專利名稱：：8-烷氧基-4-甲基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基胺和它們作為5-HT_5A受體配體的用途的制作方法8-烷氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺和它們作為5-HT5A受體配體的用途本發(fā)明涉及式I化合物其中R1是氫、卣素或低級(jí)烷基；R2是低級(jí)烷基或環(huán)烷基；R3是氫、低級(jí)烷基、被卣素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基或是任選被卣素取代的節(jié)基；n是0、l或2;及其可藥用酸加成鹽。式I化合物可含有一些不對(duì)稱碳原子。因此，本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，包括每個(gè)單獨(dú)的對(duì)映體及其混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物對(duì)5-HTsA受體具有良好活性。因此，本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途抑郁(該術(shù)語(yǔ)包括雙相型抑郁、單相型抑郁、伴有或不伴有精神病特征、緊張癥特征、憂郁癥特征、非典型特征或產(chǎn)后發(fā)作的單次或復(fù)發(fā)的重度抑郁發(fā)作、季節(jié)性情感障礙和精神抑郁癥、由一般醫(yī)學(xué)病癥、包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流產(chǎn)或墮胎導(dǎo)致的抑郁癥)、焦慮癥(其包括泛化焦慮和社交焦慮癥)、精神分裂癥、驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛)、記憶障礙(包括癡呆、遺忘癥和年齡相關(guān)性記憶損傷)、進(jìn)食行為障礙(包括厭食癥(nervosa)和狂食癥)、性功能障礙、睡眠障礙(包括晝夜節(jié)律紊亂、睡眠障礙、失眠癥、睡眠呼吸暫停和發(fā)作性睡眠)、藥物濫用戒斷(如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮雜萆類、酒精、咖啡因、苯環(huán)利定和苯環(huán)利定樣化合物、阿片類如大麻、海洛因、嗎啡、鎮(zhèn)靜催眠藥、苯丙胺或苯丙胺相關(guān)藥物)、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病、帕金森氏病的癡呆、精神安定藥(neuroleptic)誘導(dǎo)的帕金森綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及其他精神病學(xué)障礙和胃腸道障礙如腸易激惹綜合征(WO2004/096771)。神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT,血清緊張素)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周的寬范圍生理和病理過(guò)程，包括焦慮、睡眠調(diào)節(jié)、攻擊、進(jìn)食和抑郁(Hoyer等人，Pharmacol.Rev.46，157-204，1994)。若干5-HT受體基因的藥理學(xué)表征和分子克隆均已經(jīng)揭示5-HT通過(guò)受體亞型的多樣性介導(dǎo)多樣生理學(xué)作用。這些受體屬于至少兩個(gè)不同的蛋白超家族配體門(mén)控的離子通道受體(5-HT3)和G-蛋白-偶聯(lián)的7-跨膜受體(目前克隆了十三種不同的受體)，此外，在G-蛋白-偶聯(lián)的受體中，血清緊張素通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的多樣性而發(fā)揮其作用。人5-HTsA血清緊張素受體的克隆和表征已經(jīng)在FEBSLetters,355，242-246(1994)中述及。其序列并不與任何此前已知的血清緊張素受體序列密切相關(guān)，與人5-HT^受體的最佳同源性為35%。其編碼預(yù)期的357氨基酸蛋白，具有七個(gè)推定的跨膜結(jié)構(gòu)域，與G-蛋白偶聯(lián)受體一致。該序列的特征是在跨膜結(jié)構(gòu)域V和VI之間含有內(nèi)含子。最近，與Gi/oa偶聯(lián)的機(jī)制已經(jīng)被毛喉素刺激的cAMP的抑制作用所證實(shí)，而且有關(guān)更復(fù)雜的G-蛋白介導(dǎo)的偶聯(lián)機(jī)制的證據(jù)也已被提出(Francken等人，Eur.J.Pharmacol.361，299-309,1998;Noda等人，J,Neurochem.84，222-232，2003)。此外，在WO2004/096771中描述了對(duì)5-HTsA血清緊張素受體有活性的化合物用于治療以下疾病的用途抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為障礙、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病、精神病學(xué)障礙或胃腸道障礙。TheJournalofPsychiatricResearch,38，371-376(2004)描述了5-HTsa基因在精神分裂癥、更尤其在老齡發(fā)病患者中的潛在重要作用的證據(jù)。就本發(fā)明而言優(yōu)選的適應(yīng)癥是治療焦慮、抑郁、睡眠障礙和精神分裂癥。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基"表示含有1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1至4個(gè)碳原子的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"表示含有3至7個(gè)碳原子的飽和環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"表示其中烷基殘基如上所定義且經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氯、碘、氟和溴。術(shù)語(yǔ)"被卣素取代的低級(jí)烷基"表示如上所定義的低級(jí)烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子可^L一個(gè)或多個(gè)囟素原子替代，例如CH2F、CHF2、CF3等。術(shù)語(yǔ)"可藥用酸加成鹽"涵蓋與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。優(yōu)選的式I化合物是其中R1是氫且R2是低級(jí)烷基的那些，例如以下化合物8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氬-會(huì)唑啉-2-基胺，8-異丙氧基-4-曱基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基胺，(2，2-二氟-乙基)-(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺，(2，2-二氟-乙基)-(8-異丙氧基-4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺，(8-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，(2，2畫(huà)二氟-乙基)-(8國(guó)甲氧基-4-甲基-3，4國(guó)二氫-喹唑啉畫(huà)2畫(huà)基)畫(huà)胺，(8-乙氧基4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺或(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。優(yōu)選的式I化合物是其中R1是氫且R2是環(huán)烷基的那些，例如以下化合物(8-環(huán)戊基氧基-4-甲基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-曱基-胺或(8-環(huán)戊基氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-(2,2-二氟-乙基)-胺。進(jìn)一步優(yōu)選的是其中Ri是低級(jí)烷基和/或卣素且W是低級(jí)烷基的那些，例如以下4匕合物6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺，(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-環(huán)丁基-胺或(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過(guò)下述方法，該方法包4舌使式II化合物其中R1、rZ和RS和ii如上所述，且如果需要將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。在實(shí)施例1至21和以下方案1和2中，更為詳細(xì)地描述了式I化合物的制備。原料為已知化合物或可根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備。式I化合物可按照以下方案I制備與式III的胺反應(yīng)RJNH2生成式I化合物，方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>將2，-氨基-3，-羥基苯乙酮IV用烷基化劑如烷基鹵化物(R"X)、在適合的溶劑如DMF中、在堿如碳酸鉀存在下O-烷基化。使所得1-(2-氨基-3-烷氧基-苯基)-乙酮V與氫負(fù)離子轉(zhuǎn)移試劑("IT")如硼氫化鈉在適合的溶劑如乙醇中反應(yīng)，得到的中間體可通過(guò)HSCN(其可由硫氰酸鹽如KSCN和酸如HC1原位生成)轉(zhuǎn)化為環(huán)狀硫脲VI。使式VI化合物與甲基化劑如甲基碘在適合的溶劑如丙酮中反應(yīng)，得到8-烷氧基-4-甲基-2-甲基硫基-3，4-二氬-會(huì)哇啉II,其通?？勺鳛闅涞馑猁}通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物分離。然后，將式II化合物與式R^H2的胺在適合的溶劑如乙腈中、任選在微波爐中加熱。然后可通過(guò)常規(guī)純化從反應(yīng)混合物分離8-烷氧基-4-甲基-3,4-二氫-會(huì)唑啉-2-基胺I。作為替代選擇，環(huán)狀硫脲VI可由苯胺VII經(jīng)由單-叔丁氧羰基(boc)保護(hù)的2-溴苯胺VIII合成，單-boc保護(hù)的2-溴苯胺VIII可通過(guò)用溴化劑如NBS在極性溶劑如乙腈中、在環(huán)境溫度溴化、隨后直接用boc-酐在堿如DMAP存在下、在溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行單-boc保護(hù)而生成，或者經(jīng)由兩步工藝生成用boc-酐在溶劑如THF中、在回流下進(jìn)行雙-boc化，用堿如碳酸鉀在親核溶劑如曱醇中進(jìn)行選擇性單-脫保護(hù)。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>去質(zhì)子化、用有機(jī)金屬試劑如n-BuLi在極性溶劑如THF中、在低溫進(jìn)行金屬-卣素交換并用乙醛淬滅有機(jī)金屬中間體，得到醇衍生物IX或環(huán)狀氨基甲酸酯X。X可用堿如氫氧化鉀在極性溶劑如7jC/曱醇中、在較高的溫度水解，得到醇XI。兩種中間體IX和X均可經(jīng)由方案I所述方法轉(zhuǎn)化為環(huán)狀-克脲。使用以下縮寫(xiě)DMF-N，N-二曱基甲酰胺THF-四氬吹喃DMAP-4-二曱基氨基吡咬RM-有4/L金屬試劑MOH-無(wú)機(jī)氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鈉如前所述，式I化合物和它們的可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥學(xué)特性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)5-HTsA受體有活性，因此適合于治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為障礙、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病、精神病學(xué)障礙或胃腸道障礙。試驗(yàn)描述使用fHLSD放射配體結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定化合物對(duì)重組人5-HTSA受體的親和性，所述受體是在人胚腎-EBNA(HEK-EBNA)細(xì)胞膜中瞬時(shí)(cDNA)表達(dá)的5-HT5A受體。試驗(yàn)緩沖液的組成為T(mén)ris(50mM)緩沖液，含有l(wèi)mMEGTA、10mMMgCl2(pH7.4)和10jiM帕吉林(pargyline)。結(jié)合試驗(yàn)在96孔平板中、在卩H]LSD(約lnM)、約2照/孔膜蛋白和0.5mgYsi-聚-l-賴氨酸SPA珠存在下進(jìn)行,終體積200^1緩沖液。非特異性結(jié)合利用美賽西平2pM定義。化合物以IO個(gè)濃度進(jìn)行試驗(yàn)。所有試驗(yàn)均一式兩份進(jìn)行并重復(fù)至少兩次。將試驗(yàn)平板在室溫孵育120分鐘，然后離心。使用PackardTopcount閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定結(jié)合的配體。使用非線性曲線擬合程序計(jì)算IC知值，使用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。本發(fā)明優(yōu)選化合物的活性(s0.05^M)描述于下表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑形式。藥物制劑可口服施用，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸液形式。但是，施用也可以經(jīng)直腸、例如以栓劑的形式或經(jīng)胃腸外、例如以注射溶液的形式進(jìn)行。式I化合物可用藥學(xué)惰性的無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工以制備藥物制劑?？梢允褂萌樘?、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的這類載體。適合于軟明膠膠嚢的載體有例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠嚢的情況下通常不需要載體。適合用于制備溶液和糖漿的載體有例如水、多元醇、甘油、植物油等。適合用于松劑的載體有例如天然或碩_化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。而且，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其他治療上有價(jià)值的物質(zhì)。含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性載體的藥物如同其制備方法也是本發(fā)明的目的，后者包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及需要時(shí)的一種或多種其他治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖施用形式。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如用于治療焦慮、抑郁、睡眠障礙和精神分裂癥。劑量可在寬限度內(nèi)變化，且當(dāng)然將因每種特定情形下的個(gè)體需求而調(diào)整。在口服施用的情形下，成人劑量可為約0.01mg至約1000mg/天通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。日劑量可作為單次劑量或以分劑量施用，此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)適用時(shí)也可以超過(guò)上限。片劑制劑(濕法制粒)項(xiàng)目成分m2/片5mg25mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.無(wú)水乳糖DTG125105301503.Sta隱Rx1500666304.微晶纖維素3030301505.硬脂酸鎂1111共計(jì)167167167831制備工藝1.混合第1、2、3和4項(xiàng)并用純化水制粒。2.在50。C干燥顆粒。3.使顆粒通過(guò)適合的研磨設(shè)備。4.加入第5項(xiàng)并混合三分鐘；在適合的壓片機(jī)上壓制。膠嚢制劑成分ms/膠嚢5mg25mg100mg50(1.式I化合物5251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石101510255.硬脂酸鎂1225共計(jì)200200300600制備工藝1.在適合的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)30分鐘。2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。3.填充至適合的膠嚢。式I化合物可如以下描述所示制備:實(shí)施例18-甲氧基-4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>a)W2嗎氨基國(guó)3畫(huà)曱氣基畫(huà)苯基)畫(huà)乙酮在氮?dú)夥障?，將甲基橫(1.35&1011111101)和碳酸鉀(4.398，320mmol)加至2，-氨基-3，-羥基苯乙酮(960mg，6mmo1,TCIEurope)在DMF(6ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，在此期間混合物的顏色由淺褐色變?yōu)樯罹G色。然后處理混合物，用1120/乙酸乙酯萃取、干燥有機(jī)相(Na2S04)，蒸發(fā)溶劑。由殘余物通過(guò)柱色鐠(硅膠，庚烷/乙酸乙酯=100/0-70/30)分離標(biāo)題化合物(960mg,92%)。力NMR(d6-DMSO):82.50(6H，s)，6.54(1H，dd)，6.90(2H,bs)，6.99(1H,d)，7.36(1H，d)。b)8-曱氧基-4-曱基-3,4-二氫-lH-喹唑啉-2-硫酮在氮?dú)鈿夥障潞?5。C的溫度，將硼氫化鈉(154mg，4mmol)加至1-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-乙酮(960mg，6mmol)在乙醇(8ml)中的溶液中。在65。C攪拌過(guò)夜后，相繼加入水(5ml)、硫氰酸鉀(620mg，6mmol)在水(3ml)中的溶液和濃HC1(3ml)在水(4ml)中的溶液。然后將混合物在65°C攪拌另外3小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物吸收于7JC/乙酸乙酯中。將有機(jī)相干燥(Na2S04)，蒸發(fā)溶劑。進(jìn)行色i瞽處理(硅膠，庚烷/乙酸乙酯=100/0-70/30)，得到標(biāo)題化合物(700mg，58。/。)。JH醒R(CDC13):51.53(3H，d)，3.87(3H，s)，4.73(1H，q)，6.66(1H,d)，6.77(1H,d)，7.01(1H，dd)，8.26(2H，bs)。c)8-曱氧基-4-甲基-2-甲基硫基-3,4-二氫-喹唑啉氫碘酸鹽將甲基碘(1.92g，14mmol)加至8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-111-會(huì)唑啉-2-硫酮(940mg，5mmol)在丙酮(6ml)中的溶液中，將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾出沉淀的標(biāo)題化合物(l,2g，76%),不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。力匪R(d6-DMSO):81.43(3H，d)，2.71(3H,s)，3.89(3H，s)，4.97(1H，q)，6"0(1H，d)，7.07(1H，d),7.25(1H，dd)。d)8-甲氧基-4-曱基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基胺將8-甲氧基-4-甲基-2-甲基硫基-3，4-二氫-喹唑啉氫碘酸鹽(610mg，1.7mmol)在乙腈(6ml)和氨水溶液(25。/。，1.2ml)的混合物中的溶液在振蕩器上的密閉試管中于80。C加熱48小時(shí)。通過(guò)制備型反相HPLC(YMCCombiPr印C18柱50x20mm,溶劑梯度1-99%130/0.05%三乙胺(水溶液)歷經(jīng)5.0min，X=230nm，流速40ml/min)從反應(yīng)混合物分離標(biāo)題化合物(158mg，46%,MS:m/e=192.1[M+H+)，為固體。類似于實(shí)施例1、在步驟中a)使用異丙基碘，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=220.3[M+H+])。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170。C(30min)。類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用乙基碘，制備標(biāo)題化合物(MS-.m/e=270.4[M+H+])。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170。C(30min)。實(shí)施例4(2，2-二氟-乙基)-(8-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺實(shí)施例28-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺實(shí)施例3(2，2-二氟-乙基)-(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用異丙基碘、在步驟d)中使用2,2-二氟乙基胺(IO當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=284.3[M+H+l)。在步驟d)中使用微波爐加熱130。C(15min)，隨后170。C(30min)。實(shí)施例5(8-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>類似于實(shí)施例l、在步驟a)中使用異丙基碘、在步驟d)中使用曱基胺(8M乙醇溶液，IO當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=234.3[M+H+)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170。C(30min)。實(shí)施例6(2，2-二氟-乙基)-(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>類似于實(shí)施例1、在步驟d)中使用2,2-二氟乙基胺(10當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=256.4[M+H+)。實(shí)施例7(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用乙基硤且在步驟d)中使用曱基胺(8M乙醇溶液，IO當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=220.3[M+H+)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min),隨后170。C(30min)。類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用乙基碘，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=206.2[M+H+)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170。C(30min)。類似于實(shí)施例1、在步驟d)中使用甲基胺(8M乙醇溶液，10當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e-206.1[M+H+)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min),隨后170。C(30min)。實(shí)施例10環(huán)丁基-(8-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用異丙基碘且在步驟d)中使用環(huán)丁基實(shí)施例88-乙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺實(shí)施例9(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺胺(IO當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=274.4[M+H+l)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170°C(30min)。實(shí)施例11乙基-(8-甲氧基-4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺類似于實(shí)施例1、在步驟d)中使用乙基胺(10當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=220.3[M+H+)。實(shí)施例12環(huán)丁基-(8-甲氧基-4-曱基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺類似于實(shí)施例1、在步驟d)中使用環(huán)丁基胺(10當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=246.3[M+H+)。實(shí)施例13環(huán)丁基-(8-乙氧基-4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺0H類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用乙基碘且在步驟d)中使用環(huán)丁基胺(10當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=260.1[M+H+I)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170。C(30min)。實(shí)施例14)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170。C(30min)]。(2，2-二氟-乙基)-[8-(1-乙基-丙氧基)-4-曱基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用3-溴戊烷且在步驟d)中使用2，2-二氟乙基胺(IO當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=312.3[M+H+D。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min)，隨后170。C(30min)。實(shí)施例16(8-環(huán)戊基氧基-4-甲基-3，4-二氫-會(huì)唑啉-2-基)-曱基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用溴環(huán)戊烷且在步驟d)中使用甲基胺(8M乙醇溶液，IO當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=260.3[M+H+)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min),隨后170。C(30min)。實(shí)施例15實(shí)施例17(8-環(huán)戊基氧基-4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>類似于實(shí)施例1、在步驟a)中使用溴環(huán)戊烷且在步驟d)中使用2，2-二氟乙基胺(10當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=310.4[M+H+)。在步驟d)中使用微波爐加熱[130。C(15min),隨后170。C(30min)。實(shí)施例186-氯-8-曱氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>a)2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-曱基-苯基胺將N-溴琥珀酰亞胺(3.9g，22mmol)加至4-氯-2-曱氧基-5-曱基苯胺(4.04g，20mmol)的乙腈溶液(200ml)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)柱色i普(硅膠，二氯曱烷)純化，得到標(biāo)題化合物(3.1g,62%)，為橙色固體。力匪R(CDC13):62.42(3H，s),3.84(3H,s)，4.22(2H，bs),6.77(1H，s)。MS(EI):m/e=249.0/250.9[M+]。b)N,N-二(叔丁氣皿)-2-溴-4-氯-6-曱氧基-3-曱基-苯基胺將溶于THF(30ml)的Boc-酐(6.1g,28mmol)加至溶于THF(100ml)的DMAP(156mg，1.3mmol)和2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基胺(3.2g，12.8mmo1)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后回流20小時(shí)。另外加入Boc-酐(6.1g,28mmol)和DMAP(156mg，1.3mmo1)，將反應(yīng)物加熱至回流達(dá)4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙醚，用冰冷的1N氯化氬水溶液洗滌兩次，用飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。將殘余物與庚烷和乙醚的1:1混合物攪拌15分鐘。產(chǎn)物沉淀為固體，濾出(2.5g)。將濾液經(jīng)柱色鐠純化(硅膠，庚烷/乙醚=1/1),得到標(biāo)題化合物(4,33g，75%)，為黃色固體。NMR(CDC13):61.41(18H,s)，2.48(3H，s)，3.80(3H，s),6.91(1H，s)。MS:m/e=450.1/452.2[M+H+。c)仏溴-4-氯-6-曱氧基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯將N，N-二(叔丁氧羰基)-:2-溴4-氯-6-甲氧基-;3-甲基-苯基胺(4.18，9.1mmol)在曱醇(90ml)中的懸液與碳酸鉀(3.77g，27mmol)加熱至回流達(dá)2天。將反應(yīng)物過(guò)濾，用曱醇洗滌，蒸發(fā)濾液的溶劑。將殘余物溶于乙醚，用冷的1N氯化氫水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。將殘余物用庚烷攪拌15分鐘。產(chǎn)物(2.6g，82。/。)沉淀為類白色固體，過(guò)濾分離。力NMR(CDC13):81.49(9H，s)，2.47(3H，s)，3.83(3H，s)，5.95(1H，sb)，6.92(1H，s)。MS(EI):m/e=349.0/351.1[M+]。d)6-氯-8-甲氧基-4,5-二甲基-l,4-二氫-苯并『dm,31鳴嗪-2-酮將正丁基鋰(1.6M,在己烷中，5.1ml，8.1mmol)在氮?dú)庀掠?78。C滴加至(2-溴-4-氯-6-甲氧基-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.3&3.7mmol)在THF(22ml)中的溶液中。將反應(yīng)物在-78。C攪拌15分鐘，加入乙醛(480ul，8.4mmo1)。將反應(yīng)物溫?zé)徇^(guò)夜至室溫。加入飽和氯化銨水溶液(10ml)，將反應(yīng)物用7jC稀釋，用乙醚萃取兩次。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)石克酸鈉干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑。將殘余物用庚烷和少量二氯曱烷處理。濾出標(biāo)題化合物，為黃色固體。將濾液經(jīng)柱色鐠純化(硅膠，庚烷/乙酸乙酯=1/1)，得到另一批產(chǎn)物，合并產(chǎn)量708mg(79。/。)。^NMR(CDCl3):81.56(3H，d)，2.21(3H，s)，3.86(3H,s),5.60(1H，q)，6.85(1H，s).MS:m/e=242.3[M+H+。e)l-(2-氨基-5畫(huà)氯國(guó)3-甲氧基-6陽(yáng)甲基-苯基)誦乙醇將1N氫氧化鉀水溶液(13.51111,13.5mmol)加至溶于甲醇(13.5ml)的6-氯國(guó)8-甲氧基-4，5-二甲基-l，4-二氫-苯并[d[l，3巧惡嗪-2-酮(0.66g，2.7mmo1)。將反應(yīng)物加熱6小時(shí)至回流。有固體沉淀。冷卻后，將反應(yīng)物用水稀釋，濾出標(biāo)題化合物，用水洗滌，干燥，得到類白色固體(512mg，88%)。&NMR(CDC13):31.56(3H，d)，2.26(3H，s)，3.81(3H，s)，5.37(1H，q)，6.72(1H，s).MS:m/e=216.4[M+H+。f)6-氯-8-曱氧基-4,5-二甲基-3,4-二氬-lH-查唑啉-2-硫酮在室溫和氮?dú)鈿夥障?，將溶于?2.8ml)的硫氰酸鉀(262mg,2.7mmo1)、然后濃氯化氫水溶液(0.7ml)加至1-(2-氨基-5-氯-3-甲氧基-6-甲基-苯基)-乙醇。將反應(yīng)物加熱2小時(shí)至95。C,冷卻，在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。標(biāo)題化合物沉淀，濾出，用水和乙醇洗滌，得到黃色固體(494mg，78%)。ifi[NMR(d6-DMSO):&1.20(3H，d)，2.16(3H，s)，3.83(3H，s),4.56(1H，mq)，7.05(1H，s)，8.73(1H，bs)，9.11(1H，bs)。MS:m/e=257.3[M+H+。g)6-氯-8-甲氧基-4,5-二甲基-2-甲^j^克基-3,4-二氬-會(huì)唑啉氬碘酸鹽將甲基碘(814mg，5.7mmol)加至6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫一;lH-喹唑淋-2-硫酮(491mg，1.9mmol)在丙酮(5.7ml)中的懸液，將混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)物用乙醚稀釋，濾出沉淀的標(biāo)題化合物(808mg，100%)，為白色固體，未經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。！HNMR(d6-DMSO):81.32(3H，d)，2.22(3H，s)，2.71(3H，s),3.42(2H，bs)，3.90(3H，s)，4.94(1H,q)，7.23(1H，s)。MS:m/e=271.3[M+H+。h)6-氯-8-甲氧基-4,5-二甲基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基胺將6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-2-曱基硫基-3，4-二氫-喹唑啉氫碘酸鹽(119mg，0.30mmol)混懸于氫氧化銨(0,22ml，25%,在水中，3mmol)和乙腈(0.9ml)的混合物中，在微波爐中加熱至170。C(30min)。將反應(yīng)物在水浴中冷卻，用1N氫氧化鈉水溶液((K9ml)和5-6滴含水過(guò)氧化氬的溶液處理。加入少量水，粗產(chǎn)物沉淀，濾出。經(jīng)柱色鐠純化(硅膠，乙酸乙酯/丙酮/乙酸=12/4/1)，用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)至中性，干燥后得到標(biāo)題化合物，為淡灰色固體(45mg，63%)。力NMR(d6-DMSO):51.05(3H，d)，2.11(3H，s)，3,68(3H，s),4.50(1H，q)，5.70(2H，bs),6.72(1H，s)。MS:m/e=240.1[M+H+l。類似于實(shí)施例18、在步驟h)中使用環(huán)丁基胺，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=294.l[M+H+)。產(chǎn)物過(guò)濾后無(wú)需進(jìn)一步色鐠處理。實(shí)施例20(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>類似于實(shí)施例18、在步驟h)中使用甲基胺，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=254.3[M+H+)。實(shí)施例21(2-氯-芐基)-(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺類似于實(shí)施例18、在步驟h)中使用2-氯節(jié)基胺(2.5當(dāng)量)，制備標(biāo)題化合物(MS:m/e=364.3[M+H+)。產(chǎn)物過(guò)濾后無(wú)需進(jìn)一步色i瞽處理。實(shí)施例19(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-環(huán)丁基-胺權(quán)利要求1.如下通式的化合物，其中R1是氫、鹵素或低級(jí)烷基；R2是低級(jí)烷基或環(huán)烷基；R3是氫、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基或是任選被鹵素取代的芐基；n是0、1或2；及其可藥用酸加成鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中Ri是氫且I^是低級(jí)烷基。3.根據(jù)要求2的化合物，該化合物是8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺，8-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹哇啉-2-基胺，(2，2-二氟-乙基)-(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺，(2，2-二氟-乙基)-(8-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺，(8-異丙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，(2，2-二氟-乙基)-(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-胺，(8-乙氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-曱基-胺，8-乙氧基-4-曱基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺或(8-甲氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中W是氫且RZ是環(huán)烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，該化合物是(8-環(huán)戊基氧基-4-甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺或(8-環(huán)戊基氧基-4-曱基-3,4-二氬-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺。6.根據(jù)權(quán)利要求l的式I化合物，其中R1是低級(jí)烷基和/或卣素且R2是低級(jí)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，該化合物是6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基胺，(6-氯-8-甲氧基-4，5-二甲基-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-環(huán)丁基-胺或(6-氯-8-甲氧基-4,5-二甲基-3,4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-胺。8.制備權(quán)利要求l所定義式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>與式III的胺反應(yīng)，R3NH2III，生成式I化合物，<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>I，其中R1、R2和R3和n如權(quán)利要求l所述，且如果需要將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。9.藥物，含有一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和可藥用賦形劑，用于治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為障礙、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病、精神病學(xué)障礙或胃腸道障礙。10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和可藥用賦形劑，用于治療抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為障礙、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病、精神病學(xué)障礙或胃腸道障礙。11.式I化合物在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、癡呆、進(jìn)食行為障礙、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病、精神病學(xué)障礙或胃腸道陣礙。12.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用酸加成鹽，其中R¹是氫、鹵素或低級(jí)烷基；R²是低級(jí)烷基或環(huán)烷基；R³是氫、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基或是任選被鹵素取代的芐基；n是0、1或2。式I化合物可用于治療5-HT_5A受體拮抗劑相關(guān)疾病，其為抑郁、焦慮癥、精神分裂癥、驚恐癥、廣場(chǎng)恐怖癥、社交恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、疼痛、記憶障礙、進(jìn)食行為障礙、性功能障礙、睡眠障礙、藥物濫用戒斷、運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森氏病、帕金森氏病中的癡呆、精神安定藥誘導(dǎo)的帕金森綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及其他精神病學(xué)障礙和胃腸道障礙如腸易激惹綜合征。文檔編號(hào)C07D239/84GK101208308SQ200680022929公開(kāi)日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年6月16日優(yōu)先權(quán)日2005年6月27日發(fā)明者A·阿拉尼恩,J-U·彼得斯,L·C·戈比,L·斯杜沃德,S·科茨威斯基,T·呂貝斯申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司