMR(DMSO-A):59.198(s，1H)，8.984(s，1H)，8.015(bs，2H)，7.722-7.695(d，J=8.1Hz，1H)，7.259(s，1H)，7.179(s,2H)，7.126(s，1H),7.098(s，1H)，6.965-6,938(d，J=8.1Hz，1H)，2.865-2.792(m，4H)，2.438(s，3H)，2.171(s，3H)，LCMS:441.11(MH+)。III-24:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基亞乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1179丄HNMR(DMSOO:S9.315(s，1H)，9.047(s，1H)，8.061-8.049(d，J=3.6Hz，2H),7.985(s，m)，7.805-7.778(d，J=8.1Hz，1H)'7.259-7.106(m，6H)，2.866-2.816(m，4H)，2.173(s，3H)，LCMS:427.38(MH+)。111-25:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1180]'HNMR(DMSO-^):S9.395(s，1H)，8.089(s，2H)，7.920-7.891(d，J=8.7Hz，1H)，7.503-7.476(d，J=8.1Hz，1H)，7.315(s，1H)，7.175-7.124(t，3H)，3.742(s，3H)，2.811-2.727(m，4H),LCMS:457.07(MH+)。111-26:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基亞乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1181NMR(DMSO-flf(5):59.512(s，1H)，9.400(bs，1H)，8.123-8.090(t，2H)，7.988-7.963(d，J=7.5Hz，1H)，7.500-7.472(d，J=8.4Hz，1H)，7.370-7.249(m，4H)，7.160-7,132(d，J=8.4Hz，1H)，3,753(s'3H)，2.812-2,708(m，4H)，LCMS:443.08(MH+)。IX-46:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺[1182'HNMR(DMSO-扯SlU20(s，1H)，9.541(s，1H)，8.194-8.183(d，J=3.3Hz，1H)，8.139(s，1H)，7.618-7.604(d，J=4.2Hz,1H)，7.261-7.234(m，3H)，6.996-6.983(d,J:3.9Hz，1H)，3.773(s，3H)，2.527(s,3H)，LCMS:438.36(MH+)。IX-47:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺[1183！HNMR(DMSO-^):511.158(s，1H)，9.642(s，1H)，8,228-8.218(d，J=3Hz，1H)，8.128(s，1H)，8.020-7.996(d，J=7.2Hz,1H)，7.452-7.413(m，2H)，7.279(s,2H)，7.004-6.992(d，J=3.6Hz，1H)，3.773(s，3H)，LCMS:424.32(MH+)。IX-48:N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺[1184]'HNMR(DMSO-^):S11.20(bs，1H),9.332(s,1H),8.075-8.057(d，J=5.4Hz，3H)，7.573-7.559(d，J:4.2Hz，3H)，7.304-7.244(t,1H),6.789(s，1H)，3.740(s，3H)，LCMS:442.26(MH+)。IX-49:N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺[11851'H麗R(DMSOO:S11.166(s，1H)，9.437(s，1H),8.053(s，1H)，7.930-7,901(d，J=8.7Hz，2H)'7.692-7.664(d，J=8.4Hz，2H)，7.591(s,1H)，7.113(s，2H)，6.808(s，1H)，3.757(s，3H),LCMS:423.97(MH+)。111-28:N4-(3-氯-4-氰基亞乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺[1186]H麗R(DMSO-c6):312.029(s，1H)，9.586(s，1H)，9.509(s，1H)，8.149-7.137(m，2H),8.041-8.012(d，J=8.7Hz，1H)，7.873(s，1H)，7.849-7.821(d，J=8.4Hz，1H)，7.371-7.343(d，J=8.4Hz，1H)，7.252-7.225(d，J=8.1Hz，1H)，2.996-2.952(t，2H)，2.843-2.797(t，2H)，2.273-2.199(q,2H),0.906-0.857(t，3H),LCMS:517.38(MH+)。III-29:N4-(3-氯-4-氰基亞乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺鈉鹽'[1187]!HNMR(DMSO-^):S9.395(s，1H)，9,306(s，1H)，8.097-8.085(d，〗=3.6Hz,1H)，7.922-7.875(m，2H)，7.840(s，1H)，7.780-7.754(d，J=7.8Hz，1H)，7.375-7.347(d，J=8.4Hz，1H)，6.997-6.970(d，J=8.1Hz，1H)，2.991-2.945(t，2H)，2.837-2,788(t，2H)，2.421(s，3H)，1.938-1.863(q，2H)，0.873-0.824(t，3H)，LCMS:514.83(MH+)。VII-73:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-羥基-4-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1188]!H雨R(DMSO母511.527(s，1H)，9.460(s，1H)，9.356(s，1H)，8.077(s，2H),8.030-8.010(d，J=6,0Hz，1H)，7.889(s，1H)，7.850(s，1H)，7.297-7.268(d，J=8.7Hz，1H)，7.219(s，2H)，7.076-7.048(d，J=8.4Hz，1H)'6.382(s，1H)'3.146(s，3H)，2.339(s，2H)，2.076(s,lH)，LCMS:454.92(MH+)。VII-74:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(2-羥基-4-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺[1189]'H畫R(DMSO-扯S11.531(s，1H)，9.502(s，1H)，9.468(s，1H)，8.117-7.900(m，3H)，7.303-7.243(m，3H)，3.150(s，3H)，2.352(s，2H)，2.074(s，1H)，LCMS:440.94(MH+)。111-30:N4-(4-氰基亞乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1190]'H麗R(DMSO-刷59,647(s，1H)，9.506(s，1H)，8.345-8.319(d，J=7,8Hz，1H)，8.152-8.141(d，J=3.3Hz，1H)，8.065(s，1H)，7.941(s，1H)，7.891-7.864(d，J=8.1Hz，1H)，7,541-7.513(d，J=8.4Hz，1H)，7.244(s，2H)，7.193-7.166(d，J=8.1Hz，1H)，3.044-2,998(t，2H)，2.883-2.836(t，2H)，LCMS:495,62(MH+)。111-31:N4-(4-氰基亞乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1191]iHNMR(DMSO-t4):S9.603(s，1H)，8.341-8.313(d，J=8.4Hz，1H)，8.175-8.164(d，J=3.3Hz，1H)，8.059(s，1H)，7.948(s，2H)，7.546-7,517(d，J=8.7Hz，1H)，7.385-7.348(m，2H)，3.044-2.996(t，2H)，2.882-2.834(t，2H)，LCMS:48L55(MH+)。ni-47:N4-[4-(2-氨基羧基亞乙基)苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺[1192！HNMR(DMSO-扯S9.374(s，1H)，9.258(s，1H)，8.115(s，1H)，8.056-8.044(d,J=3.6Hz，1H)，7.909-7.881(d，J=8.4Hz，1H)，7.699-7.670(d，J=8.7Hz，2H)，7.269-7.128(m，6H)，6.740(s，1H),2.799-2.748(t，2H)，2.370-2.319(t，2H),LCMS:445.11(MH+)。m-48:N4-[4-(2-氮基羧基亞乙基)苯萄-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1193！HNMR(DMSO-A):59.486(s，1H)，9.301(s，1H)，8.094(bs，2H)，7.969-7.942(d，J=8.1Hz，2H)，7.374-7.341(m，2H)，7.248(bs，3H)，7.164-7.137(d，J=8.1Hz，2H)，6.743(s，1H)，2.800-2.750(t，2H)，2.370-2.321(t，2H)，LCMS:431.10(MH+)。m-49:N4-[4-(2-氨基羧基亞乙基)苯基]-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1194]'HNMR(DMSO-扯59.594(s，1H),9.372(s，1H)，8.125-8.112(d，J=3.9Hz，1H)，7.818(s，1H)，7.788(s，1H)，7.627-7.591(m，4H)，7.283(s，1H),7.191-7.163(d，J=8.4Hz，2H)，6.735(s,1H)，2.821-2.773(t，2H)，2.391-2.342(t，2H)，LCMS:431,05(MH+)。VII-21:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3,4-二氫-(lH)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1195！HNMR(DMSO老59.981(s，1H)，9.306(s，1H)，8.042-8.017(m，2H)，7.898-7.869(d，J=8.7Hz，1H)，7.565-7.515(m，2H)，7.148-7.120(d，J=8.4Hz，2H),6.817-6.789(d,J=8.4Hz，2H)，2.863-2,814(t，2H)，LCMS:443.05(MH+)。VII-75:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(2-N,N，-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二月安[1196丄HNMR(DMSO,:S9.393(s，2H)，8.270(s，1H)，8.081(bs，2H)，7.944-7.903(m，2H)，7.789-7.781(d，J=2.4Hz，1H)，7.508-7.478(d，J=9Hz，1H)，7.124-7.065(m，3H)，3.146(s，6H),LCMS:467.99(MH+)。VII-76:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(2-N,N，-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1197]!H麗R(DMSOO:S9.518(s,1H)，9.446(s，1H)，8.266(s，1H),8.118-8.017(m，3H)，7.953-7.921(d，J=9.6Hz，1H),7.82-7.76(m，2H)，7.516-7.485(d，J=9.3Hz，1H)7.331(s，2H)，7.265(s，2H)，7.099-7.068(d，J:9.3Hz，1H)，3.147(s，6H)。111-51:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亞甲基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1198麗R(DMSO-扯59.50(s，1H，)，9.38(s，1H)，8,10(s，2H)，7.93(bs，2H)，7.75(d，2H，J=8.4Hz)，7.50(s，1H)，7.36(m，5H)，6.15(s，1H)，3.98(d，2H，J=7.8Hz)，3.66(s，2H)，1.24(s，3H):LCMS:純度99%;MS(m/e):511(MH+)。111-52:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亞甲基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1199！H麗R(DMSO畫A):S9,39(s，1H)，9.34(s，1H)，8.10(d，2H，J=10.8Hz)，7.93(d，2H)，7.75(d，2H，J=7,8Hz)，7.29(m，4H)，6.15(s，1H),3.98(d，2H，J=6.9Hz)，3.66(s，2H)，2.45(s，3H)，1.26(t，3H，J=6,3Hz):LCMS:純度87%;MS(m/e):525(MH+)。III-50:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N-4-[4(l-甲基吡唑基-3-氨基羰基亞甲基)苯基]-2,4-嘧淀二胺[1200^NMR(DMSO-力)58.09(s，2H)，7.96(d，1H，J=6.6Hz)，7.69(d，2H，J=8.1Hz)，7.49(s，1H)，7.31(m，4H)，6.39(s，1H)，3.72(s，3H)，3.56(s，2H):LCMS:純度92%;MS(m/e):497(MH+)。IV-12:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺[1201]'HNMR(DMSO-58.40(d，1H,J=7.8Hz)，8.15(d，1H，J=3.6Hz)，8.09(s，1H)，7.96(s，1H)，7.84(m，1H)，7.55(t，1H，J=7.8Hz)，7.44(d，2H)，7.21(m，3H)，2.45(s，3H)，2.43(s,3H):LCMS:純度99%;MS(m/e):467(MH+)。IV-9:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(N,N-二甲基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[1202'HNMR(DMSO-A):59.75(s，1H)，9,57(s，1H)，8.56(bs，1H)，8.19(s，1H，J=2.7Hz)，8.10(s，1H),7.89(m，2H)，7.62(m，3H),7.38(s，3H)，7.27(s，1H)，2.62(s，6H):LCMS:純度98%;MS(m/e):467(MH+)。IV-10:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N,N-二甲基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺[1203]'HNMR(DMSOOS9.71(s，1H)，9.46(s，1H)，8.59(d，1H，J=8.4Hz)，8.16(d，1H，J=3.6Hz)，8.11(d，1H，J=2.4Hz)，7.85(m,2H)，7.58(t，1H，J=8.1Hz)，7.39(d，1H，8.7Hz),7.21(m，3H)，2.62(s，6H)，2.48(s，3H):LCMS:純度99%;MS(m/e):481(MH+)。IV-11:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺[1204]'HNMR(DMSO-扯59.73(s,1H)，9.53(cj,1H)，8.40(d,1H，J=8.7Hz),8.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(m，2H)，7.56(m，1H)，7.40(m，4H)，7.27(s，2H),2.43(s，3H):LCMS:純度99%;MS(m/e):453(MH+)。VI-34:N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1205'H雨R(DMSO-扯S9.53(s，1H)，9.36(s，1H)，8.13(d，1H，J=3.6Hz)，7.90(d，2H，J=9Hz)，7.80(s，2H),7.30(d,2H，J=8.7Hz)，7.03(s，2H)，3.76(s，3H)，2.21(s，3H);LCMS:純度92%;MS(m/e):488(MH+)。VI-35:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1206'HNMR(DMSOO59.47(s,1H)，9.32(s，1H)，8.09(m，2H)，7.94(bd，1H，J=6,9Hz)，7.69(d，2H，J=9Hz)，7.33(m，4H)，7.25(s，2H)，1.28(s，9H);LCMS:純度98%;MS(m/e):416(MH+)VI-36:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1207]'HNMR(DMSO-A):S9.35(s,1H)，9.28(s，1H)，8.11(bs，1H)，8.04(d，1H，J=3.3Hz)，7.86(bdd，1H,J=8.1Hz)，7.67(d，2H，J=8.4Hz)，7.33(d，2H，J=8.4Hz)，7,21(bs，2H)，7.12(m，1H)，2.38(s，3H)，1,22(s，9H);LCMS:純度99%;MS(m/e):430(MH+)。VI-37:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1208！HNMR(DMSO母S8.28(bs，2H)，8.05(d，1H，J=3.9Hz)，7,86(d，1H，J=2.4Hz)，7.75(bd，1H)，7.64(d，2H，J=8.7Hz)，7.33(d，2H，J=8.7Hz)，7.01(s，2H)，3,75(s，3H)，3.31(s，3H)，1.27(s，9H);LCMS:純度96%;MS(m/e):460(MH+)。VI-38:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1209！HNMR(DMSO-^):59.78(s，1H)，8.36(bdd，1H，J=9Hz)，8.21(bd，1H，J=2.1Hz)，8.10(d，1H，J=2.1Hz)，8.07(s，1H)，7.89(bd，1H，J=6.9Hz)，7.62(d，1H，J=9.3Hz)，7.38(m，2H)，7.27(m，2H);LCMS:純度99%;MS(m/e):463(MH+)。VI-39:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基-苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1210iHNMR(DMSO-扯S9.74(s,lH)，9.51(s，1H)，8.38(bd，1H，J=8.7Hz)，8.17(d，1H，J=2.4Hz)，8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，7.83(d，1H，J=8,lHz)，7.61(d，1H，J=8,7Hz)，7.25(s，2H)，7.18(d，1H，J=8.1Hz)，7.09(s，1H)，2.50(s，3H);LCMS:純度96%;MS(m/e):477(MH+)。VI-40:N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1211]iH雨R(畫SO-^;):59.74(s，1H)，9.42(s，1H)，8.38(bd，1H，J=9Hz)，8.17(d，1H，J=1.8Hz)，8.08(s,1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，1H，J=9Hz)，7.04(s，2H)，3.77(s，3H)，2.21(s，1H);LCMS:純度93%;MS(m/e):507(MH+)。VI-41:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟苯基)-2，4-嘧啶二胺[1212LCMS:純度96%;MS(m/e):463(MH+)。VI-42:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1213'HNMR(DMSO-A):59.66(s，1H)，9.60(s，1H)，8.27(d，1H，J=1.8Hz)，8.15(bdd，1H，J=2.7Hz)，8.00(bdd，1H，J=1.5禾口9.0Hz)，7.91(d，2H,J=8.1Hz)，7.47(s，2H)，7.41(d，1H，J=8.7Hz)，7.32(d，2H，J=8.7Hz);LCMS:純度95%;MS(m/e):478(M+)。IX-21:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1214LCMS:純度91%;MS(m/e):460(MH+)。VI-43:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1215'HNMR(DMSO-59.57(s，1H)，9.35(s，1H)，8.27(d，1H，J=2.7Hz)，8.09(d，1H，J=3.6Hz)，8.00(dd，1H，J=2,7禾卩8,7Hz)，7.66(d，2H，J=8.4Hz)，7.44(s，2H)，7,36(m，3H)，1.22(s，9H);LCMS:純度94%;MS(m/e):451(MH+)。VI-44:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1216LCMS:純度87%;MS(m/e):497(MH+)。111-62:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-芐基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1217]iHNMR(DMSO-^):S9.53(s，1H)，9.36(s，1H)，8.10(d，1H，J=2.7Hz)，8.02(bs，1H)，7.96(bs，1H)，7.83(d，1H，J=1.8Hz)，7.69(bdd，1H，J=9.3Hz)，7.47-7.31(m，9H)，7.26(s，1H),7.18(d，1H，J=9Hz);LCMS:純度96%;MS(m/e):450(M+)。111-63:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-芐基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1218&NMR(DMSO母S9.42(s，1H)，9.33(s，1H)，8.05(m，2H)，7,87(m，2H)，7.70(bd，1H，J=8.7Hz)，7.46-7.14(m，10H)，5.19(s，2H)，2.45(s，3H);LCMS:純度99%;MS(m/e):465(MH+)。111-64:N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-芐基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1219]'HNMR(DMSO-扯59.65(s，1H)，9.40(s，1H)，8.22(d，1H，J=2.1Hz)，8.10(d，1H，J=3.6Hz)，8.02(dd，1H，J-2.7禾口9Hz)，7.81(d，1H，J=2.4Hz)，7.70(dd，1H，^2.7禾口9Hz)，7.39(m，8H)，7.19(d，2H，J=9Hz)，5.20(s，2H);LCMS:純度:99%;MS(m/e):485(MH+)。111-65:N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-芐基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1220iH雨R(DMSOO:S9.37(s，2H)，8.08(bs，1H)，7.77(m，2H)，7.71(bd，1H，J=8.7Hz)，7,37(m，5H)，7.18(m，2H)，7.03(s，2H)，5.18(s，2H)，3.75(s，3H)，2.16(s，3H);LCMS:純度94%;MS(m/e):495(MH+)。VI-45:N2-(3-氨基磺?；?4-異丙基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1221'HNMR(DMS。-A):S10.25(s，2H)，8.25(d，1H，J=8.4Hz)，7.79(m，2H)，7.74(d，1H，J=1.8Hz)，7.57)dd，1H，J=1.8禾卩8.7Hz)，7.45(m，3H)，7.12(d，1H,J=8.7Hz),3.83(s，3H)，3,77(m,1H)，1.19(d，6H,J=6.9Hz);LCMS:純度95%;MS(m/e):467(MH+)。RIX-22:N2-(3-氨基磺?；?4-異丙基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1222！HNMR(DMSO,:S9.53(s，1H)，9.41(s，1H)，8.29(d，1H，J=1.8Hz),8.10(d，1H，J=3.6Hz)，8.03(d，1H，J=2.4Hz)，8.01(d，1H),7.90(d，1H)，7.87(d,1H，J=2.1Hz)，7.70(d，1H，風7Hz)，7.32(m，3H)，3.75(m,1H)，1.20(d，6H，J=6.6Hz);LCMS:純度95%;MS(m/e):467(MH+)。1-8:N2-(3-氨基磺酰基-4-異丙基苯基)-N4-(4-氰基亞甲基氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1223固R(DMSO,:59.71(bs，2H)，8.11(d，1H,J=4.2Hz)，7.95(d，1H，J=2.1Hz)，7.82(dd,1H，J=2.1禾口8.4Hz)，7.71(d，2H，J=8.7Hz)，7.40(d，1H，J=8.4Hz),7.36(s，2H)，7.03(d，2H，J=9.3Hz)，5.25(s，2H)，3.75(m，1H)，1.19(d，6H，J=6.9Hz);LCMS:純度99%;MS(m/e):457(MH+)。N4-(4-氨基磺?；鶃喖谆交?-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺1224！HNMR(DMSO-^):S9.43(s，1H)，9.41(s，1H)，8.09(m，2H)，7.92(dd，1H，J^2.4禾口8.4Hz)，7.82(d，2H，J=8.4Hz)，7.29(d，2H，J=8.4Hz)，7.22(s，2H)，7.19(d,1H，J=7.2Hz)，6.80(s，2H)，4.23(s，2H)，2.21(s，3H);LCMS:純度99%;MS(m/e):468(MH+)。VI-46:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二月安[1225'H麗R(DMS0-4):510.26(bs，2H)，8.24(d，1H，J=8.1Hz)，7.87(s，1H)，7.70(bd，1H，J=8.1Hz)，7.60(d,2H，J=9Hz)，7.34(bs，2H)，7.25(d，1H，J=8,lHz)，7.04(d，2H，J=9Hz)，4.75(q，2H，J=8.7Hz);LCMS:純度98%;MS(m/e):472(MH+)。VI-47:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1226！HNMR(DMSO-A):S10.20(s,1H)，10.09(s'1H)，8.23(d，1H，J=4.8Hz)，7.89(s，1H)，7.84(m，1H)，7.62(d，2H，J=8.7Hz)，7.45(m，2H)，7.34(bs，2H)，7.033(d，2H，J=8.7Hz)，4,75(q，2H，J=9Hz);LCMS:純度98%;MS(m/e):458(MH+)。VI-48:N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺[1227^NMR(DMSO-A):S10.23(s，1H)，10.03(s，1H)，8.23(d，1H，J=4.5Hz)，8.10(d，1H，J=2.1Hz),7.87(dd，1H，M.4禾Q9Hz)，7.62(d，2H，J=8.7Hz)，7.54(bs，2H)，7.47(d，1H，J=9Hz)，7.05(d，2H，J=8.7Hz)，4.75(q，2H，J=6Hz);LCMS:純度98%;MS(m/e):492(M+)。V-16:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(2-氰基亞乙基-苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1228]'HNMR(DMSO老S9,423(s，2H)，8.305(s，1H)，8.096-8.070(m，2H)，7.938-7.903(d，J=8.4Hz，1H)，7.846-7.818(d，J=8.4Hz，1H)，7.670-7.634(d，J=8.7Hz，1H)，7.233-7,217(m，3H)，7.154-7.127(d，J=8.1Hz，1H)，3.238-3.192(t，2H)，2.974-2.928(t，3H)，2.065(s，3H)，LCMS:482.90(MH+)。IX-45:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[(4R)-l-(2-氰基乙?；?-吡咯垸-4-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1229'H畫R(DMSO-A):S9.324(s,1H)，8.540(s，1H)，7.904-7.891(d，J=3.9Hz，1H)，7.670-7.650(d，J=6Hz，1H)，7.579-7.557(d，J=6.6Hz，1H)，7.185(s，1H)，7.158(s，1H)，4.673(bs，1H)，3.705(bs，1H)，3.552-3.457(m，2H)，3.371-3.355(m，1H)，2.186(bs，1H)，2.032-1.979(m，1H)，LCMS:434.42(MH+)。VI-113:N2,N4-雙-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1230JiH畫R(DMS0-4):59.75(s，1H)，9.52(s,lH)，8.20(m，2H)，8.11(d，2H，J=7.2Hz)，7.94(d，1H，J=8.1Hz)，7.52(m，2H)，7.41(m，4H)，7.27(s，2H):LCMS:純度94%;MS(m/e):440(MH+)。VI-114:N2,N4-雙-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1231'HNMR(DMSO-^):59.61(s，1H)，9.33(s,lH)，8.23(d，2H,J=2.1Hz)，8.11(d，2H，J=1.8Hz)，8.02(m，1H)，7.88(m，1H)，7.40(s，2H)，7.31(d，1H，J=8.4Hz)，7.24(s，2H)，7.21(d，1H，J=8.4Hz)，2.55(s，6H):LCMS:純度89%;MS(m/e):468(MH十)。VI-115:N2,N4-雙-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1232])HNMR(DMSO-^):59.86(s，1H)，9.64(s,lH),8.34(d，1H，J=2.7Hz)，8.28(d，1H，J=3.0Hz)，8.24(d，1H，J=2.7Hz)，8.20(d，1H，J=3.6Hz)，8.01(m，1H)，7,63(s，1H)，7.57(d，1H，J=8.7Hz)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H):LCMS:純度91%;MS(m/e):508(MH+)。IX-17:N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亞甲基-lH-吲哚-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1233]LCMS:純度94%;MS(m/e):537(MH+)。IX-18:N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亞甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1234]LCMS:純度96%;MS(m/e):537(MH+)。VI-116:N2-[3-氨基磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]^4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1235LCMS:純度92%;MS(m/e):523(MH+)。IX-19:N4-(3-氰基亞甲基-1H-吲哚-5-基)-5-氟-N2-[3-(1-甲基-4-氨基哌啶)磺酰基-4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1236]LCMS:純度97%;MS(m/e):549(MH+)。1-78:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(N-氰基乙?；?氨基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺。[1237]'HNMR(DMSO-^):58.10(s,2H)，7.95(s，1H)，7.80(s，2H)，7.55(s,2H),7,34(s，1H)，7.26(s，1H)，3.88(s，2H):LCMS:純度96%;MS(m/e):442(MH+)。1-79:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1238'HNMR(DMSO-^j):58.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.78(d，1H，J=8.7Hz)，7.50(d，2H，J=8.7Hz)，7.17(m，3H)，3.88(s，2H):LCMS:純度91%;MS(m/e):456(MH+)。1-80:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟N4-[3-甲基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1239〗'HNMR(DMSO,:S8.11(d，1H，J=3.6Hz)，8.03(s，1H)，7.98(d，1H，J=6.6Hz)，7.58(s，2H)，7.35(d，2H，J=9.0Hz)，7.26(s，1H)，3.91(s，2H)，2.19(s，3H):LCMS:純度92%;MS(m/e):456(MH+)。1-81:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲基4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1240]'HNMR(DMSO-^):58.07(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，7.23(m，5H)，3.90(s，2H)，2.49(s，3H)，2.18(s，3H):LCMS:純度98%;MS(m/e):470(MH+)。1-82:N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙?；?氨基苯萄-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1241！HNMR(DMSO-t4):58.17(d，1H，J=3.6Hz)，8.06(s，1H)，7.96(d，1H，J=5.4Hz)，7.85(d，1H，J=8.7Hz))，7.59(s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(d，1H，J=8,lHz)，7.26(s，1H)，3.97(s，2H):LCMS:純度97%;MS(m/e):476(MH+)。1-83:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1242]iH麗R(DMSO-扯58.13(d，1H，J=3.3)，7.89(d，1H，J=2.1)7.85(m，1H)，7.59(d，1H，J=9.0Hz)，7.21(m，2H)，3.97(s，2H),2.49s，3H):LCMS:純度90%;MS(m/e):490(MH+)。I-84:N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1243]^NMR(DMSO-A):59.55(s，1H)，.50(s，1H)，9.39(s，1H)，8.11(s，1H)7.98(d，1H，J-7.2Hz)，7.81(d,1H，J=8.4Hz)，7.53(d，1H，J=9.3Hz),7.41(s，1H)，7.34(s，2H)，7.25(s，m)，3.96(s，2H)，3.78(s，3H):LCMS:純度93%;MS(m/e):472(MH+)。1-85:N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯萄-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺[1244J'HNMR(DMSO陽^):59.55(s，1H)，9.39(s，1H)，9.35(s，1H),8.08(t，3H，J=2.4)7.92(d，1H，J=8.1Hz)，7.81(d，1H，J=8.7Hz)，7.53(d，1H，J=9.6Hz),7.41(s，1H)，7.23(s,2H)，7.17(d，lH，J=7.8Hz)，3.96(s，2H),3.77(s，3H)，2.49(s，3H):LCMS:純度93%;MS(m/e):486(MH+)。1-86:N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙?；?N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺[1245！HNMR(DMSO墨^):S8.17(d，1H，J=3.6Hz))，8.13(s，1H),7.92(t，3H，J=8.1Hz)，7.40(m，4H)，3.59(s，2H)，3.17(s,3H):LCMS:純度96%;MS(m/e):457(MH+)。1-87:N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)—N4-[4-(N-氰基乙?；?N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺[1246'HNMR(DMSO-A):58.12(s,2H)，7.94(d，2H，J=8.7Hz)，7.86(d,1H，J=6.0Hz)，7.31(d，2H，J=9,0Hz)，7.28(d，3H，J=8.4Hz)，3.60(s，2H)，3.17(s,3H)，2.49(s，3H):LCMS:純度93%;MS(m/e):471(MH+)。實施例41檢測IL-4刺激的RamosB細胞系的試驗[1247被細胞因子白介素-4(IL-4)刺激的B細胞能通過磷酸化JAK家族的激酶JAK-1和JAK-3而激活JAK/Stat途徑，這又能使轉(zhuǎn)錄因子Stat-6被磷酸化和激活。被活化的Stat-6上調(diào)的一個基因是低親和性IgE受體，CD23。為研究抑制劑對JAK家族激酶的影響，用人IL-4刺激人RamosB細胞。[1248JRamosB細胞系獲自ATCC(ATCC目錄號CRL-1596)。按照ATCC公布的方法，將細胞培養(yǎng)于含有10。/。熱滅活胎牛血清(FBS)(JRH生物科學有限公司(JRHBiosciences,Inc)，Lenexa，Kansas,目錄號12106-500M)的RPMI1640(細胞生長培養(yǎng)基技術(shù)有限公司(Cellgro，MediaTech，Inc.),Hemdon，VA，目錄號10-040-CM)。以3.5x105的密度維持細胞。實驗前將RamosB細胞稀釋至3.5xl()S細胞/mL以確保它們處于對數(shù)生長期。[1249將細胞甩下并懸浮于含有5。/。血清的RPMI。在96孔組織培養(yǎng)平板的每個孔中使用5xl()4個細胞。將細胞與化合物或DMSO(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目錄號D2650)載體對照在37'C的培養(yǎng)箱中預(yù)培育1小時。然后用最終濃度為50單位/mL的IL-4(Peprotech公司(PeprotechInc.)，RockyHill，NJ，目錄號200-04)刺激細胞20-24小時。然后將細胞甩下，用抗-CD23-PE(BD制藥公司(BDPharmingen)，SanDiego，CA，目錄號555711)染色并通過FACS分析。用購自加利福尼亞州圣何塞的貝迪生物科技公司(BectonDickinsonBiosciences)的BDLSRI流式細胞儀系統(tǒng)進行檢測?；谠撛囼灲Y(jié)果計算出的ICso提供于表Xn。實施例42受IL-2刺激的初級人T細胞增殖試驗[1250衍生自外周血并用T細胞受體和CD28刺激以預(yù)活化的初級人T細胞在體外響應(yīng)細胞因子白介素-2(IL-2)發(fā)生增殖。這種增殖反應(yīng)取決于能磷酸化并激活轉(zhuǎn)錄因子Stat-5的JAK-1和JAK-3酪氨酸激酶的活化。[1251人初級T細胞如下制備。全血獲自健康志愿者，以1:1與PBS混合，疊放于FicollHypaque(愛美沙、藥物生斗勿技術(shù)公司(AmershamPharmaciaBiotech)，Piscataway，NJ，目錄號17-1440-03)使血液/PBS與ficoll的比例為2:1，并于4°C1750rpm離心30分鐘?；厥昭錰icoll界面上的淋巴細胞并用5體積PBS洗滌兩次。將細胞重懸于含有40U/mL重組IL2(R&D系統(tǒng)(RandDSystems),Minneapolis,MN，目錄號202-IL(20jag))的Yssel培養(yǎng)基(吉迷尼生物產(chǎn)品公司(GeminiBio-products)，Woodland,CA，目錄號400-103)并接種到用1嗎/mL抗-CD3(BD制藥公司(BDPharaiingen)，SanDiego，CA，目錄號555336)禾口5pg/mL抗-CD28(免疫技術(shù)公司(Immunotech),BeckmanCoulterofBreaCalifornia,目錄號IM1376)預(yù)涂布的燒瓶中。將初級T細胞刺激3-4天，然后轉(zhuǎn)移到新的燒瓶中并維持于含有10%FBS和40U/mLIL-2的RPMI。[1252]初級T細胞用PBS洗滌兩次以除去IL-2，并以2"06細胞/mL重懸于Yssd培養(yǎng)基。在96孔黑色平底培養(yǎng)板的各個孔中加入50含有80U/mLIL-2的細胞懸浮液。平板的最后一列未加IL-2作為未刺激的對照?；衔飶?mM開始以3倍的稀釋度連續(xù)稀釋于二甲亞砜(DMSO，99.7%純，經(jīng)細胞培養(yǎng)檢測，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目錄號D2650),然后以l:250稀釋于Yssel培養(yǎng)基。在每個孔中一式兩份加入502X化合物并使各孔在37'C增殖72小時。[1253]用CellTiter-Glo⑧發(fā)光細胞生存力試驗(Promega)測量增殖，該試驗?zāi)芨鶕?jù)存在的ATP(作為代謝活性細胞的標志)的量確定培養(yǎng)物中活細胞的數(shù)目。使基質(zhì)融解并回復(fù)室溫。將CellTiter-Glo試劑與稀釋劑混合在一起之后在各孔中加入100|iL。將平板在軌道式振蕩器上混合2分鐘以誘導(dǎo)裂解，并再在室溫培育IO分鐘以使信號平衡。用購自珀金埃爾默公司(PerkinElmer)(Shelton，CT)的WallacVictor21420多標記計數(shù)器進行檢測。基于該試驗結(jié)果計算出的ICso提供于表Xn。實施例43用IFNy刺激的A549上皮細胞系1254jA549肺上皮細胞響應(yīng)各種不同刺激而上調(diào)ICAM-1(CD54)的表面表達。因此，以ICAM-1表達作為讀數(shù)可評價化合物對相同細胞類型中不同信號傳導(dǎo)途徑的影響。IFNY激活JAK/Stat途徑從而上調(diào)ICAM-1。在該實施例中，評價了IFNy造成的ICAM-1的上調(diào)。[1255]A549肺上皮癌細胞系源自美國模式培養(yǎng)物保藏所。用添加有10%胎牛血清，100I.U.青霉素和100ng/mL鏈霉素的F12K培養(yǎng)基(培養(yǎng)基技術(shù)有限公司(MediatechInc.)，Lenexa，KS，目錄號10-025-CV)(完整F12k培養(yǎng)基)進行常規(guī)培養(yǎng)。細胞在5%C02、37'C的潮濕環(huán)境中培養(yǎng)。用于試驗之前用PBS洗滌A549細胞并進行胰蛋白酶化(培養(yǎng)基技術(shù)有限公司(Mediated!Inc.),目錄號25-052-CI)漂浮細胞。用完整F12K培養(yǎng)基中和胰蛋白酶細胞懸浮液并離心以沉淀細胞。將細胞團以2.0xl0VmL的濃度重懸于完整F12K培養(yǎng)基。以每孔20,000細胞、總體積100pL將細胞接種于平底組織培養(yǎng)平板并過夜以使其貼壁。[12561第2天將A549細胞與2,4-取代的嘧癥二胺測試化合物或DMSO(對照)(Sigma-AWrich,St.Louis，MO，目錄號D2650)—起預(yù)培育1小時。然后用IFNy(75ng/mL)(Peprotech公司(PeprotechInc.),RockyHill,NJ，目錄號300-02)刺激細胞并培育24小時。測試化合物最終的劑量范圍為每200pL含5%FBS、0.3%DMSO的F12K培養(yǎng)基30^M-14nM。[1257第3天時除去細胞培養(yǎng)基并用200^LPBS(磷酸緩沖鹽水)洗滌細胞。對各孔進行胰蛋白酶化以分離細胞，然后加入200^L完全F12K培養(yǎng)基進行中和。.將細胞沉淀并用APC偶聯(lián)的小鼠抗人ICAM-l(CD54)(BD制藥公司(BDPharmingen)，SanDiego，CA，目錄號559771)抗體在4'C染色20分鐘。用冰冷的FACS緩沖液(PBS+2%FBS)洗滌細胞并通過流式細胞術(shù)分析表面ICAM-1表達。用購自加利福尼亞州圣何塞的貝迪生物科技公司(BectonDickinsonBiosciences)的BDLSRI流式細胞儀系統(tǒng)進行檢測。對事件進行門控(gated)以得到活細胞分布(livescatter)并計算幾何平均數(shù)(Becton-DickinsonCdlQuest軟件，3.3版，F(xiàn)ranklinLakes,NJ)。將幾何平均數(shù)與化合物濃度繪圖以生成劑量反應(yīng)曲線?；谠撛囼灲Y(jié)果計算出的ICso提供于表XII。實施例44U937IFNyICAM1FACS試驗[1258U937人單核細胞響應(yīng)各種不同刺激而上調(diào)ICAM-1(CD54)的表面表達。因此，以ICAM-1表達作為讀數(shù)可評價化合物對相同細胞類型中不同信號傳導(dǎo)途徑的影響。IFNY激活JAK/Stat途徑從而上調(diào)ICAM-1。在該實施例中，評價了IFNy造成的ICAM-1的上調(diào)。[1259U937人單核細胞系獲自RockvilleMaryland的ATCC，目錄號為CRL-1593.2,并培養(yǎng)于含10%(v/v)FCS的RPM1-1640培養(yǎng)基。使U937細胞生長于10%RPMI。然后以100,000細胞/160^L的濃度將細胞接種于96孔平底平板。然后如下稀釋測試化合物10mM測試化合物以1:5稀釋于DMSO(3)aL10mM測試化合物溶于12^LDMSO)，然后以1:3將測試化合物連續(xù)稀釋于DMSO(6測試化合物連續(xù)稀釋于12(aLDMSO以得到3倍稀釋液)。然后將4pL測試化合物轉(zhuǎn)移到7610%RPMI中以得到10X溶液(IOOpM測試化合物，5%DMSO)。對照孔將4DMSO稀釋于76(^L10%RPML[12601對8個點(從10pi開始的8種3倍稀釋濃度)進行雙復(fù)孔試驗，其中4個孔在刺激條件下僅含DMSO(對照孔)，并有4個孔在非刺激條件下僅含DMSO。[1261]以2X將稀釋的化合物與multimek(BeckmanCoulterofBrea，California)混合，然后將20pL稀釋的化合物轉(zhuǎn)移到每孔含160pL細胞的96孔平板，然后再低速混合兩次。然后將細胞和化合物在37°C、5%C02下預(yù)培育30分鐘。[1262用10%RPMI制備100ng/mL的人IFNY溶液以得到10X刺激混合物。然后用20^LIFNY刺激混合物刺激細胞和化合物以使最終濃度為10ng/mLIFNY、10^M測試化合物和0.5%DMSO。細胞在37°C、5%C02的條件下保持刺激18-24小時。[1263將細胞轉(zhuǎn)移到96孔圓底平板進行染色，在染色過程中保持在冰上。細胞在4°C以1000rpm離心5分鐘以甩下細胞，棄去上清液。除去上清液后加每100FACS緩沖液加入lMLAPC偶聯(lián)的小鼠抗人ICAM-l抗體。細胞然后在冰上黑暗培養(yǎng)30分鐘。培養(yǎng)之后加入150(xLFACS緩沖液并在4。C以1000rpm離心5分鐘，然后除去上清液。除去上清液之后加入200pLFACS緩沖液重懸細胞。懸浮之后將細胞在4'C以1000rpm離心5分鐘。然后除去上清液并再將細胞重懸于150^LFACS緩沖液。[1264用購自加利福尼亞州圣何塞的貝迪生物科技公司(BectonDickinsonBiosciences)的BDLSRI流式細胞儀系統(tǒng)迸行檢測。對活細胞進行門控以得到或細胞分布并測量ICAM-APC的幾何平均數(shù)(Becton墨DickinsonCellQuest軟件，3.3版，F(xiàn)ranklinLakes，NJ)。分析活細胞百分比和ICAM-1表達。與活性己知的對照化合物一起對測試化合物進行平行試驗。對照化合物的ECso通常為40-100nM。基于該試驗結(jié)果計算出的1<35()提供于表XII。表xn<table>tableseeoriginaldocumentpage332</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage333</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage334</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage335</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage336</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage337</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage338</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage339</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage340</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage341</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage342</column></row><table>化合物實施例41實施例42實施例43實施例44VI-920.08350.1073212.98341.1583VI-930.109880.5602VI-940.9442VI-951.0032VI-960.80335VI-973.00715VI-980.135550.985999999999VI-990.068450.616699999999VI-1000.321070.074279.18174.89859VI-1010.91914VI-1020.182850.1349614.72592,7967VI-1033.07902VI-1041.98452VI-10510.2998VI-1060.062191.1988699999999VI-1070.159120.0740988880.85644VI-1089999VI-1090.135532.8692677779999VI-1100.083640.3453299995.46321VI-1110.313751.092723.43245VI-1120.152230.770091.25566VI-1130.6995VI-1140.20952.2419999933.19VI-1150.8899VI-1160.03110.17428.1010.673VII-16.653VII-236.2228VII-314.084416.5455VII-42.492929999VII-54.12527VII-60.102081,9981223.43633.6535VII-70.501863.916089999VII-80.399118.6333577777777VII-90.246272.7196517.07515.34695VII-100.86258VII-110.60232VII-120.602086.6865531.7728VII-130.139670.3804777771.28577VII-140.102590.176839.926950.87716VII-150.066620.1205813.14170.56816VII-160.275441.0742224.3537VII-170.353012.097656.96416VII-180.226880,838521,29055VII-190.087530.5142412.531.25627VII-200.286030.69758VII-210.54792VII-220.11140.127699990.84875VII-230.129290,1612461.2590,59644VII-240.62303VII-250.21695<table>tableseeoriginaldocumentpage344</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage345</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage346</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物其溶劑合物、前藥或藥學上可接受的鹽；其中X選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、鹵素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R選自氫、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、環(huán)烷基和取代的環(huán)烷基；環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是吲哚基或苯并咪唑基；Y選自鍵、-NR7-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-NR7C(O)O-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-、氧和硫，其中R7獨立為氫、烷基或取代的烷基；alk是鍵或直鏈或支鏈亞烷基，其中當alk和Y各自為鍵時則R1通過一個共價鍵結(jié)合于環(huán)A；R1選自氰基、?；被?、氨?；⒎蓟?、取代的芳基、羧基、羧酸酯基、羧酸酯基氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、酰基、氨?；趸桶被驶被?；或者R1-alk-Y-是R10-C(O)-S-alk-C(O)-，其中alk如文中所定義且R10是烷基或取代的烷基；或者R1-alk-Y-是R11R12NS(O)2-，其中R11和R12獨立為烷基或取代的烷基；當環(huán)A是單環(huán)時p是0、1、2或3，或者當環(huán)A包含多個環(huán)時p是0、1、2、3、4或5；各R2獨立選自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨酰基、氨?；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素，或者同一碳原子上的兩個R2形成氧代(＝O)；Z1、Z2和Z3各自獨立為碳或氮，其中如果Z1是氮則Z2和Z3是碳，如果Z2是氮則Z1和Z3是碳，而如果Z3是氮則Z1和Z2是碳，其中如果Z1、Z2或Z3是氮則SO2R4R5不結(jié)合于氮；q是0、1、2或3；各R3獨立選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；R4和R5獨立選自氫、烷基、取代的烷基、?；蚆+，其中M+是選自K+、Na+、Li+或+N(R6)4的金屬抗衡離子，其中R6是氫或烷基，且SO2NR4R5的氮是N-；或者R4或R5是選自Ca2+、Mg2+或Ba2+的二價抗衡離子，且SO2NR4R5的氮是N-；或者R4和R5與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者當q是1、2或3時，R5可與結(jié)合于其α位置的一個R3基團一起形成如式II所示的稠環(huán)其中W選自C1-C3亞烷基、取代的C1-C3亞烷基，C2-C3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、S(O)、S(O)2、C(O)或NR8的部分取代，其中R8選自氫或烷基，或者R8是參與形成不飽和-N＝C＜位點的鍵；前提是當alk是鍵且Y是鍵時，R1不是氰基、羧基、羧酸酯基或氨基羰基氨基；當alk是-CH2-，Y是氧，R1是苯基時，環(huán)A不是環(huán)烷基；當alk是鍵、Y是鍵且環(huán)A是苯基時，R1不是雜環(huán)、取代的雜環(huán)或氨?；趸划擸或R1-alk-Y-形成連接到環(huán)A的-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-直接連接時，R7是氫；和當Y是-C(O)NR7-、-NR7C(O)-、-OC(O)NR7-、-NR7C(O)O-或-NR7C(O)NR7-且alk是鍵時，R1不是?；Ⅴ；被滨；虬被驶被?。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是氧-,r是氫；Z1、z2和Z3各自為碳；各112獨立選自垸基、取代的烷基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨酰基、氨?；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素；和S02NR4R5與嘧啶2位處的氨基成間位。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中X是氟；和W和RS獨立選自氫、垸基、取代的烷基和?；换蛘遅和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中，環(huán)A是苯基。5.如權(quán)利要求2所述的式IIA所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中q-l是0、l或2。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中，環(huán)A是苯基。7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是氧；R是氫；X是氟；Z1、Z2和Z3各自為碳；各112獨立選自垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；?、氨?；趸Ⅳ然?、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素；和114和115獨立選自氫、垸基、取代的垸基和?；?；或者R"和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；S02NR4R5與嘧啶2位處的氨基成對位。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中，環(huán)A是苯基。9.式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>III其溶劑合物、前藥或藥學上可接受的鹽；其中X選自垸基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、羧基、羧酸酯基、氰基、鹵素、硝基、烯基、取代的烯基、炔基和取代的炔基；R選自氫、垸基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的塊基、環(huán)烷基和取代的環(huán)院基；環(huán)A選自芳基、雜芳基、環(huán)垸基、環(huán)烯基和雜環(huán)，其中環(huán)A不是B引哚基或苯并咪唑基；p是0、1、2或3;各R、獨立選自垸基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨酰基、氨?；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、磺?；⒀醮?、硝基和鹵素；Z1、22和^各自獨立為碳或氮，其中如果Zi是氮則zS和zS是碳，如果ZZ是氮則Z1和Z3是碳，而如果^是氮則Z'和Z"是碳，其中如果Z1、ZZ或ZS是氮則S02^RS不結(jié)合于氮；q是0、1、2或3;各RS獨立選自氫、垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)垸基或取代的環(huán)烷基、鹵素、雜環(huán)和取代的雜環(huán)；W和RS獨立選自氫、垸基、取代的垸基、?；蚆+，其中M+是選自K+、Na+、Li+或(R的金屬抗衡離子，其中116是氫或垸基，且SC^NI^RS的氮是N—;或者R"或RS是選自Ca2+、Mg』或B^+的二價抗衡離子，且S02NR^s的氮是N-;或者114和115與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；或者當q是l、2或3時，RS可與結(jié)合于其a位置的一個I^基團一起形成如式IV所示的稠環(huán)0IV其中W選自CrC3亞垸基、取代的d-C3亞垸基，C2-C3亞烯基和取代的CrC3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、S(o)、S(0)2、c(o)或nrs的部分取代，其中rs選自氫或烷基，或者r8是參與形成不飽和-n:c〈位點的鍵；前提是如果p-0，則X不是溴；如果環(huán)A是環(huán)烷基，則X不是溴；如果？=2且各112是甲氧基、鹵素、三鹵甲基或三鹵甲氧基，則114和尺5不是一個氫和一個甲基；如果？=2且112是氟和甲基，則r不是取代的烯基；禾口如果環(huán)A是苯基，？=1且112是氯，則114和115不是一個氫和一個甲基。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R是氫；Z'、Z2和Z3各自為碳；各112獨立選自烷基、取代的垸基、垸氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)烷氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；?、氨?；趸?、羧基、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素；和S02NR"RS與嘧啶2位處的氨基成間位。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中X是氟或甲基；禾口RA和RS獨立選自氫、烷基、取代的垸基和酰基；或者W和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團。12.如權(quán)利要求1所述的化合物1，其中環(huán)A是苯基。13.如權(quán)利要求IO所述的式IVA所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中q-l是0、l或2。14.如權(quán)利要求1所述的化合物3，其中環(huán)A是苯基。15.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中R是氫；Z1、Z2和Z3各自為碳;各W獨立選自垸基、取代的垸基、烷氧基、取代的垸氧基、氨基、取代的氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、環(huán)垸基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、取代的環(huán)垸氧基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、取代的雜芳氧基、雜環(huán)、取代的雜環(huán)、雜環(huán)基氧基、取代的雜環(huán)基氧基、氨?；滨；趸Ⅳ然?、羧酸酯基、碳酸酯基、硝基和鹵素；和S02NR4R5與嘧啶2位處的氨基成對位。16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中X是氟或甲基；和114和115獨立選自氫、烷基、取代的烷基和?；?；或者R"和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團。17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中環(huán)A是苯基。18.如權(quán)利要求9所述的式V所示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>S中114和115獨立選自氫、烷基、取代的烷基和?；?；或者W和RS與所結(jié)合的氮原子一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)基團；117選自氫、垸基或取代的垸基；和V選自d-C3亞烷基、取代的d-C3亞烷基，C2-C3亞烯基和取代的C2-C3亞烯基，其中一個或多個碳原子已被選自氧、硫、S(O)、S(0)2或NRS的雜原子取代，其中RS選自氫或烷基，或者RS是參與形成不飽和-N-CX位點的鍵。19.如權(quán)利要求1所述的化合物8，其中X是氟或甲基；R是氫；Z1、Z2和Z3各自為碳；和S02NR4R5與嘧啶2位處的氨基成間位。20.如權(quán)利要求1所述的化合物8，其中X是氟或甲基；R是氫；Z1、Z2和Z3各自為碳；和S02NR"RS與嘧啶2位處的氨基成對位。21.選自下組的化合物1-1N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-2N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲氧基-4,5-二甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-3N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-5N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺；1-6N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺；WN2-(4-氨基磺?；?3-甲氧基)苯基-N4-(3-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-8N2-(3-氨基磺?；?4-異丙基苯基)-N4-(4-氰基亞甲基氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-9N2-[3-氨基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-10N2-[3-氨基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基-3-氟苯基)-2，4-嘧啶二胺；1-11N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-12N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-氰基亞甲基氧基-3-氟苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-13N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-14N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-溴-N4-(4-氰基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-15N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基亞甲基氧基苯基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-17N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；L18N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺；工—19N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟^2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺；1-20N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-21N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-22N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-23N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-24N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-25N2-(4-氨基磺酰基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-26N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-27N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-28N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-29N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；?苯基-2，4-嘧啶二胺(68);1—31N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；?苯基—2,4-嘧啶二胺鈉鹽(69);1-32N2-(4-氨基磺?；?3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-33N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-34N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-35N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-36N2-(3-乙?；被酋；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-異丁酰基氨基磺?；?4-甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺；1-38N2-(3-乙?；被酋；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺鈉鹽；1_39N4-(4-氰基亞甲基氧基)苯基-5-氟-N2-(3-異丁酰基氨基磺?；?4-甲基)苯基-2,4-嘧啶二胺鈉鹽；1—40N4-(4-氰基甲氧基-3，5-二甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；交鵠-2,4-嘧啶二胺；MlN2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-42N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-43殿-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-46N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—47N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；M8N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2，4-嘧啶二胺；1—49N4-(4-氰基甲氧基-3-氟苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙酰基氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺鈉鹽；1-50N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基甲氧基-3-羥基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-51N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基-3-羥基甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-52N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-53N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-54N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-氰基甲氧基-3-(l-氰基甲基吡唑-3-基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-55N2-(3-氨基磺?；拎?4-基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-56N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基-5)-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-58N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-59N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-氰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-60外消旋N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-61外消旋N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲蜀苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-62外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-63外消旋N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-64外消旋N2-(4-氨基磺?；?3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲萄苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-65外消旋N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-66外消旋N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(1-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-67外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-68外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-69外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3-甲基]苯基-5-氟-2,4-瞎啶二胺；1-70外消旋N2-(4-氨基磺?；?3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-71外消旋N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-72外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-73N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-74N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-[4-(l-氰基-卜甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[^(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-76N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧萄苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-77N2-(4-氨基磺酰基-3-甲氧基)苯基-N4-[4-(l-氰基-l-甲基)乙氧基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-78N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺。1-79N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-80N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟N4-[3-甲基-4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-81N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲基4-(^氰基乙?；?氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-82N2-(3-氮基磺?；交?-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-83N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-84N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙?；?氨基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-85N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟N4-[3-甲氧基-4-(N-氰基乙酰基)氨基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-86N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(N-氰基乙酰基-N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-87N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(N-氰基乙?；?N-甲基)氨基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1_89N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基]苯基-2,4-嘧啶二胺；1-90N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-91N4-(3-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—92N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—95N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基^2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—97N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氯苯基)-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；工—100N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W(HN4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—102N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W03N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W04N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—105N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W06N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羥基甲基苯萄-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—107N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-羥基甲基苯基]-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1_108N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；W10N4-(4-氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；I—niN4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；W12N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺；I—U3N4-(4-氨基羰基甲氧基-3-甲基)苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；〖—114N4-(4-氨基羰基甲氧基-3,5-二甲基)苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—1]5N4-(4-氨基羰基甲氧基)苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-116外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-117外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；W18N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-119外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-120外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-121外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3-甲基]苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-122外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-123外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-124外消旋N4-[4-(l-氨基羰基)乙氧基-3,5-二甲基]苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-125N4-[4-(l-氨基羰基-l-甲基)乙氧基]苯基-N2-(4-氨基磺酰基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1—126N4-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；W27雨-[4-(1-氨基羰基-1-甲基)乙氧基]苯基^2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-128N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-啼啶二胺；1-129N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-130N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-131N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-132N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-133殿-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-兩-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-134N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-135N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-136N2皿(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-137N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-138N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-139N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-140N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-噴啶二胺；1-141殿-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-雨-(3-氯-4-二甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-142N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(4-二甲基氨基羰基甲氧基-3-氟苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；W44N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-145N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1—146N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-147N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-148N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1—149N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-150N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-151^-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-152N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-153N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-154N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-155N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；1-156應(yīng)-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-似-(3-氟-4-甲基氨基羰基甲氧基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；1—157N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；W58N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯萄-N2-(3-氨基磺?；教?5-氟-2,4-嘧啶二胺；N4-(4-烯丙基氨基羰基甲氧基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-160N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1615-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-162N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-163N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-164N2-(3-氨基磺?；拎?4-基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-165N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-166N2-[3-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2，4-瞎啶二胺；1-167N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2,4-嘧啶二胺；1-168N2-(3-氨基-4-甲基磺?；交?-5-氟-N4-[(4-((吡啶-2-基)甲氧基)-3-甲基苯基)]-2，4-嘧啶二胺；1-169N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1705-氟-N2-[3-AK甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-171N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-172N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧P定二胺；1-1735-氟-N2-[3-AH甲基)氨基磺?；?4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-174N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-175N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-176N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-甲基亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-177N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氟亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-178N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-179N2-(3-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1805-甲基-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-181N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-甲基-N4-[4-(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-182N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-183N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1845-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-185N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-186N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-187N2-[3-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-188N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-189N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；I-1905-氟-N2-[3-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-191N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-192N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基)-亞甲基硫代苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-193N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-194N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-1955-氟-N2-[3-(,甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-196N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-4-[(2-吡啶基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺鹽酸±卜.mL，1-197N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-198N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(l,3-二甲基-(lH)-吡唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-199N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(l-芐基-3-甲基-(lH)-吡唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；1-200N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟->^-[4-(2,4-二氫-3-氧代-1,2，4-三唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(76);1-201N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2，4-二氫-3-氧代-l,2,4-三唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-202N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2,4-二氫-3-氧代-l,2,4-三唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧淀二胺；1-203N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-嗎啉代乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-204N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-嗎啉代乙基氧基)苯基]2,4-嘧啶二胺；1-205N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-嗎啉代乙基氧基)苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-206N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-嗎啉代乙基氧基)苯基-2,4-嘧啶二胺；1-2075-氟-N2-(3-嗎啉代磺酰基苯基)-N4-[4-(2-嗎啉代乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-208N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-嗎啉代羰基亞甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-209N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-甲基-3-(2-嗎啉代羰基亞甲基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-210N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-211N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-212N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2135-氟-N4-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧咬二胺；1-214N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[3-(5-甲基異唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2155-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亞甲基)氨基磺?；交鵠-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-216N2-(3-氨基磺?；?5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧淀二胺；1-217N2-(3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-218N2-(3-氨基磺?；?4-氯-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-219N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-220N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-221N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；1-222N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-223N2-(3-氨基磺?；?5-氯-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-224N2-(3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-225N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-甲基-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-226N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N4-甲基-2,4-嘧啶二胺；1-227N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-兩-甲氧基羰基甲基-兩-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2285-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]^2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺；1-2295-氟^4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(4-甲基-3-(2-甲基丙?；?氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺；1-230N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(59，X-H);1-231N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-232N2-(3-乙酰氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-233N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧淀二胺；1-234應(yīng)-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-則-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2355-氟-N2-[3-(N-甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-2365-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺；1-237N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-238N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2395-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺?；?4-甲基苯基]-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-240N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-241N2-[3-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-242S-氟-N4-[^(S-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2，4-嘧啶二胺鈉鹽；1-243N2-(3-乙酰氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺鈉鹽；1-244N2-[3-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-245N2-[4-(2-N，N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-甲基-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-246N2-[4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-247N2-。-[(W-5-甲基-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]氨基磺?；交?-氟-N4—[4_(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-248應(yīng)-{3-[二-[(5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]]氨基磺?；交鶀-5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-249N2-。-[,A^二-[(5-叔丁基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]]氨基磺?；交?5-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-250N2-(3-[(W-5-叔丁基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]氨基磺?；交?-氟—N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-251N2-[3-氨基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-5-氟-N4-[2-氟-4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-252N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(60);1-253N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-254N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2555-氟-N2-[3-(N-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[3-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-256N2-[4-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-257N2-。-[(iV-5-甲基-l,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮-4-基)亞甲基]氨基磺?；交鶀-5-氟—N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-258N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-259N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2605-氟-N2-[3-N-(甲基)氨基磺?；?4-甲基苯基)—N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基;i-2,4-嘧啶二胺；1-261N2-[3-(2-N,N-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-2625-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺；1-263N2-[4-(2-W,W-二乙基氨基乙基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-2645-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺；1-265N2-(3-氨基磺?；?4-氯-5-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-266N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；1-267N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)亞乙基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-268N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基]亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-2695-氟-N2-(4-N-甲基氨基磺?；?-3-甲氧基苯基-N4-(4-三氟甲氧基-3-氯苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-2705-氟-兩-(3-羥基苯基)^2-(4-化甲基氨基磺?；?-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-271N2-(5-N,N-二乙基氨基磺?；?2-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[3-甲基-l,2,4-噁二唑-5-基]亞甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；1-2725-氟-N4-(4-[3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基]亞甲基氧基苯基)-N2-(5-哌啶磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺；1-2735-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺酰基苯基)]-2,4-嘧啶二胺鈉鹽；1-2745-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2，4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺；1-275N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2,4-噴啶二胺；1-276N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基-2，4-嘧啶二胺；I-277N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺(71);1-278N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；I-279N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(5-甲基-l，3,4-噁二唑-2-基)甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-280N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-281N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2，4-噴啶二胺；1-2825-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-283N2-[3-(2-yV,A^二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；1-284N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；I-285N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-甲基噻唑-4-基)亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；II-l外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-2N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-[(l-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-3外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-。-氯-4-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-5-氟-2,4-嘧啶二胺；II-4外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-H-[(l-甲基哌啶-3-基)氧基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；II-5N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-6N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-3-三氟甲基苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-7N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；II-8N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-0-氯-4-[(l-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}-2,4-嘧咬二胺；II-9N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(N-甲基吡咯垸-3-基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；11-10N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(N-甲基吡咯烷-3-基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；11-11N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；11-12N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；11-135-氟-N2-[3-AH甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11—14N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-15N2-[3,5-二(氨基磺?；?苯基)-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-16N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-17N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；11-185-氟^2-[3-(^-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟^4-[4-(4-吡啶基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；11-19N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-甲基吡唑-3-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺；11-20N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-乙基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺-'11-21N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(l-甲基吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺；II-22N2-(3-氨基羰基-5-甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(lH-吡唑-5-基)酰氨基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-l5-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-2N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-氰基甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；III-3N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-4Nt(3-氨基磺?；?苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；m—5N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2,4-嘧啶二胺；III-6N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-N2-[4-(4-甲基哌嗪-l-基)磺?；鵠苯基-2，4-嘧啶二胺；III-7^-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-8N2-(3-氨基磺?；?4-氯)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-9N2-(4-氨基磺?；?3-甲氧基)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-10N2-(3-氨基磺?；?4-氟)苯基-N4-(4-氰基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-l1N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-2，4-嘧啶二胺；III-I2N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-甲基-2,4-嘧啶二胺；111-13N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-14N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(氰基亞乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-15N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(氰基亞乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-16N2-(3-氨基磺酰基-4-氟苯基)-N4-[4-(氰基亞乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-17N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-2,4-嘧啶二胺；III-l8N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-氟苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-19N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-20N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-21N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-22N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[3-氯-4-(2-氰基乙基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-23N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-24N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺111-25N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基-3-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺111-26N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基-2-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-27N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-氰基亞乙基苯基)-5-甲基-2,4-嘧啶二胺及其前藥111-28N4-(3-氯-4-氰基亞乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺111-29N4-(3-氯-4-氰基亞乙基-苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺鈉鹽IH-30N4-(4-氰基亞乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺酰基苯基)-2,4-嘧啶二胺111-31N4-(4-氰基亞乙基-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-(3-氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺111-32N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-33N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-噴P定二胺；111-34N4-(4-氨基羰基氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-35N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-36N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-37N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-(4-乙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-38N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-39N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-40N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(3-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-41N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(4-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-42N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(4-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-43N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(4-環(huán)丙基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；m-44N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-45N4-(4-丙烯基酰氨基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；m-46N4-(4-丙烯基酰氮基甲基苯基)-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；HI-47N4-[4-(2-氨基羧基亞乙基)苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺；ni-48N4-[4-(2-氨基羧基亞乙基)苯基]-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-49N4-[4-(2-氨基羧基亞乙基)苯基]-N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺111-50N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N-4-[4(l-甲基吡唑基-3-氨基羰基亞甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-51N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亞甲基)苯基]-5-氟-2,4-嘧口定二胺；111-52N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-N4-[(l-乙基吡唑基-5-氨基羰基亞甲基)苯基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺；ni-53m-H-P-(氨基羰基氧基)乙基]苯基)-N^(3-氨基磺酰基4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-54N4-H-[2-虔基羰基氧基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-55附-{4-[2-(氨基羰基氧基)乙基]苯基}->12-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-56N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-H-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-57N2-(3-氨基磺?；交?-N4-H-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-58N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-2，4-嘧啶二胺；111-59N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；111-60N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-{4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙萄苯基}-2,4-嘧啶二胺；111-61N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-[2-(甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基r2,4-嘧啶二胺；111-62N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-芐基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-63N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-芐基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-64N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(4-節(jié)基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；111-65N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-芐基苯基)-5-氟-2,4-嘧錠二胺；111-66N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-67N2-[4-(2-A^-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-685-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2,4-嘧啶二胺；111-695-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-N2-[(3-N-丙酰氨基)磺?；交?]-2，4-嘧啶二胺鈉鹽；111-70N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-71N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-72N2-[4-(2-AgV-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-73N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺鹽酸鹽；111-74N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-755-氟-N2-[3-(A^甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-76N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-77N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；111-785-氟-N2-[3-AH甲基)氨基磺酰基-4-甲基苯基]-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；111-79N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基)苯乙基]-2，4-嘧啶二胺；111-80制備N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-環(huán)氧-4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-81N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-82N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-835-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-噴啶二胺；111-84N2-[4-(2-A^V-二乙基氨基乙基)氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-855-氟-N2-[3-(iV-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺鹽酸鹽111-865-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺二鹽酸鹽111-87N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-88N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-895-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-90N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-咪唑基)苯乙基]-2,4-嘧啶二胺；111-91N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-92N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；111-935-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基〗-2，4-嘧啶二胺；111-94N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲基-l-咪唑基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；111-95N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基卜2,4-嘧啶二胺；111-96N2-4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基)-2,4-嘧啶二胺；111-97N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-則-{4-[1-(1,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；111-985-氟-N2-[3-(,甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-H-[l-(l,2,3-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；111-99N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基^2,4-嘧啶二胺；m-100N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-[l-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基^2,4-嘧啶二胺；III-101N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[l-(l,2，4-三唑基)甲基]苯基》-2,4-嘧啶二胺；III-1025-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-{4-[1-(l,2,4-三唑基)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-103N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-N-嗎啉代亞甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-104N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-N-嗎啉代亞甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；III-105N2-(3-氨基磺酰基-4-亞甲基氧基苯基)-5-氟-N4-(4-N-嗎啉代亞甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-106N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-甲基-l,2，4-噁二唑-5-基)亞乙基苯基]-2,4-嘧啶二胺；III-107N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代嗎啉代亞甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-108N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代嗎啉代亞甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；III-109N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-(4-硫代嗎啉代亞甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺；in-110^-(3-氨基磺?；交?-5-氟^4-{4-[(1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基-)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-lllN2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-[(l，l-二氧代硫代嗎啉-4-基-)甲基〗苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-112N2-(3-氨基磺?；?4-甲基氧基苯基)-5-氟-N4-(4-[(l,l-二氧代硫代嗎啉-4-基-)甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；III-113N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；ni-114N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-115N4-(3-氨基羰基氨基甲基)苯基-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-116N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-117N2-(3-氨基磺?；?苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-118N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-(3-乙基氨基羰基氨基甲基)苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-119N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-120N2-(3-氨基磺?；交鵠-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-121N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(4-乙基氨基羰基氨基甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-122N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-123N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-124N2-(3-氨基磺?；?4-甲基)苯基-N4-[4-(2-乙基氨基羰基氨基)乙基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-125N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[4-(N-氨甲酰基-N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-126N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[4-(N-氨甲?；?N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2，4-嘧啶二胺；III-127殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[4-(N-氨甲?；?N-丙基)氨基甲基]苯基-5-氟-2,4-嘧啶二胺；III-128N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2，4-嘧啶二胺對甲苯磺酸±卜._niL，III-129N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-吡啶基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺甲磺酸鹽；IV-1N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4陽[3-(l，3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-2N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；IV_3N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-45-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-N4-[3-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-5N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；IV-6N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-75-氟-N2-[3-(7V-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-N4-[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-8N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l,3-噁唑-5-基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-9N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-10N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N，N-二甲基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-llN2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺；IV-12N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；V-lN2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基吡啶一5—基]-2,4-嘧啶二胺；V-2N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-3N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氧代-4-(2-吡啶基甲基)-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-4外消旋N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基芐基)-苯并[1，4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-5外消旋N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基芐基)-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V_6N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-7N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-8殿-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟^4-[3-氧代-4-氰基甲基-苯并[1,4]噁嗪-6-基]-2，4-嘧啶二胺；V-9(11^)^2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基芐基)-苯并[1,4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-10(R/S)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[2-甲基-3-氧代-4-(4-甲氧基芐基)-苯并[1，4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；V-llN2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；V-12N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；V-13N2-(3-氨基磺?；?-甲基苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；V-14N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[1，4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-15N2-(3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4-氰基甲基-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-16N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(2-氰基亞乙基-苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺V-17N-2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-[2，2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-18N-2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；V-19(4R)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(l-氰基亞甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺)或(4S)-N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(1-氰基亞甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺)VIII-15-氟-N4-[4-(5-甲基異噁唑-3-基)亞甲基氧基苯基]-N2-(糖-6-基)-2,4-嘧啶二胺；和VIII-2N4-(3-氯-4-氰基亞甲基氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-U-二氧-l,2,4-苯并噻二嗪-7-基)-2,4-嘧啶二胺。22.選自下組的化合物VI-15-氟-N4-(3-羥基苯基)-N2-[4-(N-甲基)氨基磺?；?3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；啶N2'N2-'N2-'N2-N2-'N4-'嘧N4'胺；N4'二胺N4-'N2-'N2-胺；N2-N2-'胺；N2-'N2-胺；N2-N2-胺；N2-胺；N2陽啶二N2-啶二N2-'胺；N2-'3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3,4-二氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺?；?4-甲基苯基)^4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-兩-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3,4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；3-氯_4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亞甲基)氨基磺?；交鵠-2,4-二胺；，4-二氯苯基)-5-氟-N2-[3-(N-甲氧基羰基亞甲基)氨基磺?；交鵠-2,4-嘧啶二-氯—4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌啶-l-基)氨基磺?；交鵠-2,4-嘧啶3,4-二氯苯基)-5-氟-N2-[3-(4-甲基哌啶-l-基)氨基磺?；交鵠-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺酰基-4-氯苯基)-N4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-(N-乙?；?氨基磺?；?4-氯苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二3-氨基磺?；?5-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺?；?5-氯-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；3-氨基磺?；?-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；3-氨基磺?；?4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2，4-嘧啶二3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基苯基)-似-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2,4-嘧.胺；3-氨基磺?；?4-氯-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-甲基-2,4-嘧.胺；3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-丙基-2，4-嘧啶二3-氨基磺?；?4-氟-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N4-丙基-2,4-嘧啶二胺；VI-24N2-(3-氨基磺?；交?-5-羰基乙氧基？-N4-(N-羰基乙氧基？亞甲基-N-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-25N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-羰基乙氧基-N4-(N-羰基乙氧基亞甲基-N-3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-26N2-(3-氨基磺?；交?-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；VI-272-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-溴-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2,4-嘧P定二胺；VI-28N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-三甲基甲硅垸基乙炔-2,4-嘧啶二胺；VI-29N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-30N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-31N2-(3-氨基磺?；拎?4-基)-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-32N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-33N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-34N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-35N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-36N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-37N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-38N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-39N2-(3-氨基磺?；?4-甲基-苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-40N2-(3-氨基磺酰基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-41N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-42N2-(3-氨基磺酰基陽4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-43N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(4-叔丁基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-44N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-45N2-(3-氨基磺酰基-4-異丙基苯基)-N4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-46N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-47N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亞甲基氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-48N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基亞甲基氧基苯基)-2，4-嘧啶二胺；VI-49N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(甲基氨基羰基氧基甲基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-50^-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-51N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-三氟甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-52N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-羥基甲基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-53N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-54N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-乙烯基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-55N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-565-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-57N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-58N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-甲基-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-59N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[3-氯-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-60N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-氟-4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-61N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(丁-2-炔基氧基)苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-62N2-[3-丙酰基氨基磺?；?4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-63N2-[3-氨基磺?；?4-(2-丙基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI_64N4-(4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基卜5-氟-N2-(3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺；VI-65N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI—66N4-{4-[2-(二甲基氨基羰基氧基)乙基]苯基}-5-氟-N2-(3-丙酰基氨基磺?；交?-2,4-嘧啶二胺鈉鹽VI-67N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-H-[二(丙-2-炔基)氨基]苯基卜5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-685-氟-N2-(4-甲基-3-甲基氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-695-氟-N2-([4-甲基-3-((l-甲基哌啶-4-基)氨基磺?；?]苯基卜N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺VI-70N2-[3-氨基磺?；?4-(l-甲基哌嗪-4-基)苯基]-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI—71NH4-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI—72N4-H-[2-(氨基羰基氨基)乙基]苯基卜N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-73N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-H-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基}-2,4-嘧啶二胺；VI-74N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-[(丙-2-炔基氧基)羰基氨基甲基]苯基p,4-嘧啶二胺；VI-75N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-76N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-77N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-785-氟-N2-[3-(丙-2-塊基氨基磺?；?苯基]-N4-[4-(丙-2-炔基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-79N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-80N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-81N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[3-(丙-2-炔基氨基磺?；?苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-82N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-83N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-84N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-氟丙基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-85N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-86N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-87N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(3-羥基丙基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-88N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-羥基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-89N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-羥基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-90N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-羥基丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-91N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-92N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-93N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-氟丁基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-94N2-(4-氨基磺?；?苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2,4-嘧啶二胺；VI-95N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-5-氟-N4-(4-硫代甲基羰基)苯基-2,4-嘧啶二胺；VI-96N2-(3-丁基氨基磺?；交?-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-97N2-(3-丁基氨基磺?；交?-N4-(3-氯-4-氟苯基)5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-98N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基-4-氟苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-99N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基-4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-100N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-(4-羥基苯基)-2，4-嘧啶二胺；VI-101N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-羥基苯基)-2,4-嘧啶二胺；VI-102N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-羥基苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-103N4-[4(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟-N2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺；VI-104兩-[4-(2-氰基乙基)-3-甲基苯基]-5-氟^2-(4-甲基-3-丙?；被酋；交?-2,4-嘧啶二胺鈉鹽；VI-105N4-(3,4-二氯苯基)-N4-甲基-5-氟-N2-[3-(N，N-二乙基)氨基磺?；?4-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-106N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲氧基-3-氯苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-107N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(4-甲氧基-3-氯苯基]-2，4-嘧啶二胺；VI-108N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N2-(3-N,N-二乙基氨基磺?；?4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-109N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(3，4-二氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-110N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3,4-二氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-lllN2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亞乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-112N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(2-甲氧基亞乙基氧基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VI-113N2,N4-雙-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VI-114N2,N4-雙-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-115N2,N4-雙-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VI-116N2-[3-氨基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-1N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[(2S,4R)-l-(2-氰基乙?；?-2-甲氧基羰基吡咯烷-4-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-2N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[(2S,4S)-l-(2-氰基乙酰基)-2-甲氧基羰基吡咯垸-4-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-3外消旋N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(l-芐基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；VII-4外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(4-甲基哌啶-3-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-5外消旋^-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-柳-(1-氰基亞甲基羰基-4-甲基哌啶-3-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-6N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-7N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-8N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-9N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺(66);VII-10N4-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-6-基)-N2-[3-(乙氧基羰基亞甲基)氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-llN2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(2,2,4-三甲基-l,l，3-三氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-12N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(2，2,4-三甲基-l,l，3-三氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-13N2-(4-氨基磺?；?苯基-N4-[(N-乙基磺酰基)-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺VII-14N2-(3-氨基磺酰基)苯基-N4-[(N-乙基磺?；?-l，2，3,4-四氫異喹啉-6-基]-5-氟-2,4-喳啶二胺VII-15N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基)苯基-N4-[(N-乙基磺?；?-l，2,3,4-四氫異喹啉-6-基]-5-氟-2，4-嘧啶二胺VII-16N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-7-基)-2,4-噴卩定二胺；VII-17N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(甲基氨基羰基)-l,2,3,4-四氫異喹啉-7-基:l-2，4-嘧啶二胺；VII-18N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[2-(二甲基氨基羰基)-l，2，3，4-四氫異喹啉-7-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-19N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(甲基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-20N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[l-(甲基氨基羰基)-l,2,3，4-四氫喹啉-6-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-21N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[3,4-二氫-(lH)-喹啉-2-酮-6-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺VII-22N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[l-(3-甲氧基丙基)卩引唑啉-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-23N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[l-(2-甲氧基乙基)卩引唑啉-5-基]-2,4-嘧啶二胺；Vn_24N4-(3,4-亞乙二氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(吡咯烷-l-基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；VII-25N4-(3,4-亞乙二氧基苯基)-5-氟^2-[4-(^甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；VII-26外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-27外消旋N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-[2-(N,N-二甲基氨基羰基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-28N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(苯并二氫吡喃-4-胺-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-29N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(苯并二氫吡喃-4-胺-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-30N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-31N2-(4-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-32N2-(3-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-(3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-33N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1，4]噻嗪-6-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-34N2-(4-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-35N2-(3-氨基磺?；交?-5-甲基-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-36N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(3-氧代-4-氰基甲基-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VH-37N4-(2，2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[l，4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺酰基-3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；VII-38N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(2,2-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-395-氨基-N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-苯并[1,4]噁嗪-6-基)—2,4-嘧啶二胺；VII-40N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[1,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-41N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-42N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[2,2,4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-43N2-(4-氨基磺?；交?-N4-[2,2，4-三甲基-3-氧代-5-吡啶并[l,4]噁嗪-5-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-44N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-噴啶二胺；VII-45N2-(3-氨基磺?；?4-甲基-苯基)-5-氟-N4-(3-氧代-4H-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-46N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(2,2,4-三甲基-1,1,3-三氧代-苯并[1,4]噻嗪-6-基)—2,4-嘧啶二胺；VII-47殿-(4-氨基磺?；交?-雨-氰基甲基-5-氟^4-[3-氧代-4-甲基-苯并[1,4]噻嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-48N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-49N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l,4]噻嗪-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-505-氟-N4-(4-甲基-3-氧代-苯并[l，4]噻嗪-6-基)-N2-(3-哌啶子基磺?；交?-2，4-嘧啶二胺；VII-51N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-52N2-(4-氨基磺?；交?-N4-[2,2-二甲基-3-氧代-4H-5-吡啶并[l,4]噁嗪-7-基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-53N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-54N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(2-氨基羰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-55N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[l,4]噁嗪-7-基]-2，4-嘧啶二胺；VII-56N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(3-吡啶基甲基)苯并[l,4]噁嗪-7-基]-2,4-噴啶二胺；VII-57N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-58N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(苯并噻吩-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-59^-(4-氨基磺?；交?^4-(4-1^-叔丁氧基羰基氨基-3,4-二氫-211-1-苯并吡喃-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-60N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺?；?二氫吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-61N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺?；?二氫吲哚-5-基]-2，4-嘧啶二胺；VII-625-氟^2-[3-(1甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-兩-[4-(1-甲基磺酰基)二氫吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-63N2-(4-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲基磺?；?二氫吲哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；VII-64N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-2-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-65N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-66N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-3-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-67N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-68N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(喹啉-5-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-69N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-70N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-71N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-72N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-73N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-羥基-4-甲基喹啉-6-基)-2,4-嘧啶二胺VII-74N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(2-羥基-4-甲基喹啉-6-基)-2，4-嘧啶二胺VII-75N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(2-N,N'-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺VII-76N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(2-N,N'-二甲基胺-喹啉-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺VII-77N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-78N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-79N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-(喹啉-8-基)-2，4-嘧啶二胺；VII-80N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-81N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基喹啉-8-基)-2,4-嘧啶二胺；VII-82(1R,2R，3S，4S)N4-(3-氨基羰基二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)^2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；VII-83(1R,2R，3S,4S)N2-(3-氨基磺?；?4-甲氧基-5-甲基苯基)-N4-(3-氨基羰基二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；和VIII-3N4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-氟-N2-(5-甲基-2H-1,1-二氧代-1,2,4-苯并噻二嗪-7-基)-2,4-嘧啶二胺。23.選自下組的化合物IX-1N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-2N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-5-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-3N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-4N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[l-(丙炔-3-基)B引哚-6-基]-2,4-嘧啶二胺；IX-5N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-6N2-(4-氨基磺?；交?-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-7N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-8N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯萄-N4-(l-氰基亞甲基吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-9N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-基]-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-10N4-[3-(氨基羰基)-lH-吲哚-6-萄-N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-llN2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-6-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；IX-12N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-13N2-(3-氨基磺?；交?-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-14N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-15N2-(3-氨基磺酰基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-16N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-lH-吲哚-7-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-17N2-[3-氨基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亞甲基-1H-吲哚-6-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-18N2-[3-氨基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基)苯基]-N4-(3-氰基亞甲基-lH-卩引哚-7-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；IX-19N4-(3-氰基亞甲基-lH-吲哚-5-基)-5-氟-N2-[3-(l-甲基-4-氨基哌啶)磺?；?4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-20N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-(3-氰基甲基-l-甲基-卩引哚-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-21N2-(3-氨基磺?；?4-氯苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-22N2-(3-氨基磺?；?4-異丙基苯基)-N4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺；IX-23N4-[4-(l-乙?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-24N4-[4-(l-乙?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-25N4-[4-(l-乙?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(」V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-26N4-[4-(l-乙酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-27N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-28N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-甲基哌嗪-l-基羰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-29N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-[4-(l-甲磺?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-30N2-(3-氨基磺酰基-4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(1-甲磺?；?4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-315-氟-N2-[3-(A,-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(l-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-32N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(l-甲磺酰基-4-哌嗪基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-335-氟-N2-[3-(W-甲基氨基磺?；?-4-甲基苯基]-5-氟-N4-[4-(4-硫代嗎啉代)羰基苯基]-2,4-嘧咬二胺；IX-34N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-35N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-[4-(4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-36N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-[4-(4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-37N2-(3-氨基磺?；交?-N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-38N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[4-(U-二氧代-4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX—39N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-5-氟-N2-[3-(;V-甲基氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-40N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[4-(l,l-二氧代-4-硫代嗎啉基)羰基苯基]-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX—41N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX_42N4-(4-乙?；虼谆驶交?-N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX_43N4-(4-乙酰基硫代甲基羰基苯基)-N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX—44N2-(4-氨基磺酰基苯基)-N4-[3，5-二甲基-4-(4-甲基哌嗪-l-基]苯基)-5-氟-2,4-嘧啶二胺；IX-45N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-N4-[(4R)-l-(2-氰基乙?；?-吡咯烷-4-基)-5-氟-2，4-嘧啶二胺IX-46N2-(3-氨基磺?；?4-甲基苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺IX-47N2-(3-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺IX-48N2-(3-氨基磺?；?4-氟苯基)-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2,4-嘧啶二胺IX-49N2-(4-氨基磺?；交?-5-氟-N4-(5-甲氧基羰基-噻吩-2-基)-2，4-嘧啶二胺IX-50N4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-氟^2-[4-(>1-甲基)氨基磺?；?3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-51N4-(3,5-二甲氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺?；?3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-52N4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺?；?3-甲氧基苯基]-2，4-嘧啶二胺；IX-53N4-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-5-氟-N2-[4-(N-甲基)氨基磺?；?3-甲氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；IX-545-氟-N2-[3-A^-(甲基)氨基磺?；?4-甲基苯基]-N4-[4-(2-吡啶基)-3-氯亞甲基氧基苯基]-2,4-嘧啶二胺；X-16-羰基甲氧基-N4-(3,4-二氯苯基)-N2-(3-N,N-二乙基氨基磺?；?6-甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺；X-26-羰基甲氧基-(3-N,N-二乙基氨基磺?；?6-甲氧基苯基)-N4-[3-氧代-苯并[l,4]噁嗪-6-基]-2,4-嘧啶二胺；X-3N2-(3-氨基磺酰基苯基)-5-氟-N4-(2-甲基吲哚-6-基亞甲基)-2,4-嘧啶二胺。24.—種抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括使JAK激酶與抑制JAK激酶活性有效量的化合物接觸，其中所述化合物選自權(quán)利要求Al所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4禾aCAS登錄號841290-41-3。25.—種抑制JAK激酶活性的方法，所述方法包括在體外使JAK3激酶接觸抑制JAK激酶活性有效量的化合物，其中所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4禾BCAS登錄號841290-41-3。26.—種治療T細胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括給予患有這種自身免疫性疾病的患者治療所述自身免疫性疾病有效量的化合物，其中所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述化合物與IC5o范圍至少為10pM的抑制Syk激酶的化合物組合給予或輔助該化合物。28.—種治療或預(yù)防移植物受體中的同種異體移植物排斥的方法，所述方法包括給予移植物受體治療或預(yù)防所述排斥有效量的化合物，其中所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3。29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥是急性排斥。30.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥是慢性排斥。31.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述排斥由HVGR或GVHR介導(dǎo)。32.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述同種異體移植物選自腎臟、心臟、肝臟或肺。33.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述化合物與另一種免疫抑制劑組合給予或輔助另一種免疫抑制劑。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述免疫抑制劑選自環(huán)孢霉素、他克莫司、西羅莫司、IMPDH抑制劑、麥考酚酯、霉酚酸酯、抗-T細胞抗體和0KT3。35.—種治療或預(yù)防IV型超敏反應(yīng)的方法，所述方法包括給予對象治療或預(yù)防所述超敏反應(yīng)有效量的化合物，其中所述化合物選自權(quán)利要求1所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3。36.如權(quán)利要求35所述的方法，該方法實際為預(yù)防方法，且所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號8412卯-4〗-3。37.—種抑制JAK3激酶在其中發(fā)揮作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的方法，所述方法包括使表達參與這種信號級聯(lián)放大的受體的細胞接觸一種化合物，其中所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3。38.—種治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予對象治療或預(yù)防JAK激酶介導(dǎo)的疾病有效量的化合物，其中所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-339.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述JAK介導(dǎo)的疾病是HVGR或GVHR。40.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述JAK介導(dǎo)的疾病是急性同種異體移植物排斥。41.如權(quán)利要求38所述的方法，其中，所述JAK介導(dǎo)的疾病是慢性同種異體移植物排斥。42.—種藥物制劑，所述藥物制劑包含一種化合物或其前藥以及至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑、防腐劑或穩(wěn)定劑或者它們的混合物，所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號841290-42-4和CAS登錄號841290-41-3。43.—種藥盒，所述藥盒包含一種化合物或其前藥、包裝和使用說明，所述化合物選自權(quán)利要求l所述的化合物、權(quán)利要求9所述的化合物、權(quán)利要求21所述的化合物、權(quán)利要求22所述的化合物、權(quán)利要求23所述的化合物以及CAS登錄號845817-97-2、CAS登錄號8412卯-42-4和CAS登錄號841290-41-3。44.一種藥盒，所述藥盒包含權(quán)利要求43所述的藥物制劑、包裝和使用說明。全文摘要本發(fā)明包括式(I-V)的化合物以及采用這些化合物來治療調(diào)節(jié)JAK途徑或抑制JAK激酶，尤其是JAK3，可能有治療益處的癥狀的組合物和方法。文檔編號C07D239/00GK101282945SQ200680020533公開日2008年10月8日申請日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日發(fā)明者A·斯蘭,A·阿加德,D·卡羅爾,H·凱姆,J·克羅格,R·庫珀,R·辛格,S·伯漢米迪帕提,S·索塔,V·泰勒,曹健云,慧李申請人:里格爾藥品股份有限公司