專利名稱：對(duì)呼吸道合胞病毒具有活性的1-(2-氨基-3-(取代烷基)-3h-苯并咪唑基甲基)-3-取代-1 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及RSV復(fù)制抑制劑，其可以由式(I)表示
其鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R為下式的基團(tuán)
Q為氫或者任選被雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者Q為被基團(tuán)-OR4和雜環(huán)取代的C1-6烷基；其中所述雜環(huán)選自_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧雜氮雜_(hexahydrooxazepine)、六氫硫雜氮雜_(hexahydrothiazepine)、1-氧代-六氫硫雜氮雜_、1，1-二氧代-六氫硫雜氮雜_、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中所述雜環(huán)各自可以任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自以下的取代基取代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羥基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單或者二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基磺?；蛦位蛘叨?C1-6烷基)氨基磺?；?； Alk為C1-6亞烷基； X為O或者S； -a1＝a2-a3＝a4-為式-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或者-CH＝CH-CH＝N-的二價(jià)基團(tuán)；其中一個(gè)氮原子帶有連接基團(tuán)(b)與分子剩余部分的化學(xué)鍵； R1為Ar或者選自以下的雜環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氫-1，4-二_烯并(dioxino)[2，3-b]吡啶基；其中各個(gè)所述雜環(huán)可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、(C1-6烷基-氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單或者二(C1-6烷基)氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單和二-C1-6烷基氨基羰基； R2為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基； R3為氫、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、多鹵代C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基； R4為氫或者C1-6烷基； Ar各自獨(dú)立地為苯基或者被1～5個(gè)，比如1、2、3或者4個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺?；被?、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、苯氧基、氨基羰基、單或者二(C1-6烷基)氨基羰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、氨基磺酰基、單和二(C1-6烷基)氨基磺?；? Het為選自以下的雜環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氫-1，4-二_烯并[2，3-b]吡啶基；其中Het各自可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代。
基團(tuán)(a)和(b)中的虛線表示將(a)或者(b)連接在分子剩余部分上的鍵。在基團(tuán)(b)中，該鍵連接在a1＝a2-a3＝a4中的一個(gè)氮原子上，從而所述氮原子帶有正電荷(吡啶_陽(yáng)離子)。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物、或者其加成鹽或者立體化學(xué)異構(gòu)形式用于制造抑制RSV復(fù)制的藥物的用途?；蛘?，本發(fā)明涉及抑制溫血?jiǎng)游镏蠷SV復(fù)制的方法，所述方法包括給藥有效量的式(I)化合物、其加成鹽或者立體化學(xué)異構(gòu)形式。
如上下文中所使用，作為基團(tuán)或者基團(tuán)的部分(例如在多鹵代C1-6烷氧基中)使用的“多鹵代C1-6烷基”定義為單或者多鹵素取代的C1-6烷基，特別是被最多1、2、3、4、5、6或者更多個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基，比如被一個(gè)或者多個(gè)氟原子取代的甲基或者乙基，例如，二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。優(yōu)選三氟甲基。還包括全氟代C1-6烷基，該基團(tuán)是其中所有氫原子都被氟原子替換的C1-6烷基，例如五氟乙基。在多鹵代C1-4烷基的定義中，在多于一個(gè)鹵素原子連接在烷基上的情形中，所述鹵素原子可以相同或者不同。
各個(gè)Ar可以是未被取代的苯基或者被1～5個(gè)取代基取代的苯基，比如5個(gè)或者4個(gè)取代基，優(yōu)選最多3個(gè)取代基，或者最多兩個(gè)取代基，或者被一個(gè)取代基取代。
當(dāng)在氧原子或者氮原子上進(jìn)行取代時(shí)，優(yōu)選羥基C1-6烷基為羥基C2-6烷基，其中羥基和氧或者氮原子被至少兩個(gè)碳原子分隔。
在此作為基團(tuán)或者基團(tuán)的部分使用的“C1-4烷基”定義為具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈飽和烴基，比如，例如為甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基和其具有5個(gè)或者6個(gè)碳原子的高級(jí)同系物，比如，例如為1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等等。其中優(yōu)選C1-6烷基為C1-4烷基。
作為基團(tuán)或者基團(tuán)的部分使用的術(shù)語(yǔ)“C2-6烯基”定義為具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)雙鍵并且具有2～6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，比如，例如為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(或者烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等等。優(yōu)選C2-6烯基為C2-4烯基。
作為基團(tuán)或者基團(tuán)的部分的術(shù)語(yǔ)“C2-6炔基”定義為具有飽和碳-碳鍵和至少一個(gè)三鍵并且具有2～6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈烴基，比如，例如為乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等等。優(yōu)選C2-6炔基為C2-4炔基。
C3-7環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的上位概念。
C1-6亞烷基定義為具有1～6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，比如，例如為亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，2-亞丙基、2，3-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等等。其中優(yōu)選C1-6亞烷基為C1-4亞烷基。
如先前所應(yīng)用，當(dāng)連接在碳原子上時(shí)，術(shù)語(yǔ)(＝O)形成羰基部分，當(dāng)連接在硫原子上時(shí)，形成亞砜部分，和當(dāng)兩個(gè)所述術(shù)語(yǔ)連接在硫原子上時(shí)，形成磺酰基部分。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴和碘的上位概念。
應(yīng)當(dāng)指出，在定義中使用的任何分子部分上的基團(tuán)位置可以為所述部分上的任意位置，只要其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定即可。
除非另有說(shuō)明，在變量定義中使用的基團(tuán)包括其所有可能的異構(gòu)體。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
當(dāng)任何變量在任何結(jié)構(gòu)上存在多于一次時(shí)，其各次定義是獨(dú)立的。
一些式(I)化合物可以含有一個(gè)或者多個(gè)手性中心并且以立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。在此使用的術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物可以具有的所有由相同碳原子通過(guò)相同鍵接順序形成但是具有不同不可相互變化的三維結(jié)構(gòu)的所有可能化合物。
除非另作說(shuō)明或者表明，化合物的化學(xué)命名包括所述化合物可以具有的所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可以含有基本分子結(jié)構(gòu)的所述化合物的所有非對(duì)映異構(gòu)體和/或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式(純形式或者相互混合的形式)都意圖包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
如本文中所記載的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式的定義為基本上不含相同基本分子結(jié)構(gòu)的所述化合物或者中間體的其它對(duì)映異構(gòu)或者非對(duì)映異構(gòu)形式的異構(gòu)體。特別是，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)純的”是指立體異構(gòu)過(guò)量至少80％(即，一種異構(gòu)體最低為90％和另一種可能的異構(gòu)體最高為10％)最多至立體異構(gòu)過(guò)量100％(即，一種異構(gòu)體為100％和不存在其它異構(gòu)體)的化合物或者中間體，更特別是，立體異構(gòu)過(guò)量90％最多至100％的化合物或者中間體，更特別是立體異構(gòu)過(guò)量94％最多至100％，并且最特別是立體異構(gòu)過(guò)量97％最多至100％。術(shù)語(yǔ)“對(duì)映異構(gòu)純的”和“非對(duì)映異構(gòu)純的”應(yīng)當(dāng)以類似的方式理解，但是此時(shí)應(yīng)當(dāng)注意對(duì)映異構(gòu)過(guò)量分別是所述混合物的非對(duì)映異構(gòu)過(guò)量。
本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式可以通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法得到制備。例如，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)用旋光活性酸或者堿選擇結(jié)晶它們的非對(duì)映鹽得到彼此分離。其實(shí)例為酒石酸、二苯甲?；剖帷⒍妆锦；剖岷徒递ㄍ榛撬帷Ａ硗獾?，對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)利用手性固定相的色譜技術(shù)進(jìn)行分離。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)原料衍生得到，條件是所述反應(yīng)存在立體特異性。如果期望得到具體的立體異構(gòu)體，那么所述化合物通過(guò)立體特異性的制備方法進(jìn)行合成。這些方法中將有利地應(yīng)用光學(xué)異構(gòu)純?cè)稀?br> 式(I)的非對(duì)映體外消旋物可以通過(guò)常規(guī)方法得到單獨(dú)制備?？梢杂欣厥褂玫倪m當(dāng)物理分離方法為，例如選擇結(jié)晶和色譜法，例如柱色譜。
對(duì)于一些式(I)化合物和在其制備中使用的中間體，其絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型并不需要試驗(yàn)確定。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能夠利用本領(lǐng)域已知的方法確定所述化合物的絕對(duì)構(gòu)型，比如，例如為X射線衍射。
本發(fā)明還意圖包括存在于本發(fā)明化合物上的原子的所有同位素形式。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)和不同質(zhì)量數(shù)的原子。通常，例如但不限于，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”或者任何類似的術(shù)語(yǔ)，比如“本發(fā)明化合物”等等，還意指包括式(I)化合物可能形成的任何前藥。在此使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”包括任何藥理學(xué)上可接受的衍生物，比如酯、酰胺和磷酸鹽，從而使得所述衍生物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)品為如式(I)化合物中所定義的活性藥物。概括描述前藥的Goodman和Gilman(The PharmacologicalBasis of Therapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs“，p13 15)的參考文獻(xiàn)在此引入作為參考。優(yōu)選前藥具有優(yōu)良的水溶性、升高的生物利用度和可以在體內(nèi)容易代謝為活性抑制劑。本發(fā)明化合物的前藥可以通過(guò)以一定方式修飾存在于化合物內(nèi)的官能團(tuán)得到制備，從而通過(guò)常規(guī)操作或者在體內(nèi)使得所述修飾物裂解為母體化合物。
優(yōu)選可以在體內(nèi)水解并且由那些具有羥基或者羧基的式(I)化合物衍生得到的藥學(xué)上可接受的酯前藥。可以在體內(nèi)水解的酯為在人類或者動(dòng)物體內(nèi)水解成母體酸或者醇的酯。羧基的適宜的藥學(xué)上可接受的酯包括可以形成在本發(fā)明化合物中任何羧基上的C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-7環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯)、1，3-dioxolen-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-dioxolen-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
含有羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯包括無(wú)機(jī)酯(比如，磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯的體內(nèi)水解而裂解得到母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基醚。羥基的體內(nèi)可水解酯形成基團(tuán)的選擇包括烷酰基、苯甲?；?、苯乙酰基和取代的苯甲?；捅揭阴；?、烷氧基羰基(以得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；１郊柞；系娜〈膶?shí)例包括從環(huán)氮原子經(jīng)亞甲基基團(tuán)連接在苯甲酰基環(huán)3-或者4-位上的嗎啉代和哌啶子基。烷酰基酯例如為任何C1-30烷?；?，特別是C8-30烷?；?，更特別是C10-24烷?；ィM(jìn)一步特別是C16-20烷?；?，其中烷基部分可以具有一個(gè)或者多個(gè)雙鍵。烷?；サ膶?shí)例為癸酸酯、棕櫚酸酯和硬脂酸酯。
術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”或者任何類似的術(shù)語(yǔ)，比如“本發(fā)明化合物”等等，還意指包括任何通過(guò)藥物的給藥在體內(nèi)形成的代謝物。根據(jù)本發(fā)明的代謝物的一些實(shí)例包括但不限于，(a)其中式(I)化合物含有甲基，其羥甲基衍生物；(b)其中(I)化合物含有烷氧基，其羥基衍生物；(c)其中式(I)化合物含有叔氨基，其仲氨基衍生物；(d)其中式(I)化合物含有仲氨基，其伯氨基衍生物；(e)其中式(I)化合物含有苯基部分，其苯酚衍生物；和(f)其中式(I)化合物含有酰胺基，其羧酸衍生物。
術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”或者任何類似的術(shù)語(yǔ)，比如“本發(fā)明化合物”等等，還意指包括式(I)化合物的任何N-氧化物形式，其是一個(gè)或者幾個(gè)氮原子被氧化成N-氧化物形式的式(I)化合物。
術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”或者任何類似的術(shù)語(yǔ)，比如“本發(fā)明化合物”等等，還意指包括季胺，它是式(I)化合物能夠通過(guò)式(I)化合物的堿性氮與適當(dāng)?shù)募句@化劑反應(yīng)形成的季銨鹽，所述季銨化劑比如，例如為任選取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或者芳基烷基鹵化物，例如碘代甲烷或者芐基碘。還可以使用其它具有良好離去基團(tuán)的反應(yīng)物，比如烷基三氟甲磺酸酯、烷基甲磺酸酯和烷基對(duì)-甲苯磺酸酯。季銨類帶有帶正電荷的氮。藥學(xué)上可接受的反荷離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸鹽和乙酸鹽。選擇的反荷離子可以通過(guò)使用離子交換樹脂而引入。
術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”或者任何類似的術(shù)語(yǔ)，比如“本發(fā)明化合物”等等，還意指包括式(I)化合物的金屬配合物或者螯合物，其中配合物或者螯合物是由生理學(xué)上可接受的金屬離子形成的金屬配合物或者螯合物，所述金屬離子例如Ca、Zn、Mg或者Fe離子。所述式(I)化合物的金屬配合物或者螯合物衍生物可以通過(guò)使式(I)化合物與金屬鹽反應(yīng)得到制備。
對(duì)于治療學(xué)應(yīng)用，式(I)化合物的鹽是其中反荷離子為藥學(xué)上可接受的反荷離子的那些鹽。然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽還可以用于，例如制備或者純化藥學(xué)上可接受的化合物中。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的鹽或者非藥學(xué)上可接受的的鹽都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
如上文中所記載的藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的無(wú)毒酸和堿加成鹽形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以方便地通過(guò)用所述適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式得到制備。適當(dāng)?shù)乃岚?，例如，無(wú)機(jī)酸，比如氫鹵酸(例如氫氯酸或者氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等等；或者有機(jī)酸，比如，例如為乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸(pamoic)等等。
相反地，通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理，上述鹽形式可以轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理，含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物還可以轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)毒金屬或者胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括，例如，銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽等等)，與有機(jī)堿形成的鹽，例如本乍生(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)鹽，和與氨基酸形成的鹽，比如，例如精氨酸和賴氨酸等等。
如上文中所應(yīng)用的術(shù)語(yǔ)“加成鹽”還包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。所述溶劑化物例如為水合物和醇化物等等。
一些式(I)化合物還可以以它們的互變異構(gòu)形式存在。雖然在上式中未得到明確說(shuō)明，但是意圖將這種形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明的實(shí)施方案涉及式(I-a)或者(I-b)化合物
本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案涉及式(I-a-1)或者(I-a-2)化合物
在(I-a)、(I-b)、(I-a-1)和(I-a-2)中，Q、R、Alk、X、R1、R2、R3如式(I)化合物或者任何在此明確說(shuō)明的式(I)化合物亞組的定義中所明確說(shuō)明。
應(yīng)當(dāng)理解，上述定義的式(I-a)、(I-b)、(I-a-1)、(I-b-1)化合物的亞組以及任何在本文中定義的其它亞組還意指包括所述化合物的任何加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式。
在下文中，式(I)化合物的多種亞組由式(I)化合物中的多種基團(tuán)的限制定義說(shuō)明。然而，這些亞組還意圖包括下文記載的限制定義的任何置換。
式(I)化合物的亞組I為式(I)那些化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，其中Alk為亞乙基或者亞甲基，更特別是其中Alk為亞甲基。
式(I)化合物的亞組II為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I，其中 (a)R1為Ar或者選自以下的雜環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異_唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基；其中各個(gè)所述雜環(huán)可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單或者二(C1-6烷基)氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單和二C1-6烷基氨基羰基； (b)R1為Ar或者選自喹啉基、苯并咪唑基、吡嗪基或者吡啶基的雜環(huán)；其中各個(gè)所述雜環(huán)可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單或者二(C1-6烷基)氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單和二C1-6烷基氨基羰基； (c)R1為Ar、喹啉基、苯并咪唑基、吡嗪基或者吡啶基，其中這些基團(tuán)各自可以任選被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代； (d)R1為任選被一個(gè)、兩個(gè)或者三個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基；喹啉基；任選被C1-6烷基取代的苯并咪唑基；任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自羥基、鹵素、C1-6烷基、芐氧基和C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的吡啶基；任選被最多三個(gè)選自C1-6烷基的基團(tuán)取代的吡嗪基；或者如以上(a)-(i)中所詳述被取代或者任選取代的吡啶基； (e)R1為任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基； (f)R1為任選被最多三個(gè)選自C1-6烷基的基團(tuán)取代的吡嗪基； (g)R1為被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基； (h)R1為被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵素和C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基； (i)R1為被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自羥基和C1-6烷基的取代基取代的吡啶基； (j)R1為被羥基和C1-6烷基取代的吡啶基。
本發(fā)明的實(shí)施方案為其中Alk為亞甲基和R1如以上(a)-(j)中所詳述的式(I)化合物或者式(I)化合物的任何亞組。
式(I)化合物的亞組III為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I和II，其中 (a)R2為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基； (b)R2為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基； (c)R2為羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基； (d)R2為C3-7環(huán)烷基； (e)R2為環(huán)丙基。
式(I)化合物的亞組IV為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I、II和III，其中 (a)Het為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基；其中Het各自可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代； (b)Het為吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基；其中Het各自可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代； (c)Het為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基；其中Het各自可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代； (d)Het為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基；其中Het各自可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-4烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代；或者 (e)Het為選自吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、_唑基、咪唑基的雜環(huán)。
式(I)化合物的亞組V為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I、II、III和IV，其中 (a)R3為氫、C1-6烷基、氰基、氨基羰基；或者(b)R3為氫。
式(I)化合物的亞組VI為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I、II、III、IV和V，其中R4為氫。
式(I)化合物的亞組VII為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I、II、III、IV、V和VI，其中-a1＝a2-a3＝a4-為式-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-或者-CH＝CH-N＝CH-的二價(jià)基團(tuán)；或者其中-a1＝a2-a3＝a4-為式-CH＝CH-CH＝CH-或者-CH＝N-CH＝CH-的二價(jià)基團(tuán)。
式(I)化合物的亞組VIII為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I、II、III、IV、V、VI和VII，其中 (a)Q為氫或任選被雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者Q為被基團(tuán)-OR4和雜環(huán)取代的C1-6烷基；其中所述雜環(huán)選自_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧雜氮雜_、六氫硫雜氮雜_、1-氧代-六氫硫雜氮雜_、1，1-二氧代-六氫硫雜氮雜_；其中所述雜環(huán)可以各自任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基的取代基取代；或者 (b)Q為氫或者任選被雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者Q為被基團(tuán)-OR4和雜環(huán)取代的C1-6烷基；其中所述雜環(huán)選自_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基；其中所述雜環(huán)可以各自任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羥基的取代基取代；或者 (c)Q為氫或者任選被雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者Q為被基團(tuán)-OR4和雜環(huán)取代的C1-6烷基；其中所述雜環(huán)選自_唑烷、噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基；其中所述雜環(huán)可以各自任選被一個(gè)或者兩個(gè)C1-6烷基基團(tuán)取代；或者 (d)Q為被嗎啉基或者硫代嗎啉基取代的C1-6烷基。
在前一段落的(a)-(d)中，雜環(huán)，比如_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基等等，優(yōu)選通過(guò)它們的氮原子連接在它們?nèi)〈腃1-6烷基上。
式(I)化合物的亞組IX為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII，其中一個(gè)或多個(gè)Ar為苯基或者被1、2、3個(gè)或者被1、2個(gè)選自式(I)化合物或者其任何亞組的定義中提及的那些取代基取代的苯基。
式(I)化合物的亞組X為以下那些式(I)化合物或者本文中詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組，比如上述亞組I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX，其中 (a)一個(gè)或多個(gè)Ar為苯基或者被最多3個(gè)，或者被最多2個(gè)，或者被1個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基磺?；被驶?、羥基羰基、C1-4烷基羰基、單或者二(C1-6烷基)氨基和C1-6烷氧基羰基；或者 (b)一個(gè)或多個(gè)Ar為苯基或者被最多3個(gè)，或者被最多2個(gè)，或者被一個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、氨基、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、C1-6烷氧基、單和二(C1-6烷基)氨基；或者 (c)一個(gè)或多個(gè)Ar為苯基或者被最多3個(gè)，或者被最多2個(gè)，或者被最多1個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基；或者 (d)一個(gè)或多個(gè)Ar為苯基或者被最多3個(gè)，或者被最多2個(gè)，或者被最多1個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、三氟甲基和C1-6烷氧基；或者 (e)一個(gè)或多個(gè)Ar為苯基或者被最多3個(gè)，或者被最多2個(gè)，或者被最多1個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或者 (f)一個(gè)或多個(gè)Ar為苯基或者被最多3個(gè)，或者被最多2個(gè)，或者被最多1個(gè)選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代的苯基。
本發(fā)明的某些實(shí)施方案為(I)化合物組或者如本文中所詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的亞組，其中R2中的含Ar基團(tuán)如前一段落(a)-(f)中所詳述。本發(fā)明的某些實(shí)施方案為(I)化合物組或者如本文中所詳細(xì)說(shuō)明的式(I)化合物的亞組，其中R1中的Ar如前一段落(a)-(f)中所詳述。
式(I)化合物或者其任何亞組可以如以下反應(yīng)方案所示進(jìn)行制備。

在上述方案中，中間體H-R(III)為
在該方案中，Q、Alk、R1、R2、R3具有以上關(guān)于式(I)化合物或者其任何亞組所定義的含義。W為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，比如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或者鹵素，優(yōu)選它是氯或者溴。在(III-b)中，a1＝a2-a3＝a4中的芳香氮原子與-CH2W部分反應(yīng)，從而形成吡啶_基團(tuán)。在該方案中說(shuō)明的反應(yīng)可以在適宜的溶劑中在堿存在下進(jìn)行，所述堿比如堿金屬碳酸鹽、氫氧化物或者氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀或者碳酸銫，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或者氫化鉀；或者有機(jī)堿，比如三烷基胺，例如三乙胺。用于該反應(yīng)的適宜溶劑為，例如，醚，比如THF、二_烷；鹵代烴，例如二氯甲烷、CHCl3；甲苯；極性質(zhì)子惰性溶劑，比如DMF、DMSO、DMA等等。
式(I)化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行相互轉(zhuǎn)化，包括下文中所述的那些反應(yīng)。
氰基基團(tuán)可以被還原為可以進(jìn)行烷基化的氨基亞甲基基團(tuán)。羥基羰基基團(tuán)可以被酯化為C1-4烷氧基羰基基團(tuán)，或者反之，后者可以進(jìn)行水解從而獲得前者。
可以對(duì)上述方案或者描述中間體合成的反應(yīng)方案中的中間體的一些官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。羥基可以用芐基進(jìn)行保護(hù)，隨后通過(guò)催化氫化進(jìn)行除去。
用于制備式(I)化合物的多種中間體都是已知化合物或者是已知化合物的類似物，它們可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以輕易獲得的本領(lǐng)域已知方法的修改形式進(jìn)行制備。在下文中，更詳盡地給出了多種中間體的制備。
式(II)中間體可以由相應(yīng)的式(V)羥基亞甲基取代的苯并咪唑進(jìn)行制備，通過(guò)使后者與適宜的離去基團(tuán)引入試劑(比如鹵化劑，例如SOCl2或者POCl3)反應(yīng)，籍此將羥基亞甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵代亞甲基基團(tuán)。中間體(V)可以由相應(yīng)的酯(IV)通過(guò)還原反應(yīng)獲得，比如用LiAlH4進(jìn)行還原反應(yīng)。該反應(yīng)的順序通過(guò)以下方案進(jìn)行例證說(shuō)明，其中Ra表示C1-6烷基基團(tuán)，優(yōu)選為甲基或者乙基。

中間體(IV)可以如以下反應(yīng)順序中所示獲得，其中Ra如上所說(shuō)明。


在第一步驟中，使二氨基苯(VI)在適宜的溶劑(比如二甲苯)中與脲進(jìn)行環(huán)化，從而得到苯并咪唑酮(VII)。然后，將后者轉(zhuǎn)化為其中W為如上所述的離去基團(tuán)的苯并咪唑衍生物(VIII)，特別是通過(guò)使(VII)與適宜的鹵化劑(例如POCl3)反應(yīng)，并且使所得中間體(VIII)與胺衍生物(IX)反應(yīng)，從而獲得中間體(X)。后者通過(guò)N-烷基化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為中間體(IV)。
中間體(V)還可以通過(guò)以下方法進(jìn)行制備，使下式的二氨基苯
與溴化氰在適宜的溶劑(比如醇，例如甲醇或者乙醇)中反應(yīng)。
中間體(III-a)或者(III-b)或者是已知的化合物或者可以使用以下制備(III-a)中所例證說(shuō)明的方法進(jìn)行制備。中間體(III-b)可以以類似的方法進(jìn)行制備。

(XII)中的硝基使用適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如在氫存在下使用RaneyNi)，在適宜的溶劑(比如醇，例如甲醇或者乙醇)中進(jìn)行還原。使所得中間體(XIII)與C＝X引入試劑反應(yīng)，從而得到(XIV)?？梢允褂玫腃＝X引入試劑為脲、硫脲或者二咪唑基羰基。用于該反應(yīng)的適宜溶劑包括芳香烴，比如苯、甲苯、二甲苯；醚，比如二氧芑或者THF。
根據(jù)本領(lǐng)域熟知的將三價(jià)氮原子轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，可以將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^(guò)使式(I)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)而得以進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括，例如過(guò)氧化氫、堿金屬或者堿土金屬過(guò)氧化物(例如，過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀)；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧酸，比如，例如為過(guò)氧苯甲酸或者鹵素取代過(guò)氧苯甲酸(例如，3-氯過(guò)氧苯甲酸)、過(guò)氧鏈烷酸(例如，過(guò)氧乙酸)、烷基過(guò)氧化氫(例如，叔丁基過(guò)氧化氫)。適宜的溶劑為，例如水、低級(jí)醇(例如，乙醇等等)、烴類(例如，甲苯)、酮(例如，2-丁酮)、鹵代烴(例如，二氯甲烷)以及所述溶劑的混合物。
式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可以通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法得到制備。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)比如選擇結(jié)晶和色譜技術(shù)的物理方法進(jìn)行分離，例如逆流分配法和液體色譜法等等。
在上下文所述方法中制備的式(I)化合物通常為對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，它們可以根據(jù)本領(lǐng)域熟知的拆分方法進(jìn)行相互分離。通過(guò)分別與適宜的手性酸和適宜的手性堿反應(yīng)，可以將充分堿性或者酸性的式(I)外消旋化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映體鹽形式。隨后，通過(guò)例如選擇結(jié)晶或者分級(jí)結(jié)晶對(duì)所述非對(duì)映體鹽形式進(jìn)行分離，并且通過(guò)堿或者酸使對(duì)映異構(gòu)體從中分離出來(lái)。另一種分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)形式的替代方法涉及液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以由相應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)原料衍生得到，條件是所述反應(yīng)存在立體特異性。如果期望得到具體的立體異構(gòu)體，那么優(yōu)選所述化合物通過(guò)立體特異性的制備方法進(jìn)行合成。這些方法中將有利地應(yīng)用光學(xué)異構(gòu)純?cè)稀?br> 在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其中包含治療有效量的如本文中所明確說(shuō)明的式(I)化合物或者如本文中所明確說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在上下文中，治療有效量是足以預(yù)防、穩(wěn)定或者降低受感染對(duì)象或者處于被感染危險(xiǎn)的對(duì)象的病毒感染的量，并且特別是RSV病毒感染。在進(jìn)一步的另一方面，本發(fā)明涉及制備如本文所明確說(shuō)明的藥物組合物的方法，包括充分混合藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如本文所明確說(shuō)明的式(I)化合物或者如本文所明確說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組的化合物。
由此，可以將本發(fā)明化合物或者其任何亞組配制成多種用于給藥目的的藥物形式。視情況而定，組合物可以指通常用于系統(tǒng)給予藥物的所有組合物。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效量的作為活性成分的具體化合物，任選為加成鹽形式或者金屬配合物，與藥學(xué)上可接受的載體合并成充分混合的混合物，取決于希望給藥的制劑形式，藥學(xué)上可接受的載體可以為多種形式。這些藥物組合物合宜地為特別是適于口服給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或者經(jīng)腸胃外注射的單位劑型。例如，在制備口服劑型的組合物中，可以使用任何常用的藥物介質(zhì)，例如在口服液體制劑(例如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳劑和液劑)的情況下，可以使用例如水、乙二醇、油和醇等等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，可使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等等。因?yàn)楸阌诮o藥，片劑和膠囊表示最有利的口服劑量單位形式，在此情況下顯然使用固體藥物載體。對(duì)于胃腸外組合物，所述載體通常包括無(wú)菌水，至少含有大部分無(wú)菌水，不過(guò)也可以包含其它成分，以便例如，增加溶解度。例如，可以制成可注射液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水和葡萄糖溶液的混合物。還可以將其制成可注射混懸劑，在這種情況下可以使用適當(dāng)?shù)囊后w載體和助懸劑等等。還包括意欲在使用前不久轉(zhuǎn)化為液態(tài)制劑的固體形式制劑。在適宜于經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選含有滲透增強(qiáng)劑和/或適宜的潤(rùn)溫劑，任選與較小比例的任何性質(zhì)的適宜添加劑聯(lián)合使用，所述添加劑不能對(duì)皮膚產(chǎn)生任何顯著的有害作用。
本發(fā)明化合物還可以經(jīng)口服吸入或者吹入通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法和本領(lǐng)域用于經(jīng)該方式給藥的制劑進(jìn)行給藥。由此，本發(fā)明化合物通常以溶液、混懸劑或者干粉的形式給藥至肺部，優(yōu)選溶液。任何開發(fā)用于經(jīng)口服吸入或者吹入遞送溶液、混懸劑或者干粉的系統(tǒng)都適用于給予本發(fā)明化合物。
由此，本發(fā)明還提供了適宜于通過(guò)經(jīng)口腔吸入或者吹入給藥的藥物組合物，其中包含式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選本發(fā)明化合物經(jīng)吸入霧化或者氣霧化劑量的液劑進(jìn)行給藥。
為了便于給藥和使劑量一致，將上述藥物組合物配制成單位劑型是特別有利的。在本文中使用的單位劑型是指適于用作單位劑量的物理分離單位，每個(gè)單位含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量活性成分以及所需要的藥物載體。上述單位劑型的實(shí)施例是片劑(包含刻痕片劑或者糖衣片劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、板片、可注射液劑或者混懸劑等等，及其隔離的多重形式。
式(I)化合物表現(xiàn)出抗病毒性能?？梢允褂帽景l(fā)明化合物和方法處理的病毒感染包括通過(guò)正和副粘病毒并且特別是通過(guò)人類和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。此外，本發(fā)明的多種化合物對(duì)突變的RSV菌株具有活性。另外，本發(fā)明多種化合物表現(xiàn)出有利的藥物動(dòng)力學(xué)譜并且在生物利用度方面具有誘人的性能，包括可接受的半衰期、AUC和峰值以及不存在不利現(xiàn)象，比如不充分的迅速發(fā)作和組織保持。
本發(fā)明化合物對(duì)RSV的體外抗病毒活性在如說(shuō)明書試驗(yàn)部分所述的測(cè)試中進(jìn)行測(cè)試，并且還在病毒產(chǎn)生降低測(cè)定中得到了證實(shí)。本發(fā)明化合物對(duì)RSV的體內(nèi)抗病毒活性可以在使用棉鼠的測(cè)試模型中如Wyde等人所述(Antiviral Research(1998)，38，31-42)進(jìn)行證實(shí)。
由于它們的抗病毒性能，特別是它們的抗RSV性能，式(I)化合物或者其任何亞組、加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式可以用于治療遭受病毒感染，特別是RSV感染的個(gè)體并用于預(yù)防這些感染。通常，本發(fā)明化合物可以用于治療感染有病毒，特別是呼吸道合胞病毒的溫血?jiǎng)游铩?br> 由此，本發(fā)明化合物或者其任何亞組可以用作藥品。所述作為藥物的用途或者治療方法包括系統(tǒng)給予受病毒感染的對(duì)象或者對(duì)病毒感染敏感的對(duì)象抵抗與病毒感染，特別是RSV感染相關(guān)的狀況的有效量。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或者其任何亞組在制造用于治療或者預(yù)防病毒感染，特別是RSV感染的藥物中的用途。所述治療或者預(yù)防在比如溫血?jiǎng)游锏幕颊呷褐羞M(jìn)行，特別是人類，更特別是兒童，進(jìn)一步更特別是年齡小于兩歲的兒童。進(jìn)行所述治療和預(yù)防的其它患者群為處于RSV感染高風(fēng)險(xiǎn)的兒童，比如患有先天性心臟缺陷、支氣管肺發(fā)育異常的兒童、早產(chǎn)嬰兒和患有免疫缺陷疾病的嬰兒；其它患有慢性長(zhǎng)期病的兒童或者成人，特別是患有哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)或者免疫缺陷的兒童或者成人；老年人或者在長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)中的人。其它患者群為患有免疫缺陷或者處于受抑制免疫的患者。后者包括進(jìn)行移植的患者，比如器官移植或者特別是骨髓移植。
本發(fā)明此外還涉及治療受病毒感染或者處于受病毒感染危險(xiǎn)的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其中所述病毒特別是RSV，所述方法包括給予抗病毒有效量的如本文所明確說(shuō)明的式(I)化合物或者如本文所明確說(shuō)明的式(I)化合物的任何亞組的化合物。所述溫血?jiǎng)游锇ㄇ耙欢温涮峒暗娜魏位颊呷骸?br> 通?？梢灶A(yù)期，抗病毒有效日劑量為0.01mg/kg～500mg/kg體重，更優(yōu)選0.1mg/kg～50mg/kg體重。在一天之中，可以適當(dāng)?shù)貙⑺鑴┝恳赃m當(dāng)?shù)拈g隔分為兩次、三次、四次或者更多次亞劑量給藥?？梢詫⑺鰜唲┝颗渲瞥蓡挝粍┬停?，每個(gè)單位劑型含有1～1000mg活性成分，特別是5～200mg。
如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所熟知，給藥的準(zhǔn)確劑量和頻率取決于使用的具體式(I)化合物、進(jìn)行治療的具體狀況、進(jìn)行治療的狀況的嚴(yán)重程度、具體患者的年齡、重量、性別、疾病程度和一般身體狀況以及個(gè)體可以服用的其它藥物。此外，很顯然，取決于治療對(duì)象的響應(yīng)和/或取決于開本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評(píng)估，所述有效日劑量可以降低或者升高。上文記載的有效日劑量范圍僅僅是指導(dǎo)性的。
并且，可以將其它抗病毒劑和式(I)化合物的組合物用作藥品。由此，本發(fā)明還涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)其它抗病毒劑化合物的產(chǎn)品，其在抗病毒治療中作為用于同時(shí)、分離或者順序應(yīng)用的聯(lián)合制劑?？梢詫⒉煌乃幬锱c藥學(xué)上可接受的載體一起合并成單一制劑。例如，為了治療或者預(yù)防RSV感染，本發(fā)明化合物可以與干擾素-β或者腫瘤壞死因子-α聯(lián)用。
實(shí)施例 以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明而非將其限制于此。在這些實(shí)施例中使用的術(shù)語(yǔ)‘化合物a-6’、‘化合物c-4’等等是指表格中的相同化合物。
化合物通過(guò)LC/MS，使用以下設(shè)備進(jìn)行確定 LCT正模式的電霧化離子化，掃描方式為100～900amu；Xterra MSC18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。使用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A85％6.5mM乙酸銨+15％乙腈；流動(dòng)相B20％6.5mM乙酸銨+80％乙腈)，運(yùn)行從100％A3分鐘至100％B5分鐘，100％B6分鐘至100％A3分鐘，和再次用100％A平衡3分鐘的梯度。
ZQ正負(fù)(脈沖)模式的電霧化離子化，掃描100～1000amu；XterraRP C18(Waters，Milford，MA)5μm，3.9×150mm)；流速1ml/min。使用兩種流動(dòng)相(流動(dòng)相A85％6.5mM乙酸銨+15％乙腈；流動(dòng)相B20％6.5mM乙酸銨+80％乙腈)，運(yùn)行從100％A3分鐘至100％B5分鐘，100％B6分鐘至100％A3分鐘，和再次用100％A平衡3分鐘的梯度條件。
實(shí)施例1 方案A
將a-1(0.0083mol)和BrCN(0.0091mol)的乙醇(50ml)混合物攪拌和回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫并將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在CH2Cl2中。所得有機(jī)層用10％K2CO3水溶液洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3CN中對(duì)殘余物(3g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到2.2g中間體a-2(71％)。
在0℃下，將SOCl2(0.0042mol)滴加到a-3(0.0021mol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。在室溫下將上述混合物攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在乙醚中。將沉淀過(guò)濾、用乙醚洗滌并且對(duì)其進(jìn)行干燥，得到0.99g中間體a-3(HCl鹽，100％)。
在80℃下，將a-3(0.0021mol)、a-4(0.0031mol)和Cs2CO3(0.0074mol)的DMF(20ml)混合物攪拌2小時(shí)，然后進(jìn)行蒸發(fā)。將所得殘余物吸收在CH2Cl2/CH3OH中。有機(jī)層用10％K2CO3水溶液洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)至干燥。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(88/11/1)；15-40μm)對(duì)殘余物(1.7g)進(jìn)行純化。對(duì)兩種餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.58g中間體a-5(51％)。
在室溫下將a-5(0.0008mol)和Pd/C(0.25g)的CH3OH(10ml)混合物氫化6小時(shí)，然后將其濾過(guò)硅藻土。硅藻土用CH2Cl2/CH3OH進(jìn)行沖洗。將濾液蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(85/14/1))對(duì)殘余物(0.4g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮中對(duì)殘余物(0.4g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.203最終化合物a-6(68％，熔點(diǎn)228℃)。
實(shí)施例2 方案B
在5℃下，將SOCl2(0.81ml)滴加到b-1(0.0006mol)的CH2Cl2(10ml)混合物中。在5℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)，然后使其升溫至室溫并且攪拌12小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干燥，得到0.42g中間體b-2(HCl鹽，100％)。
在80℃下，將b-2(0.0006mol)、b-3(0.0009mol)和K2CO3(0.0015mol)的DMF(3ml)混合物攪拌4小時(shí)，然后將其傾倒入H2O中。水層用K2CO3粉末飽和，然后用乙酸乙酯/CH3OH萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(80/20/0.5)；10μm)對(duì)殘余物(0.5g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(80/20/1.5)；10μm)對(duì)殘余物(0.5g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3CN/CH3OH中對(duì)所得殘余物(0.1g)進(jìn)行結(jié)晶。將所得沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.06g最終化合物b-4(7％，熔點(diǎn)227℃)。
實(shí)施例3 方案C
在0℃下，將SOCl2(0.0018mol)加入到c-1(0.0003mol)的CH2Cl2(20ml)混合物中。在5℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)至干燥。將殘余物吸收在二異丙基醚中。將混合物蒸發(fā)，得到0.21g中間體c-2(HCl鹽，100％)。
在80℃下，將c-2(0.0006mol)、c-3(0.0009mol)和K2CO3(0.0015mol)的DMF(3ml)混合物攪拌4小時(shí)，傾倒入H2O中，用K2CO3粉末飽和并且用乙酸乙酯/CH3OH(少量)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(85/15/1.5)；10μm)對(duì)所得殘余物(0.6g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.1g。在CH3CN/CH3OH中對(duì)該餾份進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.045g最終化合物c-4(3％，熔點(diǎn)175℃)。
實(shí)施例4 方案D
在3bar壓力下，在室溫下將d-1(0.0022mol)和Raney鎳(0.2g)的CH3OH(40ml)混合物氫化1小時(shí)，然后將其濾過(guò)硅藻土。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)量0.33g中間體d-2(100％)。
將d-2(0.0012mol)和脲(0.0026mol)的二甲苯(20ml)混合物攪拌和回流12小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。將沉淀濾出、用二異丙基醚洗滌并且進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.34g中間體d-3(87％，熔點(diǎn)197℃)。
在80℃下，將d-4(0.0003mol)、d-3(0.0003mol)和Cs2CO3(0.0017mol)的DMF(20ml)混合物攪拌4小時(shí)，然后將其傾倒入冰水中并且用CH2Cl2萃取。水層用K2CO3飽和，然后用CH2Cl2/CH3OH(95/5)萃取。對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)至干燥。在2-丙酮/乙醇中對(duì)所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且進(jìn)行干燥，得到0.095g最終化合物d-5(48％，熔點(diǎn)243℃)。
實(shí)施例5 方案E
在60℃下，將e-1(0.0037mol)和e-2(0.0151mol)的混合物攪拌2小時(shí)，然后在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH(98/2)；15μm)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量1g中間體e-3(100％)。
在3bar壓力下，在室溫下將a-3(0.0036mol)和Raney鎳(1g)的CH3OH(30ml)混合物氫化30分鐘，然后將其濾過(guò)硅藻土。硅藻土用CH3OH進(jìn)行沖洗。將濾液蒸發(fā)。產(chǎn)量0.3g中間體e-4(34％)。
將e-4(0.0006mol)和脲(0.0007mol)的二甲苯(10ml)混合物攪拌和回流12小時(shí)，然后將其冷卻至室溫。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.1g中間體e-5(62％)。
在80℃下，將e-6(0.0006mol)、e-5(0.0006mol)和K2CO3(0.003mol)的DMF(20ml)混合物攪拌4小時(shí)，傾倒入冰水中，用K2CO3粉末飽和并且用CH2Cl2和CH3OH進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)至干燥。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/0.5)；15μm)對(duì)所得殘余物進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮/CH3CN/二異丙基醚中對(duì)殘余物(0.12g，30％)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥。產(chǎn)量0.03g最終化合物e-7(13％，熔點(diǎn)173℃)。
實(shí)施例6 方案F
在1.5bar壓力下，在室溫下將f-1(0.0148mol)、Raney鎳(3g)和噻吩(0.1ml)的CH3OH(50ml)混合物氫化1小時(shí)，然后將其濾過(guò)硅藻土。硅藻土用CH3OH進(jìn)行沖洗。將濾液蒸發(fā)，得到2.8g中間體f-2(100％)。
在室溫下，將f-2(0.0132mol)和f-3(0.0132mol)的THF(25ml)混合物攪拌2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收在CH2Cl2中并且用H2O進(jìn)行洗滌。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(96/4/0.2)；15-40μm)對(duì)所得殘余物(3.5g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到1.04g中間體f-4(39％)。
在0℃下，在N2流中，將NaH的60％油溶液(0.00205mol)滴加到f-4(0.00205mol)的THF(3ml)溶液中。在此溫度下將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后將f-5加入其中。在室溫下，在N2流中將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，然后非常小心地用冰使其水解。所得溶液用K2CO3粉末飽和然后用乙酸乙酯萃取。對(duì)有機(jī)層進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾和濃縮。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/0.5))對(duì)殘余物(0.7g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)量0.036g最終化合物f-6(9％，熔點(diǎn)＞250℃)。
實(shí)施例7 方案G
將g-1(0.0078mol)和g-2(0.0094mol)的乙醇(10ml)混合物攪拌和回流24小時(shí)，然后將其冷卻至0℃。將沉淀濾出、用乙醇洗滌并且進(jìn)行干燥，從而得到1.8g中間體g-3(88％，熔點(diǎn)154℃)。
在3bar壓力下，將g-3(0.068mol)和Raney鎳(1.8g)的甲醇(50ml)混合物氫化1小時(shí)，然后將其濾過(guò)硅藻土墊片。在減壓下對(duì)所得濾液進(jìn)行濃縮，從而得到1.8g中間體g-4(100％)。
在160℃下，將g-4(0.0084mol)和脲(0.01mol)的二甲苯(10ml)混合物攪拌6小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，傾倒入水中并且用CH2Cl2進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3CN中對(duì)殘余物(1.5g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.67g中間體g-5(31％，熔點(diǎn)169℃)。
在80℃下，將g-6(0.0011mol)、g-5(0.0011mol)和K2CO3(0.0046mol)的DMF(5ml)混合物攪拌2小時(shí)，然后將其傾倒入水(極少量)中。將CH2Cl2加入其中。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/1)；5μm)對(duì)所得殘余物(0.4g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮中對(duì)殘余物(0.13g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.062g最終化合物g-7(21％，熔點(diǎn)245℃)。
實(shí)施例8 方案H
在160℃下，將h-1(0.0078mol)和脲(0.0094mol)的二甲苯(10ml)混合物攪拌6小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，傾倒入水中并且用CH2Cl2進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3CN中對(duì)所得殘余物(3.5g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(95/5/0.5))對(duì)所得母液層進(jìn)行純化。對(duì)純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.75g中間體h-2(38％)。
在80℃下，將h-3(0.0003mol)、h-2(0.0005mol)和Cs2CO3(0.0017mol)的DMF(3ml)混合物攪拌2小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物吸收在乙酸乙酯/CH3OH中。有機(jī)層用飽和K2CO3水溶液(10mL)洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(88/12/1.2)；5μm)對(duì)所得殘余物(0.25g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.028g最終化合物h-4(12％，熔點(diǎn)187℃)。
實(shí)施例9 方案I
在80℃下，將i-1(0.0003mol)、i-2(0.0004mol)和Cs2CO3(0.0017mol)的DMF(3ml)混合物攪拌2小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物吸收在乙酸乙酯/CH3OH中。所得有機(jī)層用飽和K2CO3水溶液洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(87/17/1.7)；5μm)對(duì)所得殘余物(0.4g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物(0.083g)溶于HCl/2-丙醇中并且將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.065g最終化合物i-3(HCl鹽，22％，熔點(diǎn)180℃)。
實(shí)施例10 方案J
在160℃下，將j-1(0.0086mol)和脲(0.0103mol)的二甲苯(10ml)混合物攪拌5小時(shí)，然后將其冷卻至室溫，傾倒入水中并且用CH2Cl2進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3CN(極少量)中對(duì)殘余物(2g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(90/10/0.5)對(duì)殘余物(0.4g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.5g中間體j-2(59％，熔點(diǎn)134℃)。
將K2CO3(0.0047mol)加入到j(luò)-3(0.0011mol)和j-2(0.0014mol)的DMF(5ml)混合物中。在80℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物吸收在CH2Cl2/CH3OH中。有機(jī)層用飽和K2CO3水溶液洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；5μm)對(duì)殘余物(0.7g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮中對(duì)殘余物(0.2g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，產(chǎn)量0.136g最終化合物j-4(38％，熔點(diǎn)250℃)。
實(shí)施例11 方案K
在0℃下，在N2流中將NaH(0.0011mol)加入到k-2(0.0011mol)的THF(5ml)溶液中。在5℃下將上述混合物攪拌30分鐘。將k-1(0.0003mol)加入其中。在室溫下，在N2流中將上述混合物攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢傾倒入冰中、用K2CO3飽和并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3～86/14/1.4；5μm)對(duì)所得殘余物(0.3g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到0.019g產(chǎn)物。在2-丙酮/二異丙基醚中對(duì)所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.017g最終化合物k-3(8％，熔點(diǎn)120℃)。
實(shí)施例12 方案L
在0℃下，在N2流中將NaH(0.0018mol)加入到1-2(0.0018mol)的THF(10ml)溶液中。在5℃下將上述混合物攪拌30分鐘。將1-1(0.0006mol)加入其中。在室溫下，在N2流中將上述混合物攪拌1.5小時(shí)，將其緩慢傾倒入冰中、用K2CO3飽和并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.3～87/13/1.3；5μm)對(duì)殘余物(0.67g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮/二異丙基醚中對(duì)殘余物進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.036g最終化合物1-3(10％，熔點(diǎn)198℃)。
按照相同的方法，制備得到列于下表中的化合物1-4。
實(shí)施例13 方案M
在125℃下，將m-1(0.0273mol)和m-2(0.1095mol)的混合物攪拌5小時(shí)，然后將其傾倒入10％K2CO3溶液中。溶液用K2CO3(粉末)飽和，并且用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/0.5；20-45μm)對(duì)殘余物(16g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到5.4g中間體m-3(71％，熔點(diǎn)173℃)。
在室溫下，將m-3(0.0098mol)、m-4(0.0117mol)和K2CO3(0.03mol)的DMF(30ml)混合物攪拌12小時(shí)，在60℃下攪拌3小時(shí)，然后將其傾倒入冰水中。溶液用K2CO3飽和，并且用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/14/1；15-40μm)對(duì)殘余物(5.2g)進(jìn)行純化。對(duì)兩個(gè)餾分進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)，從而得到1.36g F1(35％)和1.51g F2(39％)。在2-丙酮中對(duì)F1進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，產(chǎn)量1.2g中間體m-5(31％，熔點(diǎn)190℃)。在2-丙酮/CH3OH中對(duì)F2進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，產(chǎn)量1.2g中間體m-6(31％，熔點(diǎn)230℃)。
在5℃下，將SOCl2(0.0019mol)滴加到m-5(0.0003mol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。在5℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌12小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮，得到中間體m-7(100％)。
在80℃下，將m-7(0.0003mol)、m-8(0.0005mol)和K2CO3(0.0011mol)的DMF(20ml)混合物攪拌4小時(shí)，然后將其傾倒入冰中。溶液用K2CO3飽和，并且用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.8～80/20/2；5μm)對(duì)殘余物(0.35g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3OH/二異丙基醚中對(duì)殘余物(0.115g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.089g最終化合物m-9(43％，熔點(diǎn)204℃)。
實(shí)施例14 方案N
在室溫下，將m-3(0.0098mol)、m-4(0.0117mol)和K2CO3(0.03mol)的DMF(30ml)混合物攪拌12小時(shí)，在60℃下攪拌3小時(shí)，然后將其傾倒入冰水中。將K2CO3加入其中，并且溶液用CH2Cl2/CH3OH萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/1；15-40μm)對(duì)所得殘余物(5g)進(jìn)行純化。收集兩種餾分并且將溶劑蒸發(fā)，得到1g中間體n-3(27％，熔點(diǎn)227℃)和1.1g中間體n-4(29％，熔點(diǎn)195℃)。
在5℃下，將SOCl2(0.0022mol)滴加到n-3(0.0004mol)的CH2Cl2(10ml)溶液中。在5℃下將上述混合物攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌12小時(shí)，并且在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收在二異丙基醚中。將所得沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.215g中間體n-5(88％)。
在80℃下，將n-5(0.0003mol)、n-6(0.0005mol)和K2CO3(0.0011mol)的DMF(7ml)混合物攪拌5小時(shí)，然后將其傾倒入水中。所得水層用K2CO3(粉末)飽和。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.7～80/20/2；5μm)對(duì)所得殘余物(0.4g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在CH3OH/二異丙基醚中對(duì)所得殘余物進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.016g最終化合物n-7(8％，熔點(diǎn)184℃)。
實(shí)施例15 方案O
在80℃下，將o-1(0.0005mol)、o-2(0.0005mol)和Cs2CO3(0.0026mol)的DMF(5ml)混合物攪拌2小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將所得殘余物吸收在乙酸乙酯和CH3OH中。所得有機(jī)層用飽和K2CO3溶液洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/1.2；5μm)對(duì)殘余物(0.5g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.054g)溶于異丙醇中并且將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，產(chǎn)量0.03g最終化合物o-3(16％，熔點(diǎn)170℃)。
實(shí)施例16 方案P
在80℃下，將p-1(0.0005mol)、p-2(0.0007mol)和Cs2CO3(0.0026mol)的DMF(5ml)混合物攪拌2小時(shí)，然后將其傾倒入水中。將CH2Cl2加入其中。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；5μm)對(duì)殘余物(0.5g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮/CH3OH/乙醚中對(duì)殘余物(0.15g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.084g最終化合物p-3(45％，熔點(diǎn)230℃)。
實(shí)施例17 方案Q
將K2CO3(0.0047mol)加入到q-1(0.0011mol)和q-2(0.0014mol)的DMF(5ml)混合物中。在80℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物吸收在CH2Cl2/CH3OH中。有機(jī)層用飽和K2CO3溶液洗滌、進(jìn)行干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；15-40μm)對(duì)殘余物(1g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮中對(duì)所得殘余物(0.275g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.158g最終化合物q-3(45％，熔點(diǎn)238℃)。
實(shí)施例18 方案R
在5℃下，將SOCl2(0.003mol)加入到r-2(0.0006mol)的CH2Cl2(25ml)溶液中。在5℃下將上述混合物攪拌2小時(shí)，在室溫下攪拌12小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮，得到中間體r-2(100％)。
在80℃下，將r-2(0.0006mol)、r-3(0.0009mol)和K2CO3(0.0018mol)的DMF(30ml)混合物攪拌5小時(shí)，傾倒入冰水中，用K2CO3飽和并且用CH2Cl2/CH3OH進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1.5～80/20/2；10μm)對(duì)殘余物(0.5g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮/CH3OH中對(duì)殘余物(0.12g，35％)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.08g最終化合物r-4(23％，熔點(diǎn)201℃)。
實(shí)施例19 方案S
在室溫下，將CDI(0.04mol)加入到s-1(0.04mol)的THF(100ml)溶液中。在室溫下將上述混合物攪拌3小時(shí)，然后在減壓下對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物吸收在CH2Cl2/H2O中?；旌衔镉肅H2Cl2進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。將CH3CN加入其中。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到4.6g中間體s-2(46％)。
在0℃下，在N2流中將NaH(0.0024mol)加入到s-2(0.0024mol)的THF(15ml)溶液中。在5℃下將上述混合物攪拌30分鐘。將s-3(0.0008mol)加入其中。在室溫下，在N2流中將上述混合物攪拌1小時(shí)30分鐘，緩緩傾倒入冰中。所得溶液用K2CO3飽和然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層分離、干燥(MgSO4)、過(guò)濾并且將溶劑蒸發(fā)。在硅膠上通過(guò)柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2～91/9/0.9；5μm)對(duì)所得殘余物(0.91g)進(jìn)行純化。對(duì)純餾份進(jìn)行收集并且將溶劑蒸發(fā)。在2-丙酮中對(duì)所得殘余物(0.057g)進(jìn)行結(jié)晶。將沉淀濾出并且對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到0.05g最終化合物s-4(10％，熔點(diǎn)196℃)。
下表所列化合物根據(jù)任意一種上述實(shí)施例進(jìn)行制備。
表1


上表中的虛線表示該基團(tuán)連接在分子剩余部分上的鍵。
表2
表3

上表中的虛線表示基團(tuán)連接在分子剩余部分上的鍵。
實(shí)施例20對(duì)呼吸道合胞病毒活性的體外篩選 由測(cè)試化合物實(shí)現(xiàn)的對(duì)病毒引起的細(xì)胞病理學(xué)預(yù)防百分比(抗病毒活性或者EC50)和它們的細(xì)胞毒性(CC50)都由劑量反應(yīng)曲線進(jìn)行計(jì)算。抗病毒作用的選擇性由選擇性指數(shù)(SI)表示，該指數(shù)通過(guò)CC50(對(duì)50％細(xì)胞的細(xì)胞毒性劑量)除以EC50(對(duì)50％細(xì)胞的抗病毒活性)計(jì)算得到。
自動(dòng)的基于四唑的比色分析用于測(cè)定測(cè)試化合物的EC50和CC50。平底96-孔塑料微量滴定板填充有180μlEagle′s基礎(chǔ)培養(yǎng)基，補(bǔ)充有5％胎牛血清(FCS)和20mM Hepes緩沖液。隨后，將45μl體積的化合物母液(7.8×最后試驗(yàn)濃度)加入三份孔系列中，從而同時(shí)可以評(píng)價(jià)它們對(duì)病毒感染細(xì)胞和模擬感染細(xì)胞的作用。在微量滴定板系統(tǒng)中，使用自動(dòng)控制系統(tǒng)直接制備五份5倍稀釋物。將未處理的病毒對(duì)照和HeLa細(xì)胞對(duì)照加入到各次測(cè)試中。以50μl體積將大約100TCID50呼吸道合胞病毒加入到三排中的兩排中。將相同體積的培養(yǎng)基加入到第三排中，從而測(cè)定在用于測(cè)定抗病毒活性的相同濃度下的化合物的細(xì)胞毒性。兩小時(shí)培養(yǎng)之后，將HeLa細(xì)胞懸浮液(4×105細(xì)胞/ml)以50μl的體積加入到所有孔中。在5％CO2氣氛下，在37℃下對(duì)培養(yǎng)物進(jìn)行培養(yǎng)。感染七天之后，對(duì)細(xì)胞毒性和抗病毒活性進(jìn)行分光光度計(jì)測(cè)定。向微量滴定板的各個(gè)孔中加入25μlMTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑)溶液。在37℃下將平板進(jìn)一步培養(yǎng)2小時(shí)，在此之后將培養(yǎng)基從各個(gè)杯中除去。通過(guò)加入100μl 2-丙醇，甲_晶體的溶解作用可以得到實(shí)現(xiàn)。在將平板置于平板振蕩器上10分鐘之后，甲_晶體的完全溶解得到實(shí)現(xiàn)。最后，在兩種波長(zhǎng)(540和690nm)下，在八通路計(jì)算機(jī)控制的光度計(jì)(Multiskan MCC，F(xiàn)low Laboratories)上對(duì)吸光度進(jìn)行讀數(shù)。將在690nm下測(cè)定的吸光度自動(dòng)減去在540nm下測(cè)定的吸光度，從而消除非特異性吸收作用。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物
其鹽或者立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R為下式的基團(tuán)
Q為氫或者任選被雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者Q為被基團(tuán)-OR4和雜環(huán)取代的C1-6烷基；其中所述雜環(huán)選自_唑烷、噻唑烷、1-氧代-噻唑烷、1，1-二氧代噻唑烷、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基、1，1-二氧代硫代嗎啉基、六氫氧雜氮雜_、六氫硫雜氮雜_、1-氧代-六氫硫雜氮雜_、1，1-二氧代-六氫硫雜氮雜_、吡咯烷、哌啶、高哌啶、哌嗪；其中所述雜環(huán)各自可以任選被一個(gè)或者兩個(gè)選自以下的取代基取代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羥基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單或者二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨基磺?；蛦位蛘叨?C1-6烷基)氨基磺?；?；
Alk為C1-6亞烷基；
X為O或者S；
-a1＝a2-a3＝a4-為式-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或者-CH＝CH-CH＝N-的二價(jià)基團(tuán)；其中一個(gè)氮原子帶有連接基團(tuán)(b)與分子剩余部分的化學(xué)鍵；
R1為Ar或者選自以下的雜環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氫-1，4-二_烯并[2，3-b]吡啶基；其中各個(gè)所述雜環(huán)可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、(C1-6烷基-氧基)C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、單或者二(C1-6烷基)氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、單和二-C1-6烷基氨基羰基；
R2為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、Ar-C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基-C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基；
R3為氫、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、多鹵代C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；
R4為氫或者C1-6烷基；
Ar各自獨(dú)立地為苯基或者被1～5個(gè)，比如1、2、3或者4個(gè)選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或者二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、苯氧基、氨基羰基、單或者二(C1-6烷基)氨基羰基、羥基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、氨基磺酰基、單和二(C1-6烷基)氨基磺?；?；
Het為選自以下的雜環(huán)吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、_唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異_唑基、_二唑基、喹啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并_唑基、苯并噻唑基、吡啶并吡啶基、萘啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和2，3-二氫-1，4-二_烯并[2，3-b]吡啶基；其中Het各自可以任選被1、2或者3個(gè)各自獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氨基、單或者二(C1-6烷基)氨基、氰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(I-a-1)
其中Q、R1、Alk和R2和R3如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物具有式(I-a-2)
其中Q、R1、Alk和R2如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其中R1為被1或者2個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基和(C1-6烷氧基)C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中Alk為亞甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R2為C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基-C1-6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R4為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中Q為被嗎啉基取代的C1-6烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
11.一種藥物組合物，其中含有藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的如權(quán)利要求1～9任一項(xiàng)的化合物。
12.一種制備如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所定義的化合物的方法，其中使苯并咪唑衍生物(II)與試劑(III)反應(yīng)
其中Q、Alk、R1具有權(quán)利要求1-9中定義的含義，并且W表示離去基團(tuán)；
并且任選通過(guò)使堿形式與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)，或者適當(dāng)時(shí)與堿反應(yīng)，制備式(I)化合物的鹽形式。
全文摘要
式(I)的RSV復(fù)制抑制劑，可以由式(I)表示，其鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R為右式的基團(tuán)(a)或(b)，Q為氫或者任選被雜環(huán)取代的C1-6烷基，或者Q為被基團(tuán)-OR4和雜環(huán)取代的C1-6烷基；Alk為C1-6亞烷基；X為O或者S；-a1＝a2-a3＝a4-為-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或者-CH＝CH-CH＝N-；R1為Ar或者雜環(huán)；R2為氫、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基；R3為氫、C1-6烷基、氰基、氨基羰基、多鹵代C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；R4為氫或者C1-6烷基；Ar為苯基或者取代苯基；Het為雜環(huán)；含有化合物(I)的藥物組合物和制備化合物(I)的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101203517SQ200680021972
公開日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日
發(fā)明者J·-F·邦方蒂, P·米勒, J·M·C·福廷, F·M·M·多布勒特 申請(qǐng)人:泰博特克藥品有限公司