專利名稱：制備3,7-二羥基-1,5-二氮雜環(huán)辛烷類的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備3,7-二羥基-1,5-二氮雜環(huán)辛烷類的新方法，該化合物可通過新方法而進(jìn)一 步轉(zhuǎn)化為氧雜雙哌啶類。
背景及現(xiàn)有技術(shù)
經(jīng)文獻(xiàn)記載的包含9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷(氧雜雙哌啶(oxabispidine))結(jié)構(gòu)的化合物的數(shù)目非常少。因此，幾乎不存在有效提供 包含所述氧雜雙哌啶環(huán)系的化合物的已知方法，在該環(huán)系中所述氧雜雙哌啶的一個(gè)或兩個(gè)氮原子被取代。
在Chem, Ber.96(11), 2827 (1963)中公開了某些氧雜雙哌啶化合物作為合成1,3-二氮雜-6-氧雜-金剛烷的中間體。
在J.Org.Chem. 31, 277 (1966)、同出處61(25), 8897 (1996)、同出處63(5), 1566 (1998)及同出處64(3), 960 (1999)中公開了具有所述氧雜雙哌。定環(huán)狀結(jié)構(gòu)的半縮醛(及相關(guān)化合物)為氧化1>二氮雜環(huán)辛烷-1,3-二醇或者還原1,5-二氮雜環(huán)辛烷-1,3-二酮過程中預(yù)料不到的產(chǎn)物。
在J.Org.Chem. 32, 2425 (1967)中公開了1,3-二甲基-3，7-二(甲苯磺?；?-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷是在試圖將反-1,3-二曱基-1,5-二(甲苯磺酰基)-l,5-二氮雜環(huán)辛烷-l,3-二醇乙?；^程中的產(chǎn)物。
國際專利申請WO 01/28992、 WO 02/83690、WO 02/28864及WO 2004/035592描述了各種各樣的氧雜雙哌咬(或可用于制備這些化合物的中間體)的合成，該化合物被指出可用于治療心臟的心律不齊。在這些申請中公開了各種制備氧雜雙哌啶的方法，包括從3,7-二羥基-1,5-二氮雜 環(huán)辛烷經(jīng)由脫水環(huán)化反應(yīng)來制備它們。還公開從一種N,N-雙(環(huán)氧乙基甲基)胺與另一胺的反應(yīng)來制備3,7-二羥基-1,5-二氮雜環(huán)辛烷類。進(jìn)一步公開從胺與表鹵代醇的反應(yīng)來制備N,N-雙(2-環(huán)氧乙基曱基)胺類。
然而，在以上提及的申請中沒有一個(gè)公開在存在含水溶劑及堿的情況下，以使得反應(yīng)混合物在整個(gè)反應(yīng)過程中基本上保持在10.0至13.0的pH值，將胺與表鹵代醇(或等價(jià)的親核試劑)反應(yīng)從而制備N,N-雙(2-環(huán)氧乙基甲基)胺類。也沒有任何關(guān)于將N,N-雙(2-環(huán)氧乙基甲基)胺類與胺反應(yīng)從而制備3,7-二羥基-1,5-二氮雜環(huán)辛烷類的建議，在該反應(yīng)中每 種試劑分別地、同時(shí)地以及以基本上相等的摩爾每分鐘速率加至所述反 應(yīng)容器。進(jìn)一步地，在以上的申請中沒有一個(gè)公開或建議將N-保護(hù)的氧 雜雙哌咬進(jìn)行硫酸催化的脫保護(hù)，也沒有一個(gè)公開或建議N-保護(hù)的3,7-二羥基-l,5-二氮雜環(huán)辛烷的"一鍋法"脫水環(huán)化及脫保護(hù)，其中用酸處 理來實(shí)施所述環(huán)化作用以及伴隨的所述氮保護(hù)基的脫保護(hù)從而得到其 中有 一個(gè)氮原子未被取代的氧雜雙哌啶類。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可經(jīng)由這樣的方法容易且有效地制備以上提及 的化合物，其在合成具藥理活性的氧雜雙哌啶類的過程中是有用的中間 體。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第 一個(gè)方面，提供一種制備式I化合物或其鹽和/或溶 劑合物的方法，<formula>complex formula see original document page 10</formula>
其中R1表示氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，<formula>complex formula see original document page 10</formula>
其中
R2表示H、卣代、C"烷基、-OR5、 3-風(fēng)!16)117或者與R3—起表示
=0;
R3表示H、 Cw烷基或者與112—起表示=〇；
R5表示H、 d-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、 -C(〇)R8a、 -(:(0)011815或-
C(0)N(R9a)R9b;
R6表示H、 C"6烷基、-E-芳基、-E，Het1、 -C(〇)R8a、 -C(0)OR8b、-S(0)2R8u、 -[C(0)]pN(R9a)R9b或-C(NH)NH2;
其中W表示氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，
R7表示H、 Cl6坑基、-E-芳基或-C(0)R，
R8a至R8d當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示Cw烷基(任選被選自 鹵代、芳基和Het"的一或多個(gè)取代基取代)、芳基、Het3，或118&及118(1 獨(dú)立地表示H;
R9a及R9b當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示H或d-6烷基(任選被 選自卣代、芳基和He佇的一或多個(gè)取代基取代)、芳基、Het5，或一起表 示Cw亞烷基，任選被O原子間隔；
E當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)都表示鍵或d-4亞烷基；
p表示1或2;
A表示鍵、-J-、 -J-N(R10a)-、陽J曙S(0)2N(R飾)隱、-J-N(R1()c)S(0)2^U-0-(其中后四個(gè)基團(tuán)-J連接至氧雜雙哌啶氮)；
B 表示-Z-{[C(0)]aC(H)(Rlla)}b- 、 -Z-[C(0)]eN(Rllb)- 、 -Z-N(Rllc)S(0)2-、 -Z-S(0)2N(Rlld)-、 -Z-S(OV、 -Z-O-(其中后六個(gè)基團(tuán)，Z 連接至帶有R2及R3的碳原子)、-N(Rlle)-Z-、 -N(Rllf)S(0)2-Z-、-S(0)2N(R"g)-Z-或-N(RUh)C(0)0-Z-(其中后四個(gè)基團(tuán)，Z連接至所述R4
基團(tuán))；
J表示C卜6亞烷基，其任選被-S(0)2N(R賜)-或-N(R,)S(0)2-間隔和/ 或任選被一或多個(gè)選自-OH、閨代及氨基的取代基取代；
Z表示鍵或C]-4亞烷基，其任選被-N(R"》S(0)2-或-S(0)2N(RH')-間
隔；
a、 b及c獨(dú)立i也表示0或1;
n表示0、 1或2;
RlGa至RlGe當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示H或d_6烷基； RHa表示H或者，與R"基團(tuán)上的單個(gè)鄰位取代基一起(鄰位是相對 于B基團(tuán)所連接的位置)，RUa表示C2-4亞烷基，其任選被O、 S、 N(H)
或N(d—6烷基)間隔或封端；
R11b表示H、 C"烷基或者，與W基團(tuán)上的單個(gè)鄰位取代基一起(鄰
位是相對于B基團(tuán)所連接的位置)，11111)表示C^亞烷基；
Rlle至R1"當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示H或Cw烷基； R"表示苯基或吡啶基，它們二者都任選被一或多個(gè)選自-OH、氰基、
閨代、硝基、烷基(任選被-N(H)C(0)OR12^1封端)、Cw烷氧基、-
N(Rm)Ri3b、 _c(0)Ri3e、 _c(0)OR3d、 -C(0)N(R13e)R13f、 -N(R13g)C(0)R13h、-N(R13l)C(0)N(R13j)R13k 、 -N(R13m)S(0)2R12b 、 -S(〇)2N(R13n)R13。、-S(0)2R12e、 -08(0)21112￡1和/或芳基的取代基取代；
以及鄰位取代基(鄰位是相對于B的連接處)可以
(i)與R化一起，表示C2—4亞烷基，其任選被O、 S、 N(H)或N(C1—6烷基)間隔或封端，或者
(ii)與R11b—起，表示C2-4亞烷基；
Rl2a至Rl2d獨(dú)立地表示C1-6烷基；
R13a及R14b獨(dú)立地表示H、 C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到四-至七-元含氮環(huán)；
R13c至R13o獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；以及
Het1至Het5當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示含有一或多個(gè)選自 氧、氮和/或硫的雜原子的五-至十二-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選被一 或多個(gè)選自=0、 -OH、氰基、卣代、硝基、d-6烷基、C1-6烷氧基、芳 基、芳氧基、-N(R14a)R14b、 -C(0)R14c、 -C(0)OR14d、 -C(〇)N(R14e)R14f、 -N(R14g)C(〇)R14h、 -S(0)2N(R14l)(R14'Hp6^-N(R14k)S(0)2R141的取代基取代；
R14a至R141獨(dú)立地表示C1-6烷基、芳基或者R14a至R14k獨(dú)立地表示H;
條件是
(a) 當(dāng)R3表示H或C1—6烷基；以及 A表示-J-N(R10a)-或-J-O-時(shí)，則
(i) J不表示C1亞烷基或1,l-C2-6亞烷基；以及
(ii) B不表示-N(RHb)-、-N(Rllc)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、-N(Rlle)-Z-、 -N(R1 ")S(0)2-Z-或-N(R1 lh)C(0)0-Z-;以及
(b) 當(dāng)R2表示-OR5或其中E表示鍵的-E-N(R6)R7時(shí)，則:
(i) A不表示鍵、-J-N(R1()a)-、 -J-S(0)2N(R12b)-或-J-0-;以及
(ii) B不表示-N(RUb)-、-N(Rllc)S(0)2-、 -S(0)n-、 -O-、 -N(Rlle)-Z、 -N(R11f)S(0)2-Z-或-N(R11h)C(0)0-Z-;以及
(c) 當(dāng)A表示-J-N(R10c)S(0)2時(shí)，則J不表示C1亞烷基或l,l-C2-6 亞烷基；以及
(d) 當(dāng)R3表示H或C1-6烷基以及A表示-J-S(0)2N(R10b)時(shí)，那么B 不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n、-O-、-N(R11c)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-
或-N(RHh)C(0)0-Z-;以及
其中除非另作說明，每個(gè)芳基及芳氧基任選被取代;
該方法包括在存在含水溶劑系統(tǒng)的情況下將
一當(dāng)量的式n化合物，
H2N-R1 II
或其鹽和/或溶劑合物，其中R]如以上所定義的，
與至少兩當(dāng)量的式m化合物，<formula>complex formula see original document page 13</formula>
其中L'表示離去基團(tuán)，
以及至少兩當(dāng)量的石成反應(yīng)，
其中，通過向式II及III化合物的含水混合物中加入石咸來進(jìn)^"所述 反應(yīng)，所述;威加入的時(shí)期包括
(a) 第一階段，在此期間所述反應(yīng)混合物的pH值升至pH 10至pH 13之間；然后
(b) 第二階^殳，在此期間控制所述反應(yīng)混合物的pH值以使其保持 在pH 10至pH 13之間，
其中第一與第二階段的時(shí)間比為l:5或更少，
以下將該方法簡稱為"本發(fā)明的方法，，。
除非另作說明，在此所定義的烷基及烷氧基可以是直鏈的或者，當(dāng) 存在足夠的碳原子數(shù)目(即，最少三個(gè))時(shí)，是支鏈的和/或環(huán)狀的。進(jìn)一 步地，當(dāng)存在足夠的碳原子數(shù)目(即，最少四個(gè))時(shí)，該烷基及烷氧基還 可是部分環(huán)狀的/無環(huán)的。該烷基及烷氧基還可是飽和的或者，當(dāng)存在足 夠的碳原子數(shù)目(即，最少兩個(gè))時(shí)，是非飽和的和/或被一或多個(gè)氧和/ 或硫原子間隔。除非另作說明，烷基及烷氧基還可被一或多個(gè)卣素原
子，且尤其是氟原子取代。
除非另作說明，在此所定義的亞烷基可以是直鏈的或者，當(dāng)存在足
夠的碳原子數(shù)目(即，最少兩個(gè))時(shí)，是支鏈的。該亞烷基鏈還可是飽和
13的或者，當(dāng)存在足夠的碳原子數(shù)目(即，最少兩個(gè))時(shí)，是非飽和的和/或 被一或多個(gè)氧和/或硫原子間隔。除非另作說明，亞烷基還可被一或多個(gè) 囟素原子取代。
術(shù)語"芳基"，當(dāng)在此使用時(shí)，包括C6-13芳基(例如，C6-10)。該 基團(tuán)可以是單環(huán)的、雙環(huán)的或三環(huán)的以及，當(dāng)是多環(huán)的時(shí)，是完全或部 分芳香性的。在此點(diǎn)上，可以提及的Cw3芳基包括苯基、萘基、1，2,3,4-四氬萘基、茚滿基、茚基、芴基等等。為避免疑義，取代基在芳基上的 連結(jié)點(diǎn)可以經(jīng)由所述環(huán)系的任何碳原子。
術(shù)語"芳氧基，，，當(dāng)在此使用時(shí)，包括(36-13芳氧基，例如苯氧基、 萘氧基、芴氧基等等。為避免疑義，在此所提到的芳氧基是經(jīng)由所述氧 基的O-原子連接至所述分子的其他部分。
除非另作說明，芳基及芳氧基可被一或多個(gè)選自-OH、氰基、卣代、 硝基、C卜6烷基、d—6烷氧基、-N(R3a)R13b、 -C(〇)R13c、 -C(0)OR13d、-C(0)N(R13e)R13f 、 -N(R3g)C(0)R'3h 、 -N(RI3m)S(0)2RI2b 、 -3(0)^(1113"(1113°)、-8(0)211121:和/或-03(0)21112￡1的取代基取代，(其中R12b 至RW以及R"a至R"。如以上所定義的)。當(dāng)被取代時(shí)，芳基及芳氧基 優(yōu)選被一至三個(gè)取代基取代。為避免疑義，取代基在芳基上的連結(jié)點(diǎn)可 以經(jīng)由所述環(huán)系的任何碳原子。
術(shù)語"卣代"，當(dāng)在此使用時(shí)，包括氟代、氯代、溴代及碘代。
可提及的Het (Het1、 Het2、 Het3、 Het4和Het"基團(tuán)包括含有1至4 個(gè)雜原子(選自氧、氮和/或硫)且在所述環(huán)系中原子的總數(shù)在五至十二個(gè) 之間的那些。Het (Het1、 Het2、 Het3、 Het4和Het"基團(tuán)在性質(zhì)上可以是 完全飽和的、完全芳香性的、部分芳香性的和/或雙環(huán)的。可以提及的雜 環(huán)基團(tuán)包括l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基、苯并咪唑基、苯并異。惡唑基、苯并 二氧雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋 喃基、苯并呋咱基、苯并嗎啉基、2,1,3-苯并。惡二唑基、苯并噁嗪酮基、 苯并噁唑烷基(benzoxazol-idinyl)、苯并。惡唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧 啶、2,1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并 二氬吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2，3-二氫苯并咪唑基、2,3-二氬苯并 [b]呋喃基、1,3二氫苯并[c]呋喃基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶基、二氧 雜環(huán)己烷基、呋喃基、六氫嘧啶基、乙內(nèi)酰脲基、咪唑基、咪唑并[l,2-a] 吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、吲哚基、異喹啉基、異。惡唑基、馬來酰
亞胺基、嗎啉基、噁二唑基、1,3-。惡嗪基(1,3-oxazinanyl)、噁唑基、酞 嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡峻基、吡啶基、 嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡 咯并[5,l-b]吡p定基、吡咯并[2，3-c]吡咬基、吡咯基、喹唑淋基、喹啉基、 環(huán)丁砜基、3-環(huán)丁烯石風(fēng)基、4,5，6,7-四氫苯并咪唑基、4，5,6,7_四氫苯并吡 唑基、5,6,7,8-四氬苯并[e]嘧p定、四氬吹喃基、四氫吡喃基、3，4,5,6-四氬 p比口定基、1,2，3,4-四氫嘧啶基、3,4,5,6-四氫嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、 噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,l-c]吡啶基、硫代苯并二氫吡喃基 (thiochromanyl)、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基，等等。
當(dāng)合適時(shí)，在Het(Het1、 Het2、 Het3、 He 及Het5)基團(tuán)上的取代基 可以位于所述環(huán)系中的任何原子，包括雜原子上。Het(Het1、 Het2、 Het3、 Het4及Het"基團(tuán)的連接點(diǎn)可以經(jīng)由所述環(huán)系中的任何原子，包括雜原子 (當(dāng)合適時(shí))，或者任何稠合碳環(huán)上的原子，所述稠合碳環(huán)可作為所述環(huán) 系的一部分存在。Het(Het1、 Het2、 Het3、 He一及Het"基團(tuán)還可為經(jīng)N-或S-氧化的形式。
可提及的式I及II化合物的鹽包括酸加成鹽?？商峒暗娜軇┖衔锇?括水合物。
使用于在此所描述的方法的化合物或者通過在此所描述的方法制 備的化合物(即，涉及本發(fā)明方法的那些)可顯示互變異構(gòu)現(xiàn)象。因此， 本發(fā)明的方法包括以它們的任何互變異構(gòu)形式，或以任何這些形式的混 合物使用或制備這些化合物。
類似地，使用于在此所描述的方法的化合物或者通過在此所描述的 方法制備的化合物(即，涉及本發(fā)明方法的那些)還可包含一或多個(gè)不對 稱碳原子，因此可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體存在，并可顯示光學(xué)活型，因此本發(fā)明的方法包括以它們的任何光學(xué)的或非對映異構(gòu)的形式，或以任何這些形式的混合物使用或制備這些化合物。
縮寫列于本說明書的結(jié)尾處。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"氨基保護(hù)基"包括在"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中提及的基團(tuán)，尤其是在該書中題為"Protection for the amino Group 一章(參見第494-502頁)提及的那些，在該文獻(xiàn)中所 公開的內(nèi)容在此《I入作為參考。
因此，氨基保護(hù)基的具體例子包括
(a) 形成氨基甲酸酯基的那些(例如，從而提供氨基曱酸的甲基、 環(huán)丙基曱基、l-曱基-l-環(huán)丙基甲基、二異丙基曱基、9-芴基曱基、9-(2-磺基)芴基甲基、2-呋喃基曱基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-三曱基 曱硅烷基乙基、2-曱基硫乙基、2-甲基磺酰基乙基、2(對曱苯磺?；?乙 基、2-磷^|基乙基、1,1-二曱基丙炔基、1,l-二甲基-3-(7V，,二甲基曱酰 胺基)丙基、1,1-二甲基-3-(N,N-二乙基氨基)丙基、l-甲基-l-(l-金剛烷基) 乙基、l-甲基-l-苯基乙基、l-曱基-l-(3,5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-l-(對苯基偶氮苯基)乙基、1,1-二甲基-2-囟代乙基、 1,1-二曱基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二曱基-2-氰基乙基、異丁基、叔丁基、 叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-曱基環(huán)己基、1-金剛烷基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三-叔丁 基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l,4-二曱基 哌啶基)、4,5-二苯基-3-惡唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三曱基千基、對甲氧 基芐基、3,5-二曱氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、 3,4-二曱氧基-6-硝基芐基、對溴芐基、氯芐基、2,4-二氯,基、對氰基芐基、鄰(N,N-二曱基甲酰胺基千基)-芐基、間氯-對-酰氧基芐基、對-(二羥 基硼基)芐基、對-(苯基-偶氮)芐基、對-(對'-甲氧基苯基偶氮)芐基、5-苯并異惡唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯基曱基、苯基(鄰-硝基苯基)曱基、 二(2-吡啶基)曱基、l-甲基-l-(4-吡啶基)-乙基、異煙堿基或S-芐基酯基 團(tuán))；
(b) 形成酰胺基的那些(例如，從而提供N-甲酰基、N-乙?；?、, 氯乙?；-二氯-乙?；?、三氯乙?；?、從三氟乙?；?、N-鄰硝基苯 基乙酰基、N-鄰硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、N-乙?；?吡啶銪、 N-3-苯基丙?；?、13-(對羥基苯基)丙?；-3-(鄰硝基苯基)丙?；?、
曱基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、N-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙酰 基、N-4-氯丁?；?、N-異丁?；?、N-鄰硝基肉桂酰基、N-吡啶曱酰基、 N-(N'-乙酰基曱硫氨?；?、N-(N'苯甲?；奖滨；?、N-苯甲酰基、 N-對苯基苯曱?；?、N-對曱氧基-苯曱?；-鄰-硝基苯曱?；?、或N-鄰-(苯曱酰氧基曱基)苯甲?；孽０坊鶊F(tuán))；
(c) 形成N-烷基的那些(例如，N-烯丙基、苯甲酰曱基、N-3-乙 酰氧基-丙基、N-(4-硝基-l-環(huán)己基-2-氧代-吡咯啉-3-基)、N-曱氧基曱基、琴氯乙氧基甲基、N-芐氧基甲基、N-新戊酰氧基曱基、N-2-四氫吡喃基、N-2,4-二硝基苯基、N-千基、N-3,4-二-甲氧基-芐基、N-鄰-硝基芐基、 二(對-曱氧基苯基)曱基、N-三苯基曱基、N-對-曱氧基苯基)-二苯基曱 基、,二苯基-4-吡啶基甲基、N-2-吡啶甲基iV'-氧化物、或叢二苯并環(huán)庚基)；
(d) 形成琴氧膦基和N-磷酰基的那些(例如，N-二苯基-氧膦基、 N-二曱基硫氧膦基、N-二苯基硫氧膦基、N-二乙基磷?；?、N-二千基磷 酰基、或N-苯基磷?；?；
(e) 形成N-亞磺?；?sulfenyl)的那些(例如，N-苯亞磺酰基、N-鄰-硝基-苯亞磺酰基、N-2,4-二硝基苯亞磺酰基、,五氯苯亞磺?；-2-硝基-4-曱氧基苯亞磺?；?、或N-三苯基甲基亞磺?；?；
(f) 形成N-磺?；哪切?例如，N-苯-黃?；?、N-對-硝基-苯磺酰 基、AL對-曱氧基苯磺酰基、AL2,4,6-三曱基苯-磺酰基、N-曱苯磺酰基、 N-芐基磺?；-對-甲基芐基磺?；?、N-三氟曱基磺?；?、或N-苯甲 酰甲基磺?；?；以及
(g) 形成N-三甲基曱硅烷基的那些。
優(yōu)選的式I化合物包括其中W表示氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段 的那些，其中
R2表示H、卣代、Cw烷基、-OR5、 -N(H)R6或者，與R3—起表示=〇；
R3表示H、 C1-6烷基或者與R2起表示=O); R5表示H、 C1-6烷基、-E-(任選取代的苯基)或-E-Het1; R6表示H、 C1-6烷基、-E-(任選取代的苯基)、-C(0)R8a、 -C(0)OR8b、 S(0)2R8c、 -C(0)N(R9a)R9b或-C(NH)-2;
R8a至R8b獨(dú)立地表示C1-6烷基，或R8a表示H;
R9a和R9b獨(dú)立地表示H或C1-4烷基；
E當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)都表示鍵或C1-2亞烷基；
A表示-G-、 -J-N(R10)-或-J-O-
B表示-Z-、 -Z-N(R11)-、 -Z-S(0)n-、 -Z-O-；
G表示C1-4亞烷基； J表示O2-4亞烷基； Z表示鍵或C1-3亞烷基；
R1Q和R11獨(dú)立地表示H或d-4烷基；
n表示0或2;
R"表示苯基或吡啶基，它們二者任選被一或多個(gè)選自氰基、鹵代、 硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、-NH2、 -C(0)N(R13e)R13f、 -N(R13g)C(0)R13h 和-N(R"，S(0)2-R1213的取代基取代；
R"b表示Cw烷基；
R13e至R13m當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示H或d-4烷基； He一至HetS任選被一或多個(gè)選自K)、氰基、卣代、硝基、C^烷基、 C卜4烷氧基、-N(R14a)R14b、 -C(0)R"c和C(0)OR"d的取代基取代； R"a至R"d獨(dú)立地表示H、 Cw烷基或芳基；
除非另有說明，芳基和芳氧基上的任選取代基是一或多個(gè)選自氰 基、卣代、硝基、C"4烷基和Cw烷氧基的取代基。
更優(yōu)選的式I化合物包括其中W表示氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片 _艮的那些，其中
R"表示H、曱基、-0115或-風(fēng)印116;
W表示H或甲基；
W表示H、 d-2烷基或苯基(該苯基任選被一或多個(gè)選自氰基和d-4
烷氧基的取代基取代)；
R"表示H、 Cw烷基、苯基(該苯基任選被一或多個(gè)選自氰基、卣代、 硝基、C!—4烷基和d-4烷氧基的取代基取代)、-C(0)-R8、^-C(0)0-R8b;
R&和R化獨(dú)立地表示d-6烷基；
A表示Cw亞烷基；
B表示-Z-、 -Z-N(Ru)-、 3-8(0)2-或-2-0-;
RU表示H或甲基；
W表示吡啶基或苯基，后者任選被一至三個(gè)選自氰基、硝基、Cm 烷氧基、NH2和-N(H)S(0)2CH3的取代基取代。
更加優(yōu)選的式I化合物包括其中Ri表示氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu) 片段的那些，其中
R2表示H、 -0115或^(印116;
R5表示H或苯基(任選被一或多個(gè)選自氰基和Cw烷氧基的取代基 取代)；
W表示H、苯基(任選被一或多個(gè)氰基取代)或-C(0)0-d-5烷基；A表示C1-3亞烷基；
B表示-Z-、 -Z-N(H)-、 -Z-S(0)2-或-Z-0-;
R4表示苯基，在相對于B的鄰-和/或，尤其是，對-位被氰基取代。
特別優(yōu)選的式I化合物包括其中R1表示氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu) 片段的那些，其中
R2表示H或-OH; R3表示H; A表示CH2;
B表示-Z-、 -Z-N(H)-或-Z-O;
Z表示鍵或C1-2亞烷基；
R4表示對-氰基苯基。
尤其優(yōu)選的式I化合物包括其中R1表示氨基保護(hù)基或以下子結(jié)構(gòu)之 一的那些<formula>complex formula see original document page 19</formula>
,以及尤其是 <formula>complex formula see original document page 19</formula>,例如<formula>complex formula see original document page 19</formula>
在本發(fā)明的一個(gè)可選實(shí)施方案中，可提及的R1的值包括氨基保護(hù) 基或以下子結(jié)構(gòu)之一
<formula>complex formula see original document page 20</formula>
其中R4a表示F或者，特別是，H以及R他如以上所定義的(例如，H或 者，特別是，CH3)。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可提及的式I化合物包括其中R1 表示2-苯乙基(在苯基部分任選被選自卣代(例如，氯代或者，特別是， 氟代)和C1-4烷氧基(例如，甲氧基)的一或多個(gè)取代基(例如，兩個(gè)取代基
或者，特別是， 一個(gè)取代基)取代的那些。然而，在一個(gè)具體實(shí)施方案中， 所述2-苯乙基是未取代的。
優(yōu)選實(shí)施本發(fā)明的方法來提供其中R1是氨基保護(hù)基的式I化合物。
可提及的氨基保護(hù)基，特別是對于R1，包括提供以上提及的氨基甲 酸酯基、AA-烷基及iV-磺?；哪切Ｒ虼?，W可表示的具體氨基保護(hù)基 包括叔丁氧羰基(從而形成氨基甲酸叔丁酯基)、3,4-二曱氧基千基、鄰-硝基芐基、芐基以及，特別是，苯磺?；?后者任選被一或多個(gè)以上對于 芳基上的取代基提及的取代基取代)。這些苯磺?；?-硝基苯磺酰 基、2,4-二硝基苯磺?；?、2-或4-氟苯磺?；?、2-或4-氯苯磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-曱基苯磺酰基、4-曱氧基苯磺酰基、2,4,6-三曱基苯磺酰 基以及，尤其是，未取代的苯磺?；?br> 優(yōu)選的式III化合物包括其中匸表示卣代、芳烴磺酸酯、全氟代烷 烴磺酸酯或烷烴磺酸酯(例如，對甲苯磺酸酯，2-或4-硝基苯磺酸酯、曱 烷磺酸酯、苯磺酸酯或三氟曱磺酸酯)的那些。尤其優(yōu)選的式III化合物 包括其中1^表示卣代(尤其是氯代)的那些。
優(yōu)選的是將式III化合物以單個(gè)對映異構(gòu)體的形式，或以對映異構(gòu)體富集的形式使用。例如，當(dāng)L1表示氯代時(shí)，式III的化合物(表氯醇) 優(yōu)選以(S)-或者，特別是，(R)-對映異構(gòu)的形式使用。
使用于本發(fā)明方法的含水溶劑系統(tǒng)可以是水，或者與可與水混溶的 有機(jī)溶劑混合的水。在這點(diǎn)上，可提及的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃及C1-4
烷基醇(例如，曱醇、乙醇及IMS)。當(dāng)使用水可混溶的有機(jī)溶劑時(shí)，則 該溶劑優(yōu)選Cw烷基醇(例如，IMS)。然而，最優(yōu)選的含水溶劑系統(tǒng)是 水本身(即，不與任何有機(jī)溶劑混合)。
式II化合物與式III化合物的化學(xué)計(jì)量比是至少1:2，但優(yōu)選1:2至 l:8的任何比例。特別優(yōu)選的比例包括1:2至1:6的那些，例如1:4左右。
優(yōu)選的是在引入堿之前將式II及III化合物與所述含水溶劑系統(tǒng)混合。
所述反應(yīng)優(yōu)選在30至IO0℃的任何溫度，例如35至60℃(例如，40 至55℃下進(jìn)行。進(jìn)一步優(yōu)選的是在引入堿之前將式II及III化合物與所 述含水溶劑系統(tǒng)的混合物升溫至指定的溫度。
如上所述，在堿加入的第一階段期間，將所述反應(yīng)混合物的pH值 升至10與13之間(例如，在11.0與12.5之間，例如，在11.5與12.0 之間)，然后，在堿加入的第二階段期間，控制該pH值使得其保持在所 述pH值范圍之內(nèi)。在石成加入的第二階段期間，優(yōu)選通過控制堿加入的 速率將所述pH值保持在所指定的范圍之內(nèi)。
仍如上所陳述，所述堿加入的第一階段與第二階段的時(shí)間比是1:5 或更少。優(yōu)選地，該比例是1:8或更少，例如，1:10或更少，或者，特 別是，1:12或更少。例如，當(dāng)所述反應(yīng)以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模進(jìn)行(例如，使用大 約0.75摩爾的式II化合物)時(shí)，則堿加入的第一階段與第二階段的比例 優(yōu)選1:20或更少，例如1:30或更少(例如，在1:36與1:48之間)。進(jìn)一 步地，當(dāng)所述反應(yīng)以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行(例如，使用大約1 kmole的式II化合 物)時(shí)，則所述比例優(yōu)選具有從1:5到1:10的值。
優(yōu)選的是將所述反應(yīng)保持在所指定的pH值直到其基本上完成(例 如，直到其中95%或以上的式11化合物已經(jīng)消耗掉的點(diǎn))。
使用于本發(fā)明方法的堿優(yōu)選是水溶性堿。因此，可提及的堿包括堿 金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和/或，特別是，堿金屬氫氧化物(例如， 氫氧化鈉)。
所述堿可作為固體或者，優(yōu)選地，以水溶液的形式使用。當(dāng)將所述
堿作為水溶液加入時(shí)，所述堿在水中的重量百分?jǐn)?shù)在5與50之間，優(yōu) 選在20與40之間，例如，大約31﹪w/w。
在堿加入的第一階段期間，所述反應(yīng)混合物的溫度可上升。優(yōu)選的 是在第 一階段期間堿加入的速率是使得將所述反應(yīng)混合物的溫度保持 在30至65。C，優(yōu)選35至60。C(例如，40到55。C)的范圍。
除非另有說明，當(dāng)在此對于酸和堿引用摩爾當(dāng)量及化學(xué)計(jì)量比時(shí)， 這假定使用每摩爾酸或堿分別提供或接受僅一摩爾氬離子的酸和堿?？?預(yù)期使用能夠給予或接受超過一摩爾氬離子的酸和堿以及需要相應(yīng)地 重新計(jì)算所引用的摩爾當(dāng)量和化學(xué)計(jì)量比。因此，例如，當(dāng)所使用的酸是雙質(zhì)子的時(shí)，那么，與當(dāng)使用一元酸時(shí)相比，將需要僅一半的摩爾當(dāng) 量。類似地，與當(dāng)使用一元堿化合物(例如，NaHC03)所需要的相比，使 用二元堿化合物(例如，Na2C03)需要使用僅一半摩爾量的堿，等等。
當(dāng)式II和III化合物之間的反應(yīng)基本上完成時(shí)，可通過本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的技術(shù)分離所述產(chǎn)物，例如，蒸發(fā)溶劑和可使用的任何過量揮 發(fā)性試劑，用合適的有機(jī)溶劑萃取，過濾和/或結(jié)晶。
可用于萃取式I化合物的合適有機(jī)溶劑包括與水不混溶的那些，例 如二(C1-6烷基)醚(例如，二(C1-4烷基)醚，例如，二乙基醚)、乙酸C1-6 烷基酯(例如，乙酸C1-4烷基酯，例如，乙酸乙酯)、高級烷基(例如，C6-10) 醇、氯代烴(例如，氯代C1-4烷烴，例如，二氯曱烷、氯仿和四氯化碳)、 己烷、石油醚、以及芳烴，例如苯、氯苯和單-、雙-或三-烷基苯(例如， 均三曱苯、二甲苯、或曱苯)。用于萃取的優(yōu)選有機(jī)溶劑包括氯苯。
如果需要，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)將所述產(chǎn)物進(jìn)一步 純化(例如，通過色譜法、蒸餾和/或重結(jié)晶)。
式II和III的化合物及其衍生物，或是市場上可買到的，在文獻(xiàn)中 已知的(參見，例如，國際專利申請WO 01/28992、 WO 02/83690以及 WO 02/28864,它們所公開的內(nèi)容在此引入作為參考)或者可以通過常規(guī) 合成方法，根據(jù)已知技術(shù)，使用合適的試劑及反應(yīng)條件從容易獲得的起 始材料而獲得。
如上所述，可以分離式I化合物以及，如果合乎需要，使用本領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的技術(shù)進(jìn)一步純化。
然而，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，將式I化合物進(jìn)一步加工 從而提供3,7-二羥基-1,5-二氮雜環(huán)辛烷類。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供一種制備式IV化合物或其 和/或溶劑合物的方法<formula>complex formula see original document page 23</formula>
其中R15表示H、氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，如以上所定義；以及
R1如以上所定義；
該方法包括將如以上所定義的式I化合物與式V化合物或其鹽和/ 或溶劑合物反應(yīng)<formula>complex formula see original document page 23</formula>
其中R15如以上所定義；以及
其中分別地、同時(shí)地以及以基本上相等的摩爾每分鐘速率將式I及 V化合物加至含有溶劑的反應(yīng)容器。
在根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法的 一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用根據(jù)本 發(fā)明第 一 方面的方法制備式I化合物。
在這點(diǎn)上，以及根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種制備如以上所定
(i) 根據(jù)如以上所描述的用于制備如以上所定義的式I化合物的 本發(fā)明第一方面的方法；然后
(ii) 將所得到的式I化合物或其鹽和/或溶劑合物與如以上所定義 的式V化合物反應(yīng)，其中分別地、同時(shí)地以及以基本上相等的摩爾每分 鐘速率將式I及V化合物加至含有溶劑的反應(yīng)容器。
優(yōu)選的式IV化合物包括其中
R1和R15不都表示式Ia結(jié)構(gòu)片段；
R1取以上所示對于式I化合物優(yōu)選的值；
R15表示氨基保護(hù)基的那些。
在本發(fā)明的一個(gè)可選實(shí)施方案中，可以提及的式IV化合物包括其 中W和R"之一表示2_苯乙基以及另一個(gè)表示氨基保護(hù)基(例如，R"表
示2-苯乙基以及Ri表示氨基保護(hù)基，例如苯磺?；蚯Щ?，或者W表 示2-苯乙基以及R"表示氨基保護(hù)基，例如苯磺?；蚯Щ?的那些。在 該實(shí)施方案中，所述2-苯乙基可任選被取代，如以上對于式I化合物所述。
R"可表示的氨基保護(hù)基包括提供以上所提及的W-烷基的那些。因 此，對于R"可提及的具體氨基保護(hù)基包括3,4-二甲氧基節(jié)基、鄰硝基
,基以及，尤其是千基。
當(dāng)W和R"都表示氨基保護(hù)基時(shí)，則優(yōu)選的是所述兩個(gè)基團(tuán)是互不 相關(guān)的(orthogonal)(盡管在任何情況下其不是必需的)。例如，當(dāng)R1 表示酸-不穩(wěn)定的氨基保護(hù)基時(shí)，則R"表示W(wǎng)-烷基，例如，以上對于 R"所提及的那些(例如，千基)。以這種方式，W表示的基團(tuán)可在R"基 團(tuán)耐受的條件(例如，酸催化的水解)下裂解。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"酸不穩(wěn)定的氨基保護(hù)基"包括參照以上對于 R1所定義的任選取代的苯磺酰基(例如，2-或4-氟苯-磺?；?、2-或4-氯 苯-磺酰基、4-溴苯磺酰基、4-曱基苯磺?；?、4-甲氧基苯-磺酰基、2,4,6-三曱基苯磺?；约埃绕涫俏慈〈谋?磺?；?。
在根據(jù)本發(fā)明的第二和第三方面的方法中，優(yōu)選的是式I化合物與 式V化合物的化學(xué)計(jì)量比在2:1至1:2范圍之內(nèi)，例如，大約l:l(例如， 10:9)。
進(jìn)一步地，可以存在于用于式I與V化合物之間的反應(yīng)的容器中的 溶劑包括以上所述的水可混溶的有機(jī)溶劑。在這點(diǎn)上，可提及的溶劑包 括Cw烷基醇，例如，乙醇以及，尤其是，IMS或甲醇。
式I與V化合物之間的反應(yīng)可在環(huán)境溫度下或者，優(yōu)選地，在升高 的溫度下(例如，在回流下)進(jìn)行。另外，對于任何給定的溶劑，所述反 應(yīng)進(jìn)行的溫度可以通過利用升高的壓力(例如，從0.1至2大氣壓的超壓) 而增加至于大氣壓下的回流溫度之上?？梢酝ㄟ^在密封容器中例如加熱 反應(yīng)混合物從環(huán)境溫度升至所選擇的反應(yīng)溫度來產(chǎn)生所述升高的壓 力。例如，所述反應(yīng)可以在0.4至0.8大氣壓(例如，大約0.5大氣壓)的 超壓以及60至9(TC下(例如，78或88。C)進(jìn)行。
在根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法中，優(yōu)選直接使用(即，不分離)以進(jìn)
行根據(jù)本發(fā)明第一方面的方法得到的形式的式I化合物。例如，當(dāng)在其 形成后(即，在式II與III化合物之間的反應(yīng)完成之后)將式I化合物萃取 入有機(jī)溶劑時(shí)，則可將式I化合物作為在該有機(jī)溶劑(例如，氯苯)中的 溶液應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明第三方面的方法的步驟(b)。
如上所述，在根據(jù)本發(fā)明第二和第三方面的方法中，式I與V化合物被同時(shí)地以及分別地加至所述反應(yīng)容器。
"同時(shí)地”意指使式I和V化合物在大約相同的起始時(shí)間以及終止時(shí)間加至所述反應(yīng)容器。
進(jìn)一步地，"分別地"意指將式I和v化合物保持物理上分離(例如，作為分離的溶液或者凈化合物儲物)直到它們加至所述反應(yīng)容器那一刻。
式I和V化合物加至所述反應(yīng)容器的摩爾每分鐘速率可極大地變化，這取決于所述反應(yīng)進(jìn)行的規(guī)模。因此，加入速率可以從0.1毫摩爾每分鐘至10摩爾每分鐘變化(例如，大約1 mmol/min至大約3的量測量加入的速率(即，以mole/mmL)，并且該速率在0.1至10 mmol/minL(例如，0.5至1.5，例如0.9至0.95 mmol/mmL)的范圍內(nèi)。
可以分批方式或者尤其是以連續(xù)的方式將式I和V化合物加至所述反應(yīng)容器中。所述加入可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來實(shí)現(xiàn)，例如，通過計(jì)量的(例如，注射器)泵或者轉(zhuǎn)子流量計(jì)。
當(dāng)所述反應(yīng)基本上完成時(shí)，可將所述產(chǎn)物分離以及，如果需要，進(jìn) 一步純化，如以上所描述。
可通過脫水環(huán)化而將式IV化合物進(jìn)一步加工從而得到氧雜雙哌啶類。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供一種制備式VI化合物或其鹽和/或溶劑合物的方法
<formula>complex formula see original document page 25</formula>其中R1和R15如以上所定義；
該方法包括如上對于制備式IV化合物所描述的方法，接著將該化 合物脫水環(huán)化。
優(yōu)選的式VI化合物包括其中R1和R15表示以上對于式IV化合物所 提及的優(yōu)選值的那些。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以提及的式VI化合物包括其中 R1和R15之一表示2-苯乙基以及另一個(gè)表示氨基保護(hù)基的那些(例如， R15表示2-苯乙基以及W表示氨基保護(hù)基，例如苯磺酰基或芐基，或者 R1表示2-苯乙基以及R"表示氨基保護(hù)基，例如苯磺酰基或芐基)。在該實(shí)施方案中，所述2-苯乙基基團(tuán)可任選被取代，如上對于式I化合物所 描述的。
可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明第四方 面的方法，例如，在WO 02/28864和WO 02/83690中所描述的那些。因 此，所述條件包括在存在合適脫水試劑，例如硫酸(例如，濃硫酸)或者 磺酸(例如，烷烴磺酸或全氟烷烴磺酸，例如，甲磺酸，包括無水曱磺酸) 的情況下反應(yīng)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解式IV和VI化合物的某些R1和/或R15基團(tuán) 可以各自地被除去或者被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌鸕1和/或R15基團(tuán)。例如，其中R15 表示氨基保護(hù)基的化合物可通過裂解該氨基保護(hù)基而被轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠷15 表示H的相應(yīng)化合物。然而，在一個(gè)特別便利的方法中，通過除去該氨 基保護(hù)基將其中R1表示氨基保護(hù)基的式VI化合物進(jìn)一步加工。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供一種制備式VII或其鹽和/或溶 劑合物化合物的方法
<formula>complex formula see original document page 26</formula>
其中R15如以上所定義，該方法包括如上對于制備其中W表示氨基保護(hù) 基的式VI化合物所描述的方法，接著將該保護(hù)基除去。
優(yōu)選的式VII化合物包括其中R15表示氨基保護(hù)基，例如芐基的那些。
在本發(fā)明的一個(gè)可選實(shí)施方案中，可以提及的式VII化合物包括其 中R15表示2-苯乙基的那些。在該實(shí)施方案中，所述2-苯乙基基團(tuán)可以 任選地被取代，如以上對于式I化合物所描述的。
將R1可表示的氨基保護(hù)基脫保護(hù)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 以及包括公開于文獻(xiàn)"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版， T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)中的方法。例如， 當(dāng)R1表示酸不穩(wěn)定的氨基保護(hù)基，例如未被取代的苯磺?；鶊F(tuán)時(shí)， 則可以使用的條件包括描述于WO 02/83690和WO 02/28864的那些(例 如，在存在酸(例如，濃縮的氫溴酸)的情況下，在，例如，升高的溫度(例如95℃ 或者，如果在該反應(yīng)中使用輕微的超壓(例如，大約0.2至0.27 大氣壓(3至4psi))則從100至125℃ ，例如大約122℃ )下反應(yīng))。
可選地，以及根據(jù)實(shí)施本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的方式，當(dāng)W基團(tuán) 表示苯磺?；鶊F(tuán)時(shí)，通過在硫酸中水解來實(shí)施所述R'基團(tuán)的去除。 在這方面，以及根據(jù)本發(fā)明的第六和第七方面，提供
(I) 一種制備如以上所定義的式VII化合物或其鹽和/或溶劑合物 的方法，該方法包括將式Vla化合物或其鹽和/或溶劑合物進(jìn)行硫酸催化 的水解，
<formula>complex formula see original document page 27</formula>
其中Rla表示任選在苯環(huán)上被一或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和面代的取代基取代的笨磺?；?，以及R15如以上所定義；以及
(II) 一種制備如以上所定義的式VII化合物或其鹽和/或溶劑合物 的方法，該方法包括
(a) 如以上對于制備其中R1表示如以上所定義的Rla的式VI化合物 所描述的方法，接著
(b) 將所得到的式VI化合物或其鹽和/或溶劑合物與濃硫酸反應(yīng)。 可以提及的Rla的具體值包括2-或4-氟-苯磺?；?、2-或4-氯苯磺?；?、4-溴苯磺?；?-曱基苯磺?；?、4-曱氧基苯磺?；?、2,4,6-三曱基
笨-磺酰基以及，尤其是，未取代的苯磺酰基。
所述R1a基團(tuán)在根據(jù)本發(fā)明的第六和第七方面的方法中的水解分裂
可以通過使用石克酸，且優(yōu)選濃好u酸來實(shí)施。進(jìn)一步地，所述水解優(yōu)選通
過將式VIa化合物與濃硫酸的混合物加熱至升高的溫度(例如，至IO(TC 或以上，以使得達(dá)到從100至135匸或者，尤其是，至大約13CTC的溫 度)來進(jìn)行。
技術(shù)人員將從上文中理解的是，可使用相同的試劑(即，硫酸)來實(shí) 施式IV化合物的脫水環(huán)化，以及從所得到的式Via化合物除去所述Rla 基團(tuán)。在這方面，以及根據(jù)本發(fā)明的第八和第九方面，提供
(A) —種制備如以上所定義的式VII化合物或其鹽和/或溶劑合物 的方法，該方法包括將其中R"和R"如以上所定義的式IVa化合物或 其鹽和/或溶劑合物
<formula>complex formula see original document page 28</formula>
與濃硫酸反應(yīng)；
(B) —種制備如以上所定義的式VII化合物或其鹽和/或溶劑合物 的方法，該方法包4舌
(a) 如以上對于制備其中W表示如以上所定義的Rh的式IV化合 物所描述的方法，接著
(b) 將所得到的式IV化合物或其鹽和/或溶劑合物與濃硫酸反應(yīng)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解其中R1表示R1a的式IV化合物(即，在以上
方法(B)提及的那些)是式IVa化合物。
進(jìn)一步地，本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解根據(jù)本發(fā)明第八和第九方面的 方法是，或者包括，"一鍋"法，其中所述濃硫酸首先進(jìn)行式IVa化合 物的脫水環(huán)化(從而得到如以上所定義的式Via中間化合物，不分離該中 間體)，然后，進(jìn)行所述Rh(N-苯磺酰基)基團(tuán)的催化水解，從而得到式 VII的目標(biāo)化合物。
可以提及的式iv、 v、 vi和vn化合物的鹽包括酸加成鹽?？梢蕴?及的溶劑合物包括水合物。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明第八和第九方面的方法的"一鍋"脫水環(huán)化 以及脫保護(hù)反應(yīng)通過濃硫酸實(shí)施。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"濃硫酸"是指
具有以重量計(jì)多于40%的H2S04含量(例如，以重量計(jì)多于50、 60、 70、 75或者，尤其是，80%的H2S04)的含水混合物。
當(dāng)與硫酸反應(yīng)時(shí)，可將式IV、 IVa以及VIa化合物加至硫酸中，反 之亦然。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將式IV、 IVa或VIa化合物加至 溫度為高于8(TC(例如，IO(TC或以上)的硫酸中。
可將式VII化合物進(jìn)一步加工從而得到具有不同W-取代基的氧雜雙 哌咬。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第十方面，提供一種制備式VIII化合物的方
法，<formula>complex formula see original document page 29</formula>
其中R"a表示R13，如以上所定義，除了其不表示H;
D表示Cw"-亞烷基；以及
R16表示C1-6烷基(任選被一或多個(gè)選自-OH、卣代、氰基、硝基和 芳基的取代基取代)或者芳基，
該方法包括如以上對于制備其中R15不是H的式VII化合物所描述 的方法，接著將該化合物與式IX的化合物在有機(jī)溶劑(例如，甲苯)中反
其中匸表示合適的離去基團(tuán)(例如，卣代或者，尤其是R^S(0)2-0-,其中R17表示未取代的C1-C4坑基、C1-4全氟烷基或者苯基，后者任選被一 或多個(gè)選自C1-6烷基、自代、硝基和C"烷氧基的取代基取代)以及D 和R16如以上所定義。
該反應(yīng)可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行，例如，在wo
02/83690中所描述的那些(例如，在升高的溫度(例如68。C)下)。
對于式VIII和IX化合物可提及的D值包括-(CH2)3-以及，尤其是，
_(CH2)2-。
式VIII的優(yōu)選化合物包括其中
R15a表示氨基保護(hù)基，例如芐基；
R16表示d—6烷基(例如，飽和Cw烷基)以及，優(yōu)選地，飽和(33—5烷 基(例如，飽和Cj烷基)，例如叔丁基的那些。
優(yōu)選的式IX化合物包括其中R"表示任選被一或多個(gè)(例如， 一至 三個(gè))選自Cw烷基(例如，曱基)、卣代和硝基的取代基取代的苯基，尤 其是未取代的笨基、曱基苯基(例如，4-曱基苯基)或者三甲基苯基(例如， 2，4,6-三甲基苯基)的那些。
其中R15a表示氨基保護(hù)基的式VIII化合物還可被進(jìn)一步加工。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第十一和第十二方面，提供以下
(A) —種制備式X化合物的方法，
其中D和R"如以上所定義，該方法包括如上對于制備其中R化表示氨
基保護(hù)基的式vm化合物所描述的方法，接著將該保護(hù)基除去。
(B) —種制備式XI化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的方法，<formula>complex formula see original document page 31</formula>
其中R18表示式Ia的結(jié)構(gòu)片段，如以上所定義，以及D和R16如以上所 定義，
該方法包括如以上(A)中對于制備相應(yīng)的式X化合物所定義的方法，接著將該化合物與以下化合物反應(yīng)，
1) 式XII的化合物，
<formula>complex formula see original document page 31</formula> XII
其中L2表示離去基團(tuán)(例如，曱磺酸酯、曱苯磺酸酯、均三曱苯磺酸酯、 或者面代)以及R2、 R3、 R4、 A和B如以上所定義，
2) 對于其中A表示C2亞烷基以及R2和R3—起表示K)的式XI化合物，式xm的化合物，
<formula>complex formula see original document page 31</formula>
其中R4和B如以上所定義，或者
3)對于其中A表示CH2以及R 表示-OH或-N(H)R6的式XI化合 物，式XIV的化合物，
<formula>complex formula see original document page 31</formula>
其中Y表示-0-或-N(R6)-以及RA R4、 Rb和B如以上所定義。
式XI化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物包括鹽(例如，酸加成鹽)和溶劑合物。
式XI化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物還包括，在所述氧雜雙哌啶
或(當(dāng)114表示吡啶基時(shí)聲比。定基氮上，C"烷基季銨鹽以及N-氧化物，只 要當(dāng)N-氧化物存在時(shí)
(a) 沒有Het(Het1、 Het2、 Het3、 Het4和Het5)基團(tuán)含有未氧化的S-
原子；和/或13558711228
(b) 當(dāng)B表示-Z-S(O)n-時(shí)，n不表示0
對于式X和XI化合物可以提及的D和R16的值包括以上對于式VIII 和IX化合物提及的那些。
在根據(jù)本發(fā)明第十二方面的方法(即，在以上(B)所概括的)中，優(yōu)選 的式XI化合物包括其中R"表示以上對于式I化合物提及的式Ia的結(jié)構(gòu) 片段的優(yōu)選值的那些。
在根據(jù)本發(fā)明第十 一方面的方法中氨基保護(hù)基的去除，以及根據(jù)本 發(fā)明第十二方面的方法的烷基化(即，與式XII、 XIII或XIV化合物的反 應(yīng))可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行，例如，在WO 02/83690 或WO 2004/035592中所描述的那些。
例如，當(dāng)R"a表示的氨基保護(hù)基是千基時(shí)，則該基團(tuán)可以通過在存 在合適催化劑(例如，Pd/C或Pt/C)的情況下氫化而去除
進(jìn)一步地，將式X化合物與以下化合物反應(yīng)
(a) 可以，例如，在存在合適的石咸(例如，三乙胺或碳酸鉀)以及合 適的溶劑(例如，乙醇、曱苯或水(或它們的混合物))的情況下、在升高的 溫度下進(jìn)行與式XII化合物的反應(yīng)(例如，在35 °C與回流溫度之間)；
(b) 可以，例如在存在合適的有機(jī)溶劑(例如，乙醇)的情況下、在 室溫下進(jìn)行與式XIII化合物反應(yīng)；以及
(c) 可以，例如，在存在合適的溶劑(例如，水、異丙醇、乙醇或 甲苯(或它們的混合物))的情況下、在升高的溫度下進(jìn)行與式XIV化合物 的反應(yīng)(例如，在60。C與回流之間)。
式IX、 XII、 XIII和XIV的化合物以及它們的衍生物是市場上可買 到的、在文獻(xiàn)中已知的(例如，描述于WO 02/83690)或者可以通過常規(guī) 合成方法，根據(jù)已知技術(shù)，使用合適的試劑及反應(yīng)條件從容易獲得的起 始材料而獲得。
除以上所描述的本發(fā)明的這些進(jìn)一步方面之外，技術(shù)人員將理解某 些式XI化合物可以從某些其他的式XI化合物，或者從結(jié)構(gòu)上相關(guān)的化
合物制得。例如，其中R"表示某些式Ia的結(jié)構(gòu)片段的式XI化合物可 以按照本領(lǐng)域已知的相關(guān)方法，通過相應(yīng)的其中R"表示式Ia的其他結(jié) 構(gòu)片段的式XI化合物的相應(yīng)互變而制備(例如，從國際專利申請?zhí)朩O 99/31100、 WO 00/76997、 WO 00/76998、 WO 00/76999、 WO 00/77000 和WO 01/28992中所描述的方法類推)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，在以上所描述的方法中，中間化合物 的官能團(tuán)可以，或者可以需要，通過保護(hù)基而保護(hù)。
在任何情況下，希望保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基和氨基。對于羥基的合 適保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基以及二芳基烷基-甲硅烷基基團(tuán)(例如，叔 丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三甲基曱硅烷基)、四氫 吡喃基以及烷基羰基基團(tuán)(例如，曱基羰基及乙基羰基基團(tuán))。對于氨基 的合適保護(hù)基包括以上所提及的氨基保護(hù)基，例如，千基、磺酰基(例如， 苯磺酰基或4-硝基苯-磺?；?、叔丁氧羰基、9-藥基曱氧基羰基或,基
氧羰基。
所述官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可以發(fā)生在以上所描述的任何反應(yīng)步 驟的之前或之后。
可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)而除去保護(hù)基以及如下文所述。
寸呆護(hù)基的應(yīng)用描述于"Protective Groups in Organic Chemistry"，編 者J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973),以及"Protective Groups in Organic Synthesis"，第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)。
本發(fā)明的方法可具有以下優(yōu)點(diǎn)式I、 IV、 VI和VII化合物可以與 現(xiàn)有技術(shù)公開的方法相比更高產(chǎn)率、更高純度、通過更少步驟(即，包括 更少的單元操作)、以更少的時(shí)間、以更便利的形式(例如，以更易于處 理的形式)、從更便利的(例如，易于處理)前體、以更低的成本和/或以更 少的材料(包括試劑和溶劑)使用和/或消耗而制得。
當(dāng)在此使用時(shí)，"基本上，，可以指至少大于50%,優(yōu)選大于75%, 例如大于95%，以及尤其是大于99%。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語"體積"(vol.)或者"相對體積"(rel. vol.)是指 每克所使用的試劑的體積(以毫升計(jì))。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)行示例性說明，而非以限制的方式。
實(shí)施例1
手性富集的N,N-雙(2R)-環(huán)氣乙烷基曱基)苯磺酰胺
可選方案1
將苯磺酰胺(120 g, 0.763摩爾)、(尺)-表氯醇(282.6 g, 3.054摩爾) 及水(960 g)加至2 L反應(yīng)燒瓶中。將該混合物加熱至40°C,然后，經(jīng) 歷大約5分鐘加入足夠的氫氧化鈉溶液(31%)使得所述pH升至11.5-12.0 (在一可選操作中，可使用25%氫氧化鈉溶液)。然后，以使得pH 保持在11.5-12.0以及溫度保持在40-50。C的速率加入剩余的氳氧化鈉 (總共201 g, 1.557摩爾)(通常需要經(jīng)歷3-4小時(shí)加入)。然后，將該反應(yīng) 混合物在40-45。C下攪拌2小時(shí)，并且在50mbar (5 kPa)以及最大的內(nèi)容 物(源容器(source vessel))溫度為43。C的條件下蒸餾從而除去3體積(360 mL)的水/表氯醇，然后加入氯苯(221.4 g， 1.67體積)并將該混合物攪拌 0.5小時(shí)，之后，將其靜置。分離較下面的產(chǎn)物(氯苯)層，并使用另一部 分氯苯(44.3 g, 0.33 vols.)重復(fù)該萃取步驟。將兩份產(chǎn)物層合并用于下一 步驟(參見以下實(shí)施例2,可選方案1)。
可選方案2
將苯磺酰胺(175 kg, 1 eq.)、水(1365 kg, 8 rel. vol.)及(W)-表氯醇 (412 kg, 4叫.)裝入反應(yīng)容器中。將該反應(yīng)物加熱至40°C。經(jīng)歷大約20 分鐘的時(shí)間加入足夠的含水氫氧化鈉從而調(diào)節(jié)pH至11.5-12.0。然后， 以控制的方式經(jīng)歷大約150分鐘裝入剩余的，使得所述反應(yīng)的溫度保持 在40。C與50。C之間，以及所述pH保持在11.5至12.0的范圍內(nèi)(總共裝 入在202 kg水中的90.8kg)。加完氫氧化鈉之后，將該反應(yīng)在4(TC與 45。C之間攪拌2小時(shí)。通過真空蒸餾(大約60mbar(6kPa),內(nèi)部溫度最 大43。C, 525升蒸餾物，3 rel. vol.)將過量的(W)-表氯醇作為水共沸物除 去。然后，將氯笨(總共387 kg, 2 rel. vol.)以兩部分加至該反應(yīng)中。在 每次加入之后，將該混合物攪拌，然后，將其靜置，之后，分離所述氯 苯層。然后，合并兩份氯苯層并不經(jīng)進(jìn)一步處理而用于下一步驟(參見 以下實(shí)施例2,可選方案2)。
實(shí)施例2
手性富集的5-芐基-3(S),7(S〗-二羥基-l-苯基磺酰基-l,5-二氮雜環(huán)-辛
烷
可選方案1
將曱醇(854 g, 18體積)加熱至回流。在所述反應(yīng)容器的對側(cè)、經(jīng) 由注射器泵、經(jīng)歷6小時(shí)將手性富集的^-雙(2("-環(huán)氧乙烷基曱基)-苯磺酰胺(0.382 mol;參見以上實(shí)施例1，可選方案l)及芐胺(373 g, 0.347摩爾)同時(shí)加入所述反應(yīng)容器中。在所述試劑加入期間將該反應(yīng)保 持在回流。加完后，將該反應(yīng)溶液保持在回流下另外3小時(shí)，之后，在 大氣壓下將甲醇(14體積，840mL)從所述反應(yīng)容器中蒸餾掉。然后，加 入氯苯(266 g,240mL),并繼續(xù)蒸餾直到從所述反應(yīng)容器收集到另 一部 分甲醇(4體積，240 mL)。加入第二部分氯苯(133 g, 120 mL),并在50 mbar (5 kPa)下將溶劑混合物(4體積，240 mL氯苯/曱醇混合物)從所述 反應(yīng)混合物中蒸餾掉。所剩余的混合物(蒸餾后)包括所述副標(biāo)題化合物 和氯苯且甲醇含量<0.1% w/w。將該溶液用于下一步驟(參見以下實(shí)施例 3，可選方案1)。
可選方案2
將甲醇(2494 kg, 18 rel. vol.-新鮮的或回收的)裝入反應(yīng)容器中并 加熱至回流溫度(大約65°C)。同時(shí)，且經(jīng)歷大約6小時(shí)加入來自以上實(shí) 施例1，可選方案2的氯苯溶液(含有手性富集的MiV-雙(2(尺)-環(huán)氧乙烷 基甲基)苯磺酰胺)以及千胺(109 kg, 0.91 eq.)。在加入期間將物料保持在 回流下。將該反應(yīng)在大約65。C(回流溫度)下攪拌另外3小時(shí)。然后，通 過在大氣壓下蒸餾除去曱醇(1938 kg, 14rel. vol.)，之后，加入氯苯(775 kg, 4 rel. vol.)。將所得到的溶液不經(jīng)進(jìn)一步處理而用于下一步驟(參見以 下實(shí)施例3,可選方案2)。
實(shí)施例3
3-竿基-7-(苯基磺酰基)-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)f3.3.11壬烷
可選方案1
將氯仿(598 g,9體積)和水(7.2g,0.4摩爾)加至手性富集的5-芐基 -30,7(5>二羥基-1-苯基磺?；?1,5-二氮雜環(huán)辛烷在氯苯中的溶液 (0.382摩爾；參見以上實(shí)施例2，可選方案l)中并加熱至乃。C。然后，
經(jīng)歷1小時(shí)加入硫酸(98%, 134 g, 1.337摩爾)，同時(shí)將溫度保持在75-90 。C的范圍。(在一個(gè)可選實(shí)施方案中，可將手性富集的5-芐基-3(外7(。-二羥基-l-苯基磺?；?l，5-二氮雜環(huán)辛烷加至硫酸。)將所述兩相反應(yīng)混 合物加熱至95。C并攪拌3小時(shí)。將所述溫度調(diào)節(jié)至50。C并以使得溫度 保持在50與60。C之間的速率加入曱醇(57 g, 1.2體積)。通過在60與70 。C之間經(jīng)歷2小時(shí)加入氨水(17.5%, 346 g, 372 mL)而將所述反應(yīng)混合物 堿化，然后在攪拌15分鐘之后使其靜置(在使其靜置期間將所述混合物保持在6crc)。分離較下面的水層并將較上面的有機(jī)層移至結(jié)晶容器中。將所述水層返回所述反應(yīng)容器并將溫度調(diào)節(jié)至45。C，之后，加入氯苯(133 g:12omL;。重復(fù)所述分離步驟(即，口萃取所述水層^及分離^斤 述相)并將第二有機(jī)相與第 一有機(jī)相在結(jié)晶容器中合并。然后，在50 mbar (5 kPa)下從所述產(chǎn)物層中蒸餾掉氯苯(660 mL, 11體積)，接著經(jīng)歷1小 時(shí)加入曱醇(470 g, 594 mL)。在此加入期間使溫度下降，之后，將所得 到的漿液冷卻至5'C并保持在該溫度持續(xù)1小時(shí)，接著將其過濾。然后， 在5。C或環(huán)境溫度下，將所述濾餅用兩份曱醇(2 x 47.4 g, (2 x 60 mL))洗 滌，接著抽吸干燥30分鐘。將所述產(chǎn)物移至真空烘箱中并在下4(TC干 燥至恒重從而得到所述副標(biāo)題化合物(產(chǎn)率31%(42.5 g),基于實(shí)施例1、 2和3的可選方案1)。
可選方案2
將來自以上實(shí)施例2，可選方案2的氯苯/甲醇溶液在大氣壓下進(jìn)一 步蒸餾(除去總共700升(4rel. vol.)溶劑)。加入新鮮的和/或再循環(huán)的氯 苯(350升，2 vols.),然后，在真空(大約50 mbar (5 kPa))下繼續(xù)蒸餾從 而完成將溶劑交換為氯苯(總共有另外700升(4 rel. vol.)通過蒸餾除 去)。加入另外的氯苯(新鮮的或回收的，1575升，9rel. vol.)和水(21kg, 1.05叫.)并將所述物料加熱至75。(3。經(jīng)歷大約1小時(shí)加入石克酸(382 kg， 3.5 eq., 98%),同時(shí)，使所述溫度升至90。C。將所述兩相反應(yīng)混合物保 持在95。C持續(xù)另外3小時(shí)。冷卻至50-55。C之后，加入甲醇(160 kg, 1.2 rel. vol.),同時(shí)，將所述溫度保持在50-55°C。以控制方式加入氨水(在 830 kg水中的176 kg),同時(shí)，將所述內(nèi)容物保持在60-70。C之間。攪拌 15分鐘后，將所述物料靜置30分鐘并且分離各層。在用氯苯(388 kg, 2 vol.)反萃取所述水層后，合并所述有機(jī)層并在真空(50 mbar (5 kPa), 45℃)下蒸餾掉總共1925升(11 rel. vol.)氯苯。將曱醇(1330 kg, 9.6 rel. vol)加至所述殘余物。將所得到的漿液冷卻至5℃，攪拌l小時(shí)，然后， 通過過濾分離所述固體。將所述濕濾餅在真空( 50mbar(5kPa),最大溫 度40℃下千燥從而得到130.5 kg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率32.7%,基于實(shí)施例 1、 2和3的可選方案2)。
實(shí)施例4
3-辛基-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.11]壬烷二鹽酸鹽
可選方案1
將3-千基-7-(苯基磺?；?-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(40 g, 0.112mol;參見以上實(shí)施例3,可選方案l)以及氫溴酸(48%, 179 g, 120 mL)加熱至122℃并攪拌9小時(shí)。將所述溶液冷卻至20℃ ，之后，加入 曱苯(173 g, 200 mL)并將所得到的兩相混合物攪拌30分鐘。使之靜置 后，分離所述兩相混合物中較下面的水層并排出較上面的曱苯層。將所 述水層返回所述反應(yīng)容器中并經(jīng)歷45分鐘加入氫氧化鈉(31%, 181 g, 141 mL)，使溫度升至最大60℃。加入曱苯(156 g, 180 mL)并將所述溫 度調(diào)節(jié)至60℃,之后，分離各層并將較下面的水層排出。在60℃下用 水(120 g)洗滌含有所述產(chǎn)物的曱苯層，之后，將其冷卻至40℃,此后， 加入異丙醇(345 g, 440 mL)。然后，在40-45℃下經(jīng)歷1小時(shí)加入鹽酸 (36%, 25.9 g, 0.256 mol)，此后，將所述混合物冷卻至5℃并攪拌1小時(shí)。 過濾所述產(chǎn)物，用異丙醇(141 g, 180mL)洗滌，然后抽吸干燥30分鐘， 之后，將其移至真空烘箱中并在4(TC下干燥至恒重(產(chǎn)率88%,28.6g)。
可選方案2
將3-千基-7-(苯基磺?；?-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(107 kg,l叫.；參見以上實(shí)施例3，可選方案2)和氫溴酸(229 kg, 9Jeq.,在 248 kg水中)裝入容器中，起初在有凈氣器出口開放的情況下加熱至 110-115℃,將所述出口密封，然后在稍微的正壓(4psi (0.27大氣壓))下 繼續(xù)加熱至122℃，接著在122℃下攪拌9小時(shí)。冷卻至15-20℃后，裝 入曱苯(463 kg,5rel. vol)并攪拌所得到的兩相混合物，之后，使其靜置 30分鐘。分離各層，并將較下面的水層返回原始容器中。然后，向該容 器中加入含水氬氧化鈉(149 kg, 12.5eq.，在"2kg水中)，同時(shí)將所述
內(nèi)容物的溫度保持在低于8(TC。將所述反應(yīng)混合物冷卻至15-2(TC范圍 內(nèi)的溫度，之后，加入曱苯(416 kg, 4.5rel. vol)。將所得到的兩相混合 物加熱至6(TC,然后在6(TC下攪拌并靜置30分鐘。分離后，將所述甲 苯層在60。C下用水(214 kg, 2 rel. vol.)洗滌，然后冷卻至15-20。C。裝入 異丙醇(925 kg, 11 rel. vols.),并將所述內(nèi)容物調(diào)節(jié)至40°C 。以控制方 式加入鹽酸(25 kg, 2.3 eq.,在44.5 kg水中)，保持所述內(nèi)容物在40-45 。C的范圍內(nèi)。在40。C下攪拌1小時(shí)后，將所得到的漿液冷卻至5r并繼 續(xù)攪拌另外2小時(shí)。通過過濾分離所述固體并將其干燥(最大溫度40。C) 從而得到78 kg (89.7%)的標(biāo)題化合物。
可選方案3
將水(72 mL)和濃硫酸(228 mL)加至3-千基-7-(苯基磺?；?-9-氧 雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(100.06 g, 279 mmol;參見以上實(shí)施例3) 中。將所述反應(yīng)混合物在130。C下加熱9小時(shí)，然后使其冷卻至室溫過 夜。將所述酸性溶液傾倒入含水(300 mL)的干凈容器中，并經(jīng)歷2小時(shí) 滴加入濃縮氨水(35。/。)(550 mL)。氨水滴加完成后，檢測所述反應(yīng)混合物 的pH,測得為10。然后，加入甲苯(450 mL)，并將所述溫度調(diào)節(jié)至60 °C。分離較下面的(含水)層并排出。向所剩下的較上面的層(有機(jī)層和界 面層)中加入5 M氫氧化鈉溶液(300 mL)。將該混合物再加熱至60°C , 并攪拌15分鐘。分離各層并除去較下面的水相。向所述有機(jī)相中加入 異丙醇(1100mL)并將所得到的溶液溫?zé)嶂?3。C。然后，經(jīng)歷l小時(shí)加 入濃鹽酸(54 mL)，保持所述溫度在40與45。C之間，這使得所述產(chǎn)物 沉淀。然后，將所述混合物冷卻至5°C，并攪拌1小時(shí)。通過過濾收集 所述產(chǎn)物并通過以異丙醇(400 mL)置換洗滌所述濾餅，之后，將其通過 抽吸(在所述濾器上)且然后在真空下(在4(TC下持續(xù)64小時(shí))而盡可能地 干燥。這得到結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物，為白色固體(77.16g,95。/0)。
可選方案4
將77%硫酸(126.3 g, 0.99摩爾)與98%硫酸(68.4 g, 0.683摩爾)仔 細(xì)混合從而得到195 g的85%硫酸(1.675摩爾，15 eq.)。(可選地，將水與 98%硫酸仔細(xì)地混合從而制備相同量的85%硫酸。)將該反應(yīng)混合物加 熱至100。C,之后，經(jīng)歷大約45至60分鐘的時(shí)間分批加入3-千基-7-(苯基磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)-[3.3.1]壬烷(40 g, 0.112摩爾；參見以
上實(shí)施例3)。將該反應(yīng)混合物加熱至130°C,并在該溫度下攪拌9小時(shí)。 將所述反應(yīng)混合物冷卻至20-25。C后，經(jīng)歷大約30分鐘的時(shí)間加入水 (120 g)，在此加入期間保持所述反應(yīng)混合物在20-50°C。此時(shí)，經(jīng)歷大 約2小時(shí)的時(shí)間加入35%氨溶液(193.6 g, 3.96摩爾)，在此加入期間將 所述反應(yīng)混合物保持在70。C以下。在確認(rèn)所述物料的pH是10或以上 后，加入曱苯并將所述反應(yīng)混合物在70-75匸下快速攪拌15分鐘。使所 述層靜置大約30分鐘，然后排出較下面的(含水)層。向所剩余的較上面 的層(有機(jī)層和界面層)中加入SM氬氧化鈉溶液(l39 g, 0乇0摩爾)，并 將該反應(yīng)混合物在60-65匸下攪拌大約15分鐘。靜置30分鐘后，分離 各層，將任何界面物質(zhì)與所述水層保留在一起。將所述產(chǎn)物(甲苯)層冷 卻至40-45。C,之后，加入異丙醇(345 g,440mL),接著，經(jīng)歷l小時(shí)的 時(shí)間且在40-45。C下，加入36%鹽酸(26.0 g, 0.257 mols)。將所得到的混 合物冷卻至5。C并在此溫度下攪拌1小時(shí)。通過過濾分離所述產(chǎn)物，并 用異丙醇(126g, 160 mL)洗滌，然后通過抽吸(在所述濾器上)30分鐘而 干燥，之后，轉(zhuǎn)移至真空烘箱中。然后，將所述標(biāo)題化合物在4CTC下千 燥至恒重(30.1 g, 92.5%)。
實(shí)施例5
3-芐基-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)「3.3.11壬烷
將水(11.2 mL)和濃硫酸(24.5 mL)加至5-千基-3,7-二羥基-l-苯基 磺酰基-l,5-二氮雜環(huán)辛烷(2.92 g, 7.76 mmol;參見以上實(shí)施例2)。將所 述反應(yīng)混合物在95。C下加熱24小時(shí)。將所述溫度調(diào)節(jié)至60°C,且加入 曱苯(40mL)。然后，加入氫氧化鈉溶液(150 mL, 5 M),導(dǎo)致所述內(nèi) 部溫度升至85°C。然后，檢測所述反應(yīng)混合物的pH，測得為2。接著 加入數(shù)粒固體氫氧化鈉。再次測量pH,測得為13。分離各層，并用甲 苯(50 mL)萃取所述含水相。將所述有機(jī)相合并，干燥(MgS04)，過濾 并在真空下濃縮從而得到橙棕色油狀得標(biāo)題化合物。
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 7.25 (m, 5H), 4.38 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.99 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.86 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.64 (m, 2H)。
縮寫
Et =乙基
eq. =當(dāng)量
h =小時(shí)
IMS =工業(yè)用甲基化酒精(變性乙醇)
IPA =異丙醇
kPa =千帕斯卡
Me =甲基
MIBC-曱基-2-戊醇
min.=分鐘
Pd/C =釔/碳
Pt/C =柏/碳
前綴"-、5-、 i-、"和,e"-具有它們通常的含義正、仲、異、以及叔。
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物或其鹽和/或溶劑合物的方法，其中R1表示氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，其中R2表示H、鹵代、C1-6烷基、-OR5、-E-N(R6)R7或者與R3一起表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或者與R2一起表示＝O；R5表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R8a、-C(O)OR8b或-C(O)N(R9a)R9b；R6表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het1、-C(O)R8a、-C(O)OR8b，-S(O)2R8c、-[C(O)]pN(R9a)R9b或-C(NH)NH2；R7表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R8d；R8a至R8d當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示C1-6烷基(任選被選自鹵代、芳基和Het2的一或多個(gè)取代基取代)、芳基、Het3，或者R8a及R8d獨(dú)立地表示H；R9a和R9b當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示H或C1-6烷基(任選被選自鹵代、芳基和Het4的一或多個(gè)取代基取代)、芳基、Het5，或一起表示C3-6亞烷基，任選被O原子間隔；E當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)都表示鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；A表示鍵、-J-、-J-N(R10a)-、-J-S(O)2N(R10b)-、-J-N(R10c)S(O)2-或-J-O-(其中后四個(gè)基團(tuán)-J連接至氧雜雙哌啶氮)；B表示-Z-{[C(O)]aC(H)(R11a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R11b)-、-Z-N(R11c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R11d)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后六個(gè)基團(tuán)，Z連接至帶有R2及R3的碳原子)、-N(R11e)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R11g)-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-(其中后四個(gè)基團(tuán)，Z連接至所述R4基團(tuán))；J表示C1-6亞烷基，其任選被-S(O)2N(R10d)-或-N(R10e)S(O)2-間隔和/或任選被一或多個(gè)選自-OH、鹵代及氨基的取代基取代；Z表示鍵或C1-4亞烷基，其任選被-N(R11i)S(O)2-或-S(O)2N(R11j)-間隔；a、b及c獨(dú)立地表示0或1；n表示0、1或2；R10a至R10e當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R11a表示H或者，與R4基團(tuán)上的單個(gè)鄰位取代基一起(鄰位是相對于B基團(tuán)所連接的位置)，R11a表示C2-4亞烷基，其任選被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)間隔或封端；R11b表示H、C1-6烷基或者，與R4基團(tuán)上的單個(gè)鄰位取代基一起(鄰位是相對于B基團(tuán)所連接的位置)，R11b表示C2-4亞烷基；R11c至R11j當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；R4表示苯基或吡啶基，它們二者都任選被一或多個(gè)選自-OH、氰基、鹵代、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR12a封端)、C1-6烷氧基、-N(R13a)R13b、-C(O)R13c、-C(O)OR13d、-C(O)N(R13e)R13f、-N(R13g)C(O)R13h、-N(R13i)C(O)N(R13j)R13k、-N(R13m)S(O)2R12b、-S(O)2N(R13n)R13o、-S(O)2R12c、-OS(O)2R12d和/或芳基的取代基取代；以及鄰位取代基(鄰位是相對于B的連接處)可以(i)與R11a一起，表示C2-4亞烷基，其任選被O、S、N(H)或N(C1-6烷基)間隔或封端，或者(ii)與R11b一起，表示C2-4亞烷基；R12a至R12d獨(dú)立地表示C1-6烷基；R13a和R13b獨(dú)立地表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到四-至七-元含氮環(huán)；R13c至R13o獨(dú)立地表示H或C1-6烷基；以及Het1至Het5當(dāng)在此使用時(shí)每次出現(xiàn)獨(dú)立地表示含有一或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的五-至十二-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選被一或多個(gè)選自＝O、-OH、氰基、鹵代、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R14a)R14b、-C(O)R14c、-C(O)OR14d、-C(O)N(R14e)R14f、-N(R14g)C(O)R14h、-S(O)2N(R14i)(R14j)和/或-N(R14k)S(O)2R14l的取代基取代；R14a至R14l獨(dú)立地表示C1-6烷基、芳基或者R14a至R14k獨(dú)立地表示H；條件是(a)當(dāng)R3表示H或C1-6烷基；以及A表示-J-N(R10a)-或-J-O-時(shí)，則(i)J不表示C1亞烷基或1，1-C2-6亞烷基；以及(ii)B不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R11e)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-；以及(b)當(dāng)R2表示-OR5或其中E表示鍵的-E-N(R6)R7時(shí)，則(i)A不表示鍵、-J-N(R10a)-、-J-S(O)2N(R12b)-或-J-O-；以及(ii)B不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R11e)-Z、-N(R11f)S(O)2-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-；以及(c)當(dāng)A表示-J-N(R10c)S(O)2時(shí)，則J不表示C1亞烷基或1，1-C2-6亞烷基；以及(d)當(dāng)R3表示H或C1-6烷基以及A表示-J-S(O)2N(R10b)時(shí)，則B不表示-N(R11b)-、-N(R11c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R11e)-Z-、-N(R11f)S(O)2-Z-或-N(R11h)C(O)O-Z-；以及其中除非另作說明，每個(gè)芳基及芳氧基任選被取代；該方法包括在存在含水溶劑系統(tǒng)的情況下將一當(dāng)量的式II化合物，H2N-R1 II或其鹽和/或溶劑合物，其中R1如以上所定義的，與至少兩當(dāng)量的式III化合物，其中L1表示離去基團(tuán)，以及至少兩當(dāng)量的堿反應(yīng)，其中，通過向式II及III化合物的含水混合物中加入堿來進(jìn)行所述反應(yīng)，所述堿加入的時(shí)期包括(a)第一階段，在此期間所述反應(yīng)混合物的pH值升至pH 10至pH13之間；然后(b)第二階段，在此期間控制所述反應(yīng)混合物的pH值以使其保持在pH 10至pH 13之間，其中第一與第二階段的時(shí)間比為1∶5或更少。
2. 如權(quán)利要求1中所請求保護(hù)的方法，其中W表示氨基保護(hù)基。
3. 如權(quán)利要求2中所請求保護(hù)的方法，其中W表示苯磺?；?br> 4. 如前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所請求保護(hù)的方法，其中所述含水溶劑 系統(tǒng)是水。
5. —種制備式IV化合物或其鹽和/或溶劑合物的方法，<formula>see original document page 5</formula>其中R15表示H、氨基保護(hù)基或式Ia的結(jié)構(gòu)片段，如權(quán)利要求l中所定 義；以及R1如權(quán)利要求1中所定義；該方法包括將如權(quán)利要求1所定義的式I化合物與式V化合物或其 和/或溶劑合物反應(yīng)，<formula>see original document page 5</formula>其中R15如以上所定義；以及其中分別地、同時(shí)地以及以基本上相等的摩爾每分鐘速率將式I及 V化合物加至含有溶劑的反應(yīng)容器。
6. —種制備如權(quán)利要求5中所定義的式IV化合物或其鹽和/或溶劑 合物的方法，該方法包4舌(i) 如權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)所定義的用于制備如權(quán)利要求1所定義 的式I化合物的方法；然后(ii) 將所得到的式I化合物或其鹽和/或溶劑合物與如權(quán)利要求5 所定義的式V化合物反應(yīng)，其中分別地、同時(shí)地以及以基本上相等的摩 爾每分鐘速率將式I及V化合物加至含有溶劑的反應(yīng)容器。
7. 如權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所請求保護(hù)的方法，其中R"表示氨 基保護(hù)基。
8. 如權(quán)利要求7中所請求保護(hù)的方法，其中R"表示千基。
9. 如權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)所請求保護(hù)的方法，其中所述溶劑是水可 混溶的有機(jī)溶劑。
10. 如權(quán)利要求9中所請求保護(hù)的方法，其中所述溶劑是IMS或曱醇。
11. 如權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)所請求保護(hù)的方法，其中式I及V化合 物向含有溶劑的反應(yīng)容器中的同時(shí)加入以分批或連續(xù)的方式進(jìn)行。
12. —種制備式VI化合物或其鹽和/或溶劑合物的方法，<formula>see original document page 6</formula>VI其中R1如權(quán)利要求1所定義以及R15如權(quán)利要求5所定義；該方法包括如權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)對于制備式IV化合物所描述的方法，接著將該化合物脫水環(huán)化。
13. —種制備式VII化合物或其鹽和/或溶劑合物的方法，<formula>see original document page 6</formula>VII其中R15如權(quán)利要求5所定義，該方法包括將式Vla化合物或其鹽和/或溶劑合物進(jìn)行硫酸催化的水解，<formula>see original document page 7</formula>Via其中R1a表示任選在苯環(huán)上被一或多個(gè)選自C1-4烷基、C1-4烷氧基和鹵代的取代基取代的苯磺?；约癛15如權(quán)利要求5所定義。
14. 一種制備如權(quán)利要求13中所定義的式VII化合物的方法，該方 法包括(a) 如權(quán)利要求12對于制備其中W表示如權(quán)利要求13所定義的 R"的式VI化合物所描述的方法，接著(b) 將所得到的式VI化合物或其鹽和/或溶劑合物與濃硫酸反應(yīng)。
15. —種制備如權(quán)利要求13中所定義的式VII化合物或其鹽和/或 溶劑合物的方法，該方法包括將其中Rh如權(quán)利要求13所定義以及R15 如權(quán)利要求5所定義的式IVa化合物或其鹽和/或溶劑合物<formula>see original document page 7</formula> IVa與濃硫酸反應(yīng)。
16. —種制備如權(quán)利要求13中所定義的式VII化合物或其鹽和/或 溶劑合物的方法，該方法包括(a) 如權(quán)利要求5-11任一項(xiàng)對于制備其中R1表示如權(quán)利要求13 所定義的Rh的式IV化合物所描述的方法，接著(b) 將所得到的式IV化合物或其鹽和/或溶劑合物與濃硫酸反應(yīng)。
17. 如權(quán)利要求13或權(quán)利要求16任一項(xiàng)所請求保護(hù)的方法，其中 所述硫酸具有以重量計(jì)多于40%的H2S04含量。
18. 如權(quán)利要求1以及4-12任一項(xiàng)所請求保護(hù)的方法，其中W表 示2-苯乙基(任選地在苯基部分被一或多個(gè)選自卣代和Cw烷氧基的取 代基取代)。
19. 如權(quán)利要求5、 6以及9-12任一項(xiàng)所請求保護(hù)的方法，其中R1表示芐基。
20. 如權(quán)利要求5、 6、 9-17以及19任一項(xiàng)所請求保護(hù)的方法，其 中R"表示2-苯乙基(任選地在苯基部分被一或多個(gè)選自卣代和d-4烷 氧基的取代基取代)。
全文摘要
本發(fā)明提供制備多種化合物的方法，這些化合物包括式I、IV和VII化合物或者其鹽和/或溶劑合物，這些化合物在合成某些具抗心律不齊活性的氧雜雙哌啶化合物例如式XI化合物的過程中是有用的中間體，其中R¹、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁸以及D具有說明書中所給出的含義。
文檔編號C07D498/00GK101203520SQ200680021962
公開日2008年6月18日 申請日期2006年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日
發(fā)明者D·克拉丁博爾, D·霍爾梅斯, E·安德森, G·恩索, M·普爾迪 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司