專利名稱：：作為受體酪氨酸激酶met抑制劑的苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物的制作方法
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及是酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶MET的抑制劑并且可用于治療細(xì)胞增生疾病，例如癌癥、超常增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病癥和炎癥的5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并(cyclohepta)[1，2-b]吡啶化合物。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行的一些研究已經(jīng)產(chǎn)生了大量在癌癥治療中對(duì)醫(yī)療抑制而言有希望的分子目標(biāo)。受體酪氨酸激酶(RTK)代表了一類重要的該類治療目標(biāo)。最近，一些MET原-致癌基因家族(受體酪氨酸激酶的一個(gè)亞家族)的成員將特別的注意力吸引到了侵襲和轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)上。所述MET家族，包括MET(也被稱為c-Met)和RON受體，可以與大多數(shù)酪氨酸激酶一樣發(fā)揮致癌基因作用。已經(jīng)表明MET在許多惡性腫瘤中被過(guò)表達(dá)和/或變異。在各種實(shí)體瘤中已經(jīng)探測(cè)到大量MET活化的突變，其中許多突變位于所述酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域并且已經(jīng)表明其參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。所述c-Met原-致癌基因編碼所述MET受體酪氨酸激酶。所述MET受體是由與145kDa的β鏈通過(guò)二硫化物鍵進(jìn)行連接的50kDa的α鏈所組成的190kDa的糖基化的二聚復(fù)合體。在細(xì)胞外發(fā)現(xiàn)了所述α鏈而所述β鏈包含細(xì)胞外、跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。MET以前體的形式被合成并且被蛋白水解裂解從而產(chǎn)生成熟的α和β結(jié)構(gòu)基。其與semaphoring和plexins——參與細(xì)胞-細(xì)胞相互作用的配體-受體家族表現(xiàn)出結(jié)構(gòu)相似性。MET的天然配體是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)——一種主要通過(guò)間充質(zhì)細(xì)胞被產(chǎn)生和主要以內(nèi)分泌和/或旁內(nèi)分泌方式作用于表達(dá)MET的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的分散因子家族的二硫化物連接的異二聚體成員。HGF與纖溶酶原具有一定的同源性。已知通過(guò)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(也被稱為分散因子(scatterfactor)，HGF/SF)進(jìn)行的MET的刺激在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了生物學(xué)和生物化學(xué)作用過(guò)剩。c-Met信號(hào)(signaling)的活化可導(dǎo)致一系列廣泛的細(xì)胞響應(yīng)，包括增生、存活、血管生成、傷口愈合、組織再生、擴(kuò)散、運(yùn)動(dòng)性、侵襲和分支形態(tài)發(fā)生。HGF/MET信號(hào)也在在大多數(shù)組織(包括軟骨、骨、血管、和神經(jīng)元)中發(fā)現(xiàn)的侵襲性生長(zhǎng)中起著重要作用。已經(jīng)充分描述了許多實(shí)體瘤和一些血液學(xué)惡性腫瘤中的各種c-Met突變。在遺傳性和散發(fā)性人乳頭狀腎癌中看到了一些原型c-Met突變實(shí)例(Schmidt，L.等人，Nat.Tenet.1997，16，68-73；Jeffers，M.等人，Proc.Nat.Acad.Sci.1997，94，11445-11500)。報(bào)告的其它c(diǎn)-Met突變的實(shí)例包括卵巢癌、兒童期肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭和頸鱗狀上皮細(xì)胞癌和胃癌。已經(jīng)表明HGF/MET抑制了頭和頸鱗狀上皮細(xì)胞癌中的失巢凋亡現(xiàn)象、懸浮(suspension)-誘導(dǎo)的編程性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)。在許多癌癥，尤其是腎癌中涉及MET信號(hào)。還確立了MET和結(jié)腸直腸癌之間的關(guān)系。在結(jié)腸直腸癌進(jìn)程中對(duì)c-Met表達(dá)進(jìn)行的分析表明50％被分析的癌癥樣品表達(dá)的METmRNA轉(zhuǎn)錄物和蛋白水平是毗鄰的正常結(jié)腸粘膜的5-50-倍高。此外，當(dāng)與原發(fā)性腫瘤進(jìn)行比較時(shí)，70％的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移也表現(xiàn)出MET過(guò)表達(dá)。在成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中也涉及MET。高級(jí)(High-grade)惡性膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。盡管用手術(shù)切除、放療、和化療進(jìn)行治療，但是其平均綜合存活＜1.5年，并且僅少數(shù)患者存活＞3年。人惡性膠質(zhì)瘤常常既表達(dá)HGF又表達(dá)MET，其可能確立一種生物學(xué)上重要的自分泌循環(huán)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤MET表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤級(jí)別有關(guān)，并且對(duì)人腫瘤樣本進(jìn)行的分析表明惡性膠質(zhì)瘤的HGF含量是低級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的7倍高。許多研究已經(jīng)證明人神經(jīng)膠質(zhì)瘤常常共表達(dá)HGF和MET并且惡性進(jìn)程伴有高表達(dá)水平。進(jìn)一步表明HGF-MET在體外和體內(nèi)都能活化Akt和保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系免于細(xì)胞凋亡性死亡。RON與MET具有相似的結(jié)構(gòu)、生物化學(xué)特性和生物學(xué)性質(zhì)。一些研究已經(jīng)表明RON在許多乳癌和結(jié)腸直腸腺癌中過(guò)表達(dá)，但是在正常乳房上皮或良性損害中不過(guò)表達(dá)。一些交聯(lián)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明RON和MET在細(xì)胞表面形成了一種非共價(jià)復(fù)合體并且在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑中進(jìn)行配合。RON和MET基因在卵巢癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和侵蝕性中明顯共表達(dá)。其表明這兩種相關(guān)受體的共表達(dá)可能在腫瘤開(kāi)始或進(jìn)行過(guò)程中為卵巢癌細(xì)胞賦予選擇性優(yōu)勢(shì)。最近已經(jīng)公開(kāi)了許多有關(guān)MET以及其作為致癌基因功能的綜述CancerandMetastasisReview22309-325(2003)；NatureReviews/MolecularCellBiology4915-925(2003)；NatureReviews/Cancer2289-300(2002)。因?yàn)楸砻鱄GF/MET信號(hào)失調(diào)在許多腫瘤的腫瘤產(chǎn)生(tumorgenesis)和疾病進(jìn)程中都是一種因素，因此應(yīng)當(dāng)對(duì)這種重要RTK分子的治療性抑制的不同策略進(jìn)行研究。對(duì)抗HGF/MET信號(hào)和對(duì)抗RON/MET信號(hào)的特定小分子抑制劑對(duì)其中Met活性有助于侵襲/轉(zhuǎn)移表型的癌癥的治療而言有重要治療價(jià)值。本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及可用于治療細(xì)胞增生疾病、用于治療與MET活性有關(guān)的病癥、和用于抑制所述受體酪氨酸激酶MET的5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶衍生物。本發(fā)明的化合物可以用式I來(lái)進(jìn)行說(shuō)明本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的化合物可用于抑制酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶MET，并且用式I的化合物或其可藥用的鹽來(lái)進(jìn)行說(shuō)明其中虛線表示任選的雙鍵；a獨(dú)立地是0或1；b獨(dú)立地是0或1；m獨(dú)立地是0、1或2；R1選自鹵素、芳基、雜環(huán)基、-C(＝O)NR10R11、(C＝O)OC1-C6烷基和NR10R11；所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R2和R3獨(dú)立地選自氫、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；或R2和R3聯(lián)合形成＝O或＝N-ORc；R4、R6和R7各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R7a和R7b各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、NO2和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R5選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基、炔基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；前提是R4、R5和R6中至少一個(gè)不是氫；R8獨(dú)立地是1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10鏈烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb雜環(huán)基，6)CO2H，7)鹵代，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟代烷基，11)Oa(C＝O)bNR10R11，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR10R11，14)OS(＝O)Ra，15)氧代，16)CHO，17)(N＝O)R10R11，18)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，19)ObSiRa3，或20)NO2；所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、和環(huán)烷基任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；連接到相同碳原子上的兩個(gè)R8聯(lián)合形成-(CH2)u-，其中u是3至6和其一或兩個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分所取代；R9獨(dú)立地選自1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，2)Ob(C1-C3)全氟代烷基，3)氧代，4)OH，5)鹵代，6)CN，7)(C2-C10)鏈烯基、8)(C2-C10)炔基，9)(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基，10)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基，11)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，12)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2，13)C(O)Ra，14)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra，15)C(O)H，16)(C0-C6)亞烷基-CO2H，17)C(O)N(Rb)2，18)S(O)mRa，和19)S(O)2NR10R11；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、和雜環(huán)基任選地被一、二或三個(gè)選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代、和N(Rb)2的取代基所取代；或者連接到相同碳原子上的兩個(gè)R9聯(lián)合形成-(CH2)u-，其中u是3至6和其一或兩個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分所取代；R10和R11獨(dú)立地選自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob雜環(huán)基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10鏈烯基，9)C2-C10炔基，10)雜環(huán)基，11)C3-C8環(huán)烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、和炔基任選地被一、二或三個(gè)選自R8的取代基所取代，或者R10和R11可以和其與之相連的氮一起形成在各環(huán)中具有5-7個(gè)成員并且除所述氮外還任選地包含一或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；Ra獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；Rb獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；和Rc獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；但是不包括下面排除表所示的化合物(R7a和R7b是H)式II的化合物或其可藥用的鹽說(shuō)明了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案其中a獨(dú)立地是0或1；b獨(dú)立地是0或1；m獨(dú)立地是0、1或2；R1選自芳基、雜環(huán)基和NR10R11；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R4和R6各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R5選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；前提是R4、R5和R6中的一個(gè)不是氫；R8獨(dú)立地是1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10鏈烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb雜環(huán)基，6)CO2H，7)鹵代，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟代烷基，11)Oa(C＝O)bNR10R11，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR10R11，14)OS(＝O)Ra，15)氧代，16)CHO，17)(N＝O)R10R11，或18)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、和環(huán)烷基任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；或者連接到相同碳原子上的兩個(gè)R8聯(lián)合形成-(CH2)u-，其中u是3至6和其一或兩個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分所取代；R9獨(dú)立地選自1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，2)Ob(C1-C3)全氟代烷基，3)氧代，4)OH，5)鹵代，6)CN，7)(C2-C10)鏈烯基，8)(C2-C10)炔基，9)(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基，10)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基，11)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，12)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2，13)C(O)Ra，14)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra，15)C(O)H，16)(C0-C6)亞烷基-CO2H，17)C(O)N(Rb)2，18)S(O)mRa，和19)S(O)2NR10R11；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、和雜環(huán)基任選地被一、二或三個(gè)選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代、和N(Rb)2的取代基所取代；或者R10和R11獨(dú)立地選自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob雜環(huán)基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10鏈烯基，9)C2-C10炔基，10)雜環(huán)基，11)C3-C8環(huán)烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、和炔基任選地被一、二或三個(gè)選自R8的取代基所取代，或者R10和R11可以和其與之相連的氮一起形成在各環(huán)中具有5-7個(gè)成員并且除所述氮外還任選地包含一或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；Ra獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。式III的化合物或其可藥用的鹽說(shuō)明了本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案其中a獨(dú)立地是0或1；b獨(dú)立地是0或1；m獨(dú)立地是0、1或2；R1選自芳基、雜環(huán)基和NR10R11；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R5選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R8獨(dú)立地是1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10鏈烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb雜環(huán)基，6)CO2H，7)鹵代，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟代烷基，11)Oa(C＝O)bNR10R11，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR10R11，14)OS(＝O)Ra，15)氧代，16)CHO，17)(N＝O)R10R11，或18)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、和環(huán)烷基任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；R9獨(dú)立地選自1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，2)Ob(C1-C3)全氟代烷基，3)氧代，4)OH，5)鹵代，6)CN，7)(C2-C10)鏈烯基，8)(C2-C10)炔基，9)(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基，10)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基，11)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，12)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2，13)C(O)Ra，14)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra，15)C(O)H，16)(C0-C6)亞烷基-CO2H，和17)C(O)N(Rb)2，18)S(O)mRa，和19)S(O)2NR10R11；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、和雜環(huán)基任選地被一、二或三個(gè)選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代、和N(Rb)2的取代基所取代；R10和R11獨(dú)立地選自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob雜環(huán)基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10鏈烯基，9)C2-C10炔基，10)雜環(huán)基，11)C3-C8環(huán)烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、和炔基任選地被一、二或三個(gè)選自R8的取代基所取代，或者R10和R11可以和其與之相連的氮一起形成在各環(huán)中具有5-7個(gè)成員并且除所述氮外還任選地包含一或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；Ra獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；8-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；6-(甲硫基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-(甲基磺?；?-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-甲酸甲酯；6-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-乙基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺；3-氯-7-羥基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；8-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；2-羥基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)丙酰胺；3-苯基-7-(吡啶-2-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-甲酸；N-甲基-5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-甲酰胺；7-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；8-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-乙炔基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-丙基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-異丁基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-(甲硫基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(甲硫基)-3-苯基-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-(甲基磺酰基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基磺酰胺；N-芐基-N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基磺酰胺；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；3-氯-7-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(異噁唑-3-基甲基)-N-甲基磺酰胺；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N′-[(1-嗎啉-4-基環(huán)戊基)甲基]磺酰胺；3，7-二[(吡啶-3-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[5-氧代-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(異丙基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-((2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-((2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺；N-((2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-((2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-({3R}-四氫呋喃-3-基)磺酰胺；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-({3S}-四氫呋喃-3-基)磺酰胺；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺；N-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(2-氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-吡啶-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-吡啶-3-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(3-氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-嘧啶-5-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-6-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(3-呋喃基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(2-呋喃基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(4-氟苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(2-氟苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-8-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-3-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-5-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(2，4-二氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1，3-噻唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-異噻唑-4-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-異噻唑-5-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；(4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯；3-(4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸乙酯；N-(3-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{3-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；(4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸；3-(4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸；N-(3-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺；N-(4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯基)甲磺酰胺；N-(3-{1-[3-(芐氧基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[3-(1-環(huán)戊基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；3-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酸；3-(2，3-二氫-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓-6-基)-7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶鎓二(三氟乙酸鹽)；2-(4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯；N-{3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酸；N-[3-(3-硝基苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(4-硝基苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-異丁基-3-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；3-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-3-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-{3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-異丁基-4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；2-甲基-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]丙烷-2-磺酰胺；N，N-二甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-芐基-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N，N-二乙基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]吡咯烷-1-磺酰胺；N-乙基-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N，N-二甲基-N′-[5-氧代-3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N，N-二甲基-N′-{3-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}磺酰胺；N′-(3-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基磺酰胺；N-異丙基-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；7-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；1，1，1-三氟-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(5-甲基-2-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-苯并噻吩-3-基)-7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(4-{7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺；4-{7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酸；7-氨基-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(2-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(5-甲基-2-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1-苯并噻吩-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[4-(7-氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；4-(7-氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酸；7-羥基-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(4-氟芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二氟芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[(2-苯基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3，4-二氟芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(4-甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(丁基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲基丁基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(異丙基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(異丁基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三氟甲基)芐基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(聯(lián)苯基-2-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-氯芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，3-二甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-]H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺；N′-(3-{1-[3-(芐氧基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基磺酰胺；N′-{3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}-N，N-二甲基磺酰胺；7-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N，N-二甲基-N′-(3-{1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)磺酰胺；7-{[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3，7-二(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡咯-2-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；7-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，6-二甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-甲基-N-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(三氟甲基)苯-磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N′-[2-(三氟甲基)芐基]磺酰胺；4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N′-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺；4-[4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-3-吡啶-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N′-(四氫呋喃-3-基甲基)磺酰胺；N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]嗎啉-4-磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-磺酰胺；N-異丁基-4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-3-嘧啶-5-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；3-(6-氟吡啶-3-基)-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-吡啶-4-基-7-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(5-氧代-3-哌啶-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(3-嗎啉-4-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-吡咯烷-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(芐基氨基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{3-[丁基(甲基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(3-氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N，N′-(5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3，7-二基)二甲磺酰胺；N-(3-苯氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(環(huán)己基氨基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(吡啶-4-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[(4-氯芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[(1-苯基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{3-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-羥基-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(3-氯-5-羥基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(3-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{3-[4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-哌嗪-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-嗎啉-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-乙?；哙?1-基)-7-嗎啉-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-[(1-苯基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-苯氨基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(芐基氨基)-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；4-[7-(芐基氨基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基]-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；7-(叔-丁基氨基)-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1-乙基丙基)氨基]-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1-乙基丙基)氨基]-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(4-氧代哌啶-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-羥基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-哌啶-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3，7-二{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺；(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-8-基)氨基甲酸乙酯；N-乙基-N′-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-8-基)脲；N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)亞乙基磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)亞乙基磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-吡咯烷-1-基乙磺酰胺；N-甲基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；3-氯-7-[(2，4-二甲氧基芐基)(甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]酰氨基磷酸二甲酯；N，N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)二-甲磺酰胺；N，N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)二-苯磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]丙烷-2-磺酰胺；2-氯-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]丙烷-2-亞磺酰胺(sulfinamide)；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-苯基乙酰胺；2-甲氧基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺；N-乙?；?N′-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-9-基)乙酰胺；N-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-甲氧基乙酰胺；2-甲氧基-N-[5-氧代-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]乙酰胺；2-{[(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)氨基]羰基}苯甲酸；[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氨基甲酸乙酯；N-乙基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]脲；7-氨基-3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；2-(二乙基氨基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-嗎啉-4-基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-(1H-咪唑-1-基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-(芐基氨基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-(二甲基氨基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙磺酰胺；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙磺酰胺；N-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(1H-咪唑-1-基)乙磺酰胺；7-(甲基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；({[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氨基}磺?；?氨基甲酸叔-丁酯；N-(5-羥基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；乙酸7-[(甲基磺?；?氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-基酯；N-(5-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[(5E/Z)-5-(羥基亞氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-苯基-5-吡咯烷-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[(5E/Z)-5-(甲氧基亞氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[(5E/Z)-5-(叔-丁氧基亞氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；(5E/Z)-7-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮肟；N-[5-(二甲基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-(環(huán)丙基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-(芐基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(3-苯基-5-哌啶-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-嗎啉-4-基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；7-[(甲基磺?；?氨基]-3-苯基-5-哌嗪二鎓(diium)-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶；7-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(羥基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；乙酸[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基酯；苯甲酸[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基酯；7-[(甲基磺?；?甲基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；亞甲磺酸(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲基酯；7-(氨基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基}甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；7-氨基-6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；7-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-5-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酰胺；3-氯-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-環(huán)氧乙烷-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-(1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；3-氯-7-(2-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1S)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-(1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-乙基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；3-氯-7-(1，2-二羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(1，2-二羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-醛；3-氯-7-(1-羥基丙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1R)-1-甲氧基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；4-[2-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-羥基乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-{2-羥基-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；7-(1-羥基-2-哌嗪-1-基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N′-[11-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N，N-二甲基磺酰胺；7-[(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氟-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1(R)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1(S)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[6-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺；N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[8-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺；6-氟-7-(2-氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；或其可藥用的鹽或立體異構(gòu)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括除下面化合物外的上面所列的這些化合物7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；8-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；或其立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可能具有不對(duì)稱中心、手性軸、和手性平面(如在E.L.Eliel和S.H.Wilen，StereochemistryofCarbonCompounds，JohnWiley&Sons，紐約，1994，第1119-1190頁(yè)中所述)并且可以以外消旋體、外消旋混合物和各非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在，包括其所有可能的異構(gòu)體和混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明包括所有該類立體異構(gòu)體。此外，這里所公開(kāi)的化合物還可以以互變異構(gòu)體形式存在并且即使僅描述了一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的范圍中也包括其兩種互變異構(gòu)形式。當(dāng)任何變量(例如R7、R8、Rb等)在任何組分中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其定義在每次出現(xiàn)時(shí)都是獨(dú)立于任何其他出現(xiàn)的。僅僅當(dāng)取代基和變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，該類組合才是可允許的。從取代基畫入到環(huán)系中的線表示所示的鍵可以被連接到任何可取代的環(huán)原子上。如果該環(huán)系是多環(huán)，則其指的是該鍵僅可被連接到最接近環(huán)的任何適宜碳原子上。應(yīng)當(dāng)清楚的是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式進(jìn)行選擇以提供在化學(xué)上穩(wěn)定并且可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)以及下面所述的這些方法由易于獲得的起始材料容易地合成的化合物。如果一種取代基本身被一個(gè)以上的基團(tuán)所取代，則可以理解該多個(gè)基團(tuán)可以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。短語(yǔ)“任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代”應(yīng)被理解為與短語(yǔ)“任選地被至少一個(gè)取代基所取代”等同并且在該類情況中，另一個(gè)實(shí)施方案將具有0至3個(gè)取代基。這里所用的“烷基”指的是包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。例如，如“C1-C10烷基”中的C1-C10被定義為包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)以直鏈或支鏈方式排列的碳的基團(tuán)。例如，“C1-C10烷基”具體地包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、叔-丁基、異-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是具有指定碳原子數(shù)的單環(huán)飽和脂族烴基。例如，“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括上面剛剛所述的基團(tuán)并且還包括不飽和的單環(huán)脂族烴基。例如，在這一實(shí)施方案中所定義的“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基等。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是具有指定碳原子數(shù)的二價(jià)烴基。例如，“亞烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。當(dāng)被用于短語(yǔ)“C1-C6芳烷基”和“C1-C6雜芳烷基”中時(shí)，術(shù)語(yǔ)“C1-C6”指的是該部分中的烷基部分，其描述的并不是該部分的芳基和雜芳基部分中的原子數(shù)。“烷氧基”表示通過(guò)一種氧橋進(jìn)行連接的所示碳原子數(shù)的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。因此，“烷氧基”包括上面烷基和環(huán)烷基的定義。如果沒(méi)有具體指明碳原子數(shù)，則術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指的是包含2至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀非芳族烴基。優(yōu)選地存在一個(gè)碳碳雙鍵，并且可以存在最多四個(gè)非芳族碳碳雙鍵。因此，“C2-C6鏈烯基”指的是具有2至6個(gè)碳原子的鏈烯基。鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。所述鏈烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含雙鍵并且如果指明是被取代的鏈烯基，則其可以被取代。術(shù)語(yǔ)“炔基”指的是包含2至10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。可以存在至多三個(gè)碳碳三鍵。因此，“C2-C6炔基”指的是具有2至6個(gè)碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。所述炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含三鍵并且如果指明是被取代的炔基，則其可以被取代。在一些情況中，可以用包括0的碳范圍對(duì)取代基進(jìn)行定義，如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果芳基被看作是苯基，則這種定義包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。這里所用的“芳基”指的是在各環(huán)中具有至多7個(gè)原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的。該類芳基要素的實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯(lián)苯基。在所述芳基取代基是二環(huán)并且至少一個(gè)環(huán)是非芳族的情況中，應(yīng)當(dāng)清楚的是其是通過(guò)芳族環(huán)進(jìn)行連接的。這里所用的術(shù)語(yǔ)雜芳基指的是在各環(huán)中具有至多7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的并且包含1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。本發(fā)明定義范圍中的雜芳基非限制性地包括吖啶基、咔唑基、肉啉基、喹喔啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。與下面用雜環(huán)進(jìn)行定義時(shí)一樣，“雜芳基”還包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在所述雜芳基取代基是二環(huán)并且一個(gè)環(huán)是非芳族的或者不包含雜原子的情況中，應(yīng)當(dāng)清楚的是其分別是通過(guò)芳族環(huán)或通過(guò)包含雜原子的環(huán)進(jìn)行連接的。這里所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指的是包含1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的3-至10-員芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團(tuán)。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)的”還被認(rèn)為與術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”同義并且被理解為也具有這里所述的定義。因此，“雜環(huán)基”包括上述雜芳基以及其二氫和四氫類似物?！半s環(huán)基”的另一些實(shí)例非限制性地包括下面的基團(tuán)氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑啉基、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯并基、四氫呋喃基、和四氫噻吩基、以及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以通過(guò)碳原子或通過(guò)雜原子來(lái)進(jìn)行連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，這里所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指的是包含1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-至10-員芳族或非芳族雜環(huán)并且包括二環(huán)基團(tuán)。因此，在這種實(shí)施方案中的“雜環(huán)基”包括上述雜芳基以及其二氫和四氫類似物。“雜環(huán)基”的另一些實(shí)例非限制性地包括下面的基團(tuán)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基，咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑啉基、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二噁烷基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯并基、四氫呋喃基、和四氫噻吩基、以及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以通過(guò)碳原子或雜原子來(lái)進(jìn)行連接。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)選自2-氮雜酮、苯并咪唑基、2-二氮雜酮、咪唑基、2-咪唑啉酮、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、和噻吩基。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí)到的那樣，這里所用的“鹵代”或“鹵素”包括氯、氟、溴和碘。除非具體定義，否則所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可以被取代或未被取代。例如，(C1-C6)烷基可以被一、二或三個(gè)選自O(shè)H、氧代、鹵素、烷氧基、二烷基氨基、或雜環(huán)基，如嗎啉基、哌啶基等的取代基所取代。在這種情況中，如果一個(gè)取代基是氧代并且另一個(gè)是OH，則在該定義中包括下面的基團(tuán)-C＝O)CH2CH(OH)CH3、-(C＝O)OH、-CH2(OH)CH2CH(O)等。當(dāng)位于相同碳原子上的兩個(gè)R8或兩個(gè)R9聯(lián)合形成-(CH2)u時(shí)，所形成的部分可以用下面的部分來(lái)說(shuō)明此外，該類環(huán)狀部分還可任選地包括一個(gè)或多個(gè)雜原子。該類包含雜原子的環(huán)狀部分的實(shí)例非限制性地包括在某些情況中，R10和R11被定義為其可以和其與之相連的氮一起形成一種在各環(huán)中具有5-7個(gè)成員并且除所述氮外還任選地包含一或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自R8的取代基所取代。由此形成的該雜環(huán)的實(shí)例非限制性地包括下面的環(huán)，記住該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)(并且在另一個(gè)實(shí)施方案中，被一、二或三個(gè))選自R8的取代基所取代在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，虛線表示雙鍵。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自鹵素、芳基、雜環(huán)基和NR10R11；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R8獨(dú)立地是1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10鏈烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb雜環(huán)基，6)CO2H，7)鹵代，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟代烷基，11)Oa(C＝O)bNR10R11，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR10R11，14)OS(＝O)Ra，15)氧代，16)CHO，17)(N＝O)R10R11，18)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，或19)ObSiRa3，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、和環(huán)烷基任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；和R7a和R7b各自是氫。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自Cl、芳基、雜環(huán)基、和NR10R11；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8。在式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自芳基、雜環(huán)基、和NR10R11；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8。在式I和II的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自芳基和雜環(huán)基；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3聯(lián)合形成＝O。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R4和R6各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基、炔基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8。在式II化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基、炔基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8。在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，如果R5是氫，則R4、R6和R7不能各自選自氫和鹵素。在式I的一個(gè)實(shí)施方案中，R7是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Ob(C1-C3)全氟代烷基、氧代，OH，鹵代，(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、和S(O)mRa；所述烷基、芳基、和雜環(huán)基任選地被一或兩個(gè)選自R7的取代基所取代。在本發(fā)明中包括式I化合物的游離形式以及其可藥用的鹽和立體異構(gòu)體。這里所列舉的一些特定化合物是胺化合物的質(zhì)子化鹽。術(shù)語(yǔ)“游離形式”指的是非鹽形式的胺化合物。所包括的可藥用鹽不僅包括這里所述具體化合物所列舉的鹽，而且還包括游離形式式I化合物的典型可藥用的鹽。可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)對(duì)所述具體鹽化合物的游離形式進(jìn)行分離。例如，可以通過(guò)用適宜的稀堿水溶液如稀NaOH水溶液、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉對(duì)所述鹽進(jìn)行處理來(lái)再生其游離形式。所述游離形式可能在一些物理性質(zhì)，如在極性溶劑中的溶解度方面與其各自的鹽形式不同，但是對(duì)于本發(fā)明的目的而言，酸和堿在藥學(xué)上與其各自的游離形式相當(dāng)。本發(fā)明化合物可藥用的鹽可以由包含堿性或酸性部分的本發(fā)明的化合物開(kāi)始用常規(guī)化學(xué)方法來(lái)進(jìn)行合成。一般而言，堿性化合物的鹽可以通過(guò)離子色譜來(lái)進(jìn)行制備或可以通過(guò)將其游離堿與化學(xué)計(jì)量數(shù)量或過(guò)量的所需的成鹽的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑或各種溶劑的組合中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。類似地，可以通過(guò)將其與適宜的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來(lái)形成酸性化合物的鹽。因此，本發(fā)明化合物可藥用的鹽包括通過(guò)將堿性的本發(fā)明化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)形成的本發(fā)明化合物常規(guī)的無(wú)毒鹽。例如，常規(guī)的無(wú)毒鹽包括這些由無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等獲得的鹽以及由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、羥乙磺酸、三氟乙酸等制得的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)，適宜的“可藥用的鹽”指的是由可藥用的無(wú)毒堿(包括有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿)制得的鹽。得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。得自可藥用的無(wú)毒的有機(jī)堿的鹽包括伯、仲和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹(shù)脂，如精氨酸、甜菜堿咖啡因、膽堿、N，N1-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨基三丁醇等的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸性時(shí)，術(shù)語(yǔ)“游離形式”指的是其非鹽形式的化合物，所以其酸性官能團(tuán)仍然是質(zhì)子化的。Berg等人，“PharmaceuticalSalts”J.Pharm.Sci.，1977661-19對(duì)上述可藥用鹽以及其它典型可藥用鹽的制備進(jìn)行了更充分的描述。還注意到，因?yàn)樵谏韺W(xué)條件下，所述化合物中去離子化的酸性部分，如羧基可能是陰離子，并且然后在遇到質(zhì)子化或烷基化的堿性部分，如季氮原子時(shí)這種電子電荷可能被內(nèi)部平衡掉，因此本發(fā)明的化合物可能為內(nèi)鹽或兩性離子。分離出來(lái)的具有內(nèi)部平衡的電荷并且因此與分子間抗衡離子無(wú)關(guān)的化合物也被認(rèn)為是化合物的“游離形式”。在下面定義了流程圖和實(shí)施例中所用的某些縮寫APCI大氣壓化學(xué)電離DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EtOAc乙酸乙酯LCMS液相色譜質(zhì)譜MPLC中壓液相色譜NBSN-溴琥珀酰胺TFA三氟乙酸TFAA三氟乙酸酐除在文獻(xiàn)中已知或?qū)嶒?yàn)操作中所列舉的其它標(biāo)準(zhǔn)操作外，本發(fā)明的化合物還可以用下面流程圖中所示的反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備。因此，下面的說(shuō)明性流程圖不會(huì)受到為了進(jìn)行說(shuō)明而列出的化合物或所用任何特定取代基的限制。在流程圖中所示的取代基編號(hào)不一定與權(quán)利要求中所用的相關(guān)，并且為了清楚，在上面式I定義中允許存在多個(gè)取代基的情況中常常表示為所述化合物上連接一個(gè)取代基。流程圖如流程圖A中所示，將被適宜取代的煙酸2-甲酯A-1與強(qiáng)堿進(jìn)行反應(yīng)，然后將其與被適宜取代的溴代苯甲醛進(jìn)行反應(yīng)，得到烯烴中間體A-2。隨后的丙基膦酸(poplyphiosphonicacid)介導(dǎo)的環(huán)化提供了本發(fā)明的A-3中間體/化合物。流程圖B說(shuō)明了中間體A-3在制備具有各種胺和硫化物取代基的本發(fā)明化合物中的應(yīng)用。流程圖C說(shuō)明了通過(guò)被適宜取代的硼酸或硼酸酯與本發(fā)明化合物稠合的吡啶基環(huán)的氯化物的Suzuki偶合來(lái)混入R1。流程圖D說(shuō)明了獲得在苯環(huán)上具有未被取代的胺取代基的本發(fā)明化合物的另一系列供選擇的反應(yīng)。如流程圖E中所示的那樣，位于本發(fā)明化合物的環(huán)庚烯酮環(huán)上的羰基部分還可以被轉(zhuǎn)化成各種取代基。因此，氫化物還原反應(yīng)提供了醇E-2，其本身可以經(jīng)歷烷基化或酰胺，從而分別得到E-4和E-3。化合物E-1還可以經(jīng)歷Clemmensen還原，從而得到該烴類似物E-5。如所示的那樣，E-1的羰基還可以被轉(zhuǎn)化成E-6的羥基肟(hydroximine)和E-7的胺。其中R5是被官能團(tuán)化的甲基的本發(fā)明化合物的制備如流程圖F中所示。因此，對(duì)酯F-1進(jìn)行還原，從而得到二醇F-2，對(duì)其進(jìn)行選擇性保護(hù)，然后對(duì)其進(jìn)行氧化，從而得到本發(fā)明的化合物F-4。去保護(hù)，得到醇F-5，然后可以用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的技術(shù)將其轉(zhuǎn)化成各種其它官能團(tuán)。流程圖G說(shuō)明了形成本發(fā)明化合物的四環(huán)環(huán)系的另一種供選擇的方法。因此，將被適宜取代的煙酰氯G-1轉(zhuǎn)化成中間體G-2，將其與被適宜取代的硼酸進(jìn)行反應(yīng)，從而得到苯甲醛G-3。然后，可以使中間體G-3進(jìn)行堿介導(dǎo)的環(huán)化，從而得到本發(fā)明的化合物G-4。在流程圖H中說(shuō)明了用乙烯基取代基開(kāi)始的取代基R5的帶有羥基的烷基側(cè)鏈的制備。流程圖I說(shuō)明了取代基R1的被適宜取代的酰胺部分的制備。流程圖A流程圖B流程圖C流程圖D流程圖E流程圖F流程圖G流程圖H流程圖I實(shí)用性本發(fā)明的化合物可用于結(jié)合酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶和/或調(diào)控酪氨酸激酶，特別是受體酪氨酸激酶的活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受體酪氨酸激酶是MET亞家族的成員。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述MET是人MET，但是本發(fā)明的化合物也可以調(diào)控其它生物體的受體酪氨酸激酶活性。在本文中，調(diào)控指的是增加或降低MET的激酶活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物抑制了MET的激酶活性。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可用于許多應(yīng)用。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí)到的那樣，可以用各種方式對(duì)MET的激酶活性進(jìn)行調(diào)控；即，可以通過(guò)調(diào)控蛋白最初的磷酸化或調(diào)控該蛋白其它活性部位的自磷酸化來(lái)影響MET的磷酸化/活化?；蛘?，可以通過(guò)影響MET磷酸化底物的結(jié)合來(lái)調(diào)控MET的激酶活性。本發(fā)明的化合物被用于治療或預(yù)防細(xì)胞增生疾病。可以用這里所提供的方法和組合物治療的疾病狀態(tài)非限制性地包括癌癥(在下面進(jìn)一步進(jìn)行了討論)、自身免疫疾病、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎性腸病、醫(yī)學(xué)操作(非限制性地包括手術(shù)、血管成形術(shù))后誘導(dǎo)的增生等。意識(shí)到在一些情況中，細(xì)胞可能不是處于過(guò)度增生或增殖低下?tīng)顟B(tài)(異常狀態(tài))并且仍然需要進(jìn)行治療。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，這里的本發(fā)明包括向受這些病癥或狀態(tài)中的任何一種折磨或者最后可能變得受這些病癥或狀態(tài)中的任何一種折磨的細(xì)胞或個(gè)體進(jìn)行應(yīng)用。認(rèn)為這里所提供的化合物、組合物和方法特別是可用于治療和預(yù)防癌癥，包括實(shí)體瘤如皮膚癌、乳癌、腦癌、宮頸癌、睪丸癌等。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于治療癌癥?？梢杂帽景l(fā)明的化合物、組合物和方法治療的癌癥特別是非限制性地包括心臟的肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀上皮細(xì)胞、未分化的小細(xì)胞、未分化的大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸的食管(鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管的腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟(jì)氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道腎(腺癌、維耳母斯氏瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、過(guò)渡型細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨軟骨外生骨疣(exostoses))、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningio肉瘤)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastomamultiform)、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓(神經(jīng)纖維瘤、腦脊膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科的子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分類的癌]、粒層-鞘細(xì)胞瘤、Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤、無(wú)性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀上皮細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液的血(髓細(xì)胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏(Karposi′s)肉瘤、發(fā)育異常性痣(molesdysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；和腎上腺成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因此，這里所提供的術(shù)語(yǔ)“癌性細(xì)胞”包括受上面所確定情況中的任何一種所折磨的細(xì)胞。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，除上面所列的癌癥外，可用本發(fā)明的化合物、組合物和方法進(jìn)行治療的癌癥還包括肺支氣管癌(非小細(xì)胞肺癌)；胃腸的直腸、結(jié)腸直腸和結(jié)腸；泌尿生殖道腎(乳頭狀腎細(xì)胞癌)；和皮膚頭和頸鱗狀上皮細(xì)胞癌。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于治療或預(yù)防選自頭和頸鱗狀上皮細(xì)胞癌、組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳癌的癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于治療或預(yù)防選自組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳癌的癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于治療選自組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳癌的癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物被用于預(yù)防或調(diào)控癌細(xì)胞和癌癥的轉(zhuǎn)移瘤。本發(fā)明的化合物特別是被用于預(yù)防或調(diào)控卵巢癌、兒童期肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭和頸鱗狀上皮細(xì)胞癌、胃癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肉瘤的轉(zhuǎn)移瘤。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或者與可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑一起以藥物組合物的形式被給藥于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人。所述化合物可以被口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、直腸和局部給藥途徑。包含所述活性成分的藥物組合物可以為適于口服應(yīng)用的形式，例如，可以為片劑、糖錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑的形式。用于口服應(yīng)用的組合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的制造藥物組合物的任何方法來(lái)進(jìn)行制備，并且該類組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以提供優(yōu)雅適口的藥物制劑。片劑包含活性成分和適于制造片劑的無(wú)毒的可藥用賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉、或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以是不包衣的片劑或者可以用已知的技術(shù)對(duì)其進(jìn)行包衣以掩蓋藥物令人不愉快的味道或者延遲其在胃腸道中的崩解和吸收從而提供長(zhǎng)期的持續(xù)作用。例如，可以使用水溶性掩蔽材料如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基纖維素或者延時(shí)材料如乙基纖維素、丁酸醋酸纖維素。口服應(yīng)用的制劑還可以為其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合在一起的硬明膠膠囊或其中活性成分與水溶性載體如聚乙二醇或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟、或橄欖油混合在一起的軟明膠膠囊形式。水性混懸液包含與適用于制造水性混懸液的賦形劑混合到一起的活性物質(zhì)。該類賦形劑有混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯、或氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳氧化乙烯鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯、或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該水性混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對(duì)-羥基苯甲酸乙酯、對(duì)-羥基苯甲酸正-丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑、和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦。油性混懸液可以通過(guò)將活性成分混懸于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或礦物油如液體石蠟中來(lái)進(jìn)行制備。該油性混懸液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑如這些上述物質(zhì)和矯味劑來(lái)提供一種適口的口服制劑。可以通過(guò)加入抗氧劑如丁羥基茴香醚或α-生育酚來(lái)對(duì)這些組合物進(jìn)行防腐。適于通過(guò)加入水來(lái)制備水性混懸液的可分散的粉末和顆粒提供了與分散劑或潤(rùn)濕劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混合到一起的活性成分。適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑例如上面已經(jīng)提及的這些物質(zhì)。還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑?？梢酝ㄟ^(guò)加入抗氧劑如抗壞血酸來(lái)對(duì)這些組合物進(jìn)行防腐。本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油乳液的形式。其油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油、或礦物油，例如液體石蠟或這些物質(zhì)的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所說(shuō)偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該乳劑還可包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可以用甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來(lái)配制糖漿和酏劑。該類制劑還可以包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑以及抗氧劑。所述藥物組合物還可以為可注射的無(wú)菌水溶液形式?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。該可注射的無(wú)菌制劑還可以是其中活性成分被溶解于油相中的可注射的無(wú)菌水包油微乳。例如，可以首先將活性成分溶解于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將該油溶液引入到水和甘油混合物中并將其加工成一種微乳?？梢酝ㄟ^(guò)局部推注將該可注射的溶液或微乳引入到患者的血流中。或者，可以有利地以可以維持本發(fā)明化合物恒定的體循環(huán)濃度的方式將該溶液或微乳進(jìn)行給藥。為了維持該類恒定濃度，可以利用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。該類裝置的一個(gè)實(shí)例是DeltecCADD-PLUS5400型靜脈內(nèi)泵。該藥物組合物可以為用于肌內(nèi)和皮下給藥的可注射的無(wú)菌水性或油性(oleaginous)混懸液的形式。這種混懸液可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)用上面已經(jīng)提及的這些適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑來(lái)進(jìn)行制備。該可注射的無(wú)菌制劑還可以是位于無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射的無(wú)菌溶液或混懸液，例如可以為位于1，3-丁二醇中的溶液形式。此外，常用無(wú)菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，在可注射制劑中還可以使用脂肪酸如油酸。式I的化合物還可以以用于藥物的直腸給藥的栓劑的形式被給藥。這些組合物可以通過(guò)將藥物與在普通溫度下是固體但是在直腸溫度下是液體并且因此將在直腸中熔化釋放藥物的適宜的無(wú)刺激性的賦形劑進(jìn)行混合來(lái)進(jìn)行制備。該類材料包括可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。對(duì)于局部應(yīng)用而言，可以使用包含式I化合物的霜?jiǎng)?、軟膏、膠凍、溶液或混懸液等。(對(duì)于本申請(qǐng)的目的而言，局部應(yīng)用包括漱口劑和含漱劑。)本發(fā)明的化合物可以通過(guò)局部使用適宜鼻內(nèi)基質(zhì)和遞送裝置以鼻內(nèi)形式被給藥或者可以通過(guò)經(jīng)皮途徑，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的這些經(jīng)皮貼劑形式來(lái)進(jìn)行給藥。對(duì)于以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式進(jìn)行的給藥而言，在整個(gè)劑量方案期間給藥劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的。本發(fā)明的化合物可以以使用基質(zhì)如可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯的栓劑的形式進(jìn)行遞送。可以根據(jù)許多因素來(lái)對(duì)利用本發(fā)明化合物的劑量方案進(jìn)行選擇，所述因素包括類型、種屬、年齡、體重、性別和所治療癌癥的類型；所治療癌癥的嚴(yán)重程度(即，階段)；給藥途徑；患者的腎和肝功能；以及所用的特定化合物或其鹽。普通的熟練的醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并開(kāi)出治療，例如預(yù)防、抑制(完全或部分抑制)或阻止所述疾病進(jìn)程所需藥物的有效數(shù)量。在一個(gè)應(yīng)用實(shí)例中，將適宜數(shù)量的化合物給藥于進(jìn)行癌癥治療的哺乳動(dòng)物。該給藥是以每天約0.1mg/kg體重至約60mg/kg體重，優(yōu)選每天0.5mg/kg體重至約40mg/kg體重的數(shù)量進(jìn)行的。在另一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明的化合物可以以高至1000mg的總?cè)談┝窟M(jìn)行給藥。本發(fā)明的化合物可以被每天給藥一次(QD)，或者可以被分成多個(gè)日劑量來(lái)進(jìn)行給藥，例如可以每天給藥兩次(BID)和每天給藥三次(TID)。本發(fā)明的化合物可以以最多1000mg，例如，200mg、300mg、400mg、600mg、800mg或1000mg的總?cè)談┝窟M(jìn)行給藥，如上所述，其可以以一個(gè)日劑量的形式進(jìn)行給藥，或者可以被分成多個(gè)日劑量。此外，所述給藥可以是連續(xù)的，即每天給藥，或者可以是間歇性的。這里所用的術(shù)語(yǔ)“間歇”或“間歇性的”指的是以任何規(guī)則或不規(guī)則的時(shí)間間隔停止和開(kāi)始。例如，本發(fā)明化合物的間歇給藥可以是每周給藥一至六天或者其可以指周期給藥(例如在連續(xù)二至八周內(nèi)每天給藥，然后高至一周不給藥的休息期)或者其指隔天給藥。此外，本發(fā)明的化合物還可以根據(jù)任何上述時(shí)間表來(lái)進(jìn)行給藥，連續(xù)給藥數(shù)周，然后停止給藥一段時(shí)間。例如，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)上述任何一種時(shí)間表被給藥二至八周，然后停止給藥一周，或者以100-500mg的劑量每天給藥兩次，每周給藥三至五天。在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以被連續(xù)兩周每天給藥三次，然后停藥一周。本發(fā)明化合物還可以與已知的治療劑和抗癌劑聯(lián)用。例如，本發(fā)明的化合物可以與已知的抗癌劑聯(lián)用。本發(fā)明所公開(kāi)的化合物與其它抗癌劑或化療劑的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在癌癥原理和腫瘤學(xué)實(shí)踐(CancerPrinciplesandPracticeofOncology)，V.T.Devita和SHellman(編輯)，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers中可以找到該類物質(zhì)的實(shí)例。根據(jù)所述藥物和所涉及的癌癥的特定特性，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能辨別有用的物質(zhì)組合。該類抗癌劑非限制性地包括下面的物質(zhì)雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)。當(dāng)與放療聯(lián)用時(shí)，本發(fā)明的化合物特別有用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物還可用于與已知的抗癌劑聯(lián)用，所述已知的抗癌劑包括下面的物質(zhì)雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、和其它血管生成抑制劑?！按萍に厥荏w調(diào)節(jié)劑”指的是不管機(jī)理是什么，可以干擾或抑制雌激素與受體的結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙、和SH646。“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是不管其機(jī)理是什么，可以干擾或抑制雄激素與受體的結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑、和醋酸阿比特龍?！邦愐暽厥荏w調(diào)節(jié)劑”指的是不管其機(jī)理是什么，可以干擾或抑制類視色素與受體的結(jié)合的化合物。該類類視色素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥(niǎo)氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羥基苯基)視黃酰胺(retinamide)、和N-4-羧基苯基視黃酰胺?！凹?xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑”指的是主要通過(guò)直接干擾細(xì)胞功能或抑制或干擾細(xì)胞mytosis而造成細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增生的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、低氧活化的化合物(hypoxiaactivatablecompounds)、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑、組蛋白脫乙?；傅囊种苿⒂薪z分裂進(jìn)程中所涉及的激酶的抑制劑、抗代謝物；生物響應(yīng)改性劑；激素/抗激素治療劑、造血生長(zhǎng)因子、單克隆抗體靶向治療劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和泛素連接酶抑制劑。細(xì)胞毒性劑的實(shí)例非限制性地包括sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸鹽(tosilate)、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、dexifosfamide、順式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)鉑、芐基鳥(niǎo)嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]二[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-脫氨基-3’-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-環(huán)乙亞胺基-4-甲基磺酰基-柔紅霉素(見(jiàn)WO00/50032)。低氧活化的化合物的實(shí)例是替拉扎明。蛋白酶體抑制劑的實(shí)例非限制性地包括乳胞素和bortezomib。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長(zhǎng)春地辛、3’，4’-二脫氫-4’-脫氧-8’-去長(zhǎng)春花堿、docetaxol、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長(zhǎng)春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、無(wú)水長(zhǎng)春堿(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-纈氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、epothilones(見(jiàn)例如US6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3’，4’-O-外-亞芐基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹(shù)堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫furo(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶鎓、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉(isoguinoline)-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、和地美司鈉。在PCT公開(kāi)物WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776中對(duì)有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，并且特別是人有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白KSP抑制劑的實(shí)例進(jìn)行了描述。在一個(gè)實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑非限制性地包括KSP的抑制劑、MKLP1的抑制劑、CENP-E的抑制劑、MCAK的抑制劑、Kif14的抑制劑、Mphosphl的抑制劑和Rab6-KIFL的抑制劑?！敖M蛋白脫乙?；敢种苿钡膶?shí)例非限制性地包括SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98、丙戊酸和scriptaid。在下面的原稿Miller，T.A.等人，J.Med.Chem.46(24)5097-5116(2003)中可以找到其它組蛋白脫乙?；敢种苿┑牧硗庖恍﹨⒖肌！霸谟薪z分裂進(jìn)程中涉及的激酶的抑制劑”非限制性地包括極光(aurora)激酶抑制劑、Polo-樣激酶抑制劑(PLK)(特別是PLK-1抑制劑)、bub-1的抑制劑和bub-R1的抑制劑。“抗增生劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001，以及抗代謝物如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabinesodium水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脫氧-2’-亞甲基胞苷、2’-氟亞甲基-2’-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃基)磺?；鵠-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯?；鵠甘氨?；被鵠-L-甘油-B-L-甘露糖-庚糖吡喃糖基(manno-heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并(pyrimidino)[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩?；?thienoyl)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、乙酸11-乙?；?8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚酰基-1-B-D-阿糖呋喃糖基(arabinofuranosyl)胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛縮氨基硫脲。單克隆抗體靶向治療劑的實(shí)例包括這些具有與癌細(xì)胞特異性或靶細(xì)胞特異性單克隆抗體相連的細(xì)胞毒性劑或放射性同位素的治療劑。其實(shí)例包括Bexxar?！癏MG-CoA還原酶抑制劑”指的是3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA還原酶的抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括洛伐它汀(見(jiàn)US4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐它汀(見(jiàn)US4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐它汀(見(jiàn)US4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐它汀(見(jiàn)US5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿伐它汀(見(jiàn)US5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本發(fā)明方法的這些和其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M.Yalpani，“降低膽固醇的藥物(CholesterolLoweringDrugs)”，Chemistry&Industry，第85-89頁(yè)(1996年2月5日)的第87頁(yè)和US專利4,782,084和4,885,314中進(jìn)行了描述。這里所用的術(shù)語(yǔ)HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物所有可藥用的內(nèi)酯和開(kāi)放酸(open-acid)形式(即，其中內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)形成游離酸)以及鹽和酯形式，并且因此本發(fā)明包括該類鹽、酯、開(kāi)放酸和內(nèi)酯形式的應(yīng)用?！爱愇於┗?蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑”指的是可以抑制任何一種異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶或任何異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶的組合的化合物，所說(shuō)的酶包括法尼基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、I型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-I)、和II型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-II，也被稱為RabGGPTase)可以在下面的公開(kāi)物和專利中找到異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、US5,420,245、US5,523,430、US5,532,359、US5,510,510、US5,589,485、US5,602,098、歐洲專利公開(kāi)物0618221、歐洲專利公開(kāi)物0675112、歐洲專利公開(kāi)物0604181、歐洲專利公開(kāi)物0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、US5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、US5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、和US5,532,359。對(duì)于異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)血管生成作用的實(shí)例而言，可參見(jiàn)EuropeanJ.ofCancer，第35卷，第9期，第1394-1401頁(yè)(1999)?！把苌梢种苿敝傅氖遣还芷錂C(jī)理是什么，可以抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制劑的實(shí)例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制劑，如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制劑、表皮衍生的、成纖維細(xì)胞衍生的、或血小板衍生的生長(zhǎng)因子的抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環(huán)氧合酶抑制劑，包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑如塞來(lái)考昔和羅非考昔(PNAS，第89卷，第7384頁(yè)(1992)；JNCI，第69卷，第475頁(yè)(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573頁(yè)(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68頁(yè)(1994)；FEBSLetters，第372卷，第83頁(yè)(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76頁(yè)(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107頁(yè)(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75頁(yè)，第105頁(yè)(1997)；CancerRes.，第57卷，第1625頁(yè)(1997)；Cell，第93卷，第705頁(yè)(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715頁(yè)(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116頁(yè)(1999))、甾體抗炎藥(如皮質(zhì)類固醇、鹽皮質(zhì)激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布它汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；?羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(見(jiàn)Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))、和VEGF抗體(見(jiàn)，NatureBiotechnology，第17卷，第963-968頁(yè)(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO00/44777；和WO00/61186)。可調(diào)控或抑制血管生成并且也可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合的其它治療劑包括可調(diào)控或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的物質(zhì)(見(jiàn)在Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)中進(jìn)行的綜述)?？梢哉{(diào)控或抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的該類物質(zhì)的實(shí)例非限制性地包括肝素(見(jiàn)Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(也被稱為活性凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]的抑制劑)(見(jiàn)ThrombosisRes.101329-354(2001))。已經(jīng)在PCT公開(kāi)物WO03/013,526和序列號(hào)為60/349,925(于2002年1月18日提交)的US專利申請(qǐng)中對(duì)TAFIa抑制劑進(jìn)行了描述?！案蓴_細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)”指的是可以抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡信號(hào)的蛋白激酶，從而可以使癌細(xì)胞對(duì)DNA損害劑敏感的化合物。該類物質(zhì)包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制劑以及cdk和cdc激酶抑制劑，并且其特定的例子有7-羥基十字孢堿(staurosporin)、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。“干擾受體酪氨酸激酶(RTKs)的物質(zhì)”指的是抑制RTKs并且因此抑制瘤形成和腫瘤進(jìn)程中涉及的一些機(jī)理的化合物。該類物質(zhì)包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制劑。另一些物質(zhì)包括如Bume-Jensen和Hunter，Nature，411355-365，2001所述的RTKs的抑制劑。“細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)途徑的抑制劑”指的是抑制細(xì)胞表面受體和這些表面受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的藥學(xué)活性劑。該類物質(zhì)包括EGFR抑制劑的抑制劑(例如gefitinib和erlotinib)、ERB-2的抑制劑(例如曲妥單抗)、IGFR的抑制劑、細(xì)胞因子受體的抑制劑、MET的抑制劑、P13K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(非限制性地包括Akt的抑制劑如在WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140，US2004-0116432、WO02/083138，US2004-0102360、WO03/086404、WO03/086279、WO03/086394、WO03/084473、WO03/086403、WO2004/041162、WO2004/096131、WO2004/096129、WO2004/096135、WO2004/096130、WO2005/100356、WO2005/100344中所述的這些物質(zhì))、Raf激酶的抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)以及mTOR的抑制劑(例如WyethCCI-779和AriadAP23573)。該類物質(zhì)包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。“細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑”包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體)的活化劑。本發(fā)明還包括與是選擇性COX-2抑制劑的NSAID’s的組合。對(duì)于本說(shuō)明書的目的而言，這種是選擇性COX-2抑制劑的NSAID’s被定義為這些通過(guò)細(xì)胞或微粒體試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，在用對(duì)COX-2的IC50與對(duì)COX-1的IC50之比進(jìn)行測(cè)量時(shí)，對(duì)COX-2的抑制性比對(duì)COX-1的抑制性高至少100倍的對(duì)COX-2具有特異性的物質(zhì)。該類化合物非限制性地包括那些在US專利5,474,995、US專利5,861,419、US專利6,001,843、US專利6,020,343、US專利5,409,944、US專利5,436,265、US專利5,536,752、US專利5,550,142、US專利5,604,260、US5,698,584、US專利5,710,140、WO94/15932、US專利5,344,991、US專利5,134,142、US專利5,380,738、US專利5,393,790、US專利5,466,823、US專利5,633,272、和US專利5,932,598中所公開(kāi)的物質(zhì)，所有這些專利在這里都被引入作為參考。在本發(fā)明的治療方法中特別有用的COX-2抑制劑有3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺?；?苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可藥用的鹽。已經(jīng)被描述為是特異性COX-2抑制劑并且因此可用于本發(fā)明的化合物非限制性地包括帕瑞考昔、和或其可藥用的鹽。血管生成抑制劑的其它實(shí)例非限制性地包括內(nèi)皮它汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺環(huán)[2，5]辛-6-基(氯乙?；?氨基甲酸酯、aceyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)-苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、布考它汀、RPI4610、NX31838、硫酸鹽化甘露糖戊糖磷酸鹽(sulfatedmannopentaosephosphate)、7，7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。上面所用的“整聯(lián)蛋白阻滯劑”指的是可以選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、拮抗、抑制或?qū)股韺W(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、以及拮抗、抑制或抵抗在毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語(yǔ)還涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語(yǔ)還涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白任何組合的拮抗劑。一些特定酪氨酸激酶抑制劑的實(shí)例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥基甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯(diazocin)-1-酮、SH268、染料木素、imatinib(STI571)、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。在本發(fā)明的方法中還包括與除抗癌化合物之外的化合物進(jìn)行的組合。例如，在治療某些惡性疾病(malingnancies)時(shí)可以使用本發(fā)明所要保護(hù)的化合物與PPAR-γ(即PPAR-gamma)激動(dòng)劑和PPAR-δ(即PPAR-delta)激動(dòng)劑的組合。PPAR-γ和PPAR-δ是核過(guò)氧化物酶體增殖子-活化的受體γ和δ。在文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)道了PPAR-γ在內(nèi)皮細(xì)胞上進(jìn)行表達(dá)并且參與血管生成(見(jiàn)J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.OphthalmolVis.Sci.2000；412309-2317)。最近，已經(jīng)表明PPAR-γ激動(dòng)劑可在體外抑制VEGF的血管生成響應(yīng)；曲格列酮和羅格列酮馬來(lái)酸鹽都可以抑制小鼠視網(wǎng)膜新血管形成的發(fā)展。(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激動(dòng)劑和PPAR-γ/α激動(dòng)劑的實(shí)例非限制性地包括噻唑烷二酮類物質(zhì)(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮、和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝特、氯貝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN09/782,856中進(jìn)行了公開(kāi))、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色滿-2-甲酸(在USSN60/235,708和60/244,697中進(jìn)行了公開(kāi))。本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是本發(fā)明所公開(kāi)的化合物與基因療法聯(lián)合用于治療癌癥的應(yīng)用。治療癌癥的遺傳學(xué)策略的綜述可參見(jiàn)Hall等人(AmJHumGenet61785-789，1997)和Kufe等人(CancerMedicine，第5版，第876-889頁(yè)，BCDecker，Hamilton2000)?？梢杂没虔煼▉?lái)傳遞任何抑制腫瘤的基因。該類基因的實(shí)例非限制性地包括p53(其可以通過(guò)重組病毒-介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移來(lái)被傳遞(例如可參見(jiàn)US6,069,134))、uPA/uPAR拮抗劑(“uPA/uPAR拮抗劑腺病毒介導(dǎo)的傳遞抑制了小鼠體內(nèi)依賴于血管生成的腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散(Adenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice)”GeneTherapy，1998年8月；5(8)1105-13)、以及γ干擾素(JImmunol2000；164217-222)。本發(fā)明的化合物還可與固有的多藥抗藥性(MDR)抑制劑，特別是與運(yùn)載蛋白表達(dá)水平高有關(guān)的MDR抑制劑聯(lián)合給藥。該類MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達(dá))。本發(fā)明的化合物可以與用于治療惡心或嘔吐的止吐藥聯(lián)用，所說(shuō)的嘔吐包括急性、延遲的、晚期、和前期發(fā)生的(anticipatory)嘔吐，其可能是由于單獨(dú)使用本發(fā)明的化合物或者將本發(fā)明的化合物與放療聯(lián)用所導(dǎo)致的。為了預(yù)防或治療嘔吐，可以將本發(fā)明的化合物與其它止吐藥，尤其是神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑，如奧坦西隆、格拉司瓊、托吡西隆、和zatisetron、GABAB受體激動(dòng)劑，如巴氯芬、皮質(zhì)類固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安縮松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、Preferid、Benecorten或其它物質(zhì)如在US專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公開(kāi)的物質(zhì)、抗多巴胺能藥，如吩噻嗪類物質(zhì)(例如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利噠嗪和美索達(dá)嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚聯(lián)用。在一個(gè)實(shí)施方案中，將選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的止吐藥作為助劑進(jìn)行給藥來(lái)治療或預(yù)防可能由于施用本發(fā)明的化合物而產(chǎn)生的嘔吐。對(duì)與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進(jìn)行了充分描述，例如在US專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；歐洲專利公開(kāi)號(hào)EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893；PCT國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；以及英國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169、和2302689中進(jìn)行了描述。在上述專利和公開(kāi)物中對(duì)該類化合物的制備進(jìn)行了充分描述，這些專利和公開(kāi)物在這里都被引入作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基(triazolo))甲基)嗎啉或其可藥用的鹽，在US5,719,147中對(duì)其進(jìn)行了描述。本發(fā)明的化合物還可以與二膦酸鹽(bisphosphonates)(被理解為包括二膦酸鹽(bisphosphonates)、二磷酸鹽(diphosphonates)、二膦酸和二磷酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防包括骨癌在內(nèi)的癌癥。二膦酸鹽的實(shí)例非限制性地包括依替膦酸鹽(Didronel)、帕米膦酸鹽(阿可達(dá))、阿侖膦酸鹽(福善美)、利塞膦酸鹽(Actonel)、唑來(lái)膦酸鹽(Zometa)、伊班磷酸鹽(Boniva)、英卡膦酸鹽或cimadronate、氯磷酸鹽、EB-1053、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、吡膦酸鹽和替魯膦酸鹽，包括其所有可藥用的鹽、衍生物、水合物以及混合物。本發(fā)明的化合物還可以與用于治療貧血的物質(zhì)一起給藥。該類貧血治療劑有例如連續(xù)eythropoiesis受體活化劑(如阿爾法依伯汀)。本發(fā)明的化合物還可以與用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的物質(zhì)一起給藥。該類嗜中性白細(xì)胞減少癥治療劑有例如調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和功能的造血生長(zhǎng)因子如人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的實(shí)例包括非格司亭。本發(fā)明的化合物還可以與免疫增強(qiáng)藥物，如左旋咪唑、異丙肌苷和日達(dá)仙一起給藥。本發(fā)明的化合物還可以與二膦酸鹽(被理解為包括二膦酸鹽、二磷酸鹽、二膦酸和二磷酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防包括骨癌在內(nèi)的癌癥。二膦酸鹽的實(shí)例非限制性地包括依替膦酸鹽(Didronel)、帕米膦酸鹽(阿可達(dá))、阿侖膦酸鹽(福善美)、利塞膦酸鹽(Actonel)、唑來(lái)膦酸鹽(zometa)、伊班磷酸鹽(Boniva)、英卡膦酸鹽或cimadronate、氯磷酸鹽、EB-1053、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、吡膦酸鹽和替魯膦酸鹽，包括其所有可藥用的鹽、衍生物、水合物以及混合物。本發(fā)明的化合物還可與芳香酶抑制劑聯(lián)合用于治療或預(yù)防乳癌。芳香酶抑制劑的實(shí)例非限制性地包括阿那曲唑、來(lái)曲唑和依西美坦。本發(fā)明的化合物還可與siRNA療法聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明的化合物還可與NOTCH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的γ-分泌酶抑制劑和/或抑制劑一起聯(lián)合給藥。該類抑制劑包括在WO01/90084、WO02/30912、WO01/70677、WO03/013506、WO02/36555、WO03/093252、WO03/093264、WO03/093251、WO03/093253、WO2004/039800、WO2004/039370、WO2005/030731、WO2005/014553，USSN10/957,251、WO2004/089911、WO02/081435、WO02/081433、WO03/018543、WO2004/031137、WO2004/031139、WO2004/031138、WO2004/101538、WO2004/101539和WO02/47671中所述的化合物(包括LY-450139)。本發(fā)明的化合物還可與PARP抑制劑聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥。本發(fā)明的化合物還可與下面的治療劑聯(lián)合用于治療癌癥阿巴瑞克(Plenaxis)；阿地白介素()；阿地白介素()；Alemtuzumabb()；阿利維A酸()；別嘌醇()；六甲密胺()；氨磷汀()；阿那曲唑()；三氧化二砷()；天門冬酰胺酶()；阿扎胞苷()；bevacuzimab()；貝沙羅汀膠囊()；貝沙羅汀凝膠()；博來(lái)霉素()；bortezomib()；靜脈內(nèi)的白消安()；口服的白消安()；卡普睪酮()；卡培他濱()；卡鉑()；卡莫司汀()；卡莫司汀()；使用Polifeprosan20Implant的卡莫司汀(Gliadel)；賽拉考昔()；西妥昔單抗()；苯丁酸氮芥()；順鉑()；克拉屈濱()；clofarabine()；環(huán)磷酰胺()；環(huán)磷酰胺(Cytoxan)；環(huán)磷酰胺(Cytoxan)；阿糖胞苷()；阿糖胞苷脂質(zhì)體()；達(dá)卡巴嗪(DTIC-)；更生霉素，放線菌素D()；Darbepoetinalfa()；柔紅霉素脂質(zhì)體()；柔紅霉素，柔毛霉素()；柔紅霉素，柔毛霉素()；地尼白介素-毒素連接物(Denileukindiftitox)()；右雷佐生()；多西紫杉醇()；多柔比星(Adriamycin)；多柔比星()；多柔比星(AdriamycinPFS)；多柔比星脂質(zhì)體()；丙酸屈他雄酮()；丙酸屈他雄酮()；Elliott′sB溶液(Elliott′sB)；表柔比星()；阿爾法依泊汀()；erlotinib()；雌莫司汀()；磷酸依托泊苷()；依托泊苷，VP-16()；依西美坦()；非格司亭()；氟尿苷(動(dòng)脈內(nèi)的)()；氟達(dá)拉濱()；氟尿嘧啶，5-FU()；氟維司群()；gefitinib()；吉西他濱()；吉姆單抗奧佐米星(gemtuzumabozogamicin)()；醋酸戈舍瑞林(Zoladex)；醋酸戈舍瑞林()；醋酸組氨瑞林(Histrelin)；羥基脲()；替伊莫單抗()；伊達(dá)比星()；異環(huán)磷酰胺()；甲磺酸伊馬替尼()；干擾素α2a(Roferon)；干擾素α-2b(Intron)；依立替康()；lenalidomide()；來(lái)曲唑()；亞葉酸()；醋酸亮丙瑞林()；左旋咪唑()；羅莫司汀，CCNU()；meclorethamine，氮芥()；醋酸甲地孕酮()；美法侖，L-PAM()；巰基嘌呤，6-MP()；美司鈉()；美司鈉(Mesnex)；甲氨蝶呤()；甲氧沙林()；絲裂霉素C()；米托坦()；米托蒽醌()；苯丙酸諾龍()；奈拉濱()；諾非單抗()；奧普瑞白介素()；奧沙利鉑()；紫杉醇()；紫杉醇()；紫杉醇蛋白結(jié)合的微粒()；palifermin()；氨羥二磷酸二鈉()；培加酶(Adagen(Pegademase)；天門冬酰胺酶()；Pegfilgrastim()；培美曲塞二鈉()；噴司他丁()；哌泊溴烷()；普卡霉素，光輝美塞()；卟吩姆鈉()；丙卡巴肼()；奎那克林()；拉布立酶()；利妥昔單抗()；沙格司亭()；沙格司亭()；sorafenib()；鏈佐星()；sunitinibmaleate()；滑石粉()；他莫昔芬()；替莫唑胺()；替尼泊苷，VM-26()；睪內(nèi)酯()；硫鳥(niǎo)嘌呤，6-TG()；噻替哌()；托泊替康()；托瑞米芬()；托西莫單抗()；托西莫單抗/I-131托西莫單抗()；曲妥單抗()；維甲酸，ATRA()；烏拉莫司汀(UracilMustard)；戊柔比星()；長(zhǎng)春堿()；長(zhǎng)春新堿()；長(zhǎng)春瑞濱()；和唑來(lái)膦酸鹽()。因此，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明所要保護(hù)的化合物與選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的藥物、增強(qiáng)免疫性的藥物、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、二膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療的γ-分泌酶抑制劑、干擾受體酪氨酸激酶(RTKs)的物質(zhì)、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)、和上面所列的任何一種治療劑的第二種化合物聯(lián)用。任何一種或多種本發(fā)明化合物的具體劑量和用藥時(shí)間表也適用于聯(lián)合治療中所用的任何一種或多種治療劑(在下文中被稱為“第二治療劑”)。此外，還可以進(jìn)一步改變這種第二治療劑的具體劑量和用藥時(shí)間表，并且最佳劑量、給藥時(shí)間表和給藥途徑將根據(jù)所用的具體第二治療劑來(lái)確定。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的給藥途徑不依賴于所述第二治療劑的給藥途徑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給藥是口服給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給藥是靜脈內(nèi)給藥。因此，根據(jù)這些實(shí)施方案，本發(fā)明的化合物被口服給藥或靜脈內(nèi)給藥，并且所述第二治療劑可以被口服給藥、胃腸外給藥、腹膜內(nèi)給藥、靜脈內(nèi)給藥、動(dòng)脈內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、舌下給藥、肌內(nèi)給藥、直腸給藥、經(jīng)口含化給藥、鼻內(nèi)給藥、脂質(zhì)體給藥(liposomally)、通過(guò)吸入進(jìn)行給藥、陰道給藥、眼內(nèi)(intraoccularly)給藥、通過(guò)用導(dǎo)管或移植片固定模局部傳遞進(jìn)行給藥、皮下給藥、脂肪內(nèi)(intraadiposally)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、鞘內(nèi)給藥、或者以緩釋劑量形式進(jìn)行給藥。此外，本發(fā)明的化合物和第二治療劑還可以用相同的給藥方式進(jìn)行給藥，即兩種物質(zhì)都通過(guò)例如口服、IV被給藥。但是，本發(fā)明的范圍中還包括用一種給藥方式例如口服對(duì)本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥和用另一種給藥方式，例如IV或上文所述的任何一種其它給藥方式對(duì)所述第二治療劑進(jìn)行給藥。第一種治療操作——本發(fā)明化合物的給藥可以在第二種治療操作，即用第二治療劑進(jìn)行治療之前進(jìn)行、在用第二治療劑進(jìn)行治療后進(jìn)行、與用第二治療劑進(jìn)行的治療同時(shí)進(jìn)行、或可以采取其組合。例如，可以決定本發(fā)明化合物的總治療時(shí)期。所述第二治療劑可以在開(kāi)始用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療之前被給藥或者可以在用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療后被給藥。此外，抗癌治療可以在本發(fā)明化合物給藥期間進(jìn)行，但是不一定在本發(fā)明化合物的整個(gè)治療時(shí)期中進(jìn)行。在涉及本發(fā)明化合物時(shí)的術(shù)語(yǔ)“給藥”以及其變型(例如將一種化合物“給藥”)指的是將所說(shuō)化合物或所說(shuō)化合物的前體藥物引入到需要進(jìn)行治療的動(dòng)物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前體藥物與一種或多種其它活性劑(例如細(xì)胞毒性劑等)聯(lián)合被提供時(shí)，“給藥”以及其變型各自被理解為包括同時(shí)和相繼引入所說(shuō)的化合物或其前體藥物和其它活性劑。這里所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括包含指定數(shù)量指定成分的產(chǎn)品以及直接或間接由指定數(shù)量的指定成分的組合所產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。這里所用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指的是可以在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人體內(nèi)引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥學(xué)活性劑的數(shù)量。術(shù)語(yǔ)“治療癌癥”或“癌癥的治療”指的是給患有癌性疾病的哺乳動(dòng)物進(jìn)行給藥并且涉及通過(guò)殺死癌性細(xì)胞而產(chǎn)生的緩解癌性疾病的作用，而且還涉及導(dǎo)致癌癥的生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移的抑制的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，被用作第二種化合物的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生的生長(zhǎng)因子的抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生的生長(zhǎng)因子的抑制劑、血小板衍生的生長(zhǎng)因子的抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環(huán)氧合酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、布考它汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌鈣蛋白-1、或VEGF抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的雌激素受體調(diào)節(jié)劑是他莫昔芬或雷洛昔芬。在權(quán)利要求的范圍中還包括一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與放療聯(lián)合給藥和/或與選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的藥物、增強(qiáng)免疫性的藥物、細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)、二膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA療法和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的化合物聯(lián)合給藥。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與紫杉醇或曲妥單抗聯(lián)合給藥。本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與COX-2抑制劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明還包括一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，其包含治療有效量式I的化合物和選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視色素受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑；細(xì)胞增生和存活信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑、二膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA療法和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)的化合物。在本發(fā)明的范圍中還包括一種治療或預(yù)防其中涉及血管生成的疾病的方法，其包括給需要該類治療的哺乳動(dòng)物使用治療有效量本發(fā)明的化合物。對(duì)于這種治療方法而言，還可以使用其它MET抑制劑?？蓪?dǎo)致某些形式的失明的眼睛新血管(neovascular)疾病是其中所產(chǎn)生的大部分組織損害可能是由于眼睛中血管的異常浸潤(rùn)產(chǎn)生的情況的實(shí)例。該希望的浸潤(rùn)可能是由局部缺血的視網(wǎng)膜病或變性疾病觸發(fā)的，所述局部缺血的視網(wǎng)膜病如由糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜靜脈閉合等產(chǎn)生的視網(wǎng)膜病，所述變性疾病如在與年齡相關(guān)的黃斑變性中觀察到的脈絡(luò)膜血管新生。因此，通過(guò)給予本發(fā)明的化合物來(lái)抑制血管的生長(zhǎng)將可預(yù)防血管浸潤(rùn)和預(yù)防或治療其中涉及血管形成的疾病，如眼睛疾病如視網(wǎng)膜血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、與年齡有關(guān)的黃斑變性等。在治療該類眼睛新血管疾病時(shí)可以利用上述的本發(fā)明化合物的全身給藥途徑。還可以使用其它眼睛給藥途徑，如局部、眼周、玻璃體內(nèi)給藥等。還可以使用用藥物聚合物基質(zhì)包覆的玻璃體內(nèi)植入物。適于局部給藥于眼睛中的眼用藥物組合物可以為溶液、混懸液、軟膏、霜?jiǎng)┗蚬腆w插入物的形式。這種化合物的眼用制劑可包含0.01ppm至1％并且尤其是0.1ppm至1％的藥物。對(duì)于單劑量而言，可以向人的眼睛應(yīng)用0.01至5000ng，優(yōu)選0.1至500ng，并且尤其是1至100ng所述化合物。用于玻璃體內(nèi)給藥的制劑與之前所述的用于靜脈內(nèi)給藥的生理鹽水溶液相似。這里所包含的教導(dǎo)將使本發(fā)明的這些和其它方面顯而易見(jiàn)。實(shí)驗(yàn)用下面所述的試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例中所述的本發(fā)明化合物進(jìn)行了試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其具有MET抑制活性。在文獻(xiàn)中還可以獲知其它試驗(yàn)并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地實(shí)施這些試驗(yàn)(見(jiàn)，例如，US專利申請(qǐng)公開(kāi)物US2005/0075340A1，2005年4月7日，第18-19頁(yè)；和PCT公開(kāi)物WO2005/028475，2005年3月31日，第236-248頁(yè))。I.體外激酶試驗(yàn)用人c-Met和其它受體酪氨酸激酶(包括小鼠c-Met、人Ron、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA和Tie2)的重組的GST-標(biāo)記的細(xì)胞溶質(zhì)結(jié)構(gòu)域來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物是否能調(diào)控這些激酶的酶活性。根據(jù)制造商所建議的方案將可溶性的c-Met和其它受體酪氨酸激酶的重組的GST-標(biāo)記的細(xì)胞溶質(zhì)結(jié)構(gòu)域在桿狀病毒系統(tǒng)(Pharmingen)中表達(dá)。將編碼各細(xì)胞溶質(zhì)結(jié)構(gòu)域的c-DNA亞克隆到包含框內(nèi)6x組氨酸標(biāo)記和GST標(biāo)記的桿狀病毒表達(dá)載體(pGcGHLT-A、B或C，Pharmingen)中。用所得的質(zhì)粒構(gòu)建體和BaculoGold桿狀病毒DNA(Pharmingen)來(lái)對(duì)Sf9或Sf21昆蟲細(xì)胞進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。在證實(shí)表達(dá)GST-標(biāo)記的激酶融合物后，產(chǎn)生高滴度的重組桿狀病毒儲(chǔ)液，優(yōu)化表達(dá)條件并進(jìn)行大鼠KDR-GST融合物的放大表達(dá)。然后，通過(guò)使用谷胱甘肽瓊脂糖(Pharmingen)的親和色譜法由所述昆蟲細(xì)胞溶解產(chǎn)物中對(duì)該融合激酶進(jìn)行純化。將進(jìn)行了純化的該蛋白用50％甘油、2mMDTT、50mMTris-HCl(pH7.4)進(jìn)行透析并將其儲(chǔ)存在-20℃下。用CoomassiePlusProteinAssay(Pierce)測(cè)定該融合蛋白的蛋白濃度，用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)品。用Park等人所述的均勻的時(shí)間分辯酪氨酸激酶試驗(yàn)(1999，Anal.Biochem.26994-104)的變型版本來(lái)測(cè)量c-Met和其它激酶的激酶活性。用于測(cè)定化合物抑制c-Met激酶的效力的操作包括下面的步驟1.在96孔板中，在20X所需終濃度下在100％二甲基亞砜(DMSO)中制備3-倍系列稀釋的化合物溶液。2.制備包含6.67mMMgCl2、133.3mMNaCl、66.7mMTris-HCl(pH7.4)、0.13mg/mlBSA、2.67mM二硫蘇糖醇、0.27nM重組c-Met和666.7nM生物素化的合成肽底物(生物素-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2)(SEQ.ID.NO.1)的主要反應(yīng)混合物。3.在一塊黑色的試驗(yàn)板中，向每孔中加入2.5μl化合物溶液(或DMSO)和37.5μl主要反應(yīng)混合物。通過(guò)向每孔中加入10μl0.25mMMgATP來(lái)開(kāi)始該激酶反應(yīng)。使該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行80分鐘。該反應(yīng)的最終條件為0.2nMc-Met、0.5μM底物、50μMMgATP、5mMMgCl2、100mMNaCl、2mMDTT、0.1mg/mlBSA、50mMTris(pH7.4)和5％DMSO。4.用50μl包含10mMEDTA、25mMHEPES、0.1％TRITONX-100、0.126μg/mlEu-螯合物標(biāo)記的抗-磷酸酪氨酸抗體PY20(cat.#AD0067，PerkinElmer)和45μg/ml抗生物素蛋白鏈菌素-別藻藍(lán)蛋白軛合物(cat.#PJ25S，Prozyme)的終止/檢測(cè)緩沖液終止該激酶反應(yīng)。5.在60分鐘后，在HTRF模式下，在Victor讀數(shù)器(PerkinElmer)上讀取HTRF信號(hào)。6.通過(guò)用4參數(shù)對(duì)數(shù)方程對(duì)所觀察到的化合物濃度和HTRF信號(hào)之間的關(guān)系進(jìn)行擬和來(lái)測(cè)定IC50。用基本相同的操作來(lái)測(cè)定化合物抑制小鼠c-Met、人Ron、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA和Tie2的效力，只是在各試驗(yàn)中酶的濃度不同(0.2nM小鼠c-Met；2.5nMRon，8nMKDR；0.24nMIGFR；0.24nMEGFR；0.14nMFGFR；16nMMer；8nMTrkA；8nMTie2)。在上面的試驗(yàn)中對(duì)實(shí)施例中的化合物3和5至235進(jìn)行了試驗(yàn)并且發(fā)現(xiàn)其IC50≤50μM。II.以細(xì)胞為基礎(chǔ)的-c-Met自磷酸化試驗(yàn)用夾心ELISA試驗(yàn)來(lái)對(duì)MKN45胃癌細(xì)胞中(其中MET被組成性活化)的MET自磷酸化進(jìn)行評(píng)估。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將細(xì)胞的單層用化合物或基質(zhì)(vehicle)進(jìn)行預(yù)處理，然后將其溶解。用固定在塑料表面上的抗-MET抗體來(lái)捕獲細(xì)胞溶解產(chǎn)物中的MET。然后，使一般的抗-磷酸酪氨酸抗體或一些特定抗-磷酸-MET抗體中的一種與所捕獲的MET進(jìn)行結(jié)合并用HRP-軛合的次級(jí)抗體來(lái)對(duì)其進(jìn)行探測(cè)。用于測(cè)定化合物抑制MKN45細(xì)胞中的MET自磷酸化的效力的操作包括下面的步驟第1天1.用100μl/孔1μg/ml捕獲抗體溶液(Af276，R&D)將一塊96-孔ELISA板在4℃下覆蓋一夜。2.用MKN45細(xì)胞以90,000個(gè)細(xì)胞/孔(位于0.1ml生長(zhǎng)介質(zhì)(RPMI1640、10％FBS、100ug/mLPen-Strep、100ug/mLL-谷酰胺、和10mMHEPES)中)的密度對(duì)一塊獨(dú)立的96-孔培養(yǎng)板進(jìn)行接種并將其在37℃/5％CO2下培養(yǎng)一夜至80-90％匯合。第2天1.用200μl/孔洗滌緩沖液(TBST+0.25％BSA)對(duì)所述ELISA板進(jìn)行4X洗滌。將該ELISA板用200μl/孔阻斷緩沖液(TBST+1.5％BSA)在室溫下培養(yǎng)3-5小時(shí)。2.用DMSO制備200X化合物的half-long稀釋系列。用試驗(yàn)介質(zhì)(RPMI1640，10％FBS，和10mMHEPES)將該系列稀釋至10X。3.向包含MKN45細(xì)胞的所述培養(yǎng)板中加入10X化合物溶液(11μl/孔)。將該板在37℃/5％CO2下培養(yǎng)60分鐘。4.100μl/孔溶胞緩沖液(30mMTris，pH7.5、5mMEDTA、50mMNaCl、30mM焦磷酸鈉、50mMNaF、0.5mMNa3VO4、0.25mM二過(guò)氧(1，10-菲咯啉)-氧代釩酸鉀、0.5％NP40、1％TritonX-100、10％甘油、和蛋白酶抑制劑混合物)將這些細(xì)胞在4℃下溶解90分鐘。5.從所述ELISA板中除去阻斷緩沖液，將該板用200μl/孔洗滌緩沖液洗滌4次。將90μl/孔MKN45細(xì)胞溶解產(chǎn)物從所述培養(yǎng)板轉(zhuǎn)移到所述ELISA板。在輕輕振搖的情況下將該密封的試驗(yàn)板在4℃下培養(yǎng)一夜。第3天1.將所述ELISA板用200μl/孔洗滌緩沖液洗滌4次。2.將其在環(huán)境溫度下用100μl/孔初級(jí)探測(cè)抗體(1μg/ml，位于TBST+1％BSA中)培養(yǎng)1.5小時(shí)。已經(jīng)使用下面的初級(jí)抗體得自UpState的4G10、都得自Biosource的抗-pMet(1349)和抗-pMet(1369)。3.將該ELISA板用洗滌緩沖液洗滌4次。加入100μl/孔的次級(jí)抗體(對(duì)于4G10而言，用TBST+1％BSA1∶1000稀釋的抗-小鼠IgG-HRP，或者對(duì)于抗-pMet(1349)和抗-pMet(1365)而言，1∶1000的抗-兔IgG-HRP)。在輕輕混合的情況下將其在室溫下培養(yǎng)1.5小時(shí)。用200ul/孔洗滌緩沖液洗滌4次。4.加入100μl/孔的QuantaBlu試劑(Pierce)并將其在室溫下培養(yǎng)8分鐘。在SpectramaxGeminiEM板式讀數(shù)器(MolecularDevices)上讀取熒光e(激發(fā)波長(zhǎng)314nm，發(fā)射波長(zhǎng)425nm)。5.通過(guò)用4參數(shù)對(duì)數(shù)方程對(duì)所觀察到的化合物濃度和熒光信號(hào)之間的關(guān)系進(jìn)行擬和來(lái)計(jì)算IC50。III.MKN45細(xì)胞增生/活力試驗(yàn)已知MKN45人胃癌細(xì)胞組成性過(guò)表達(dá)活化的c-met。發(fā)現(xiàn)siRNA-介導(dǎo)的c-Met的部分敲除在MKN45細(xì)胞中誘導(dǎo)了顯著的生長(zhǎng)抑制和細(xì)胞凋亡，表明c-Met在這種細(xì)胞系中起著重要的作用。這里所述的試驗(yàn)測(cè)量了c-Met抑制劑對(duì)MKN45細(xì)胞的增生/活力的影響。用于測(cè)定化合物抑制MKN45增生/活力的效力的操作包括下面的步驟。在第1天，將MKN45細(xì)胞以每孔3000個(gè)細(xì)胞/95μl培養(yǎng)基(RPMI/10％FCS，100mMHEPES，青霉素和鏈霉素)的數(shù)量涂布到一塊96孔板中。將該板保持在37℃/5％CO2的恒溫器中。在DMSO中在1000X所需終濃度下制備3-倍系列稀釋的化合物溶液。在第2天，通過(guò)用培養(yǎng)基對(duì)該1000X化合物溶液進(jìn)行稀釋來(lái)制備50X化合物溶液。向上述MKN45細(xì)胞培養(yǎng)物的每孔中加入5μl20X化合物溶液。將該板放回到所述恒溫器中。在第5天，向每孔中加入50μl溶胞緩沖液(ViaLightReagentsKit，CatalogNo.LT07-221，Cambrex)。在室溫下將這些細(xì)胞溶解15分鐘。然后，加入50μl探測(cè)試劑(ViaLightReagentsKit)并將其培養(yǎng)3分鐘。將該板在TOPCOUNT(PerkinElmer)上在冷光模式下進(jìn)行讀數(shù)。通過(guò)用4參數(shù)對(duì)數(shù)方程對(duì)化合物濃度和冷光信號(hào)之間的關(guān)系進(jìn)行擬和來(lái)計(jì)算IC50。IV.HGF-誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移試驗(yàn)用BDFalconFluoroblock96-多孔插入板(Cat#351164，BDDiscoveryLabware)對(duì)HGF-誘導(dǎo)的HPAF胰腺癌細(xì)胞的遷移進(jìn)行評(píng)估。該板由許多孔組成，各孔通過(guò)一種進(jìn)入到頂端和底部小室中的多微孔的膜而被分隔開(kāi)。將胰腺癌細(xì)胞涂布到該膜的頂端側(cè)，其在對(duì)加入到下面小室中的化學(xué)引誘物發(fā)生響應(yīng)時(shí)遷移到該膜的下側(cè)。用熒光染料對(duì)位于該膜下側(cè)上的細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記并用熒光板式讀數(shù)器對(duì)其進(jìn)行探測(cè)。用于測(cè)定化合物抑制細(xì)胞遷移效力的操作包括下面的步驟。1.用100％DMSO制備1000X終濃度的試驗(yàn)化合物溶液。2.用DMEM/10％FCS將上面的溶液稀釋50X從而得到20X終濃度的化合物溶液。3.用180μlDMEM/10％FCS對(duì)一塊Fluoroblock96-多孔插入板的各下部小室進(jìn)行填充，并將位于50ulDMEM/10％FCS中的8,000個(gè)HPAF胰腺癌涂布到各上部小室中。4.在涂布1-2小時(shí)后，分別向上面和下面的小室中加入2.5μl和10μl20X化合物溶液。將該板在37℃下培養(yǎng)60分鐘，然后向下面的小室中加入濃HGF至15ng/ml的HGF終濃度。將該插入板培養(yǎng)一夜培養(yǎng)20小時(shí)。5.向各下部小室中加入濃鈣黃綠素染料(MolecularProbes)的等分樣品，從而獲得5μg/ml的染料終濃度并將這些細(xì)胞標(biāo)記1小時(shí)。用200μlDMEM/10％FCS對(duì)各下部小室進(jìn)行洗滌。6.在Victor讀數(shù)器(PerkinElmer)上在底部讀數(shù)模式下讀取熒光(激發(fā)波長(zhǎng)485nm，發(fā)射波長(zhǎng)535nm)。7.通過(guò)用4參數(shù)對(duì)數(shù)方程對(duì)化合物濃度和熒光信號(hào)之間的關(guān)系進(jìn)行擬和來(lái)計(jì)算IC50。實(shí)施例用所提供的實(shí)施例來(lái)幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明。所用的特定材料、種類(species)和條件是為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，并不是要用其對(duì)本發(fā)明的合理范圍進(jìn)行限制。流程圖1實(shí)施例1步驟1氯化2-[(E/Z)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-3-羧基-5-氯吡啶鎓.在0℃下，將叔-丁醇鉀(1M位于THF中的溶液，60mL，60mmol)加入到4-溴代苯甲醛(5.6g，30mmol)和5-氯-2-甲基煙酸甲酯(Marcoux，J.-F.；Marcotte，F(xiàn).-A.；Wu，J.；Dormer，P.G.；Davies，I.W.；Hughes，D.；Reider，P.J.J.Org.Chem.2001，66，4194-4199)(5.6g，30mmol)在200mLTHF中的溶液中。使該混合物加溫至環(huán)境溫度并將其攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)結(jié)晶漿液(slurry)濃縮，從而得到一些黃色/橙色固體，然后向其中加入50mL水和50mL6NHCl。在將所得的結(jié)晶漿液攪拌30分鐘后，加入200mLEtOH并將該結(jié)晶漿液攪拌4小時(shí)。將該結(jié)晶漿液過(guò)濾并對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ8.76(d，1H)；8.22(d，1H)；8.02(d，1H)；7.79(d，1H)；7.60-7.54(m，4H)。LRMS(APCI)C14H10BrClNO2[M+H]+的計(jì)算值338.0；實(shí)測(cè)值337.9。步驟27-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物1)。將氯化2-[(E/Z)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-3-羧基-5-氯吡啶鎓(11.2g，29.9mmol)加入到50mL聚磷酸中并將其加熱至200℃。在12小時(shí)后，將該溶液傾倒到冰和250mL5N氫氧化鈉溶液中，然后向其中加入5N氫氧化鈉溶液以將其pH調(diào)至10。將該混合物用2L二氯甲烷稀釋，向其中加入100g硅藻土(Celite)并將該混懸液攪拌15分鐘。將固體用垂熔玻璃漏斗(sinteredglassfunnel)濾出并將其棄去。將液相傾倒到一個(gè)分液漏斗中并分離出有機(jī)相。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，從而得到化合物1。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H)；8.50(d，1H)；8.41(d，1H)；7.80(dd，1H)；7.48(d，1H)；7.35(d，1H)；7.20(d，1H)。LRMS(APCI)C14H8BrClNO[M+H]+的計(jì)算值320.0；實(shí)測(cè)值320.0。流程圖2實(shí)施例2步驟1S-(4-甲基苯基)2-甲基-5-苯基吡啶-3-硫代甲酸酯.向0℃的2-甲基-5-苯基煙酸(100mg，0.40mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入草酰氯(344μl，4.0mmol)。將該混合物在40℃下進(jìn)行攪拌。在3小時(shí)后，將該混合物濃縮至干燥，將其溶解于苯(2×5mL)中并再次對(duì)其進(jìn)行濃縮。在將該殘余物粗品在0℃下溶解于CH2Cl2(2mL)中后，向其中加入吡啶(1mL，0.92MCH2Cl2中的溶液)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)和4-甲硫基苯酚(60mg，0.48mmol)。然后，使該混合物加溫至室溫。在攪拌2小時(shí)后，將該混合物用EtOAc稀釋，用1NHCl、鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。將該殘余物粗品用閃柱色譜進(jìn)行純化(100-80％己烷/EtOAc梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)C20H18NOS[M+H]+的計(jì)算值320.1；實(shí)測(cè)值320.1步驟22-[(2-甲基-5-苯基吡啶-3-基)羰基]苯甲醛.將S-(4-甲基苯基)2-甲基-5-苯基吡啶-3-硫代甲酸酯(100mg，0.31mmol)、噻吩-2-甲酸亞銅(I)(89.6mg，0.47mmol)、Pd2dba3CHCl3(26mg，0.025mmol)、三-2-呋喃基膦(17.3mg，0.074mmol)和2-甲酰基苯基硼酸(51.7mg，0.34mmol)合并到一個(gè)干燥的燒瓶中。將該燒瓶用氬氣凈化并向其中加入3.0mLTHF。再向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘并將該溶液攪拌和加熱至50℃。在18小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用1NHCl、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并將其用閃柱色譜進(jìn)行純化(100-70％己烷/EtOAc梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)C20H16NO2[M+H]+的計(jì)算值302.1；實(shí)測(cè)值302.1步驟33-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.向一個(gè)燒瓶中加入2-[(2-甲基-5-苯基吡啶-3-基)羰基]苯甲醛(6.2mg，0.02mmol)和MeOH(1mL)。向其中加入LiHMDS(25μl，1.0M，THF中)并將該容器在BiotageInitiator系列微波中在100℃下加熱30分鐘。然后，將該混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(0-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ9.15(d，1H)，8.76(d，1H)，8.25(d，1H)，7.77(m，4H)，7.66(t，1H)，7.54(t，2H)，7.45(m，2H0，7.36(d，1H)。LRMS(APCI)C20H14NO[M+H]+的計(jì)算值284.1；實(shí)測(cè)值283.8下面的化合物是根據(jù)流程圖1，用適宜取代的2-甲酰基苯基硼酸(其是根據(jù)文獻(xiàn)方法制得的)制得的。表1流程圖3實(shí)施例33-氯-7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(3.0g，9.40mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba3))(43mg，0.047mmol)、外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘基(BINAP)(88mg，0.141mmol)、和叔-丁醇鈉(1.08g，11.3mmol)合并到一個(gè)干燥的燒瓶中，向其中通入氬氣對(duì)其進(jìn)行凈化。向該燒瓶中裝入100mL無(wú)水二噁烷，向其中加入2，4-二甲氧基芐基胺(1.41mL，9.40mmol)并將該混合物用氬氣噴射5分鐘。將該反應(yīng)加熱至100℃并將其在氬氣下進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮并將其溶解于400mL乙酸乙酯中，用100mL飽和氯化銨水溶液對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。將所得的固體在50mL熱甲醇中調(diào)成漿，然后使之冷卻至環(huán)境溫度。將固體濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)C23H20ClN2O3[M+H]+的計(jì)算值407.1；實(shí)測(cè)值407.1。實(shí)施例47-氨基-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.方法A將7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(1.05g，3.30mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.00825mmol)、BINAP(15mg，0.0248mmol)和二苯甲酮亞胺(0.662mL，3.95mmol)合并到一個(gè)干燥的燒瓶中。向該燒瓶中裝入40mL無(wú)水甲苯，然后向其中加入叔-丁醇鈉(0.444g，4.62mmol)。再向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘。將該反應(yīng)溶液加熱至110℃并將其在氬氣下進(jìn)行攪拌。在2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮，向其中加入20mLTHF和1mL6N鹽酸并對(duì)所得的溶液進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)后，將該溶液傾倒到300mL乙酸乙酯、100mL飽和碳酸氫鈉和200mL水中。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.77(d，1H)；8.55(d，1H)；7.58(d，1H)；7.44(d，1H)；7.18(d，1H)；7.14(d，1H)；7.01(dd，1H)；4.15(s，2H)。LRMS(APCI)C14H10ClN2O[M+H]+的計(jì)算值257.0；實(shí)測(cè)值257.1。方法B將3-氯-7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(1.1g，2.7mmol)溶解于8mL甲醇和30mL二氯甲烷中。然后，向其中加入10mL三氟乙酸并將該溶液在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。在1小時(shí)后，將該反應(yīng)濃縮，溶解于500mL乙酸乙酯中并用200mL飽和碳酸氫鈉對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)并用反相HPLC(20-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)C14H10ClN2O[M+H]+的計(jì)算值257.0；實(shí)測(cè)值257.1。實(shí)施例5N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺.方法A將7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(5.00g.15.7mmol)、甲磺酰胺(1.49g，15.7mmol)、Pd2(dba)3(0.714g，0.78mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫噸(XANTPHOS)(1.36g，2.35mmol)和碳酸銫(15.3g，47.0mmol)加入到一個(gè)干燥的燒瓶中，向其中通入氬氣對(duì)其進(jìn)行凈化。向該燒瓶中裝入100mL無(wú)水二噁烷并再向該溶液中用氬氣鼓泡10分鐘。將該反應(yīng)混合物加熱至95℃并將其在氬氣下進(jìn)行攪拌。在12小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物濃縮并將其溶解于2000mL乙酸乙酯和1000mL水中。將有機(jī)層分離出來(lái)并用500mL鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮。將所得的固體溶解于150mL3∶1熱二氯甲烷/甲醇的混合物中并在攪拌的情況下使之冷卻至環(huán)境溫度。在3小時(shí)后，向其中加入150mL己烷并對(duì)所得的結(jié)晶漿液進(jìn)行攪拌。在12小時(shí)后，再向其中加入50mL己烷。在4小時(shí)后，將固體濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到標(biāo)題化合物。方法B將7-氨基-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.70g，2.7mmol)、三乙胺(0.83mL，5.94mmol)和甲磺酰氯(0.42mL，5.4mmol)加入到40mL二氯甲烷中并將其冷卻至0℃。對(duì)該溶液進(jìn)行攪拌并使其加溫至環(huán)境溫度。在1小時(shí)后，將該反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉溶液淬熄并對(duì)其進(jìn)行攪拌。在30分鐘后，將該反應(yīng)混合物傾倒到300mL乙酸乙酯和250mL水中。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，從而得到N，N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)二-甲磺酰胺粗品。將該N，N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)二-甲磺酰胺(1.1g，2.7mmol)溶解于150mL甲醇中，然后向其中加入5mL5N氫氧化鈉溶液并將該溶液在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。在1小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液部分濃縮并將其溶解于250mL乙酸乙酯、150mL水、和50mL飽和氯化銨水溶液中。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.82(d，1H)；8.54(d，1H)；7.98(d，1H)；7.70(dd，1H)；7.65(d，1H)；7.33(d，1H)；7.25(d，1H)；6.78(s，1H)；3.12(s，3H)。LRMS(APCI)C15H12ClN2O3S[M+H]+的計(jì)算值335.0；實(shí)測(cè)值335.1。實(shí)施例66-(甲硫基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將6-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(15mg，0.04mmol)、硫代甲醇鈉(15mg，0.21mmol)和溴化亞銅(I)(23mg，0.10mmol)合并到一個(gè)干燥的燒瓶中。將該燒瓶用氬氣凈化并向其中加入0.5mLN，N-二甲基甲酰胺。將該溶液攪拌和加熱至140℃。在72小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋并用5％HCl、鹽水和水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(30-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ9.14(d，1H)，8.58(d，1H)，7.78(d，2H)，7.65(m，2H)，7.54(t，2H)，7.47(m，3H)，7.27(d，1H)，2.49(s，3H)。LRMS(APCI)C21H16NOS[M+H]+的實(shí)測(cè)值330.0；實(shí)測(cè)值330.1實(shí)施例76-(甲基磺?；?-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.向0℃的6-(甲硫基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(7.4mg，0.022mmol)在THF(0.7mL)和MeOH(0.2mL)中的溶液中加入臭氧(0.3mL，0.138M水溶液)。然后，將該混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將該殘余物粗品用EtOAc稀釋并用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(30-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ9.10(d，1H)，8.40(d，1H)，8.26(d，1H)，8.00(d，1H)，7.85(t，1H)，7.75(d，2H)，7.53(t，2H)，7.47(m，2H)，7.38(d，1H)，3.52(s，3H)。LRMS(APCI)C21H16NO3S[M+H]+的計(jì)算值362.0；實(shí)測(cè)值362.1實(shí)施例85-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-甲酸甲酯.向一個(gè)配有聚四氟乙烯襯隔膜(Teflonlinedseptum)的試管中加入化合物4(50mg，0.14mmol)和Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)，然后用Ar充溢5分鐘。然后向其中加入DMF(2mL)、MeOH(1mL)和三乙胺(0.2mL，1.4mmol)并將該溶液用CO(g)噴射10分鐘，然后將其放置在一個(gè)CO氣囊下并將其加熱至60℃。在18小時(shí)后，將該溶液真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物12。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.15(d，1H)；8.92(d，1H)；8.72(d，1H)；8.30(dd，1H)；7.70-7.73(m，2H)；7.67(d，1H)；7.44-7.55(m，4H)；7.30(d，1H)；3.98(s，3H)。LRMS(APCI)(C22H16NO3)[M+H]+的計(jì)算值342.1；實(shí)測(cè)值342.1。實(shí)施例96-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將6-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(10mg，0.027mmol)、三甲基環(huán)硼氧烷(10μl，0.071mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(5mg，0.004mmol)、和碳酸鉀(15mg，0.108mmol)合并到一個(gè)干燥的燒瓶中。將該燒瓶用氬氣凈化并向其中加入0.5mL10％的二噁烷水溶液。再向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘并將該溶液攪拌和加熱至100℃。在12小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土墊過(guò)濾，用EtOAc洗脫，用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(30-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ9.11(d，1H)，8.54(d，1H)，7.80(d，2H)，7.54(m，5H)，7.48(m，2H)，7.26(d，2H)，2.56(s，3H)。LRMS(APCI)C21H16NO[M+H]+的計(jì)算值298.1；實(shí)測(cè)值298.1實(shí)施例103-苯基-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.向一個(gè)配有聚四氟乙烯襯隔膜的試管中加入化合物4(100.0mg，0.276mmol)、PdCl2(PPh3)2(19mg，0.03mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)、和3mLDMF。將該混合物用Ar噴射5分鐘，然后向其中加入三乙胺(0.19mL，1.4mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.06mL，0.41mmol)并將該混合物加熱至50℃加熱18小時(shí)。將該溶液用EtOAc稀釋并用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(10-70％EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物14。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.88(d，1H)；8.51(s，1H)；8.12(d，1H)；7.41-7.48(m，3H)；7.18-7.30(m，5H)；7.01(d，1H)；0.00(s，9H)。LRMS(APCI)(C25H22NOSi)[M+H]+的計(jì)算值380.1；實(shí)測(cè)值380.1。實(shí)施例113-苯基-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.向一個(gè)配有聚四氟乙烯襯隔膜的試管中加入化合物4(100.0mg，0.276mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg，0.014mmol)、三-正-丁基乙烯基錫(0.089mL，0.30mmol)和3mL二噁烷。將該混合物用Ar噴射10分鐘，然后將其加熱至95℃加熱一夜。將該溶液用EtOAc稀釋并用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(10-70％EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到一種白色固體。將這種固體溶解于10mL1∶1∶1EtOAc/二氯甲烷/水混合物中并向其中加入82mgCsF。在2小時(shí)后，將有機(jī)層分離出來(lái)并將有機(jī)層用EtOAc進(jìn)行萃取并將有機(jī)層用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-10-20-100％EtOAc/己烷不連續(xù)梯度)，從而得到標(biāo)題化合物15。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)；8.78(s，1H)；8.30(s，1H)；7.75-7.78(m，1H)；7.70-7.74(m，2H)；7.59(d，1H)；7.50-7.55(m，2H)；7.40-7.47(m，2H)；7.30(d，1H)；6.85(dd，1H)；5.95(d，1H)；5.43(d，1H)。LRMS(APCI)(C22H16NO)[M+H]+的計(jì)算值310.1；實(shí)測(cè)值310.2實(shí)施例127-乙基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.向一個(gè)燒瓶中加入化合物15(20.0mg，0.065mmol)、8mg10％鈀披碳、3mLEtOH、3mLEtOAc、和0.5mL1NHCl。給該燒瓶配上一個(gè)具有氫氣囊的三通活塞，然后將其用氫氣排空和充溢四次。在1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用一種0.45μN(yùn)ylon注射器式濾器進(jìn)行過(guò)濾，真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物16。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)；8.75(s，1H)；8.13(s，1H)；7.70-7.73(m，2H)；7.49-7.55(m，4H)；7.42-7.46(m，1H)；7.37(d，1H)；7.28(d，1H)；2.81(q，2H)；1.31(t，3H)。LRMS(APCI)(C22H18NO)[M+H]+的計(jì)算值312.1；實(shí)測(cè)值312.2實(shí)施例13N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺.向一個(gè)燒瓶中加入化合物4(25.0mg，0.069mmol)、CuI(0.6mg，0.003mmol)和K2CO3(19mg，0.14mmol)，然后用Ar充溢5分鐘。向其中加入DMF(1mL)并將該混合物用Ar噴射5分鐘，然后向其中加入N，N’-二甲基乙二胺(從22G針中加一滴)并將該混合物用Ar再噴射10分鐘。將該混合物加熱至80℃加熱18小時(shí)，然后將其在110℃下再加熱24小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并用硅藻土墊(apadofCelite)對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾，真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物17。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.09(d，1H)；8.71(d，1H)；8.24(dd，1H)；8.05(d，1H)；7.64-7.67(m，2H)；7.56(d，1H)；7.42-7.48(m，3H)；7.37-7.41(m，1H)；7.31(d，1H)；7.21(d，1H)；2.18(s，3H)。LRMS(APCI)(C22H16N2O2Na)[M+Na]+的計(jì)算值363.1；實(shí)測(cè)值363.1。實(shí)施例14步驟1(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)硼酸.將7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(1.00g，3.12mmol)、Pd2(dba)3(0.146g，0.16mmol)、三環(huán)己基膦(0.104g，0.37mmol)、二(頻那醇基(pinacolato))二硼(0.87g，3.43mmol)和醋酸鉀(0.61g，6.23mmol)在一個(gè)干燥的燒瓶中進(jìn)行混合，向其中通入氬氣對(duì)其進(jìn)行凈化。向該燒瓶中裝入40mL無(wú)水二噁烷并再向該溶液中用氬氣鼓泡15分鐘。將該反應(yīng)加熱至95℃并將其在氬氣下進(jìn)行攪拌。在6小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒到500mL乙酸乙酯和100mL飽和氯化銨水溶液中。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)C14H10BClNO3[M+H]+的計(jì)算值286.0；實(shí)測(cè)值286.1。步驟23-氯-7-羥基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物18)。將(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)硼酸(1.00g，3.5mmol)溶解于0℃的25mLTHF、25mL水、0.5mL乙酸和0.5mL30％(w/w)過(guò)氧化氫的溶液中。對(duì)該溶液進(jìn)行攪拌并使其加溫至環(huán)境溫度。在6小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物部分濃縮并將其溶解于500mL乙酸乙酯中。將有機(jī)層用水(2×100mL)進(jìn)行洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，從而得到一些固體。將這些固體溶解于20mL二氯甲烷和60mL己烷中并對(duì)其進(jìn)行攪拌，這時(shí)從溶液中結(jié)晶出一些固體。在2小時(shí)后，將該晶狀固體濾出并對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ10.50(s，1H)；8.93(s，1H)；8.45(s，1H)；7.68(d，1H)；7.58(d，1H)；7.39(d，1H)；7.23(d，1H)；7.12(d，1H)。LRMS(APCI)C14H9ClNO2[M+H]+的計(jì)算值258.0；實(shí)測(cè)值258.1。實(shí)施例15N-芐基-N-甲基磺酰胺.N，N-二烷基磺酰胺是根據(jù)所公開(kāi)的方法來(lái)進(jìn)行制備的Winum，J-Y；Toupet，L.；Barragan，V.；Dewynter，G.；Montero，J.-L.Org.Letters2001，3，2241-2243和Casini，A.；Winum，J.-Y.；Montero，J.-L.；Scozzafava，A.；Supuran，C.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters2003，13，837-840。向一個(gè)燒瓶中加入位于10mLCH2Cl2中的N-叔-丁氧基羰基-N-[4-(二甲基亞氮鎓基(azaniumylidene))-1，4-二氫吡啶-1-基磺?；鵠azanide(500mg，1.66mmol)和甲基芐基胺(0.21mL，1.66mmol)。在2小時(shí)后，將該溶液真空濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(5-70％EtOAc/己烷)，從而得到304mg{[芐基(甲基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸叔-丁酯。將{[芐基(甲基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸叔-丁酯(257mg，0.856mmol)溶解于5mLCH2Cl2和1mL三氟乙酸后。在1小時(shí)后，再向其中加入1mL三氟乙酸并將該溶液再攪拌2小時(shí)。將該溶液用飽和NaHCO3水溶液進(jìn)行中和，用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4對(duì)其進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮，從而得到標(biāo)題化合物A。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.30-7.38(m，5H)；4.27-4.31(m，4H)；2.73(s，3H)；LRMS(APCI)(C8H13N2O2S)[M+H]+的計(jì)算值201.1；實(shí)測(cè)值200.8下面的化合物是根據(jù)流程圖3制得的。在制備一些所述化合物時(shí)使用了另一些合成變型。從化合物26和27的反應(yīng)混合物中分別分離出化合物28和29。化合物31是通過(guò)化合物12的水解來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?2是通過(guò)EDCI介導(dǎo)的甲基胺與化合物31的偶合來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?6是通過(guò)TBAF介導(dǎo)的化合物14的脫甲硅基作用來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?1是通過(guò)使化合物4經(jīng)歷形成化合物10時(shí)所述反應(yīng)條件來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?3是由化合物3通過(guò)以與化合物10所述方式相似的方式進(jìn)行Cu(I)Br介導(dǎo)的與甲醇鈉的偶合來(lái)進(jìn)行制備的。表2流程圖4實(shí)施例16N-[5-氧代-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺.將N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(0.100g，0.30mmol)、3-噻吩基硼酸(0.077g，0.60mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(10mg，0.009mmol)和碳酸鉀(0.124g，0.90mmol)合并到一個(gè)干燥的燒瓶中。將該燒瓶用氬氣凈化并向其中加入5mL無(wú)水二噁烷。再向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘并將該溶液攪拌和加熱至100℃。在12小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒到100mL乙酸乙酯、100mL水、和25mL飽和氯化銨中。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(30-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ10.40(s，1H)；9.34(d，1H)；8.70(d，1H)；8.28(s，1H)；8.00(d，1H)；7.78(m，2H)；7.73(m，1H)；7.58(dd，1H)；7.38(d，1H)；7.26(d，1H)；3.08(s，3H)。LRMS(APCI)C19H15N2O3S2[M+H]+的計(jì)算值383.0；實(shí)測(cè)值383.1。實(shí)施例167-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.向一個(gè)燒瓶中加入化合物7(200.0mg，0.492mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(borolan)-2-基)-1H-吡唑(205mg，0.983mmol)、Pd(dppf)Cl2(18.mg，0.025mmol)和K2CO3(204mg，1.48mmol)，然后用Ar充溢2分鐘。向其中加入DMF(4mL)并將該容器在BiotageInitiator系列微波中在175℃下加熱40分鐘。然后，將該混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物54。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)；8.54(s，1H)；8.04(s，1H)；7.90(s，1H)；7.43(s，1H)；7.35(d，1H)；7.14(d，1H)；7.10(d，1H)；6.94-6.98(m，1H)；6.92(d，1H)；6.50(m，1H)；6.39(dd，1H)；5.47(s，1H)；4.29(s，2H)；3.89(s，3H)；3.83(s，3H)；3.71(s，3H)。LRMS(APCI)(C27H25N4O3)[M+H]+的計(jì)算值453.2；實(shí)測(cè)值453.1實(shí)施例187-(異丙基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮將3-氯-7-(異丙基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.030g，.09mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(.004g，0.004mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(.039g，0.19mmol)、氟化鉀(0.018g，0.316mmol)和四氟硼酸三-叔-丁基磷鎓(0.003g，0.009mmol)合并到一根微波管中。將該管用氬氣凈化并向其中加入2mL無(wú)水DMF。將該溶液攪拌和在BiotageInitiator系列微波中加熱至180℃。在30分鐘后，向其中加入飽和氯化銨并將該混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-70％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.93(d，1H)；8.64(bs，1H)；7.86(s，1H)；7.75(s，1H)；7.45(d，1H)；7.39(d，1H)；7.14(m，2H)；6.85(dd，1H)；3.93(s，3H)；3.76(septet，1H)；1.22(d，6H)。LRMS(APCI)(C21H21N4O)[M+H]+的計(jì)算值345.2；實(shí)測(cè)值345.2。實(shí)施例19N，N-二甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙胺將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.250g，1.29mmol)、二甲基氨基乙基氯(0.37g，2.58mmol)和碳酸鉀(0.534g，3.87mmol)溶解于3mL無(wú)水二甲基甲酰胺中。將該反應(yīng)混合物在BiotageInitiator系列微波中在190℃下加熱1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到300mL乙酸乙酯和50ofmL鹽水中。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)；7.72(s，1H)；4.22(t，2H)；2.94(s，3H)；2.86(s，3H)；2.74(t，2H)；1.29(s，12H)。實(shí)施例203-氯-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物56)將7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.100g，0.312mmol)、2-氨基甲基-3-甲基吡啶(0.038g，0.312mmol)、碘化亞銅(0.006g，0.031mmol)、碳酸鉀(0.086g，0.621mmol)、和dl-脯氨酸(0.007g，0.062mmol)合并到一個(gè)燒瓶中。向其中加入二甲基亞砜(2.0mL)并再向該溶液中用氬氣鼓泡數(shù)分鐘。將該溶液在70℃下攪拌和加熱一夜。在結(jié)束時(shí)，將該溶液冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋并用水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮并用柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例213-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物57)將3-氯-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.170g，0.470mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.021g，0.023mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.196g，0.940mmol)、和四氟硼酸三-叔-丁基磷鎓(0.013g，0.023mmol)合并到一個(gè)燒瓶中。將該燒瓶用氬氣凈化并向其中加入4.0mL無(wú)水DMF。將該溶液攪拌和加熱至130℃。在5小時(shí)后，將該溶液冷卻至環(huán)境溫度。向其中加入飽和氯化銨并將該混合物用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-70％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.13(d，1H)；8.55(d，1H)；8.42(s，1H)；8.36(d，1H)；8.09(s，1H)；7.59(bd，1H)；7.53(d，1H)；7.47(d，1H)；7.24-7.21(m，3H)；7.05(t，1H)；7.02(d，1H)；4.46(d，2H)；3.88(s，3H)；2.36(s，3H)。LRMS(APCI)(C25H22N5O)[M+H]+的計(jì)算值408.1；實(shí)測(cè)值408.2。實(shí)施例22N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基]-N-甲基磺酰胺(化合物58)步驟1(1，4-二噁烷-2-基甲基)甲基氨基甲酸芐酯將鹽酸1-(1，4-二噁烷-2-基)-N-甲基甲胺(4.83g，29mmol)溶解于100mL二氯甲烷中。向其中加入氯甲酸芐酯(benzylchloridocarbonate)(4.9mL，35mmol)和三乙胺(10mL，72mmol)。將該溶液在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。在12小時(shí)后，將該溶液濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉和水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用二氧化硅色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物(外消旋混合物)。將該外消旋混合物(6.35g)溶解于24mL庚烷和8mL異丙醇中。將這些物質(zhì)在手性AD柱上進(jìn)行拆分(15％異丙醇/庚烷)，從而得到2.9g對(duì)映異構(gòu)體A[τR9.43分鐘(分析手性HPLC，AD柱，0.46cm×25cmcmid，15％異丙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)]和2.9g對(duì)映異構(gòu)體B[τR10.92分鐘(分析手性HPLC，AD柱，0.46cm×25cmcmid，15％異丙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)].LRMS(APCI)(C14H20NO4)[M+H]+的計(jì)算值266.1；實(shí)測(cè)值266.2.步驟2鹽酸1-(1，4-二噁烷-2-基)-N-甲基甲胺將(1，4-二噁烷-2-基甲基)甲基氨基甲酸芐酯(對(duì)映異構(gòu)體A，2.9g，10.9mmol)溶解于50mL無(wú)水乙醇中。向其中加入10％(w/w)鈀披碳(palladiumoncarbon)(0.29g)和1.0mL10NHCl。將該燒瓶密封并用氫氣對(duì)其進(jìn)行充溢。將該溶液在氫氣氣囊下進(jìn)行攪拌。在12小時(shí)后，將該溶液用硅藻土過(guò)濾并將其真空濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，D6-DMSO)δ8.64(s，2H)；3.82-3.75(m，2H)；3.69(d，1H)；3.64(d，1H)；3.59(m，1H)；3.44(m，1H)；3.22(t，1H)；2.94-2.84(m，2H)；2.51(s，3H)。步驟3{[((2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基)(甲基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸叔-丁酯將鹽酸1-(1，4-二噁烷-2-基)-N-甲基甲胺(0.760g，4.55mmol)、N-[1-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]磺?；鶀亞吡啶-4(1H)-基]-N-甲基methanaminium(1.51g，5.00mmol)、和三乙胺(1.55mL，11.4mmol)在50mL二氯甲烷和在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌調(diào)成漿液。在12小時(shí)后，將該溶液真空濃縮并用二氧化硅對(duì)其進(jìn)行純化(50-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)(C11H22N2O6SNa)[M+Na]+的計(jì)算值333.1；實(shí)測(cè)值333.1。步驟4三氟乙酸{[((2R)1，4-二噁烷-2-基甲基)(甲基)氨基]磺?；鶀將{[(1，4-二噁烷-2-基甲基)(甲基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸叔-丁酯(1.25g，4.03mmol)溶解于10mL二氯甲烷和20mL三氟乙酸中并將其在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)后，將該溶液濃縮并使其與庚烷一起共沸兩次，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)(C6H15N2O4S)[M+H]+的計(jì)算值211.1；實(shí)測(cè)值211.1。步驟5N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基]-N-甲基磺酰胺將7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(1.41g，4.41mmol)、三氟乙酸{[((2R)1，4-二噁烷-2-基甲基)(甲基)氨基]磺?；鶀銨(1.30g，4.01mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.183g，0.20mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫噸(0.347g，0.60mmol)、和碳酸銫(3.91g，12.0mmol)合并到一個(gè)干燥的燒瓶中。向其中加入50mL無(wú)水二噁烷并再向該溶液中用氬氣鼓泡五分鐘。將該溶液攪拌和加熱至95℃。在2小時(shí)后，將該溶液真空濃縮，用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行稀釋，并用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用二氧化硅對(duì)其進(jìn)行純化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)(C20H21ClN3O5S)[M+H]+的計(jì)算值450.1；實(shí)測(cè)值450.1。實(shí)施例22A[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯的對(duì)映選擇性合成步驟1(2S)-2-[(芐氧基)甲基]-1，4-二噁烷將(2R)-3-(芐氧基)丙烷-1，2-二醇(2.00g，11.0mmol)和溴化四丁基銨(708mg，2.20mmol)溶解于50mL1，2-二氯乙烷中，然后快速向其中加入50mL50％(w/w)氫氧化鈉水溶液并將該混合物加熱至50℃。在18小時(shí)后，再向其中加入50mL1，2-二氯乙烷和50mL50％(w/w)氫氧化鈉溶液。在8小時(shí)后，再向其中加入50mL1，2-二氯乙烷。在72小時(shí)后，將該混合物用乙醚稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物用閃柱色譜進(jìn)行純化(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ7.26-7.35(m，5H)；4.51-4.56(m，2H)；3.72-3.82(m，4H)；3.67-3.71(m，1H)；3.58-3.64(m，1H)；3.38-3.48(m，3H)。步驟2[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯向一個(gè)圓底燒瓶中加入(2S)-2-[(芐氧基)甲基]-1，4-二噁烷(1.77g，8.48mmol)、902mg10％Pd/C和50mL無(wú)水乙醇。向該燒瓶上固定一個(gè)配有氫氣囊的三通活塞，然后對(duì)該燒瓶進(jìn)行蒸發(fā)并用氫氣對(duì)其進(jìn)行回填(4x)和在氫氣氣氛下將其攪拌一夜。將該混合物用硅藻土過(guò)濾并將其濃縮，從而得到(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲醇。向一個(gè)圓底燒瓶中加入(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲醇(115mg，0.973mmol)、三乙胺(0.204mL，1.46mmol)、和5mL二氯甲烷，然后將其冷卻至-10℃。通過(guò)注射器向其中加入甲磺酰氯(91μl，1.17mmol)并將該溶液在-10℃下攪拌30分鐘。將該溶液用二氯甲烷稀釋，用1MHCl洗滌，將有機(jī)層用二氯甲烷(2x)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鈉干燥并將其濃縮，從而得到甲磺酸(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基酯。將氫化鈉(29mg，0.74mmol)混懸于2mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中并將其冷卻至0℃。通過(guò)注射器向其中加入甲基氨基甲酸芐酯(81mg，0.49mmol)在2mLDMF中的溶液。在20分鐘后，通過(guò)注射器向其中加入甲磺酸(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基酯(191mg，0.97mmol)在2mLDMF中的溶液并將該混合物加熱至70℃。在2小時(shí)后，將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后用乙醚對(duì)其進(jìn)行稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物用閃柱色譜進(jìn)行純化(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)(C14H20NO4)[M+H]+的計(jì)算值266.1；實(shí)測(cè)值266.2。用分析HPLC對(duì)[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯進(jìn)行分析[τR10.85min(分析手性HPLC，AD柱，0.46cm×25cmid，15％異丙醇/庚烷，等度洗脫(isocratic)，流速＝0.75mL/min)]和將其與得自實(shí)施例22的對(duì)映異構(gòu)體A一起注射從而使得對(duì)實(shí)施例22，步驟2分離出來(lái)的對(duì)映異構(gòu)體的立體化學(xué)進(jìn)行下面分配。對(duì)映異構(gòu)體A[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯對(duì)映異構(gòu)體B[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯實(shí)施例22B{[((2R)1，4-二噁烷-2-基甲基)(甲基)氨基]-磺?；鶀胺的對(duì)映選擇性合成步驟1環(huán)氧化物22B-1將氯乙醇(13.0kg，10.9L，162mole，3eq)和BF3.OEt2(342mL，2.7mol，0.05eq)在甲苯(20L)中的溶液加熱至36℃的內(nèi)部溫度并在冷卻的情況下以使其內(nèi)部溫度仍然低于38℃的速率向其中滴加S-環(huán)氧氯丙烷。在完全加入后，在30分鐘內(nèi)，該反應(yīng)結(jié)束。將該混合物冷卻至10℃并向其中加入氫氧化鈉(12.5L)和水(12.5L)。將該雙相混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并再向其中加入10L水以將該無(wú)機(jī)固體溶解。進(jìn)行層分離并將有機(jī)層用甲苯(20L)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用水(15L)進(jìn)行洗滌，然后將其濃縮至大約50重量％的產(chǎn)物在甲苯中的溶液。將所得的粘性溶液直接用于下面的反應(yīng)中。步驟2甲苯磺酸酯22B-2將濃NaOH水溶液(26.1L)和水(31.3L)的溶液加熱至87℃。向其中加入環(huán)氧化物22B-1的粗品(如上所述那樣制得的；5.24kg，38.4mol)并使該反應(yīng)在90℃下老化30分鐘。將該反應(yīng)冷卻至22℃，然后用DCM(21L)對(duì)其進(jìn)行稀釋。向其中加入對(duì)-甲苯磺酰氯(7.46kg，38.36mol)并使該混合物在22℃下老化16小時(shí)。向其中加入水(21L)并進(jìn)行相分離。將有機(jī)層用DCM(2×21L)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)層用5％鹽水溶液(21L)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層真空濃縮并將殘余物溶解于甲苯(32L)中。向其中加入庚烷(7L)，然后向其中加入22B-2作為晶種(100g)并將該混合物冷卻至4℃。在將其老化16小時(shí)后，將該混合物過(guò)濾并用8∶1庚烷/甲苯(4L)對(duì)固體進(jìn)行洗滌。分離出白色固體形式的甲苯磺酸酯22B-21HNMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，3.37(1H，dd，J＝9.6，11.2Hz)，3.70(6H，m)，3.97(1H，dd，J＝4.8，10.4Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.4，10.6Hz)，7.37(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.3Hz)。步驟3鹽酸1-(1，4-二噁烷-2-基)-N-甲基甲胺將甲苯磺酸酯22B-2(7.76kg)、位于乙醇中的甲胺(62L33重量％的溶液)和乙醇(62L)的溶液加熱至內(nèi)部溫度為65℃加熱20小時(shí)。然后，通過(guò)常壓蒸餾將所得的溶液濃縮至～15L的體積。將這種溶液保持在50℃下，同時(shí)向其中加入NaOEt(9.2L21重量％的乙醇溶液；1.05equiv)和MTBE(47L)，將其各自分成兩份交替加入。然后，將該結(jié)晶漿液冷卻至室溫并對(duì)其過(guò)濾以除去甲苯磺酸鈉。將固體用MTBE(15.5L)進(jìn)行洗滌。通過(guò)常壓蒸餾將所合并濾液的溶劑轉(zhuǎn)化成異丙醇。其終體積為～30L。向其中加入濃HCl(2.1LS.G.1.18，1.05equiv)并同時(shí)保持其溫度＜60℃。向其中加入異丙醇(116L)并通過(guò)常壓蒸餾將其批量濃縮至～30L的總體積。將這種混合物保持在50℃下直至形成一種結(jié)晶漿液，然后將其冷卻至室溫冷卻一夜。將固體濾出，用1∶1的庚烷∶異丙醇(15L)洗滌并對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到白色固體形式的22B-3。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.90(m，2H)，3.77(m，3H)，3.62(trd，J＝12Hz，J＝2.5Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.06(m，2H)，2.73(s，3H)步驟4{[((2R)1，4-二噁烷-2-基甲基)(甲基)氨基]-磺?；鶀amine在50分鐘內(nèi)，向異氰酸氯磺酰酯(2954g)在二氯甲烷(12.6L)中的冷(-20℃)溶液中加入芐醇(2438g)，同時(shí)保持其溫度低于0℃。通過(guò)將22B-3(2795g)與二異丙基乙基胺(8.63kg)一起在二氯甲烷(33.5L)中攪拌1小時(shí)來(lái)制備22B-3游離堿的溶液。然后，在100分鐘內(nèi)，將其加入到該氨磺酰化試劑中，同時(shí)保持其溫度低于0℃。在45分鐘后，通過(guò)加入4MHCl(13kg)將其淬熄，同時(shí)保持其溫度＜5℃。進(jìn)行相分離并用水(18.6kg)對(duì)DCM層進(jìn)行洗滌，然后將其溶劑換成甲醇并達(dá)到106L的終體積。將這種溶液在存在10％Pd/C(50％濕氣)(801g)下在1巴氫氣下氫化1小時(shí)。將催化劑濾出并用甲醇(2×20L)對(duì)其進(jìn)行洗滌。將所合并濾液的溶劑轉(zhuǎn)換成異丙醇(終體積為32L)。形成晶種床(seed-bed)。在1小時(shí)內(nèi)緩慢向其中加入庚烷(72L)。將該結(jié)晶漿液老化1小時(shí)，然后過(guò)濾，將固體用1∶2異丙醇∶庚烷(10L)洗滌并對(duì)其進(jìn)行干燥，從而得到22B-4。1HNMR(400MHz，MeOD)δ3.79(m，3H)，3.71(m，2H)，3.59(trd，J＝2.7Hz，J＝12Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.10(m，2H)，2.85(s，3H)。實(shí)施例23N-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基]-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺(化合物59)將N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(0.500g，1.11mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.692g，3.33mmol)、Pd2(dba)3(0.051g，0.056mmol)、(tBu3)PBF4(0.032g，0.11mmol)和氟化鉀(0.212g，3.66mmol)合并到一根干燥的試管中。向其中加入5mL無(wú)水DMF并再向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘。將該試管密封并將其在BiotageInitiator系列微波中加熱至135℃加熱20分鐘。將該溶液用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉、水、和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用二氧化硅色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，然后用0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)，從而得到所述化合物粗品。將該粗品用10mL甲醇、40mL二氯甲烷、和70mL己烷的混合物結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，D6-DMSO)δ10.52(s，1H)；9.20(d，1H)；8.55(d，1H)；8.45(s，1H)；8.13(s，1H)；7.95(d，1H)；7.75(d，1H)；7.55(d，1H)；7.32(d，1H)；7.22(d，1H)；3.88(s，3H)；3.64-3.60(m，2H)；3.58-3.54(m，1H)；3.54-3.50(m，1H)；3.44-3.40(m，1H)；3.38-3.34(m，1H)；3.14-3.10(m，3H)；2.77(s，3H)。LRMS(APCI)(C24H26N5O5S)[M+H]+的計(jì)算值496.2；實(shí)測(cè)值496.2。N-[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基]-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺(化合物59S)是用實(shí)施例22和23所述的方法來(lái)進(jìn)行制備的，但是用[(2S)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯(得自實(shí)施例22，步驟1的對(duì)映異構(gòu)體B)代替實(shí)施例22，步驟2中的[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯。N-[1，4-二噁烷-2-基甲基]-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺外消旋混合物(化合物59RS)是用實(shí)施例22和23所述的方法來(lái)進(jìn)行制備的，但是用外消旋的[1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯代替實(shí)施例22，步驟2中的[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基]甲基氨基甲酸芐酯。用下面的操作來(lái)對(duì)本發(fā)明化合物的這種外消旋混合物的對(duì)映異構(gòu)組分進(jìn)行分離將該外消旋化合物58RS(0.083g)溶解于2mL甲醇和18mL二氯甲烷的混合物中。在手性O(shè)D柱(70％異丙醇/庚烷)上對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行拆分，從而得到0.030g對(duì)映異構(gòu)體A(化合物59)[τR12.8min(分析手性HPLC，OD柱，0.46cm×25cmcmid，60％異丙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)]和0.026g對(duì)映異構(gòu)體B(化合物59S)[τR15.8min(分析手性HPLC，OD柱，0.46cm×25cmcmid，60％異丙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)]。實(shí)施例23APinacolate23A-1通過(guò)真空/氮?dú)庋h(huán)將4-溴-1-甲基吡唑(101g，純度為96重量％，600mmol)在THF(600mL)和甲苯(600mL)中的溶液脫氣三次，然后將其保持在氮?dú)鈿夥障?。向其中加入硼酸三異丙?147g，181mL，1.3equiv.)并將該混合物冷卻至-74℃。通過(guò)套管在90分鐘內(nèi)緩慢向其中加入正-己基鋰溶液(2.3M的己烷溶液，391mL)并同時(shí)保持其溫度＜67℃。將所得的粘性的粉紅色溶液老化15分鐘。向其中加入頻哪醇(106g，1.5equiv.)并將該混合物在40分鐘內(nèi)加溫至+25℃。將該混合物老化80分鐘。在10分鐘內(nèi)向其中滴加水(54g，5.0equiv.)，從而形成一種白色的結(jié)晶漿液。將該結(jié)晶漿液在環(huán)境溫度下老化2.5小時(shí)。將固體濾出，用MTBE(2×250mL)洗滌并將其在35℃下真空干燥16小時(shí)。得到干燥的白色固體形式的中間體23B-1。實(shí)施例23BN-[(2R)-1，4-二噁烷-2-基甲基]-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺(化合物59)另一種供選擇的合成將進(jìn)行了脫氣的N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(141.6g；純度為34重量％，48.14g，107mmol)、pinacolate23A-1(52.50g)和二(雙三苯基phoshphine)鈀(327mg，0.64mmol，0.006eq)的溶液加熱至100℃加熱30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并向其中加入2.0NNaOH(200mL)，然后向其中加入EcosorbC941。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后用30gSolkaFloc對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾。將濾液用70mL5.0NHCl酸化，然后向其中加入130mL水。將所得的結(jié)晶漿液過(guò)濾，用2∶1H2O∶DMF(500mL)洗滌并將其在60℃下真空干燥，從而得到化合物59。實(shí)施例23CN-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺步驟1N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺.向一個(gè)燒瓶中加入位于10mLCH2Cl2中的N-叔-丁氧基羰基-N-[4-(二甲基亞氮鎓基(azaniumylidene))-1，4-二氫吡啶-1-基磺酰基]azanide(2.19g，7.27mmol)、氯化N-甲基四氫呋喃-3-aminium(1.00g，7.27mmol)和三乙胺(1.01mL，7.27mmol)。在2小時(shí)后，將該溶液真空濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％EtOAc/己烷)，從而得到{[甲基(四氫呋喃-3-基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸叔-丁酯。將{[甲基(四氫呋喃-3-基)氨基]磺?；鶀氨基甲酸叔-丁酯(1.47g，5.23mmol)溶解于70mLCH2Cl2和45mL三氟乙酸中。在1小時(shí)后，將該溶液真空濃縮，用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水進(jìn)行小滴，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ4.25-4.31(m，1H)；3.79-3.84(m，1H)；3.58-3.66(m，2H)；3.47-3.52(m，1H)；2.56(s，3H)，2.04-2.10(m，1H)；1.81-1.88(m，1H)。步驟2N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基-N-({3R}-四氫呋喃-3-基)磺酰胺和N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基-N-({3R}-四氫呋喃-3-基)磺酰胺將7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(665mg.207mmol)、N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺(372mg，2.06mmol)、Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)呫噸(XANTPHOS)(179mg，0.310mmol)和碳酸銫(2.02g，6.19mmol)加入到一個(gè)干燥的燒瓶中，向其中通入氬氣對(duì)其進(jìn)行凈化。向該燒瓶中裝入30mL無(wú)水二噁烷并再向該溶液中用氬氣鼓泡10分鐘。將該反應(yīng)混合物加熱至95℃并將其在氬氣下進(jìn)行攪拌。在2小時(shí)后，將該混合物冷卻至環(huán)境溫度，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4對(duì)其進(jìn)行干燥。將該溶液濃縮并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)；8.97(d，1H)；8.50(d，1H)；7.95(d，1H)；7.79(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.40(d，1H)；7.22(d，1H)；4.47-4.53(m，1H)；3.75-3.80(m，1H)；3.42-3.53(m，3H)；2.67(s，3H)；1.93-2.00(m，1H)；1.50-1.72(m，1H)；.LRMS(APCI)(C19H19ClN3O4S)[M+H]+的計(jì)算值420.1；實(shí)測(cè)值420.1。將該外消旋混合物溶解于5mg/mL5∶1甲醇/二甲基亞砜中并在手性HPLC(ChiracelOJ-H柱，21mm×250mm，40％甲醇/超臨界二氧化碳，流速＝50mL/min，100巴的出口壓力)上對(duì)其進(jìn)行拆分，從而得到對(duì)映異構(gòu)體A(τR＝6.33min)和對(duì)映異構(gòu)體B(τR＝7.9min)步驟3N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-({3R}-四氫呋喃-3-基)磺酰胺和N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-({3S}-四氫呋喃-3-基)磺酰胺以相同方式對(duì)分離出來(lái)的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行前期處理。描述了一種用于對(duì)映異構(gòu)體B的操作。將N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺對(duì)映異構(gòu)體B(0.070g，0.17mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.069g，0.33mmol)、Pd2(dba)3(0.008g，0.0085mmol)、(tBu3)PBF4(0.005g，0.017mmol)和氟化鉀(0.032g，0.56mmol)合并到一根干燥的試管中。向其中加入1.0mL無(wú)水DMF并再向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘。將該試管密封并將其在BiotageInitiator系列微波反應(yīng)器中加熱至100℃加熱30分鐘。將該溶液用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用HPLC色譜對(duì)其進(jìn)行純化(20-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到所述化合物粗品。將該粗品物質(zhì)用二氧化硅色譜進(jìn)行純化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫，然后用0-20％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)。將分離出來(lái)的材料溶解于最少量的25％甲醇/二氯甲烷中并向其中加入己烷直至發(fā)生沉淀。將沉淀濾出，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，D6-DMSO)δ10.55(s，1H)；9.20(d，1H)；8.58(d，1H)；8.46(s，1H)；8.13(s，1H)；7.95(d，1H)；7.75(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.22(d，1H)；4.48-4.53(m，1H)；3.88(s，3H)；3.74-3.80(m，1H)；3.42-3.54(m，3H)；2.68(s，3H)；1.93-2.00(m，1H)；1.65-1.72(m，1H)。LRMS(APCI)(C23H24N5O4S)[M+H]+的計(jì)算值466.2；實(shí)測(cè)值466.2。N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺的外消旋混合物是用上面的操作，用得自步驟2的外消旋混合物開(kāi)始來(lái)進(jìn)行制備的。下面的化合物是根據(jù)流程圖4來(lái)進(jìn)行制備的。不能通過(guò)商業(yè)途徑獲得的1-H-吡唑-4-硼酸酯是用與實(shí)施例19所述方式相似的方式來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?36-144是用與實(shí)施例4B所述方式相似的方式由各自的(2，4-二甲氧基芐基)氨基衍生物來(lái)進(jìn)行制備的。表3表3A流程圖5實(shí)施例24N-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺.方法A將N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(0.050g，0.15mmol)、異丙基哌嗪(0.038g，0.30mmol)、Pd2(dba)3(1.5mg，0.0015mmol)、BINAP(3.0mg，0.0045mmol)、和叔-丁醇鈉(0.043g，0.45mmol)加入到一個(gè)干燥的燒瓶中，向其中通入氬氣對(duì)其進(jìn)行凈化。向其中加入3.0mL無(wú)水二噁烷并再向該溶液中用氬氣鼓泡5分鐘。將該反應(yīng)攪拌和加熱至105℃。在12小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒到100mL乙酸乙酯、100mL水、和25mL飽和氯化銨中。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。方法B將N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(0.100g，0.30mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)、外消旋-BINAP(11mg，0.018mmol)、和碳酸銫(0.490g，1.50mmol)在一根干燥的試管中混合合并。向其中加入異丙基哌嗪(0.170mL，1.20mmol)和0.70mL無(wú)水二甲基甲酰胺并將該試管密封。將該反應(yīng)內(nèi)含物在BiotageInitiator系列微波中在180℃下加熱15分鐘。將該反應(yīng)內(nèi)含物部分濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.64(d，1H)；8.18(s，1H)；7.96(d，1H)；7.68(d，1H)；7.60(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.18(d，1H)；3.45(m，4H)；3.04(s，3H)；2.78(m，5H)；1.14(d，6H)。LRMS(APCI)C22H27N4O3S[M+H]+的計(jì)算值427.2；實(shí)測(cè)值427.2。下面的化合物是根據(jù)流程圖5來(lái)進(jìn)行制備的。在制備一些化合物時(shí)使用了另一些合成變型。從一種試圖制備化合物225的5-氧代衍生物的單一反應(yīng)中分離出化合物225和226?；衔?30是通過(guò)化合物218的N-叔-丁氧基羰基水解來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?49和250是用與實(shí)施例4，方法B所述方式相似的方式分別由化合物236A和236制得的。表4流程圖6實(shí)施例25N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺.將7-氨基-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.70g，2.7mmol)溶解于20mL無(wú)水二氯甲烷和5mL無(wú)水乙腈中。向其中加入甲氧基乙酸(0.32mL，4.1mmol)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDCI)(0.79g，4.1mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)(0.55g，4.1mmol)并將該溶液在環(huán)境溫度下進(jìn)行攪拌。在12小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液傾倒到300mL乙酸乙酯和100mL水中。將有機(jī)層分離出來(lái)并用100mL鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離出來(lái)，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)；8.94(d，1H)；8.58(d，1H)；8.46(d，1H)；8.10(dd，1H)；7.77(d，1H)；7.40(d，1H)；7.20(d，1H)；4.04(s，2H)；3.36(s，3H)。LRMS(APCI)C17H14ClN2O3[M+H]+的計(jì)算值329.1；實(shí)測(cè)值329.1。實(shí)施例26(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-8-基)氨基甲酸乙酯.向0℃的8-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(6.4mg，0.021mmol)在吡啶(0.3mL)中的溶液中加入催化量的4-二甲基氨基吡啶(刮刀的尖端)和氯甲酸乙酯(0.1mL，0.31MCH2Cl2溶液)。然后，將該混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。在7小時(shí)后，再向其中加入一些氯甲酸乙酯(3μl，0.032mmol)。在攪拌14小時(shí)后，新加入氯甲酸乙酯(6μl，0.064mmol)然后將其再攪拌2小時(shí)。然后，將該混合物濃縮至干燥.將該殘余物粗品用閃柱色譜進(jìn)行純化(100-85％CH2Cl2/MeOH梯度洗脫)。將所收集的級(jí)分濃縮，溶解于CH2Cl2中，用飽和CuSO4水溶液、鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.12(s，1H)，8.85(s，1H)，8.31(d，1H)，7.78(s，1H)，7.71(d，2H)，7.53(m，3H)，7.45(t，2H)，6.97(s，1H)，4.27(q，2H)，1.34(t，3H)。LRMS(APCI)C23H19N2O3[M+H]+的計(jì)算值372.1；實(shí)測(cè)值372.1實(shí)施例27N-乙基-N′-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-8-基)脲.向0℃的8-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(6.4mg，0.021mmol)在吡啶(0.3mL)中的溶液中加入異氰酸乙酯(0.1mL，0.38MCH2Cl2溶液)。然后，將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后將其在50℃下進(jìn)行加熱。在3小時(shí)后，再向其中加入一些異氰酸乙酯(3μl，0.038mmol)并將該混合物在70℃下進(jìn)行加熱。在將其攪拌14小時(shí)后，新向其中加入一些異氰酸乙酯(9μl，0.114mmol)，然后將其在80℃下進(jìn)行加熱。2小時(shí)后，再向其中加入一些異氰酸乙酯(20μl，0.253mmol)并將其繼續(xù)加熱14小時(shí)。然后，將該混合物濃縮至干燥。將該殘余物粗品用閃柱色譜(100-85％CH2Cl2/MeOH梯度洗脫)和反相HPLC(30-100％乙腈/水梯度洗脫，0.1％三氟乙酸改性劑)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ9.24(d，1H)，8.69(d，1H)，8.14(d，1H)，7.85(d，2H)，7.80(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.53(t，2H)，7.45(t，2H)，7.31(s，2H)，2.95(m，2H)，0.93(t，3H)。LRMS(APCI)C23H20N3O2[M+H]+的計(jì)算值370.1；實(shí)測(cè)值370.1實(shí)施例28N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)亞乙基磺酰胺.向一個(gè)燒瓶中加入化合物19(194mg，0.434mmol)和8mLCH2Cl2并將其冷卻至0℃。向其中加入N-甲基嗎啉(0.19mL，1.74mmol)和2-氯乙磺酰氯(90μl，0.87mmol)并使該溶液加溫至室溫。在18小時(shí)后，將該溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物257。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.14(d，1H)；8.73(d，1H)；8.19(d，1H)；7.69-7.72(m，2H)；7.58(dd，1H)；7.49-7.54(m，3H)；7.44-7.47(m，1H)；7.39(d，1H)；7.19-7.25(m，2H)；6.57(dd，1H)；6.37(dd，1H)；6.30(appd，1H)；6.21(d，1H)；6.00(d，1H)；4.86(s，2H)；3.72(s，3H)；3.65(s，3H)。LRMS(APCI)(C31H27N2O5S)[M+H]+的計(jì)算值539.2；實(shí)測(cè)值539.2實(shí)施例29N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)亞乙基磺酰胺.化合物258是通過(guò)實(shí)施例4B所述的方法由257來(lái)進(jìn)行制備的。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)；9.29(257，1H)；8.68(d，1H)；7.98(d，1H)；7.86-7.90(m，2H)；7.78(d，1H)；7.52-7.58(m，3H)；7.45-7.48(m，1H)；7.41(d，1H)；7.29(d，1H)；6.86(dd，1H)；6.20(d，1H)；6.06-6.10(m，1H)。LRMS(APCI)(C22H17N2O3S)[M+H]+的計(jì)算值389.1；實(shí)測(cè)值389.1實(shí)施例30N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-吡咯烷-1-基乙磺酰胺.將化合物258(20.0mg，0.051mmol)和吡咯烷(13μl，0.15mmol)溶解于2mLMeOH和1mLCH2Cl2中。在18小時(shí)后，將該溶液在氮?dú)饬飨聺饪s并用反相HPLC(20-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物259。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.13(d，1H)；8.74(d，1H)；7.92(d，1H)；7.73(dd，1H)；7.68-7.73(m，2H)；7.58(d，1H)；7.49-7.53(m，2H)；7.42-7.45(m，1H)；7.36(d，1H)；7.23(d，1H)；3.28-3.32(m，2H)；3.08-3.12(m，2H)；2.60-2.65(m，4H)；1.88-1.94(m，4H)。LRMS(APCI)(C26H26N3O3S)[M+H]+的計(jì)算值460.2；實(shí)測(cè)值460。實(shí)施例31N-甲基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺.將化合物44(5.0mg，0.013mmol)溶解于0.5mLMeOH和1mLCH2Cl2中，然后向其中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(14μl2MCH2Cl2溶液，0.03mmol)。在30分鐘后，再向其中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(14μl2MCH2Cl2溶液，0.03mmol)。在又過(guò)了30分鐘后，將該溶液真空濃縮，從而得到標(biāo)題化合物260。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.10(d，1H)；8.69(d，1H)；8.16(d，1H)；7.77(dd，1H)；7.64-7.67(m，2H)；7.59(d，1H)；7.45-7.49(m，2H)；7.37-7.42(m，2H)；7.23(d，1H)；3.39(s，3H)；2.84(s，3H)。LRMS(APCI)(C22H19N2O3S)[M+H]+的計(jì)算值391.1；實(shí)測(cè)值391.1實(shí)施例323-氯-7-[(2，4-二甲氧基芐基)(甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將化合物7(100.0mg，0.246mmol)、低聚甲醛(24mg，0.27mmol)、和NaBH(OAc)3(57mg，0.27mmol)混懸于4mL二氯乙烷和2mL二噁烷中并將其攪拌一夜。在18小時(shí)后，再向其中加入一些低聚甲醛(122mg，1.35mmol)、NaBH(OAc)3(172mg，0.81mmol)和5mL二噁烷并將該混合物加熱至60℃。在24小時(shí)后，再向其中加入一些低聚甲醛(222mg，2.46mmol)和NaBH(OAc)3(521mg，2.46mmol)。在又過(guò)了24小時(shí)后，將該混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液真空濃縮并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物261。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.75(d，1H)；8.56(d，1H)；7.65(d，1H)；7.43(d，1H)；7.18(d，1H)；7.09(d，1H)；7.03(dd，1H)；6.89(d，1H)；6.49(d，1H)；6.36(dd，1H)；4.58(s，2H)；3.84(s，3H)；3.76(s，3H)；3.17(s，3H)。LRMS(APCI)(C24H22ClN2O3)[M+H]+的計(jì)算值421.1；實(shí)測(cè)值420.7。實(shí)施例33[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]酰氨基磷酸二甲酯.(化合物262)將化合物139(10mg，0.033mmol)和三乙胺(14μl，0.10mmol)混懸于2mL二氯甲烷中并向其中加入二甲基chloridophosphate(7μl，0.066mmol)。在30分鐘后，將該混懸液加熱至40℃。在又過(guò)了2小時(shí)后，向其中加入一些二甲基chloridophosphate(36μl，0.33mmol)。在又過(guò)了18小時(shí)后，將該黃色溶液傾倒到乙酸乙酯中并將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物通過(guò)反相HPLC(20-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.89(d，1H)；8.63(s，1H)；.7.88(s，1H)；7.82(d，1H)；7.79(s，1H)；7.51(d，1H)；7.32-7.38(m，2H)；7.18-7.22(m，1H)；6.06(brd，1H)；3.94(s，3H)；3.79(s，3H)；3.77(s，3H)；LRMS(APCI)(C20H20N4O4P)[M+H]+的411.1；實(shí)測(cè)值411.1。下面的化合物是根據(jù)流程圖6來(lái)進(jìn)行制備的。在一些化合物的制備中使用另一些合成變型?；衔?63和264是在化合物44和265的形成過(guò)程中用實(shí)施例5，方法B所述的操作進(jìn)行分離的?；衔?68是從制備化合物267的反應(yīng)混合物中分離出來(lái)的。化合物271是通過(guò)用乙酰氯對(duì)化合物23進(jìn)行?；瘉?lái)進(jìn)行制備的。化合物275是通過(guò)化合物8與鄰苯二甲酸酐的縮合來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?78是以與實(shí)施例24，方法B所述方式相似的方式由化合物254與1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷的偶合分離出來(lái)的。化合物281、286、和287是用與化合物259所述方式相似的方式用DMF作為共溶劑來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?85是從制備化合物286的反應(yīng)混合物中分離出來(lái)的?；衔?88是用與實(shí)施例24所述方式相似的方式由化合物287與1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷的偶合來(lái)進(jìn)行制備的?；衔?89是用與實(shí)施例4，方法B所述方式相似的方式分別由化合物261來(lái)進(jìn)行制備的。表5流程圖7實(shí)施例34N-(5-羥基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺向進(jìn)行著攪拌的N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(0.50g，1.3mmol)在MeOH(30mL)中的結(jié)晶漿液中加入NaBH4(100mg，2.6mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用1NHCl，然后用1NNaOH對(duì)其進(jìn)行處理并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物用EtOAc稀釋并用鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.66(d，1H)；8.38(d，1H)；7.15-7.71(m，10H)；5.28(s，1H)；2.96(s，3H)。LRMS(APCI)(C21H19N2O3S)[M+H]+的計(jì)算值379.1；實(shí)測(cè)值379.1。實(shí)施例35乙酸7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-基酯向進(jìn)行著攪拌的N-(5-羥基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(50mg，0.13mmol)在AcOH(1mL)中的溶液中加入Ac2O(0.5mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至120℃加熱1天，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)；8.11(s，1H)；7.18-7.63(m，10H)；6.75(s，1H)；3.03(s，3H)；2.23(brs，3H)。LRMS(APCI)(C23H21N2O4S)[M+H]+的計(jì)算值421.1；實(shí)測(cè)值421.1。實(shí)施例36N-(5-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基甲磺酰胺在0℃下，向進(jìn)行著攪拌的N-(5-羥基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(30mg，0.079mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％，10mg，0.25mmol)。在10分鐘后，向其中加入MeI(50uL，0.80mmol)并將所得的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水進(jìn)行處理，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)；8.07(s，1H)；7.19-7.60(m，10H)；4.71(brs，1H)；3.50(brs，3H)；3.28(s，3H)；2.79(s，3H)。LRMS(APCI)(C23H23N2O3S)[M+H]+的計(jì)算值407.1；實(shí)測(cè)值407.2。實(shí)施例37N-(3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺.將化合物263(10.0mg，0.022mmol)和Zn粉(14mg，0.22mmol)混懸于2mLAcOH中并將其加熱至100℃。在24小時(shí)后，將該混合物用0.45μN(yùn)ylon注射器式濾器過(guò)濾，真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-80％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到N，N-(3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-二-甲磺酰胺。用實(shí)施例5B的堿性水解步驟中所述的方法將N，N-(3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-二-甲磺酰胺轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物295。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)；7.77(s，1H)；7.52-7.55(m，2H)；7.40-7.44(m，2H)；7.33-7.37(m，1H)；7.27(d，1H)；7.12-7.22(m，3H)；7.00(dd，1H)；6.57(s，1H)；3.74(s，2H)；2.95(s，3H)。LRMS(APCI)(C21H19N2O2S)[M+H]+的計(jì)算值363.1；實(shí)測(cè)值363.1。實(shí)施例38N-[(5E/Z)-5-(羥基亞氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺向進(jìn)行著攪拌的N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(0.10g，0.27mmol)在EtOH(7mL)中的溶液中加入鹽酸羥胺(0.30g，4.3mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至90℃加熱5小時(shí)，冷卻至室溫，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到3∶2的異構(gòu)體混合物形式的標(biāo)題化合物。對(duì)于主要的異構(gòu)體而言；1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.82(d，1H)；8.30(d，1H)；7.00-7.70(m，10H)；3.02(s，3H)。LRMS(APCI)(C21H18N3O3S)[M+H]+的計(jì)算值392.1；實(shí)測(cè)值392.1。實(shí)施例39N-(3-苯基-5-吡咯烷-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺在0℃下，向進(jìn)行著攪拌的N-(5-羥基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺(40mg，0.11mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入SOCl2(30uL，0.41mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)并將其真空濃縮。在0℃下，向該殘余物中加入CH2Cl2(2mL)和吡咯烷(0.10mL，1.2mmol)。使該混合物隨著浴溫自然至室溫而加溫至室溫并將其攪拌一夜。將該混合物濃縮并將其用閃柱色譜進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)；7.91(s，1H)；7.15-7.64(m，10H)；4.31(brs，1H)；3.02(s，3H)；2.09(brs，4H)；1.61(brs，4H)。LRMS(APCI)(C25H26N3O2S)[M+H]+的計(jì)算值432.2；實(shí)測(cè)值432.1。下面的化合物是根據(jù)流程圖7來(lái)進(jìn)行制備的。表6流程圖8實(shí)施例407-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇.將LiAlH4(22mg，0.586mmol)加入到化合物12(100.0mg，0.293mmol)在3mLTHF中的溶液中。在1小時(shí)后，通過(guò)加入22μl水將該反應(yīng)淬熄。在30分鐘后，向其中加入66μl2.5MNaOH并在30分鐘后，再向其中加入22μl水并將該混合物強(qiáng)烈攪拌。在18小時(shí)后，將該混合物過(guò)濾并將固體相繼用EtOAc(100mL)和1∶1MeOH/CH2Cl2(50mL)溶液進(jìn)行洗滌。將濾液真空濃縮，從而得到一種油狀物粗品二醇309。LRMS(APCI)(C21H18NO2)[M+H]+的計(jì)算值316.1；實(shí)測(cè)值316.2。實(shí)施例40A7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-苯基-5H-苯并[4,5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇.將二醇309(90mg，0.285mmol)、咪唑(49mg，0.71mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷氯(0.31mmol，48mg)溶解于3mLDMF中。在1小時(shí)后，再向其中加入2mLDMF。在1小時(shí)后，再向其中加入一些咪唑(49mg，0.71mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷氯(0.31mmol，48mg)。在又過(guò)了18小時(shí)后，將該混合物傾倒到EtOAc中，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用Na2SO4進(jìn)行干燥并將其真空濃縮，從而得到粗品醇310。LRMS(APCI)(C27H32NO2Si)[M+H]+的計(jì)算值430.2；實(shí)測(cè)值430.2。實(shí)施例417-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將二氧化錳(250mg，2.88mmol)加入到醇310(123mg，0.286mmol)在5mLCH2Cl2中的溶液中。在72小時(shí)后，將該混合物用45μN(yùn)ylon注射器式濾器過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(5-60％EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到酮311。LRMS(APCI)(C27H30NO2Si)[M+H]+的計(jì)算值428.2；實(shí)測(cè)值428.2。實(shí)施例427-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將氟化四-正-丁基銨(8μl2M位于THF中的溶液，0.15mmol)加入到酮311(58mg，0.14mmol)在1mLTHF中的溶液中。在30分鐘后，將該溶液傾倒到EtOAc中，用水和鹽水進(jìn)行洗滌然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液過(guò)濾，真空濃縮并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到醇312。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.08(d，1H)；8.68(d，1H)；8.21(s，1H)；7.68(dd，1H)；7.64-7.67(m，2H)；7.57(s，1H)；7.44-7.48(m，2H)；7.37-7.41(m，1H)；7.35(d，1H)；7.23(d，1H)；4.81(s，2H)。實(shí)施例437-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.化合物313是用與實(shí)施例41所述方式相似的方式來(lái)進(jìn)行制備的，只是用氫化二異丁基鋁作為還原劑。LRMS(APCI)(C21H25ClNO2Si)[M+H]+的計(jì)算值386.1；實(shí)測(cè)值385.7。實(shí)施例447-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將化合物313(185mg，0.479mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(199.mg，0.959mmol)、Pd(dppf)Cl2(35.mg，0.048mmol)和K2CO3(199mg，1.44mmol)混懸于3mL二噁烷中。將該混合物用Ar噴射10分鐘，然后將其加熱至95℃。在18小時(shí)后，將該混合物傾倒到EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％EtOAc/己烷梯度洗脫)，從而得到標(biāo)題化合物314。LRMS(APCI)(C25H30N3O2Si)[M+H]+的計(jì)算值432.2；實(shí)測(cè)值431.7。實(shí)施例457-(羥基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.化合物315是由化合物228用與實(shí)施例42所述方式相似的方式進(jìn)行制備的。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)；8.57(d，1H)；8.26(d，1H)；7.92(d，1H)；7.81(s，1H)；7.73(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.36(d，1H)；7.25(d，1H)；4.86(d，2H)；3.99(s，3H)；1.84(t，1H)。LRMS(APCI)(C19H16N3O2)[M+H]+的計(jì)算值318.1；實(shí)測(cè)值317.8。實(shí)施例46乙酸[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲酯(化合物316)將化合物315(12mg，0.038mmol)溶解于0.5mL二氯甲烷和0.1mLN，N’-二甲基甲酰胺中并將其冷卻至0℃。向其中加入DMAP(2mg，0.019mmol)and三乙胺(20μl，0.14mmol)，然后向其中加入乙酰氯(7μl，0.10mmol)。將該混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，這時(shí)用飽和氯化銨水溶液將其淬熄并用二氯甲烷將其萃取三次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)；8.59(s，1H)；8.26(s，1H)；7.93(s，1H)；7.83(s，1H)；7.68(d，1H)；7.61(d，1H)；7.40(d，1H)；7.26-7.24(m，1H)；5.24(s，2H)；3.99(s，3H)；2.14(s，3H)。LRMS(APCI)(C21H18N3O3)[M+H]+的計(jì)算值360.1；實(shí)測(cè)值360.1。實(shí)施例47苯甲酸[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲酯(化合物317)將化合物315(10mg，0.032mmol)溶解于0.5mL二氯甲烷和0.1mLN，N’-二甲基甲酰胺中并將其冷卻至0℃。向其中加入DMAP(2mg，0.019mmol)和三乙胺(16μl，0.12mmol)，然后向其中加入苯甲酰氯(10μl，0.08mmol)。將該混合物在0℃下攪拌3小時(shí)，這時(shí)用飽和氯化銨水溶液將其淬熄并用二氯甲烷將其萃取三次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)；8.62(s，1H)；8.36(s，1H)；8.09(d，2H)；7.93(s，1H)；7.83(s，1H)；11.73(d，1H)；7.64(d，1H)；7.58(t，1H)；7.45(t，2H)；7.42-7.41(m，1H)；7.27(d，1H)；5.50(s，2H)；3.99(s，3H)。LRMS(APCI)(C26H20N3O3)[M+H]+的計(jì)算值422.1；實(shí)測(cè)值422.1。實(shí)施例48步驟1在0℃下，將甲磺酰氯(由22G針加入1滴)加入到化合物312(30.0mg，0.096mmol)和NEt3(27μl，0.19mmol)的溶液中。在30分鐘后，再向其中加入甲磺酰氯(由22G針加入1滴)。在30分鐘后，再向其中加入一些甲磺酰氯(由22G針加入2滴)。在又過(guò)了2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒到EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液過(guò)濾，真空濃縮并將該粗品直接用于下一個(gè)反應(yīng)中。步驟2將得自步驟A的甲磺酸酯粗品(37mg，0.01mmol)和亞甲磺酸鈉(19mg，0.19mmol)混懸于2mLDMF中并將其加熱至45℃。在1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物傾倒到EtOAc中，用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液過(guò)濾并將其真空濃縮，從而得到化合物318和319的混合物。用反相HPLC對(duì)這兩種化合物進(jìn)行純化(30-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到其TFA鹽。7-[(甲基磺?；?甲基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物318)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.27(d，1H)；8.88(d，1H)；8.29(s，1H)；7.83(dd，1H)；7.68-7.73(m，3H)；7.46-7.55(m，4H)；7.37(d，1H)；4.41(s，2H)；2.85(s，3H)。LRMS(APCI)(C22H18NO3S)[M+H]+的計(jì)算值376.1；實(shí)測(cè)值376.1。亞甲磺酸(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲酯(化合物319)。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.29(d，1H)；8.98(d，1H)；8.25(d，1H)；7.73(dd，1H)；7.67-7.70(m，2H)；7.64(d，1H)；7.39-7.52(m，5H)；5.15(ABq，2H)；2.68(s，3H)。LRMS(APCI)(C22H18NO3S)[M+H]+的計(jì)算值376.1；實(shí)測(cè)值376.1。實(shí)施例497-(氨基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.二苯基磷?；B氮化物(DPPA)(由21G針加入1滴)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(由21G針加入1滴)加入到化合物315(10.0mg，0.032mmol)在1mLTHF中的溶液中。在18小時(shí)后，再向其中加入一些DPPA(由21G針加入1滴)和DBU(由21G針加入1滴)。在又過(guò)了24小時(shí)后，再向其中加入一些DPPA(由21G針加入4滴)和DBU(由21G針加入4滴)。在又過(guò)了24小時(shí)后，將該溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液過(guò)濾，真空濃縮并將該疊氮化物粗品直接用于下一個(gè)反應(yīng)。將該疊氮化物粗品溶解于5mLMeOH中并向其中加入SnCl2(18.2mg，0.10mmol)。在30分鐘后，再向其中加入一些SnCl2(36.4mg，0.20mmol)。在又過(guò)了18小時(shí)后，再向其中加入一些SnCl2(18.2mg，0.10mmol)。在3小時(shí)后，將該溶液真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(20-100％CH3CN/具有0.05％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物320。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ9.05(d，1H)；8.60(d，1H)；8.20-8.23(m，2H)；8.01(s，1H)；7.75(dd，1H)；7.70(d，1H)；7.34(d，1H)；7.27(d，1H)；4.03(s，2H)；3.95(s，3H)。LRMS(APCI)(C19H17N4O)[M+H]+的計(jì)算值317.1；實(shí)測(cè)值317.1。實(shí)施例50N-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基}甲磺酰胺.用與實(shí)施例48步驟1所述方式相似的方式將化合物315轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲磺酸酯。將該甲磺酸酯粗品溶解于5mLTHF中并向其中加入甲磺酰胺(60mg，0.63mol)和K2CO3(87mg，0.63mmol)。在30分鐘后，將該混合物加熱至55℃，然后向其中加入1mLDMF。在又過(guò)了1小時(shí)后，再向其中加入1mLDMF。在18小時(shí)后，將該混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌然后用Na2SO4進(jìn)行干燥。將該溶液過(guò)濾，真空濃縮并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(30-100％CH3CN/具有0.05％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物321。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.02(d，1H)；8.58(s，1H)；8.23(s，1H)；7.92(s，1H)；7.83(s，1H)；7.72(dd，1H)；7.61(d，1H)；7.39(d，1H)；7.22(d，1H)；4.89(brs，1H)；4.47-4.49(m，2H)；3.99(s，3H)；2.97(s，3H)。LRMS(APCI)(C20H19N4O3S)[M+H]+的計(jì)算值395.1；實(shí)測(cè)值395.1。實(shí)施例51N-(5-氧代-3-苯基-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺.將化合物263(15mg，0.04mmol)溶解于8mLEtOH和1mL1NHCl中，然后向其中加入4mg10％鈀披碳并將該混合物放置在Parr搖動(dòng)器上放在45psi氫氣下。在24小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物用45μN(yùn)ylon注射器式濾器過(guò)濾，真空濃縮，并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-60％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到被過(guò)度還原的芐醇N-(5-羥基-3-苯基-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺。將該芐醇粗品(5mg，0.013mmol)溶解于5mLCH2Cl2中并將其與25mgMnO2一起攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用45μN(yùn)ylon注射器式濾器過(guò)濾，真空濃縮，并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(30-100％CH3CN/具有0.1％TFA改性劑的水)，從而得到標(biāo)題化合物322。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.83(d，1H)；8.54(d，1H)；7.65(d，1H)；7.57-7.59(m，2H)；7.41-7.47(m，3H)；7.35-7.39(m，1H)；7.25(d，1H)；6.57(s，1H)；3.43-3.46(m，2H)；3.18-3.22(m，2H)；2.98(s，3H)。LRMS(APCI)(C21H19N2O3S)[M+H]+的計(jì)算值379.1；實(shí)測(cè)值379.1。實(shí)施例527-氨基-6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮.將N-氯琥珀酰亞胺(5mg，0.036mmol)加入到化合物139(10mg，0.033mmol)在無(wú)水乙腈中的溶液中并將其加熱至75℃。在3小時(shí)后，向其中加入1摩爾氫氧化鈉并將該混合物用二氯甲烷萃取三次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-70％乙腈/水梯度洗脫0.1％，三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H)；8.25(d，1H)；8.23(d，1H)；8.03(s，1H)；7.36(d，1H)；7.19(d，1H)；7.08(d，1H)；7.01(d，1H)；3.96(s，3H)。LRMS(APCI)(C18H14ClN4O)[M+H]+的計(jì)算值337.1；實(shí)測(cè)值337.1。實(shí)施例537-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(化合物324)將化合物45(100mg，0.275mmol)、1，8-二氮雜二環(huán){5.4.0}十一碳-7-烯(0.113mL，0.825mmol)、四氟硼酸三-叔-丁基磷鎓(0.032g，0.032mmol)、醋酸鈀(II)(6mg，0.027mmol)、和六羰鉬(73mg，0.275mmol)溶解于2mLDMF和1mL甲醇中。將該反應(yīng)混合物在BiotageInitiator系列微波中在130℃下加熱30分鐘。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物通過(guò)反相HPLC(30-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)；9.32(d，1H)；8.89(d，1H)；8.01(d，1H)；7.80(d，1H)；7.61(dd，1H)；7.51(d，1H)；7.29(d，1H)；3.92(s，3H)；2.73(s，6H)。LRMS(APCI)(C18H17N3O5S)[M+H]+的計(jì)算值388.1；實(shí)測(cè)值388.1。實(shí)施例547-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-5-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物325)將7-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯(17mg，0.044mmol)溶解于1mLTHF和1mL1M氫氧化鈉水溶液中。在2小時(shí)后，通過(guò)加入1.1mL1MHCl將該混合物淬熄并在真空下除去有機(jī)物。將該物質(zhì)冷凍干燥，從而得到7-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酸。將該7-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酸粗品(21mg，0.056mmol)、2-氨基噻唑e(8mg，0.084mmol)、鹽酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(16mg，0.084mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(11mg，0.084mmol)和4-二甲基氨基吡啶(刮刀尖)溶解于2mLDMF中并將其攪拌18小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水進(jìn)行洗滌，然后用硫酸鈉干燥并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物通過(guò)反相HPLC進(jìn)行純化(20-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，DMSO-d6)δ13.06(brs，1H)；10.59(brs，1H)；9.47(d，1H)；9.13(d，1H)；8.02(d，1H)；7.81(d，1H)；7.61(dd，1H)；7.57(d，1H)；7.50(d，1H)；7.27-7.33(m，2H)；2.74(s，6H)；.LRMS(APCI)(C20H17N5O4S2)[M+H]+的計(jì)算值456.1；實(shí)測(cè)值456.1。實(shí)施例553-氯-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物326)向一個(gè)配有聚四氟乙烯隔膜的試管中加入化合物1(1.0g，3.1mmol)、PdC]2(dppf)(0.12g，0.16mmol)、和乙烯基三氟硼酸鉀(0.42g，3.1mmol)。將該試管排空并用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的正-PrOH(30mL)，然后向其中加入三乙胺(1.3mL，9.4mmol)。將該混合物加熱至100℃加熱3小時(shí)。將該溶液用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌，并用硫酸鎂干燥。將該溶液真空濃縮并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-25％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.80(d，1H)；8.53(d，1H)；8.27(d，1H)；7.76(dd，1H)；7.57(d，1H)；7.32(d，1H)；7.26(d，1H)；6.83(dd，1H)；5.94(d，1H)；5.43(d，1H)。LRMS(APCI)(C16H11ClNO)[M+H]+的計(jì)算值268.1；實(shí)測(cè)值268.1。實(shí)施例563-氯-7-環(huán)氧乙烷-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物327)將3-氯-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.30g，1.12mmol)溶解于17mLDMSO和3.0mL水中。向其中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.20g，1.12mmol)并將該反應(yīng)在油浴中在60℃下加熱1小時(shí)，這時(shí)再向其中加入0.1gN-溴琥珀酰亞胺(0.56mmol)并將該混合物在60℃下再攪拌45分鐘。將所得的混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并將其真空濃縮。將所得的殘余物粗品溶解于30mL四氫呋喃和6mL叔-BuOH中。向其中滴加叔-BuOK(2.24mL1.0MTHF溶液，2.24mmol)并將所得的橙色結(jié)晶漿液在室溫下攪拌45分鐘。將該反應(yīng)用水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-25％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.79(d，1H)；8.49(d，1H)；8.20(d，1H)；7.57(d，1H)；7.55(dd，1H)；7.27(d，1H)；7.23(d，1H)；3.99(dd，1H)；3.21(dd，1H)；2.84(dd，1H)。實(shí)施例57將3-氯-7-環(huán)氧乙烷-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.67g，2.4mmol)溶解于30mLTHF中。向其中加入LiAlH4(90mg，2.4mmol)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)滴加水，然后緩慢加入1NHCl將該反應(yīng)淬熄。將該混合物用乙酸乙酯萃取。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并將其真空濃縮。將該粗品混合物在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行應(yīng)用。3-氯-7-(1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇LRMS(APCI)(C16H15ClNO2)[M+H]+的計(jì)算值288.1；實(shí)測(cè)值288.1.3-氯-7-(2-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇LRMS(APCI)(C16H15ClNO2)[M+H]+的計(jì)算值288.1；實(shí)測(cè)值288.1。實(shí)施例58將3-氯-7-(1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇和3-氯-7-(2-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇的粗品混合物(0.67g，2.4mmol)溶解于30mLN.N’-二甲基甲酰胺中。相繼向其中加入咪唑(0.82g，6.0mmol)和TBSCl(0.45g，3.0mmol)并將該反應(yīng)在50℃下攪拌2小時(shí)，這時(shí)，再向其中加入一些咪唑(0.82g，12mmol)和TBSCl(0.45g，3.0mmol)并將該反應(yīng)再攪拌2小時(shí)。將該混合物用水和飽和氯化銨溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌五次，用硫酸鎂干燥并將其真空濃縮。將所得的粗品物質(zhì)溶解于30mL二氯甲烷中。向其中加入MnO2(4.0g，46.5mmol)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌一夜。將所得的結(jié)晶漿液用硅藻土塞過(guò)濾，用二氯甲烷洗滌，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-20％乙酸乙酯/己烷)，從而得到混合物形式的標(biāo)題化合物。通過(guò)閃柱色譜對(duì)該化合物進(jìn)行分離(二氧化硅，0-10％乙酸乙酯/己烷)。7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.79(d，1H)；8.53(d，1H)；8.18(d，1H)；7.76(dd，1H)；7.58(d，1H)；7.29(d，1H)；7.26(d，1H)；5.01(q，1H)；1.44(d，3H)；0.91(s，9H)；0.07(s，3H)；-0.01(s，3H)。7-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.80(d，1H)；8.52(d，1H)；8.12(d，1H)；7.58(dd，1H)；7.53(d，1H)；7.29-7.27(m，2H)；3.86(t，2H)；2.96(t，2H)；0.84(s，9H)；-0.04(s，6H)。實(shí)施例597-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物332)向一個(gè)配有聚四氟乙烯隔膜的試管中加入7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(50mg，0.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(9mg，0.013mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(78mg，0.38mmol)、和碳酸鈉(40mg，0.38mmol)。將該試管排空并用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的二噁烷(1.2mL)并將該混合物在100℃下攪拌一夜。將該溶液用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，20-100％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H)；8.58(d，1H)；8.19(d，1H)；7.90(d，1H)；7.97(s，1H)；7.72(dd，1H)；7.56(d，1H)；7.32(d，1H)；7.22(d，1H)；5.01(q，1H)；3.97(s，3H)；1.44(d，3H)；0.90(s，9H)；0.06(s，3H)；-0.02(s，3H)。LRMS(APCI)(C26H32N3O2Si)[M+H]+的計(jì)算值446.2；實(shí)測(cè)值446.2。實(shí)施例60將7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(51mg，0.114mmol)溶解于2mL四氫呋喃中。向其中加入氟化四丁基銨(0.14mL1.0MTHF溶液，0.14mmol)并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯和鹽水稀釋并用鹽水將其洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將其真空濃縮。通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-70％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)得到標(biāo)題化合物。用制備手性HPLC對(duì)這兩種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離(AS柱，18％乙醇/庚烷等度洗脫)。通過(guò)形成Mosher’s酯來(lái)測(cè)定其絕對(duì)立體化學(xué)。7-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.98(d，1H)；8.55(d，1H)；8.24(d，1H)；7.89(d，1H)；7.80(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.58(d，1H)；7.34(d，1H)；7.22(d，1H)；5.06(q，1H)；3.98(s，3H)；1.55(s，3H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C20H18N3O2)[M+H]+的計(jì)算值332.1；實(shí)測(cè)值332.1。τR18.9min(分析手性HPLC，AS柱，0.46cm×25cm，18％乙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)。7-[(1S)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮。1HNMR和LRMS數(shù)據(jù)與7-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮相匹配。τR21.5min(分析手性HPLC，AS柱，0.46cm×25cm，18％乙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)。實(shí)施例617-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物335)向一個(gè)配有聚四氟乙烯隔膜的試管中加入7-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(9mg，0.023mmol)、PdCl2(PPh3)2(2mg，0.002mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(14mg，0.068mmol)、和碳酸鈉(7mg，0.068mmol)。將該試管排空并用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的二噁烷(0.5mL)并將該混合物在100℃下攪拌一夜。將該溶液用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行稀釋，用水和鹽水進(jìn)行洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，20-100％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(APCI)(C26H32N3O2Si)[M+H]+的計(jì)算值446.2；實(shí)測(cè)值446.2。實(shí)施例627-(2-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物336)將7-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(5mg，0.011mmol)溶解于0.5mL四氫呋喃中。向其中加入氟化四丁基銨0.013mL1.0MTHF溶液，0.013mmol)并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用乙酸乙酯和鹽水稀釋并用鹽水將其洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并將其真空濃縮。通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-70％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.01(d，1H)；8.58(s，1H)；8.16(d，1H)；7.92(s，1H)；7.81(s，1H)；7.59(dd，1H)；7.56(d，1H)；7.35(d，1H)；7.24(d，1H)；3.99(s，3H)；3.96(t，2H)；3.03(t，2H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C20H18N3O2)[M+H]+的計(jì)算值332.1；實(shí)測(cè)值332.1。實(shí)施例633-氯-7-(1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物337)將7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(20mg，0.05mmol)吸收于1mL四氫呋喃中。向其中加入氟化四丁基銨0.06mL1.0MTHF溶液，0.06mmol)并將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。將該反應(yīng)真空濃縮并通過(guò)閃柱色譜直接對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-35％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.80(d，1H)；8.50(d，1H)；8.23(d，1H)；7.76(dd，1H)；7.60(d，1H)；7.31(d，1H)；7.26(d，1H)；5.06(q，1H)；1.55(d，3H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C16H13ClNO2)[M+H]+的計(jì)算值286.1；實(shí)測(cè)值286.1。實(shí)施例643-氯-7-乙基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇(化合物338)將3-氯-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(20mg，0.075mmol)溶解于1mL四氫呋喃中。向其中加入Rh(COD)2BF4(3mg，0.007mmol)，然后向其中滴加9-BBN(0.44mL0.5MTHF溶液，0.22mmol)并將該反應(yīng)攪拌一夜。將該反應(yīng)冷卻至0℃并通過(guò)同時(shí)加入1M氫氧化鈉(2.5ml)和30％過(guò)氧化氫(0.75mL)來(lái)將其淬熄并將其攪拌5小時(shí)。將所得的溶液傾倒到乙酸乙酯和鹽水中并將其用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，用硫酸鎂干燥，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(0-60％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)；8.03(s，1H)；7.54(s，1H)；7.28(m，2H)；7.17-7.14(m，2H)；5.31(s，1H)；2.70(q，2H)；1.25(t，3H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C16H15ClNO)[M+H]+的計(jì)算值272.1；實(shí)測(cè)值272.1。實(shí)施例653-氯-7-(1，2-二羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物339)將3-氯-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.10g，0.37mmol)溶解于4mL四氫呋喃和2mL水中。向其中加入4-甲基嗎啉N-氧化物(0.105mL50％w/w水溶液，0.45mmol)，然后向其中加入四氧化鋨(0.24mLa4％w/w水溶液，0.037mmol)。將所得的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，這時(shí)，通過(guò)加入10％w/w硫代硫酸鈉水溶液將其淬熄并將其攪拌10分鐘。將該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，20-100％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.80(d，1H)；8.49(d，1H)；8.24(d，1H)；7.76(dd，1H)；7.60(d，1H)；7.32(d，1H)；7.25(d，1H)；4.99(dd，1H)；3.87(dd，1H)；3.70(dd，1H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C16H13ClNO3)[M+H]+的計(jì)算值302.1；實(shí)測(cè)值302.1。實(shí)施例667-(1，2-二羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物340)向一個(gè)配有聚四氟乙烯隔膜的試管中加入3-氯-7-(1，2-二羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(9mg，0.03mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(12mg，0.060mmol)、Pd2(dba)3(1mg，0.001mmol)、(tBu3)PBF4(1mg，0.003mmol)和氟化鉀(6mg，0.098mmol)。將該試管排空并用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的DMF(0.9mL)并將該反應(yīng)在微波中在180℃下加熱30分鐘。將該反應(yīng)傾倒到乙酸乙酯/鹽水混合物中并將其用鹽水洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-70％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.00(d，1H)；8.58(d，1H)；8.27(s，1H)；7.91(s，1H)；7.81(s，1H)；7.75(d，1H)；7.61(d，1H)；7.38(d，1H)；7.24(d，1H)；5.0(dd，1H)；3.99(s，3H)；3.87(dd，1H)；3.72(d，1H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C20H18N3O3)[M+H]+的計(jì)算值348.1；實(shí)測(cè)值348.1。實(shí)施例673-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-醛(化合物341)將3-氯-7-(1，2-二羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(60mg，0.20mmol)溶解于1.8mL四氫呋喃和0.9mL水中。向其中加入高碘酸鈉(51mg，0.24mmol)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。然后，將該反應(yīng)用水稀釋并用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，10-100％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)；8.85(d，1H)；8.73(d，1H)；8.54(d，1H)；8.20(dd，1H)；7.75(d，1H)；7.47(d，1H)；7.31(d，1H)。實(shí)施例683-氯-7-(1-羥基丙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物342)將3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-醛(25mg，0.093mmol)溶解于4mL熱二氯甲烷中。將該溶液冷卻至室溫并向其中加入氯化乙基鎂(0.047mL2.0MTHF溶液，0.093mmol)。將該反應(yīng)在室溫下攪拌1.5小時(shí)，這時(shí)，通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液將其淬熄。將該混合物用二氯甲烷萃取三次。將所合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，5-60％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.80(d，1H)；8.52(d，1H)；8.21(d，1H)；7.73(dd，1H)；7.60(d，1H)；7.32(d，1H)；7.27(d，1H)；4.79(t，1H)；1.99(s，1H)；1.89-1.79(m，2H)；0.94(t，3H)。LRMS(APCI)(C17H15ClNO2)[M+H]+的計(jì)算值300.1；實(shí)測(cè)值300.1。實(shí)施例697-[(1R)-1-甲氧基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物343)將7-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(7mg，0.02mmol)溶解于1mL四氫呋喃中。向其中加入氫化鈉(10mg60％位于油中的分散體)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入碘甲烷(26μl，0.42mmol)并將該反應(yīng)再攪拌3小時(shí)。然后。將該反應(yīng)傾倒到乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液的混合物中。將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.05(d，1H)；8.73(s，1H)；8.21(d，1H)；7.94(s，1H)；7.85(s，1H)；7.73(dd，1H)；7.65(d，1H)；7.51(d，1H)；7.34(d，1H)；4.47(q，1H)；4.01(s，3H)；3.27(s，3H)；1.46(d，3H)。LRMS(APCI)(C21H20N3O2)[M+H]+的計(jì)算值346.2；實(shí)測(cè)值346.2。實(shí)施例707-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物344)將7-[(1S)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(7mg，0.02mmol)溶解于1mL四氫呋喃中。向其中加入氫化鈉(10mg60％位于油中的分散體)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。向其中加入碘甲烷(26μl，0.42mmol)并將該反應(yīng)再攪拌3小時(shí)。然后，將該反應(yīng)傾倒到乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液的混合物中。將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取兩次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR和LRMS術(shù)語(yǔ)與7-[(1R)-1-甲氧基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮匹配。實(shí)施例714-[2-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-羥基乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(化合物345)將3-氯-7-環(huán)氧乙烷-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(60mg，0.21mmol)混懸于2.5mL甲醇中。向其中加入哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(98mg，0.53mmol)并將該反應(yīng)加熱至回流加熱8小時(shí)。將所得的混合物真空濃縮并通過(guò)閃柱色譜直接對(duì)其進(jìn)行純化(15-100％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.79(d，1H)；8.49(d，1H)；8.22(d，1H)；7.77(dd，1H)；7.60(d，1H)；7.31(d，1H)；7.25(d，1H)；4.91(dd，1H)；3.50-3.45(m，4H)；2.72(寬s，2H)；2.63(dd，1H)；2.50(dd，1H)；2.44(寬s，2H)；1.46(s，9H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C25H29ClN3O4)[M+H]+的計(jì)算值470.2；實(shí)測(cè)值470.2。實(shí)施例724-{2-羥基-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(化合物346)將4-[2-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-羥基乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(65mg，0.138mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(58mg，0.28mol)、Pd2(dba)3(6mg，0.007mmol)、(tBu3)PBF4(4mg，0.014mmol)、和氟化鉀(27mg，0.46mmol)合并到一個(gè)密封的試管中，將其排空和用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的DMF(1.5mL)。將該試管放置到115℃的油浴中并將其攪拌19小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾倒到乙酸乙酯/鹽水混合物中并用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-42％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.00(d，1H)；8.55(d，1H)；8.23(d，1H)；7.91(s，1H)；7.80(s，1H)；7.76(dd，1H)；7.60(d，1H)；7.34(d，1H)；7.23(d，1H)；4.95(d，1H)；3.98(s，3H)；3.56-3.51(m，4H)；2.78-2.53(m，6H)；1.46(s，9H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C29H34N5O4)[M+H]+的計(jì)算值516.3；實(shí)測(cè)值516.3。實(shí)施例737-(1-羥基-2-哌嗪-1-基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物347)將4-{2-羥基-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(30mg，0.058mmol)溶解于0.5mL二氯甲烷中。向其中加入三氟乙酸(53μl，0.53mmol)并將該反應(yīng)在室溫下攪拌8小時(shí)。將所得的混合物真空濃縮并通過(guò)反相HPLC直接對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，從而得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ9.11(d，1H)；8.67(d，1H)；8.31(d，1H)；8.25(s，1H)；8.05(d，1H)；7.83(dd，1H)；7.75(d，1H)；7.39(d，1H)；7.32(d，1H)；5.12(dd，1H)；3.97(s，3H)；3.39-3.34(m，4H)；3.18-3.16(m，4H)；3.04-2.96(m，2H)。沒(méi)有觀察到羥基和胺質(zhì)子。LRMS(APCI)(C24H26N5O2)[M+H]+的計(jì)算值416.2；實(shí)測(cè)值416.2。實(shí)施例74N′-[11-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N，N-二甲基磺酰胺(化合物348)在室溫下，將N-氯琥珀酰亞胺(30.6mg，0.229mmol)加入到混懸于乙腈(18.3ml)中的N，N-二甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺(化合物118)(75mg，0.183mmol)中。在一個(gè)密封的試管中，將所得的混懸液加熱至100℃加熱24小時(shí)。在將其在室溫下再靜置2天后，將該反應(yīng)用碳酸氫鈉水溶液(飽和，75mL)堿化并用二氯甲烷(2×50mL)對(duì)其進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘余物用制備反相HPLC(C-18)進(jìn)行純化，用乙腈/水+0.1％TFA進(jìn)行洗脫，從而得到黃色/橙色固體形式的標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.10(d，1H，J＝1.8Hz)；8.45(d，1H，J＝2.4Hz)；7.94(d，1H，J＝0.6Hz)；7.83(s，1H)；7.79(d，1H，J＝2.4Hz)；7.68(s，1H)；7.55(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)；7.50(d，1H，J＝9.0Hz)；7.03(s，1H)；4.00(s，3H)；2.91(s，6H)。LCMS(APCI)[M+H]+(C20H18ClN5O3S)的精確質(zhì)量計(jì)算值m/z444.1，實(shí)測(cè)值444.1。實(shí)施例757-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物349)；7-(2，2-二氟-1(R)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物349R)；和7-(2，2-二氟-1(S)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物349S)步驟13-氯-7-碘-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮向一個(gè)密封的試管中加入3-氯-7-溴-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(1.0g，3.1mmol)、CuI(59mg，0.31mmol)、和碘化鈉(0.94g，6.2mmol)。將該試管排空并用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的二噁烷(8mL)。將該試管密封，放置在110℃的油浴中并將其快速攪拌24小時(shí)。在攪拌結(jié)束時(shí)，將該反應(yīng)混合物冷卻并通過(guò)加入20mL30％氨水溶液將其淬熄，將其傾倒到80mL水中并用150mL二氯甲烷萃取三次。將所合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，d6-DMSO)δ8.99(d，1H)，8.43(d，1H)，8.39(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.42(d，1H)，7.32(d，1H)。LRMS(APCI)(C14H8ClINO)[M+H]+的計(jì)算值367.9；實(shí)測(cè)值367.9。步驟23-氯-7-{2，2-二氟-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙烯基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮向一個(gè)密封的試管中加入3-氯-7-碘-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(0.40g，1.1mmol)、CuI(41mg，0.22mmol)，Pd(OAc)2(6mg，0.03mmol)、和三苯基膦(30mg，0.11mmol)。將該試管排空并用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的DMF(2.5mL)，然后向其中加入9，9-二丁基-8-(二氟亞甲基)-2，5，7-三氧雜-9-氫化錫十三烷(stannatridecane)(如Tetrahedron1995，51，9201中所概述的那樣制得的)。將該試管密封，放置在50℃的油浴中，并將其攪拌19小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻并將其傾倒到乙酸乙酯和水的混合物中。將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取兩次并將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/己烷)，從而得到略微被三丁基錫殘余物污染的標(biāo)題化合物。將該混合物吸收于二氯甲烷(5mL)和水(1mL)中。向其中加入氟化鉀(85mg，1.5mmol)并將該雙相混合物強(qiáng)烈攪拌2小時(shí)，這時(shí)，將該反應(yīng)用水稀釋并用二氯甲烷對(duì)其進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.84(d，1H)，8.51(d，1H)，8.31(s，1H)，7.85(d，1H)，7.76(d，1H)，7.38(d，1H)，7.31(d，1H)，4.93(s，2H)，3.85(t，2H)，3.53(t，2H)，3.32(s，3H)。LRMS(APCI)(C20H17ClF2NO4)[M+H]+的計(jì)算值408.1；實(shí)測(cè)值408.1。步驟33-氯-7-(二氟乙酰基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮向冷卻的(0℃)3-氯-7-{2，2-二氟-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]乙烯基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(50mg，0.12mmol)在甲醇(0.6mL)和二氯甲烷(0.6mL)混合物中的溶液中加入氯三甲基硅烷(0.08mL，0.61mmol)。使該混合物加溫至環(huán)境溫度并將其攪拌一夜。然后，將該混合物傾倒到碳酸氫鈉水溶液中并將其用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-60％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.84(d1H)，8.52(d，1H)，8.41(s，1H)，7.93(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，1H)，5.79(t，1H)。LRMS(APCI)(C16H9ClF2NO2)[M+H]+的計(jì)算值320.0；實(shí)測(cè)值320.0。步驟43-氯-7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇在室溫下，將硼氫化鈉(15mg，0.4mmol)加入到3-氯-7-(二氟乙?；?-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(60mg，0.19mmol)在甲醇(2mL)中的結(jié)晶漿液中。將該混合物攪拌20分鐘，這時(shí)，通過(guò)滴加2N鹽酸水溶液將其淬熄。在停止產(chǎn)氣時(shí)，在真空下除去溶劑。將所得的殘余物吸收于乙酸乙酯中并將其傾倒到飽和碳酸氫鈉水溶液中。將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取三次。將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.14(s，1H)，7.87(d，1H)，7.36(m，3H)，7.15(dd，1H)，5.82(tt，1H)，5.19(s，1H)，4.83-4.78(m，1H)，3.30(s，2H)。步驟53-氯-7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮將二氧化錳(0.16g，1.9mmol)加入到3-氯-7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇(60mg，0.19mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中并將該混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。然后，將該結(jié)晶漿液用硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗脫。將濾液真空濃縮，并通過(guò)閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化(二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/己烷)，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3OD)δ8.75(d，1H)，8.39(d，1H)，8.25(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.29(d，1H)，7.19(d，1H)，5.89(dt，1H)，4.93(dt，1H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。步驟67-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物349)；7-(2，2-二氟-1(R)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物349R)；和7-(2，2-二氟-1(S)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-B]吡啶-5-酮(化合物349S)向一個(gè)密封的試管中加入3-氯-7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(42mg，0.13mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(54mg，0.26mmol)、Pd2(dba)3(6mg，0.007mmol)、(tBu)3PBF4(4mg，0.013mmol)、和氟化鉀(23mg，0.39mmol)。將該試管排空并用氬氣回填三次。向其中加入充分脫氣的DMF(1.0mL)并將該試管密封，放置在95℃的油浴中并將其攪拌4小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物冷卻并將其傾倒到乙酸乙酯和鹽水的混合物中。將有機(jī)層用乙酸乙酯萃取兩次并將所合并的有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，真空濃縮。通過(guò)反相HPLC對(duì)其進(jìn)行純化(10-100％乙腈/水梯度洗脫，0.05％三氟乙酸改性劑)，得到標(biāo)題化合物。用制備手性HPLC對(duì)這兩種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分離(OJ柱，65％乙醇/庚烷等度洗脫)。對(duì)映異構(gòu)體A1HNMR(600MHz，CDCl3)δ9.01(d，1H)，8.57(m，1H)，8.32(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H)，7.64(d，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.24-7.23(m，1H)，5.84(dt，1H)，5.04-5.00(m，1H)，4.0(s，3H)。沒(méi)有觀察到羥基質(zhì)子。LRMS(APCI)(C20H16F2N3O2)[M+H]+的計(jì)算值368.1；實(shí)測(cè)值368.0。τR12.5min(分析手性HPLC，OJ柱，0.46cm×25cm，65％乙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)。對(duì)映異構(gòu)體B1HNMR和LRMS數(shù)據(jù)與對(duì)映異構(gòu)體A匹配。τR17.0min(分析手性HPLC，OJ柱，0.46cm×25cm，65％乙醇/庚烷，等度洗脫，流速＝0.75mL/min)。流程圖9實(shí)施例76N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[6-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺(化合物350)步驟16-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛在-78℃下，向進(jìn)行著攪拌的LDA(62mmol)在THF(100mL)中的溶液中緩慢加入位于THF(20mL)中的4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(12g，59mmol)。將該反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，用位于THF(20mL)中的DMF(15g，210mmol)滿滿進(jìn)行處理，將其在-78℃下攪拌1小時(shí)并使其隨著浴溫自然至室溫而加溫至室溫。將該反應(yīng)混合物用水進(jìn)行處理并用EtOAc(x3)萃取三次。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)；7.39(dd，1H)；7.04(t，1H)；3.92(s，3H)。步驟22-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯甲醛向進(jìn)行著攪拌的6-溴-2-氟-3-甲氧基苯甲醛(13g，56mmol)在nPrOH(200mL)中的溶液中加入乙烯基三氟硼酸鉀(7.9g，59mmol)、PdCl2(dppf)(0.91g，1.1mmol)、和TEA(7.8mL，56mmol)。將該反應(yīng)混合物用N2凈化10分鐘，加熱至回流加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，用水進(jìn)行處理并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物用EtOAc(x3)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ10.53(s，1H)；7.43(dd，1H)；7.31(d，1H)；7.16(t，1H)；5.60(d，1H)；5.36(d，1H)；3.95(s，3H)。步驟3(2，5-二氯吡啶-3-基)(2-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯基)甲醇在-78℃下，向進(jìn)行著攪拌的nBuLi(1.6M己烷溶液，29.0mL，46.4mmol)在二異丙基醚(80mL)中的溶液中緩慢加入位于二異丙基醚(60mL)中的3-溴-2，5-二氯吡啶(10.5g，46.4mmol)。將所得的混懸液用位于二異丙基醚(60mL)和苯(3mL)中的2-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯甲醛(7.6g，42.2mmol)進(jìn)行處理，并將其在-78℃下攪拌30分鐘，然后使其隨著浴溫自然至室溫而加溫至室溫。將該混合物用飽和NH4Cl溶液進(jìn)行處理并用EtOAc(x3)對(duì)其進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。步驟4(2，5-二氯吡啶-3-基)(2-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯基)甲酮向進(jìn)行著攪拌的(2，5-二氯吡啶-3-基)(2-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯基)甲醇(11.6g，35.3mmol)在CH2Cl2(400mL)中的溶液中加入MnO2(80g，920mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌一夜，用硅藻土墊過(guò)濾，濃縮，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)(C15H10Cl2FNO2)[M+H]+的計(jì)算值326.0；實(shí)測(cè)值326.0。步驟5(5-氯-2-乙烯基吡啶-3-基)(2-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯基)甲酮向進(jìn)行著攪拌的(2，5-二氯吡啶-3-基)(2-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯基)甲酮(11.6g，35.6mmol)在nPrOH(200mL)中的溶液中加入乙烯基三氟硼酸鉀(5.00g，37.3mmol)、PdCl2(dppf)(580mg，0.71mmol)、和TEA(4.96mL，35.6mmol)。將該反應(yīng)混合物用N2凈化10分鐘，將其加熱至回流加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，用水進(jìn)行處理，并對(duì)其進(jìn)行濃縮。將殘余物用EtOAc(x3)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H)；7.62(d，1H)；7.41(d，1H)；7.36(dd，1H)；7.09(t，1H)；6.57(dd，1H)；6.54(d，1H)；5.63(m，2H)；5.23(d，1H)；3.92(s，3H)。LRMS(ESI)(C17H13ClFNO2)[M+H]+的計(jì)算值318.1；實(shí)測(cè)值318.1。步驟63-氯-6-氟-7-甲氧基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮向進(jìn)行著攪拌的(5-氯-2-乙烯基吡啶-3-基)(2-氟-3-甲氧基-6-乙烯基苯基)甲酮(6.20g，19.5mmol)在甲苯(1L)中的溶液中加入ZhanIB催化劑(2.0g，2.8mmol)。將該反應(yīng)混合物用N2凈化20分鐘，將其加熱至回流加熱一夜，冷卻至室溫，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。LRMS(ESI)(C15H9ClFNO2)[M+H]+的計(jì)算值290.0；實(shí)測(cè)值290.0。步驟73-氯-6-氟-7-羥基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮在-78℃下，向進(jìn)行著攪拌的3-氯-6-氟-7-甲氧基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(2.0g，6.9mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入BBr3(1MinCH2Cl2，27.6mL，27.6mmol)。使該混合物隨著浴溫自然至室溫而加溫至室溫。在室溫下6小時(shí)后，將該混合物冷卻至0℃并用NaHCO3水溶液對(duì)其進(jìn)行處理。將黃色的沉淀濾出，用CH2Cl2洗滌并將其在高真空下干燥一夜，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CD3SOCD3)δ8.93(d，1H)；8.28(d，1H)；7.46(d，1H)；7.37(d，1H)；7.33(t，1H)；7.08(d，1H)。LRMS(ESI)(C14H7ClFNO2)[M+H]-的計(jì)算值276.0；實(shí)測(cè)值276.0。步驟8三氟甲磺酸3-氯-6-氟-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基酯在0℃下，向進(jìn)行著攪拌的3-氯-6-氟-7-羥基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮(1.0g，3.6mmol)和碳酸銫(1.3g，4.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入N-苯基三氟亞甲磺酰胺(methanesulfonimide)(1.4g，4.0mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌20分鐘，用NaHCO3水溶液進(jìn)行處理，用CH2Cl2稀釋并用水(x3)對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.83(d，1H)；8.26(d，1H)；7.59(dd，1H)；7.45(d，1H)；7.36(d，1H)；7.23(d，1H)。LRMS(ESI)(C15H6ClF4NO4S)[M+H]+的計(jì)算值408.0；實(shí)測(cè)值407.9。步驟9N′-(3-氯-6-氟-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺向進(jìn)行著攪拌的三氟甲磺酸3-氯-6-氟-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基酯(200mg，0.49mmol)在1，4-二噁烷(7mL)中的溶液中加入N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(200mg，0.98mmol)、Pd2(dba)3(68mg，0.074mmol)、Xantphos(85mg，0.15mmol)、和K3PO4(280mg，1.3mmol)。將該反應(yīng)混合物用N2凈化5分鐘，加熱至110℃加熱8小時(shí)，將其冷卻至室溫，用水稀釋并用CH2Cl2(x3)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，濃縮，并用閃柱色譜對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.78(d，1H)；8.24(d，1H)；7.99(d，1H)；7.93(t，1H)；7.36(d，1H)；7.21(brs，2H)；3.64-4.00(一系列m，7H)；3.36(dd，1H)；3.08(dd，1H)；2.99(s，3H)。LRMS(ESI)(C20H19ClFN3O5S)[M+H]+的計(jì)算值468.1；實(shí)測(cè)值468.0。步驟10N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[6-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺向進(jìn)行著攪拌的N′-(3-氯-6-氟-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺(127mg，0.271mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(113mg，0.543mmol)、四氟硼酸三-叔-丁基磷鎓(16mg，0.054mmol)、氟化鉀(52mg，0.896mmol)、和Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)。將該反應(yīng)混合物用N2凈化5分鐘，加熱至130℃加熱9小時(shí)，冷卻至室溫，用水進(jìn)行處理并用CH2Cl2(x3)對(duì)其進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4)，濃縮，并用制備-HPLC對(duì)其進(jìn)行純化，從而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ8.99(d，1H)；8.31(d，1H)；7.91(s，1H)；7.90(m，2H)；7.81(s，1H)；7.36(d，1H)；7.26(d，1H)；7.17(d，1H)；4.00(s，3H)；3.64-4.00(seriesofm，7H)；3.36(dd，1H)；3.09(dd，1H)；2.99(s，3H)。LRMS(ESI)(C24H24FN5O5S)[M+H]+的計(jì)算值514.1；實(shí)測(cè)值514.1。下面的化合物是根據(jù)流程圖8來(lái)進(jìn)行制備的，但是在步驟1中使用適宜的甲氧基苯表7序列表<110>Merck&Co.，Inc.Dinsmore，ChristopherJ.GabardaOrtega，AnaEstherGuerin，DavidJ.Jewell，JamesP.Katz，JasonD.Lim，JongwonMachacek，MichelleR.Otte，RyanD.Young，JonathanR.<120>作為受體酪氨酸激酶MET抑制劑的苯并環(huán)庚烷并吡啶化合物<130>21943Y<150>60/693,229<151>2005-06-23<150>60/729,061<151>2005-10-21<160>1<170>FastSEQforWindowsVersion4.0<210>1<211>15<212>PRT<213>人工序列<220><223>完全合成的氨基酸序列<400>1GluGlnGluAspGluProGluGlyAspTyrPheGluTrpLeuGlu15101權(quán)利要求1.式I的化合物或其可藥用的鹽，其中虛線表示任選的雙鍵；a獨(dú)立地是0或1；b獨(dú)立地是0或1；m獨(dú)立地是0、1或2；R1選自鹵素、芳基、雜環(huán)基、-C(＝O)NR10R11、(C＝O)OC1-C6烷基和NR10R11；所述烷基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R2和R3獨(dú)立地選自氫、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；或者R2和R3聯(lián)合形成＝O或＝N-ORc；R4、R6和R7各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R5選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基、炔基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；前提是R4、R5和R6中至少一個(gè)不是氫；R8獨(dú)立地是1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10鏈烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb雜環(huán)基，6)CO2H，7)鹵代，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟代烷基，11)Oa(C＝O)bNR10R11，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR10R11，14)OS(＝O)Ra，15)氧代，16)CHO，17)(N＝O)R10R11，18)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基、19)ObSiRa3，或者20)NO2；所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、和環(huán)烷基任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；連接到相同碳原子上的兩個(gè)R8聯(lián)合形成-(CH2)u-，其中u是3至6并且其一或兩個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分所取代；R9獨(dú)立地選自1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，2)Ob(C1-C3)全氟代烷基，3)氧代，4)OH，5)鹵代，6)CN，7)(C2-C10)鏈烯基，8)(C2-C10)炔基，9)(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基，10)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基，11)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，12)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2，13)C(O)Ra，14)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra，15)C(O)H，16)(C0-C6)亞烷基-CO2H，和17)C(O)N(Rb)2，18)S(O)mRa，和19)S(O)2NR10R11；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、和雜環(huán)基任選地被一、二或三個(gè)選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代、和N(Rb)2的取代基所取代；或者連接到相同碳原子上的兩個(gè)R9聯(lián)合形成-(CH2)u-，其中u是3至6并且其一或兩個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分所取代；R10和R11獨(dú)立地選自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob雜環(huán)基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10鏈烯基，9)C2-C10炔基，10)雜環(huán)基，11)C3-C8環(huán)烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、和炔基任選地被一、二或三個(gè)選自R8的取代基所取代，或者R10和R11可以和其與之相連的氮一起形成在各環(huán)中具有5-7個(gè)成員并且除所述氮外還任選地包含一或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；Ra獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；Rb獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra；和Rc獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；但是不包括下面的排除表中所示的化合物(R7a和R7b是H)2.式II的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中a獨(dú)立地是0或1；b獨(dú)立地是0或1；m獨(dú)立地是0、1或2；R1選自芳基、雜環(huán)基和NR10R11；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R4和R6各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基和NR10R11，各烷基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R5選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；前提是R4、R5和R6中的一個(gè)不是氫；R8獨(dú)立地是1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10鏈烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb雜環(huán)基，6)CO2H，7)鹵代，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟代烷基，11)Oa(C＝O)bNR10R11，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR10R11，14)OS(＝O)Ra，15)氧代，16)CHO，17)(N＝O)R10R11，或者18)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、和環(huán)烷基任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；或者連接到相同碳原子上的兩個(gè)R8聯(lián)合形成-(CH2)u-，其中u是3至6并且其一或兩個(gè)碳原子任選地被選自O(shè)、S(O)m、-N(Ra)C(O)-、-N(Rb)-和-N(CORa)-的部分所取代；R9獨(dú)立地選自1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，2)Ob(C1-C3)全氟代烷基，3)氧代，4)OH，5)鹵代，6)CN，7)(C2-C10)鏈烯基，8)(C2-C10)炔基，9)(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基，10)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基，11)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，12)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2，13)C(O)Ra，14)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra，15)C(O)H，16)(C0-C6)亞烷基-CO2H，和17)C(O)N(Rb)2，18)S(O)mRa，和19)S(O)2NR10R11；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、和雜環(huán)基任選地被一、二或三個(gè)選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代、和N(Rb)2的取代基所取代；或者R10和R11獨(dú)立地選自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob雜環(huán)基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10鏈烯基，9)C2-C10炔基，10)雜環(huán)基，11)C3-C8環(huán)烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、和炔基任選地被一、二或三個(gè)選自R8的取代基所取代，或者R10和R11可以和其與之相連的氮一起形成在各環(huán)中具有5-7個(gè)成員并且除所述氮外還任選地包含一或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；Ra獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。3.式III的如權(quán)利要求2所述的化合物或其可藥用的鹽或立體異構(gòu)體，其中a獨(dú)立地是0或1；b獨(dú)立地是0或1；m獨(dú)立地是0、1或2；R1選自芳基、雜環(huán)基和NR10R11；所述芳基和雜環(huán)基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R5選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、OH、-O-C1-6烷基、-O-C(＝O)C1-6烷基、-O-芳基、S(O)mRa、-C(＝O)NR10R11、-NHS(O)2NR10R11和NR10R11，各烷基、鏈烯基和芳基任選地被一至五個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自R8；R8獨(dú)立地是1)(C＝O)aObC1-C10烷基，2)(C＝O)aOb芳基，3)C2-C10鏈烯基，4)C2-C10炔基，5)(C＝O)aOb雜環(huán)基，6)CO2H，7)鹵代，8)CN，9)OH，10)ObC1-C6全氟代烷基，11)Oa(C＝O)bNR10R11，12)S(O)mRa，13)S(O)2NR10R11，14)OS(＝O)Ra，15)氧代，16)CHO，17)(N＝O)R10R11，或者18)(C＝O)aObC3-C8環(huán)烷基，所述烷基、芳基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、和環(huán)烷基任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；R9獨(dú)立地選自1)(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，2)Ob(C1-C3)全氟代烷基，3)氧代，4)OH，5)鹵代，6)CN，7)(C2-C10)鏈烯基，8)(C2-C10)炔基，9)(C＝O)aOb(C3-C6)環(huán)烷基，10)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基，11)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基，12)(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2，13)C(O)Ra，14)(C0-C6)亞烷基-CO2Ra，15)C(O)H，16)(C0-C6)亞烷基-CO2H，和17)C(O)N(Rb)2，18)S(O)mRa，和19)S(O)2NR10R11；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、和雜環(huán)基任選地被一、二或三個(gè)選自Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代、和N(Rb)2的取代基所取代；R10和R11獨(dú)立地選自1)H，2)(C＝O)ObC1-C10烷基，3)(C＝O)ObC3-C8環(huán)烷基，4)(C＝O)Ob芳基，5)(C＝O)Ob雜環(huán)基，6)C1-C10烷基，7)芳基，8)C2-C10鏈烯基，9)C2-C10炔基，10)雜環(huán)基，11)C3-C8環(huán)烷基，12)SO2Ra，和13)(C＝O)NRb2，所述烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鏈烯基、和炔基任選地被一、二或三個(gè)選自R8的取代基所取代，或者R10和R11可以和其與之相連的氮一起形成在各環(huán)中具有5-7個(gè)成員并且除所述氮外還任選地包含一或兩個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)任選地被一、二或三個(gè)選自R9的取代基所取代；Ra獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基和-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基；和Rb獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亞烷基芳基、雜環(huán)基、-(C1-C6)亞烷基雜環(huán)基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。4.選自7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；8-溴-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；6-(甲硫基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-(甲基磺?；?-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-甲酸甲酯；6-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-乙基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺；3-氯-7-羥基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；8-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；2-羥基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)丙酰胺；3-苯基-7-(吡啶-2-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-甲酸；N-甲基-5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-甲酰胺；7-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；8-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-甲基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-乙炔基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-[(1E/Z)-丙-1-烯-1-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-苯基-7-丙基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-異丁基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-(甲硫基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(甲硫基)-3-苯基-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；9-(甲基磺?；?-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；6-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基磺酰胺；N-芐基-N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基磺酰胺；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；3-氯-7-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(異噁唑-3-基甲基)-N-甲基磺酰胺；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N′-[(1-嗎啉-4-基環(huán)戊基)甲基]磺酰胺；3，7-二[(吡啶-3-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[5-氧代-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(異丙基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N′-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺；N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(2-氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-吡啶-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-吡啶-3-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(3-氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-嘧啶-5-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-6-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(3-呋喃基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(2-呋喃基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(4-氟苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(3-氟苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(2-氟苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-8-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-3-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-喹啉-5-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(2，4-二氯苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1，3-噻唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-異噻唑-4-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-異噻唑-5-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；乙酸(4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲酯；丙酸3-(4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酯；N-(3-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{3-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[3-(1-芐基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；(4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)乙酸；3-(4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)丙酸；N-(3-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯基)-3-哌啶-1-基丙酰胺；N-(4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯基)甲磺酰胺；N-(3-{1-[3-(芐氧基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[1-(3-甲基丁基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[3-(1-環(huán)戊基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；3-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酸；3-(2，3-二氫-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓-6-基)-7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶鎓二(三氟乙酸鹽)；丙酸2-(4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲酯；N-{3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酸；N-[3-(3-硝基苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(4-硝基苯基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-異丁基-3-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；3-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲酰胺；N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-3-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-{3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-異丁基-4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-{7-[(甲基磺?；?氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酰胺；2-甲基-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]丙烷-2-磺酰胺；N，N-二甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-芐基-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N，N-二乙基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]吡咯烷-1-磺酰胺；N-乙基-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N，N-二甲基-N′-[5-氧代-3-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N，N-二甲基-N′-{3-[1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}磺酰胺；N′-(3-{1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基磺酰胺；N-異丙基-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；7-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；1，1，1-三氟-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(5-甲基-2-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-苯并噻吩-3-基)-7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(4-{7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺；4-{7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}苯甲酸；7-氨基-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(2-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(5-甲基-2-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(1-苯并噻吩-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[4-(7-氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；4-(7-氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酸；7-羥基-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(環(huán)己基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(4-氟芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二氟芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[(2-苯基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3，4-二氟芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(4-甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(丁基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(丙基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲基丁基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(異丙基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(異丁基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(三氟甲基)芐基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(聯(lián)苯基-2-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-氯芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，3-二甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺；N′-(3-{1-[3-(芐氧基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基磺酰胺；N′-{3-[1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}-N，N-二甲基磺酰胺；7-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N，N-二甲基-N′-(3-{1-[(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)磺酰胺；7-{[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3，7-二(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡咯-2-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(1H-吡唑-3-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；7-{[(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，6-二甲基芐基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-甲基-N-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基]-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-甲基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(三氟甲基)苯-磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N′-[2-(三氟甲基)芐基]磺酰胺；4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N′-(四氫呋喃-3-基)磺酰胺；4-[4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-3-(4-哌嗪-1-基苯基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-[3-(二甲基氨基)苯基]-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-3-吡啶-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N′-(四氫呋喃-3-基甲基)磺酰胺；N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]嗎啉-4-磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-磺酰胺；N-異丁基-4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-3-嘧啶-5-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)-N-苯基苯甲酰胺；3-(6-氟吡啶-3-基)-7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(二甲基氨基)丙基]-4-(7-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-吡啶-4-基-7-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1，4-二噁烷-2-基甲基)氨基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(5-氧代-3-哌啶-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(3-嗎啉-4-基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-吡咯烷-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(芐基氨基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{3-[丁基(甲基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{3-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(3-氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N，N′-(5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3，7-二基)二甲磺酰胺；N-(3-苯氨基-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[3-(環(huán)己基氨基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(吡啶-4-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；4-{7-[(甲基磺酰基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(4-喹啉-2-基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{3-[(4-氯芐基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[(1-苯基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{3-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-羥基-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(3-氯-5-羥基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(3-{4-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{3-[4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-哌嗪-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-[5-氧代-3-(4-吡啶-3-基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-{5-氧代-3-[2-(三氟甲基)-5，6-二氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7(8H)-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；N-(3-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-{3-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基}甲磺酰胺；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-嗎啉-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-乙?；哙?1-基)-7-嗎啉-4-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-[(1-苯基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-苯氨基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(芐基氨基)-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；4-[7-(芐基氨基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-基]-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；7-(叔-丁基氨基)-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1-乙基丙基)氨基]-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1-乙基丙基)氨基]-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(3-甲氧基丙基)氨基]-3-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-氨基-3-(4-氧代哌啶-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-羥基-3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-7-哌啶-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3，7-二{[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-甲氧基乙酰胺；(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-8-基)氨基甲酸乙酯；N-乙基-N′-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-8-基)脲；N-(2，4-二甲氧基芐基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)亞乙基磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)亞乙基磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-吡咯烷-1-基乙磺酰胺；N-甲基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；3-氯-7-[(2，4-二甲氧基芐基)(甲基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]酰氨基磷酸二甲酯；N，N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)二-甲磺酰胺；N，N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)二-苯磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)苯磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]丙烷-2-磺酰胺；2-氯-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]丙烷-2-亞磺酰胺(sulfinamide)；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-苯基乙酰胺；2-甲氧基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙酰胺；N-乙?；?N′-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-9-基)乙酰胺；N-[3-(4-異丙基哌嗪-1-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-甲氧基乙酰胺；2-甲氧基-N-[5-氧代-3-(3-噻吩基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]乙酰胺；2-{[(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)氨基]羰基}苯甲酸；[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氨基甲酸乙酯；N-乙基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]脲；7-氨基-3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；2-(二乙基氨基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-嗎啉-4-基-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-(1H-咪唑-1-基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-[(2，4-二甲氧基芐基)氨基]-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-(芐基氨基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；2-(二甲基氨基)-N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)乙磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-(1H-吡唑-1-基)乙磺酰胺；N-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-(1H-咪唑-1-基)乙磺酰胺；N-[3-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-2-(1H-咪唑-1-基)乙磺酰胺；7-(甲基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺；({[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氨基}磺?；?氨基甲酸叔-丁酯；N-(5-羥基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；乙酸7-[(甲基磺?；?氨基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-基酯；N-(5-甲氧基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基甲磺酰胺；N-(3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[(5E/Z)-5-(羥基亞氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(3-苯基-5-吡咯烷-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-[(5E/Z)-5-(甲氧基亞氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[(5E/Z)-5-(叔-丁氧基亞氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；(5E/Z)-7-氨基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮肟；N-[5-(二甲基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-(異丙基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-(環(huán)丙基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-[5-(芐基氨基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；N-(5-氮雜環(huán)丁烷-1-基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(3-苯基-5-哌啶-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；N-(5-嗎啉-4-基-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；7-[(甲基磺酰基)氨基]-3-苯基-5-哌嗪diium-1-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶；7-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(羥基甲基)-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(羥基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；乙酸[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基酯；苯甲酸[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基酯；7-[(甲基磺?；?甲基]-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；亞甲磺酸(5-氧代-3-苯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲基酯；7-(氨基甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-{[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基}甲磺酰胺；N-(5-氧代-3-苯基-10，11-二氫-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)甲磺酰胺；7-氨基-6-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酸甲酯；7-{[(二甲基氨基)磺?；鵠氨基}-5-氧代-N-1，3-噻唑-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-3-甲酰胺；3-氯-7-乙烯基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-環(huán)氧乙烷-2-基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-(1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；3-氯-7-(2-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-氯-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1R)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1S)-1-羥基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(2-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-(1-羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-7-乙基-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-醇；3-氯-7-(1，2-二羥基乙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-(1，2-二羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-醛；3-氯-7-(1-羥基丙基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1R)-1-甲氧基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(1S)-1-甲氧基乙基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；4-[2-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基)-2-羥基乙基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；4-{2-羥基-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔-丁酯；7-(1-羥基-2-哌嗪-1-基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氟-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1(R)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1(S)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[6-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺；N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[8-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺；6-氟-7-(2-氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；7-[(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]氨基}-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；3-氟-N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；N-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰胺；3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-[(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)氨基]-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；N-(2-氟-3-甲氧基丙基)-N-甲基-N′-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]磺酰胺7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1(R)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮7-(2，2-二氟-1(S)-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[6-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺；N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-N′-[8-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-甲基磺酰胺；6-氟-7-(2-氟-1-羥基乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶-5-酮；的化合物或其可藥用的鹽或立體異構(gòu)體。5.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用的載體。6.一種治療或預(yù)防需要該類治療的哺乳動(dòng)物的癌癥的方法，其包括給所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。7.如權(quán)利要求6所述的治療癌癥或預(yù)防癌癥的方法，其中所述的癌癥選自腦癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌。8.如權(quán)利要求6所述的治療或預(yù)防癌癥的方法，其中所述的癌癥選自組織細(xì)胞性淋巴瘤、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和乳癌。9.一種用如權(quán)利要求1所述的化合物來(lái)制備用于治療或預(yù)防需要該類治療的哺乳動(dòng)物的癌癥的藥物的方法。10.一種用如權(quán)利要求1所述的化合物來(lái)制備用于抑制需要該類治療的哺乳動(dòng)物的受體酪氨酸激酶MET的藥物的方法。11.一種用如權(quán)利要求1所述的化合物來(lái)制備用于預(yù)防或調(diào)控需要該類治療的哺乳動(dòng)物的癌癥轉(zhuǎn)移的藥物的方法。12.如權(quán)利要求11所述的使用所述化合物的方法，其中所述的癌癥選自卵巢癌、兒童期肝細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性頭和頸鱗狀上皮細(xì)胞癌、胃癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、宮頸癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和肉瘤。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療細(xì)胞增生疾病、用于治療與MET活性有關(guān)的病癥、和用于抑制受體酪氨酸激酶MET的5H-苯并[4，5]環(huán)庚烷并[1，2-b]吡啶化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物、以及用這些化合物治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法。文檔編號(hào)C07D221/16GK101203495SQ200680022630公開(kāi)日2008年6月18日申請(qǐng)日期2006年6月22日優(yōu)先權(quán)日2005年6月23日發(fā)明者C·J·丁斯莫爾,A·E·奧爾特加加巴達(dá),D·J·格林,J·P·朱厄爾,J·D·卡茨,林鐘元,M·R·馬哈切克,R·D·奧特,J·R·楊申請(qǐng)人:默克公司