專利名稱：：(s)-n-甲基納曲酮、其合成方法以及其藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及("-7V"甲基納曲酮(S-MNTX)、用于制備S-MNTX的立體選擇性合成方法、含有S-MNTX的藥物制劑和它們的使用方法。
背景技術(shù)：
：曱基納曲酮(MNTX)是純阿片樣物質(zhì)拮抗劑納曲酮的季衍生物。其作為鹽存在。文獻中用于MNTX溴化物鹽的名稱包括甲基納曲酮溴化物、N-甲基納曲酮溴化物、甲溴納曲酮、納曲酮甲基溴化物、MRZ2663BR。如美國專利4,176,186中所述，在70年代中期由Goldberg等首次報道了MNTX。認為將曱基基團加到環(huán)氮中形成帶電化合物，所述帶電化合物與納曲酮相比具有更大的極性和更小的脂可溶性。MNTX的這種特征防止其穿過人的血-腦屏障。因此，MNTX在外周而不是中樞神經(jīng)體系發(fā)揮其作用，具有不與阿片樣物質(zhì)對中樞神經(jīng)體系的鎮(zhèn)痛作用發(fā)生對抗的優(yōu)點。MNTX是手性分子，并且季氮可以是R或S構(gòu)型(見圖1)。不知道不同的MNTX立體異構(gòu)體是否表現(xiàn)出不同的生物學和化學特性。文獻中描述的MNTX的所有報道的功能顯示MNTX是外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑。一些這樣的拮抗劑功能記載于美國專利4,176,186、4,719,215、4,861,781、5,102,887、5,972,954、6,274,591、6,559,158和6,608,075，以及美國專利申請10/163，482(2003/0022卯9A1)、10/821,811(20040266806)、10/821，813(20040259899)和10/821,809(20050004155)中。這些用途包括降低阿片樣物質(zhì)的副作用而不降低阿片樣物質(zhì)的鎮(zhèn)痛作用。這樣的副作用包括惡心、嘔吐、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、腸蠕動緩慢、便秘、胃蠕動緩慢、延遲的胃排空和免疫抑制。文獻中公開了MNTX不但降低源自阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛治療的副作用，而且降低由內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)單獨或與外源性阿片樣物質(zhì)聯(lián)合治療所介導的副作用。這樣的副作用包括抑制胃腸蠕動、手術(shù)后胃腸功能紊亂、特發(fā)性便秘和其它包括但不限于上述那些病癥的這樣的病癥。然而，從文獻中不清楚這些研究中所用的MNTX是否是R和S立體異構(gòu)體的混合物或單一的立體異構(gòu)體。文獻表明化合物分離的立體異構(gòu)體有時可能具有相對的物理和功能特性，盡管在任何特定情況下這是否是事實是不可預期的。右曱嗎喃是咳嗽抑制劑，而其對映體左甲嗎喃是強效的麻醉劑。R，R-哌甲酯是治療注意缺陷多動障礙(ADHD)的藥物，而其對映體S,S-哌甲酯是抗抑郁劑。S-氟西汀能有效抗偏頭痛，而其對映體R-氟西汀用于治療抑郁。西酞普蘭的S對映體是用于治療抑郁的治療活性異構(gòu)體。R對映體是無活性的。奧美拉唑的S對映體比R對映體更有效用于治療胃灼熱。Bianchetti等(1983LifeScience33(Sup1):415-418)研究了三對季麻醉拮抗劑非對映異構(gòu)體及其母體叔胺、左洛啡烷、納洛芬和納洛酮，以了解有關(guān)手性氮的構(gòu)型是怎樣影響體外和體內(nèi)活性的。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)活性相當大地根據(jù)季衍生物是如何制備的而變化。在每個系列中，僅通過N-烯丙基-取代的叔胺的甲基化得到的非對映異構(gòu)體(稱為"N-甲基非對映異構(gòu)體")在替代來自大鼠腦膜的311-納曲酮中是有效的，并在豚鼠回腸中用作嗎啡拮抗劑。相反地，通過N-甲基取代的叔胺與烯丙基卣反應(yīng)得到的非對映異構(gòu)體(稱為"N-烯丙基非對映異構(gòu)體")不替代3H-納曲酮，并且在豚鼠回腸中具有可忽略的拮抗劑活性和輕微的激動劑作用。體內(nèi)結(jié)果通常與體外的那些一致。因此僅僅是"N-甲基"而不是"N-烯丙基非對映異構(gòu)體"抑制嗎啡誘導的大鼠便秘并起到拮抗劑的作用。作者聲明通過^和"C核磁共振(NMR)分析，制備的材料表現(xiàn)為是純的，但是這些方法是不精確的。作者引用了文獻參考用于納洛芬的"N-甲基非對映異構(gòu)體"的R構(gòu)型的歸屬，沒有提出左洛啡烷和納洛酮非對映異構(gòu)體的歸屬。推斷這些非對映異構(gòu)體的構(gòu)型將是有風險的(RJ.Kobylecki等，J.Med.Chem.25,1278-1280，1982)。Goldberg等人的美國專利4，176，186和更最近的Cantrell等人的WO2004/043964A2描述了MNTX合成的方案。二者都描述了通過用曱基化劑季銨化叔N-取代的嗎啡喃生物堿來合成MNTX。關(guān)于由合成產(chǎn)生的立體異構(gòu)體，Goldberg等人和Cantrell等人都未提及。因為基于現(xiàn)有技術(shù)不能確定立體化學，所以作者謹慎地未提及立體化學。如其它反應(yīng)參數(shù)例如溫度和壓力一樣，納曲酮中的環(huán)丙基甲基側(cè)鏈不同于現(xiàn)有技術(shù)的側(cè)鏈并且可能影響了MNTX合成中的立體化學產(chǎn)物?；诟髯灾兴龅暮铣煞椒?，不知道由此產(chǎn)生的MNTX是否是R、S構(gòu)型或兩種構(gòu)型的混合物。文獻中沒有描述純形式的S-MNTX以及制備純S-MNTX的方法。在不存在純S-MNTX作為標準的情況下，研究者將不能確定性地表征和區(qū)分Goldberg等人或Cantrell等人合成得到的立體異構(gòu)體。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在已經(jīng)制備出高純度的S-MNTX，所述S-MNTX允許在色鐠中相對于(及)-JV-曱基納曲酮(R-MNTX)來表征其相對保留時間。發(fā)現(xiàn)純S-MNTX具有不同于文獻中所報道的MNTX活性的活性。本發(fā)明提供高純度的S-MNTX、高純度的S-MNTX晶體及其中間體、用于制備高純度的S-MNTX的新方法、分析R-MNTX和S-MNTX混合物中的S-MNTX的方法、區(qū)分S-MNTX與R-MNTX的方法、定量S-MNTX的方法、含有其的藥物產(chǎn)品和這些物質(zhì)的相關(guān)用途。本發(fā)明提供S-MNTX及其鹽。得到S-MNTX的方案是現(xiàn)有技術(shù)不可預期的。此外，已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)S-MNTX具有阿片樣物質(zhì)激動劑活性。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供組合物。所述組合物是下式I的關(guān)于氮為S構(gòu)型的分離的化合物其中X是反離子。S-MNTX是鹽。因此對于本發(fā)明的應(yīng)用，將具有反離子，包括兩性離子。更通常，所述反離子是卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電式I(S-MNTX)陰離子有機物質(zhì)。鹵離子包括氟離子、氯離子、碘離子和溴離子。在某些重要的實施方案中，所述鹵離子是碘離子，在另外一些重要的實施方案中，所述卣離子是溴離子。在某些實施方案中，所述帶電陰離子物質(zhì)是磺酸根或羧酸根?；撬岣膶嵗〞趸撬岣?、苯磺酸根(besylate)、甲苯磺酸根、和三氟甲磺酸根。羧酸根的實例包括曱酸根、乙酸根、檸檬酸根和富馬酸根。根據(jù)本發(fā)明，以分離的形式提供S-MNTX。通過分離，這意味著至少50%純。在重要的實施方案中，提供75%純度、卯％純度、95%純度、98%純度和甚至99%純度或以上的S-MNTX。在一個重要的實施方案中，所述S-MNTX是晶體形式。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供組合物。所述組合物是MNTX,其中存在于組合物中的MNTX大于10%關(guān)于氮為S構(gòu)型。更優(yōu)選地，存在于組合物中的MNTX大于30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、卯％、95%、96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、以及甚至99.9%關(guān)于氮為S構(gòu)型。在一些實施方案中，沒有如通過高效液相色鐠(HPLC)測量可檢測的R-MNTX。在一些實施方案中，所述組合物是溶液，在另外一些實施方案中，所述組合物是油，在另外一些實施方案中，所述組合物是霜劑，并且在仍另外的實施方案中，所述組合物是固體或半固體。在一個重要實施方案中，所述組合物是晶體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供藥物制劑。所述藥物制劑包含在藥學上可接受載體中的上述S-MNTX組合物的任一種。所述藥物制劑包含有效量的S-MNTX。在一些實施方案中，組合物中含有很少或不含有可檢測的R-MNTX。如果存在，R-MNTX處于使得向?qū)ο笫┯糜行Я縎-MNTX的水平。在一些實施方案中，藥物制劑進一步包含除了MNTX以外的治療劑。在一個實施方案中，所述治療劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑的實例是阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林(asimadoline)、布馬佐辛、burprenorphine、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托喚、芬太尼、fimaltrexamine、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左旋乙酰美沙酮、羥甲左嗎喃、洛哌丁胺、美吡利啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥可待酮、羥嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布丁(trimebutine)、曲馬多或其組合。在一些實施方案中，所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑不容易穿過血腦屏障，因此，當全身性施用藥劑時，基本上不具有中樞神經(jīng)體系(CNS)活性(即其屬于稱為"外周作用"的藥劑類)。在另外的實施方案中，所述治療劑是阿片樣物質(zhì)拮抗劑。阿片樣物質(zhì)拮抗劑包括外周JLi阿片樣物質(zhì)拮抗劑。外周[i阿片樣物質(zhì)拮抗劑的實例包括去甲羥基嗎啡酮(noroxymorphone)的季衍生物(見Goldberg等人，美國專利4,176,186和Cantrell等人WO2004/043964)，比如描述于美國專利5,250,542、5,434,171、5,159,081、5,270,328、和6,469,030中的哌啶N-烷基羧酸酯/鹽，比如描述于美國專利4,730,048、4,806,556、和6，469，030中的阿片生物堿衍生物，比如描述于美國專利3,723,440和6,469,030中的季苯并嗎吩烷化合物。在一個實施方案中，所述外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑是R-MNTX。R-MNTX是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)記載的制備方法的MNTX主導形式，雖然相信這樣的制備物污染有S-MNTX。利用下述方案可合成純的R-MNTX。簡要地，如下進行R-MNTX的立體選擇性合成將羥基保護基加到納曲酮以得到3-0-保護的納曲酮、將所述3-0-保護的納曲酮甲基化以得到3-0-保護的-R-MNTX鹽、以及除去羥基保護基以得到R-MNTX?？稍谟袡C溶劑(例如四氫呋喃)和/或不是納曲酮的叔胺(例如三乙胺)的任一種或兩者都存在下，加入羥基保護基。通過3-0-保護的納曲酮與甲基碘的反應(yīng)甲基化納曲酮，以制備3-0-保護的-R-MNTX碘化物鹽?？赏ㄟ^羥基保護基例如異丁酰基保護納曲酮。采用氫溴酸處理3-0-保護的-R-MNTX碘化物鹽以除去保護基并產(chǎn)生R-MNTX溴化物鹽/碘化物鹽，并可將所述溴化物鹽/碘化物鹽通過陰離子交換樹脂柱(溴離子形式)以得到R-MNTX溴化物。在另外一些實施方案中，所述治療劑不是阿片樣物質(zhì)、阿片樣物質(zhì)激動劑、或阿片樣物質(zhì)拮抗劑。例如，所述治療劑可以是抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗細菌劑、殺菌劑、抗原生動物劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、抗腹竭劑、抗痛覺過敏劑或其組合。在本發(fā)明的一個方面，S-MNTX與抗腹瀉劑組合，所述抗腹瀉劑為洛哌丁胺、洛哌丁胺類似物，洛哌丁胺的N-氧化物及其類似物、代謝物以及前藥，地芬諾酯，西沙比利，抗酸劑，氫氧化鋁，硅酸鎂鋁，碳酸鎂，氫氧化鎂，碳酸鈣，聚卡波菲(Polycarb叩hil)，聚二甲基硅氧烷，萊菪堿，阿托品，呋喃唑酮，地芬諾新，善得定，蘭索拉唑，高嶺土，果膠，活性炭，磺胺脒，琥珀酰磺胺噻唑，鄰苯二曱酰基磺胺噻唑(phthalylsulphathiazole)，鋁酸鉍，堿式碳酸鉍，堿式檸檬酸鉍，檸檬酸鉍，三鉀二枸櫞酸鉍，酒石酸鉍，堿式水楊酸鉍，堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍，阿片酊劑(止痛劑)、草藥、植物衍生的抗腹瀉劑或其組合。在本發(fā)明的一個方面，S-MNTX與抗炎劑組合，所述抗炎劑為非甾體抗炎劑(NSAID)、腫瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗(dadizumab)、英夫單抗、霉酚酸酯、mofetil、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪、美沙拉秦、或其組合。本發(fā)明的藥物制劑可具有多種形式，包括但不限于腸溶包衣的組合物、為控制釋放或持續(xù)釋放制劑的組合物、為溶液的組合物、為局部制劑的組合物、為栓劑的組合物、凍干的組合物、吸入劑中的組合物、鼻噴霧裝置中的組合物等。所述組合物可用于口服施用、胃腸外施用、粘膜施用、鼻部施用、局部(topical)施用、眼部施用、局部(local)施用等。如果胃腸外施用，所述施用可以是皮下、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)施用等。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供合成S-MNTX的方法。所述方法包括在第一溶劑中化合(碘甲基)環(huán)丙烷與羥嗎啡酮，以制備S-MNTX的碘鹽。然后可任選地通過以下步驟取代為碘離子的反離子將所述S-MNTX碘鹽轉(zhuǎn)移到第二溶劑中并將碘離子交換成除了碘離子以外的反離子。在一個重要的實施方案中，將所述S-MNTX碘鹽從第一溶劑中轉(zhuǎn)移到第二溶劑中，并且所述碘離子在第二溶劑中被交換成溴離子來制備S-MNTX溴鹽。優(yōu)選的第一溶劑是偶極非質(zhì)子溶劑。最優(yōu)選的是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。優(yōu)選的第二溶劑是至少乙酸異丙酯或二嚅烷。本發(fā)明的方法還包括通過色譜、重結(jié)晶或其組合純化S-MNTX鹽。在一個實施方案中，所述純化是通過多次重結(jié)晶進行?？稍趯挼臏囟确秶驮诖髿鈼l件下進行反應(yīng)。在重要的實施方案中，在65至75"C的控制反應(yīng)溫度下進行第一溶劑中的反應(yīng)，優(yōu)選在約70t:進行，并且在室溫下進行第二溶劑中的反應(yīng)。更廣泛地，所述方法包括通過以下步驟合成附加反離子的S-MNTX:在第一溶劑中化合環(huán)丙基甲基衍生物與羥嗎啡酮，以制備附加反離子的S-MNTX。所述環(huán)丙基甲基衍生物包含離去基團。優(yōu)選地，所述離去基團是由化物或磺酸鹽。優(yōu)選地，所述離去基團是碘化物。所述第一溶劑可以是偶極非質(zhì)子溶劑。這樣溶劑的實例是N-曱基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、曱基磷酰胺(methylphosphoramide)、丙酮、1，4國二嚅烷、乙腈、和其組合。優(yōu)選N-曱基吡咯烷酮。所述第一溶劑可以是偶極質(zhì)子溶劑。實例是2-丙醇、l-丙醇、乙醇、甲醇。所述方法可進一步包括將S-MNTX的反離子與其它反離子交換。反離子的實例是溴離子、氯離子、氟離子、硝酸根、磺酸根或羧酸根。所述磺酸根可以是甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、或三氟甲磺酸根。所述羧酸根可以是甲酸根、乙酸根、檸檬酸根和富馬酸根。所述方法可包括在用其它反離交換S-MNTX的反離子之前，將S-MNTX反離子轉(zhuǎn)移到第二溶劑中。所述方法可進一步包括純化附加反離子的S-MNTX,例如通過重結(jié)晶、通過色鐠或通過重結(jié)晶和色譜。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，通過以有效治療或預防腹瀉的量向需要這種治療的對象施用含有S-MNTX的藥物組合物，而提供抑制對象腹瀉的方法。所述藥物制劑可以是上述類型。所述腹瀉可以是急性或慢性的。所述腹瀉可由任何種類的情形單獨或組合引起，比如由感染劑、食物不耐受、食物過敏、吸收不良綜合征、對藥物或非特異性病因?qū)W的反應(yīng)引起。在一些實施方案中，所述腹瀉與腸易激疾病或炎性腸疾病相關(guān)。在一個實施方案中，所述炎性腸疾病是乳糜瀉。在另一個實施方案中，所述炎性腸疾病是克羅恩(Crohn's)病。在又一另外的實施方案中，所述炎性腸疾病是潰瘍性結(jié)腸炎。在另外實施方案中，所述腹瀉源于胃或腸切除術(shù)，膽嚢切除、或器官損害。在另外的實施方案中，所述腹瀉與良性腫瘤或分泌血管活性腸肽的腫瘤有關(guān)。在進一步另外的實施方案中，所述腹瀉是慢性功能性(特發(fā)性)腹瀉。根據(jù)本發(fā)明，S-MNTX可與不是S-MNTX的抗腹瀉劑聯(lián)合施用。通過聯(lián)合，這意味著同時或在時間上足夠接近，從而兩種藥劑同時治療所述病癥。在一個實施方案中，所述藥劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。在另外一個實施方案中，所述藥劑不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于降低對象中由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)(cholostomy)引起的流出物體積的方法。所述方法包括以有效降低由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)引起的流出物體積的量向需要這種降低的對象施用含有S-MNTX的藥物組合物。所述藥物制劑可以是上述類型的。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于降低對象中由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)引起的流出速率的方法。所述方法包括以有效降低由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)引起的流出速率的量向需要這種降低的對象施用含有S-MNTX的藥物組合物。所述藥物制劑可以是上述類型的。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于抑制對象中胃腸蠕動的方法。所述方法包括以有效抑制對象中胃腸蠕動的量向需要這種抑制的對象施用含有S-MNTX的藥物組合物。所述藥物制劑可以是上述類型的。根據(jù)本發(fā)明，S-MNTX可以與另外一種不是S-MNTX的蠕動抑制劑聯(lián)合施用。在一個實施方案中，所述藥劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)激動劑如上所述。在另外一個實施方案中，所述藥劑不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。這種胃腸道蠕動抑制劑的實例如上所述，每一種如同在該
發(fā)明內(nèi)容中具體引用的一樣。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于治療腸易激綜合征的方法。所述方法包括以有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量向需要這種治療的患者施用含有S-MNTX的藥物組合物。所述藥物制劑可以是上述類型的。在一個實施方案中，所述癥狀是腹瀉。在另一個實施方案中，所述癥狀是交替性便秘和腹瀉。在另一個實施方案中，所述癥狀是腹部疼痛、腹部膨脹、異常的大便頻率、異常的大便稠度、或其組合。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于抑制對象疼痛的方法。所述方法包括以有效抑制疼痛的量向需要這種治療的患者施用含有S-MNTX的藥物組合物。所述藥物制劑可以是上述類型。該方法可進一步包括向所述對象施用除了S-MNTX以外的治療劑。在一個實施方案中，所述除了S-MNTX以外的藥劑是阿片樣物質(zhì)。在另一個實施方案中，所述除了S-MNTX以外的藥劑是非阿片樣物質(zhì)疼痛減輕劑。非阿片樣物質(zhì)疼痛減輕劑包括皮質(zhì)甾類和非齒體抗炎藥物。下面將更詳細描述疼痛減輕劑，如同引入本文
發(fā)明內(nèi)容中一樣。在另一個實施方案中，所述除了S-MNTX以外的藥劑是抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗細菌劑、殺菌劑、抗原生動物劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、抗腹瀉劑、或抗痛覺過敏劑。如果所述疼痛是外周痛覺過敏，例如，其可源于咬傷、刺痛、燒傷、病毒或細菌感染、口腔手術(shù)、拔牙、對皮膚和肉體的損傷、傷口、擦傷、挫傷、手術(shù)切口、曬傷、皮疹、皮膚潰瘍、粘膜炎、齒齦炎、支氣管炎、喉炎、喉嚨痛、帶狀皰疹、真菌疼痛、發(fā)熱性皰疹、療子、腳底疣、陰道損傷、肛門損傷、角膜磨蝕、后-放射狀角膜切除術(shù)、或炎癥。其還可與手術(shù)后恢復有關(guān)。所述手術(shù)可例如是放射狀角膜切除術(shù)、拔牙、乳房肺瘤切除術(shù)、會陰切開術(shù)、腹腔鏡檢查和關(guān)節(jié)鏡檢查。在一些實施方案中，將藥物組合物局部施用于疼痛部位。在一些實施方案中，所述施用是關(guān)節(jié)內(nèi)施用。在一些實施方案中，所述施用是全身性施用。在一些實施方案中，所述施用是局部施用。在一些實施方案中，所述組合物被施用于眼睛。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于抑制對象中炎癥的方法。所述方法包括以有效抑制炎癥的量向需要這種治療的患者施用含有S-MNTX的藥物組合物。所述藥物制劑可以是上述類型。該方法還可包括向所述對象施用除了S-MNTX以外的治療劑。所述除了S-MNTX以外的治療劑可以是抗炎劑。所述施用可以是例如在炎癥部位的局部施用、全身施用、或局部施用。在一些實施方案中，所述炎癥是牙周炎、正牙炎癥、炎性結(jié)膜炎、誇瘡和生殖器炎癥。在另外的實施方案中，所述炎癥是皮膚炎性病癥。實例包括與選自以下病癥相關(guān)的炎癥刺激性接觸性皮炎、牛皮癬、濕瘆、搔癢癥、脂溢性皮炎、貨幣狀皮膚炎、扁平苔蘚、尋常痤瘡、粉刺、多形、nodulokystic痤疾、集簇性痤瘡(conglobata)、老年性痤癡、二級痤瘡、藥物性痤疳、角質(zhì)化病癥、和水皰樣真皮(blisteryderma)、異位性皮炎、以及UV引起的炎癥。所述皮膚炎性病癥還可與使用導致皮膚敏化或刺激的化妝品或護膚品引起的皮膚敏化作用或刺激有關(guān)，或所述皮膚炎性病癥可以是非過敏性炎性皮膚病癥。其還可以由全反式視黃酸引起。在另外的實施方案中，所述炎癥可以是全身炎性病癥。實例包括選自以下的病癥炎性腸疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、惡病質(zhì)、哮喘、克羅恩病、內(nèi)毒素休克、成人呼吸窘迫綜合征、缺血/再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、骨重吸收、移植和狼瘡。另外的實施方案可包括與選自以下病癥相關(guān)的炎癥多發(fā)性硬化、糖尿病、以及與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或癌癥相關(guān)的消痩。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于抑制對象中腫瘤壞死因子產(chǎn)生的方法。所述方法包括以有效抑制腫瘤壞死因子產(chǎn)生的量向需要這種治療的患者施用含有S-MNTX的藥物組合物。所述藥物制劑可以是上述類型的。該方法還可包括向所述對象施用除了S-MNTX以外的治療劑。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于調(diào)節(jié)對象胃腸功能的方法。所述方法包括均以調(diào)節(jié)胃腸功能的量向需要這種治療的患者施用含有S-MNTX的藥物組合物、以及向所述對象施用外周p阿片樣物質(zhì)拮抗劑。在一個實施方案中，所述外周n阿片樣物質(zhì)拮抗劑是R-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供一種方法。所述方法包括通過以有效預防或治療心理性進食或消化障礙的量向患者施用上述組合物來預防或治療心理性進食或消化障礙。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供一種藥盒。所述藥盒包括包裝，所述包裝含有藥物組合物的密封容器，所述藥物組合物含有S-MNTX。所述藥盒可進一步包括除了S-MNTX以外的治療劑。在一個實施方案中，所述除了S-MNTX以外的治療劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。在一個方面，當全身施用時，所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑基本上不具有CNS活性(即是"外周作用")。在另外的實施方案中，所述除了S-MNTX以外的治療劑是阿片樣物質(zhì)拮抗劑。阿片樣物質(zhì)拮抗劑包括外周ji阿片樣物質(zhì)拮抗劑。在一個實施方案中，所述外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑是R-MNTX。在另外實施方案中，除了S-MNTX以外的藥劑是抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗細菌劑、殺菌劑、抗原生動物劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、抗腹瀉劑、或抗痛覺過敏劑或其組合。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供分析R-MNTX和S-MNTX混合物中的S-MNTX的方法。該方法包括進行高效液相色鐠(HPLC)并且將S-MNTX應(yīng)用于色語柱作為標準。該方法優(yōu)選地包括施用S-MNTX和R-MNTX作為標準，以測定相對保留時間/洗脫時間。R-MNTX和S-MNTX的相對保留時間如本文所述。在本發(fā)明的一個方面，使用兩種溶劑(溶劑A和溶劑B)進行色鐠法，其中溶劑A是含水溶劑并且溶劑B是含甲醇溶劑，其中A和B都含有三氟乙酸(TFA)。優(yōu)選地，A是0.:T/o的水TFA和B是0.1。/。的甲醇TFA。在重要的實施方案中，柱包含結(jié)合的、封端的二氧化硅。在重要的實施方案中，柱凝膠的孔徑是5微米。在最優(yōu)選的實施方案中，柱、流速和梯度程序如下柱LunaC18(2),150x4.6mm,5n流速1mL/分鐘梯度程序<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>通過230nm波長的紫外可便利地進行檢測。前述的HPLC也可通過檢測產(chǎn)生的色鐠中的各自R和S曲線下的面積，用于檢測S-MNTX和R-MNTX的相對量。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供保證制備不含有R-MNTX(阿片樣物質(zhì)拮抗劑)的S-MNTX(阿片樣物質(zhì)激動劑)的方法。該方法首次能確保意欲用于激動劑活性的S-MNTX藥物制劑不被對抗S-MNTX活性的化合物所污染。在本發(fā)明的此方面，提供制備S-MNTX的方法。所述方法包括(a)得到含有S-MNTX的第一組合物，(b)通過色鐠、重結(jié)晶或其組合純化所述第一組合物，(c)利用R-MNTX作為標準，在純化的第一組合物樣品上進行HPLC，和(d)測定樣品中存在或不存在R-MNTX。在重要的實施方案中，R-MNTX和S-MNTX都用作標準，以測定例如R-MNTX和S-MNTX的相對保留時間。在一個實施方案中，純化是多次重結(jié)晶步驟或多次色鐠步驟。在另一個實施方案中，進行純化直到如HPLC測定的樣品中不含有R-MNTX。然而，應(yīng)當理解，在本發(fā)明的一些方面中，"純化的第一組合物"不是必須不含有可檢測的R-MNTX。例如，這樣的R-MNTX的存在可能指示如果需要純的S-MNTX，應(yīng)當進行進一步的純化。該方法可進一步包括包裝不含有HPLC可檢測的R-MNTX的純化的第一組合物。該方法可進一步包括在包裝的、純化的第一組合物上或之內(nèi)提供標記，標識所述包裝的、純化的第一組合物不含有HPLC可檢測的R-MNTX。該方法可進一步包括包裝藥學上有效的量用于治療本文所述的任何一種病癥?？赏ㄟ^本文所述的方法得到含有S-MNTX的第一組合物?？赏ㄟ^本文所述的方法得到純R-MNTX。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供包裝的產(chǎn)品。所述包裝包含含有S-MNTX的組合物和標記，其中所述組合物不含有HPLC可檢測的R-MNTX，所述標記在包裝之上或被包含在包裝之內(nèi)以標識組合物不含有可檢測的R-MNTX。組合物可具有多種形式，包括但不限于實驗室試驗中使用的標準，制造規(guī)程中使用的標準、或藥物組合物。如果組合物是藥物組合物，那么標記的一個重要的形式是書寫在標簽或說明書之上以描述藥物制劑的特征。所述標記可直接標識組合物不含有R-MNTX，或其可例如通過聲明組合物是純的或100%S-MNTX同樣間接地進行標識。藥物組合物可用于治療本文所述的任何病癥。藥物組合物可包含有效量的純S-MNTX并且可具有下面所述的任何形式，如同在該
發(fā)明內(nèi)容中具體引用的，包括但不限于溶液、固體、半固體、腸溶包衣材料等。下面更詳細地描述本發(fā)明的這些和其它方面。圖1提供R-MNTX和S-MNTX的溴化物鹽的化學結(jié)構(gòu)；圖2舉例說明本發(fā)明的代表性反應(yīng)方案；圖3提供S-MNTX的質(zhì)子NMR鐠圖4提供S-MNTX的紅外譜圖5提供S-MNTX的HPLC譜圖；和圖6提供S-MNTX的質(zhì)譜圖。圖7舉例說明根據(jù)本發(fā)明的藥盒。具體實施例方式本發(fā)明提供化合物S-MNTX、立體選擇性合成S-MNTX的合成路線、基本上純6^S-MNTX、基本上純的S-MNTX的晶體、S-MNTX的分析方法、含有基本上純的S-MNTX的藥物制劑、以及其使用方法。S-MNTX(也稱為W-7V-(環(huán)丙基甲基)-去曱羥基嗎啡酮甲基鹽)具有下式I的結(jié)構(gòu)其中X是反離子。反離子可以是任何反離子，包括兩性離子。優(yōu)選的反離子是藥學上可接受的。反離子包括g離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電陰離子有機物質(zhì)。卣離子可以是碘離子、溴離子、氯離子、氟離子或其組合。在一個實施方案中，所述卣離子是碘離子。在一個優(yōu)選實施方案中，所述卣離子是溴離子。所述帶電陰離子有機物質(zhì)可以是磺酸根或羧酸根。相信S-MNTX的制備方法和S-MNTX的激動劑特性同樣地適用于除了所述衍生物是環(huán)丙基甲基以外的去甲羥基嗎啡酮的S-季衍生物。因此，本發(fā)明意欲包括當環(huán)丙基曱基被R部分取代時的去甲羥基嗎啡酮的S-季衍生物，其中R是僅由碳和氫組成的1至20個碳的烴基，包括被烴或一個或多個原子比如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卣素取代或未取代的烷基、烯基、炔基、和芳基(記載于PCT公開物WO2004/043964中)。在重要的實施方案中，R是烯丙基、氯代烯丙基、或炔丙基。在重要的實施方案中，所述烴基含有4至10個碳。一般而言，"烷基"指可以是鏈中具有1至約10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀的脂肪族烴基，以及該范圍內(nèi)的所有組合和亞組合。"支鏈"指其中低級烷基基團(例如甲基、乙基或丙基)連接到直鏈烷基鏈的烷基基團。在某些優(yōu)選實施方案中，烷基基團是d-Cs烷基基團，即具有l(wèi)至約5個碳的支鏈或直鏈烷基基團。在另外的優(yōu)選實施方案中，烷基基團是d-C3烷基基團，即具有1至約3個碳的支鏈或直鏈烷基基團。示例性的烷基基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。"低級烷基"指具有1至約6個碳原子的烷基基團。優(yōu)選的烷基基團包括1至約3個碳的低級烷基基團。"烷基化劑"是可以與原料反應(yīng)以將烷基基團結(jié)合(通常共價地)到原料的化合物。所述烷基化劑通常包括當結(jié)合到原料時從烷基基團中分離的離去基團。離去基團可以是例如卣素、卣代磺酸酯或卣代乙酸酯。烷基化劑的一個實例是環(huán)丙基甲基碘。"有機溶劑"具有相對于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員而言的常規(guī)普通意義。用于本發(fā)明的示例性的有機溶劑包括但不限于四氫呋喃、丙酮、己烷、醚、氯仿、乙酸、乙腈、氯仿、環(huán)己烷、甲醇、和甲苯。還包括無水有機溶劑。"偶極非質(zhì)子，，溶劑是不能提供不穩(wěn)定的氫原子并表現(xiàn)出永久性偶極矩的親質(zhì)子溶劑。實例包括丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜(DMSO)、二曱基甲酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮。"偶極質(zhì)子"溶劑是能提供不穩(wěn)定的氫原子并表現(xiàn)出永久性偶極矩的那些溶劑。實例包括水，醇例如2-丙醇、乙醇、甲醇，羧酸例如曱酸、乙酸和丙酸。S-MNTX表現(xiàn)出不同于R-MNTX的特性和不同于S-MNTX和R-MNTX混合物的特性。這些特性包括在色譜柱上的流動性、生物活性和功能活性、以及晶體結(jié)構(gòu)。相信體內(nèi)清除率、副作用特性等也可不同于R-MNTX或R-MNTX和S-MNTX的混合物。如本文7>開并要求專利保護的，純S-MNTX起到外周阿片樣物質(zhì)受體激動劑的作用，如通過抑制胃腸傳輸所證明的。結(jié)果，S-MNTX活性可被含有R-MNTX和S-MNTX的混合物中的R-MNTX干擾或?qū)埂Ｒ虼?，非常希望使得S-MNTX處于分離的并且基本上純的形式。在本發(fā)明的一個方面，提供合成S-MNTX的方法?？芍苽浠谏V技術(shù)純度大于或等于10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、卯％、95%、97%、98%、98.5%、99%和99.5%的曲線下面積(AUC)的S-MNTX。在一個優(yōu)選實施方案中，S-MNTX的純度是98%或更高。純化的S-MNTX中的R-MNTX的量可以小于或等于約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、3%、2%、1%、0.5%、0.3%、0.2%、0.1%(AUC)或是通過本文所述色譜技術(shù)不可檢測的。技術(shù)人員應(yīng)當理解，方法的檢測將取決于所用技術(shù)的檢測限和定量限。定量限是不管實驗室、分析者、儀器或試劑批號的變化，可始終如一地測量并報告的R-MNTX的最低量。檢測限是可檢測但是不必要定量為準確值的樣品中R-MNTX的最低量。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述檢測限是0.1%，所述定量限是0.2。/。。在又一另外的實施方案中，所述檢測限是0.02%，所述定量限是0.05%。嘗試了多種合成方案來合成S-MNTX。許多合成未能成功制備S-MNTX或未能成功制備可接受純度水平或產(chǎn)率的S-MNTX。在本發(fā)明的成功方法中，通過使得羥嗎啡酮的酚OH基未保護，直接烷基化羥嗎啡酮來合成S-MNTX(圖2)。羥嗎啡酮與甲基環(huán)丙烷物質(zhì)碘甲基環(huán)丙烷反應(yīng)。所得S-MNTX鹽包括反離子(比如碘離子)，所述反離子然后可交換成優(yōu)選的反離子比如溴離子。通過羥可待酮例如與三溴化硼的去曱基化反應(yīng)可得到約95%產(chǎn)率的S-MNTX合成中的原料羥嗎啡酮。作為替代，可通過商業(yè)來源得到所述羥嗎啡酮。烷基化反應(yīng)可在可以是無水的溶劑或溶劑體系中進行。所述溶劑體系可以是單一的溶劑或可以包括兩種或多種溶劑的組合。適當?shù)娜軇w系可包括偶極非質(zhì)子溶劑比如N-曱基吡咯烷酮(NMP)、二甲基曱酰胺(DMF)、六甲基磷酰胺(HMPA)、丙酮、1，4-二嚅烷和乙腈，以及偶極質(zhì)子溶劑比如2-丙醇。溶劑體系還可包括偶極非質(zhì)子溶劑與脂肪族醚的組合，所述脂肪族醚比如為四氫呋喃(THF)、1,2-二曱氧基乙烷(甘醇二甲醚)、二乙二醇二曱醚(二甘醇二曱醚)、1,4-二嚅烷、甲基叔丁基醚(甲基l,l-二曱基乙基醚、或2-甲基-2-甲氧基丙烷)二乙醚，其它極性溶劑也可包括在一些實施方案中。例如，所述溶劑體系可包括丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮(3-戊酮)、以及叔丁基甲基酮(3,3-二曱基丁-2-酮)。烷基化溶劑體系還可包括任何上述化合物的脂肪族或脂環(huán)同源物。溶劑體系可包括任何比例的兩種或多種溶劑，并且用于具體烷基化反應(yīng)的適當比例可通過常規(guī)試驗進行確定。令人驚訝地，雖然已經(jīng)描述，證實NMP是優(yōu)選的溶劑。可以以小于、大于或等于約l、2、3、4、5、IO或以上體積的比例使用溶劑。在一些情形下，其可優(yōu)選以最小化所用溶劑的量，比如當利用液/液萃取從所述溶劑中轉(zhuǎn)移產(chǎn)物時或當待產(chǎn)物結(jié)晶時或當從產(chǎn)物中除去所述溶劑時。所述烷基化劑可以以各種摩爾比例加到原料中，比如小于8、12、16、20、24或大于24當量/當量原料。在一些情形下，已發(fā)現(xiàn)反應(yīng)效率(S-MNTX的產(chǎn)量)可基本上不依賴于所用烷基化劑的量。在一系列實施方案中，可利用Finkelstein反應(yīng)進行烷基化。烷基鹵(比如環(huán)丙基甲基氯)可與卣化物鹽(比如碘化鈉)化合，以連續(xù)地提供反應(yīng)性卣化烷基化劑(比如環(huán)丙基甲基碘)，隨著其消耗而補充。在大氣壓、在開放容器中或在壓力下可將原料烷基化。進行所述反i溫度。用于在整個烷基化反應(yīng)中維持^控溫度的一^設(shè)備是加熱器/冷卻器單元。在整個烷基化反應(yīng)中控制溫度以抑制或降低溫度波動。在一個實施方案中，所述溫度不超過iiox:,優(yōu)選不超過ioox:。例如，可在開放或封閉容器中、在50至1001C、60至卯X:、或65至75X:的范圍內(nèi)將羥嗎啡酮烷基化。允許所述反應(yīng)進行至多約22小時，優(yōu)選約15至22小時，更優(yōu)選約16至20小時。預期通過使用微波輻照可縮短反應(yīng)時間。在一個實施方案中，將反應(yīng)物放置在封閉容器中、在70匸進行約17小時，以制備羥嗎啡酮與S-MNTX比例為約1:1的產(chǎn)物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述烷基化在包裹以減少暴露于光的開放容器(大氣壓)中、在701C進行約20小時。在一些實施方案中，可從制備S-MNTX的溶劑中分離S-MNTX。例如，所述溶劑可從含有S-MNTX的剩余物中除去，或任何S-MNTX可從烷基化溶劑轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)移溶液中。轉(zhuǎn)移溶劑可以是極性或非極性的并且沸點可低于1001C。轉(zhuǎn)移溶劑可包括酯、醛、醚、醇、脂肪族烴、芳香烴和離代烴。特定的轉(zhuǎn)移溶劑包括例如二嚅烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、水、HBr水溶液、庚烷、和MTBE。在一個實施方案中，乙酸異丙酯和二^惡烷可用于至少部分地從NMP中分離S-MNTX?；旌弦环N或多種這些溶劑與NMP中的S-MNTX溶液時，可形成淺色的固體，所述淺色的固體隨時間推移變成油?？商幚韽娜軇┲械玫降娜魏问Ｓ辔铮约兓头蛛x產(chǎn)物S-MNTX。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，比如通過例如色譜、重結(jié)晶的分離技術(shù)，或本領(lǐng)域公知的多種分離技術(shù)的組合，可進行純化和分離。在一個實施方案中，利用C18柱的快速色鐠可使用由0.2%HBr改性的含水甲醇溶劑。甲醇含量可從例如約2.5%變化至約50%。在一個優(yōu)選實施方案中，利用重結(jié)晶純化S-MNTX?？芍貜退龇椒ㄖ钡降玫嚼硐爰兌鹊漠a(chǎn)物。在一個實施方案中，S-MNTX重結(jié)晶至少兩次、三次、或四次或更多次，以得到理想的純度水平。例如，可以以基于色譜技術(shù)大于或等于50%、80%、85%、卯％、95%、97%、98%、98.5%、99.8%(AUC)的純度得到S-MNTX。任何雜質(zhì)可包含原料，少于0.2%的羥嗎啡酮、以及不含有可檢測的R-MNTX。利用單一溶劑或溶劑組合可實現(xiàn)重結(jié)晶。通過將S-MNTX溶解在極性溶劑中，然后添加極性較小的助溶劑，來實現(xiàn)優(yōu)選的重結(jié)晶。在更優(yōu)選的實施方案中，通過從曱醇和助溶劑CH2C12/IPA(6:1)中重結(jié)晶，來純化S-MNTX。重復所述重結(jié)晶以得到理想純度。以鹽的形式制備S-MNTX及其衍生物。包括衍生物，比如S-MNTX的兩性離子。如圖1中所示，S-MNTX可包括帶正電荷的季銨基團并可與反離子例如單價或多價陰離子進行配對。這些陰離子可包括例如卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根和帶電有機物質(zhì)比如磺酸根和羧酸根。優(yōu)選的陰離子包括囟離子比如溴離子、氯離子、碘離子、氟離子、以及其組合。在一些實施方案中，溴離子是最優(yōu)選的?？苫谝韵乱蛩剡x擇具體的陰離子例如反應(yīng)性、溶解性、穩(wěn)定性、活性、成本、可得到性和毒性。S-MNTX鹽的反離子可交換成替代的反離子。當需要替代的反離子時，S-MNTX鹽的水溶液可經(jīng)過陰離子交換樹脂柱，以將S-MNTX鹽的一些或全部反離子交換成優(yōu)選的替代反離子。陰離子交換樹脂的實例包括可從Bio-Rad購得的100至200目級別的AG1-X8。在另一個實施方案中，S-MNTX陽離子可保留在陽離子交換樹脂上，然后可通過用鹽溶液從所述樹脂除去所述S-MNTX陽離子來交換，在溶液中形成理想的S-MNTX鹽，所述鹽溶液包括優(yōu)選的陰離子，比如溴離子或氯離子。本發(fā)明的S-MNTX具有多種效用。本發(fā)明的一個方面是在色譜分離中、確定和區(qū)分S-MNTX與樣品的其它成分中，將S-MNTX作為色譜標準。本發(fā)明的另一個方面是在從含有S-MNTX和R-MNTX的混合物中確定和區(qū)分S-MNTX時，將S-MNTX用作色鐠標準。分離的S-MNTX還可用于在反應(yīng)混合物中純化和區(qū)分R-MNTX與S-MNTX的方案的研發(fā)中。這些方案描述在本文中并且還描述在代理機構(gòu)巻號P0453.70119US00的同日提交的名稱為"Synthesisof(R)-N-Methylnaltrexone"的共同未決的申請中。S-MNTX可作為標準提供在含有使用說明書的藥盒形式中。所述藥盒可進一步包含可信的R-MNTX作為標準。用作標準的S-MNTX優(yōu)選地具有99.8%或更高的純度并且不含有可檢測的R-MNTX。本發(fā)明的一個方面是拆分和確定MNTX溶液中S-MNTX和R-MNTX的方法。S-MNTX還用于定量組合物或混合物中S-MNTX量的HPLC分析方法中，其中所述方法包括將組合物或混合物樣品應(yīng)用于色譜柱，拆分組合物或混合物成分，以及通過比較樣品中拆分成分的百分率和標準濃度S-MNTX的百分率計算樣品中S-MNTX的量。所述方法尤其用于反相HPLC色鐠。本發(fā)明的S-MNTX依靠其對阿片樣物質(zhì)受體的激動劑活性，在比如本文所述的體外和體內(nèi)阿片樣物質(zhì)受體分析中用作激動劑活性的標準。S-MNTX可用于預防性地或治療性地調(diào)節(jié)由一種或多種外周阿片樣物質(zhì)受體介導的病癥，以興奮外周阿片樣物質(zhì)受體，尤其是外周JLl阿片樣物質(zhì)受體。正在施用S-MNTX的對象可短期、長期或根據(jù)所需基礎(chǔ)接受治療。施用S-MNTX的對象是脊推動物，尤其是哺乳動物。在一個實施方案中，所述哺乳動物是人類、非人靈長類、狗、貓、綿羊、山羊、馬、牛、豬和嚙齒動物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述哺乳動物是人類。p和其它阿片樣物質(zhì)受體存在于胃腸(GI)道中。GI道中主要類型的阿片樣物質(zhì)受體之中，p受體主要涉及調(diào)節(jié)GI活性。K阿片樣物質(zhì)受體可起作用(ManaraLetalAnn.Rev.Phamacol.Toxicol，1985，25:249-73)。一般而言，S-MNTX用于預防或治療與需要活化或調(diào)節(jié)阿片樣物質(zhì)受體尤其是外周阿片樣物質(zhì)受體相關(guān)的病癥。感興趣的是使用S-MNTX預防或治療與需要活化或調(diào)節(jié)GI道中阿片樣物質(zhì)受體尤其是p阿片樣物質(zhì)受體相關(guān)的病癥。可預防或治療的這種病癥包括腹瀉，并且可用于預防或抑制某些形式的胃腸道功能障礙，其包括某些形式的炎性腸綜合征、以及進食和消化障礙。一方面，S-MNTX可用于治療腹瀉。通過一種或多種阿片樣物質(zhì)受體以及內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)至少部分地調(diào)節(jié)胃腸功能。已知阿片樣物質(zhì)拮抗劑增加胃腸蠕動并因此可有效用于便秘的治療。另一方面，已知阿片樣物質(zhì)激動劑，尤其是外周阿片樣物質(zhì)激動劑比如洛哌丁胺降低胃腸蠕動并可用于治療哺乳動物腹瀉。如申請人發(fā)現(xiàn)的，S-MNTX作為阿片樣物質(zhì)激動劑可施用于需要治療腹瀉的患者。本文所用的腹瀉定義為以下的一種或多種l)大便稠度降低；2)每天排便3次以上；和/或3)每天排便體積〉200g(150ml)。以有效延長腸內(nèi)容物轉(zhuǎn)運時間的量施用S-MNTX導致減少的糞便體積、增加糞便粘度和體積密度并且減少流體和電解質(zhì)的丟失。本發(fā)明的S-MNTX依靠其阿片樣物質(zhì)激動劑活性用于不同病因?qū)W的腹瀉(包括急性和慢性形式的腹瀉、慢性功能性(特發(fā)性)腹瀉)的預防和治療。本文所用的急性腹瀉或短期腹瀉是持續(xù)時間少于1周，通常1至3天的腹瀉。本文所用的慢性腹瀉、進行性或長期腹瀉是持續(xù)l周或更長時間的腹瀉。慢性腹瀉可持續(xù)數(shù)月或甚至數(shù)年并且可以是連續(xù)的或間歇性的。可受益于使用S-MNTX治療的腹瀉的多種形式和原因包括但不限于下述那些。由任何病毒(包括但不限于輪狀病毒、諾沃克病毒、巨細胞病毒、單純皰瘆病毒、肝炎病毒和腺病毒)引起的病毒性胃腸炎或"胃流感"可適于4吏用S-MNTX治療。由于進食污染有生物體比如細菌和寄生蟲的食物或飲用污染有生物體比如細菌和寄生蟲的水引起的食物中毒和旅行者腹瀉可適于使用S-MNTX治療。一般地引起腹瀉的細菌包括大腸桿菌(Escherichiacoli)、沙門氏菌(Salmonella)、志賀氏菌屬(Shigella)、梭菌(Clostridia)、彎曲桿菌(Campylobacter),耶爾森氏菌(Yersinia)、和利斯特氏菌(Listeria)。引起腹瀉的寄生蟲包括藍氏賈第鞭毛蟲(GiardiaLamblia)、溶組織內(nèi)阿米巴(Entamoebahistolytica)和隱孢子蟲(Cryptosporidium)-可引起腹瀉的真菌包括念珠菌(Candida)。某些醫(yī)學病癥還可引起腹瀉，包括吸收不良綜合征比如乳糖不耐受、乳糜瀉(口炎性腹瀉或谷蛋白吸收不良)、嚢腫性纖維化、對牛奶中蛋白質(zhì)或其它特定食物例如豆或水果不耐受。對特定食物過敏是另外的可引起導致腹瀉的胃腸刺激和/或過敏反應(yīng)的病癥。典型的食物過敏原包括花生、玉米和貝類。由這些醫(yī)學病癥引起或與這些醫(yī)學病癥相關(guān)的腹瀉可適于使用本發(fā)明的S-MNTX治療。其它導致腹瀉，尤其是慢性腹瀉的醫(yī)學病癥包括炎性腸疾病，所述炎性腸疾病包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征(IBS)，和免疫缺陷，也可受益于預防或治療腹瀉的S-MNTX。S-MNTX用于預防和治療由藥物和/或治療劑比如抗生素、含有鎂的輕瀉劑、癌癥治療的化學療法以及高劑量放射治療引起的腹瀉。腹瀉還與Zollinger-Ellison綜合征，神經(jīng)病比如自主神經(jīng)病變或糖尿病性神經(jīng)病變，類癌瘤綜合征，分泌血管活性腸肽的肺瘤，以及胃腸道的解剖學病況包括短腸綜合征、胃切除術(shù)、具有或不具有回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的腸切除術(shù)、和膽嚢切除。這些病癥可適于4吏用S-MNTX治療。可通過任何途徑，口服或胃腸外施用S-MNTX，包括腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、陰道、直腸、肌肉內(nèi)、皮下、氣霧劑、鼻噴霧劑、經(jīng)粘膜、透皮、局部、結(jié)腸等用于預防和治療腹瀉。S-MNTX還用于降低對象中回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的流出物體積的方法。與不存在S-MNTX的造口術(shù)流出物體積相比，以有效降低回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)的流出物體積的量提供S-MNTX。S-MNTX還用于控制造口術(shù)的流出速率，尤其是在需要降低流出速率的對象中降低流出速率。根據(jù)本發(fā)明的另外一個方面，提供用于抑制對象中胃腸蠕動的方法。所述方法包括以有效抑制對象中胃腸蠕動的量向需要這種抑制的對象施用含有S-MNTX的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，S-MNTX可以與其它不是S-MNTX的蠕動抑制劑聯(lián)合施用。在一個實施方案中，所述藥劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。阿片樣物質(zhì)和阿片樣物質(zhì)激動劑如上所述。在另外一個實施方案中，所述藥劑不是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。這樣的非阿片樣物質(zhì)胃腸蠕動抑制劑的實例包括例如西沙比利，抗酸劑，氫氧化鋁，硅酸鎂鋁，碳酸鎂，氫氧化鎂，碳酸鉀，聚卡波菲(Polycarb叩hil)，聚二甲基硅氧烷，莨菪堿，阿托品，呋喃唑酮，地芬諾新，善得定，蘭索拉唑，高冷土，果膠，活性炭，磺胺脒，琥珀?；前粪捱?，鄰苯二甲?；前菲徇?phthalylsulphathiazole)，含鉍的制劑比如鋁酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式檸檬酸鉍、檸檬酸鉍、三鉀二枸櫞酸鉍、酒石酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍，阿片酊劑(止痛劑)、草藥、和植物衍生的抗腹瀉劑。而且這樣的藥劑包括苯二氮萆類化合物、抗痙攣劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、膽嚢收縮素(CCK)受體拮抗劑、自然殺傷(NK)受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體激動劑、抗酸劑、GI弛緩劑、抗氣體化合物、戊聚糖多硫酸酯、止吐的多巴胺D2拮抗劑、促性腺激素釋放激素類似物(醋酸亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-1拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、膽嚢收縮素-1拮抗劑、p-阻滯劑、抗食管反流劑、抗炎劑、5HL激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物(bulk-formingagent)、012-腎上腺素激動劑、抗抑郁劑比如三環(huán)類抗抑郁劑。另外的這樣的藥劑包括抗毒萆素性藥物、神經(jīng)節(jié)阻滯劑、激素和激素類似物、以及促胃動素受體拮抗劑?？苟巨λ匦运幬锇ㄝ馆蓄惿飰A、季銨抗毒蕈素性化合物和叔胺抗毒蕈素性化合物。茛菪類生物堿的實例包括萊菪葉提取物、莨菪酑劑、和莨菪提取物。季銨抗毒蕈素性化合物的實例包括辛托品或溴甲辛托品(Valpin)、克利溴銨或溴化克利溴銨(Quarzan)、格隆溴胺(Robinul)、環(huán)苯甲哌甲^IL酸鹽(Tral)、后馬托品、異丙阿托品或溴化異丙阿托品、異丙酰胺或碘化異丙酰胺(Darbid)、甲哌酯或溴化甲哌酯(Cantil)、甲胺太林或溴甲胺太林(Banthine)、甲基東萊菪堿或溴化甲基東萊菪堿(Pamine)、奧芬溴銨、以及溴丙胺太林或溴化丙胺太林。叔胺抗毒蕈素性化合物的實例包括阿托品、雙環(huán)維林或鹽酸雙環(huán)維林(Bentyl等)、鹽酸黃酮哌酯(Urispas)、奧昔布寧或鹽酸奧昔布寧(Ditropan)、羥千利明或鹽酸羥節(jié)利明(Daricon)、丙哌凡林、東萊菪堿、托特羅定、以及曲地橫銨或氯化曲地碘銨(Pathilon)。其它的抗毒蕈素性藥物包括哌侖西平、替侖西平、AF-DX116、Methoctranine、喜巴辛、以及Hexahydrosiladifenidol。神經(jīng)節(jié)阻滯劑包括合成的胺類比如六曱溴銨、美加明、四乙銨以及乙酰膽堿?？刮改c蠕動劑的激素或激素類似物的實例包括促生長素抑制素和促生長素抑制素受體激動劑。促生長素抑制素類似物的實例包括善得定(例如Sandostatin)和伐普肽(vapreotide)。促胃動素拮抗劑包括(Phe3,Leu-13)豬促胃動素，214thAmericanChemicalSociety(ACS)Meeting(PartV);HighlightsfromMedicinalChemistryPosterSession,Wednesday10September,LasVegas,Nevada,(1997),IddbMeetingReportSeptember7-11(1997);和ANQ畫I1125,PeetersT丄.等，Biochern.Biophys.Res.Commun.，Vol.198(2),pp.411-416(1994)。另一方面，S-MNTX可用于治療進食和消化障礙。可適于使用本發(fā)明的S-MNTX治療的進食障礙和消化障礙包括但不限于病理性不均衡食欲的調(diào)節(jié)、食欲喪失或食欲減退，由例如以下誘導懷孕，癌癥，傳染病比如流感、HCV或HIV，作為分解代謝的結(jié)果，惡病質(zhì)，厭食，尤其是神經(jīng)性厭食癥，食欲障礙，dysponderosis，肥胖傾向，易餓病，肥胖，胃輕癱、尤其是神經(jīng)性胃輕癱、糖尿病胃輕癱、肌源性胃輕癱或由藥物引起的胃輕癱，賀弛緩，胃麻痹或enteroparesis，和胃腸道狹窄，尤其是幽門狹窄的結(jié)果。疼痛已被定義為多種形式。例如，疼痛可被定義為通過對象產(chǎn)生撤退反應(yīng)的對象的有害刺激的感覺，鎮(zhèn)痛是疼痛感覺的減少。選擇性阻滯動物對強刺激的響應(yīng)而不使一般行為或運動功能遲鈍的藥劑被稱為鎮(zhèn)痛劑。阿片和阿片樣物質(zhì)激動劑通過與特定阿片樣物質(zhì)受體相互作用影響疼痛?；赟-MNTX對大鼠胃腸傳輸具有阿片激動劑活性這一發(fā)現(xiàn)，在疼痛治療中利用S-MNTX具有理論基礎(chǔ)。一般而言，根據(jù)本發(fā)明的S-MNTX及其衍生物的施用可用于利于控制與任何多種紊亂、病癥或疾病相關(guān)的疼痛。除非另外指明，本文所用的"疼痛"意欲包含任何持續(xù)時間和頻率的疼痛，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、間歇性疼痛等。疼痛的原因可以是可確認的或不可確認的。當可確認時，疼痛的起因可例如是惡性的、非惡性的、傳染性的、非傳染性的、或自身免疫起源的。一個實施方案是控制與需要短期治療的疾病、紊亂或病癥(例如牙科操作、骨折、門診患者手術(shù))相關(guān)的疼痛，其中治療包括數(shù)小時到最長3天期間內(nèi)的治療。特別感興趣的是控制與需要長期治療的疾病、紊亂或病癥(例如慢性和/或持續(xù)性疾病或病癥)相關(guān)的疼痛，其中治療包括數(shù)天(例如約3天至10天)、至數(shù)周(例如約2周或4周至6周)、至數(shù)月或數(shù)年，最長至并包括對象的剩余壽命的期間內(nèi)的治療。目前未患有疾病或病癥、但是易患這些疾病或病癥的對象也可受益于利用本發(fā)明的組合物和方法的預防性疼痛控制，例如外傷手術(shù)之前?？蛇m于根據(jù)本發(fā)明治療的疼痛可包括疼痛與無疼痛間隔交替的延長的事件、或嚴重程度變化的基本上無間斷的疼痛。一般而言，疼痛可以是疼痛引起反應(yīng)的、軀體原的、神經(jīng)性的、或心理性的。軀體原疼痛可以是肌肉的或骨骼的(即骨關(guān)節(jié)炎、腰骶部背部疼痛、外傷后的、肌筋膜的)、內(nèi)臟的(即胰腺炎、潰瘍、易激腸)、缺血的(即閉塞性動脈硬化癥)、或與癌癥(例如惡性的或非惡性的)的發(fā)展有關(guān)。神經(jīng)性疼痛可歸因于外傷后的和手術(shù)后的神經(jīng)痛、可與神經(jīng)病相關(guān)(即糖尿病、毒性等)，并且可與神經(jīng)卡壓、面神經(jīng)痛、會陰神經(jīng)痛、截肢后、丘腦、灼痛、以及反射性交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明可適于控制的病癥、疾病、紊亂和疼痛來源的具體實例包括但不必限于癌癥疼痛(例如轉(zhuǎn)移性或非轉(zhuǎn)移性癌癥)、炎性疾病疼痛、神經(jīng)病性疼痛、手術(shù)后疼痛、因醫(yī)生的治療而引起的疼痛(例如入侵性手術(shù)或高劑量放射治療之后的疼痛，例如包括瘢痕組織形成導致運動自由度和顯著性疼痛的衰弱折衷)、復雜性區(qū)域疼痛綜合征、背部手術(shù)失敗疼痛(failed-backpain)(例如急性或慢性背痛)、軟組織疼痛、關(guān)節(jié)和骨疼痛、中樞性疼痛、損傷(例如衰弱的損傷，例如截癱、四肢癱瘓等，以及非衰弱的損傷(例如對背部、頸部、脊柱、關(guān)節(jié)、腿、臂、手、足等))、關(guān)節(jié)炎疼痛(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、不明原因的關(guān)節(jié)炎癥狀等)、遺傳病(例如鐮刀形紅細胞貧血癥)、傳染病和作為結(jié)果的綜合征(例如萊姆(Lyme)病、AIDS等)、頭痛(例如偏頭痛)、灼痛、感覺過敏、交感神經(jīng)性營養(yǎng)不良、幻肢綜合征、神經(jīng)切除術(shù)等。疼痛可與任何身體部分相關(guān)，例如骨骼肌肉系統(tǒng)、臟器、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等。本發(fā)明的方法可用于控制未用過阿片樣物質(zhì)的或不再未用過阿片樣物質(zhì)的患者中的疼痛。示例性未用過阿片樣物質(zhì)的患者是未長期接受阿片樣物質(zhì)治療用于疼痛控制的患者。示例性非未用過阿片樣物質(zhì)的患者是接受短期或長期阿片樣物質(zhì)治療并產(chǎn)生耐受性、依賴性、或其它不希望副作用的患者。例如，采用S-MNTX及其衍生物的遞送，可對釆用口服、靜脈內(nèi)、或鞘內(nèi)嗎啡，透皮芬太尼貼片，或芬太尼、嗎啡或其它阿片樣物質(zhì)的常規(guī)地施用的皮下輸注而具有難治療的不良副作用的患者實現(xiàn)良好的鎮(zhèn)痛并維持有利的副作用特征。術(shù)語"疼痛控制或治療"在本文用于一般地描述疼痛的消退、抑制或減輕以使得對象更舒服(如通過主觀標準、客觀標準或同時確定的)。一般而言，通過患者報告，用衛(wèi)生專業(yè)考慮患者年齡、文化背景、環(huán)境、以及改變個人對疼痛的主觀反應(yīng)公知的其它心理背景因素，來主觀地評價疼痛。如上所述，S-MNTX可與不是S-MNTX的治療劑一起施用，包括但不限于是疼痛減輕劑的治療劑。在一個實施方案中，所述疼痛減輕劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。在另一個實施方案中，所述疼痛減輕劑是非阿片樣物質(zhì)疼痛減輕劑，比如皮質(zhì)甾類或非甾體抗炎藥(NSAID)。疼痛減輕劑包括鹽酸阿芬他尼、氨基苯甲酸鉀、氨基苯甲酸鈉、阿尼多昔、氨節(jié)哌替啶、鹽酸氨千哌替啶、鹽酸亞尼諾屏、艾利洛克、安替比林、阿司匹林、苯嚅洛芬、鹽酸芐達明、鹽酸比西發(fā)定、鹽酸Brifentanil、馬來酸溴馬多靈、溴芬那酸鈉、鹽酸丁丙諾啡、丁醋苯胺、布替西雷、布托啡諾、酒石酸環(huán)丁羥嗎喃、卡馬西平、卡巴匹林鉤、鹽酸卡比芬、枸櫞酸卡芬太尼、琥珀酸環(huán)丙法多、西拉馬多、鹽酸西拉馬多、氯尼舍林、氯尼克辛、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、鹽酸柯洛呋酮、賽拉佐辛、鹽酸右苯嚅啶、Dexpemedolac、地佐辛、二氟尼柳、重酒石酸二氫可待因、二曱法登、安乃近、鹽酸多西可明、氨曱茚酮、鹽酸依那多林、依匹唑、酒石酸麥角胺、鹽酸依托沙秦、依托芬那酯、丁香酚、非諾洛芬、非諾洛芬鈣、枸櫞酸芬太尼、弗洛非寧、氟苯沙酸、氟尼克辛、氟尼克辛葡甲胺、馬來酸氟吡啶、氟丙喹酮、鹽酸氟拉多寧、氟比洛芬、鹽酸氫嗎啡酮、異丁布芬酸、吲哚洛芬、酮唑新、開托法醇、酮咯酸、鹽酸來替米特、左旋乙酰美沙酮、鹽酸左旋乙酰美沙酮、鹽酸左南曲多、酒石酸羥甲左嗎喃、鹽酸羅非咪唑、草酸羅芬太尼、羅興拉多、氯諾昔康、水楊酸鎂、曱滅酸、鹽酸美納比坦、鹽酸哌替啶、鹽酸美普他酚、鹽酸美沙酮、阿法美沙酯、美托復林、左美丙溱、MetkephamidAcetate、鹽酸明樸痛、鹽酸米芬他尼、嗎啉那宗、硫酸嗎啡、莫咯佐辛、鹽酸鈉比坦、鹽酸納布啡、鹽酸納美酮、納莫雷特、鹽酸南曲多、甲氧奈丙酸、甲氧奈丙酸鈉、萘普醇、鹽酸奈福泮、鹽酸奈西利定、鹽酸去甲乙酰美沙醇、鹽酸Ocfentanil、奧塔酰胺、歐法利、富馬酸奧昔托隆、羥可酮、鹽酸羥可酮、對苯二甲酸羥考酮、鹽酸羥嗎啡酮、美多勒克、戊達馬酮、鎮(zhèn)痛新、鹽酸鎮(zhèn)痛新、乳酸鎮(zhèn)痛新、鹽酸非那吡啶、鹽酸苯吡胺醇、鹽酸甲丙哌酯、泊來多林、哌非尼酮、吡羅昔康Olamine、馬來酸Pravadoline、鹽酸甲苯吡丙酯、鹽酸普羅法多、富馬酸哌丙吡胺、鹽酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、普羅沙唑、枸櫞酸普羅沙唑、酒石酸普羅少芳、鹽酸雙千乙酯、鹽酸瑞芬太尼、柳膽來司、馬來酸三乙水楊胺、水楊酰胺、水楊酸葡胺、雙水楊酯、水楊酸鈉、甲磺酸螺拉多林、舒芬太尼、枸櫞酸舒芬太尼、他美達辛、他尼氟酯、他洛沙酯、琥珀酸塔查多能、泰布芬隆、四氫達明、替吹拉酸鈉、鹽酸替利定、瘞平酸、曱磺酸托那佐辛、鹽酸曲馬多、鹽酸曲芬太尼(Trefentanil)、三乙硝胺、鹽酸屋那多林、鹽酸外瑞洛噴、伏拉佐辛、甲磺酸少法醇、鹽酸甲苯瘞溱、甲磺酸澤來佐辛、佐美酸鈉、Zucapsaicin、及其組合。痛覺過敏是升高的對疼痛的敏感性或升高的疼痛感強度。當對象對刺激過度敏感時，可導致痛覺過敏，導致對給定刺激的擴大的疼痛響應(yīng)。痛覺過敏通常是局部炎性狀態(tài)的結(jié)果并且可出現(xiàn)在身體組織的外傷或損傷之后。炎癥可隨后出現(xiàn)、或與局部感染，水皰，療子，皮膚損傷比如切口、刮傷、灼傷、曬傷、擦傷、手術(shù)切口，炎性皮膚病癥比如毒葛、過敏性皮瘆、蟲咬傷及蜇傷、以及關(guān)節(jié)炎癥有關(guān)。S-MNTX可用于預防和治療外周痛覺過敏，以及降低炎癥引起的疼痛和/或癥狀。本文所用的痛覺過敏包括瘙癢癥、或癢，并且S-MNTX可用作抗瘙癢治療。本文的組合物和方法意欲用于預防和治療與多種炎性病癥和損傷相關(guān)的痛覺過敏。本文提供的組合物和方法可用于治療多種與灼傷(包括但不限于熱傷、輻照灼傷、化學灼傷、太陽灼傷、和風灼傷)、擦傷(包括例如角膜擦傷、碰傷、挫傷、凍傷)、皮滲(包括例如過敏熱和接觸性皮炎比如例如毒葛和尿瘆)、痤瘡、蟲咬傷/蜇傷、皮膚潰瘍(包括但不限于糖尿病潰瘍和褥瘡)、粘膜炎、炎癥(例如牙周炎、正牙炎癥、使用化妝品或皮膚護理產(chǎn)品引起的炎癥/刺激、炎性結(jié)膜炎、痔瘡和生殖器炎癥)、齒齦炎、支氣管炎、喉炎、喉嚨痛、帶狀皰滲(singles)、真菌刺激(例如足痺和股痺)、發(fā)熱性皰瘆、療子、腳底疣、或陰道損傷(包括例如真菌和性傳播的陰道損傷)相關(guān)的痛覺過敏病癥。與皮膚表面相關(guān)的痛覺過敏病癥包括灼傷(包括但不限于熱傷、放射灼傷、化學灼傷、太陽灼傷、和風灼傷)、擦傷(比如例如角膜擦傷、挫傷、挫傷、凍傷)、皮滲(包括過敏、熱接觸性皮炎(例如毒葛)和尿瘆)、痤瘡、蟲咬傷/蜇傷和皮膚潰瘍(包括糖尿病潰瘍和褥瘡)。口、喉和支氣管的痛覺過敏病癥包括粘膜炎、拔牙后、牙周炎、齒齦炎、正牙炎癥、支氣管炎、喉炎和喉嚨痛。眼睛的痛覺過敏病癥包括角膜擦傷、后放射狀(post-radial)角膜切割手術(shù)和炎性結(jié)膜炎。直腸/肛門的痛覺過敏病癥包括痔掩和生殖器炎癥。與傳染體相關(guān)的痛覺過敏病癥包括帶狀皰滲、真菌刺激(包括足癬和股癬)、發(fā)熱性皰瘆、療子、腳底疣和陰道損傷(包括例如與真菌和性傳播疾病相關(guān)的損傷)。痛覺過敏病癥還可與手術(shù)后恢復有關(guān)，比如乳房腫瘤切除術(shù)、會陰切開術(shù)、腹腔鏡檢查、關(guān)節(jié)鏡檢查、放射狀角膜切割手術(shù)和拔牙后的恢復。作為外周痛覺過敏的預防或治療，可采用任何將化合物遞送到感染區(qū)的途徑施用S-MNTX。施用可以是口服或胃腸外的。施用方法還包括局部(topical)和局部(local)施用。S-MNTX可施用于任何身體表面，包括皮膚、關(guān)節(jié)、眼睛、嘴唇和粘膜。S-MNTX可與其它提供抗痛覺過敏作用的化合物(比如本文所述的那些)聯(lián)合遞送，包括但不限于治療疼痛藥物、止癢藥物、抗炎劑等。S-MNTX還可與其它化合物一起施用用于治療引起炎癥的病癥，比如抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑和抗感染劑。這些其它的化合物可起作用并且局部或全身施用，并且可作為相同組合物的一部分或可單獨施用。下面將更詳細描述這樣的化合物。炎癥通常與胂瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的增加有關(guān)，相信TNF產(chǎn)生的降低將導致炎癥的減少。已顯示外周作用的阿片樣物質(zhì)激動劑以降低TNF的產(chǎn)生(美國專利6,190,691)。已顯示外周選擇性K-阿片樣物質(zhì)阿西馬朵林在佐劑誘導的關(guān)節(jié)炎動物模型中是有效的抗關(guān)節(jié)炎劑(Binder,W.和Walker,J.S.丑/;/尸/ifl/7fm124:647-654)。因此，S-MNTX及其衍生物的外周阿片樣物質(zhì)激動劑活性用于炎性病癥的預防和治療。不被任何理論約束，S-MNTX及其衍生物的抗炎作用可能是直接或間接抑制TNF產(chǎn)生。S-MNTX或其衍生物可全身或局部施用。S-MNTX可與另外一種TNF抑制劑比如洛哌丁胺和地芬諾酯或與本文所述的其它抗炎劑聯(lián)合施用。本發(fā)明的另外一個方面是4吏用S-MNTX或其衍生物預防和/或治療全身性炎性病癥，優(yōu)選炎性腸疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、惡病質(zhì)、哮喘、克羅恩病、內(nèi)毒素休克、成人呼吸窘迫綜合征、缺血/再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、骨重吸收、移植或狼瘡。在仍另外的一組實施方案中，可適于使用S-MNTX或其衍生物治療的炎性病癥與下述癥狀有關(guān)多發(fā)性硬化、糖尿病、或與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或癌癥相關(guān)的消瘦。在一組實施方案中，皮膚炎性病癥，優(yōu)選牛皮痺、異位性皮炎、UV引起的炎癥、接觸性皮炎或其它藥物(包括但不限于RETIN-A(全反式視黃酸))引起的炎癥可適于使用S-MNTX或其衍生物治療。本發(fā)明的另外一個方面是治療非過敏性炎性皮膚病癥的方法，所述方法包括以有效治療炎性病癥的量施用S-MNTX。非過敏性炎性皮膚病癥與刺激性接觸性皮炎、牛皮癬、濕滲、瘙癢癥、脂溢性皮炎、貨幣狀皮膚炎、扁平苔蘚、尋常痤瘡、粉刺、多形、nodulokystic痤瘡、集簇性痤瘡、老年性痤瘡、二級痤瘡、藥物性痤瘡、角質(zhì)化病癥、和水皰樣真皮有關(guān)。某些尤其可適于治療的患者是具有任何一種前述病癥之癥狀的患者。所述患者利用其它治療可能未能得到減輕或停止以得到其癥狀的減輕或得到其癥狀減輕的一致程度。這樣的患者據(jù)說是釆用常規(guī)治療難治愈的。所述病癥可由一種或多種不良病癥誘導或是其結(jié)果，所述不良病癥包括但不限于疾病病癥、身體病癥、藥物誘導的病癥、生理不平衡、壓力、焦慮等。病癥可以是急性病癥或慢性病癥?？衫肧-MNTX和除S-MNTX以外治療劑的組合治療對象。在這些情況下，在時間上足夠接近地通常同時施用S-MNTX以及其它的治療劑，使得對象經(jīng)受如所希望的多種藥劑的作用。在一些實施方案中，在時間上首先遞送S-MNTX，在一些實施方案中，在時間上第二遞送S-MNTX，并且也在一些實施方案中同時遞送。如下面更詳細地討論的，本發(fā)明計劃其中S-MNTX以包含其它藥劑的制劑施用的藥物制劑。這些制劑可以是例如描述于美國專利申請10/821,809中的那些，所述美國專利申請10/821,809以其整體形式通過引用并入本文。包括固體、半固體、液體、控釋制劑、以及其它這樣的制劑。可以是與S-MNTX—起成為預防和治療方案的一部分的一種重要類別的治療劑是阿片樣物質(zhì)。申請人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)S-MNTX與阿片樣物質(zhì)嗎啡組合使用導致對胃腸傳輸增加的和明顯的協(xié)同抑制。因此，本發(fā)明提供含有S-MNTX與一種或多種阿片樣物質(zhì)組合的藥物組合物。這將允許之前不能得到的改變。例如，當在治療某些外周介導的病癥中需要更低劑量的阿片樣物質(zhì)時，現(xiàn)在將通過與S-MNTX聯(lián)合治療而變得可能。所述阿片樣物質(zhì)可以是任何藥學上可接受的阿片樣物質(zhì)。常用的阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、burprenorphine、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托漆、芬太尼、funaltrexamine、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左旋乙酰美沙酮、羥甲左嗎喃、洛哌丁胺、美吡利啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布丁和曲馬多。根椐待實現(xiàn)的理想作用，所述阿片樣物質(zhì)可胃腸外施用或以其它同時影響中樞神經(jīng)體系(CNS)和外周阿片樣物質(zhì)受體的全身途徑施用。與S-MNTX組合的阿片樣物質(zhì)的理想作用可以是預防或治療腹瀉、預防或治療任何原因或病因的疼痛包括預防或治療外周痛覺過敏。當所述指示是預防或治療外周痛覺過敏時，理想的是提供不具有伴隨CNS作用的阿片樣物質(zhì)或作為替代地局部(topically)或局部(locally)施用所述阿片樣物質(zhì)使得所述阿片樣物質(zhì)基本上不穿過血腦屏障而提供對外周阿片樣物質(zhì)受體的作用。與S-MNTX相組合的尤其用于預防或治療腹瀉或預防或治療外周痛覺過敏的阿片樣物質(zhì)包括但不限于(i)洛哌丁胺[4-(對氯苯基)-4-羥基-N-N-二甲基-a,a-二苯基-l-哌啶丁酰胺鹽酸鹽、洛哌丁胺類似物以及本文所定義的相關(guān)化合物[見美國專利3,884,916和3,714,159;還見美國專利4,194,045、4,116,963、4,072,686、4,069,223、4,066,654]、洛艱丁胺的N-氧化物和其類似物、代謝物和前藥以及本文所定義的相關(guān)化合物[也見美國專利4,824,853、以及比如以下的(a)、(b)和(c)的相關(guān)化合物(a)4-(芳?；被?吡咬-丁酰胺衍生物以及本文定義的其N-氧化物[也見美國專利4，9卯，521；(b)5-(l，l-二苯基-3-(5-或6-羥基-2-氮雜二環(huán)-(2.2.2)辛-2-基)丙基)-2-烷基-l,3，4-喁二唑、5-(l，l-二苯基-4-(環(huán)氨基)丁-2-反式-烯-l-基)-2-烷基國l,3,4-喁二唑、2-[5-(環(huán)氨基)-乙基-10,11-二氫-511-二苯并[&，(11-環(huán)庚烯-5-基-5-烷基-l，3，4-嚅二唑I和相關(guān)化合物[見美國專利4,013,668、3,996,214和4,012,393；(c)2-取代-l-氮雜二環(huán)[2，2,2辛烷[見美國專利4,125,531；(ii)3-羥基-7-氧代嗎啡喃和3-羥基-7-氧代異嗎啡喃[見例如美國專利4,277,605；(m)本文提供的脒脲[也見美國專利4,326,075、4,326,074、4203,920、4，060，635、4,115,564、4,025,652]和2-[(氨基苯基和酰胺基苯基)氨基卜1-氮雜環(huán)烷烴[見美國專利4,533,739];(iv)不穿過血腦屏障的美克法胺(metkephamid)[H-L-Tyr-D-Ala-Bly-L-Phe-N(Me)Met-NH2;見例如美國專利4,430,327;Burkhart等(1982)3-869國871;Frederickson等(1991)5Wewce211:603-605和其它合成的阿片才羊物質(zhì)肽，比如H-Tyr-D-Nva-PheOrn-NH2、H-Tyr-D-Nle-Phe-Orn-NH2、H-Tyr-D-Arg-Phe-A2bu-NH2、H-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2和H-Lys-Tyr-D-Arg-Phe-Lys-NH2[見美國專利5,312,899;也見Gesellchen等(1981)/V/7,:5j;/i幼，F(xiàn)"w"，Pe/^.iS>/fi/;.，7th,;Rich等(Eds),PierceChem.Co.,Rochford,111.,pp.621-62；(v)如美國專利5,236,947中定義的丙胺類等。S-MNTX還可與其它抗腹瀉化合物和組合物組合用于治療腹瀉。例如，S-MNTX可與公知的抗腹瀉劑組合施用于對象。可以聯(lián)合施用兩公知的抗腹瀉劑包括例如洛哌丁胺，洛哌丁胺類似物，洛哌丁胺N-氧化物及其類似物、代謝物以及前藥，地芬諾酯，西沙比利，抗酸劑，氫氧化鋁，硅酸鎂鋁，碳酸鎂，氫氧化鎂，碳酸鉤，聚卡波菲(Polycarbophil),聚二甲基硅氧烷，萊菪堿，阿托品，呋喃唑酮，地芬諾新，善得定，蘭索拉唑，高嶺土，果膠，活性炭，磺胺脒，琥珀?；前矾庍?，鄰苯二甲?；前矾庍颍X酸鉍，堿式碳酸鉍，堿式檸檬酸鉍，檸檬酸鉍，三鉀二枸櫞酸鉍，酒石酸鉍，堿式水楊酸鉍，堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍，阿片酊劑(止痛劑)、草藥、和植物衍生的抗腹瀉劑?？梢耘cS-MNTX—起成為治療方案的一部分的其它治療劑是腸易激綜合征(IBS)劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗傳染劑、抗炎劑，包括抗組胺劑、血管收縮劑、抗腹瀉劑等?？梢耘cS-MNTX組合使用的IBS治療劑包括但不限于苯二氮萆類化合物、抗痙攣劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、膽囊收縮素(CCK)受體拮抗劑、促胃動素受體激動劑或拮抗劑、自然殺傷(NK)受體拮抗劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體激動劑、促生長素抑制素受體激動劑、抗酸劑、GI弛緩劑、抗氣體化合物、含鉍的制劑、戊聚糖多硫酸酯、止吐的多巴胺D2拮抗劑、前列腺素E類似物、促性腺激素釋放激素類似物(亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-1拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、膽嚢收縮素-l拮抗劑、|3-阻滯劑、抗食管反流劑、抗毒萆素性藥物、抗腹瀉劑、抗炎劑、抗蠕動劑、5HT廣激動劑、5HT3拮抗劑、5HT4拮抗劑、5HT4激動劑、膽鹽螯合劑、容積性藥物、Ct2-腎上腺素激動劑、礦物油、抗抑郁劑、草藥。IBS治療劑的具體實例包括但不限于以下通過與A型y-氨基丁酸(GABA)受體(GABAa)相互作用用于抑制驚厥作用的苯二氮萆類化合物及其類似物，例如01入81入1@和VALIUM、LIBRIUM,以及ZANAX⑧。SSRI，例如氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、萬拉法新、西克拉明、度洛西汀、米那普侖、奈法喳酮和cyanodothiepin(見ProusJ.R.的TheYearDrugsNews,1995Edition,pp.47-48)和WO97/29739。CCK受體拮抗劑，例如地伐西匹、氯戊米特、dexioxiglumide、氯谷胺，D'Amato,M.等，Br.J.Pharmacol.Vol.102(2)，pp.391-395(1991);CI988;L364,718;L3637260;L740,093和LY288，513;美國專利5,220,017中公開的CCK受體拮抗劑，Bruley-Des-Varannes,S,等Gastroenterol.Clin.Biol.Vol.l5.(10)9pp.744-757(1991)，和WorkerC:EUPHAR'99-SecondEuropeanCongressofPharmacology(PartIV)Budapest,HungaryIddbMeetingReport1999July3-7。促胃動素受體激動劑或拮抗劑，包括例如促胃動素激動劑ABT-269,(紅霉素，8,9-二脫氫-N-二甲基脫氧-4，，，6,12-三脫氧-6，9-環(huán)氧-N-乙基)、脫(N-甲基-N-乙基-8,9-酐紅霉素A)和脫(N-甲基)-N-異丙基畫8，9國酐紅霉素A),SunazikaT.等，Chem.Pharm.Bull"Vol.37(10),pp.2687-2700(1989);A-173508(AbbotLaboratories);促胃動素拮抗劑(Phe3，Leu-13)豬促胃動素，214thAmericanChemicalSociety(ACS)Meeting(PartV);HighlightsfromMedicinalChemistryPosterSession,Wednesday10September,LasVegas,Nevada,(1997),IddbMeetingReportSeptember7-11(1997);和ANQ-11125,PeetersT丄.等，Biochern.Biophys.Res.Commun.，Vol.198(2),pp.411-416(1994)。NK受體拮抗劑，包括例如FK888(Fujisawa)、GR205171(GlaxoWellcome)、LY303870(Lilly)、MK869(Merck)、GR82334(GlaxoWellcome)、L758298(Merck)、L733060(Merck)、L741671(Merck)、L742694(Merck)、PD154075(Parke-Davis)、SI8523(Servier)、SI9752(Servier)、OT7100(Otsuka)、WIN51708(SterlingWinthrop)、NKP-608A、TKA457、DNK333、CP國96345、CP-99994、CP122721、L-733060、L-741671、L742694、L-758298、L-754030、GR-203040、GR-205171、RP-67580、RPR-100893(達匹坦)、RPR-107880、RPR-111卯5、FK畫888、SDZ-NKT-343、MEN-10930、MEN-11149、S-18523、S-19752、PD-154075(CAM畫4261)、SR-140333、LY-303870(lanepitant)、EP-00652218、EP00585913、L-737488、CGP-49823、WIN-51708、SR-48968(沙瑞度坦)、SR畫144190、YM383336、ZD-7944、MEN國10627、GR-159897、RPR-106145、PD-147714(CAM畫2291)、ZM253270、FK-224、MDL鬧105212A、MDL-105172A、L-743986、L-743986類似物、S-16474、SR-142801(奧沙奈坦)、PD-161182、SB-223412、以及SB-222200。例如>^開于WO99/40089中的CRF受體激動劑或拮抗劑、AXC2219、Antalarmin、NGD1、CRA0165、CRA1000、CRAIOOI。促生長素抑制素受體激動劑，例如善得定、伐普肽(vapreotide)、蘭瑞肽(Lanreotide)?？寡谆衔?，尤其是免疫調(diào)節(jié)類型的那些，例如，NSAIDS;腫瘤壞死因子(TNF,TNFa)抑制劑；巴利昔單抗(basiliximab)(例如SIMULECT);達克珠單抗(daclizumab)(例如ZENAPAX);英夫單抗(例如REMICADE);etanercept(例如ENBREL)霉酚酸酯(例如CELLCEPT);石克唑嘌呤(例如IMURAN);他克莫司(例如PROGRAF);類固醇；曱氨喋呤和GI抗炎劑，例如柳氮磺吡啶(例如AZULFIDINE);奧沙拉喚(例如DIPENTUM);和美沙拉秦(例如ASACOL⑧、PENTASA、ROWASA)?？顾釀?，比如鋁和鎂抗酸劑；以及氫氧化鉀比如1\1人人1^0乂@?？箽怏w化合物，例如，以商品名MYLANTA~MYLICON⑧市售的聚二甲基硅氧烷；和酶制劑包括？11人2￥1\1￡@和BEANO。含鉍的制劑，例如，還被稱為PEPTO-BISMOI^的堿式水楊酸鉍。以商品名ELMIRON⑧市售的戊聚糖多硫酸酯，化學地和結(jié)構(gòu)地類似葡糖胺多糖的肝素樣大分子烴衍生物。止吐的多巴胺D2拮抗劑，包括例如多潘立酮。前列腺素E類似物、促性腺激素釋放激素類似物(亮丙瑞林)、促腎上腺皮質(zhì)激素-1拮抗劑、神經(jīng)激肽2受體拮抗劑、膽嚢收縮素-1拮抗劑、P-阻滯劑?？故彻芊戳鲃┌ǖ幌抻赑RILOSEC?？汞d攣劑和抗毒覃素性藥物包括但不限于雙環(huán)胺、奧昔布寧(例如，鹽酸奧昔布寧)、托特羅定(例如酒石酸托特羅定)、阿爾維林、辛托品、阿托品(例如硫酸阿托品)、顛茄、后馬托品、甲溴后馬托品、莨菪堿(例如硫酸策菪)、甲基東萊菪堿、東萊菪堿(例如鹽酸東萊菪堿)、克利溴銨、西托溴銨、環(huán)苯甲哌、吡喹利烏、奧替溴銨、格隆溴胺、和麥皮凡林?？垢篂a劑包括但不限于異丙阿托品、異丙酰胺、曱哌酯、溴丙胺太林、羥千利明、哌倉西平、地芬諾酯(例如鹽酸地芬諾酯)、硫酸阿托品、鹽酸阿洛斯瓊、鹽酸地芬諾新、堿式水楊酸鉍、嗜酸乳桿菌、曲美布汀、阿西馬朵林、和乙酸善得定。抗炎劑還包括但不限于美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉、氫化可的松和奧沙拉溱鈉。5HL激動劑包括但不限于丁螺旋酮。5HT3拮抗劑包括但不限于奧丹西隆、西蘭司瓊和阿洛斯瓊。5HT4拮抗劑包括但不限于piposcrod。5HT4激動劑包括但不限于替加色羅(tegaserod)(例如馬來酸替加色羅)、和povcalopride?？挂钟魟┌ǖ幌抻谌ゼ妆滗?desiprimine)、阿米替林、丙咪嚷(imiprimine)、氟西汀、和帕羅西汀。其它的IBS治療劑包括右氯谷胺、TAK-637、他奈坦(talnetant)、SB223412、AU244、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3、GT160-246、免疫球蛋白(IgG)、雷冒拉寧、risaxmin、rimethicone、達非那新、扎氟普汀(zamifenacin)、氯谷胺、米索前列醇(Misoprostil)、亮丙瑞林、多潘立酮、促生長素抑制素類似物、苯妥英、NBI-34041、沙瑞度坦、和右氯谷胺。抗生素包括但不限于四環(huán)素系抗生素比如氯四環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、去甲氯四環(huán)素、美他環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素和氫吡四環(huán)素；比如卡那霉素、阿米卡星、慶大霉素Cla、慶大霉素C2、慶大霉素C2b或慶大霉素d、西索米星(sisomycin)、netilmicin大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、新霉素B、地貝卡星和卡那霉素；大環(huán)內(nèi)酯類比如麥利多霉素和紅霉素；林可霉素類比如氯林可霉素和林可霉素；分別具有6p-或7卩-酰氨基基團的青霉烷酸(6-APA)-和頭孢烷酸(7-ACA)-衍生物，其存在于發(fā)酵的、半合成或完全合成可得到的3-位修飾的7p-酰氨基頭孢烷酸衍生物和/或6|5-酰氨基青霉烷酸或7(5-酰氨基頭孢烷酸衍生物中，比如已經(jīng)公知的以青霉素G或V命名的青霉烷酸衍生物，比如苯氧乙基青霉素、苯氧丙基青霉素、萘夫西林、oxycillin、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、環(huán)己西林、依匹西林、美西林、甲氧苯青霉素、阿洛西林、磺節(jié)西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、千茚西林、疊氮西林或環(huán)己西林，以及已經(jīng)公知的以頭孢克洛、頭孢氨呋肟、頭孢氮氟(cefazlur)、頭孢乙氰、頭孢唑啉、頭孢氨節(jié)、頭孢羥氨節(jié)、頭孢甘酸、頭孢西丁、頭孢瘞咬、頭孢磺咬、頭孢替安、ceftazidine、頭孢尼西、頭孢氨瘞、頭孢甲肟、頭孢唑肟、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢孟多、唑酮頭孢菌素、頭孢吡硫、頭孢沙定、頭孢曲秦、頭孢吡酮、ceftrixon和頭孢雷特命名的頭孢菌素衍生物；以及其它的克拉維烷(clavam)、青霉烯和碳青霉烯類型的|3-內(nèi)酰胺抗生素，比如拉氧頭孢、克拉維酸、諾卡殺菌素A、青霉烷砜、氨曲南和硫霉素；以及其它的抗生素包括雙環(huán)霉素、新生霉素、氯霉素或曱砜霉素、利福平、磷霉素、粘菌素和萬古霉素?？共《緞┌ǖ幌抻诤塑疹愃莆?、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑，包括以下乙酰嗎喃、無環(huán)鳥普、無環(huán)鳥香鈉、阿德福韋、alovudine、阿韋舒托(alvirceptsudotox)、鹽酸金剛烷胺、珠嚢殼素、阿立酮、甲磺酸阿的維定、阿夫立定、西多福韋、西潘茶堿(cipamfylline)、鹽酸阿糖胞苷、甲磺酸地拉韋定、地昔洛韋、地達諾新、二^惡沙利、依度尿苷、氨韋拉登、韋羅肟、泛昔洛韋、氯苯氫異會、非西他濱、非阿尿苷、膦利酯、膦曱酸鈉、膦乙酸鈉、更昔洛韋、更昔洛韋鈉、碘普、吲咮那韋、凱托沙、拉米夫定、洛布卡韋、l叩inovir、鹽酸甲氧苯異喹、甲吲瘞腙、奈非那韋、奈韋拉平、戊昔洛韋、pirodavir、利巴韋林、鹽酸金剛乙胺、利托那韋、甲磺酸沙喹那韋、鹽酸索金剛胺、索利夫定、旬枝青霉素、司他夫定、泰諾福韋(tenofovir)、鹽酸乙胺藥酮、三氟尿苷、鹽酸valacyclovir、阿糖腺普、磷酸阿糖腺普、碌酸阿糖腺普鈉(vidarabinesodiumphosphate)、viroxime、扎西他濱、司他夫定、齊多夫定(AZT)、和凈韋肟(zinviroxime)?？垢腥緞┌ǖ幌抻邴}酸雙氟沙星；laurylisoqumolmiumbromide;拉氧頭孢二鈉；氯丙硝唑；表紫蘇霉素；鹽酸沙拉沙星(sarafloxacinhydrochloride);HIV和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶抑制劑；HIV和其它逆轉(zhuǎn)錄病毒的整合酶抑制劑；頭孢克洛(頭孢氯氨千)；阿昔洛韋(Zovirax);諾氟沙星(氟哌酸)；頭孢西丁鈉(頭孢西丁)；頭孢呋辛酯(頭孢他啶)；環(huán)丙沙星(環(huán)丙氟哌酸)；鹽酸氨基吖啶(aminacrinehydrochloride);氯化千乙氧銨硫雙二氯酚鈉；bromchlorenone;過氧化氫脲；西他氯銨；西吡氯銨鹽酸洗必太；氯碘羥喹；溴化度米芬；硫雙對氯酚；氯氟歧哇；堿式品紅；呋喃唑酮；龍膽紫；二氫氯會，六氯酚過氧化氫；魚石脂；咪癸碘(imidecyliodine);碘；異丙醇；乙酸磺胺米??；；^K鈉(meraleinsodium);mercufenolchloride;#^汞；甲氯化節(jié)乙氧銨(methylbenzethoniumchloride);呋喃西林；硝甲酚汞；鹽酸奧克太啶；奧昔氯生；奧昔氯生鈉；樟腦化對氯苯酚；高錳酸鉀；聚維酮碘；氯化三苯哇；硝酸銀；磺胺嘧咬銀；氯氧三喚；苯^硫汞鈉；硫柳汞曲氯新鉀?？拐婢鷦?抗生素)包括多烯類比如兩性霉素-B、克念菌素、制皮菌素、菲律平、戊霉素、曲古霉素、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉素、變曲霉素、真菌霉素；以及其比如氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、p比咯尼林、西卡寧、殺結(jié)核菌素和綠色菌素(viridiii)?？拐婢鷦┖铣晌锇ㄏ┍奉惐热巛练蛱娣液吞乇饶畏?；咪唑類比如:聯(lián)苯千唑、布康唑、氯海因、氯千甲咪唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬康唑、異康唑、酮康唑、咪康唑、奧莫拉哇、硝酸奧昔康唑、硫康唑和蓉康唑；三唑類比如氟康唑、伊曲康唑(itraconazole)、特康唑。其它包括吖啶瑣辛、阿莫羅芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺(bromosalicylchloranilide)、丁氯柳胺、chlophenesin、環(huán)己他酮乙醇胺、氯羥全啉、coparaffmate、地馬唑、二鹽酸鹽、7jC楊胺己醚、氟胞嘧啶、氯苯蓉唑、海克替啶、洛氟卡班、硝吹拉太、碟化鉀、丙酸酯、丙酸、巰氧吡咬、7JC楊酰苯胺、舒苯汀、替諾尼唑、托西拉酯、托林達酯、托萘酯、3，,4，,5，,5,7-五羥黃酮、千硫溱酸、和十一烯酸。抗真菌劑還包括刺球白素類或包括卡泊芬凈(caspofungin)、micafungin、阿尼芬凈(anidulafungin)、aminocandin等的抗真菌劑。血管收縮劑包括但不限于腎上腺素、去甲腎上腺素、偽麻黃堿、去氧腎上腺素(phenylephrine)、羥曱唑啉、丙己君、萘甲唑啉、tetrahydrolozine、賽洛唑啉、乙基去甲腎上腺素、甲氧明、phenylhexedrine、美芬丁胺、間羥胺、多巴胺、腎上腺素異戊酯、norphedrine和ciraxzoline,可有利地用于本文的組合物和方法中。這些血管收縮劑的使用將有助于降低活性抗痛覺過敏劑的全身性遞送。當單獨使用或聯(lián)合使用時，以治療有效量施用本發(fā)明的藥物制劑。治療有效量將通過下面討論的參數(shù)進行確定，但是，無論如何，其是確立有效治療患有本文所述病癥之一的對象(例如人類對象)的藥物水平的量。有效量指延遲待治療病癥或其相關(guān)癥狀發(fā)作，減輕其嚴重程度，或完全抑制、減輕其進展，或同時停止正在治療的病癥或其相關(guān)癥狀發(fā)作或進展必需的單獨或多劑量、或遞送速率的量。在腹瀉情況下，例如，有效量是導致下述一種或多種癥狀的量l)降低腸蠕動頻率；2)增加大便稠度，和/或3)降低大便體積至少于200g/天。在一個實施方案中，有效量指導致每天腸蠕動3次或更少的量，優(yōu)選每天2次或更少，更優(yōu)選每天1次腸蠕動。在某些情況下，取決于施用方式，所述量在施用MNTX后12小時、IO小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時內(nèi)和甚至在施用時立即足以降低腸蠕動。靜脈內(nèi)施用可產(chǎn)生即時的作用。在恢復胃腸功能中，有效量可以是例如增加口-盲腸轉(zhuǎn)運時間所需的量。對于疼痛的護理或治療，有效量可以是例如足以使得對象更舒服(根據(jù)主觀標準、客觀標準或同時確定)的量。在外周痛覺過敏情形下，有效量可以是例如減輕外周痛覺過敏的癥狀(比如對疼痛或瘙癢癥的高敏感性)的量。對于炎癥的預防或治療，有效量可以是例如足以降低或減輕與炎癥相關(guān)的紅、胂或組織損傷或足以增加感染區(qū)域比如關(guān)節(jié)的活動性的量。當施用給對象時，當然，有效量將取決于治療的特定癥狀；病癥的嚴重程度；個體患者參數(shù)包括年齡、身體狀況、體形和體重；同時治療；治療頻率；以及施用方式。這些因素是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的并且可利用常規(guī)試驗進行解決。一般而言，S-MNTX的口服劑量將為約0.05至約40mg/kg體重/天、約0.05至約20.0mg/kg體重/天、約0.05至約10mg/kg體重/天、約0.05至約5mg/kg體重/天。一般而言，胃腸外施用，包括靜脈內(nèi)和皮下施用，將約0.001至1.0mg/kg體重、約0.01至1.0mg/kg體重、或約0.1至約1.0mg/kg體重，這取決于施用是推注或隨時間擴散比如利用I.V.點滴。希望約0.05至0.5mg/kg體重的劑量將得到理想的結(jié)果。取決于施用方式，可適當?shù)卣{(diào)整劑量以實現(xiàn)理想的局部或全身藥物水平。例如，希望腸溶包衣制劑中S-MNTX的口服施用劑量將比立即釋放口服制劑中的量更低。在患者對該劑量不足以響應(yīng)的情形下，甚至可施用更高的劑量(或通過不同、更局部化的遞送途徑的有效的更高劑量)到患者耐受允許的程度。期望每日多劑量以實現(xiàn)適當?shù)幕衔锶硭?。適當?shù)娜硭娇赏ㄟ^例如測量患者的峰值血漿藥物水平或持續(xù)血漿藥物水平來確定。"劑量(Dose)"和"劑量(dosage)"在本文中可互換使用。可利用多種施用途徑。當然，所選的具體方式將取決于所選藥物的特定組合、待治療或預防病癥的嚴重程度、患者的病癥、以及治療功效所需的劑量。一般而言，可利用醫(yī)療可接受的任何施用方式，即產(chǎn)生有效水平的活性化合物而不引起臨床上不可接受的副作用的任何方式實施本發(fā)明的方法。這樣的施用方式包括口服、直腸、局部、透皮、舌下、靜脈內(nèi)輸注、肺部、動脈內(nèi)、脂肪組織內(nèi)、淋巴內(nèi)、肌肉內(nèi)、腔內(nèi)、氣霧劑、耳(例如通過滴耳劑)、鼻內(nèi)、吸入、關(guān)節(jié)內(nèi)、無針注射、皮下或皮內(nèi)(例如透皮)遞送。對于連續(xù)輸注，可應(yīng)用患者控制的鎮(zhèn)痛(PCA)設(shè)備或可植入的藥物遞送設(shè)備。對于預防或長期治療，口服、直腸或局部施用可能是重要的。優(yōu)選的直腸遞送方式包括作為栓劑或灌腸劑洗劑施用。藥物制劑可便利地以單位劑型存在并且可通過藥物領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有的方法包括將本發(fā)明的化合物與組成一種或多種助劑成分的載體結(jié)合的步驟。一般地，通過均一地并密切地使本發(fā)明的化合物引入到液體載體、精細分散的固體載體中，或引入到液體載體和精細分散的固體載體兩者中來制備組合物，如果需要，然后成形為產(chǎn)品。當施用時，以藥學上可接受的組合物施用本發(fā)明的藥物制劑。這樣的制劑可常規(guī)地包含鹽、緩沖劑、防腐劑、可相容的載體、潤滑劑、以及任選的其它治療成分。當用于醫(yī)療時，所述鹽將是藥學上可接受的，但是非藥學上可接受的鹽可常規(guī)地用于制備其藥學上可接受的鹽并且不排除在本發(fā)明的范圍之外。這樣的藥理學上和藥學上可接受的鹽包括但不限于由以下酸制備的那些鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、樸酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸。應(yīng)當理解，當提及MNTX、R-MNTX和S-MNTX、以及本發(fā)明的治療劑時，其表示包含其鹽。這樣的鹽是多種本領(lǐng)域那些或一般技術(shù)人員熟知的。當用于藥物制劑時，所述鹽優(yōu)選地藥學上可接受地用于人類。溴化物是一種這樣的鹽的實例。本發(fā)明的藥物制劑可包含藥學上可接受的載體或稀釋到藥學上可接受的載體中。本文所用的術(shù)語"藥學上可接受的栽體，，指適于向人類或其它哺乳動物例如非人靈長類、狗、貓、馬、牛、綿羊、豬、或山羊施用的一種或多種可相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語"載體，，代表天然的或合成的有機或無機成分，活性成分與這些載體組合以方便應(yīng)用。所述栽體能以使得沒有明顯削弱理想的藥物功效或穩(wěn)定性的方式與本發(fā)明的制劑混合并互相混合。適于口服施用、栓劑、以及胃腸外施用等的載體制劑可見Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton，Pa。含水制劑可包含螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑，以及任選地等滲劑，優(yōu)選pH調(diào)節(jié)至3.0至3.5之間。這樣的對高壓滅菌和長期儲存穩(wěn)定的制劑的實例記載于共同未決的名稱為"PharmaceuticalFormulation"的美國申請10/821,811中。螯合劑包括例如乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物，檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物、去氧膽酸鈉及其衍生物、以及L-谷氨酸、N，N-二乙酸及其衍生物。緩沖劑包括選自檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、碳酸氫鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸、以及苯甲酸鈉和苯甲酸、或其組合的那些。抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁基羥基茴香醚、丁基羥基曱苯、沒食子酸烷基酯、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、連二硫酸鈉、巰基乙酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、單硫代甘油、以及亞硫酸鈉。優(yōu)選的抗氧化劑是單硫代甘油。等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、右旋糖、甘油和山梨醇的那些?？梢耘c本發(fā)明組合物一起使用的防腐劑包括節(jié)醇、對羥基苯甲酸酯、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯丁醇并且優(yōu)選苯扎氯銨。通常，所述防腐劑將以至多約2%(以重量計算)的濃度存在于組合物中。然而，防腐劑的準確濃度會根據(jù)希望的用途變化，并且可由本領(lǐng)域中技術(shù)人員容易地確定。本發(fā)明的組合物可配制在凍干組合物中，優(yōu)選在冷凍保護劑例如甘露醇、或乳糖、蔗糖、聚乙二醇、和聚乙烯吡咯烷酮存在下。導致重新構(gòu)建6.0或更低的pH的冷凍保護劑是優(yōu)選的。因此，本發(fā)明提供本發(fā)明治療劑的凍干制劑。所述制劑可包含優(yōu)選在水中是中性或酸性的冷凍保護劑(例如甘露醇或乳糖)。藥劑的口服、胃腸外和栓劑制劑是熟知的并且可商業(yè)購得。本發(fā)明的治療劑可加到這樣的熟知制劑中。其可在這樣的制劑中的溶液或半固體溶液中混合在一起、可提供于這樣的制劑內(nèi)的懸液中或可包含在這樣的制劑中的顆粒中?？蓪⒑斜景l(fā)明治療劑以及任選地一種或多種其它活性劑的產(chǎn)品配制成口服制劑。所述口服制劑可以是液體、半固體或固體。阿片樣物質(zhì)可任選地包含在口服制劑中。所述口服制劑可配制成在其它藥劑(和/或阿片樣物質(zhì))之前、之后或同時釋放本發(fā)明的治療劑。所述口服制劑可配制成使得本發(fā)明的治療劑與其它藥劑完全釋放在胃中、部分釋放在胃中以及部分釋放在腸中、釋放在腸中、釋放在結(jié)腸中、部分釋放在胃中、或全部釋放在結(jié)腸中。還可配制口服制劑，由此將本發(fā)明治療劑的釋放限制于胃或腸而其它活性劑的釋放不受到如此限制或不同于本發(fā)明治療劑地限制。例如，本發(fā)明的治療劑可以是包含在丸劑或膠嚢中的腸溶包衣的核或小丸，所述丸劑或膠嚢首先釋放其它藥劑并且僅在本發(fā)明治療劑通過胃并到達腸之后釋放本發(fā)明的治療劑。本發(fā)明的治療劑還可位于持續(xù)釋放材料中，由此在整個胃腸道釋放本發(fā)明的治療劑并且在相同或不同的時間釋放其它藥劑?？衫门c本發(fā)明腸溶包衣治療劑組合的本發(fā)明治療劑的快速釋放可實現(xiàn)本發(fā)明治療劑釋放的相同目的。在這些情況下，其它藥劑可快速釋放在胃中、整個胃腸道或僅釋放在腸中。用于實現(xiàn)這些不同釋放特征的材料是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的。通過具有在胃中溶解的粘合劑的常規(guī)片劑可獲得快速釋放。在胃的pH下溶解或在升高的溫度下溶解的包衣將實現(xiàn)相同的目的。利用常規(guī)的腸溶包衣例如在腸(而不是胃)的pH環(huán)境中溶解的pH敏感包衣或隨時間溶解的包衣，實現(xiàn)僅在腸中的釋放。利用持續(xù)釋放材料和/或快速釋放體系與持續(xù)和/或延遲目的的釋放體系的組合(例如在不同pH下溶解的小丸)，實現(xiàn)整個胃腸道的釋放。在希望首先釋放本發(fā)明治療劑的情況下，本發(fā)明的治療劑可包衣在控制釋放制劑的表面，所述控制釋放制劑處于適于這樣的包衣并允許釋放本發(fā)明治療劑的藥學上可接受的載體中，例如處于用于常規(guī)控制釋放的溫敏的藥學上可接受的載體中。當置于身體內(nèi)時溶解的其它包衣是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的。本發(fā)明的治療劑還可混合在整個控制釋放制劑中，由此在其它藥劑之前、之后或同時釋放。本發(fā)明的治療劑可以是游離的，換句話說，溶解在制劑的材料中。本發(fā)明的治療劑還可以是載體形式，例如分散在整個制劑材料中的蠟包衣的微丸。包衣小丸可制成基于溫度、pH等快速釋放的本發(fā)明治療劑。還可配制小丸以延遲本發(fā)明治療劑的釋放，允許其它藥劑在本發(fā)明的治療劑發(fā)揮其作用之前在一定時期內(nèi)起作用。還可配制本發(fā)明治療劑小丸，以實質(zhì)上任何持續(xù)釋放方式釋放本發(fā)明的治療劑，包括利用現(xiàn)有技術(shù)和本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的材料顯示一級釋放動力學或S形釋放動力學的方式。本發(fā)明的治療劑還可包含在控制釋放制劑內(nèi)的核內(nèi)。所述核可具有上述與小丸有關(guān)的特征的任何一種或任何組合。例如，本發(fā)明的治療劑可處于包衣有材料的、分散在整個材料中、包衣到材料上或吸收到材料中或吸收到整個材料中的核中。應(yīng)當理解，所述小丸或核實質(zhì)上可以是任何類型。它們可以是由釋放材料包衣的藥物、分散到整個材料中的藥物、吸收到材料中的藥物等。所述材料可以是可侵蝕的或不可侵蝕的。本發(fā)明的治療劑可以以顆粒提供。本文所用的顆粒指可全部或部分由本發(fā)明治療劑或本文所述其它藥劑組成的納米或微米顆粒(或在一些情況下更大)。顆粒可含有在由包衣包圍的核中的治療劑，所述包衣包括但不限于腸溶包衣。治療劑還可分散在整個顆粒中。治療劑還可吸收到顆粒中。顆?？梢允侨魏渭墑e的釋放動力學，包括零級釋放、一級釋放、二級釋放、延遲釋放、持續(xù)釋放、快速釋放、以及其任何組合等。除了治療劑以外，顆?？砂ㄋ帉W和醫(yī)學領(lǐng)域中常規(guī)使用的任何這些材料，包括但不限于可侵蝕的、不可侵蝕的、生物可降解的、或非生物可降解的材料或其組合。顆?？梢允俏⒛z嚢，所述微膠嚢包含處于溶液或半固體狀態(tài)的拮抗劑。顆粒實質(zhì)上可以是任何形狀。非生物可降解的或生物可降解的聚合物材料都可用于制備遞送治療劑的顆粒。這樣的聚合物可以是天然的或合成的聚合物。根據(jù)釋放所需的時間段選擇聚合物。特別感興趣的生物粘附聚合物包括H.S.Sawhney,CP.Pathak和J.A.Hubell在Af釘麵o/,/es,(1993)26:581-587描述的生物可侵蝕的水凝膠，將其教導并入本文。這些包括聚透明質(zhì)酸、酪蛋白、明膠、明膠蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻酸鹽、殼聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸異癸酯)、聚(曱基丙烯酸十二烷基酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸曱酯)、聚(丙烯酸異丙酯)、聚(丙烯酸異丁酯)、和聚(丙烯酸十八基酯)。治療劑可包含在控制釋放體系中。術(shù)語"控制釋放"意欲指其中藥物從制劑中的釋放方式和特性是可控的任何含有藥物的制劑。這指快速以及非快速釋放制劑，其中非快速釋放制劑包括但不限于持續(xù)釋放和緩釋制劑。術(shù)語"持續(xù)釋放"(也稱為"延長釋放，，)以其常規(guī)意義使用，以表示在延長的時期內(nèi)提供藥物的逐步釋放的藥物制劑，并且優(yōu)選地(盡管不是必需地)在延長時期內(nèi)得到基本上恒定的藥物血液水平。術(shù)語"緩釋，，以其常規(guī)意義使用，以表示其中在制劑施用和由此的藥物釋放之間具有時間延遲的藥物制劑。"緩釋"可以包括或可以不包括延長時期內(nèi)的藥物的逐步釋放，因此可以是或可以不是"持續(xù)釋放"。這些制劑可以適于任何施用方式。特別用于胃腸道的遞送體系概略地分成三種類型第一種是設(shè)計成響應(yīng)于例如pH變化來釋放藥物的緩釋體系；第二種是設(shè)計成在預定時間之后釋放藥物的定時釋放體系；第三種是利用胃腸道下部的大量腸細菌的微生物區(qū)系酶體系(例如在結(jié)腸定位釋放制劑中)。緩釋體系的一個實例是利用例如丙烯酸類或纖維素包衣材料并隨pH變化溶解的一種。因為易于制備，已經(jīng)得到許多關(guān)于"腸溶包衣"的報道。一般地，腸溶包衣是經(jīng)過胃而在胃中不釋放明顯量的藥物(即在胃中釋放小于10%、釋放5%以及甚至釋放1%)并且在腸道中充分崩解(通過與大約中性或堿性腸液相接觸)以允許通過腸道壁傳送(主動或被動)活性劑的包衣。用于測定包衣是否歸類為腸溶包衣的多種體外試驗已經(jīng)公布在多個國家的藥典中。與人工胃液例如pHl的36至38t:的HC1相接觸時保持完整至少2小時，并且其后在人工腸液例如pH6.8的KH2P04緩沖液中在30分鐘內(nèi)崩解的包衣是一個實例。一種這樣的熟知體系是EUDRAGIT材料，其是商業(yè)可購得的并且由Behringer,ManchesterUniversity,SaaleCo.，等報道。下面進一步討論腸溶包衣。定時釋放體系以FujisawaPharmaceuticalCo.,Ltd.的TimeErosionSystem(TES)和R.P.Scherer的Pulsincap為表。才艮據(jù)這些體系，通過制劑在胃腸道中轉(zhuǎn)運的時間確定藥物釋放部位。由于制劑在胃腸道中的轉(zhuǎn)運很大程度上受胃排空時間的影響，因此一些定時釋放體系也是腸溶包衣的。利用腸細菌的體系可分類為利用腸細菌產(chǎn)生的偶氮還原酶降解偶氮芳香聚合物的那些，如OhioUniversity研究組(M.Saffran等，Science,Vol.233:1081(1986))和UtahUniversity研究組(J.Kopecek等，PharmaceuticalResearch,9(12)，1540-1545(1992))所報道的；和利用腸細菌的j3-半乳糖苷酶降解多糖的那些，如HebrewUniversity研究組(基于PCT申請的未審查的公開的日本專利申請5-50863)和FreibergUniversity研究組(K.H.Bauer等,PharmaceuticalResearch,10(10),S218(1993))所報道的。此外，還包括TeikokuSeiyakuK.K.(未審查的公開的日本專利申請4-217924和未審查的公開的日本專利申請4-225922)的利用可被殼聚糖酶降解的殼聚糖的體系。雖然不是必需地，腸溶包衣通常是聚合物材料。優(yōu)選的腸溶包衣材料包括生物可侵蝕的、可逐步水解的和/或可逐步水溶的聚合物。每個膠嚢的"包衣重量"或包衣材料的相對量，一般指示攝取和藥物釋放之間的時間間隔。任何包衣應(yīng)當應(yīng)用到足夠的厚度，使得整個包衣不溶解在pH低于約5的胃腸道流體中，但是在pH約5和以上的確溶解。預期表現(xiàn)出pH依賴溶解特性的任何陰離子聚合物可用作實施本發(fā)明的腸溶包衣。具體腸溶包衣材料的選擇將取決于下述特性在胃中耐溶解和崩解、當在胃中時對胃液的不可滲透性和藥物/載體/酶、在目標腸部位快速溶解或崩解的能力、儲存期間的物理和化學穩(wěn)定性、無毒性、易于用作包衣(底物友好的)、以及經(jīng)濟實用性。適當?shù)哪c溶包衣材料包括但不限于纖維素聚合物例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基曱基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、和羧曱基纖維素鈉；丙烯酸聚合物和共聚物，其優(yōu)選由丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸銨、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸曱酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成(例如以商品名EUDRAGIT出售的那些共聚物)；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚醋酸乙烯酯、聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯、醋酸乙烯酯巴豆酸共聚物、和乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；以及蟲膠(純化lac)。還可使用不同包衣材料的組合。用于本文的公知腸溶包衣材料是來自RohmPharma(德國)的以商品名EUDRAGIT可商業(yè)購得的那些丙烯酸聚合物和共聚物?？勺鳛槿芙庠谟袡C溶劑中的、作為水分散體、或作為干粉末得到EUDRAGIT系列E、L、S、RL、RS和NE共聚物。EUDRAGIT系列RL、NE和RS共聚物在胃腸道中不可溶但是為可滲透的并且主要用作延長釋放。EUDRAGIT系列E共聚物在胃中溶解。EUDRAGIT系列L、L-30D和S共聚物在胃中不可溶解但是在腸中溶解，因此在本文中是最優(yōu)選的。特別的甲基丙烯酸共聚物是EUDRAGITL，尤其是L-30D和EUDRAGITL100-55。在EUDRAGITL-30D中，游離羧基與酯基的比率是約l:l。而且，已知共聚物在pH低于5.5，一般1.5至5.5(即通常存在于上胃腸道流體中的pH)的胃腸道流體中不可溶解，但是在pH高于5.5(即通常存在于下胃腸道流體中的pH)時易于溶解或可部分溶解。另外一種特別的甲基丙烯酸聚合物是EUDRAGITS,其不同于EUDRAGITL-30D之處在于游離羧基與酯基的比率是約1:2。EUDRAGITS在pH低于5.5時不溶解，但是與EUDRAGITL-30D不同，在5.5至7.0pH范圍內(nèi)(例如小腸)的胃腸道流體中溶解性差。該共聚物在pH7.0和以上即通常在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的pH下可溶解。EUDRAGITS可單獨用作包衣以在大腸中提供藥物遞送。作為替代，在pH低于7的腸道流體中溶解性差的EUDRAGITS可與在pH高于5.5的腸道流體中可溶解的EUDRAGITL-30D組合使用，以提供緩釋組合物，所述緩釋組合物能配制為將活性劑遞送到腸道的各段。所用的EUDRAGITL-30D越多，在越近處開始釋放和遞送，所用EUDRAGITS越多，在越遠處開始釋放和遞送。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，EUDRAGITL-30D和EUDRAGITS都可被其它具有相似pH溶解特性的藥學上可接受的聚合物替代。在本發(fā)明的某些實施方案中，優(yōu)選的腸溶包衣是ACRYL-EZET，C型甲基丙烯酸共聚物；Colorcon,WestPoint,PA)。腸溶包衣提供活性劑的控制釋放，使得可在一些通?？深A期的位置實現(xiàn)藥物的釋放。腸溶包衣還防止治療劑和載體暴露于口腔、咽、食道和胃的上皮和粘膜組織以及暴露于與這些組織相關(guān)的酶。因此，腸溶包衣有助于在理想的遞送部位釋放藥物之前保護活性劑、載體和患者的內(nèi)部組織免受任何不良事件。此外，本發(fā)明的包衣材料能優(yōu)化藥物吸收、活性劑保護、以及安全性。在胃腸道多個區(qū)域靶向釋放活性劑的多腸溶包衣將能夠甚至更有效并且持續(xù)地改善在整個胃腸道中的遞送。包衣可以并且通常含有增塑劑以防止形成孔和裂痕，所述孔和裂痕會允許胃液的滲透。適當?shù)脑鏊軇┌ǖ幌抻跈幟仕崛阴?Citroflex2)、三乙酸甘油酯(甘油三乙酸酯)、乙酰檸檬酸三乙酯(CitroflecA2)、Carbowax400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；膯胃视王?、甘油、脂肪酸酯、丙二醇、和鄰苯二甲酸二丁酯。尤其是，由陰離子羧基丙烯酸聚合物組成的包衣將通常含有約10wt。/o至25wt。/o的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯。包衣還可含有其它的包衣賦形劑比如脫粘劑、抗泡沫劑、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、和穩(wěn)定劑(例如羥丙基纖維素、酸和堿)以溶解或分散包衣材料，以及改善包衣性能和包衣的產(chǎn)品。利用常規(guī)的包衣方法和設(shè)備，可將包衣應(yīng)用于治療劑的顆粒、治療劑的片劑、含有治療劑的膠嚢等。例如，利用包衣鍋、無空氣噴霧技術(shù)、流化床包衣設(shè)備等，可將腸溶包衣應(yīng)用于膠嚢?？稍赑harmaceuticalDosageForms:Tablets,eds.Lieberman等(NewYork:MarcelDekker,Inc.,1989)和Ansel等,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,6thEd.(Media,PA:Williams&Wilkins，1995)中發(fā)現(xiàn)涉及用于制備包衣劑型的材料、設(shè)備和方法的詳細信息。如上所述，包衣厚度必須足以保證口服劑型保持完整直到到達下腸道的理想局部遞送部位。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明制劑的腸溶包衣的、滲透活化的裝置。在該實施方案中，含有藥物的制劑包封在含有小孔的可半滲透的膜或屏障中。如本領(lǐng)域已知的關(guān)于所謂的"滲透泵"藥物遞送裝置，半透膜允許在任何方向透過水，而不是藥物。因此，當所述裝置被暴露于水流體中時，由于裝置內(nèi)部和外部之間的滲透壓不同，水將流入裝置。當水流入裝置時，裝置內(nèi)部中含有藥物的制劑將通過孔被"泵"出。藥物釋放速率將等于水的流入速率乘以藥物濃度。水流入和藥物流出的速率可由裝置的組成和孔的大小控制。用于半滲透膜的合適材料包括但不限于聚乙烯醇、聚氯乙烯、可半滲透的聚乙二醇、可半滲透的聚氨酯、可半滲透的聚酰胺、可半滲透的磺化聚苯乙烯和聚苯乙烯衍生物、可半滲透的聚(苯乙烯磺酸鈉)、可半滲透的聚(乙烯基節(jié)基三甲基氯化銨)、和纖維素聚合物比如醋酸纖維素、二醋酸纖維素、三醋酸纖維素、丙酸纖維素、醋酸丙酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、三戊酸纖維素、cellulosetrilmate、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素、三丙酸纖維素、二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、cellulosedicylate、醋酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、醋酸庚酸纖維素、乙醛二甲基乙縮醛纖維素、醋酸乙基氨基曱酸纖維素、二甲基氨基乙酸纖維素和乙基纖維素。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明制劑的持續(xù)釋放包衣裝置。在該實施方案中，含有藥物的制劑包封在持續(xù)釋放的膜或薄膜中。如上所述，所述膜可以是可半滲透的?？砂霛B透膜允許水進入到包衣裝置內(nèi)部以溶解藥物。溶解的藥物通過可半滲透膜向外擴散。藥物釋放速率取決于包衣薄膜的厚度，并且藥物釋放可能開始于GI道的任何部分。適當?shù)挠糜谶@種膜的膜材料包括乙基纖維素。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明制劑的持續(xù)釋放的裝置。在該實施方案中，含有藥物的制劑與持續(xù)釋放聚合物均勻地混合。這些持續(xù)釋放聚合物是高分子量的水可溶性聚合物，當與水接觸時，所述聚合物膨脹并產(chǎn)生用于使水擴散到內(nèi)部并溶解藥物的通道。隨聚合物膨脹和溶解在水中，更多藥物暴露于水用于溶出。這樣的體系一般稱為持續(xù)釋放基質(zhì)。用于這種裝置的適當材料包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素。在另一個實施方案中，提供藥物劑型，所述藥物劑型含有容納本發(fā)明持續(xù)釋放制劑的腸溶包衣裝置。在該實施方案中，用腸溶聚合物包被上述含有藥物的產(chǎn)品。這樣的裝置不會在胃中釋放任何藥物，當所述裝置到達腸時，腸溶聚合物首先溶解并且僅在隨后會開始釋放藥物。將以持續(xù)釋放的方式發(fā)生藥物的釋放。可利用常規(guī)的材料、方法和設(shè)備制備腸溶包衣的、滲透活化的裝置。例如，首先通過在藥學上可接受的軟膠嚢中包封如前所述的本發(fā)明化合物的液體或半固體制劑，來制備滲透活化的裝置。然后例如利用空氣懸浮機，用半滲透膜組合物(例如包含在適當?shù)娜軇┍热缍燃淄?甲醇混合物中的醋酸纖維素和聚乙二醇4000)包被該內(nèi)部膠嚢，直到形成足夠厚的層合物，例如約0.05mm。然后利用常規(guī)的技術(shù)干燥可半滲透的層合膠嚢。其后，利用例如機械鉆孔、激光鉆孔、機械破裂、或可蝕性元件比如明膠塞的腐蝕，提供透過半滲透層狀膠嚢壁的具有理想直徑(例如約0.99mm)的孔。然后，如前所述，滲透活化的裝置可被腸溶包衣。對于含有固體載體而不是液體或半固體載體的滲透活化的裝置，內(nèi)部膠嚢是任選的，換句話說，可直接在載體-藥物組合物周圍形成可半滲透的膜。然而，優(yōu)選的用于滲透活化裝置的含藥物制劑的載體是溶液、混懸液、液體、不可互溶的液體、乳劑、溶膠、膠體、以及油。特別優(yōu)選的載體包括但不限于那些用于含有液體或半固體藥物制劑的腸溶包衣膠嚢的載體。纖維素包衣包括鄰苯二曱酸醋酸纖維素和偏苯三酸醋酸纖維素；含有至少40%甲基丙烯酸的甲基丙烯酸共聚物，例如衍生于甲基丙烯酸及其酯的共聚物；尤其是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。曱基丙烯酸酯包括基于例如比率約1:1的曱基丙烯酸酯與甲基丙烯酸曱酯或曱基丙烯酸乙酯的分子量高于100,000道爾頓的那些。典型的產(chǎn)品包括由RohmGmbH,Darmstadt,Germany市售的EndragitL,例如L100-55。典型的鄰苯二曱酸醋酸纖維素的乙?；繛?7至26%,鄰苯二甲酸酯含量為30至40%并且粘度為約45至90cP。典型的偏苯三酸醋酸纖維素的乙?；繛?7至26%,偏苯三?；繛?5至35%并且粘度為約15至20cS。偏苯三酸醋酸纖維素的一個實例是市售的產(chǎn)品CAT(EastmanKodakCompany,USA)。鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的分子量通常為20,000至130,000道爾頓，羥丙基含量為5至10%,甲氧基含量為18至24%，并且鄰苯二甲酰基含量為21至35%。鄰苯二甲酸醋酸纖維素的一個實例是市售的產(chǎn)品CAP(EastmanKodakRochesterN.Y.，USA)。鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的實例是以商品名HP50銷售的并可得自Shin-EtsuChemicalCo.Ltd.,Tokyo,Japan的羥丙基含量為6~10%、甲氧基含量為20~24%、鄰苯二曱酰基i量為21~27%的分子量約84,000道爾頓的市場化產(chǎn)品，以及已知的商品名HP50可得自相同供應(yīng)商的羥丙基含量、甲氧基含量、以及鄰苯二甲?；糠謩e為5~9%、18~22%、27~35%的分子量約78,000道爾頓的市場化產(chǎn)品。治療劑可提供在包衣或無包衣的膠嚢中。膠嚢材料可以是硬的或軟的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，所述膠嚢材料通常包含無味、易于施用并且可水溶性的化合物比如明膠、淀粉或纖維素材料。膠嚢優(yōu)選被密封，比如利用明膠帶等。例如見Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,NineteenthEdition(Easton,Pa.:MackPublishingCo.,1995),其描述了用于制備膠嚢藥物的材料和方法。含有本發(fā)明治療劑的產(chǎn)品可配制成栓劑。本發(fā)明的治療劑可置于栓劑之內(nèi)或之上的任何位置以有利地影響治療劑的相對釋放。如所需的，釋放的性質(zhì)可以是零級、一級或S形。栓劑是意欲通過直腸施用的藥物的固體劑型。配制栓劑以在體腔內(nèi)(約98.6。F)融化、軟化、或溶解，由此釋放其中包含的藥物。栓劑基質(zhì)應(yīng)當是穩(wěn)定的、無刺激性的、化學惰性的、以及生理上惰性的。許多商業(yè)可購得的栓劑包含油狀或脂肪基材料，比如可可油、椰子油、棕櫚仁油、以及棕櫚油，其通常在室溫下融化或變形，必需冷藏或具有其它儲存限制。Tanaka等人的美國專利4,837,214描述了由與1~20wt%的脂肪酸二甘油酯(其中芥酸是一實例)相結(jié)合的80~99wt。/o的月桂型脂肪組成的栓劑基質(zhì)，所述月桂型脂肪的羥基值為20或更小并且含有具有8至18個碳原子的脂肪酸甘油酯。由于降解，這些類型栓劑的保存期受到限制。其它栓劑基質(zhì)包括醇、表面活性劑、以及升高融化溫度但是也可導致藥物的弱吸收和由于局部粘膜刺激引起的副作用的類似物(例如見Hartelendy等人的美國專利6,099,853、Ahmad等人的美國專利4,999,342、以及Abidi等人的美國專利4,765,978)。一般而言，用于本發(fā)明藥物栓劑組合物的基質(zhì)包括含有三酸甘油酯作為主要成分的油和脂肪，比如可可油酯、棕櫚脂肪、棕櫚仁油、椰子油、分餾椰子油、豬油和WITEPSOL、蠟比如羊毛脂和還原羊毛脂；烴比如VASELINE,角篁烯、角篁烷和液體石蠟；長鏈至中鏈脂肪酸比如辛酸、月桂酸、硬脂酸和油酸；高級醇比如月桂醇、鯨蠟醇和硬脂醇；脂肪酸酯比如硬脂酸丁酯和丙二酸二月桂酯；中鏈至長鏈的羧酸甘油酯，比如三油酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯；甘油取代的羧酸酯比如乙酰乙酸甘油酯；以及聚乙二醇及其衍生物，比如聚乙二醇(macrogols)和聚西托醇(cetomacrogol)。它們可單獨^f吏用或兩種或多種組合^f吏用。如果需要，本發(fā)明的組合物還可包含表面活性劑、著色劑等，這通常用于栓劑中?？赏ㄟ^在攪拌器或研磨機中均勻地混合預定量的活性成分、吸收助劑和任選的基質(zhì)等，來制備本發(fā)明的藥物組合物，如果需要，可在升高的溫度下進行。通過例如在模具中鑄造混合物、或通過利用膠嚢填充機將所得的混合物形成為明膠膠嚢，可將所得組合物制成單位劑型的栓劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可作為鼻噴霧劑、滴鼻劑、混懸液、凝膠、軟骨、霜劑或粉末施用。組合物的施用還可包括利用含有本發(fā)明組合物的鼻塞或鼻海綿?？捎糜诒景l(fā)明的鼻遞送體系可具有多種形式，包括水制劑、非水制劑及其組合。水制劑包括例如水凝膠、水混懸液、水脂質(zhì)體分散體、水乳劑、7jc微乳劑及其組合。非水制劑包括例如非水凝膠、非水混懸液、非水脂質(zhì)體分散體、非水乳劑、非水微乳劑及其組合。多種形式的鼻遞送體系可包括維持pH的緩沖劑、藥學上可接受的增稠劑和保濕劑?？蛇x擇緩沖劑的pH以最優(yōu)化治療劑在鼻粘膜上的吸收。關(guān)于非水鼻制劑，可選擇適當形式的緩沖劑使得當制劑遞送到哺乳動物鼻腔內(nèi)時，在與例如鼻粘膜相接觸時在其中達到所選的pH范圍。在本發(fā)明中，組合物的pH應(yīng)當維持在約2.0至約6.0。理想的組合物的pH是施用時不引起對接受者鼻粘膜的顯著刺激。利用藥學上可接受的增稠劑可將本發(fā)明組合物的粘度維持在理想水平。可用于根據(jù)本發(fā)明的增稠劑包括曱基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯樹膠、殼聚糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選的藥劑和所需的粘度。這樣的藥劑還可用于上述粉末制劑中。組合物的刺激?？捎糜?本k明的適當保濕劑包;山梨醇、礦物油、植物油和甘油；撫慰劑(soothingagent);膜修復劑(membraneconditioner);甜味劑；以及其組合。本發(fā)明組合物中保濕劑的濃度將根據(jù)所選的藥劑進行變化。一種或多種治療劑可被引入到鼻遞送體系或本文所述的任何其它遞送體系中。配制用于局部施用的組合物可以是液體或半固體(包括例如凝膠、洗劑、乳劑、霜劑、軟骨、噴霧劑或氣霧劑)或可與"限定的"載體組合提供，所述"限定的，，載體例如為保持其形式的非擴散材料，所述形式包括例如貼劑、生物粘附劑、敷料或繃帶。其可以是含水的或非含水的；其可配制為溶液、乳劑、分散體、混懸液或任何其它混合物。重要的施用方式包括局部施用于皮膚、眼睛或粘膜。因此，典型的載體是適于藥用地或化妝用地施用于身體表面的載體。本文提供的組合物可局部地(topically)或局部性地(locally)施用于患者身體中的多個區(qū)域。如上所述，局部(topical)施用意欲指施用于可到達的身體表面的組織，比如例如皮膚(外部皮膚或覆蓋物)和粘膜(產(chǎn)生、分泌和/或含有粘液的表面)。示例性的粘膜表面包括眼睛、口腔(比如嘴唇、舌頭、齒齦、頰、舌下和口腔頂)、喉、食道、支氣管、鼻通道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面；在一些實施方案中，優(yōu)選口腔、喉、食道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面；在其它實施方案中，優(yōu)選眼睛、喉、食道、支氣管、鼻通道、陰道和直腸/肛門的粘膜表面。如上所述，本文的局部(local)施用指施用于離散的身體內(nèi)部區(qū)域，比如例如關(guān)節(jié)、軟組織區(qū)域(例如肌肉、腱、韌帶、眼內(nèi)或其它肉質(zhì)內(nèi)部區(qū)域)、或身體的其它內(nèi)部區(qū)域。因此，本文所用的局部施用指施用于身體的離散區(qū)域。關(guān)于局部和/或局部性施用本發(fā)明的組合物，理想的功效可包括例如將本發(fā)明的治療劑滲透到皮膚和/或組織中以充分地到達痛覺過敏部位來提供理想的抗痛覺過敏的疼痛減輕。本發(fā)明組合物的功效可以大致與例如利用中樞性阿片類鎮(zhèn)痛劑達到的功效相同。但是，如本文詳細論述，因為認為本發(fā)明的治療劑不穿過血腦屏障，所以優(yōu)選不出現(xiàn)通常與中樞阿片相關(guān)的不希望的作用(包括例如呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和成癮)來得到本發(fā)明治療劑達到的功效。同樣在某些優(yōu)選實施方案中，包括在含有水載體的實施方案中，組合物還可包含二元醇，即，含有兩個或多個羥基基團的化合物。特別優(yōu)選用于組合物的二元醇是丙二醇。在這些優(yōu)選實施方案中，所述二元醇優(yōu)選地以大于0至約5wt"/。(基于組合物的總重量)的濃度包含在組合物中。更優(yōu)選地，所述組合物含有約0.1至小于約5wt。/。的二元醇，其中甚至更優(yōu)選約0.5至約2wt%。還更優(yōu)選組合物含有約1wt"/。的二元醇。對于局部內(nèi)部施用，例如關(guān)節(jié)內(nèi)施用，組合物優(yōu)選配制成在水基介質(zhì)(比如等滲緩沖鹽水)中的溶液或混懸液、或與意欲用于內(nèi)部施用的生物可相容的載體或生物粘附劑相組合。洗劑(例如可以處于混懸液、分散體或乳劑形式)包含有效濃度的一種或多種化合物。優(yōu)選所述有效濃度以遞送有效量(通常在約0.1~50%[以重量計的濃度)、或更多量的本文提供的一種或多種化合物。洗劑還可包含[以重量計11%~50%的潤膚劑和補足量的水、適當?shù)木彌_劑、以及如上所述的其它試劑?？梢允褂眠m于施用于人類皮膚的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何潤膚劑。這些包括但不限于下述物質(zhì)(a)烴油和蠟，包括礦物油、礦脂、石蠟、純地蠟、天然地蠟、微晶蠟、聚乙烯和全氫化角鯊烯。(b)硅油，包括二曱基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、水可溶和醇可溶的硅氧烷-二醇共聚物。(c)甘油三酸酯脂肪和油，包括衍生于植物、動物和海洋來源的那些。實例包括但不限于蓖麻油、紅花油、棉籽油、玉米油、橄欖油、魚肝油、杏仁油、鱘梨油、棕櫚油、芝麻油、和大豆油。(d)乙酸甘油酯，比如乙酰化的單甘油酯。(e)乙氧基化的甘油酯，比如乙氧基化的單硬脂酸甘油酯。(f)10至20個碳原子的脂肪酸的烷基酯。脂肪酸的甲基酯、異丙基酯和丁基酯是本文可用的。實例包括但不限于月桂酸己酯、月桂酸異己酯、棕櫚酸異己酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、油酸異癸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、異硬脂酸異丙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二異己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、和乳酸鯨蠟酯。(g)10至20個碳原子的脂肪酸的烯基酯。其實例包括但不限于肉豆蔻酸油醇酯、硬脂酸油醇酯、和油酸油醇酯。(h)9至22個碳原子的脂肪酸。適當?shù)膶嵗ǖ幌抻谌伤?、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬酯酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生四烯酸、山崳酸、芥酸。(i)10至22個碳原子的脂肪醇，比如但不限于月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、十六醇、硬脂醇、異硬脂醇、羥基硬脂醇、油醇、蓖麻油醇、山崳醇、芥醇、和2-辛基十二烷醇。(j)脂肪醇醚，包括但不限于乙氧基化的10至20個碳原子的脂肪醇，比如但不限于在其上結(jié)合1至50個環(huán)氧乙烷基團或1至50個環(huán)氧丙烷基團或其混合物的月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、油醇和膽固醇。(k)醚-酯，比如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。(1)羊毛脂及其衍生物，包括但不限于羊毛脂、羊毛脂油、羊毛脂蠟、羊毛脂醇、羊毛脂脂肪酸、羊毛脂酸異丙酯、乙氧基化的羊毛脂、乙氧基化的羊毛脂醇、乙氧基化的膽固醇、丙氧基化的羊毛脂醇、乙酰化的羊毛脂、乙酰化的羊毛脂醇、亞油酸羊毛脂醇酯、蓖麻油酸羊毛脂醇酯、蓖麻油酸羊毛脂醇酯的醋酸酯、乙氧基化醇-酯的醋酸酯、羊毛脂的氫解產(chǎn)物、乙氧基化的氫化羊毛脂、乙氧基化的山梨醇羊毛脂、以及液體和半固體羊毛脂吸收基質(zhì)。(m)多元醇和聚醚衍生物，包括但不限于丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇[m.w.2000-4000]、聚環(huán)氧乙烷聚環(huán)氧丙烷二醇、聚環(huán)氧丙烷聚環(huán)氧乙烷二醇、甘油、乙氧基化甘油、丙氧基化的甘油、山梨醇、乙氧基化的山梨醇、羥丙基山梨醇、聚乙二醇[m.w.200-6000、曱氧基聚乙二醇350、甲氧基聚乙二醇550、甲氧基聚乙二醇750、甲氧基聚乙二醇2000、甲氧基聚乙二醇5000、聚環(huán)氧乙烷均聚物[m.w.100,000-5,000，000、聚亞烷基二醇以及衍生物、己二醇(2-甲基-2,4-戊二醇)、1,3-丁二醇、1，2，6-己三醇、乙基己二醇usp(2-乙基-i，3-己二醇)、<:15-(:18鄰二醇、以及三羥甲基丙烷的聚環(huán)氧丙烷衍生物。(n)多元醇酯，包括但不限于單脂肪酸乙二醇酯和二脂肪酸乙二醇酯、單脂肪酸二乙二醇酯和二脂肪酸二乙二醇酯、單脂肪酸聚乙二醇[m.w.200-60001酯和二脂肪酸聚乙二醇[m.w.200-6000酯、單脂肪酸丙二醇酯和二脂肪酸丙二醇酯、單油酸聚丙二醇2000酯、單硬脂酸聚丙二醇2000酯、乙氧基化的單硬脂酸丙二醇酯、單脂肪酸甘油酯和二脂肪酸甘油酯、多脂肪酸聚甘油酯、乙氧基化的單脂肪酸甘油酯、單硬脂酸l，3-丁二醇酯、二硬脂酸l,3-丁二醇酯、脂肪酸聚環(huán)氧乙烷多元醇酯、脂肪酸山梨聚糖酯、和聚環(huán)氧乙烷山梨聚糖脂肪酸酯。(o)蠟酯，包括但不限于蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、和硬脂酸硬脂酯；以及蜂蠟衍生物包括但不限于聚環(huán)氧乙烷山梨醇蜂蠟，其是蜂蠟與不同環(huán)氧乙烷含量的乙氧基化的山梨醇的反應(yīng)產(chǎn)物，所述反應(yīng)產(chǎn)物形成醚-酯混合物。(p)植物蠟，包括但不限于巴西棕櫚蠟和小燭樹蠟(candelillawax)。(q)磷脂類,比如卵磷脂及其衍生物。(r)固醇類，包括但不限于膽固醇和脂肪酸膽固醇酯。(s)酰胺類，比如脂肪酸酰胺、乙氧基化的脂肪酸酰胺、和固體脂肪酸烷醇酰胺。洗劑還優(yōu)選地包含[以重量計]的1%至10%，更優(yōu)選2%至5%的乳化劑。乳化劑可以是非離子型的、陰離子型的或陽離子型的。令人滿意的非離子型乳化劑的實例包括但不限于10至20個碳原子的脂肪醇、與2至20摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的10至20個碳原子的脂肪醇、與2至20摩爾環(huán)氧乙烷縮合的烷基鏈中具有6至12個碳原子的烷基酚、環(huán)氧乙烷的單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、乙二醇的單脂肪酸酯和二脂肪酸酯(其中脂肪酸部分含有10至20個碳原子)、二乙二醇、分子量200至6000的聚乙二醇、分子量200至3000的聚丙二醇、甘油、山梨醇、山梨聚糖、聚環(huán)氧乙烷山梨醇、聚環(huán)氧乙烷山梨聚糖和親水性蠟酯。適當?shù)年庪x子型乳化劑包括但不限于脂肪酸皂，例如鈉、鉀和三乙醇胺皂，其中脂肪酸部分含有10至20個碳原子。其它適當?shù)年庪x子型乳化劑包括但不限于烷基硫酸、烷基芳基磺酸、以及烷基部分中具有10至30個碳原子的烷基乙氧基醚磺酸的堿金屬、銨或取代的銨鹽。所述烷基乙氧基醚磺酸鹽含有1至50個環(huán)氧乙烷單元。令人滿意的陽離子型乳化劑之中是季銨化合物、嗎啉镥化合物和吡咬镥化合物。前面段落中所述某些潤膚劑也具有乳化特性。當洗劑配制成含有這樣的潤膚劑時，不需要另外的乳化劑，盡管其可包含在組合物中。洗劑的平衡成分是水或Q或Q醇，或水和醇的混合物。通過簡單地將所有成分混合在一起來配制洗劑。優(yōu)選地，化合物比如洛哌丁胺溶解、混懸或以其它方式均勻地分散在混合物中?？砂@樣洗劑的其它常規(guī)成分。一種這樣的添加劑是以組合物的lwt。/o至10wt。/n水平的增稠劑。適當?shù)脑龀韯┑膶嵗ǖ幌抻诮宦?lián)羧基聚乙烯聚合物、乙基纖維素、聚乙二醇、黃蓍膠、刺梧桐(kharaya)膠、黃原膠和膨潤土、羥乙基纖維素和羥丙基纖維素?？膳渲扑獎┮院袑⒂行Я康谋景l(fā)明治療劑遞送到治療組織的有效濃度，所述濃度通常在本發(fā)明治療劑的約0.1%(優(yōu)選大于1%)直到大于50%之間，優(yōu)選地在約3%和50%之間，更優(yōu)選地在約5%和15%之間。所述霜劑還可包含5%至50%,優(yōu)選10%至25%的潤膚劑，并且剩余的是水或其它適當?shù)臒o毒載體，比如等滲緩沖劑。如上對于洗劑所述的，所述潤膚劑還可用于霜劑組合物。如上所述，所述霜劑還可包含適當?shù)娜榛瘎?。乳化劑?%至50%,優(yōu)選以5%至20%的水平包含在組合物中。配制成溶液或混懸液的這些組合物可施用于皮膚、或可配制成氣霧劑或泡沫劑并作為噴霧施用于皮膚。氣霧劑組合物通常包含[以重量計的25%至80%,優(yōu)選以30%至50。/。的適當推進劑。這樣的推進劑的實例是氯化、氟化和氟氯化的低分子量烴。氧化氮、二氧化碳、丁烷、和丙烷也用作推進劑氣體。如本領(lǐng)域理解的，以適于排出容器內(nèi)的內(nèi)含物的量和壓力下使用這些推進劑。適當?shù)刂苽涞娜芤汉突鞈乙哼€可局部施用于眼睛和粘膜。溶液(尤其是意欲眼科使用的那些)可與適當?shù)柠}一起配制為pH約5至7的0.01%至10%的等滲溶液，并且優(yōu)選地含有濃度為約0.1%,優(yōu)選大于1%，至多50%或更多的一種或多種本文的化合物。適當?shù)难劭迫芤菏且阎腫見例如美國專利5,116,868,其描述典型的眼科沖洗溶液和局部施用溶液的組成]。這樣的pH調(diào)整到約7.4的溶液包含例如90至100mM氯化鈉、4至6mM磷酸氬二鉀、4至6mM磷酸氫二鈉、8至12mM杵檬酸鈉、0.5至1.5mM氯化鎂、1.5至2.5mM氯化鉤、15至25mM醋酸鈉、10至20mM的D丄-P-羥丁酸鈉和5至5.5mM葡萄糖。通過簡單地將適當?shù)脑龀韯┗旌系角笆鋈芤夯蚧鞈乙航M合物中可配制凝膠組合物。之前關(guān)于洗劑已經(jīng)描述了的適當增稠劑的實例。凝膠組合物包含有效量的本發(fā)明治療劑(通常濃度為約0.1~50wt。/o或更多的一種或多種本文提供的化合物)；5%至75%,優(yōu)選10%至50%的前述有機溶劑；0.5%至20%,優(yōu)選1%至10%的增稠劑；平衡物是水或其它水載體或非水載體(比如例如有機液體)，或載體混合物?？杀慌渲浦苿┎⒃O(shè)置成引起穩(wěn)態(tài)血漿水平。如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，采用HPLC技術(shù)可檢測穩(wěn)態(tài)血漿濃度。當藥物可利用速率等于循環(huán)中的藥物消除速率時達到穩(wěn)態(tài)。在典型的治療護理中，按照周期性給藥方案或恒定輸注方案將本發(fā)明的治療劑施用給患者。施用開始后血漿中的藥物濃度將傾向于立即升高，并且由于通過分布到細胞和組織、通過代謝、或通過排泄而從循環(huán)中而消除藥物，所以傾向于隨時間下降。當平均藥物濃度隨時間保持恒定時將達到穩(wěn)態(tài)。在間歇性給藥情形下，在劑量之間的每個間隔中，藥物濃度循環(huán)方式相同地重復，平均濃度保持恒定。在恒定輸注的情形下，平均藥物濃度將保持恒定并具有非常小的波動。通過測量至少一個給藥循環(huán)期間血漿中的藥物濃度，使得能確認所述循環(huán)從劑量到劑量相同地重復，來確定穩(wěn)態(tài)的實現(xiàn)。通常，在間歇性給藥方案中，僅僅在施用另一個劑量之前，通過測定循環(huán)的連續(xù)波谷的藥物濃度可確認穩(wěn)態(tài)的維持。在恒定輸注方案中，當濃度波動低時，通過任何兩次連續(xù)的藥物濃度檢測可確認穩(wěn)態(tài)。圖7顯示根據(jù)本發(fā)明的藥盒。所述藥盒10包含含有阿片樣物質(zhì)片劑的小瓶12。所述藥盒10還包括含有S-MNTX片劑的小瓶14，所述S-MNTX片劑含有小丸，一些小丸用pH敏感性材料腸溶包衣，并且配制并設(shè)置一些小丸以立即在胃中釋放S-MNTX。藥盒還包括說明書20用于將片劑施用給腹瀉或具有腹瀉癥狀的對象。所述說明書包括標記，例如寫明、指示S-MNTX是不含有R-MNTX的純S-MNTX。在本發(fā)明的一些方面，藥盒10可任選地或替代地包含藥物制劑小瓶16，以及藥物制劑稀釋劑小瓶18。含有用于藥物制劑的稀釋劑的小瓶是任選的。稀釋劑小瓶包含稀釋劑比如用于稀釋可以是S-MNTX的濃縮溶液或凍干粉末的生理鹽水。說明書可包括用于混合特定量稀釋劑與特定量濃縮藥物制劑并由此制備用于注射或輸注的最終制劑的說明。說明書20可包含用有效量S-MNTX治療患者的說明。還應(yīng)當理解，不管容器是瓶子、帶有隔膜的小瓶、帶有隔膜的安瓿、輸注袋等，含有制劑的容器可含有另外的標記，比如當制劑已被高壓滅菌或以其它方式滅菌時改變顏色的常規(guī)標記。本發(fā)明不將其應(yīng)用限制于下述說明闡明或附圖舉例說明的成分的配制和設(shè)置細節(jié)。本發(fā)明能具有另外的實施方案并能以多種方式實施或?qū)崿F(xiàn)。而且，本文所用的措詞和術(shù)語是為了說明的目的并且不應(yīng)當認為是限制性的。本文中"包括"("including")、"包含"("comprising"),或"具有，，("having")、"含有"("containing")、"包括"("involving")以及其變體的使用是指包含其后列舉的項目和其等價物以及另外的項目。實施例嘗試了多種不同的合成途徑和方案以發(fā)現(xiàn)制備和純化S-MNTX的有效方法。下面提供一些這些方法的描述。還提供了制備試劑、中間體和原料的方法。實施例I羥考酮脫保護為羥嗎啡酮。由羥考酮合成羥嗎啡酮。利用之前文獻(Iijima,I.;Minamikawa,J.;Jacobson,A.E.;Brossi，A.;Rice,K.C./C7^附，1978,21(4),398)中描述的條件，將羥考酮脫保護為羥嗎啡酮。產(chǎn)率范圍為58至64%，并且利用由通過短珪膠塞的過濾組成的純化，以除去原料。純化的羥嗎啡酮用于烷基化反應(yīng)。不需要純化，得到產(chǎn)率至多95%的羥嗎啡酮。該粗原料的HPLC純度通常為約94%。(硤甲基)環(huán)丙烷的制備。通過Finkelstdn反應(yīng)由(溴甲基)環(huán)丙烷制備(碘甲基)環(huán)丙烷。典型的產(chǎn)率范圍為68至70%,并且以原始的溴化物作為唯一的主要雜質(zhì)，通過GC，典型的純度為89至95%(AUC)。羥嗎啡酮的直接烷基化。證明利用環(huán)丙基甲基碘化物作為烷基化劑直接烷基化羥嗎啡酮得到有生產(chǎn)價值的S-MNTX產(chǎn)率。圖2中舉例說明途徑。如通過HPLC(AUC)觀察的，觀察到羥嗎啡酮的直接烷基化進行至接近50%的轉(zhuǎn)化率，并進一步研究。在NMP(10體積)中合并羥嗎啡酮和環(huán)丙基甲基碘，并加熱至70"C。結(jié)果總結(jié)在下述表l中。在反應(yīng)時間期間烷基化劑的分解未完全消耗試劑，因此不限制反應(yīng)進行到完成。此外，羥嗎啡酮與S-MNTX的比率顯示不管烷基化劑的當量數(shù)，反應(yīng)進行至接近l:l。表l:所用烷基化劑當量的作用的研究<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>操作步驟。由于發(fā)現(xiàn)在粗產(chǎn)物中存在的NMP阻止保留，因此需要除去其的方法。乙酸異丙酯和二喁烷的混合物形成絮凝狀、淺色固體，所述絮凝狀、淺色固體最終變成油。使用乙酸異丙酯以及乙酸異丙酯/二嚅烷的混合物進行比較以確定在除去NMP時哪種更有效。在每種情形下，產(chǎn)物和原料從混合物中沉淀出來并且NMP保留在溶液中。通過HPLC的上清液和沉淀物質(zhì)的分析顯示兩者之間沒有顯著差異。純化。一旦從產(chǎn)物中除去NMP，利用裝有C18柱的Biotage快速色i普體系，對剩余物進行重復的連續(xù)的反相色鐠。利用含有0.2。/oHBr作為調(diào)節(jié)劑的50%甲醇水溶液進行初始色譜。所述溶劑體系中甲醇含量遞減地降低直到固定為5%甲醇水溶液。重復所述色鐠直到以89%的純度(AUC)分離S-MNTX。通過MS不可檢測到反離子，但是希望反離子是碘離子和溴離子的混合物。利用定義的操作和純化，按比例放大化學并且通過該方法達到28g鹽酸羥考酮。第一步，利用文獻中描述的方法在一個反應(yīng)中進行脫甲基化，從熱乙醇(IO體積)中重結(jié)晶后得到17g羥嗎啡酮。由于壓力管的大小和加熱模式造成的設(shè)備局限性，在5個相等的更小的反應(yīng)中進行第二步。雖然單獨分析，但是在分析標明相似組成后，合并混合物用于處理和純化。如所希望進行乙酸異丙酯滴定，將沉淀的剩余物溶解在含有0.2%HBr的20%甲醇水溶液中并在裝有C18柱的BiotageFlash40s上通過色語進行純化，用含有0.2%HBr的5%甲醇水溶液洗脫。級分通過HPLC進行分析并合并相似組成的級分、分離成<80%、80至卯％、以及<卯％的純度(AUC)。濃縮合并的級分并重新在裝有C18柱的BiotageFlash75L上進行色譜。重復該色鐠方法以提高純度。最后發(fā)現(xiàn)HBr調(diào)節(jié)劑是不必要的并從洗脫液中除去。6次色譜純化后，以約80%的純度(AUC)分離出約llg的S-MNTX碘化物。4艮明顯在級分濃縮期間，發(fā)生一些形式的分解，導致產(chǎn)物顯著變黑。分解歸因于碘離子反離子，因此，將所述物質(zhì)通過離子交換柱以將碘離子交換成溴離子。一旦收集含有產(chǎn)物的洗脫液，濃縮似乎不導致相似的變黑并得到黃色油。繼續(xù)進行色鐠，通過純度水平(通過HPLC的AUC)分離產(chǎn)物流。一旦本體物質(zhì)已經(jīng)提高到約卯％的純度，利用2.5%甲醇水溶液作為洗脫液進行另外的色鐠并最終將一些物質(zhì)的純度提高到>95%(AUC)。合并所有的產(chǎn)物流并凍干以得到自由流動的粉末，以95%的純度分離741mg的S-MNTX、以卯％的純度分離2.5g的S-MNTX、和以79%的純度分離l.Og的S-MNTX(AUC)。收集回收的羥嗎啡酮的級分并從乙醇中進行重結(jié)晶得到2.4g(>99%純度，AUC)。試劑制備。在一系列涉及制備S-MNTX的試驗中，如下所述得到或制備原料和試劑。還提供了設(shè)備和儀器數(shù)據(jù)。所有的無水反應(yīng)在干燥氮氣中進行。除非另外指出，試劑購自商業(yè)來源并直接使用。在300MHz的BrukerAvance300波鐠儀上利用四甲基珪烷作為內(nèi)參得到質(zhì)子核磁共振譜。在75MHz的BrukerAvance300質(zhì)i普儀上利用溶劑峰作為參照得到碳核磁共振鐠。在Perkin-ElmerSpectrum1000紅外分光光語計上得到紅外鐠。在Finnigan質(zhì)鐠儀上得到質(zhì)譜。利用2.5x10cm的Analtech硅膠GF板(25微米厚)進行薄層色鐠(TLC)。利用UV和高錳酸鉀染色進行TLC板的顯色。利用下述方法在VarianStar軟件控制的VarianProStarHPLC上進行HPLC分析HPLC方法I:柱L畫C18(2)，150x4.6mm,5p流速lmL/分鐘檢測UV@230nm<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>流動相A=0.1%TFA水溶液流動相B=0.1%TFA甲醇溶液HPLC方法II:色譜條件和參數(shù)分才斤柱描述PhenomenexInertsilODS-3，150x4.6mm5nm;柱溫50.0"C;流速1.5mL/分鐘；進樣體積20pL;檢測波長280nm;流動相A-水:MeOH:TFA(95:5:0.1%;v/v/v)B"K:MeOH:TFA(35:65:0.1%;v/v/v);分4斤時間50分鐘<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>流動相A(水:MeOH:TFA::95:5:0.1。/o;v/v/v)流動相B(水:MeOH:TFA::35:65:0.1。/o;v/v/v)MeOH-甲醇，TFA二三氟乙酸利用上述HPLC方法監(jiān)測S-MNTX的合成和純化。利用上述HPLC條件區(qū)分R-MNTX與S-MNTX。利用本文所述的方案可制備用作標準的可信的R-MNTX。在典型的HPLC運行中，在洗脫R-MNTX之前約0.5分鐘洗脫S-MNTX。S-MNTX的保留時間是約9.3分鐘；R-MNTX的保留時間是約9.8分鐘。利用下述方法在HP3365化學工作站軟件控制的HP58卯SeriesIIGC上進行氣相色鐠(GC)分析GC方法柱J&WScientificDB隱1，30mx0.53mm,3n初始溫度40匸初始時間10.00分鐘速度20X:/分鐘最終溫度250n最終時間2.00分鐘進樣器溫度250"C檢測器火焰-離子化典型的烷基化反應(yīng)。將底物和10體積的烷基化劑一起加入到250-mLParr燒瓶中。如果二甲基甲酰胺(DMF)或NMP用作助溶劑，則加入2.5體積。將所述燒瓶置于Parr振蕩器中(關(guān)閉氫罐)并在壓力下在振搖下加熱至反應(yīng)溫度。反應(yīng)期間通?？吹降膲毫?0至15psi。產(chǎn)物性質(zhì)。反應(yīng)結(jié)束時，利用甲醇將混合物轉(zhuǎn)移到圓底燒瓶中并除去揮發(fā)物。然后將剩余物在硅膠上用90:10:0.1的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫來進行色譜。離子交換柱的制備。將AGl-X8樹脂(Bio-Rad，分析級，100-200目，氯化物形式)填充到玻璃柱(50mmx200mm)中并用lNHBr(lL,用去離子(DI)水制備)進行沖洗。用DI水(約10L)沖洗柱直到洗脫液達到pH6至7。S-MNTX的制備。將羥嗎啡酮(3.6g,H.9mmo1)、環(huán)丙基甲基祺(17.39g，95.6mmol)、和N-曱基吡咯烷酮(3.6mL)合并到5個25mL的螺紋封閉的壓力管中。所述管用螺紋Teflon帽密封并置于6-孔反應(yīng)器組中，預加熱至70"C。24小時后，反應(yīng)顯然地是雙相的并且HPLC分析(固相和液相都取樣)顯示反應(yīng)進行至約50%的轉(zhuǎn)化率。停止加熱j主，lffl審醭拔；水-應(yīng)';S.合拔接jE玄到1_tISI處'皮辨由n接移;昆合物并沖洗所述管。減壓除去甲醇并用乙酸異丙酯(900mL)處理所得的NMP溶液，得到固體和油狀的沉淀物。利用刮伊攪拌油得到粘性固體。從固體中傾析上清液到有凹槽的濾紙中。將收集在濾紙中的固體與初始固體合并，用曱醇輔助回收。將所得的溶液濃縮至黑色、粘稠的油。將所述油溶解在含有0.2%HBr的20%曱醇水溶液(20mL)中并在裝有C18柱的BiotageFlash75L上進行色鐠純化。通過HPLC在LunaC18(2)柱(4x20mm)上分析級分，合并并濃縮產(chǎn)物級分。所得的"純化"產(chǎn)物溶解在DI水(約20mL)中并利用正在重復的方法重復色鐠直到純度提高到約70%(AUC)。將約70%純度的產(chǎn)物(約18g)溶解在DI水(20mL)中，并通過AG1-X8陰離子交換樹脂柱以轉(zhuǎn)化成溴化物形式(見另外的方法)(5x25cm)。用DI水洗脫柱直到在洗脫的流中沒有可檢測的MNTX。濃縮水溶液并將剩余物溶解在DI水(10mL)中，進一步利用裝有C18柱的BiotageFlash75L體系通過色鐠來純化所述剩余物，用5%甲醇水溶液進行洗脫。通過HPLC在LunaC18(2)柱(4.6x150mm)上分析級分，基于純度(AUC)將產(chǎn)物流分成4個流>卯％純度、含有快速雜質(zhì)的50至90%純度、含有慢速雜質(zhì)的50至90%純度、以及<50%純度。更不純的物質(zhì)通過色鐠重新循環(huán)以提高純度，最終得到3.0g的卯％純(AUC)的S-MNTX。更不純的級分進一步通過色鐠純化以提供約l.Og的卯％純的物質(zhì)，所述約l.Og的卯％純的物質(zhì)與之前通過裝有C18柱的BiotageFlash75L體系上進行分離和純化并用2.5%甲醇水溶液洗脫的l.Og的90%純的物質(zhì)合并。重復色鐠以提高純度直到達到>95%(AUC)純度。結(jié)束時，從水中凍干所述產(chǎn)物流以得到741mg的95.6%純度(AUC)的S-MNTX、2.54g的90%純度(AUC)的S-MNTX、以及1.08g的79%純度(AUC)的S-MNTX。圖3提供通過該方法制備的S-MNTX的質(zhì)子NMR鐠圖。圖4提供S-MNTX產(chǎn)物的紅外譜圖。圖5提供S-MNTX產(chǎn)物的HPLC色鐠圖。圖6提供S-MNTX產(chǎn)物的質(zhì)鐠圖。這些分析數(shù)據(jù)確定純度大于95%的MNTX的"S"立體異構(gòu)體。實施例IIS-MNTX的合成和純化的優(yōu)化離子交換柱的制備。將AGl-X8樹脂(Bio-Rad，分析級，100-200目，氯化物形式，50wt相當量)裝填到玻璃柱中并用1NHBr(約100體積，用DI水制備)進行沖洗。用DI水沖洗柱直到洗脫液達到pH6至7。S-MNTX的制備。在250mL、具有夾套的、三口燒瓶中加入羥嗎啡酮(5.0g，16.6mmo1)、NMP(5mL)和銅線(1.2g,切成3至4mm的段)。用鋁箔包裹所述燒瓶并連接到設(shè)置在7ox:的預平衡的加熱器/冷卻器中。將環(huán)丙基甲基碘(24.16g,132.7mmo1)加入到混合物中并攪拌反應(yīng)20小時。通過HPLC進行的反應(yīng)等份的分析顯示1:1比率的2:3。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到利用頂置機械攪拌器劇烈攪拌的含有IPAc(250mL)的Erlenmeyer燒瓶中。油狀物質(zhì)固化后，過濾掉固體并轉(zhuǎn)移回所述燒瓶中，通過HPLC分析濾液并丟棄。將合并的固體剩余物溶解在甲醇水溶液中并通過離子交換樹脂(Bio-RadAGl-X8，50wt相當量，轉(zhuǎn)化成溴化物形式)柱進行過濾。用DI水洗脫所述柱并沖洗直到檢測不到UV活性物質(zhì)(254nm)。濃縮所得的水溶液并用最小量的甲醇將剩余物溶解在IPA(5體積)中以實現(xiàn)溶解。除去溶劑以除去痕量的水，并將所得固體溶解在熱甲醇(3體積約50X:)中。加入環(huán)境溫度的二氯甲烷/異丙醇(CH2C12/IPA)(6體積/1體積)混合物，允許所得溶液維持在環(huán)境條件下直到開始結(jié)晶。然后將混合物保持在-2ox:制冷器中2天。過濾收集固體，得到2.8g的2與S-MNTX的約1:1的混合物。通過加入CH2C12/IPA(6體積/1體積)并允許混合物冷卻，來從熱甲醇(MeOH)(3體積，約50匸)中重結(jié)晶所述固體。通過HPLC分析發(fā)現(xiàn)分離的固體(2.1g，基于重量的29%)是94.1%純的(AUC)。S-MNTX的純化。合并純度>94%(AUC)的S-MNTX的批次，并進行溶解在熱曱醇(MeOH)(3體積，約)中并然后加入CH2C12/IPA(6體積/1體積)混合物的重結(jié)晶步驟。允許所述混合物冷卻至環(huán)境溫度并通過過濾收集固體。需要重復4次將S-MNTX的純度從94%提高至>99%，并且總體質(zhì)量收率是60%?？傊?，如通過HPLC分析測定的，8.80g的S-MNTX被純化至99.8Q/o(AUC)。NMR、13CNMR和MS鐠圖與歸屬的結(jié)構(gòu)一致。KarlFischer分析(KF):4.7%水；C21H26BrN04的分析計算C,57.80;H，6.01;N,3.21;Br,18.31。實測C,54.58;H,6.10;N,2.82;Br，16.37。實施例III(S)-TV-甲基納曲酮的阿片受體結(jié)合利用從科技文獻(Simonin,F等1994,Mo/.iVi"r附fl"/46:1015-1021;Maguire，P.等1992，/戶/^/7Wflco/213:219-225;Simonin,R等/WJSfAS^92(15):1431-1437;Wang,JB1994，./:ert338:217-222)中適應(yīng)改變的方法進行放射配體結(jié)合分析來測定S-TV-曱基納曲酮對H-阿片受體、k-阿片受體、和5-阿片受體的結(jié)合特異性。顯示S-MNTX以Ki=0.198^iM結(jié)合人重組n阿片樣物質(zhì)受體、以Ki=1.76nM結(jié)合人重組k阿片樣物質(zhì)受體、并且不結(jié)合人重組S阿片樣物質(zhì)受體。實施例IVS-MNTX的體外藥理學n(卜MOP)受體生物測定試驗條件。將豚鼠末端回腸段懸浮在20-ml的組織浴槽中，所述組織浴槽填充有充氧的(95%02和5%<:02)、預先溫熱(37X:)的生理鹽溶液，所述生理鹽溶液的組成如下(以mM計)NaCl118.0,KC14.7，MgS041.2，CaCl22.5，KH2P041.2，NaHC0325.0以及葡萄糖11.0(pH7.4)。另外的試驗條件如Hutchinson等(1975)Brit.J.Pharmacol.,55:542-546中所述的。吲咮美辛(lnM)、nor-binaltorphimine(O.OlpM)、美西麥角(1HM)、奧丹西隆(10pM)、和GR113808(O.lpM)也存在于整個試驗中來預防前列腺素類釋放以及分別阻滯k-阿片樣物質(zhì)受體、5-HT2受體、5-HT3受體和5-HT4受體。將所述組織連接到拉力傳感器上用于等度量張力記錄。將它們拉伸到lg的靜張力，然后允許平衡60分鐘，在該時間期間反復清洗它們并重新調(diào)節(jié)張力。其后，用最小強度的脈沖電刺激它們，以引發(fā)最大的收縮和并保持l亳秒的持續(xù)時間，所述脈沖電刺激通過恒定電流刺激器以O(shè).lHz傳遞。采用具有8個組織浴槽和多通道數(shù)據(jù)采集的半自動離體組織體系進行試驗。試驗方案激動劑活性試驗。將組織暴露于亞最大濃度的參比激動劑DAMGO(O.lpM)以驗證響應(yīng)度并得到對照響應(yīng)。廣泛洗滌和恢復對照驟然收縮之后，將組織暴露于增加濃度的S-MNTX或相同激動劑中。累積地加入不同的濃度，每個濃度與組織相接觸直到得到穩(wěn)定的響應(yīng)或15分鐘的最大極限。如果獲得激動劑樣響應(yīng)(抑制驟然收縮)，則相對于最高濃度的S-MNTX測試參比拮抗劑納洛酮(O.lpM),以證明該響應(yīng)涉及p受體。拮抗劑活性試驗。將組織暴露于亞最大濃度的參比激動劑DAMGO(O.lpM)以得到對照響應(yīng)。穩(wěn)定DAMGCH秀導的響應(yīng)后，累積地加入增加濃度的S-MNTX或參比拮抗劑。每個濃度與組織相接觸直到得到穩(wěn)定的響應(yīng)或15分鐘的最大極限。如果出現(xiàn)，則S-MNTX對DAMGO誘導的響應(yīng)的抑制表明對n受體的拮抗劑活性。結(jié)果的分析與表達。所測量的參數(shù)是每個化合物濃度誘導的電誘發(fā)驟然收縮的幅度中的最大變化。結(jié)果表示為DAMGO的對照響應(yīng)的百分率(平均值)。通過濃度-響應(yīng)曲線的線性回歸分析測定ECso值(產(chǎn)生半最大響應(yīng)濃度)或ICs。值(引起DAMGO響應(yīng)的半最大抑制濃度)。結(jié)果。表IV.l表示在豚鼠回腸生物測試中所研究的1.0E-08M至1.0E-04M的S-MNTX對p阿片樣物質(zhì)受體的激動劑和拮抗劑活性作用，還報道了參比化合物的作用。表IV.2顯示對于S-MNTX測定的EC50和ICs。值。在電場刺激的豚鼠回腸中，p受體激動劑DAMGO引起驟然收縮幅度的濃度依賴性降低，所述驟然收縮幅度被拮抗劑納洛酮以濃度依賴性方式逆轉(zhuǎn)。在未處理的組織中，S-MNTX還引起驟然收縮幅度的濃度依賴性和納洛酮敏感性的降低。在之前采用DAMGO抑制的組織中，S-MNTX不產(chǎn)生任何驟然收縮幅度的恢復而是引起進一步的降低。這些結(jié)果顯示在該組織中S-MNTX起到n阿片樣物質(zhì)受體激動劑的作用。表IV.l在豚鼠回腸中評價S-MNTX對n阿片樣物質(zhì)受體的激動劑和拮抗劑活性作用激動劑活性評價<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>化合物對DAMGO(1.0E-07M)的對照響應(yīng)在增加化合物濃度存在下對DAMGO(1.0E-07M)的響應(yīng)(M)1.0E-083.0E-08LOE-073.0B-071.0E-063.0E-061.0E^)53.0E^51.0E-04S-MNTX1001001001001001001021051091105.0E-092.0E-081.0E-07納洛酮1008343-7結(jié)果表示為對DAMGO的對照響應(yīng)的百分率(驟然收縮幅度的降低)(平均值；n=2)表IV.2在豚鼠回腸中測定的S-MNTX對n阿片樣物質(zhì)受體的ECso和ICso值化合物激動劑活性拮抗劑活性ICso值S畫MNTX2.0E-06M無拮抗劑活性實施例VS-TV-甲基納曲酮對大鼠胃腸轉(zhuǎn)運的作用采用A.F，Green,Br.丄尸A畫腳,.14:26-34,1959;L.B.Witkin,C.F.等/iV^r附fl"/.五a:/^/.T7^m/;.133:400-408,1961;D.E.Gmerek,等丄iVm/TiMco/.77ia236:8-13，1986;以及O.Yamamoto等A^/n^fl"new^"o/.A^"7.10:523-532，1998中描述的方法，測定S-iV國甲基納曲酮(純度-99.81%的S-iV-甲基納曲酮；0.19%的羥嗎啡酮；不可檢測的R-MNTX),以及可信來源的R-MNTX(純度99.9%)對嗎啡誘導的大鼠胃腸轉(zhuǎn)運的抑制作用。以1.0、3.0、或10.0mg/kg的濃度將S-MNTX或R-MNTX皮下施用給大鼠(Crl:CD⑧(SD)BR;5至8周齡；180至250gmswt)。對照組大鼠接受2mL/kg的0.9%鹽水溶液(11=10)。15分鐘后，對大鼠皮下注射鹽水(lmL/kg)或嗎啡(3mg/kg)。皮下給予嗎啡或鹽水后20分鐘(±2分鐘)，將活性炭在0.25%甲基纖維素中的10%混懸液以10mL/kg口服施用給大鼠。接受活性炭后25分鐘(±3分鐘)，大鼠被安樂死，取出腸并沿米尺輕輕地伸展到濕紙上。測量從幽門括約肌至盲腸的小腸，炭經(jīng)過的距離作為對每只大鼠評價的長度部分。通過ANOVA和TukeyHSD多重比較檢驗確定統(tǒng)計學顯著性作用。認為P值〈0.05的差異是統(tǒng)計學顯著性的。炭運動的值表示為百分比效應(yīng)并以下述方式計算以厘米計的炭經(jīng)過的個體距離除以以厘米計的每只大鼠的腸總長度(幽門括約肌至盲腸)。計算每組的平均值，利用下式計算百分比效應(yīng)屁，(對照的平均值)-(處理的平均值)，作用%=-對照的平均值-x100結(jié)果表1顯示GI轉(zhuǎn)運研究的結(jié)果。如文獻所報道的，嗎啡(已知既影響中樞阿片樣物質(zhì)受體又影響外周阿片樣物質(zhì)受體)降低GI蠕動。當單獨施用時，R-MNTX(外周選擇性n阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑)對GI轉(zhuǎn)運沒有影響。如從阿片樣物質(zhì)拮抗劑所期望的，在嗎啡之前施用R-MNTX逆轉(zhuǎn)嗎啡的GI慢化效應(yīng)。R-MNTX對嗎啡的拮抗劑活性是劑量依賴性的，在lmg/kg時部分逆轉(zhuǎn)，在3或10mg/kg時逆轉(zhuǎn)至GI轉(zhuǎn)運返回到與對照值相比不具有統(tǒng)計學顯著性差異的值的程度。與R-MNTX的拮抗劑活性相比，當單獨使用時S-MNTX具有激動劑活性，即其導致降低的GI蠕動(如GI轉(zhuǎn)運的統(tǒng)計學顯著性降低所反映的)。釆用S-MNTX與嗎啡的組合，S-MNTX在降低GI蠕動中的激動劑活性甚至更明顯。S-MNTX+嗎啡的組合在降低GI蠕動中具有顯著的協(xié)同激動劑作用，所述協(xié)同激動劑作用達到單獨采用任一化合物不能觀察到的水平。S-MNTX的激動劑活性證明當單獨施用時減慢GI轉(zhuǎn)運并且當兩種藥劑組合使用時還增加嗎啡的抑制作用。表lS-MNTX對GI蠕動的作用平均蠕動下降百分率鹽水+鹽水0.606-鹽水+嗎啡0,407*33%R-MNTX10tng/kg+鹽水0.5726%R-顧TXlmg/kg+嗎啡0.463*24%R-畫TX3mg/kg+嗎啡0.5588%R-顧TX10mg/kg+嗎啡0.5578%S-MNTX10mg/kg+鹽水0.476*21%S德TXlmg/kg+嗎啡0.281*54%S-畫TX3mg/kg+嗎啡0.258*57%S-MNTX10mg/kg+嗎啡0.122*80%途徑畫sc嗎啡劑量-3mg/kg平均蠕動-炭傳輸長度/腸總長度的比率與載體組對比，*統(tǒng)計學顯著性(p<0.05)變化實施例VI抗腹瀉活性試驗(a)大鼠蓖麻油試驗[見例如Niemegeers等(1972)爿/^財/柳22:516-518;美國專利4,867,979、4，9卯，521、4,824,853大鼠禁食過夜。采用待測試化合物的理想劑量靜脈內(nèi)處理每只動物。其后1小時，動物口服接受lml蓖麻油。每只動物保持在單獨的籠中并且在蓖麻油處理后約2小時，評價每只動物存在或不存在腹瀉。ED50值確定為50。/。的測試動物中不存在腹瀉時的以mg/kg體重計的劑量。例如，年幼的雌性Wistar大鼠(230至250g體重)禁食過夜并在早晨釆用待測試化合物的劑量水平口服處理每只動物。其后1小時，動物口服接受lml蓖麻油。每只動物保持在單獨的籠中。在蓖麻油處理后在不同的所選時間間隔(例如l、2、3、4、6和8小時)，記錄存在或不存在腹瀉。在95%以上的500只對照動物中，在蓖麻油處理后1小時觀察到嚴重腹瀉。利用該全或無的標準，如果在蓖麻油處理后l小時沒有觀察到腹瀉，則測試化合物出現(xiàn)顯著的陽性作用。使用每種藥物的5個劑量水平的最小值，在10個不同的天數(shù)將每個劑量水平給予10只大鼠?；衔?比如式(II)的化合物)的EDso值(即在50%動物中觀察到這種作用的劑量水平)一般地約0.01至約10mg/kg。(b)小鼠蓖麻油試驗[見例如美國專利4,326,075小鼠組口服給予測試化合物，1.5小時后所有小鼠給予0.3ml蓖麻油。施用蓖麻油后3小時，檢查所有小鼠的腹瀉并且保護50%小鼠免受腹竭的測試化合物劑量是ED5Q劑量。(c)蓖麻油(RicinusOil)試驗[見例如美國專利4,9卯，521大鼠(比如雌性Wistar大鼠或其它實驗室品系)禁食過夜。釆用測試化合物的劑量水平口服處理每只動物。其后1小時，動物通常口服給予lml蓖麻油的量，每只動物保持在單獨的籠中。在蓖麻油處理后l小時，記錄存在或不存在腹竭。EDs。值確定為50%的處理動物中不存在腹瀉時的以mg/kg體重計的劑量。(d)PGE2誘導的小鼠腹瀉的拮抗作用通過評價化合物作為PGE2誘導的小鼠腹瀉的拮抗劑的效應(yīng)可確定抗腹瀉活性[見例如Dajani等1975/ow./Viflf廳c0/.34:105-113、以及Dajani等(1977)/i^^vwaco/.77^/;203:512-526;見例如美國專利4,870,084。該方法在15分鐘內(nèi)可靠性地引起另外未處理小鼠的腹瀉。其中未出現(xiàn)腹瀉的預先用試驗藥劑處理的動物被認為是受到所述試驗藥劑的保護。試驗藥劑的便秘作用被測定為"全或無"響應(yīng)，并且腹瀉定義為水樣不成形的大便，所述水樣不成形的大便顯著不同于正常糞便物質(zhì)，所述正常糞便物質(zhì)是形狀良好的團并且是堅固的和相對干燥的。4吏用標準實驗室小鼠，比如CharlesRiverCD-1品系的白化變種小鼠。它們通常被保持在群體籠中。當試驗時動物的重量范圍是20至25g。球狀的大鼠食料隨意可得，直到試驗前18小時將食物移走。將動物稱重并標記用于鑒別。通常在每個藥物處理組中使用5只動物并與對照相比較。重20至25g的小鼠養(yǎng)在群體籠中，并在試驗之前禁食過夜?？傻玫剿Ｔ囼炈幬锾幚砗髄小時，動物接受PGE2[(K32mg/kgi.p.，在5。/oETOH中]，并且立即單獨放置在例如透明的丙烯酸盒子中。15分鐘結(jié)束時，基于全或無基礎(chǔ)，將盒子底部的一次性紙板片用于檢查腹瀉。實施例VIIS-MNTX在疼痛模型中的鎮(zhèn)痛活性下述疼痛模型可用于測定S-MNTX的鎮(zhèn)痛活性。1.小鼠乙酸扭體測試將小鼠(CD-I,雄性)稱重并放置于單獨的方形中。施用試驗或?qū)φ掌罚m當吸收時間之后，腹膜內(nèi)施用乙酸溶液。腹膜內(nèi)(i.p.)注射乙酸后10分鐘，記錄5分鐘期間內(nèi)的扭體次數(shù)。記錄每只小鼠的總扭體次數(shù)。利用ANOVA比較對照和每個試驗品組的平均扭體次數(shù)，隨后是相關(guān)的多重比較試驗并計算抑制百分率。2.苯醌(PPQ)扭體測試將小鼠(CD-I，雄性)稱重并放置于單獨的方形中。施用試驗或?qū)φ掌罚m當吸收時間之后，腹膜內(nèi)施用PPQ溶液(0.02%水溶液)。密切觀察每只小鼠10分鐘用于表現(xiàn)扭體。記錄每只小鼠的總扭體次數(shù)。利用ANOVA比較對照和每個試驗品組的平均扭體次數(shù)，隨后是相關(guān)的多重比較試驗，并計算抑制百分率。3.大鼠中的Randall-Selitto法該方法的目的是確定試驗品對大鼠痛閾的作用。過夜禁食后，將大鼠分成每組10只的組。20只大鼠用作載體對照。然后順序地將20%的嘩酒酵母(Brewer'syeast)混懸液注射到大鼠的左后爪的趾底面中。2小時后給大鼠施用試驗品、參比藥物、或?qū)φ蛰d體。劑量施用后l小時，通過"測痛儀，，測量紅肺爪和非紅胂爪的痛閾，所述"測痛儀"施加以恒定速度沿線性尺度增加的力。計算對照組的紅腫爪和非紅胂爪的閾和標準偏差。如果個體痛閾超過對照組平均閾兩個平均標準偏差，則認為試驗品組和參比組中的大鼠受到保護。4.熱板鎮(zhèn)痛測試在整個試驗中每只小鼠(CD-I,雄性)用作其自身對照。小鼠被順序放置于熱板鎮(zhèn)痛儀(設(shè)置在55°C±2'C)上。小鼠通過以下行為對熱刺激特征性地作出反應(yīng)1.舔前爪2.快速扇動后爪3.突然跳離熱板任何三種類型的反應(yīng)都認為是熱刺激的終點。當表現(xiàn)出終點時立即將小鼠從熱板上移走。通過將小鼠放置于熱板上和表現(xiàn)出最后的終點之間經(jīng)歷的秒數(shù)定量地測量反應(yīng)時間。通過精確至至少1/5秒的秒表測量經(jīng)歷的時間。僅使用對照反應(yīng)時間在10.0秒或更少的小鼠。施用試驗品或?qū)φ掌泛?5、30、60和120分鐘(±1至5分鐘)，順序得到并記錄所述組的反應(yīng)時間。鎮(zhèn)痛響應(yīng)是小鼠對熱刺激的反應(yīng)時間增加。在特定的時間間隔下，由每個劑量水平的10只小鼠組的平均響應(yīng)計算鎮(zhèn)痛百分率以秒計的平均響應(yīng)時間(-故測試品處理的)鎮(zhèn)痛％=-^-以秒計的平均響應(yīng)時間(對照)然后進行ANOVA和適當?shù)亩嘀乇容^試驗。5.大鼠尾輻射熱試驗(甩尾)評價試驗品在大鼠中對熱刺激產(chǎn)生鎮(zhèn)痛響應(yīng)的潛能。過夜禁食后，將大鼠稱重并分成每組10只的組。施用試驗品、栽體對照品。使用甩尾痛覺測試儀?？诜┯煤?0分鐘(或如發(fā)起人推薦的)，將每只大鼠的尾巴暴露于特定強度的熱刺激下并記錄引起響應(yīng)(特征性的甩尾)所需的時間。利用與平均試驗品響應(yīng)對照的平均對比響應(yīng)計算鎮(zhèn)痛百分率。實施例VIII化合物用作外周抗痛覺過敏劑的確定一般而言，上述的方法還用于評價試驗化合物的外周抗痛覺過敏活性。評價抗痛覺過敏活性的方法中最優(yōu)選的方法是描述于Niemegeers等(1974)Z)rMgi仏24:1633-1636中的那些。1.在抗腹瀉活性試驗(比如蓖麻油試驗)中的EDs。值[A]與CNS作用(比如甩尾試驗)中的ED^值[B的比率[C的評價意欲用于方法和組合物的藥劑可通過其作為抗腹瀉劑的活性、以及其缺乏CNS作用進行確定。具體而言，所選的化合物在任何上述標準模型中表現(xiàn)出抗痛覺過敏活性，并且，優(yōu)選地，或(a)如標準方法測量的，這些活性的比率[B/A基本上大于或等于[至少等于，更優(yōu)選至少約2倍地芬諾酯的這種活性的比率；或(b)在測量CNS活性的方法中的化合物的活性基本上小于[至少2倍,優(yōu)選3倍或更多]地芬諾酯。實施例IXS-MNTX的體外藥理學表達人n(n，MOP)受體的CHO細胞中的cAMP測試H阿片樣物質(zhì)受體是Gi耦聯(lián)的，其通過抑制cAMP的增加起作用。因此，在這些試驗中，通過添加lOpM的福斯高林增加細胞內(nèi)cAMP。在添加DAMGO,或相似激動劑例如內(nèi)嗎啡肽-1(endomorphin-l)、芬太尼、或嗎啡之前，抑制該福斯高林誘導的增加。不存在激動劑作用產(chǎn)生了等于單獨福斯高林的結(jié)果。因此，增加激動劑濃度降低cAMP水平。拮抗劑(比如CTOP、納洛酮和ciprodime)抑制cAMP抑制。因此，全拮抗劑作用等于不添加任何p阿片樣物質(zhì)激動劑的福斯高林。在這些試驗中，加入拮抗劑，然后加入30nM的DAMGO，然后加入福斯高林。因此，增加拮抗劑濃度增加cAMP。試驗方案測試特征ED50(DAMGO):12nMcAMP產(chǎn)生(含有福斯高林和IBMX):3.4pmol/孔抑制(10pM的DAMGO):90%材料和方法細胞來源人重組/CHO細胞參比激動劑DAMGO參比抑制劑CTOP(見拮抗劑SAP)參比曲線DAMGO(細胞活化)cAMP(EIA對照曲線)培養(yǎng)細胞以群集在96-孔板中。分析之前在生理緩沖液中清洗并平衡細胞。加入20pl的藥物、100nM的IBMX和10pM的福斯高林，并在室溫下培養(yǎng)25分鐘，然后加入0.1N的HC1中止反應(yīng)。通過利用堿性磷酸酶的竟爭性EIA測試確定提取的cAMP水平。另外的試驗條件如TollL.，JPharmacolExpTher.(1995)273(2):721-7中所述。結(jié)果激動劑活性:如表IX.1所示，S-MNTX顯示出激動劑響應(yīng)，其中EC5Q為600nM。(6.0E-7M)。激動劑響應(yīng)是完全的(不是部分的)。表IX.l<table>complextableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>拮抗劑測試:如表X.2中所示的結(jié)果證明的，S-MNTX沒有顯示拮抗劑作用。表IX.2<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>已經(jīng)如此描述了本發(fā)明的至少一個實施方案的幾個方面，應(yīng)當理解，多種改變、變動和改進將是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的。這樣的改變、變動和改進意欲是本公開內(nèi)容的一部分，并意欲包含在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。因此，前述描述和附圖僅僅是舉例說明的。權(quán)利要求1.式I的關(guān)于氮為S構(gòu)型的分離的化合物其中X是反離子。2.權(quán)利要求l的分離的化合物，其中所述反離子是卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電陰離子有機物質(zhì)。3.權(quán)利要求2的分離的化合物，其中所述反離子是鹵離子。4.權(quán)利要求3的分離的化合物，其中所述卣離子是溴離子。5.權(quán)利要求3的分離的化合物，其中所述卣離子是碘離子。6.權(quán)利要求1的分離的化合物，其具有至少75%的純度。7.權(quán)利要求1的分離的化合物，其具有至少90%的純度。8.權(quán)利要求1的分離的化合物，其具有至少95%的純度。9.權(quán)利要求4的分離的化合物，其具有至少75%的純度。10.權(quán)利要求4的分離的化合物，其具有至少90%的純度。11.權(quán)利要求4的分離的化合物，其具有至少95%的純度。12.權(quán)利要求l至ll的分離的化合物，其中所述分離的化合物處于晶體形式。13.含有MNTX的組合物，其中存在于所述組合物中10%以上的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。14.權(quán)利要求13的組合物，其中存在于所述組合物中30%以上的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。15.權(quán)利要求13的組合物，其中存在于所述組合物中50%以上的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。16.權(quán)利要求13的組合物，其中存在于所述組合物中約75%的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。17.權(quán)利要求13的組合物，其中存在于所述組合物中約90%的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。18.權(quán)利要求13的組合物，其中存在于所述組合物中約95%的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。19.權(quán)利要求13的組合物，其中存在于所述組合物中約98%的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。20.權(quán)利要求13的組合物，其中存在于所述組合物中99%以上的MNTX關(guān)于氮為S構(gòu)型。21.權(quán)利要求13的組合物，其中MNTX具有反離子，所述反離子是卣離子、硫酸根、磷酸根、硝酸根或帶電陰離子有機物質(zhì)。22.權(quán)利要求21的組合物，其中所述反離子是卣離子。23.權(quán)利要求22的組合物，其中所述g離子是碘離子。24.權(quán)利要求22的組合物，其中所述離離子是溴離子。25.權(quán)利要求13至24中任一項的組合物，其中所述組合物是溶液。26.權(quán)利要求13至24中任一項的組合物，其中所述組合物是固體。27.含有有效量的權(quán)利要求13至24中任一項的組合物、以及藥學上可接受載體的藥物組合物。28.權(quán)利要求27的藥物組合物，進一步包含除了MNTX以外的治療劑。29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)選自阿芬他尼、阿尼利定、阿西馬朵林、布馬佐辛、burprenorphine、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氫可待因、地芬諾酯、非多托漆、芬太尼、funaltrexamine、氫可酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左旋乙酰美沙酮、羥甲左嗎喃、洛哌丁胺、美吡利啶(哌替啶)、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、阿片、羥可待酮、羥嗎啡酮、鎮(zhèn)痛新、哌丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲美布丁、曲馬多和其組合。31.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑基本上沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活性。32.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑不是阿片樣物質(zhì)、阿片樣物質(zhì)激動劑、或阿片樣物質(zhì)拮抗劑。33.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑是抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗細菌劑、殺菌劑、抗原生動物劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、抗腹瀉劑、抗痛覺過敏劑或其組合。34.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑是抗腹瀉劑，所述抗腹瀉劑是洛哌丁胺，洛哌丁胺類似物，洛哌丁胺N-氧化物及其類似物、代謝物以及前藥，地芬諾酯，西沙比利，抗酸劑，氫氧化鋁，硅酸鎂鋁，碳酸鎂，氫氧化鎂，碳酸鉤，聚卡波菲，聚二甲基硅氧烷，策菪堿，阿托品，呋喃唑酮，地芬諾新，善得定，蘭索拉唑，高嶺土，果膠，活性炭，磺胺脒，琥珀?；前粪邕颍彵蕉貂；前粪邕?，鋁酸鉍，堿式碳酸鉍，堿式檸檬酸鉍，檸檬酸鉍，三鉀二枸櫞酸鉍，酒石酸鉍，堿式水楊酸鉍，堿式硝酸鉍和堿式?jīng)]食子酸鉍，阿片酊劑(止痛劑)、草藥、和植物衍生的抗腹瀉劑或其組合。35.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑是抗炎劑，所述抗炎劑是非甾體抗炎劑(NSAID)、肺瘤壞死因子抑制劑、巴利昔單抗、達克珠單抗、英夫單抗、霉酚酸酯、mofetil、硫唑嘌呤、他克莫司、類固醇、柳氮磺吡啶、奧沙拉嗪、美沙拉秦、或其組合。36.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑是抗病毒劑。37.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑是抗細菌劑。38.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中所述治療劑是抗痛覺過敏劑。39.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物是腸溶包衣的。40.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物是控制釋放或持續(xù)釋放制劑。41.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物是溶液。42.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物是局部制劑。43.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物是凍干的。44.權(quán)利要求27的藥物組合物，其中所述組合物是栓劑。45.含有權(quán)利要求27的藥物組合物的吸入劑。46.含有權(quán)利要求27的藥物組合物的鼻噴霧裝置。47.用于合成S-MNTX的鹽的方法，包括在第一溶劑中化合(碘甲基)環(huán)丙烷與羥嗎啡酮以制備S-MNTX的碘化物鹽。48.權(quán)利要求47的方法，進一步包括將所述S-MNTX的碘化物鹽轉(zhuǎn)移到第二溶劑中；并用除碘離子以外的反離子交換碘離子。49.權(quán)利要求47的方法，進一步包括將所述S-MNTX的碘化物鹽轉(zhuǎn)移到第二溶劑中；并將碘離子交換成溴離子以制備S-MNTX的溴化物鹽。50.權(quán)利要求47的方法，其中所述第一溶劑包含N-甲基吡咯烷酮。51.權(quán)利要求49的方法，其中所述第二溶劑包含至少乙酸異丙酯或二口惡烷。52.權(quán)利要求49的方法，其中所述第一溶劑是N-甲基吡咯烷酮并且所述第二溶劑是乙酸異丙酯或二嚅烷。53.權(quán)利要求47的方法，進一步包括通過色譜法、重結(jié)晶、或其組合純化所述S-MNTX的鹽。54.權(quán)利要求49的方法，進一步包括通過色譜法、重結(jié)晶、或其組合純化所述S-MNTX的鹽。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述純化是通過多次重結(jié)晶進行的。56.權(quán)利要求47的方法，其中所述方法是在65至75'C的控制反應(yīng)溫度下進行的。57.權(quán)利要求50的方法，其中所述方法是在65至75。C的控制反應(yīng)溫度下進行的。58.權(quán)利要求52的方法，其中在第一溶劑中化合(碘甲基)環(huán)丙烷與羥嗎啡酮以制備S-MNTX的碘鹽是在65C至75'C的控制反應(yīng)溫度下進行的，其中將碘離子交換成溴離子以制備S-MNTX的溴鹽是在室溫下進行的，并且其中所述第一溶劑是N-甲基吡咯烷酮和所述第二溶劑是乙酸異丙酯或二嚅烷。59.用于抑制對象中腹瀉的方法，包括以有效治療或預防腹瀉的量向需要這種治療的對象施用權(quán)利要求27的藥物組合物。60.權(quán)利要求59的方法，進一步包括向?qū)ο笫┯貌皇荢-MNTX的抗腹瀉劑。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述不是S-MNTX的抗腹瀉劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。62.用于減少對象中由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)引起的流出物體積的方法，包括以有效減少由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)引起的流出物體積的量向需要這種減少的對象施用權(quán)利要求27的藥物組合物。63.用于降低對象中由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)引起的流出速度的方法，包括以有效降低由回腸造口術(shù)或結(jié)腸造口術(shù)引起的流出速度的量向需要這種降低的對象施用"利要求27的藥物組合物。64.用于抑制需要這種治療的對象中胃腸蠕動的方法，包括以有效抑制對象胃腸蠕動的量向?qū)ο笫┯脵?quán)利要求27的藥物組合物。65.權(quán)利要求64的方法，進一步包括向?qū)ο笫┯冒⑵瑯游镔|(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。66.用于治療腸易激綜合征的方法，包括以有效改善腸易激綜合征的至少一種癥狀的量向需要這種治療的患者施用權(quán)利要求27的藥物組合物。67.用于抑制對象中疼痛的方法，包括以足以預防或治療疼痛的量施用權(quán)利要求27的藥物組合物。68.權(quán)利要求67的方法，進一步包括向?qū)ο笫┯贸薙-MNTX以外的治療劑。69.權(quán)利要求68的方法，其中所述除了S-MNTX以外的治療劑是阿片樣物質(zhì)。70.權(quán)利要求68的方法，其中所述除了S-MNTX以外的治療劑是抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗細菌劑、殺菌劑、抗原生動物劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、抗腹瀉劑或抗痛覺過敏劑。71.權(quán)利要求67的方法，其中所述疼痛是外周痛覺過敏。72.權(quán)利要求67的方法，其中所述藥物組合物局部施用于疼痛部位。73.權(quán)利要求67的方法，其中所述施用是關(guān)節(jié)內(nèi)。74.權(quán)利要求67的方法，其中所述施用是全身的。75.權(quán)利要求67的方法，其中所述施用是局部的。76.權(quán)利要求67的方法，其中所述藥物組合物施用于眼睛。77.用于抑制對象中炎癥的方法，包括以有效抑制炎癥的量向需要其的對象施用權(quán)利要求27的藥物組合物。78.權(quán)利要求77的方法，進一步包括向?qū)ο笫┯贸薙-MNTX以外的治療劑。79.權(quán)利要求78的方法，其中所述除了S-MNTX以外的治療劑是抗炎劑。80.權(quán)利要求77的方法，其中所述施用是在炎癥部位的局部施用。81.權(quán)利要求77的方法，其中所述施用是全身施用。82.權(quán)利要求77的方法，其中所述施用是局部施用。83.抑制對象中腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的方法，包括向?qū)ο笫┯媒M合物，所述組合物含有抑制TNF產(chǎn)生的量的權(quán)利要求27的藥物組合物。84.—種藥盒，其包括含有密封容器的包裝，所述密封容器含有權(quán)利要求27的藥物組合物和使用說明書。85.根據(jù)權(quán)利要求84的藥盒，進一步包含除了S-MNTX以外的治療劑。86.根據(jù)權(quán)利要求85的藥盒，其中所述治療劑是阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑。87.根據(jù)權(quán)利要求86的藥盒，其中所述阿片樣物質(zhì)或阿片樣物質(zhì)激動劑基本上沒有CNS活性。88.根據(jù)權(quán)利要求86的藥盒，其中所述治療劑是抗病毒劑、抗生素、抗真菌劑、抗細菌劑、殺菌劑、抗原生動物劑、抗寄生蟲劑、抗炎劑、血管收縮劑、局部麻醉劑、抗腹瀉劑、抗痛覺過敏劑或其組合。89.根據(jù)權(quán)利要求85的藥盒，其中所述治療劑是外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑。90.根據(jù)權(quán)利要求89的藥盒，其中所述外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑是R國MNTX。91.根據(jù)權(quán)利要求89的藥盒，其中所述外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑是N-烷基羧酸哌啶、去曱鞋基嗎啡酮的季衍生物、阿片生物堿衍生物、或季苯并嗎吩烷。92.用于調(diào)節(jié)胃腸功能的方法，其包括向需要其的對象施用S-MNTX，和向所述對象施用外周p阿片樣物質(zhì)拮抗劑。93.權(quán)利要求92的方法，其中所述外周[A阿片樣物質(zhì)拮抗劑是R-MNTX。94.權(quán)利要求92的方法，其中所述外周阿片樣物質(zhì)拮抗劑是N-烷基羧酸哌啶、去甲鞋基嗎啡酮的季衍生物、阿片生物堿衍生物、或季苯并嗎吩烷。95.制備S-MNTX的方法，包括下述步驟(a)得到含有S-MNTX的第一組合物，(b)通過色鐠法、重結(jié)晶或其組合純化所述第一組合物，(c)利用S-MNTX作為標準，在純化的第一組合物樣品上進行HPLC,(d)測定所述樣品中存在或不存在R-MNTX。96.權(quán)利要求95的方法，其中所述純化包括多次重結(jié)晶步驟或多次色譜步驟。97.權(quán)利要求95的方法，其中進行純化直到如通過HPLC檢測的樣品中不存在R-MNTX。98.權(quán)利要求96的方法，其中進行純化直到如通過HPLC檢測的樣品中不存在R-MNTX。99.權(quán)利要求97的方法，進一步包括包裝不含有HPLC可檢測的R-MNTX的純化第一組合物。100.權(quán)利要求98的方法，進一步包括包裝不含有HPLC可檢測的R-MNTX的純化第一組合物。101.權(quán)利要求99的方法，進一步包括提供位于所述包裝的純化第一組合物之上或之內(nèi)的標識，指示所述包裝的純化第一組合物不含有HPLC可檢測的R-MNTX。102.權(quán)利要求100的方法，進一步包括指示所述包裝的純化第一組合物不含有HPLC可檢測的R-MNTX。103.含有組合物和標識的包裝，所述組合物含有S-MNTX,其中所述組合物不含有HPLC可檢測的R-MNTX，并且所述標識位于所述包裝之上或包含在所述包裝內(nèi)來指示所述組合物不含有可檢測的R-MNTX。104.權(quán)利要求103的包裝，其中所述組合物是藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及S-MNTX、制備S-MNTX的方法、含有S-MNTX的藥物制劑和它們的使用方法。文檔編號C07D489/08GK101208345SQ200680022964公開日2008年6月25日申請日期2006年5月25日優(yōu)先權(quán)日2005年5月25日發(fā)明者克里斯托弗·韋爾比基,托馬斯·A·博伊德,斯蒂芬·安德魯斯基,蘇克圖·P·桑戈維,霍華德·瓦戈納申請人:普羅熱尼奇制藥公司