專利名稱：：新晶型4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯...的制作方法新晶型4-[6-曱氧基一7-(3-p底咬—l一基一丙氧基)壹哇啉-4-基旅漆-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺相關申請本申請要求申請曰為2005年7月20曰、申請?zhí)枮?0A700926的美國臨時申i會的優(yōu)先斥又。上述申i青的全部內(nèi)容在此通過引i正并入本文。
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：4匕合4勿4一[6-曱氧基一7-(3—口底^定—1_基—丙氧基)p查哇淋-4-基]p底，秦-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺(這里所說的"化合物")是一種可以抑制FLT-3受體酪氨酸激酶(RTK)的新的小分子藥物候選成分?；加屑毙怨撬杓毎园籽?AML)的患者中大約30%的人的FLT-3基因中發(fā)生了突變，特別是基因的內(nèi)部串聯(lián)重復(ITD),這可能發(fā)生在白血病細胞的生長和存活中。參見CancerCell(《月中瘤細月包》)(2002)，1(5),421—432。在臨床前的研究當中，該化合物選擇性的殺滅人類FLT-3/ITD(內(nèi)部串聯(lián)重復)-陽性AML(急性骨髓細胞性白血病)肺瘤細萬包。此外，由于該化合物作用于與血小斧反源性生長因子變體(PDGFR)禾口c—i式劑盒(c_KIT)以及FLT-3相關的酪氨酉菱;敫酶，因而它可能對于其4也惡性血液病或者實體瘤具有更廣泛的潛在效用。該化合物當前被用于臨床試驗中，作為對AML(急性骨髓細胞性白血病)的潛在性治療。該化合物治療AML(急性骨髓細胞性白血病)的應用—皮美國食品藥品管理局(FDA)4受予寸夬速通道i也4立。參見www.mlnm.com，在R&D以及Pipeline4蘭中。該化合物在Pandey等人于J.Med.Chem.(《藥物化學雜志》)(2002),45,3772—3793發(fā)表的文章中有戶斤4笛述。在才艮道的合成方法中，該化合物以鹽酸鹽的形式在真空干燥后^皮分離。這種方法的缺點之一是形成的鹽酸鹽不具有理想的穩(wěn)定性，這主要是由于它的吸濕性。WO02/36587描述了一種制備該化合物硫酸鹽的方法。然而，這種方法得到的是固體形式的混合物。依照WO02/36587對樣品進行的X-射線4分末衍射測試表明，存在多于一種的該化合物辟u酸鹽的固體形式。多形性指的是一種化學化合物以兩種或者多種性質(zhì)不同的晶體形式存在的能力?；瘜W多形體具有相同的化學結構，但具有不同的性質(zhì)?？赡苁芏嘈误w影響的主要物理性質(zhì)包括吸濕性，溶解性，儲存穩(wěn)定性，密度，硬度，流動性以及生物可利用性。為了選擇最好的候選藥物進行治療處理，期望藥物候選成分具有最佳的物理性質(zhì)和化學性質(zhì)。而且，為了使藥物產(chǎn)品在符合食品藥品管理的規(guī)定下適合應用于人類的治療，藥物的某些物理性質(zhì)必須是有利的并且可以通過嚴格的質(zhì)量控制。多形體可以通過它們的X-射線4分末書f射式樣來定義。用于定義多形體的其他有效的分沖斤才支術包4舌差式掃描量熱法(DSC)，和熱重分析(TGA)。已經(jīng)報道了許多已知藥物產(chǎn)品的新的固體開j式的侈寸子。Y列^口可參見JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis(《藥物學和生物醫(yī)學分析雜志》)，3(4)，303—313頁(1985)以及美國專利5945405;6391906;6376469以及6514953。可以通過試差法進4亍藥物多形體的研究，該方法包括例如在不同的重結晶條件范圍內(nèi)使藥物發(fā)生重結晶，然后分析重結晶產(chǎn)物。這種試差法是冗長的和耗時的?；蛘?，可以使用專門被設計用來研究物質(zhì)的不同物理和/或化學形式的裝置，自動進行新的多形體的纟罙索(例如可參見WO01/77690)。
發(fā)明內(nèi)容已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，該化合物的硫酸鹽在嚴格定義的條件下可以發(fā)生結晶，生成某種優(yōu)選的固體晶型。與該化合物的現(xiàn)有形式的性質(zhì)相比，這些晶體形式是均質(zhì)的，并且具有優(yōu)秀的物理性質(zhì)。本發(fā)明的一種實施方式是涉及4-[6-甲氧基-7-(3-哌口定—1—基—丙氧基)p套卩坐啉—4_基]p底。秦—1_羧酉臾(4—異丙氧基苯基)-酰胺的石克S臾鹽，其中該石克酸鹽的至少60%的重量是晶體。更特別的，所述石危酸鹽的60%、80%、或者95%的重量是一種單一的晶體形式，是這里描述的可能存在的單一的晶體形式。在本發(fā)明的另外一種實施方式中，公開了一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥物可4妾受載體或者稀禾奪液；以及4-[6-甲氧基-7-(3_派咬-1-基_丙氧基)*哇啉-4-基]派溱-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的石危酸鹽。所述硫酸鹽的至少60%的重量是晶體。更特別的，所述藥物組合物的石克酸鹽的60%、80%、或者95%的重量是單一的晶體形式，是這里描述的可能存在的單一晶體形式。本發(fā)明的實施方式還涉及一種治療宿主的方法，所述宿主需要進4于酪氨酸激酶的抑制，所述宿主患有腫瘤，或者所迷宿主患有白血病，向宿主施用有步丈量的4-[6-甲氧基-7-(3-p底"定-1—基-丙氧基)p奎哇啉—4—基]p底。秦—1-羧酉史(4-異丙氧基苯基)-酰胺硫酸鹽，該疏酸鹽的至少60%的重量是單一的晶體形式，是這里描述的可能存在的單一的晶體形式。本發(fā)明的實施方式還涉及制備4-[6-甲氧基-7-(3-哌口定—1—基—丙氧基)會p坐啉_4—基p底。秦—1—羧酉臾(4—異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽的方法，所述方法包括制備單一晶體形式的石克S吏鹽的藥物組合物，并且?；摻M合物。附圖1描述了才艮才居本發(fā)明的一種實施方式，測量C型石克酸鹽樣品得到的XRPD(X-射線粉末衍射)式樣。附圖2描述了4艮據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量C型石克酸鹽樣品得到的DSC(差式掃描量熱)和TGA(熱重分析)結果。附圖3描述了才艮據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，在25。C時將C型硫酸鹽樣品暴露于不同的相對濕度下得到的水分等溫線。附圖4描述了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量B型硫S菱鹽樣品得到的XRPD(X-射線粉末衍射)式樣。附圖5描述了才艮據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量B型好u酸鹽樣品得到的DSC(差式掃描量熱)和TGA(熱重分析)結果。附圖6描述了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量F型石危酸鹽樣品得到的XRPD(X-射線粉末衍射)式樣。附圖7描述了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量F型硫S吏鹽樣品得到的DSC(差式掃描量熱)和TGA(熱重分析)結果。附圖8描述了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，在IO(TC時測量G型石危酸鹽樣品得到的XRPD(X-射線粉末衍射)式樣。附圖9描述了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，G型硫酸鹽樣品的XRPD(X-射線粉末衍射)強度，是涉及26和不同溫度的函數(shù)。附圖10描述了才艮據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量H型石克酸鹽樣品得到的XRPD(X-射線4分末書f射)式樣。附圖11描述了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量H型硫酸鹽樣品得到的DSC(差式掃描量熱)和TGA(熱重分析)結果。附圖12描述了才艮據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量D型碌u酸鹽樣品得到的XRPD(X-射線4分末冬T射)式樣。附圖13描述了根據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，測量D型硫酸鹽樣品得到的DSC(差式掃描量熱)和TGA(熱重分析)結果。附圖14描述了才艮據(jù)本發(fā)明的一種實施方式，在25'C時將D型A乾酸鹽才羊品暴露于不同的相對濕度下得到的水分等溫線。具體實施例方式本發(fā)明的實施方式提供了化合物4-[6-甲氧基-7-(3-艱咬-1-基_丙氧基)p奎哇啉_4-基]派溱-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的新的固體形式或者多形體。所述4匕合物的化學結構用如下結構式(I)給出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)本發(fā)明的一個特殊的實施方式是涉及4-[6-甲氧基-7-(3_旅咬_1-基-丙氧基)p奎哇啉-4-基]嗛喚-1_羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽(這里所說的"硫酸鹽")，該石危酸鹽是晶體。更特別的，所述的晶體硫酸鹽可以是單一晶體形式的。所述的晶體石危酸鹽，或者單一晶體形式的石克酸鹽可以是占該硫酸鹽總重量的至少一個特定百分數(shù)。所述的特定百分數(shù)包括60%,65%,70%,75%,80%,85%，86%,87%,88%，89%,90%，91%，92%，93%,94%,95%，96%,97%,98%,99%，99.5%,99.9%，或者是60%到100%間的4壬意百分凄丈。這里所說的"晶體，，指的是具有高度規(guī)則的化學結構的固體。特別的，該」琉酸鹽晶體可以以一種或者多種單一晶體形式的碌u酸鹽的形式進行制備。單一晶體形式的石克酸鹽可以包括一個晶體或者許多晶體，其中每個晶體具有相同的晶型(例如，所有的晶體都是C型的)。同樣的，術語"單一的晶體形式"和"多形體"是同義的；晶體間的區(qū)別是具有不同的'I"生質(zhì)(例如，不同的XRPD(X-射線粉末衍射)式樣；不同的DSC(差式掃描量熱法)掃描結果)。典型的^f叚多形體是物質(zhì)的不同的溶劑化物，因而它們的性質(zhì)不同。因此，這里使用的術語"多形體"包括硫酸鹽的晶體形式和布i多形體(例如，石危酸鹽晶體形式的溶劑化物)。晶體硫酸鹽可以是一種單一的晶體形式的硫酸鹽(例如，c型)，或者是不同的單一晶體形式的混合物(例如，C型和B型的混合物，C型、B型和F型的任意組合的混合物)。本發(fā)明的實施方式還涉及一種晶體碌u酸鹽，其中所述晶體石危酸鹽的至少一個特定百分比的重量是一種特定的單一晶體形式。所述的特定的重量百分比可以是60%,65%,70%,75%,80%,85%,86%,87%,88%,89%,90%，91%，92%,93%,94%,95%,96%，97%，98%,99%,99.5%,99.9%，或者是60%到100%間的<壬意百分#:。當石克酸鹽的特定百分比的重量是一種單一晶體形式硫酸鹽時，該石克酸鹽的其余部分是無定形形式的發(fā)u酸鹽和/或一種或者多種除上述單一晶體形式之外的好b酸鹽晶體形式的某種組合。當所述的晶體碌^酸鹽,皮定義為一種或者多種特定形式的發(fā)L酸鹽時，其余部分由無定形形式和/或晶體形式而不是由上述特指的一種或者多種特定形式組成。一種單一晶體形式的例子包括B型石克酸鹽，C型^危酸鹽，D型-克酸鹽，F(xiàn)型錄u酸鹽，G型-克酸鹽和H型石克酸鹽，以及以這里討i侖的一種或者多種性質(zhì)為特征的單一晶體形式的種類。在下面只十4—[6—曱氧基—7—(3-p底"定—1—基—丙氧基)喹唑啉_4-基]哌溱-1-羧酸(4-異丙氧基笨基)-酰胺硫酸鹽的特定多形體的描述中，本發(fā)明的實施方式可以通過該硫酸鹽的特定晶體"型"(例如，C型)來描述。然而，該發(fā)iJ臾鹽的特定的晶體形式也可以用這里描述的多形體的一種或者多種特征來定義，涉及或者不涉及特定的"型"。C型在本發(fā)明的一種實施方式中，-危酸鹽的一種單一晶體形式#皮定義為C型。這種多形體也4吏用如附圖1中所示的x-射線粉末衍射(這里用"XRPD"表示)式樣來定義，這是使用CuKa射線得到的。在本發(fā)明的一個特殊實施方式中，所述多形體由附圖1中的一個或者多個峰值來定義，峰值在表1中列出。在本發(fā)明的更特殊的實施方式中，所述多形體由表1中記載的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、/v個、或者九個峰〗直來定義；更特別的，所述峰值是在26角度為3.7°,11.1°，12.1°,15.5°,17.3。，22.6。，23.90,25.6°以及29.0°時觀'M尋的。所有的26角度都在土0.2。的誤差范圍內(nèi)。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>25.63.551.726.83.321.627.93.218.129.03.125.0表1:來自于附圖1的XRPD峰值在本發(fā)明的另一種實施方式中，C型石克酸鹽4吏用如附圖2中所示的差式掃描量熱(這里用"DSC"表示)圖像210來定義。來自于含有C型樣品的圖像210將熱流劃分為溫度的函數(shù)。所述圖像210的特征是兩個吸熱轉折211和212。第一轉折211在59。C時表現(xiàn)出最大熱流。第二轉4斤212在190。C時表現(xiàn)出最大熱流，并且開始于大約184。C時。第二轉4斤212的全部熱損失^皮計算為49.6J/g樣品。上述溫度的誤差在土3。C的范圍內(nèi)，并且以10°C/分鐘的溫度掃描速率進行傳導。C型好u酸鹽也4吏用如附圖2中所示的熱重分析(這里用"TGA"表示)圖^f象220來定義。所述圖像220將樣品的失重百分凄t用圖表表示為溫度的函數(shù)，溫度的改變速率為大約10。C/分鐘。失重221^表當溫度/人室溫改變至IOCTC時，樣品的重量損失大約為5.2%。另一次失重222在與DSC(差式掃描量熱)圖像210的第二吸熱轉折212開始時的溫度大約相同的溫度下開始發(fā)生。這次失重222與4羊品的熔化和/或分解相一致。因A匕，才羊品被定義為具有大約184。C的熔點/分解溫度。上述溫度的i吳差在士3'C的范圍內(nèi)。C型石克酸鹽也被定義為每分子硫酸鹽與大約1.8到大約2.0分子的水進行水合。TGA(熱重分析)圖像220的第一次失重221相當于每分子石克酸鹽損失大約2.0分子的水，當失重Af義是由該C型石克酸鹽的完全去水合作用導致的時候。使用KarlFischer(卡爾費休)滴定法進行硫酸鹽樣品的測定，能夠獨立的證實c型硫酸鹽的水合作用。本發(fā)明的另外一種實施方式利用蒸氣吸附曲線310來定義C型石危酸鹽才羊品，如附圖3中所示。曲線310表示出了在溫度為25。C時，當環(huán)境的相對濕度在0%到90%之間變化時，基于無水樣品而言，C型辟L酸鹽才羊品發(fā)生的重量變^fL。曲線310形成了相互疊加。由于曲線310的起點和終點發(fā)生了疊加，C型石克酸鹽^f吏用可逆的吸附/解吸附現(xiàn)象來定義。同才羊的，曲線310表示出在相對濕度為大約3%或者4%時發(fā)生了重量上的梯度變化311。這種梯度變化311的特征是基于無水樣品的大約3.0%的重量變化。因此，C型硫酸鹽被定義為一種水合多晶型體，當相對濕度在25。C時降低至低于大約3°/。或者4%時，該水合多晶型體轉化為一種或者多種其他形式。這種轉化也表明，每分子C型化合物含有大約1.8到2.0個水合的水分子。B型在本發(fā)明的一種實施方式中，好u酸鹽的一種單一晶體形式,皮定義為B型。這種多形體也《吏用如附圖4中所示的X-射線4分末書亍射(XRPD)式樣來定義，這是〗吏用CuKa射線得到的。在本發(fā)明的一個特殊實施方式中，所述多形體由列于表2中的一個或者多個峰值來定義；這里的峰ii與附圖4中所示的峰^直相一致。在本發(fā)明的更特殊的實施方式中，所述多形體由表2中i己載的一個@個、三個曰個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個、十二個或者十三個峰值來定義；更特別的，所述峰值是在26角度為7.r，8.0°,9.0。，11.10,12.7。,14.4。，15.0°，16.1。,17.1。，19.40,20.9。，23.4°以及24.4°時測4尋的。所有的26角度都在士0.2。的誤差范圍內(nèi)。26角度(°)d值(A)強度％7.112.58.18.011.022.29.09.910.610.18.72.511.18.014.012.77.09.213.56.53.014.06.34.314.46.110.215.05.97.116.15.55.217.15.212.218.54.88.519.44.624.620.94.342.821.44.112.322.44.07.923.43.810024.23.736.024.43.643.726.73.312.227.53.210.228.13.212.428.73.18.429.23.16.125.93.425.525.83.526.518.14.98.7表2:來自于附圖4的XRPD峰值在本發(fā)明的一個相關的實施方式中，B型石危g臾鹽用一個或者多個單/f立細月包參凄t(unitcellparameters)來定義。該細胞參凄t來自于120°K時對B型樣品測量得到的XRPD(X-射線粉末衍射)數(shù)據(jù)。將得到的細胞參數(shù)在表3中進行了總結。所述晶體被定義為三斜相P-l結構(TriclinicP-1structure)。根據(jù)上述晶體結構，該晶體的特征是存在大約6個到大約7個晶格(lattice)的水分子位點，用來定位每個藥物分子。然而，實際存在的水分子的數(shù)量耳又決于該晶體所處的環(huán)境條件。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表3:B型樣品的XRPD掃描得到的細胞參數(shù)在本發(fā)明的另外一種實施方式中，B型辟L酸鹽4吏用如附圖5中所示的差式掃描量熱(DSC)圖像510來定義。來自于含有B型樣品的圖表510將熱流劃分為溫度的函數(shù)，溫度的變化速率為大約10匸/分鐘。所述圖{象510的特;f正是兩個吸熱轉4斤511和512。第一轉折511在50。C時表現(xiàn)出最大熱流。第二轉折512與樣品的熔點/分解溫度相符合，在大約216。C時表現(xiàn)出最大熱流，并且開始于大約213。C時。第二轉折512的全部熱損失被計算為82.3J/g沖羊品。上述溫度的誤差在土3。C的范圍內(nèi)。上述多形體也^f吏用如附圖5中所示的熱重分析(TGA)圖像520來定義。所述圖像520將樣品的失重百分數(shù)用圖表表示為溫度的函凄t,溫度的改變速率為大約1(TC/分鐘。失重521表當溫度/人室溫改變至68。C時，才羊品的重量損失大約為9.3%。如果失重521僅僅是歸因于水分的流失，那么相當于每分子藥物失去大約3.7分子的水。在這種情形下，使用KarlFischer(卡爾費休)滴定法進行硫酸鹽樣品的測定能夠證實B型硫酸鹽的水合作用的損失。另一次失重522在與DSC(差式掃描量熱)圖像510的第二吸熱轉4斤512開始時的溫度大約相同的溫度下開始發(fā)生。這次失重522與樣品的熔化和/或分解相一致。因此，樣品;波定義為具有大約213。C的熔點/分解溫度。上述溫度的誤差在士3。C的范圍內(nèi)。F型在本發(fā)明的另外一種實施方式中，硫酸鹽的一種單一晶體形式被定義為F型。這種單一的晶體形式也使用如附圖6中所示的X-射線粉末衍射(XRPD)式樣來定義，這是使用CuKa射線得到的。在本發(fā)明的一種特殊的實施方式中，所述多形體由列于表4中的一個或者多個峰值來定義，這些峰值是從附圖6中獲得的。在本發(fā)明的更4寺f朱的實施方式中，所述多形體由表4中i己載的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、/v個、九個或者十個主要峰值來定義；更特別的，所述峰值是在26角度為7.2°,9.00，10.3°,16.60，22.1。，22.8。，24.00,25.9°，26.6°以及27.9°時測得的。所有的26角度都在土0.2。的誤差范圍內(nèi)。26角度(°)d值(A)強度％12.225.39.09.836.510.38.612.9<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表4:來自于附圖6的XRPD峰值在本發(fā)明的另外一種實施方式中，F(xiàn)型石危酸鹽〗吏用:V附圖7中所示的差式掃描量熱(DSC)圖像710來定義。來自于含有F型樣品的圖表710^!奪熱流劃分為溫度的函凄史，樣品經(jīng)受的溫度掃描速率為lCTC/分鐘。所述圖像710的特4正是具有一個吸熱轉4斤711，該轉折在大約216。C時表現(xiàn)出最大熱流，并且開始于大約212。C時。所述轉折711的全部熱損失纟皮計算為81.5J/g才羊品。上述溫度的誤差在±3。C的范圍內(nèi)。F型硫酸鹽也使用如附圖7中所示的熱重分析(TGA)圖像720來定義。所述圖像720將樣品的失重百分數(shù)追蹤表示為溫度的函數(shù)，溫度的改變速率為10。C/分鐘。失重721代表當溫度從室溫改變至大約IO(TC時，樣品的重量損失大約為1.8%。另一次失重722在與DSC(差式掃描量熱)圖像710的吸熱轉折712開始時的溫度大約相同的溫度下開始發(fā)生。這次失重722與才羊品的熔化和/或分解相一I丈。因此，才羊品^皮定義為具有大約212。C的熔點/分解溫度。上述溫度的i吳差在土3。C的范圍內(nèi)。F型好u酸鹽也^皮定義為每分子-克酸鹽與大約0.3到大約0.7分子的水進行水合。TGA(熱重分析)圖像720的失重721相當于每分子硫酸鹽損失大約0.7分子的水，當這種失重僅僅是由該F型石危酸鹽的完全去水合作用導致的時候。4吏用KarlFischer(卡爾費〗木)滴定法進4亍石克酸鹽才羊品的測定，能夠獨立的i正實F型石克酸鹽的水合作用，得到的結果是大約1.64重量百分比和大約1.73重量百分比的失重。G型在本發(fā)明的另外一種實施方式中，硫酸鹽的一種單一晶體形式被定義為G型。這種多形體使用如附圖8中所示的X-射線粉末衍射(XRPD)式樣來定義，該式樣是使用CuKa射線對樣品進4亍;險測而得到的。在本發(fā)明的一種特殊的實施方式中，所述多形體由表5中i己載的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或者十個峰值來定義，這些峰值是/人附圖8中獲得的；更特別的，所述峰值是選自26角度為3.8°，10.1°,11.6°,13.0。，15.9°,17.2。，18.10,22.20,23.1°以及23.4°時觀'W尋的。所有的26角度都在土0.2。的誤差范圍內(nèi)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表5:來自于附圖8的XRPD峰值G型好iJ吏鹽也可以4吏用如附圖9中所示溫度依賴型XRPD(X-射線粉末衍射)數(shù)據(jù)來定義。在附圖9的二維區(qū)域中的任意特定點上的對比結果與樣品檢測溫度和相應的26角度相關聯(lián)的強度讀凄t相符合。如附圖9中所示，在大約64。C至大約69。C之間時910線的消失、911線的#_色以及912線的出現(xiàn)，都表明當溫度高于大約65。C時，G型石克酸鹽產(chǎn)生了。G型石危酸鹽4皮定義為是無水的。使用DSC(差式掃描量熱法)和TGA(熱重分析法)進行的掃描證實了當溫度高于65。C時，G型石克酸鹽具有去水合的特性。H型本發(fā)明的一種實施方式涉及一種纟皮稱為H型的單一晶體形式的石危酸鹽。<吏用CuKoc射線〗尋到的用于定義該單一晶體形式石克酸鹽的XRPD(X-射線粉末彩f射)式樣在附圖10中所示。該多形體也^f吏用如附圖IO中所示的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、或者十一個峰值來表示，其中部分峰值在表6中被列出。更特別的，所述峰值是選自26角度為3.8°,11.5。，12.0。，12.7。，15.6。，17.6。，18.3。，19.5。，24.2。，25.1°以及26.2°時測得的。所有的26角度都在±0.2。的誤差范圍內(nèi)。2e角度(°)d值(人)強度％3.823.01007.711.59.09.29.621.510.08.93.811.57.79.412.07.418.912.77.08.214.76.030.915.15.919.415.65.722.817.65.023.717.94.921.618.34.820.318.94.721.419.54.524.320.34.436.521.14.231.422.14.059.322.63.940.324.23,743.524.93.631.825.13.637.626.23.429.327.43.319.528.03.214.829.33.015.7表6:來自于附圖10的XRPD峰值在本發(fā)明的另外一種實施方式中，H型石危酸鹽〗吏用如附圖11中所示的差式掃描量熱(DSC)圖像1110來定義。來自于樣品的圖表1110將熱流劃分為溫度的函數(shù)，并且溫度的掃描速率為1(TC/分鐘。所述圖像1110的特征是具有兩個吸熱轉折第一轉折1111在70。C時表現(xiàn)出最大熱流，而第二轉折1112在191。C時表現(xiàn)出最大熱流。所述第二轉折1112開始于大約182。C時，并且其全部熱量輸出^皮計算為51.2J/g樣品。H型辟u酸鹽也^f吏用如附圖11中所示的熱重分析(TGA)圖像1120來定義。所述圖像1120將樣品的失重百分數(shù)追蹤表示為溫度的函數(shù)，其中溫度的改變速率為10。C/分鐘。失重1121代表當溫度/人室溫改變至IO(TC時，才羊品的重量損失大約為5.1%。另一次失重1122在與DSC(差式掃描量熱)圖像1110的吸熱轉折1112開始時的溫度大約相同的溫度下開始發(fā)生。這次失重1122與才羊品的熔化和/或分解相一致。因此，才羊品^皮定義為具有大約182°C的熔點/分解溫度。差式掃描量熱(DSC)和熱重分析(TGA)中劃分的溫度的誤差在土3。C的范圍內(nèi)。D型D型石克酸鹽是石克酸鹽的另外一種多形體。D型石克酸鹽《吏用如附圖12中所示的X-射線粉末衍射(XRPD)式樣來定義，這是使用CuKa射線得到的。所述多形體也可以由附圖12中所示的一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、,\個、九個、十個、十一個、或者十二個峰值來定義；這些峰值中的一部分在表7中被列出。更特別的，所述峰^直是選自26角度為3.7°，10.1。，12.0。，15.2。，16.2。，17.80，22.7。，23.4。，24.7。，26.4。，27.4。以及28.6。時測得的。所有的26角度都在士0.2。的誤差范圍內(nèi)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>24.23.717.124.73.628.115.33.519.826.43.412.827.43.213.428.63.19.8表7:來自于附圖12的XRPD峰值在本發(fā)明的另外一種實施方式中，D型石克酸鹽^f吏用如附圖13中所示的差式掃描量熱(DSC)圖像1310來定義。來自于樣品D型硫酸鹽的圖表1310將熱流劃分為溫度的函數(shù)，并且溫度的掃描速率為1CTC/分鐘。所述圖<象1310的特征是具有兩個吸熱轉折第一#爭^斤1311在36。C時表5見出最大熱流，而第二#"4斤1312在193。C時表現(xiàn)出最大熱流。所述第二轉4斤1312開始于大約185°C時，并且其全部熱量輸出被計算為60.9J/g樣品。D型石克酸鹽也l吏用如附圖13中所示的熱重分析(TGA)圖4象1320來定義。所述圖〗象1320將樣品的失重百分數(shù)追蹤表示為溫度的函數(shù)。失重1321代表當溫度從室溫改變至IO(TC時，樣品的重量損失大約為5.8%。另一次失重1322在與DSC(差式掃描量熱)圖像1310的吸熱轉折1312開始時的溫度大約相同的溫度下開始發(fā)生。這次失重1322與才羊品的熔化和/或分解相一致。因此，樣品一皮定義為具有大約185。C的熔點/分解溫度。差式掃描量熱法(DSC)和熱重分才斤法(TGA)中劃分的溫度的"i吳差在±3。C的范圍內(nèi)。D型碌u酸鹽也可以利用蒸氣吸附曲線來定義，如附圖14中所示。曲線1410和1420表示出了在溫度為25。C時，當環(huán)境的相對濕度在0%到40%之間循環(huán)時，基于無水樣品而言，D型硫酸鹽樣品發(fā)生的重量變化。每條曲線都表示出重量的變化轉移在大約2.0-2.5%至5.0-5.5%之間。上述蒸氣吸附曲線還表示出了一種阻滯現(xiàn)象，與C型硫酸鹽相比，每條曲線中的重量變化轉移都發(fā)生在相對更高的相對濕度的條件下(與附圖3相比)。本發(fā)明的其4也實施方式涉及一種單一晶體形式的石危酸鹽，該單一晶體形式的硫酸鹽被定義為是前述定義的任意單一晶體形式碌uS吏鹽的組合物。前述的定義可以是用于描述特定多形體的XRPD(X-射線粉末衍射)、TGA(熱重分析)、DSC(差式掃描量熱)以及水吸附/解吸附測量中的一種或者多種的組合。例如，該單一晶體形式的石克酸鹽可以使用XRPD(X-射線粉末衍射)結果的任意組合來定義，該XRPD結果記錄了在XRPD(X-射線粉末衍射)掃描過程中主要峰值的26定位；和/或由XRPD(X-射線粉末衍射)掃描數(shù)據(jù)中得到的一種或者多種細胞參數(shù)的任意組合來定義。該單一晶體形式的石克酸鹽也可以使用TGA(熱重分析)結果來定義，所述TGA(熱重分析)結果記錄了經(jīng)過一^a指定的溫度范圍內(nèi)樣品的失重；和/或特定的重量損失轉移開始時的溫度。對熱流轉換過程中與最大熱流相關的溫度和/或樣品開始經(jīng)受熱流轉換時的溫度進4于測定的DSC(差式掃描量熱)結果也可以用來定義上述晶體形式的石危酸鹽。通過在一l殳相對濕度范圍內(nèi)(例如，0%到90%)對水的吸附/解吸附進行測定，得到的樣品的重量變化和/或每分子無水石克酸鹽發(fā)生的水的吸附/解吸附變化同樣可以用來定義該單一晶體形式的石危酸鹽。使用多種分析:技術對單一晶體形式的硫酸鹽進行組合定義的例子包括XRPD(X-射線粉末書f射)掃描得到的至少一個主要峰<直的26定位和相應的DSC(差式掃描量熱)測試〗見察到的在一個或者多個熱流轉:換過程中與最大熱流相關的溫度；XRPD(X-射線粉末衍射)掃描得到的至少一個主要峰值的26定位和相應的TGA(熱重分析)測試中的一l殳指定的溫度范圍內(nèi)才羊品產(chǎn)生的一次或者多次重量損失；XRPD(X-射線粉末4汙射)掃描得到的至少一個主要峰值的26定位，相應的DSC(差式掃描量熱)測試觀察到的在一個或者多個熱流轉換過程中與最大熱流相關的溫度，以及相應的TGA(熱重分析)測試中的一段指定的溫度范圍內(nèi)樣品產(chǎn)生的一次或者多次重量損失；以及XRPD(X-射線粉末衍射)掃描得到的至少一個主要峰值的26定位，相應的DSC(差式掃描量熱)測試觀察到的在一個或者多個熱流轉換過程中與最大熱流相關的溫度，以及相應的TGA(熱重分析)測試中的一l爻指定的溫度范圍內(nèi)樣品產(chǎn)生的一次或者多次重量損失，和通過在一#史相對濕度范圍內(nèi)對水的吸附/解吸附進行測定而得到的每分子無水石克酸鹽發(fā)生的水的吸附/解吸附變化。同樣的，前述提及的每個例子中〗吏用的XRPD(X-射線4分末衍射)掃描得到的至少一個主要峰值的26定位都可以一皮替換成單一晶體形式硫酸鹽的一個或者多個細胞單一結晶形式參數(shù)。上面討i侖的定義方式的組合可以#1用來描述這里所說的石克酸鹽的4壬意多形體(例3。，B型，C型，D型，F(xiàn)型，G型或者H型)。本發(fā)明的實施方式還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括藥物可4妄受載體或者稀釋液，以及這里所述的4-[6-甲氧基-7-(3-旅咬_1-基-丙氧基)查唾啉-4-基]口底口秦-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽或者單一晶體形式的磁^酸鹽?？梢杂迷谶@種組合物中的藥物可接受的載體包括，但不局限于，離子交換劑，氧化鋁，石更脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白例如人類血清白蛋白，》爰沖物質(zhì)例如^粦酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或者電解液，例如魚精蛋白硫酸鹽，磷酸氫二鈉，磷酸氳鉀，氯化鈉，鋅鹽，硅膠，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素基物質(zhì)，聚乙二醇，羧曱基纖維素鈉，聚丙烯酸鹽，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂肪。在本發(fā)明的一種特別的實施方式中，一種藥物組合物包括硫酸鹽和二氧化珪，孩(晶纖維素，預月交化淀并分，石更脂酰富馬酸鈉以及蔗津唐中的至少一種。更特別的，所述藥物組合物包括一種晶體形式的硫酸鹽，優(yōu)選的是單一晶體形式硫酸鹽，更優(yōu)選的是c型橫u酸鹽，占藥物組合物重量的大約40%到大約60%,并且包括二氧化硅和微晶纖維素中的至少一種。更加優(yōu)選的是，本發(fā)明的一種實施方式涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包4舌大約50%的C型碌L酸鹽，大約3%的二氧化珪(例如，Cab-O-SilM-5P,Cabot)，大約10%的預膠化淀粉(例如，SpresssB820，GPC)，大約2%的硬脂酰富馬酸鈉(例如，Pniv,Penwest)，以及大約35%的孩吏晶纖維素(例如，AvicelPH-101,FMCBiopolymer)。在本發(fā)明的另外一種實施方式中，這里所述的藥物組合物是通過粒4匕該組合物的方法來制備的。更特別的，所述的?；莑吏用〉袞專侖式壓實才幾(rollercompactor)(例嗩口，AlexanderwerkWP120X40V)來完成的，將該組合物?；吝m于做膠嚢填充物的形式。滾4侖式壓實才幾施加的壓力、以及壓實才幾的速度可以是適合達到所期望的粒4匕程度的^f壬意l直。特別的，可以^吏用大約20巴到100巴的壓力。在本發(fā)明的一個4爭定的實施方式中，包4舌大約50%的C型硫酸鹽，大約3%的二氧化硅，大約10%的預膠化淀粉，大約2%的硬脂酰富馬酸鈉，以及大約35%的微晶纖維素的藥物組合物在大約60巴至大約100巴的壓力范圍內(nèi)進行滾4侖壓實，并且滾專侖的速度為每分鐘3轉。在本發(fā)明的一個相關的實施方式中，一種藥物組合物是4姿照本段描述的方法進行制備的。在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式中，^吏用滾輪式壓實枳J(AlexanderwerkWP120X40V)對石危酸鹽、二氧化石圭、微晶纖維素、預月交化淀4分、石更脂酰富馬酸鈉以及蔗糖的組合物進行?；?，形成一種適合充填"交嚢的藥物組合物。在本發(fā)明的一個更加優(yōu)選的實施方式中，所述藥物組合物包括，按重量計算，大約50%的C型石克酸鹽，大約3%的二氧化石圭(Cab-O-SilM-5P，Cabot),大約10%的預膠化淀粉(SpresssB820,GPC),大約2%的硬脂酰富馬酸鈉(Pruv,Penwest),以及大約35%的孩￡晶纖維素(AvicelPH-101,FMCBiopolymer)。將上述混合物在60巴至100巴的壓力范圍內(nèi)進行滾輪壓實，并且滾4&的速度為每分鐘3轉。得到的產(chǎn)品具有0.293g/ml的堆密度；0.509g/ml的堆積密度，該數(shù)值是通過^f吏用300到600taps的VanKelTappedDensityTester(VanKel堆積密度測試器)來測定的，并且該產(chǎn)品具有42.5%的卡爾指凄《。在本發(fā)明的其他實施方式中，將該;琉酸鹽以有效的劑量施用于需要進行酪氨酸激酶抑制的宿主中。所述的酪氨酸;敫酶可以特另寸的是FLT-3受體酪氨酸;敫酶。抑制過剩的酪氨酸激酶活性可以用來治療i午多涉及到細月包存活，細月包擴增和細月包遷移的疾病，包括心血管疾病(例如，動脈硬化和血管梗塞)，腫瘤，腎小球硬^:纖維〗t疾病和炎癥，以及對細"包擴增疾病進4于常^L治療。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方式中，所述的疾病是肺癌，乳腺癌，直腸癌，胰腺癌，或者前列腺癌。在更優(yōu)選的實施方式中，所述的疾病是神經(jīng)月交質(zhì)瘤或者白血病(例如，急性'淋巴細胞白血病)。在一個更加優(yōu)選的實施方式中，所述疾病是急性骨髓細胞性白血病。所<吏用的石克酸鹽可以包4舌晶體碌u酸鹽，或者單一晶體形式的石危酸鹽，以這里描述的任意形式的碌u酸鹽為定義的。"有效量"指的是能夠有效抑制被治療宿主的現(xiàn)有癥狀的發(fā)展、或者減輕其現(xiàn)有癥狀并且不會產(chǎn)生不能接受的副作用的劑量。對于有效劑量的確定是完全在本領域技術人員的能力范圍之內(nèi)的，尤其可以按照這里公開的細節(jié)的教導。這類化合物的毒性和治療功效可以在細胞培養(yǎng)或者試驗性動物中通過標準化制藥程序來測定，例如，測定LD50(能使試驗群體中的50%致死的劑量)和EDso(能對試-險群體中的50%產(chǎn)生治療效果的劑量)。所述劑量可以在這個范圍內(nèi)進行改變，這取決于使用的劑量形式和給藥途徑。精確的配方、給藥的途徑以及劑量由醫(yī)師根據(jù)病人的狀況進行選擇。給藥劑量和時間間隔可以進行個體調(diào)整，使活性化合物的血漿水平足夠維持所期望的治療效果。#4居本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，石危酸鹽被配置成藥物施用到包二括哺乳動物的宿主中，該宿主優(yōu)選是人類。藥物組合物可以口服施用，非腸道注射施用，吸入噴霧方式施用，局部施用，直腸施用，鼻腔施用，口腔施用，陰道施用或者經(jīng)由(動脈)灌注施用。這里所說的術語"非腸道注射"包括皮下注射，靜脈內(nèi)注射，肌肉注射，關節(jié)內(nèi)注射，滑膜內(nèi)注射，胸骨內(nèi)注射，鞘內(nèi)注射，肝內(nèi)注射，病灶內(nèi)注射以及顱骨內(nèi)注射或者是融合4支術。優(yōu)選的，該組合物是口服施用或者靜脈內(nèi)注射施用的。包含硫酸鹽的組合物的無菌注射劑形式可以是水樣懸浮液或者油質(zhì)懸浮液。這類懸浮液可以<吏用適當?shù)姆稚┗蛘邼櫇駝┮约皯腋?要照本領i或已知的^支術進^f亍配置。所述的無菌注射劑也可以是存在于非毒性非腸道可接受的稀釋液或者溶劑中的溶液或者懸浮液，例如存在于1,3-丁二醇中的溶液。在可4妾受的'溶々某和卩容劑中可以1吏用的是水，Ringer'ssolution(林格氏溶液)，等壓氯化鈉溶液，以及葡萄糖。此外，無菌的不揮發(fā)性油通常4皮用作溶劑或者懸浮基質(zhì)。為達到這個目的，可以使用任《可溫和性的不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或者二甘油酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物能夠被有效的用來制備注射劑，作為天然的藥物可接受性油，例如橄欖油或者蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化產(chǎn)物。這些油溶液或者懸浮液還可以含有長鏈酒精稀釋液或者分散劑，例如羧曱基纖維素或者類似的分散劑，它們通常被用在包4舌乳化液和懸浮液的藥物可4妄受性給藥劑型的配置中。其他常用的表面活性劑，例如吐溫、司盤以及其他常用于制造藥物可才妄受性固體、液體或者其他^合藥劑型的乳化劑或者生物可利用性增強劑同樣可以用在這個制藥目的當中。符合本發(fā)明實施方式的石克酸鹽可以以口服可4妄受的任意給藥劑型進行口服施用，所述給藥劑型包括，但不局限于，膠嚢，片劑，液體懸浮液或者、溶液。當以片劑形式口服使用時，通常4吏用的載體包括乳糖和玉米淀4分。潤滑劑，例如硬脂酸4美或者石更脂酰富馬酸鈉，也是通常被加入的。如果以膠嚢形式進行口服施用，有效的稀釋液包括乳糖和淀粉(例如，干玉米淀粉或者預膠化淀4分)。其他有效的賦形劑包括膠體二氧化硅，微晶纖維素，以及蔗糖。當需要口服液體懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑進行混合。如果需要，也可以加入某些甜味劑、風味劑或者著色劑。或者，硫酸鹽可以以栓劑的形式進行直腸施用。這可以將該硫酸鹽與一種合適的無刺激性賦形劑進行混合來制備，所述的無刺激性賦形劑在室溫下是固體，而在直腸溫度下是液體，因此可以在直腸中熔化以釋方欠藥物。這類物質(zhì)包4舌可可油，蟲奪蠟以及聚乙二醇。所述的硫酸鹽也可以進行局部施用，尤其是當治療目標包括那些容易進4亍局部施用的部位或者器官時，包括眼部疾病，皮月夫疾病，或者下消化道疾病。適合于這類部位或者器官的局部施用組合物是很容易制備的?？梢砸灾蹦c栓劑的形式(見上)或者以合適的灌腸劑的形式實現(xiàn)下消化道的局部施用。也可以施用局部透皮帖劑。為了進行局部施用，該碌uJ臾鹽可以^皮制成適合的藥膏的形式，所述的藥膏含有懸浮于或者溶解于一種或者多種載體中的活性成分。用于石克酸鹽的局部施用的載體包:fe，^f旦不局限于，礦物油，液體石蠟，白礦脂，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟以及水?；蛘?，所述的石克齊復鹽可以纟皮制成適合的乳液或者乳霜的形式，所述的乳液或者乳霜含有懸浮于或者溶解于一種或者多種藥物可接受載體中的活性成分。合適的載體包括，但不局限于，礦物油，山梨醇酐單石更脂酸酯，聚山梨醇酯60，十六烷基酯蠟，鯨蠟石更脂醇，2-辛基十二醇，苯甲醇以及7K。本發(fā)明的一些實施方式涉及制備特定晶體形式的4-[6-甲氧基-7-(3-哌咬-1-基-丙氧基)奮哇啉-4-基]哌溱-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽的方法。正如這里所封S侖的，現(xiàn)有一支術制備該石危酸鹽的方法^是供了以多形體混合物形式存在的、具有不同的溶解性的化合物。本發(fā)明的一種特定的實施方式涉及一種結晶C型>&危酸鹽的方法?？梢愿鶕?jù)申請日為2002年1月8日、系列號是10/041160的公開的美國專利申請中記載的方法得到粗的硫酸鹽；這個公開的美國申請的全部內(nèi)容通過S1證在此并入本文。在步驟1中，制備一種粗的硫酸鹽。所述的粗硫酸鹽被溶解在體積比大約為3:1的變性乙醇和水的混合液中。優(yōu)選〗吏用的乙醇和水的溶劑混合物的總體積是足以完全固定化粗碌cJ交鹽的體積，當所述混合液被加熱到大約55。C時。在一個特定的實施例中，粗石危酸鹽中添加了乙醇(9.375升/千克)和水(3,125升/千克)。在步驟2中，將步驟1中的混合液加熱到大約55°C,倒入拋光過濾器中，并將其收集于一個干凈的容器中。將所述混合液在大約55。C時保4寺共計少于大約1小時的時間，優(yōu)選^f呆持在大約10分4f到1小時之間。在步驟3中，將步驟2中的混合液在上述溫度中保持15分鐘。優(yōu)選的，將該混合液在大約55。C時保持至少l分鐘，并且不長于大約1小時。更優(yōu)選的，將混合液在大約55。C時^f呆持大約1分鐘到30分鐘時間，最優(yōu)選的，保4爭大約1分鐘到20分鐘時間。在步驟4中，將步驟3中的混合液以每小時大約6。C的速度冷卻至大約51。C。優(yōu)選的，冷卻速度在大約每小時5。C到7。C之間。在本發(fā)明的其他實施方式中，利用上述#是及的方法進4于溶液的種晶(seeding)可以進一步促進C型石克酸鹽的生成。例如，在步驟5之后，使用C型硫酸鹽對混合液進行種晶，其中C型硫酸鹽的^f吏用量為步驟1中初始〗吏用的朝J克酸鹽重量的大約0.5%。被種晶的溶液在5rC時保持15分鐘，之后優(yōu)選的以每小時大約6匸的速度冷卻至49°C。隨后，將另外一個C型結晶的晶種以占步驟1中初始使用的粗;琉酸鹽重量的大約0.2%的量加入到混合液中，促進C型多形體的優(yōu)先形成。之后，以每小時6。C的速度將該溶液冷卻至40。C。以每小時9。C的速率繼續(xù)冷卻至25°C。最后，以每小時20。C的速度將混合液冷卻至大約O"C到大約5°C。對混合液進行離心，并且丟棄上清液。使用乙醇洗滌得到的晶體，乙醇的使用量為每千克凈皮洗滌的晶體使用大約2升。隨后，干燥晶體，獲得C型石克酸鹽多形體。本發(fā)明的一個相關的實施方式涉及一種用來結晶單一晶體形式^5克酸鹽的混合液。所述混合液包4舌4-[6-甲氧基-7-(3-派咬-1-基-丙氧基)會哇啉-4-基]旅參-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的石克酸鹽，有才幾溶劑，以及水。該混合液優(yōu)選是本質(zhì)上不含非石克酸鹽固體的(即本質(zhì)上不含固體，而不是不含石危酸鹽的固體形式)。在一個特殊的實施方式中，所述的有機溶劑是乙醇。將包括乙醇的混合液保持在高于大約5(TC的溫度。更特別的，該混合液的溫度在大約4(TC到大約55。C的范圍內(nèi)。同才羊的，該混合液可以包4舌C型石克酸鹽晶體，該晶體的重量為混合液中石克酸鹽重量的至少0.1%。同才羊的，該混合液可以是單相的(例如液體)或者是多相的(例如，固體和液體)。在本發(fā)明的另外一種實施方式中，通過C型石危酸鹽的水合反應制備B型碗ufr吏鹽。在第一個實施例中，將C型硫酸鹽樣品溶解于水中形成溶液。<吏該>容液保持4爭止，4吏B型石克酸鹽在室溫條件下經(jīng)過幾個小時的時間后直^妻從纟容液中結晶出來。在第二個實施例中，將C型石危酸鹽漿液以大約1:2的重量比與水混合。攪拌所述漿液大約16個小時。然后，去除上清液，在室溫下對固體進行真空干燥大約2個小時。使用XRPD(X-射線粉末衍射)、DSC(差式掃描量熱法)、TGA(熱重分析法)對得到的固體進行分析；分析結果與B型硫酸鹽相符合。在第三個實施例中，將C型辟u酸鹽樣品以大約1:4的重量比溶解于水中形成溶液?！嚼羧芤罕３朱o止大約16個小時，以形成沉淀。除去上清液，在室溫下對沉淀進行真空干燥2小時生成一種固體，使用XRPD(X-射線粉末衍射)、DSC(差式掃描量熱法)、TGA(熱重分析法)對固體的分析結果與B型石克酸鹽相符合。在本發(fā)明的相關的實施方式中，通過將C型好u酸鹽在水和另外一種有機溶劑的溶液中發(fā)生水合反應來制備B型硫酸鹽。在一種實施例中，4吏用水、曱醇和C型-克酸鹽的混合液生產(chǎn)B型石克酸鹽，其中優(yōu)選該混合液中水和曱醇的體積比為大約3:1到大約1:3。或者，將乙醇和水的混合液加入到C型碌u酸鹽中來制備B型石克酸鹽才羊品，其中優(yōu)選該混合液中乙醇和水的體積比為大約1:1。也可以^使用？K與異丙醇、1-丁醇、丙酮、以及四氬p夫喃中的一種組成的混合液，優(yōu)選兩者的體積比為大約1:1。表8歹'j出了100毫克的C型石克酸鹽和相應的溶劑、水混合液的去K合反應以生成含有B型石克S^鹽才羊品的試—瞼結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表8:向C型碌u酸鹽中加入溶劑/水混合液并且發(fā)生去水合作用生成B型》危酸鹽在本發(fā)明的另外一種實施方式中，通過B型石危酸鹽的去水合反應制備F型碌J殳鹽。在一個實施例中，將大約10毫克到30毫克的b型硫酸鹽放置于鉑坩鍋中，并且在tga(熱重分4斤)熔爐中在io(tc下保持大約30分鐘。之后，立即對所述鹽樣品進行xrpd(x-射線粉末衍射)分析，分析結果表現(xiàn)出f型結構。在規(guī)定的時間間隔內(nèi)重復進行上述分析一周時間，發(fā)現(xiàn)觀察到的xrpd(x-射線粉末衍射)式樣沒有發(fā)生變化。將b型-克酸鹽放置于等溫tga熔爐中30分鐘以進行進一步的試驗，在6(tc到16(tc的溫度范圍內(nèi)都會導致f型-危酸鹽的生成。在另外一個實施例中，在40。c下于真空爐中對b型硫酸鹽才羊品進行干燥過夜。得到的固體是f型多形體。在本發(fā)明的另外一種實施方式中，通過濃縮c型^危酸鹽與至少一種溶劑組成的混合液來制備f型碌f酸鹽。可以使用的溶齊'J包4舌乙S^乙酯，乙S吏異丙酯，四氬p夫喃，乙醇，或者丙酮。在本申請人進行的試驗中，通過將100毫克c型硫酸鹽分別溶解于800微升上面列出的五種溶劑中形成混合液，可以成功的制備出五個f型《危臥復鹽々羊品。在本發(fā)明的另外一種實施方式中，通過c型多形體樣品的去水合反應制備g型硫酸鹽。在一個特殊的實施例中，將c型硫酸鹽沖羊品以10。c的溫度3爭度乂人室溫力口熱到20ctc;在每個溫度3爭度上對同一位置上的樣品進行xrpd(x-射線粉末衍射)測試。c型一羊品在大約60。c到大約65。c時發(fā)生去水合。所述才羊品的xrpd(x-射線粉末衍射)光譜表明當溫度從大約60。c直到達到樣品熔點的范圍內(nèi)，會生成g型硫酸鹽。使用dsc(差式掃描量熱法)和tga(熱重分析法)對類似才羊品進行的進一步測試表明，c型石克酸鹽在相同的溫度范圍內(nèi)會4爭化成g型石克酸鹽。在本發(fā)明的另外一種實施方式中，通過將F型石克酸鹽溶解于甲醇中得到的漿液來制備H型碌b酸鹽。隨后，除去曱醇，得到固體形式的H型-克酸鹽。在一個實施例中，將大約1.3克F型石克酸鹽與大約25毫升曱醇進行混合。對得到的漿液進行攪拌過夜。除去上清液，將得到的固體在真空爐中干燥大約1小時。使用XRPD(X-射線粉末衍射)對得到的固體進行分析，分析結果與H型硫酸鹽相符合。在另外一個實施例中，爿奪大約50毫克的F型石危酸鹽溶解于大約2毫升的曱醇中。加熱使溶劑在72小時的時間內(nèi)進行緩慢蒸發(fā)。使用XRPD(X-射線粉末衍射)進行分析，得到的晶體產(chǎn)物具有H型辟u酸鹽的結構。在本發(fā)明的另外一種實施方式中，通過對H型石危酸鹽樣品進行干燥來制備D型硫酸鹽。在一個實施例中，使用氮氣流在相對濕度0%的條件下干燥H型石危酸鹽以得到一種產(chǎn)品。當將該產(chǎn)品暴露于具有更高的相對濕度的環(huán)境中時，該產(chǎn)品具有D型石克酸鹽的結構。也可以在低相對濕度，〗旦非零相對濕度的條件下使用氮氣流對H型-克酸鹽進行干燥。本發(fā)明的實施方式可以有效的用來涂覆(血管內(nèi))支架裝置。已經(jīng)表明，支架可以降低(血管的)再狹窄，但是會形成血牙全。減少支架這種形成血栓的特性的方法是將凝血酶抑制劑涂覆、包埋、吸附或者共價結合到支架表面上。石危酸鹽可以被用于這個目的。本發(fā)明的化合物可以與適用于涂覆支架的可溶性的和/或生物可降解的聚合物相結合或者被包埋于其中。這類聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮，聚羥基-丙基曱基丙烯酰胺-苯酚，聚羥基乙基-天冬酰胺-苯酚，或者是被棕櫚殘基取代的聚乙氡基-聚賴氨酸，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚-￡-己內(nèi)酯，聚羥基丁酸，聚原酸酯，聚縮醛，聚二氫吡喃，聚氰基丙烯酸酯，以及交聯(lián)的水凝膠或者水凝膠兩性分子嵌段共聚凈勿。參見歐洲申"i青761251，歐洲申請604022，力口拿大專矛J2164684，以及PCT^^開申請W096/11668,W096/32143以及W096/38136。實施例使用具有CuKot射線(40千伏，40毫安)的BrukerAXSC2GADDS衍射計，自動化XYZ區(qū)間(stage),用于樣品的自動定位的激光視頻顯微鏡，以及HiStar二維空間探測器來獲得樣品的X-射線粉末衍射式樣。X-射線光學儀器使用的是單個的耦耳關有一個0.3毫米針孔瞄準4義的Gobel多層鏡(multilayermirror)。光束的發(fā)散度，即X-射線光束在樣品上的有效尺寸是大約4毫米。使用6-e連續(xù)掃描模式，其中樣品與探測器的距離為20厘米，得到一個3.2°到29.8°的26范圍。樣品的暴露時間通常是120秒。在環(huán)境溫度條件下操作的樣品是使用不經(jīng)磨碎的粉末制成的平板樣本。將大約1毫克到2毫克的樣品輕輕放置于載玻片上，制成平板樣本。在非環(huán)境溫度條件下操作的樣品是通過將樣品與一種熱傳導化合物一起放置于硅片上制成的。之后以每分鐘大約2(TC的加熱速度將樣品加熱至適當?shù)臏囟?，隨后保持等溫大約1分鐘，然后開始收集數(shù)據(jù)。為了獲得單一晶體結構的數(shù)據(jù)，使用裝載了OxfordCryosystemsCryostream冷卻裝置的Bruker-NoniusKappaCCD衍射計來完成XRPD(X-射線粉末衍射)測試。通常使用SIR-97(硅橡膠)或者SHELXS-97來溶解晶體結構，并且使用SHELXS-97對其進行精制。除非特別指明，氫原子是呈幾何學4非歹'J的，并且允i午進4亍各向《立牙多參婆t(isotropicdisplacementparameters)的才奇?zhèn)鞔纭Ｊ褂醚b載有一個50個樣品位置的自動取樣器的TAInstrumentsQ1000差式掃描量熱計來4欠集差式掃描量熱(DSC)凄丈:據(jù)。用作能量4交準標準和溫度才交準標準的是銦。以每分鐘10。C的速度將樣品加熱至10。C到23CTC。在一個掃描過程中，保持以每分鐘30毫升的速度使用氮氣吹洗流通過樣品。分析了l毫克到3毫克的樣品。全部樣品被;改置在一個密封的鋁盤中。<吏用TAInstrumentsQ50熱重分析計來收集熱重分析(TGA)數(shù)據(jù)，使用鎳/阿留麥爾鎳合金來進行校準，并且在每分鐘l(TC的掃描速度下運行。在測量過程中，保持以每分鐘60毫升的速度-使用氮氣吹洗流通過樣品。典型的，10毫克到20毫克的樣品被放置于預量皮重的柏坩鍋中。使用HidenIGAsorp7jc分吸附分并斤計來收集重量蒸發(fā)吸附(GVS)數(shù)據(jù)，上述HidenIGAsorp水分吸附分析計來自于HidenIsochem有限公司，并且運行CFRSorp軟件。典型的，樣品大小是10毫克。將樣品置于一系列相對濕度(RH)梯度中，記錄水分吸附/解吸附等溫線。關于附圖3,其中的相對濕度(RH)梯度曲線在表9中表示出來；兩次掃描完成了一個完整的測試周期。所有的才羊品都在典型的室內(nèi)濕度和溫度下(40%相對濕度，25°C)被裝入/耳又出。在重量蒸發(fā)吸附(GVS)分析之后，對所有樣品進4亍XRPD(X-射線粉末衍射)分析。在25°C、在0-90%相對濕度范圍內(nèi)以10%相對濕度為跨度的條件下，得到了標準等溫線。通過這些測試，可以測得與每分子多形體相關耳關的水分的水合作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表9:用于GVS分析的濕度梯度曲線盡管本發(fā)明通過實施方式進行了特別的表示和描述，本領域才支術人員可以理解，可以在形式和細節(jié)上進行各種改變，這種改變不會背離由后附的權利要求限定出的本發(fā)明的范圍。權利要求1.4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，該硫酸鹽至少60％的重量是晶體。2.4—[6—曱氧基一7—(3—p底"定—1—基—丙氧基)p奎卩坐啉—4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，該辟u酸鹽至少60%的重量是單一的晶體形式。3.4—[6—甲氧基一7—(3_—1—基—丙氧基)p查p坐啉一4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，該石克酸鹽至少80%的重量是單一的晶體形式。4.4-[6-曱氧基-7-(3-呱啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，該石克酸鹽至少95%的重量是單一的晶體形式。5.才艮據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是C型硫酸鹽。6.才艮據(jù)斥又利要求2所述的裙u酸鹽，其中所述的單一晶體形式是Y吏用在26角度為3.7。，11.1°,12.1°,15.5°,17.3°,22.6。，23.9°,25.6。以及29.0°時測得的X-射線粉末衍射峰值中的至少一個來定義的。7.根據(jù)權利要求6所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是使用附圖1所示的X-射線粉末衍射式樣來定義的。8.根據(jù)權利要求2所述的碗u酸鹽，其中所述的單一晶體形式是使用在59°C土3。C以及190。C土3。C時觀察到的吸熱轉折來定義的，其中對所述單一晶體形式進行的差式掃描量熱分析是在10'C/分鐘的掃描速度下進行的。9.才艮據(jù)權利要求2所述的辟u酸鹽，其中所述的單一晶體形式的每分子碌b酸鹽具有1.8到2.0分子水合的水。10.根據(jù)權利要求2所述的石危酸鹽，其中所述的單一晶體形式是由大約184。C到189。C的熔點來定義的，其中加熱速度是10'C/分鐘。11.根據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是B型辟b臥史鹽。12.根據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是使用在26角度為7.1°,8.0°,9.0°,11.1°,12.7°，14.4。，15.0。，16.1°,17.1°，19.4°,20.9°,23.4°以及24.4°時測得的X-射線粉末書f射峰^直中的至少一個來定義的。13.根據(jù)權利要求12所述的石克酸鹽，其中所述的單一晶體形式是使用附圖4所示的X-射線粉末衍射式樣來定義的。14.4艮據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是使用在50°C士3。C以及216。C士3。C時觀察到的吸熱轉折來定義的，其中對所述單一晶體形式進行的差式掃描量熱分析是在10'C/分鐘的掃描速度下進行的。15.才艮據(jù)^又利要求2所述的石危酸鹽，其中所述的單一晶體形式的每分子好u酸鹽具有6個到7個水合位點。16.根據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是由213℃的熔點來定義的，其中加熱速度是10℃/分鐘。17.根據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是F型硫酸鹽。18.根據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是使用在26角度為7.2。，9.0。,10.3°,16.6。，22.1。，22.80,24.0。，25.9。，26.6°以及27.9。時測得的X-射線粉末衍射峰值中的至少一個來定義的。19.根據(jù)權利要求18所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是使用附圖6所示的X-射線粉末衍射式樣來定義的。20.根據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式的每分子硫酸鹽具有0.4到0.6分子水合的水。21.根據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是G型》克S菱鹽。22.才艮據(jù)權利要求2所述的硫酸鹽，其中所述的單一晶體形式是4吏用在26角度為3.8。，10.1°,11.6。，13.0。，15.9°,17.2。，18.1°,22.2°,23.1°以及23.4°時測得的X-射線粉末衍射峰值中的至少一個來定義的。23.—種藥物組合物，包括一種藥學上可接受的載體或者稀釋劑；和4一[6—甲氧基-7—(3—哌啶—1—基—丙氧基)喹哇啉一4一基哌嗪一1_羧酸(4—異丙氧基苯基)一酰胺的硫酸鹽，該硫酸鹽至少60％的重量是單一的晶體形式。24.—種藥物組合物，包4舌一種藥學上可接受的載體或者稀釋劑；和4—[6-曱氧基-7-(3-p底口定—l一基-丙氧基)-1羧酸^唾啉-4-基)p-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的石克酸鹽，該石危酸鹽至少80%的重量是單一的晶體形式。25.—種藥物組合物，包括一種藥學上可接受的載體或者稀釋劑；和4一[6-曱氧基—7—(3-p底"定—1—基—丙氧基)查哇啉—4—基p底n秦一1—羧酸(4—異丙氧基苯基)一酰胺的石危酸鹽，該石克酸鹽至少95%的重量是單一的晶體形式。26.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是C型硫酸鹽。27.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式的每分子硫酸鹽具有1.8到2.0分子水合的水。28.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是由184℃的熔點來定義的，其中加熱速度是1℃/分鐘。29.根據(jù)利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是使用在26角度為3.7°,11.r，12.1°,15.5°,17.3°,22.6°,23.9°，25.6。以及29.0°時測得的X-射線粉末衍射峰值中的至少一個來定義的。30.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是使用在59°C士3℃以及190℃士3。C時觀察到的吸熱轉折來定義的，其中對所述單一晶體形式進行的差式掃描量熱分析是在10℃分鐘的掃描速度下進行的。31.根據(jù)權利要求26-30中任意一項所述的藥物組合物，其中所述的藥物可接受性載體是二氧化硅，微晶纖維素，預膠化淀粉，硬脂酰富馬酸鈉，以及蔗糖中的至少一種。32.根據(jù)權利要求31所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物的大約40°/。重量到大約60%重量是硫酸鹽。33.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是B型硫酸鹽。34.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式的每分子硫酸鹽具有6個到7個水合位點。35.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是由213℃的熔點來定義的，其中加熱速度是10℃分鐘。36.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是使用在26角度為7.1°,8.0°,9.0°,11.1°，12.7°，14.4°,15.00,16.1°，17.1，19.4。，20.9。，23.4°以及24.4°時觀'H尋6令X-射線粉末衍射峰值中的至少一個來定義的。37.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是使用在50。C士3。C以及216。C土3。C時觀察到的吸熱轉折來定義的，其中對所述單一晶體形式進行的差式掃描量熱分析是在10℃分鐘的掃描速度下進行的。38.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是F型硫酸鹽。39.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式的每分子硫酸鹽具有0.4到0.6分子水合的水。40.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是由212℃的熔點來定義的，其中加熱速度是10℃/分鐘。41.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是使用在26角度為7.2°，9.0°，10.3°,16.6°，22.1°,22.8°,24.0°，25.9°，26.6°以及27.9°時測得的X-射線粉末衍射峰值中的至少一個來定義的。42.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是G型硫酸鹽。43.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其中所述的單一晶體形式是使用在26角度為3.8°,10.1°,11.6°，13.0°，15.9°，17.2°，18.1°,22.2°,23.1°以及23.4°時測得的X-射線粉末衍射峰值中的至少一個來定義的。44.一種治療需要進行酪氨酸激酶抑制的患者的方法，包括向該患者施用有效劑量的4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌溱-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，該硫酸鹽至少60%的重量是單一的體形式。45.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中所述的酪氨酸激酶是FLT-3受體酪氨酸激酶。46.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中所述的疾病是肺癌，乳月泉癌，直腸癌，胰腺癌，以及前列腺癌。47.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中所述的單一晶體形式是C型硫酸鹽，B型硫酸鹽，F(xiàn)型硫酸鹽和G型硫酸鹽中的一種。48.—種治療患有神經(jīng)月交質(zhì)瘤或者急性'淋巴細胞白血病的患者的方法，包括向該患者施用有效劑量的4-[6-曱氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，該硫酸鹽至少60%的重量是單一的晶體形式。49.根據(jù)權利要求48所述的方法，其中所述的單一晶體形式是C型硫酸鹽，B型硫酸鹽，F(xiàn)型硫酸鹽和G型硫酸鹽中的一種。50.—種治療患有急性骨髓細胞性白血病的患者的方法，包括向該患者施用有效劑量的4-[6-曱氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺的硫酸鹽，該硫酸鹽至少60%的重量是單一的晶體形式。51.根據(jù)權利要求50所述的方法，其中所述的單一晶體形式是C型硫酸鹽，B型硫酸鹽，F(xiàn)型硫酸鹽和G型硫酸鹽中的一種。52.—種制備4-[6-曱氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4—基〗哌嗪—1—羧酸(4-異丙氧基笨基)-酰胺的硫酸鹽的方法，包括制備一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種單一晶體形式的碌u酸鹽，以及藥物可接受性載體或者稀釋液，并且?；鲜鏊幬锝M合物。53.根據(jù)權利要求52所述的方法，其中所述的?；▽ι鲜鏊幬锝M合物進行滾輪式壓實。54.才艮才居4又利要求53所述的方法，其中所述的藥物組合物進一步包括二氧化硅，樣i晶纖維素，預膠化淀粉，硬脂酰富馬酸以及蔗糖中的至少一種。55，根據(jù)權利要求54所述的方法，其中所述的滾輪式壓實步驟發(fā)生在大約60巴到大約100巴的壓力下。56.根據(jù)權力利要求52所述的包括4—[6-曱氧基-7-(3—哌啶—1—基—丙氧基)喹唑啉一4—基－哌嗪—1一羧酸(4—異丙氧基苯基)-酰胺硫酸鹽的藥物組合物。57.根據(jù)權利要求55所述的包括-[6-曱氧基-7-(3-哌啶—1_基—丙氧基)喹唑啉—4—基]哌嗪—1—羧酸(4一異丙氧基苯基)-酰胺硫酸鹽的藥物組合物。全文摘要這里公開了4-[6-甲氧基-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸(4-異丙氧基苯基)-酰胺硫酸鹽的晶體形式，該晶體形式可以被用來進行制藥上的應用。所述硫酸鹽的特定的單一晶體形式通過各種性質(zhì)和物理測試進行了定義。同樣的，也公開了制備所述硫酸鹽的方法，以及使用這些鹽類來抑制宿主中過剩的酪氨酸激酶的活性，用來治療許多疾病，包括心血管病(例如，動脈硬化和血管梗塞)，腫瘤(例如，白血病例如急性淋巴細胞白血病)，腎小球硬化纖維化疾病和炎癥，以及細胞擴增類疾病的常規(guī)治療。文檔編號C07D239/94GK101208310SQ200680023227公開日2008年6月25日申請日期2006年7月20日優(yōu)先權日2005年7月20日發(fā)明者克雷格·格蘭特,霍阿·Q·盧昂,馬克·D·安吉利諾申請人:千禧藥品公司