專利名稱：包含不飽和或環(huán)狀連接基團(tuán)的雜芳基取代的酰胺及其作為藥物的用途的制作方法
專利說明包含不飽和或環(huán)狀連接基團(tuán)的雜芳基取代的酰胺及其作為藥物的用途 本發(fā)明涉及式I的N-烷基酰胺，
其中A、Het、X、R1、R2和R3具有下文所示含義，其調(diào)節(jié)內(nèi)皮氧化氮(NO)合酶的轉(zhuǎn)錄并且是有用的藥物活性化合物。具體地說，式I的化合物上調(diào)酶內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)并且可適用于其中要求增加所述酶的表達(dá)或者增加NO水平或使降低的NO水平正?；那闆r中。本發(fā)明另外涉及了式I的化合物的制備方法、包含它們的藥物組合物和式I的化合物用于制備刺激內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)用藥劑或治療包含心血管病癥例如動脈粥樣硬化、血栓癥、冠心病、高血壓和心功能不全等各種疾病的用途。
內(nèi)皮NO合酶(eNOS，NOS-III)屬于三種同功酶的組，所述同功酶通過氧化精氨酸來產(chǎn)生氧化氮(一氧化氮，NO)。內(nèi)皮釋放的NO在大量關(guān)鍵的心血管機(jī)制中是至關(guān)重要的。它具有血管舒張效應(yīng)并抑制血小板的聚集、白細(xì)胞與內(nèi)皮的粘連和內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞的增殖。
內(nèi)皮NO合酶在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上都進(jìn)行生理與病理調(diào)節(jié)。已經(jīng)存在于內(nèi)皮中的酶通過特定氨基酸的磷酸化、以及通過與特定蛋白質(zhì)的直接相互作用而發(fā)生依賴鈣和不依賴鈣的活化。這種NO釋放(通常是短暫的)的刺激物是細(xì)胞外精氨酸、17β-雌激素和由血流施加于內(nèi)皮腔表面的機(jī)械刺激(剪切應(yīng)力)。后者另外引起對eNOS在轉(zhuǎn)錄水平上的調(diào)節(jié)。因此，例如，Sessa等(Cire.Research 74(1994)349)能夠借助運(yùn)動訓(xùn)練和與之相關(guān)的剪切應(yīng)力增加而獲得eNOS的顯著增加。
尚沒有明確證實轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)在體內(nèi)是否有關(guān)。因此例如，在施用大劑量精氨酸之后，冠心病患者的內(nèi)皮-依賴性血管舒張僅有短暫的改善。
另一方面，eNOS蛋白上調(diào)的意義在科學(xué)上已獲得公認(rèn)。因而，有發(fā)現(xiàn)顯示HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀(simvastatin)的保護(hù)性質(zhì)除了歸因于降脂以外，還可以在部分程度上歸因于體內(nèi)eNOS表達(dá)的增加(Endres等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(1998)8880)。另外已知，在日本人群中eNOS基因的5’-旁側(cè)區(qū)(“eNOS啟動子”)中的單點突變以及與此有關(guān)的eNOS基因轉(zhuǎn)錄的比率的降低與冠狀動脈痙攣危險性的增加有關(guān)(Nakayama等，Circulation 99(1999)2864)。
因此，目前假設(shè)eNOS調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后機(jī)理在大量病癥中，尤其在心血管病癥中被嚴(yán)重干擾。即使在多種心血管病癥的非常早期階段，血管內(nèi)層內(nèi)皮(endothelium lining)的這種類型的機(jī)能障礙也有可能引起生物活性NO的缺乏，這表現(xiàn)為呈可檢測到的病理生理學(xué)與形態(tài)學(xué)改變形式的病癥進(jìn)展。因此，早期動脈粥樣硬化形成中的關(guān)鍵步驟因內(nèi)皮NO釋放減少而加速，例如低密度脂蛋白的氧化，血管內(nèi)膜中單核細(xì)胞的補(bǔ)充與沉積和內(nèi)膜細(xì)胞的增殖。動脈粥樣硬化形成的后果是血管內(nèi)側(cè)斑塊的生成，這反過來又可以通過減少剪切應(yīng)力繼而引起內(nèi)皮NO釋放的進(jìn)一步減少和病理學(xué)的進(jìn)一步惡化。由于內(nèi)皮NO也是一種血管舒張劑，它的減少還經(jīng)常引起高血壓，這作為一種獨立性危險因素可能導(dǎo)致進(jìn)一步的器官損害。
因此，治療這些病癥的療法的目的必須是通過增加內(nèi)皮NO表達(dá)而中斷這一連串的事件。體外引起預(yù)先損傷的血管中NO合酶過度表達(dá)的基因轉(zhuǎn)移實驗事實上能夠?qū)股鲜鲞^程并因此證明了這種方法的正確性(Varenne等，Hum.Gene Ther.11(2000)1329)。
文獻(xiàn)中已公開了一些低分子量化合物，它們在細(xì)胞培養(yǎng)物中可以對eNOS轉(zhuǎn)錄和表達(dá)產(chǎn)生直接影響。對于已被提及的他汀類，其可能在體內(nèi)顯示出上述eNOS的增加作為副作用。但是，考慮到這類物質(zhì)的副作用的已知范圍，還不清楚在毒理學(xué)上沒有問題的劑量下這種效應(yīng)能到何種程度。Liao等在WO 99/47153和WO 00/03746中要求保護(hù)rhoGTPase抑制劑和影響肌動蛋白細(xì)胞骨架的組織化的藥劑用于增加內(nèi)皮細(xì)胞中的eNOS和用于治療各種病癥例如中風(fēng)或肺動脈高壓的用途，不過沒有指明實現(xiàn)這一目的具體方式。WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546、WO02/064565、WO 2004/014369、WO 2004/014372和WO 2004/014842中已描述了上調(diào)內(nèi)皮NO合酶表達(dá)的某些酰胺衍生物，特別是其中環(huán)烷基環(huán)稠合到苯環(huán)或雜芳環(huán)上的N-環(huán)烷基酰胺。WO 2004/094425中已描述了上調(diào)內(nèi)皮NO合酶表達(dá)的某些三氮雜-和四氮雜-蒽二酮衍生物。仍存在對上調(diào)內(nèi)皮NO合酶表達(dá)并具有有利的性能特征和用于治療各種疾病例如動脈粥樣硬化、冠心病或心功能不全的藥物的另外的化合物的需要。令人驚奇的是，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)式I的化合物是內(nèi)皮NO合酶轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑并且特別的說是刺激或上調(diào)eNOS的表達(dá)，并且對于治療各種疾病例如上述心血管病癥而言是有用的。
本發(fā)明的主題是呈其任何立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式的式I的化合物，
其中 A選自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式III的基團(tuán)，
其中在式II和III中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代； Het為5-元或6-元、單環(huán)芳族基團(tuán)，所述基團(tuán)含有選自N、NR13、O和S的一個或兩個相同或不同的雜環(huán)部分(hetro ring member)并且可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代； X選自直接的鍵、CH2、O和NH； R1和R2彼此獨立地選自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氫，其中基團(tuán)(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且基團(tuán)CnH2n均可由選自氟和(C1-C4)-烷基的一個或多個相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由一個或多個相同或不同的取代基R7取代， 或者R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個或兩個另外的雜環(huán)部分，其可相同或不同，條件是來自系列O、S、SO和SO2的兩個環(huán)部分(ringmember)不能存在于相鄰的環(huán)位置，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代； R3選自苯基、萘基和雜芳基，其均可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代； R4選自(C1-C4)-烷基和氟； R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-； R6選自氟、OH、氧、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3； R7選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-； R8選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代； R12選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代； R13選自氫、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代，其中所有的基團(tuán)R13彼此獨立并且可相同或不同； 雜芳基為含有選自N、NR13、O和S的一個、兩個或三個相同或不同的雜環(huán)部分的5-元或6-元單環(huán)芳族基團(tuán)； n為0、1或2，其中所有的數(shù)字n彼此獨立并且可相同或不同； q為1、2、3、4或5； r為0或1； s為1、2、3或4。
本發(fā)明的另一個主題是呈其任何立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的形式的式Ia的化合物用于制備刺激內(nèi)皮NO合酶表達(dá)的藥物和用于治療其中要求所述刺激或增加NO水平的疾病，例如心血管病癥如動脈粥樣硬化、冠心病或心功能不全或在此上面或下面所述的任何其它疾病的用途
其中 A選自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式III的基團(tuán)，
其中在式II和III中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代； Het為5-元至10-元的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)，所述基團(tuán)含有選自N、NR13、O和S的一個或多個相同或不同的雜環(huán)部分并且可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代； X選自直接的鍵、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)，或者X不存在并且在該情況下表示基團(tuán)R3的苯基、萘基或雜芳基稠合到基團(tuán)Het上； R1和R2彼此獨立地選自(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-烯基、(C3-C10)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氫，其中基團(tuán)(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-烯基和(C3-C10)-炔基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且CnH2n均可由選自氟和(C1-C4)-烷基的一個或多個相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由一個或多個相同或不同的取代基R7取代， 或R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個或兩個另外的雜環(huán)部分，其可相同或不同，條件是來自系列O、S、SO和SO2的兩個環(huán)部分不能存在于相鄰的環(huán)位置，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代； R3選自苯基、萘基和雜芳基，其均可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C3)-亞烷基二氧、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代； R4選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧； R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、苯基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中苯基可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代； R6選自氟、OH、氧、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基巰基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3； R7選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C3)-亞烷基二氧、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-； R8選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C3)-亞烷基二氧、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代； R12選自氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((C1-C6)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代； R13選自氫、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代，其中所有的基團(tuán)R13彼此獨立并且可相同或不同； 雜芳基為含有選自N、NR13、O和S的一個或多個相同或不同的雜環(huán)部分的5-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)； n為0、1、2或3，其中所有的數(shù)字n彼此獨立并且可相同或不同； q為1、2、3、4或5； r為0或1； s為1、2、3或4。
如果在式I和Ia的化合物中任何基團(tuán)、取代基、雜環(huán)部分、數(shù)字或其它特征例如R4、R5、R6、R7、R8、R12、R13、烷基、數(shù)字n等可出現(xiàn)多次，則它們均可彼此獨立地具有任一種所示含義并且在每種情況下可彼此相同或不同。例如，在二烷基氨基中，烷基可相同或不同。
烷基、烯基和炔基可以是線形的，即直鏈，或支化的。這在它們是其它基團(tuán)，例如烷氧基(＝烷氧基，即烷基-O-基團(tuán))、烷氧基羰基或烷基取代的氨基的一部分時或者在它們被取代時也是適用的。取代的烷基、烯基和炔基可由一個或多個，例如一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置。烷基的實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、上述基團(tuán)的n-異構(gòu)體、異丙基、異丁基、異戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基或3，3-二甲基丁基。烯基和炔基優(yōu)選分別含有一個雙鍵或三鍵，其可存在于基團(tuán)的任何所需位置。烯基和炔基的實例為丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、癸-3-烯基、癸-9-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。
只要可以適用，關(guān)于烷基、烯基和炔基的前述解釋相應(yīng)地適用于二價烷基、烯基和炔基，即可存在于基團(tuán)A中和二價亞烷基二氧基團(tuán)例如-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-CH2-O-的烷二基和亞烷基、烯二基和亞烯基、和炔二基和亞炔基，例如亞甲基-CH2-和基團(tuán)-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-、亞丙烯基-CH＝CH-CH2-和亞丙炔基-C≡C-CH2-、和基團(tuán)CnH2n。只要可以適用，這些基團(tuán)還可以是直鏈或支化的和/或可以由一個或多個，例如一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置，包括作為雙鍵和三鍵的一部分的碳原子。當(dāng)然，取代基的數(shù)量通常不能超過未取代的母體體系中可由取代基替換的氫原子的數(shù)量，并且例如在CH2基團(tuán)的情況下可以僅為一個或兩個。其中數(shù)字n為1、2或3的基團(tuán)CnH2n的實例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-。如果基團(tuán)CnH2n中的數(shù)字n或基團(tuán)(CH2)r中的數(shù)字r為0(＝零)，連接到基團(tuán)CnH2n或(CH2)r上的兩個基團(tuán)直接經(jīng)單鍵彼此連接。類似地，如果基團(tuán)X為直接的鍵，則基團(tuán)R3和Het直接經(jīng)單鍵彼此連接。
環(huán)烷基的實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基和環(huán)癸基。取代的環(huán)烷基可由一個或多個，例如一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置。通常，除了任何其它規(guī)定的取代基以外，所有的環(huán)烷基還可帶有一個或多個，例如一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，所述取代基可位于任何所需位置。烷基取代的環(huán)烷基的實例為4-甲基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基或2，3-二甲基環(huán)戊基。
前面關(guān)于環(huán)烷基的解釋相應(yīng)地適用于二價環(huán)烷基，即環(huán)烷二基和亞環(huán)烷基，例如式III的基團(tuán)和存在于式II的基團(tuán)中并且在數(shù)字r為0的情況下表示式II的基團(tuán)的環(huán)狀子基團(tuán)。這些基團(tuán)還可由一個或多個，例如一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同的取代基取代，所述取代基可位于任何所需位置。當(dāng)然，取代基的數(shù)量通常不能超過未取代的母體體系中可由取代基替換的氫原子的數(shù)量。經(jīng)位置1和2中的兩個環(huán)原子鍵接到相鄰基團(tuán)上的存在于式II的基團(tuán)中或表示式II的基團(tuán)的二價環(huán)狀子基團(tuán)的實例為環(huán)丙-1，2-二基、環(huán)丁-1，2-二基、環(huán)戊-1，2-二基、環(huán)己-1，2-二基、環(huán)庚-1，2-二基。經(jīng)位置1和3中的兩個環(huán)原子鍵接到相鄰基團(tuán)上的式III的二價基團(tuán)的實例為環(huán)丁-1，3-二基、環(huán)戊-1，3-二基、環(huán)己-1，3-二基、環(huán)庚-1，3-二基。
如果可未被取代或被取代的象苯基、萘基和雜芳基的基團(tuán)由一個或多個取代基所取代，則通常它可帶有例如一個、兩個、三個、四個或五個相同或不同的取代基。取代基可位于任何所需位置。取代的雜芳基可在環(huán)碳原子和/或適當(dāng)?shù)沫h(huán)氮原子，即在母體環(huán)體系內(nèi)帶有氫原子的環(huán)氮原子上被取代，其中如果不另外指出，在所述取代的環(huán)氮原子上的優(yōu)選取代基為烷基，例如(C1-C4)-烷基。適合的環(huán)氮原子，例如吡啶環(huán)或喹啉環(huán)中的環(huán)氮原子還可作為N-氧化物或季鹽存在，后者優(yōu)選具有衍生自生理學(xué)上可接受的酸的反陰離子。在單取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位上。在二取代的苯基中，取代基可位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位上。在三取代的苯基中，取代基可位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位上。萘基可以為萘-1-基或萘-2-基。在單取代的萘-1-基中，取代基可位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位上。在單取代的萘-2-基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位上。在二取代的萘基中，取代基同樣可存在于經(jīng)其鍵接萘基的環(huán)上和/或其它環(huán)上的任何所需位置。
雜芳基優(yōu)選為5-元或6-元單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)或9-元或10-元雙環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中雙環(huán)基團(tuán)含有稠合到5-元上的6-元環(huán)或兩個稠合的6-元環(huán)。在雙環(huán)雜芳基中，一個或兩個環(huán)可以為芳族的并且一個或兩個環(huán)可含有雜環(huán)部分。優(yōu)選雜芳基和其它雜環(huán)基含有一個、兩個或三個，例如一個或兩個相同或不同的環(huán)雜環(huán)部分。雜芳基和其它雜環(huán)基中的雜環(huán)部分或環(huán)雜原子通常選自N、O和S，其中N包括如在5-元芳族雜環(huán)例如吡咯、吡唑或咪唑的情況下帶有氫原子或任何取代基的環(huán)氮原子。雜芳基和其它雜環(huán)基中的雜環(huán)部分可位于任何所需位置，條件是所得到的雜環(huán)體系是本領(lǐng)域已知的和穩(wěn)定的并且適合作為藥物中的子基團(tuán)。例如，通常來自系列O和S的兩個原子不能存在于相鄰的環(huán)位置上。雜芳基和其它雜環(huán)基的母體體系雜環(huán)的實例為吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、唑(＝1，3-唑)、異唑(＝1，2-唑)、噻唑(＝1，3-噻唑)、異噻唑(＝1，2-噻唑)、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、1，3-苯并二唑(＝1，2-亞甲基二氧苯)、1，3-苯并唑、1，3-苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、1，4-苯并二烷(＝1，2-亞乙基二氧苯)、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、2，3-二氮雜萘、噻吩并噻吩(thienothiophene)、1，8-二氮雜萘(1，8-naphthyridine)和二氮雜萘(naphthyridine)、吖啶或蝶啶。雜芳基和其它雜環(huán)基可經(jīng)任何所需適合的環(huán)碳原子和，在氮雜環(huán)的情況下，環(huán)氮原子鍵接。優(yōu)選它們經(jīng)環(huán)碳原子鍵接。例如，苯硫基(＝噻吩基)可以為噻吩-2-基或噻吩-3-基，吡啶基可以為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，咪唑基可以為，例如1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基，喹啉基可以為喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基。在單取代的吡啶-2-基中，取代基可位于3-位、4-位、5-位或6-位上，在單取代的吡啶-3-基中，取代基可位于2-位、4-位、5-位或6-位上，在單取代的吡啶-4-基中，取代基可位于2-位或3-位上。
只要可以適用，前面關(guān)于雜芳基的解釋相應(yīng)地適用于二價雜芳基，即雜亞芳基，即式I和Ia中的基團(tuán)Het。通常，二價雜芳基可經(jīng)包括環(huán)碳原子和/或，在氮雜環(huán)的情況下，環(huán)氮原子的任意兩個所需要的適合的環(huán)原子鍵接到相鄰的基團(tuán)上。優(yōu)選它們經(jīng)任意兩個環(huán)碳原子鍵接，特別是在基團(tuán)Het的情況下。在二價雙環(huán)雜芳基的情況下，經(jīng)其將它鍵接到相鄰的基團(tuán)上的位置可以位于相同的環(huán)上或不同的環(huán)上。在衍生自例如呋喃或噻吩的二價基團(tuán)的情況下，可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位或3，4-位上鍵接相鄰的基團(tuán)。衍生自1，3-噻唑的二價基團(tuán)可以是1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基或1，3-噻唑-4，5-二基。衍生自吡啶的二價基團(tuán)可以是吡啶-2，3-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，5-二基、吡啶-2，6-二基、吡啶-3，4-二基或吡啶-3，5-二基。在不對稱二價基團(tuán)的情況下，本發(fā)明包括所有的位置異構(gòu)體，即在例如吡啶-2，5-二基的情況下，它包括其中一個相鄰的基團(tuán)存在于2-位上并且另一個相鄰的基團(tuán)存在于5-位上的化合物以及其中一個相鄰的基團(tuán)存在于5-位上并且另一個相鄰的基團(tuán)存在于2-位上的化合物。取決于化合物命名法中相鄰基團(tuán)的等級次序，在化合物的命名中，相鄰基團(tuán)的位置的編號可與所指出的不同，并且，例如吡啶-2，5-二基可命名為吡啶-3，6-二基。
只要可以適用，以上解釋還相應(yīng)地適用于在基團(tuán)X不存在的情況下通過基團(tuán)R3稠合到基團(tuán)Het上形成的芳族雜環(huán)。在式Ia的各個化合物中，還可命名為R3-X′-Het-以使其與式I的化合物中的R3-X-Het-區(qū)別開的式Ia中表示R3-X-Het-殘基的所得到的多環(huán)雜芳基是雙環(huán)或三環(huán)或四換體系，優(yōu)選雙環(huán)或三環(huán)體系，更優(yōu)選雙環(huán)體系，并且含有選自N、NR13、O和S的一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個相同或不同的雜環(huán)部分。表示R3的苯基或萘基或雜芳基可經(jīng)R3中的任何適合的鍵和基團(tuán)Het中任何適合的鍵稠合到或縮合到(condensed to)基團(tuán)Het上，條件是所得到的多環(huán)雜芳基在本領(lǐng)域已知是穩(wěn)定地并且適合作為藥物中的子基團(tuán)并且在所得到的基團(tuán)中至少鍵接到A上的環(huán)可以是芳環(huán)，即在5-元或6-元單環(huán)的情況下含有6個共軛π電子。例如，如果式Ia的化合物中的基團(tuán)Het為吡啶環(huán)，則X不存在并且R3為苯基，后面的碳環(huán)可稠合到吡啶環(huán)中位置2與3之間的鍵上或位置3與4之間的鍵上，并且表示R3-X-Het-殘基的所得到的多環(huán)雜芳基為喹啉基或異喹啉基。如果表示R3的萘基稠合到表示Het的吡啶環(huán)上，則表示R3-X-Het-殘基的所得到的多環(huán)雜芳基為氮雜蒽基或氮雜菲基。在X不存在的情況下存在的多環(huán)雜芳基可經(jīng)任何適合的環(huán)原子，優(yōu)選在源于基團(tuán)Het的芳環(huán)中的環(huán)碳原子，鍵接到基團(tuán)A上，并且可由以上針對單獨的基團(tuán)R3和Het所列的取代基所取代。
可由R1和R2與帶有R1和R2的式I和Ia中所描述的N-CO基團(tuán)一起形成的雜環(huán)(該環(huán)為內(nèi)酰胺環(huán))可以是4-元、5-元、6-元、7-元、8-元、9-元或10-元的，并且可以是飽和的，即在環(huán)內(nèi)不含有雙鍵，或不飽和的，包括部分不飽和的和芳族的，特別是部分不飽和的，并且在環(huán)內(nèi)含有例如一個、兩個、三個或四個雙鍵，條件是各個環(huán)體系在本領(lǐng)域已知是穩(wěn)定的并且適合作為藥物中的子基團(tuán)。由R1和R2與N-CO基團(tuán)一起形成的雜環(huán)殘基(該殘基經(jīng)所述式I和Ia中所描述的N-CO基團(tuán)中的氮原子鍵接到基團(tuán)A上)的實例為2-氧-氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧-吡咯烷-1-基、2-氧-2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、2-氧-哌啶-1-基、2-氧-1，2，3，4-四氫吡啶-1-基、2-氧-1，2，5，6-四氫吡啶-1-基、2-氧-1，2-二氫吡啶-1-基、2-氧-azepan-1-基、2-氧-azocan-1-基、2-氧-azecan-1-基、2-氧-八氫環(huán)五[b]吡咯-1-基、2-氧-2，3-二氫-1H-吲哚-1-基、2-氧-八氫-1H-吲哚-1-基、1-氧-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基、1-氧-八氫-1H-異吲哚-2-基、2-氧-1，2-二氫喹啉-1-基、2-氧-1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、2-氧-十氫喹啉-1-基、1-氧-1，2-二氫異喹啉-2-基、3-氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、1-氧-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、1-氧-十氫異喹啉-2-基、3-氧-十氫異喹啉-2-基、4-氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、6-氧-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基、3-氧-吡唑烷-2-基、2-氧-咪唑烷-1-基、5-氧-咪唑烷-1-基、2-氧-六氫嘧啶-1-基、6-氧-六氫嘧啶-1-基、2-氧-1，2-二氫嘧啶-1-基、2-氧-哌嗪-1-基、2-氧-[1，3]diazepan-1-基、7-氧-[1，3]diazepan-1-基、2-氧-[1，4]diazepan-1-基、7-氧-[1，4]diazepan-1-基、2-氧-唑烷-3-基、2-氧-[1，3]嗪-3-基、2-氧-[1，3]oxazepan-3-基、3-氧-嗎啉-4-基、3-氧-[1，4]oxazepan-4-基、5-氧-[1，4]oxazepan-4-基、2-氧-噻唑烷-3-基、2-氧-[1，3]噻嗪烷-3-基、3-氧-硫代嗎啉-4-基、3-氧-3，4-二氫-2H-[1，4]噻嗪-4-基、2-氧-[1，3]thiazepan-3-基、3-氧-[1，4]thiazepan-4-基、5-氧-[1，4]thiazepan-4-基。如通常針對可由R1和R2與N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)所適用，雜環(huán)基的所有列出的實例可未被取代或如上所述被例如R8取代。例如，它們可在一個或多個，例如一個、兩個或三個，優(yōu)選一個或兩個，更優(yōu)選一個環(huán)碳原子上被除了所列名稱中所提及的氧基以外另外的氧基，和/或被一個或多個，例如一個、兩個、三個或四個，優(yōu)選一個或兩個相同或不同的烷基例如甲基取代，和/或在一個或多個環(huán)氮原子上被表示R12的(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基-CO-例如甲基或乙?；〈?。由另外的氧基取代的上述基團(tuán)的實例包括2，5-二氧-吡咯烷-1-基、2，6-二氧-哌啶-1-基、2，5-二氧-咪唑烷-1-基、2，6-一二氧-六氫嘧啶-1-基、1，3-二氧-2，3-二氫-1H-異吲哚-2-基(＝1，3-二氧-異吲哚-2-基)和2，4-二氧-噻唑烷-3-基。此外，如針對通常由R1和R2與N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)所適用的，所列雜環(huán)基中的環(huán)硫原子可帶有一個或兩個氧基，即雙鍵鍵接的氧原子，并因此成為SO或SO2基團(tuán)，即亞砜或砜基團(tuán)或S-氧化物或S，S-二氧化物。例如，3-氧-硫代嗎啉-4-基基團(tuán)中的硫原子可帶有一個或兩個氧基，并且除了3-氧-硫代嗎啉-4-基基團(tuán)以外，基團(tuán)1，3-二氧-硫代嗎啉-4-基和1，1，3-三氧-硫代嗎啉-4-基也可存在于本發(fā)明的化合物中。
鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟或氯。
當(dāng)鍵接到碳原子上時氧基可代替母體體系碳原子上的兩個氫原子。因此，如果CH2基團(tuán)由氧取代，即由雙鍵鍵接的氧原子取代，它成為CO基團(tuán)。顯然，氧基不能作為芳環(huán)中碳原子上的取代基存在。
本發(fā)明包括式I和Ia的化合物的所有立體異構(gòu)形式及其鹽。關(guān)于各個手性中心，與任何其它手性中心無關(guān)，式I和Ia的化合物可以S構(gòu)型或基本上為S構(gòu)型、或以R構(gòu)型或基本上為R構(gòu)型、或作為S異構(gòu)體和R異構(gòu)體以任意比例的混合物存在。本發(fā)明包括所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體和兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物，例如對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體以所有比例的混合物。因此，根據(jù)本發(fā)明可作為對映異構(gòu)體存在的化合物可以對映異構(gòu)上純的形式，作為左旋對映體和作為右旋對映體、和以兩種對映異構(gòu)體以所有比例的混合物包括消旋物的形式存在。在例如雙鍵或環(huán)，包括基團(tuán)-CH＝CH-CH2-中的雙鍵和表示基團(tuán)A的式II和III或其中存在的基團(tuán)中的環(huán)烷烴環(huán)上，在E/Z同分異構(gòu)、或順式/反式異構(gòu)的情況下，本發(fā)明包括E形和Z形、或順式和反式、以及這些形式以任意比例的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，可以兩種或多種立體異構(gòu)形式存在的化合物是純的、或基本上是純的單一立體異構(gòu)體。單一立體異構(gòu)體的制備可例如通過用慣用方法，例如用色譜或結(jié)晶分離異構(gòu)體混合物、通過在合成中使用立體化學(xué)一致的起始原料、或通過立體選擇性合成進(jìn)行。任選地，可在立體異構(gòu)體的分離之前進(jìn)行衍生。分離立體異構(gòu)體混合物可在合成過程中式I或Ia的化合物階段或在起始原料或中間體階段進(jìn)行。本發(fā)明還包括式I和Ia的化合物的所有互變異構(gòu)形式及其鹽。
在式I和Ia的化合物含有一個或多個酸性和/或堿性基團(tuán)，即形成鹽的基團(tuán)的情況下，本發(fā)明還包括相應(yīng)的生理學(xué)上或毒理學(xué)上可接受的鹽，即無毒鹽類，特別是它們的制藥學(xué)上可接受的鹽。因此，含有酸性基團(tuán)的式I和Ia的化合物可存在于上述基團(tuán)上，并且根據(jù)本發(fā)明可例如以堿金屬鹽、堿土金屬鹽或銨鹽使用。上述鹽的更具體的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、季銨鹽例如四烷基銨鹽、或酸與氨或有機(jī)胺例如乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的加成鹽。含有堿性基團(tuán)，即可被質(zhì)子化的基團(tuán)的式I和Ia的化合物可存在于所述基團(tuán)上并且根據(jù)本發(fā)明可例如以其與無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽的形式使用。適合的酸的實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、醋酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、檸檬酸、己二酸和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的酸。如果式I和Ia的化合物在分子中同時含有酸性和堿性基團(tuán)時，除了所提及的鹽形式以外本發(fā)明還包括內(nèi)鹽或甜菜堿或兩性離子。式I和Ia的化合物的鹽可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通用方法，例如通過在溶劑或稀釋劑中使式I或Ia的化合物與有機(jī)或無機(jī)酸或堿接觸，或通過由另一種鹽的陰離子交換或陽離子交換獲得。本發(fā)明還包括式I的化合物的所有鹽，所述鹽由于低的生理相容性不適于直接用在藥物中，但其可例如作為用于化學(xué)反應(yīng)或用于制備生理學(xué)上可接受的鹽的中間體使用。
本發(fā)明進(jìn)一步包括式I和Ia的化合物的所有溶劑化物，例如水合物或與醇的加合物、式I和Ia的化合物的活性代謝物、以及式I和Ia的化合物的藥物前體和衍生物，其在體外可以不必顯示出藥理活性，但其在體外被轉(zhuǎn)化成藥理活性化合物，例如羧酸基的酯或酰胺。
在式I和Ia的化合物中基團(tuán)A優(yōu)選選自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，
其中在式II中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。更優(yōu)選在式I和Ia的化合物中基團(tuán)A選自-C≡C-CH2-，該基團(tuán)經(jīng)三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，其中在式II中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。特別優(yōu)選在式I和Ia的化合物中基團(tuán)A為式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，其中在式II中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中式II的基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，基團(tuán)A選自-CH＝CH-CH2-和-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上并且該基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，基團(tuán)A選自式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式III的基團(tuán)，其中在式II和III中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中式II和III的基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。
在式II的基團(tuán)中數(shù)字q優(yōu)選為1、2或3，更優(yōu)選1或2。在本發(fā)明的一個實施方案中，數(shù)字q為1、3或4。在本發(fā)明的另一個實施方案中，數(shù)字q為1并因此在式I和Ia中表示基團(tuán)A的式II的所得到的基團(tuán)為包含環(huán)丙烷環(huán)的式IIa的基團(tuán)，
其經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，并且其中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中式IIa的基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。式II和IIa中存在的r優(yōu)選為零，并且式II或IIa的所得到的基團(tuán)，即表示基團(tuán)A的式IIb和IIc的基團(tuán)經(jīng)單鍵直接鍵接到基團(tuán)NR2上。在式IIb和IIc中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子的直線來描述。式IIb和IIc的基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。在本發(fā)明的一個實施方案中，在式I和Ia的化合物中基團(tuán)A為基團(tuán)IIc，其中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子的直線來描述并且其可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，基團(tuán)A為式IIb的基團(tuán)。式III中存在的數(shù)字s為1或2，更優(yōu)選1。在本發(fā)明的一個實施方案中，s為2或3。在本發(fā)明的一個實施方案中，基團(tuán)A未被取代，即未被取代基R4取代。在本發(fā)明的另一個實施方案中，鍵接到表示基團(tuán)A的基團(tuán)-CH＝CH-CH2-中-CH＝CH-殘基上的基團(tuán)R3-X-Het-和-CH2-N(R2)-CO-R1相對于彼此以E-位(＝反位)存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在數(shù)字r為零的情況下，在表示基團(tuán)A的式II、IIa、IIb、IIc的基團(tuán)中鍵接到環(huán)烷烴環(huán)上的基團(tuán)R3-X-Het-和-CH2-N(R2)-CO-R1，或基團(tuán)R3-X-Het-和-N(R2)-CO-R1相對于彼此以E-位(＝反位)存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在表示基團(tuán)A的式III的基團(tuán)中鍵接到環(huán)烷烴環(huán)上的基團(tuán)R3-X-Het-和-N(R2)-CO-R1相對于彼此以E-位(＝反位)存在。
在式Ia的化合物中二價基團(tuán)Het優(yōu)選如式I的化合物中所定義。即，本發(fā)明的一個實施方案涉及如上所示定義的式I的化合物，其呈其任何立體異構(gòu)形式或立體異構(gòu)形式以任意比例的混合物，或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備刺激內(nèi)皮NO合酶表達(dá)的藥物，和用于治療其中要求上述刺激或增加NO水平的疾病，例如心血管病癥例如動脈粥樣硬化、冠心病或心功能不足或本文上面或下面提及的任何其它疾病。
更優(yōu)選，式I和Ia的化合物中二價基團(tuán)Het為式IV的二價芳族基團(tuán)
其中G選自N和CH且L選自S、O、NR13、CH＝CH、CH＝N和N＝CH，并且其可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代，即其中一個或多個環(huán)碳原子可帶有取代基R5代替式IV中所描述碳原子上存在的氫原子或其在基團(tuán)G和L的定義中所規(guī)定，條件是式IV中所描述的環(huán)體系包括至少一個雜環(huán)部分，即基團(tuán)NR13或N、S或O原子作為環(huán)部分。在式IV的環(huán)體系中R5和R13如以上關(guān)于式I和Ia的化合物所述進(jìn)行定義。特別優(yōu)選式I和Ia的化合物中的基團(tuán)Het和式IV的基團(tuán)選自雜亞芳基吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，即吡啶、噻唑、唑、咪唑和噻吩的二價殘基，其均可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代并且其中咪唑二基的環(huán)氮原子之一(其表示在基團(tuán)L的定義中基團(tuán)NR13中的氮原子)帶有選自氫和(C1-C4)-烷基的基團(tuán)。更特別優(yōu)選式I和Ia的化合物中的基團(tuán)Het和式IV的基體選自雜亞芳基吡啶二基、噻唑二基、咪唑二基和噻吩二基，特別優(yōu)選吡啶二基和噻唑二基，其均可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代并且其中咪唑二基的環(huán)氮原子之一(其表示在基團(tuán)L的定義中基團(tuán)NR13中的氮原子)帶有選自氫和(C1-C4)-烷基的基團(tuán)。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I和Ia的化合物中的基團(tuán)Het和式IV的基團(tuán)為吡啶二基，其可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代。
表示式I和Ia的化合物中的基團(tuán)Het(包括經(jīng)其連接到兩個相鄰基團(tuán)R3-X和A的鍵由貫穿環(huán)側(cè)的直線表示的式IV的基團(tuán))的優(yōu)選基團(tuán)可經(jīng)任兩個環(huán)碳原子鍵接到相鄰基團(tuán)R3-X和A上。優(yōu)選表示Het或式IV的基團(tuán)的吡啶二基經(jīng)吡啶環(huán)的位置3和6鍵接到相鄰基團(tuán)上，取決于鍵接到吡啶環(huán)的基團(tuán)的等級序列，該位置還可分別編號為位置5和2，其中每一個基團(tuán)R3-X和A可存在于每一個位置上。即，在經(jīng)位置3和6鍵接的上述的吡啶二基中，基團(tuán)R3-X可存在于位置3上并且基團(tuán)A存在于位置6上，以及基團(tuán)R3-X可存在于位置6上并且基團(tuán)A存在于位置3上，并且優(yōu)選基團(tuán)R3-X存在于位置6上并且基團(tuán)A存在于位置3上。
優(yōu)選表示Het或式IV的基團(tuán)并且其中L為O、S或NR13的式IVa的
基團(tuán)，即其為唑二基、噻唑二基或咪唑二基，經(jīng)位置2和5或位置2和4，特別優(yōu)選經(jīng)位置2和4鍵接到相鄰基團(tuán)上，其中每一個基團(tuán)R3-X和A可存在于每一個位置上，并且優(yōu)選基團(tuán)R3-X存在于位置4上且基團(tuán)A存在于位置2上。
優(yōu)選表示Het或式IV的基團(tuán)的噻吩二基經(jīng)位置2和5或位置2和4，后者位置還可編號為位置5和3，特別優(yōu)選經(jīng)位置2和4鍵接到相鄰的基團(tuán)上，其中每一個基團(tuán)R3-X和A可存在于每一個位置上并且優(yōu)選基團(tuán)R3-X存在于位置4上且基團(tuán)A存在于位置2上。
因此優(yōu)選的基團(tuán)Het或式IV的基團(tuán)包括下式Va-Vg中所描述的二價雜芳基，其表示式I和Ia的化合物中的結(jié)構(gòu)殘基R3-X-Het-A-的優(yōu)選實施方案，并且其中雜芳基可未被取代或被一個或多個相同或不同的取代基R5取代。


特別優(yōu)選的基團(tuán)Het或式IV的基團(tuán)包括式Vb、Ve和Vg中所描述的二價雜芳基，特別是式Vb中所描述的基團(tuán)，其表示式I和Ia的化合物中的結(jié)構(gòu)殘基R3-X-Het-A-的特別且尤其優(yōu)選的實施方案。
在式Ia的化合物中基團(tuán)X優(yōu)選選自直接的鍵、CH2、O和NH，或X不存在并且在該情況下表示基團(tuán)R3的苯基或雜芳基稠合到基團(tuán)Het。特別優(yōu)選式I和/或Ia的化合物中的基團(tuán)X選自直接的鍵和O，或者在式Ia的化合物中基團(tuán)X不存在，并且更特別優(yōu)選式I和/或Ia的化合物中的基團(tuán)X是直接的鍵和O。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I和/或Ia的化合物中的基團(tuán)X選自直接的鍵。在本發(fā)明的另一個實施方案中，式Ia的化合物中基團(tuán)X不存在，并且在該實施方案中表示基團(tuán)R3的苯基、萘基或雜芳基稠合到基團(tuán)Het上。在本發(fā)明的又一個實施方案中，式Ia的化合物中基團(tuán)X不能不存在，即在該實施方案中式Ia的化合物中的基團(tuán)X選自直接的鍵、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)。在其中X不存在的所有情況下，表示基團(tuán)R3的苯基、萘基或雜芳基稠合到基團(tuán)Het或含有基團(tuán)G和L的式IV中所描述的環(huán)體系上。在X可以不存在的情況下，在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案中，式I和Ia的化合物中的結(jié)構(gòu)殘基R3-X-Het-為雙環(huán)雜芳基，其包括表示基團(tuán)Het并且基團(tuán)A鍵接到其上的單環(huán)5-元或6-元雜芳環(huán)和稠合到所述雜芳環(huán)體系上并且表示基團(tuán)R3的苯環(huán)，其中雜芳環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代并且苯環(huán)可如以上關(guān)于R3所示被取代。在X不存在的情況下，所述結(jié)構(gòu)殘基R3-X-Het-更特別優(yōu)選選自喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噻吩基，特別優(yōu)選選自喹啉基、苯并咪唑基和苯并噻唑基，其均可經(jīng)雜環(huán)環(huán)鍵接到基團(tuán)A上并且其可如所示的被取代。
如果可由基團(tuán)R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)為單環(huán)體系，它優(yōu)選是飽和的或部分不飽和的，并且更優(yōu)選它是飽和的或在環(huán)內(nèi)含有一個或兩個雙鍵，并且特別優(yōu)選它為飽和的或在環(huán)內(nèi)含有一個雙鍵，并且尤其優(yōu)選它為飽和的。如果所述環(huán)為雙環(huán)體系，基團(tuán)A鍵接到其上的環(huán)體系的特定環(huán)優(yōu)選是飽和的或者是部分不飽和的，并且更優(yōu)選它在環(huán)內(nèi)含有一個或兩個雙鍵，所述雙環(huán)之一為兩個環(huán)所共有，并且環(huán)體系的第二個環(huán)優(yōu)選為飽和的或芳環(huán)，更優(yōu)選芳環(huán)例如苯環(huán)。優(yōu)選，由基團(tuán)R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的單環(huán)含有4、5、6或7個環(huán)部分且雙環(huán)體系含有9或10個環(huán)部分?？捎苫鶊F(tuán)R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)優(yōu)選為單環(huán)體系。除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外，可由基團(tuán)R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)優(yōu)選可含有另一個雜環(huán)部分，即環(huán)雜原子或雜原子基團(tuán)，其選自N、NR12、O、S、SO和SO2并且優(yōu)選選自NR12、S、SO和SO2并且更優(yōu)選選自NR12和S。如果由基團(tuán)R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的雜環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代，除了式I和Ia中所描述的氧基和/或除了環(huán)硫原子上的氧基和/或可存在的環(huán)氮原子上的基團(tuán)R12以外，它優(yōu)選由一個、兩個、三個、四個或五個，更優(yōu)選由一個、兩個、三個或四個，特別優(yōu)選由一個、兩個或三個，更特別優(yōu)選一個或兩個相同或不同的取代基R8取代。
如果R1和R2與帶有它們的式I和Ia中所描述的N-CO基團(tuán)一起形成環(huán)，它們優(yōu)選形成飽和或不飽和的單環(huán)4-元至7-元環(huán)，例如5-元或6-元環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外，還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個另外的雜環(huán)部分，其中由基團(tuán)R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代。在由基團(tuán)R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)中存在的另外的雜環(huán)部分優(yōu)選選自NR12、O和S，更優(yōu)選選自NR12和S。特別優(yōu)選另外的雜環(huán)部分為基團(tuán)NR12。如果R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成環(huán)，所得到的式I和Ia中的基團(tuán)-N(R2)-CO-R1更優(yōu)選選自2-氧-氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧-吡咯烷-1-基、2-氧-哌啶-1-基、2-氧-1，2-二氫吡啶-1-基、2-氧-azepan-1-基、2-氧-咪唑烷-1-基、2-氧-六氫嘧啶-1-基、2-氧-1，2-二氫嘧啶-1-基、2-氧-哌嗪-1-基、2-氧-[1，3]diazepan-1-基、2-氧-[1，4]diazepan-1-基、7-氧-[1，4]diazepan-1-基、2-氧-唑烷-3-基、2-氧-[1，3]嗪-3-基、2-氧-[1，3]oxazepan-3-基、3-氧-嗎啉-4-基、3-氧-[1，4]oxazepan-4-基、5-氧-[1，4]oxazepan-4-基、2-氧-噻唑烷-3-基、2-氧-[1，3]噻嗪烷-3-基、3-氧-硫代嗎啉-4-基、3-氧-3，4-二氫-2H-[1，4]噻嗪-4-基、2-氧-[1，3]thiazepan-3-基、3-氧-[1，4]thiazepan-4-基和5-氧-[1，4]thiazepan-4-基，即選自下式所描述的基團(tuán)
其中基團(tuán)經(jīng)其連接到基團(tuán)A上的鍵由起始于環(huán)氮原子的直線描述。如果R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成環(huán)，特別優(yōu)選所得到的基團(tuán)選自2-氧-氮雜環(huán)丁烷-1-基、2-氧-吡咯烷-1-基、2-氧-哌啶-1-基、2-氧-1，2-二氫吡啶-1-基、2-氧-azepan-1-基、2-氧-咪唑烷-1-基、2-氧-六氫嘧啶-1-基、2-氧-[1，3]diazepan-1-基、2-氧-噻唑烷-3-基、3-氧-硫代嗎啉-4-基、3-氧-3，4-二氫-2H-[1，4]噻嗪-4-基，即選自下式所描述的基團(tuán)。

所有由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的特定的環(huán)可在碳原子上由一個或多個相同或不同的取代基R8取代，和/或在未鍵接到基團(tuán)A上的環(huán)氮原子上可帶有基團(tuán)R12，和/或可在環(huán)硫原子上帶有一個或兩個氧基，以便提供如上所示的取代基。作為在碳原子上由氧基或在硫原子上由一個或兩個氧基取代，并且在式I和Ia中表示基團(tuán)-N(R2)-CO-R1和其中基團(tuán)經(jīng)其連接到基團(tuán)A上鍵由起始于環(huán)氮原子的直線描述的上述基團(tuán)的實例，可以提及2，5-二氧-吡咯烷-1-基、2，6-二氧-哌啶-1-基、2，5-二氧-咪唑烷-1-基、2，6-二氧-六氫嘧啶-1-基、2，4-二氧-噻唑烷-3-基、1，3-二氧-硫代嗎啉-4-基和1，1，3-三氧-硫代嗎啉-4-基，即下式的基團(tuán)，

其均可另外在碳原子上由一個或多個相同或不同的取代基R8取代和/或其可在未鍵接到基團(tuán)A上的環(huán)氮原子上帶有基團(tuán)R12。
如果R1和R2未與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成環(huán)，它們優(yōu)選彼此獨立地選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，更優(yōu)選選選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-、苯基、苯基-CH2-、雜芳基和雜芳基-CH2-，特別優(yōu)選選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-、苯基-和雜芳基-，并且在各種情況下R2另外可以是氫，其中基團(tuán)(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且基團(tuán)苯基和雜芳基均可由一個或多個相同或不同的取代基R7取代。如果R1和R2未與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成環(huán)，在本發(fā)明的一個實施方案中R2為氫且R1如所示定義。如果R2為烯基或炔基，優(yōu)選帶有R2的氮原子不與雙鍵或三鍵共軛，即優(yōu)選帶有R2的氮原子不直接鍵接到作為雙鍵或三鍵部分的烯基或炔基內(nèi)的碳原子上。
在式Ia的化合物中，基團(tuán)R1和R2優(yōu)選彼此獨立地選自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2另外可以為氫，其中基團(tuán)(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且基團(tuán)CnH2n均可由選自氟和(C1-C4)-烷基的一個或多個相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和雜芳基均可由一個或多個相同或不同的取代基R7取代， 或者R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至10-元的單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個或兩個另外的雜環(huán)部分或雜原子基團(tuán)，其可相同或不同，條件是來自系列O、S、SO和SO2的兩個環(huán)部分不能存在于相鄰的環(huán)位置，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代。
在式I和Ia的化合物中，特別優(yōu)選基團(tuán)R1和R2選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氫，其中基團(tuán)(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且所有的苯基和雜芳基可由一個或多個相同或不同的取代基R7取代， 或者R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至7-元單環(huán)飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有一個選自N、NR12、O、S、SO和SO2的另外的雜環(huán)部分，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代。
在本發(fā)明的一個實施方案中，R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個或兩個另外的雜環(huán)部分，其可相同或不同，條件是來自系列O、S、SO和SO2的兩個環(huán)部分不存在于相鄰的環(huán)位置，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代，并且其中該實施方案的優(yōu)選特征如上所述。例如，在該實施方案的優(yōu)選特征中，由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的環(huán)為飽和或不飽和的單環(huán)4-元至7-元環(huán)，例如5-元或6-元環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有一個另外的雜環(huán)部分基團(tuán)，所述基團(tuán)優(yōu)選選自NR12、O和S，更優(yōu)選選自NR12和S，且特別優(yōu)選為基團(tuán)NR12，并且其在碳原子上可由氧基取代。
在式Ia的化合物，基團(tuán)R3優(yōu)選選自苯基、萘基和雜芳基，其均可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代。在式I和Ia的化合物中，特別優(yōu)選基團(tuán)R3選自苯基、萘基和雜芳基，并且優(yōu)選為苯基或雜芳基，且更優(yōu)選為苯基，其均可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巰基、((C1-C4)-烷基)氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代。優(yōu)選基團(tuán)R3上的任選取代基選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基和CF3、(C1-C4)-烷基，更優(yōu)選選自鹵素和(C1-C4)-烷基。特別優(yōu)選R3為苯基，其可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基和CF3的一個或多個相同或不同的取代基取代。特別優(yōu)選R3為苯基，其由選自鹵素原子和(C1-C4)-烷基，特別是選自氟原子、氯原子、甲基和乙基的一個或多個相同或不同的取代基取代。表示R3的苯基優(yōu)選為取代的苯基。在取代的基團(tuán)R3中，取代基的數(shù)量優(yōu)選為一個、兩個、三個、四個或五個，更優(yōu)選一個、兩個、三個或四個，特別優(yōu)選一個、兩個或三個，更特別優(yōu)選一個或兩個。在本發(fā)明的一個實施方案中，基團(tuán)R3為碳環(huán)基團(tuán)，即苯基或萘基，并且在本發(fā)明的另一個實施方案中，基團(tuán)R3為單環(huán)基團(tuán)，即苯基或單環(huán)雜芳基，例如噻吩基，并且在本發(fā)明的另一個實施方案中，R3為苯基、萘基或單環(huán)雜芳基，例如噻吩基，其中所有上述基團(tuán)可如所述的被取代。
在式Ia的化合物中，基團(tuán)R4優(yōu)選選自(C1-C4)-烷基、氟和氧，更優(yōu)選選自(C1-C4)-烷基和氟。在式Ia的化合物中表示R4的鹵素原子優(yōu)選選自氟和氯。當(dāng)在式Ia的化合物中存在兩個表示R4的鹵素原子時，其中它們可相對于彼此存在于相鄰位置。在式I和Ia的化合物中，特別優(yōu)選基團(tuán)R4選自甲基和氟，并且特別優(yōu)選R4為氟。在例如可以是一個、兩個、三個、四個、五個或六個的取代的基團(tuán)A中取代基R4的總數(shù)優(yōu)選為一個、兩個、三個或四個，更優(yōu)選一個或兩個。
在式Ia的化合物中，基團(tuán)R5優(yōu)選選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-。在式I和Ia的化合物中，特別優(yōu)選基團(tuán)R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-，更特別優(yōu)選選自鹵素、(C1-C4)-烷基和CF3。在式I和Ia的化合物中特別優(yōu)選基團(tuán)Het由一個或多個相同或不同的取代基取代，所述取代基選自氟、氯、甲基和CF3，特別是氟、氯和甲基，例如氟取代基，并且更特別優(yōu)選基團(tuán)Het是未取代的。取代的基團(tuán)Het上存在的取代基R5的數(shù)量優(yōu)選為一個、兩個、三個或四個，更優(yōu)選一個、兩個或三個，特別優(yōu)選一個或兩個，更特別優(yōu)選一個。
在式Ia的化合物中，基團(tuán)R6優(yōu)選選自氟、OH、氧、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3。在式I和Ia的化合物中特別優(yōu)選基團(tuán)R6選自氟、(C1-C4)-烷氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3，更特別優(yōu)選選自氟、((C1-C4)-烷氧基)羰基-和COOH，尤其優(yōu)選選自((C1-C4)-烷氧基)羰基-和COOH。取代基R6的數(shù)量優(yōu)選為一個、兩個或三個，更優(yōu)選一個或兩個，特別優(yōu)選一個。
在式Ia的化合物中，基團(tuán)R7優(yōu)選選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-。在式I和Ia的化合物中特別優(yōu)選基團(tuán)R7選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-，更特別優(yōu)選選自鹵素、(C1-C4)-烷基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-和CF3，尤其優(yōu)選選自氟、氯、甲基、NH2和CF3。取代基R7的數(shù)量優(yōu)選為一個、兩個、三個或四個，更優(yōu)選一個、兩個或三個，特別優(yōu)選一個或兩個，更特別優(yōu)選一個。
在式Ia的化合物中，基團(tuán)R8優(yōu)選選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同取代基取代。在式I和Ia的化合物中特別優(yōu)選基團(tuán)R8選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同取代基取代。在式I和Ia的化合物中更特別優(yōu)選基團(tuán)R8選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-和CF3，特別優(yōu)選選自鹵素、(C1-C4)-烷基、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基和CF3，更特別優(yōu)選選自鹵素、(C1-C4)-烷基、氧和CF3。存在于由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的雜環(huán)中的非芳環(huán)中，特別是含有所述N-CO基團(tuán)的環(huán)中，例如由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成的非芳族單環(huán)雜環(huán)中的取代基R8優(yōu)選選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基和((C1-C4)-烷基)-CONH-，更優(yōu)選選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-和氧，特別優(yōu)選選自(C1-C4)-烷基和氧，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同取代基取代。取代基R8的數(shù)量優(yōu)選為一個、兩個、三個、四個或五個，更優(yōu)選一個、兩個、三個或四個，特別優(yōu)選一個、兩個或三個，更特別優(yōu)選一個或兩個。
在式Ia的化合物中，基團(tuán)R12優(yōu)選選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同取代基取代。在式I和Ia的化合物中特別優(yōu)選基團(tuán)R12選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，更特別優(yōu)選選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-和((C1-C4)-烷基)-O-CO-，特別優(yōu)選選自氫、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-，更特別優(yōu)選選自氫和(C1-C4)-烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，基團(tuán)R12為氫。
在式I和Ia的化合物中，基團(tuán)R13優(yōu)選選自氫和(C1-C4)-烷基，并且更優(yōu)選選自氫和甲基。特別優(yōu)選R13為氫。
在式Ia的化合物中，雜芳基優(yōu)選為含有選自N、NR13、O和S的一個、兩個或三個相同或不同的雜環(huán)部分的5-元或6-元單環(huán)芳基。在式I和Ia的化合物中，特別優(yōu)選雜芳基為含有選自N、NR13、O和S的一個或兩個相同或不同的雜環(huán)部分的5-元或6-元單環(huán)芳基。
在式Ia的化合物中，數(shù)字n優(yōu)選為0、1或2，其中所有的數(shù)字n彼此獨立并且可以相同或不同。在式I和Ia的化合物中，特別優(yōu)選數(shù)字n為0或1，其中所有的數(shù)字n彼此獨立并且可以相同或不同。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，在式I和Ia的化合物中所包含的一個或多個或所有的基團(tuán)可彼此獨立地具有以上規(guī)定的基團(tuán)的優(yōu)選定義的任一種或者由基團(tuán)定義所包含的和以上所規(guī)定的具體名稱的任一種或一些，優(yōu)選定義和/或具體名稱的所有組合為本發(fā)明的主題。而且就所有優(yōu)選的實施方案而言，本發(fā)明包括呈立體異構(gòu)形式和以任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的形式的式I和Ia的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，以及其互變異構(gòu)形式。
例如，本發(fā)明的一個上述實施方案涉及呈其任何立體異構(gòu)形式或以任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的形式的式I和Ia的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中同時地 A選自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式IIa的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，
其中在式IIa中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代； Het選自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其均可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代并且其中咪唑二基的環(huán)氮原子之一帶有選自氫和(C1-C4)-烷基的基團(tuán)； X選自直接的鍵和O； R1和R2彼此獨立地選自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、和雜芳基-CnH2n-，并且R2可另外為氫，其中基團(tuán)(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-環(huán)烷基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且所有的苯基和雜芳基可由一個或多個相同或不同的取代基R7取代， 或者R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至7-元單環(huán)飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個另外的雜環(huán)部分，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代； R3為苯基，其可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代； R4選自甲基和氟； R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-； R6選自氟、(C1-C4)-烷氧基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH和CF3； R7選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-； R8選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、CONH2、CN和CF3，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代； R12選自H、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-和((C1-C4)-烷基)-O-CO-； R13選自氫和(C1-C4)-烷基； 雜芳基為含有選自N、NR13、O和S的一個或兩個相同或不同的雜環(huán)部分的5-元或6-元單環(huán)芳族基團(tuán)； n為0或1，其中所有的數(shù)字n彼此獨立并且可相同或不同； r為0或1； 本發(fā)明的另一個所述實施方案涉及呈其任何立體異構(gòu)形式或以任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的形式的式I和Ia的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中同時地 A為式IIa的基團(tuán)，其經(jīng)環(huán)原子鍵接到Het上，
其中在式IIa中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中式IIa的基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代； Het選自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其均可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代；并且其中咪唑二基的環(huán)氮原子之一帶有選自氫和(C1-C4)-烷基的基團(tuán)； X選自直接的鍵和O； R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至7-元環(huán)、單環(huán)、飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自NR12、O和S的一個另外的雜環(huán)部分，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代； R3為苯基，其可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代； R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-； R8選自(C1-C4)-烷基和氧； R12選自H和(C1-C4)-烷基-； r為0或1。
本發(fā)明的另一個所述實施方案涉及呈其任何立體異構(gòu)形式或以任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的形式的式Ia的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中同時地 A為式IIa的基團(tuán)，其經(jīng)環(huán)原子鍵接到Het上，
其中在式IIa中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中式IIa的基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代； Het選自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其均可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代；并且其中咪唑二基的環(huán)氮原子之一帶有選自氫和(C1-C4)-烷基的基團(tuán)； X不存在并且表示R3的苯基稠合到基團(tuán)Het上； R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至7-元單環(huán)飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自NR12、O和S的一個另外的雜環(huán)部分，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代； R3為苯基，其可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代； R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-； R8選自(C1-C4)-烷基和氧； R12選自H和(C1-C4)-烷基-； r為0或1。
除了前面定義的其中基團(tuán)X不存在的式Ia的化合物用于制備刺激內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)用藥物和用于治療其中要求所述刺激或增加NO水平的疾病，例如心血管病癥如動脈粥樣硬化、冠心病或心功能不全或在此上面或下面所述的任何其它疾病的用途，前面定義的其中基團(tuán)X不存在的式Ia的化合物本身，即本身新的化合物，也是本發(fā)明的主題。
如同在本發(fā)明的任一個實施方案中一樣，在含有根據(jù)本發(fā)明的化合物的典型定義的前述實施方案中，一個或多個或所有的基團(tuán)可具有其上面規(guī)定的優(yōu)選定義的任一個或者由其定義所包含的和上面規(guī)定的具體名稱的任一個或一些。
本發(fā)明的另外的實施方案涉及式I和Ia的單獨化合物的任一個，所述化合物在本文明確公開，包括呈相應(yīng)的游離的化合物的形式以及呈其通常生理學(xué)上可接受的鹽的形式，和如果公開了具體的鹽，呈所述具體的鹽的形式的下面描述的所有實施例的化合物，以及如果存在互變形式，涉及游離的化合物的所有互變形式及其鹽。即，所述實施方案包括本文具體公開的任一個單獨化合物的通常生理學(xué)上可接受的鹽，與化合物是否具體公開為游離的化合物或具體的鹽無關(guān)。例如，關(guān)于具體公開為游離的化合物的化合物1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮，本發(fā)明的主題為“1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮”和“1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮或其生理學(xué)上可接受的鹽”。關(guān)于具體公開為其三氟乙酸鹽的化合物1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮，本發(fā)明的主題為“1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮”、“1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮或其生理學(xué)上可接受的鹽”和“1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸鹽”。
本發(fā)明的另一個主題為可獲得式I和Ia的化合物或其鹽的制備方法。存在多種通過適合的結(jié)構(gòu)單元連接在一起制備化合物的方法。根據(jù)所述方法之一，基團(tuán)A為基團(tuán)-CH＝CH-CH2-或基團(tuán)-C≡C-CH2-的式I和Ia的化合物，即基團(tuán)Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定義的式Ib和Ic的化合物由式VI的化合物分別與氮原子上所描述的取代基內(nèi)的包含末端雙鍵或三鍵的式VII和VIII的酰胺采用偶聯(lián)反應(yīng)合成。

在式VI、VII和VIII的化合物中，基團(tuán)Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定義并且，另外，任一個官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈后來轉(zhuǎn)化為所需基團(tuán)的前體基團(tuán)的形式存在。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式VII和VIII的化合物中的烯烴和炔烴殘基可任選由適合的取代基，例如烷基取代基取代。在式VI的化合物中基團(tuán)L1為由烯烴或炔烴殘基取代的離去基團(tuán)，例如鹵素，例如氯、溴或碘，或磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基。式VI的化合物與式VII或VIII的化合物的反應(yīng)分別在公知的Heck反應(yīng)和Sonogashira反應(yīng)的條件下進(jìn)行(參見de Meijere等，Angew.Chem.Int.Ed.33(1994)2379)。通常反應(yīng)在過渡金屬催化劑，例如鈀催化劑，如在膦(phosphane)存在下的醋酸鈀如三苯基膦或三(鄰甲苯基)膦或二(三苯基膦)氯化鈀或四(三苯基膦)鈀和，在Sonogashira反應(yīng)的情況下，銅助催化劑例如碘化銅，和堿，例如胺，例如叔胺象三乙胺，在惰性溶劑，例如烴或氯化烴，例如甲苯、氯苯、二氯甲烷、醚，例如1，2-二甲氧基乙烷(＝DME)、四氫呋喃(＝THF)、二氧六環(huán)、酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(＝DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(＝NMP)、腈，例如丙腈、胺，例如三乙胺，或兩種或多種溶劑的混合物中在溫度為約20℃-約110℃下，優(yōu)選在約40℃-約100℃下進(jìn)行。通常，包括溶劑、堿、溫度、摩爾比和其它參數(shù)的具體制備的詳細(xì)條件由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)起始化合物和目標(biāo)化合物的性質(zhì)常規(guī)選擇。
代替通過引入-N(R2)-CO-R1殘基的相同的結(jié)構(gòu)單元將基團(tuán)A引入到式I和Ia的化合物中，基團(tuán)A還可通過引入R3-X-Het-殘基的結(jié)構(gòu)單元引入。例如，式Ib和Ic的化合物還可分別由式XI和XV的化合物與式XII的化合物采用烷基化反應(yīng)合成。在式XI、XII和XV的化合物中，基團(tuán)Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式VI的化合物中的基團(tuán)如上定義。

在式XI和XV的化合物中基團(tuán)L2為可由式XII的化合物親核取代的離去基團(tuán)。適合的離去基團(tuán)L2的實例是鹵素，特別是氯和溴，和芳基磺酰氧基和烷基磺酰氧基例如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
式XI和XV的化合物可由式VI的化合物通過首先使其與式IX或式XIII的不飽和的酯采用過渡金屬催化的Heck偶聯(lián)反應(yīng)反應(yīng)分別產(chǎn)生式X和XIV的中間體制備，其中基團(tuán)Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。在式IX、X、XIII和XIV的酯中基團(tuán)R可以是烷基例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式IX、X、XI、XIII、XIV和XV的化合物中的烯烴和炔烴殘基任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。以上對Heck反應(yīng)和Sonogashira反應(yīng)的解釋相應(yīng)地適用于式X和XIV的化合物的制備。其后式X和XIV的中間體中酯基可在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如借助于絡(luò)合物硼氫化物或鋁氫化物例如硼氫化鋰、硼氫化鈉或二異丁基鋁氫化物在溶劑例如醇，如甲醇或乙醇，或醚如四氫呋喃或二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷，或烴或氯化烴，如甲苯、己烷或二氯甲烷，或兩種或多種溶劑的混合物中還原以分別產(chǎn)生式R3-X-Het-CH＝CH-CH2-OH和R3-X-Het-C≡C-CH2-OH的醇。隨后所述醇中的羥基可例如通過采用適合的鹵化劑或磺化劑，在標(biāo)準(zhǔn)條件下處理轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)L2，例如鹵素原子或磺酰氧基，以在叔胺例如三乙胺的存在下，在惰性溶劑中，例如通過采用三溴化磷處理或通過采用甲磺酰氯處理，產(chǎn)生式XI和XV的化合物。
式XI和XV的化合物與式XII的化合物的烷基化反應(yīng)同樣可在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。在烷基化反應(yīng)中為了結(jié)合式L2-H的析出的酸和/或提高式XII的化合物的親核性，通常有利的是使用適合的堿例如胺，例如叔胺如三乙胺、乙基二異丙基胺、吡啶、氨化物鹽(amide salt)，例如、氨基鈉或二異丙基氨基鋰，有機(jī)金屬化合物，例如有機(jī)鋰化合物如正丁基鋰、堿金屬或堿土金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉或氫化鈣、堿金屬或堿土金屬氫氧化物或氫氧化季銨，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化苯基三甲基銨，堿金屬或堿土金屬烷氧化物，例如甲氧基鈉、乙氧基鈉、甲氧基鉀、乙氧基鉀、叔丁氧基鉀或另一個堿性堿金屬或堿土金屬化合物，例如碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、或另一種堿性鹽或兩種或多種堿的混合物。堿可在進(jìn)行實際的烷基化反應(yīng)之前使用以便將式XII的化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的鹽。式XI和XV的化合物與式XII的化合物的反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑可以是質(zhì)子的或非質(zhì)子的和含水的或非水的，例如烴或氯代烴，例如正庚烷、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、醚，例如二乙醚、二異丙基醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、腈，例如丙腈、醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、或另一種溶劑，例如水、吡啶、二甲基亞砜(＝DMSO)或包括水和與水混溶或不混溶的有機(jī)溶劑的兩種或多種溶劑的混合物。式XI和XV的化合物與式XII的化合物的反應(yīng)可在寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。通常有利的是在溫度為約-20℃至約所用溶劑的沸點，優(yōu)選約0℃-約100℃下進(jìn)行反應(yīng)。
式X的中間體還可由式XVI的雜芳族醛獲得，其中基團(tuán)Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在，以及式XVII的化合物，在標(biāo)準(zhǔn)條件下的Knoevenagel反應(yīng)或Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)中。

象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式XVI和XVII的化合物中的CHO殘基和CH2殘基任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。在目標(biāo)化合物中鄰近基團(tuán)Het的碳原子帶有烷基取代基的情況下，式XVI的起始化合物因此還可以是酮代替醛。式XVII的化合物中的基團(tuán)R可以是烷基例如(C1-C4)-烷基。在進(jìn)行Knoevenagel反應(yīng)的情況下，式XVII的化合物可以是丙二酸衍生物并且基團(tuán)U可以是例如基團(tuán)COOH。在這種情況下，基團(tuán)R還可以是氫并因此式XVII的化合物是馬來酸，并且如果需要用于后面的反應(yīng)，可使所得到的基團(tuán)R為H的式X的化合物酯化以獲得其中R為(C1-C4)-烷基的式X的化合物。在進(jìn)行Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)的情況下，式XVII的化合物可以是鹽，例如((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基三苯基鹵化物或膦酸酯，例如二((C1-C4)-烷基)((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基膦酸酯，并且基團(tuán)U為具有鹵素陰離子作為反離子的三苯基磷基或二((C1-C4)-烷基)?；?。代替使用((C1-C4)-烷氧基)羰基甲基三苯基鹵化物并使其去質(zhì)子化，可在與式XVI的醛反應(yīng)中直接使用穩(wěn)定的磷內(nèi)鹽，即((C1-C4)-烷氧基)羰基亞甲基三苯基膦。
在合成式Ib的化合物的另一個方法中，式XI的中間體可由式VI的化合物與式XVIII的烯丙基化合物在Heck偶聯(lián)反應(yīng)的條件下經(jīng)式XIX的中間體制備。

在式XIX的化合物中基團(tuán)Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。在式VI的化合物中各基團(tuán)如上定義。在式XVII和XIX中基團(tuán)V可以是羥基OH或受保護(hù)的羥基例如酯化、醚化或甲硅烷基化的羥基，并且式XVIII的起始化合物可因此為烯丙基醇或受保護(hù)的烯丙基醇。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A和式XI的化合物中的烯烴殘基一樣，式XVIII和XIX的化合物中的烯烴殘基任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。以上針對式VI和VII的化合物的Heck反應(yīng)的解釋相應(yīng)地適用于式VI和XVIII的化合物的反應(yīng)。那么其中基團(tuán)V為羥基的式XIX的化合物可在如上所解釋的標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為式XI的化合物，其中基團(tuán)L2為如上所述的離去基團(tuán)。在式XIX的化合物中基團(tuán)V為受保護(hù)的羥基的情況下，首先在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行脫保護(hù)。
用于制備式I和Ia的化合物的另外的合成方法包括由起始化合物的成環(huán)反應(yīng)中的基團(tuán)Het的組合，所述起始化合物可含有基團(tuán)R3-X-和-A-N(R2)-CO-R1或這些基團(tuán)的一部分或被保護(hù)的形式或其前體，所述前體可隨后在后面的步驟中改變。例如，其中基團(tuán)Het為噻唑環(huán)、基團(tuán)X為直接的鍵且基團(tuán)A為基團(tuán)-CH＝CH-CH2-的式I和Ia的化合物，即就式I和Ia的化合物而言基團(tuán)R1、R2和R3如上所述定義的式Id的化合物可由式XX的2-溴-1-R3-橋亞乙酮(ethanone)(其中CH2基團(tuán)任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代)與式XXI的2，2-二((C1-C4)-烷氧基)硫代乙酰胺，例如2，2-二乙氧基硫代乙酰胺反應(yīng)得到式XXII的化合物，即噻唑-2-碳醛(carbaldehyde)的縮醛制備。反應(yīng)可通過在溶劑，例如醇如甲醇或乙醇中在溫度約20℃-約60℃下，例如在室溫下攪拌起始化合物進(jìn)行。則將式XXII的縮醛可通過采用稀酸，例如鹽酸處理轉(zhuǎn)化為式XVIa的醛。

式XX、XXII、XVIa和XIa中的基團(tuán)R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。如上所述，式XXI和XXII的化合物中的基團(tuán)R可以是(C1-C4)-烷基，例如乙基。式XVIa的醛可以如以上通常關(guān)于式XVI的醛所列用在Knoevenagel反應(yīng)或Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)得到式X的化合物，其中基團(tuán)R3-X-Het-為4-R3-取代的噻唑-2-基，在以上后面的化合物中，酯基團(tuán)COOR可還原為醇基團(tuán)CH2-OH并且所述醇基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為基團(tuán)CH2-L2以獲得以上通常關(guān)于式X的化合物所列的式XIa的化合物。最后，其中離去基團(tuán)L2如以上在式XI的化合物中所定義的式XIa的化合物可與如上定義的式XII的化合物采用烷基化反應(yīng)反應(yīng)獲得式Id的化合物。以上針對式XI與XII的化合物的烷基化反應(yīng)的解釋相應(yīng)地適用于式XIa與XII的化合物的反應(yīng)。象上述式I和Ia的化合物和起始化合物和中間體中的基團(tuán)A一樣，式XXI、XXII和XVIa的化合物中的縮醛殘基和醛殘基和式XIa的化合物以及式Id的化合物中的烯烴殘基，以及式Id的化合物，任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。
式VI、VII、VIII、IX、XII、XIII、XVI、XVII、XVIII、XX和XXI的起始化合物以及用于制備此處所討論的本發(fā)明的化合物的其它起始化合物可商購獲得或可根據(jù)或類似根據(jù)文獻(xiàn)中所述且本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制備。用于制備起始化合物的有用的反應(yīng)類型具體包括過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)和催化的和未催化的親核取代反應(yīng)。例如其中基團(tuán)X為O、S、NH或N((C1-C4)-烷基)的式VI和XVI的化合物可由式R3-X-H的各個化合物與適合的含離去基團(tuán)例如鹵素原子的雜芳族化合物采用親核芳族取代反應(yīng)獲得。其中基團(tuán)X為CH2的式VI和XVI的化合物可通過含有基團(tuán)Het的金屬化雜芳族化合物與引入R3-CH2-殘基的烷基化試劑的反應(yīng)，或通過含有R3-CO-Het-或R3-CH(OH)-Het-殘基的化合物(其反過來可通過?；磻?yīng)獲得)的還原或者通過醛與金屬化雜芳族化合物的反應(yīng)獲得。其中基團(tuán)X為直接的鍵的式VI和XVI的化合物可由含有基團(tuán)Het的鹵素取代的雜芳族化合物與硼酸衍生物采用過渡金屬催化的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)或Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)獲得。所述偶聯(lián)反應(yīng)有利地是在鈀催化劑，例如醋酸鈀或四(三苯基膦)鈀的存在下在含水或非水溶劑中進(jìn)行。關(guān)于還可有利地在制備本發(fā)明的化合物的其它方法中使用的硼酸衍生物的所述偶聯(lián)反應(yīng)和用于此的中間體的詳細(xì)情況在例如Kotha等人，Tetrahydron 58(2002)9633；Miyaura，Topics in Current Chemistry 219(2002)11；或Walker等人，Angew.Chem.Ind.Ed.43(2004)1871中進(jìn)行解釋。
代替使用已經(jīng)包含所有的基團(tuán)R3、X和Het并因此將作為整體的基團(tuán)R3-X-Het-引入到目標(biāo)化合物的式VI和XVI的起始化合物，還可以由僅包含例如基團(tuán)Het或基團(tuán)Het和X的化合物開始，并且在合成順序的后期引入基團(tuán)R3或殘基R3-X-。因此，例如當(dāng)制備式Ib或Ic的化合物時，可使用式XXIII的化合物代替式VI的化合物作為起始原料用于式VII、VIII、IX、XIII或XVIII的化合物的反應(yīng)中。下面，采用式XXIII的化合物與式IX的化合物的反應(yīng)作為實例。

式XXIII和XXIV的化合物中的基團(tuán)Het如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式IX、X、XXIII和XXIV的化合物中的基團(tuán)L1和R如上定義。式XXIII和XXIV的化合物中的基團(tuán)L3為可采用基團(tuán)R3-X-代替的離去基團(tuán)。適合的離去基團(tuán)L3的實例為鹵素，例如氯、溴或碘，和磺酰氧基例如三氟甲磺酰氧基。基團(tuán)L3可與式XXIII的化合物中的基團(tuán)L1相同或不同。代替離去基團(tuán)，基團(tuán)L3還可以是離去基團(tuán)的被保護(hù)的形式或在隨后步驟中轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)的離去基團(tuán)的前體，例如羥基或受保護(hù)的羥基，其后面可通過采用三氟甲磺酸酐轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酰氧基離去基團(tuán)。如果式XXIII的化合物中的L1和L3均為離去基團(tuán)，則所需產(chǎn)品的形成可通過使用適合的反應(yīng)條件，或通過使用含有具有不同反應(yīng)性的兩個離去基團(tuán)L1和L3的式XXIII的化合物，或通過利用在L1和L3相同的情況下存在于基團(tuán)Het的不同位置上的不同反應(yīng)性的離去基團(tuán)獲得。后面的情況適用于化合物諸如2，5-二溴吡啶，例如其中在2-位上的溴原子比5-位上的溴原子更有反應(yīng)性并且首先反應(yīng)獲得中間體，其中5-位上的溴原子隨后可反應(yīng)(參見Tilley等人，J.Org.Chem.53(1988)386)。
式XXIV的化合物可由式XXIII的化合物與式IX的化合物采用Heck反應(yīng)獲得。以上針對式VI和VII的化合物的Heck反應(yīng)的解釋相應(yīng)地適用于式XXIII和IX的化合物的反應(yīng)。在隨后的步驟中，式XXIV的化合物中的基團(tuán)L3可隨后采用基團(tuán)R3-X-代替以獲得式X的化合物。以上針對包含殘基R3-X-Het-的起始化合物的制備的解釋相應(yīng)地適用于上述代替。例如，如果基團(tuán)X為直接的鍵，式XXIV的化合物轉(zhuǎn)化為式X的化合物可通過與硼酸衍生物，例如式R3-B(OH)2的硼酸的反應(yīng)獲得，其中在鈀催化劑的存在下在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件下R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式X的化合物隨后可轉(zhuǎn)化為式XI的化合物，并且如上所述后面的化合物可轉(zhuǎn)化為式Ib的化合物。
式XXIV的化合物還可由式XXV的醛與式XVII的化合物采用如上所述的Knoevenagel反應(yīng)或Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)獲得。式XXV的化合物中的基團(tuán)Het和L3如式XXIII的化合物中所定義。象式I和Ia的化合物和上述起始化合物和中間體中的基團(tuán)A一樣，式XXV的化合物中的醛殘基、式XVII的化合物中的CH2殘基和式IX和XXIV的化合物中的烯烴殘基，以及式X和XI的化合物，任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。
除了在式XXIV的化合物的階段以外，通過上述方法采用基團(tuán)R3-X-代替離去基團(tuán)L3還可在合成的其它階段進(jìn)行。例如，可將式XXIV的化合物還原以獲得如上關(guān)于式X的化合物所述的式L3-Het-CH＝CH-CH2-OH的醇，在所述醇中基團(tuán)L3可采用基團(tuán)R3-X-代替，或者其可轉(zhuǎn)化為式L3-Het-CH＝CH-CH2-L2的化合物，其中L2如上所述為離去基團(tuán)。在后面的化合物中，基團(tuán)L3可采用基團(tuán)R3-X-代替以獲得式X的化合物，或者后面的化合物可與式XII的化合物反應(yīng)獲得式L3-Het-CH＝CH-CH2-N(R2)-CO-R1的化合物，其中在合成式Ib的化合物的最后步驟中基團(tuán)L3可采用基團(tuán)R3-X-代替。目標(biāo)化合物組合中的合成變形相應(yīng)地適用于本發(fā)明的其它類型的化合物，并且允許本領(lǐng)域技術(shù)人員為制備化合物針對特定情況修改合成方案。
式VII、VIII和XII的起始化合物可分別通過式H2C＝CH-CH2-NHR2、HC≡C-CH2-NHR2和R2-NH2的胺與式R1-COOH的羧酸或其反應(yīng)性衍生物，例如酰氯或酸酐的?；@得，其中在所述化合物中基團(tuán)R1和R2如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式VII和VIII的化合物還可通過式XII的化合物與烯丙基鹵或炔丙基鹵的烷基化獲得。在R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成環(huán)的情況下，式VII、VIII和XII的化合物還可由適合的雙官能起始化合物例如由氨基取代的羧酸通過環(huán)化或由二羧酸通過轉(zhuǎn)化為酰亞胺獲得。
其中基團(tuán)A為式II的基團(tuán)且數(shù)字q和r為1的式I和Ia的化合物，即基團(tuán)Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定義的式Ie的化合物可由式Ib的化合物通過雙鍵與環(huán)丙烷化試劑的環(huán)丙烷化制備。

代替使用式Ib的化合物進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，還可使用在合成式Ib的化合物中存在的中間體，例如式X的化合物，其在雙鍵的環(huán)丙烷化時產(chǎn)生式XXVI的化合物。類似于以上關(guān)于式X的化合物轉(zhuǎn)化為式Ib的化合物所述，式XXVI的化合物可轉(zhuǎn)化為式Ie的化合物，即式XXVI的化合物中的酯基可還原獲得含有基團(tuán)CH2-OH代替基團(tuán)COOR的醇，其中羥基可轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)L2以獲得式XXVII的化合物，其隨后可與式XII的化合物采用烷基化反應(yīng)反應(yīng)以獲得式Ie的化合物。以上針對這些反應(yīng)的解釋相應(yīng)地適用于式XXVI的化合物轉(zhuǎn)化為式Ie的化合物。在另一個合成方法中，式XXVI的酯或相應(yīng)的羧酸，即含有羧酸基團(tuán)COOH代替基團(tuán)COOR并且可容易地由酯獲得的化合物，或其反應(yīng)性衍生物例如羧酰氯，首先在標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為含有基團(tuán)CONHR2，或具體地為CONH2代替基團(tuán)COOR的酰胺。酰胺隨后可例如通過絡(luò)合物硼氫化物或鋁氫化物還原為式XXVIII的胺，并且后者可在以下更詳細(xì)解釋的標(biāo)準(zhǔn)條件下轉(zhuǎn)化為式Ie的化合物。式XXVI、XXVII和XXVIII的化合物中的基團(tuán)Het、X、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。即，其中式XXVII的化合物中的基團(tuán)R2可以為氫。式XXVI和XXVII的化合物中可以是烷基例如(C1-C4)-烷基的基團(tuán)R和離去基團(tuán)L2如式XI和IX的化合物中所定義。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式XXVI、XXVII和XXVIII的化合物中以及式Ie的化合物中的環(huán)丙烷殘基和CH2殘基任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。
式XXVIII的胺可根據(jù)制備酰胺和內(nèi)酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為式Ie的化合物，在所述胺中基團(tuán)R2可具有以上關(guān)于式I和Ia的化合物所述的包括氫的含義。例如，為了引入式R1-CO-的酰基，胺可與式R1-CO-Cl的羧酰氯或式(R1-CO)2O的酸酐，或與式R1-COOH的羧酸反應(yīng)，其中在所述化合物中基團(tuán)R1如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式R1-COOH的酸的?；ǔ＝柚谠谥苽漉０分型ǔＪ褂玫幕罨瘎┗蚺悸?lián)劑進(jìn)行。適合的所述試劑包括碳化二亞胺例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺(＝DCC)或二異丙基碳化二亞胺(＝DIC)、O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(O-((cyano(ethoxycarbonyl)methylene)amino)-1，1，3，3-tetramethyluroniumtetrafluoroborate)(＝TOTU)、N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(N，N，N′，N′-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium hexafiuorophosphate)(＝HATU)、丙膦酸酐(PPA)、N，N′-羰基二咪唑(CDI)和氯甲酸烷基酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯。?；ǔＴ谌軇├缂妆健⒍燃淄?、THF、二氧六環(huán)、DMF、NMP的溶劑中在堿例如三乙胺、乙基二異丙基胺、碳酸鈉的存在下在溫度約0℃-約80℃下，例如在室溫下進(jìn)行。在基團(tuán)R2為氫的情況下，式XXVIII的化合物中的NH2基團(tuán)還可引入環(huán)中，如通過R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)可在式I和Ia的化合物中形成的那樣，例如通過與ω-鹵素取代的烷羧酸衍生物例如4-氯丁酸衍生物反應(yīng)以獲得2-氧代吡咯烷-1-基環(huán)體系或與5-氯戊酸衍生物以獲得2-氧代哌啶-1-基環(huán)體系，或與α，ω-二羧酸衍生物例如琥珀酸酐或鄰苯二甲酸酐以分別獲得2，5-二氧吡咯烷-1-基環(huán)體系或1，3-二氧異吲哚-2-基環(huán)體系。作為另一個實例，可提及的是將式XXVIII中的R2為氫的式XXVIIIa的化合物中的NH2基團(tuán)引入咪唑烷二酮環(huán)體系。為了制備各個咪唑烷二酮衍生物，式XXVIIIa的化合物可與異氰酸根合鏈烷酸烷基酯(isocyanatoalkanoic acid alkyl ester)(其還可稱為烷氧基羰基烷基異氰酸酯)，例如異氰酸根合乙酸(C1-C4)-烷基酯，即基團(tuán)R為烷基例如(C1-C4)-烷基的式XXIX的化合物，例如異氰酸根合乙酸乙酯在惰性溶劑，例如醚例如THF、二氧六環(huán)或DME或烴或氯代烴中反應(yīng)以獲得其中基團(tuán)R為烷基例如(C1-C4)-烷基的式XXX的化合物。

式XXX的化合物可通過采用酸或堿，例如鹽酸在水溶液中處理環(huán)化以獲得式If的咪唑烯二酮衍生物，其中基團(tuán)Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義。式XXVIIIa和XXX的化合物中的基團(tuán)Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式XXVIIIa和XXX的化合物中以及式If的化合物中的環(huán)丙烷殘基和CH2殘基可任選由適合的取代基，例如烷基取代基取代。
可用于將式Ib和X的化合物分別轉(zhuǎn)化為式Ie和XXVI的化合物的環(huán)丙烷化試劑產(chǎn)生加成到雙鍵上的卡賓或卡賓體。所述試劑包括在鋅銅偶(zinc-copper couple)或鋅化合物例如二乙基鋅存在下的重氮化合物和二碘甲烷CH2I2，即公知的Simmons-Smith試劑。Simmons-Smith環(huán)丙烷化(其可認(rèn)為是不涉及游離的卡賓而是鋅卡賓體)可在惰性溶劑例如醚，例如二乙醚或氯代烴，例如二氯甲烷中進(jìn)行。優(yōu)選的環(huán)丙烷化試劑為三甲基碘化亞砜(CH3)2S(OCH3)+I-(其還可稱為三甲氧基锍碘化物)和相應(yīng)的三甲基氧化锍氯化物，其在采用強(qiáng)堿，例如堿金屬氫化物例如氫化鈉或二甲基亞砜碳負(fù)離子鈉鹽，即二甲基亞砜的鈉鹽(其又可由二甲基亞砜和氫化鈉獲得)處理時提供二甲基锍氧內(nèi)鹽(dimethylsulfoxonium methylide)，其還可稱作二甲基氧锍內(nèi)鹽(dimethyloxosulfonium methylide)(參見Corey等人，J.Am.Chem Soc.87(1965)1353)。所述硫內(nèi)鹽容易地將亞甲基基團(tuán)CH2轉(zhuǎn)移到適合的雙鍵上以生產(chǎn)相應(yīng)的環(huán)丙烷衍生物。反應(yīng)可有利地在惰性溶劑，例如醚例如四氫呋喃或二氧六環(huán)中或在二甲基亞砜中在溫度約0℃-約30℃下，例如在室溫下進(jìn)行。
類似于制備式Ib的化合物的上述方法，其中基團(tuán)A為式II的基團(tuán)、數(shù)字q大于1且數(shù)字r為1的式I和Ia的化合物可例如由式VI和VII的化合物或由式VI、IX和XII的化合物或由式XXIII、IX和XII的化合物通過使用式VII和IX的起始化合物的環(huán)狀類似物制備。如上面所指出的，式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A可由表示基團(tuán)R4的烷基取代，并且象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，用于其合成的起始化合物中和合成的中間體中的相應(yīng)的結(jié)構(gòu)殘基可由烷基取代基取代。如果存在于起始化合物或中間體中雙鍵的鄰近位置中的兩個所述烷基取代基形式上通過單鍵鍵接在一起并且一起因此表示二價烷二基或亞烷基取代基，所得到的環(huán)狀化合物是用于合成式I和Ia的預(yù)期化合物的起始化合物或中間體的起始化合物或中間體，并且通過上述方法提供所述化合物，為了將雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵需要附加的氫化步驟，例如在鈀催化劑例如木炭上的鈀的存在下的催化氫化。把上述由式VI、IX和XII的化合物合成式Ib的化合物作為實例，合成其中A為式II的基團(tuán)的式I和Ia的預(yù)期化合物可由式VI的化合物和式IX的化合物的類似物開始，在所述式IX的化合物的類似物中雙鍵的兩個碳原子的每一個由二價烷二基取代基的末端碳原子取代并因此雙鍵為環(huán)烯烴環(huán)的一部分。因此用于合成預(yù)期化合物的式IX的化合物的類似物是環(huán)烯烴-1-羧酸酯例如環(huán)己烯-1-羧酸酯。在可如上所述獲得的式X的化合物的類似物、含有CH2OH基團(tuán)代替COOH基團(tuán)的相應(yīng)的化合物的類似物、式XI的化合物的類似物和式Ib的化合物的類似物中，雙鍵也是由所述雙鍵和二價烷二基取代基形成的環(huán)烯烴環(huán)的一部分。在式X的化合物的類似物的步驟中，或者在后面的中間體的步驟中，或者在式Ib的化合物的類似物的步驟中，可進(jìn)行雙鍵的氫化，其提供了存在于式II的基團(tuán)中的飽和的環(huán)烷烴。
其中基團(tuán)A為式II的基團(tuán)且數(shù)字r為0的式I和Ia的化合物的制備可由用于制備其中基團(tuán)A為式II的基團(tuán)且數(shù)字r為1的式I和Ia的化合物的適合的中間體開始，所述中間體使得可分裂在后面的化合物中提供殘基(CH2)r的碳原子。適合的所述中間體為式XXVI的化合物及其環(huán)同系物，即前述式X的化合物的類似物，其中雙鍵為環(huán)烯烴的一部分并且其中雙鍵已通過氫化轉(zhuǎn)化為單鍵。將其中基團(tuán)A為式II的基團(tuán)、數(shù)字q為1且數(shù)字r為0的式I和Ia的化合物，即其中基團(tuán)Het、X、R1、R2和R3如式I和Ia的化合物中所述的式Ig的化合物的制備作為實例，
式XXVI的酯可在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如在酸或堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鋰的溶液中水解以獲得式XXXI的羧酸，所述式XXXI的羧酸可容易地轉(zhuǎn)化為含有少一個碳原子的式XXXIV的胺。所述轉(zhuǎn)化可在公知的例如Hofmann重排或Curtius重排或Schmidt反應(yīng)的條件下實現(xiàn)。式XXXI的酸可例如通過轉(zhuǎn)化為酰氯活化、與氨反應(yīng)獲得羧酰胺，并且后者可采用堿金屬次氯酸鹽或次溴酸鹽，例如次溴酸鈉處理以獲得式XXXIV的胺。
所述酰氯還可與疊氮化合物例如疊氮化鈉或三甲基甲硅烷基疊氮反應(yīng)以獲得?；B氮，所述?；B氮在加熱時根據(jù)反應(yīng)條件提供式XXXII的異氰酸酯或式XXXIII的氨基甲酸酯或式XXXIV的胺。式XXXI的酸與疊氮酸在Schmidt反應(yīng)條件下的反應(yīng)提供了式XXXIV的胺。用于將式XXXI的酸轉(zhuǎn)化為式XXXIV的胺或式XXXIII的氨基甲酸酯的有利的方法包括酸與二苯基磷?；B氮(苯基-O)2P(O)-N3通過在醇，例如叔丁醇中在叔胺例如三乙胺的存在下將組分加熱至例如約80℃的反應(yīng)。例如在氨基甲酸叔丁酯的情況下采用例如氯化氫或三氟乙酸處理在上述情況下獲得的式XXXIII的氨基甲酸酯則產(chǎn)生式XXXIII的胺。式XXXI、XXXII、XXXIII和XXXIV的化合物中的基團(tuán)Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式XXXIII的化合物中的基團(tuán)R可以是烷基基團(tuán)例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式XXXI、XXXII、XXXIII和XXXIV的化合物中以及式Ig的化合物中的環(huán)丙烷殘基任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。
式XXXIV的胺可根據(jù)以上關(guān)于式XXVII和XXVIIa的化合物轉(zhuǎn)化為式Ie和If的化合物所述的用于制備酰胺和內(nèi)酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法轉(zhuǎn)化為式Ig的化合物。因此，例如，為了引入式R1-CO-的?；?，胺可與式R1-CO-Cl的羧酰氯或式(R1-CO)2O的酸酐，或者與式R1-COOH的羧酸在上述活化劑或偶聯(lián)劑的存在下反應(yīng)，其中在所述化合物中基團(tuán)R1如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。正是如此，可將式XXXIV的化合物中的NH2基團(tuán)引入到環(huán)(其可通過R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)在式I和Ia的化合物中形成)中，例如通過與ω-鹵素取代的烷羧酸衍生物例如4-氯代丁酸衍生物反應(yīng)以獲得2-氧代吡咯烷-1-基環(huán)體系或與5-氯代戊酸衍生物反應(yīng)獲得2-氧代哌啶-1-基環(huán)體系，或者與α，ω-二羧酸衍生物例如琥珀酸酐或鄰苯二甲酸酐反應(yīng)分別獲得2，5-二氧吡咯烷-1-基環(huán)體系或1，3-二氧異吲哚-2-基環(huán)體系，或者通過與異氰酸根合鏈烷酸烷基酯，例如式XXVIV的異氰酸根合乙酸(C1-C4)-烷基酯反應(yīng)并且隨后使式XXXV的脲衍生物例如在鹽酸的存在下在醇例如乙醇中在溫度約60℃-約100℃下，例如在約90℃下環(huán)化以獲得式Ih的咪唑烷二酮衍生物，其中Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義。式XXXV的化合物中的基團(tuán)Het、X和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式XXXV的化合物中的基團(tuán)R可以是烷基例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式XXXV的化合物中以及式Ih的化合物中的環(huán)丙烷殘基任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。
類似于上述制備式Ib的化合物的方法，其中基團(tuán)A為式III的基團(tuán)的式I和Ia的化合物可例如由式VI和VII的化合物或由式VI和XVIII的化合物通過利用式VII和XVIII的起始化合物的環(huán)狀類似物制備。如上所述，式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A可由表示基團(tuán)R4的烷基取代，并且象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，用于其合成的起始化合物中和合成的中間體中的各個結(jié)構(gòu)殘基可由烷基取代基取代。如果在起始化合物或中間體的烯丙基殘基中相對于彼此存在于位置1和3的兩個所述烷基取代基形式上通過單鍵連接在一起并因此表示二價烷二基或亞烷基取代基，所得到的環(huán)狀化合物為用于合成式I和Ia的預(yù)期化合物的起始化合物或中間體，并且通過上述方法提供所述化合物，為了將雙鍵轉(zhuǎn)化為單鍵需要外加的氫化步驟，例如在鈀催化劑例如在木炭上的鈀的存在下的催化氫化。將上述由式VI、XVIII和XII的化合物合成式Ib的化合物作為實例，合成其中基團(tuán)A為式III的基團(tuán)的式I和Ia的預(yù)期化合物可由式VI的化合物與式XVIII的化合物的類似物開始，其中雙鍵和CH2基團(tuán)的末端碳原子由二價烷二基取代基的末端碳原子取代并因此雙鍵為環(huán)烯烴環(huán)的一部分。用于合成預(yù)期化合物的式XVIII的化合物的類似物因此是環(huán)-2-烯-1-醇或其羥基保護(hù)的衍生物，例如環(huán)己-2-烯-1-醇。在如上所述獲得的式XIX的化合物的類似物、式XI的化合物的類似物和式Ib的化合物的類似物中，雙鍵同樣為環(huán)烯烴環(huán)的一部分，所述環(huán)通過所述雙鍵、基團(tuán)CH2和二價烷二基取代基形成。在式XIX的化合物的類似物的步驟中或者在后面的中間體的類似物的步驟中或者在式Ib的化合物的類似物的步驟中，可進(jìn)行雙鍵的氫化，其可提供存在于式III的基團(tuán)中的飽和環(huán)烷烴環(huán)。
如以上關(guān)于合成式Ib和Ic的化合物以及關(guān)于包括式Ie、If、Ig和Ih的化合物的式I和Ia的所有其它化合物所解釋的，可以不使用已經(jīng)包含所有的基團(tuán)R3、X和Het并因此將基團(tuán)R3-X-Het-作為整體引入到目標(biāo)化合物的起始化合物，而是由僅包含例如基團(tuán)Het或基團(tuán)Het和X的化合物開始并在合成順序的后面步驟中將基團(tuán)R3或殘基R3-X-引入。作為在組合目標(biāo)化合物的合成方案的另一個實例，下面概述了制備式Ig和Ih的化合物的方法，其中在合成的最后步驟中引入基團(tuán)R3。根據(jù)所有以上針對各個反應(yīng)的解釋相應(yīng)地適用的這種方法，其中L3為如上所述的離去基團(tuán)，例如鹵素或磺酰氧基的式XXV的化合物可例如采用如上所述的三甲基碘化亞砜和氫化鈉作為堿進(jìn)行環(huán)丙烷化以獲得式XXXVI的化合物，其可水解產(chǎn)生式XXXVII的羧酸。酸可經(jīng)式XXXVIII的氨基甲酸酯例如通過如上所述采用二苯基磷?；B氮在醇例如叔丁醇中處理轉(zhuǎn)化為式XXXIX的胺。隨后胺可通常轉(zhuǎn)化為式XL的化合物，或者可特別地采用式XXIX的化合物經(jīng)式XLI的化合物轉(zhuǎn)化為式XLII的化合物，如以上關(guān)于式XXXIV的化合物轉(zhuǎn)化為式Ig和Ih的化合物所述。在最后的步驟中，式XL和XLII的化合物中的基團(tuán)L3可隨后采用基團(tuán)R3-X-代替以獲得以上關(guān)于將基團(tuán)R3-X-引入式XXIV的化合物和起始化合物所述的式Ig和Ih的化合物。例如，如果基團(tuán)X為直接的鍵，將基團(tuán)R3-X-引入式XL和XLII的化合物中可通過于式R3-B(OH)2的硼酸在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件下在鈀催化劑的存在下實現(xiàn)。

式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI和XLII的化合物中的基團(tuán)Het、R1和R2如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI和XLII的化合物中的基團(tuán)L3為可采用基團(tuán)R3-X-代替的離去基團(tuán)，例如鹵素，例如氯、溴或碘，或磺酰氧基，例如三氟甲磺酰氧基。離去基團(tuán)L3還可以為離去基團(tuán)的被保護(hù)的形式或在隨后的步驟中轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)的離去基團(tuán)的前體，例如羥基，或后面轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酰氧基離去基團(tuán)的保護(hù)的羥基。式XLI的化合物中的基團(tuán)R可以為烷基基團(tuán)例如(C1-C4)-烷基。象式I和Ia的化合物中的基團(tuán)A一樣，式XXXVI、XXXVII、XXXVIII、XXXIX、XL、XLI和XLII的化合物中的環(huán)丙烷殘基任選可由適合的取代基，例如烷基取代基取代。
包括式Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物的式I和Ia的化合物中及其合成前體中的酰胺殘基-N(R2)-CO-R1可在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解以獲得式XLIII的氨基化合物或者，根據(jù)基團(tuán)R2的含義，式XLIV的氨基化合物。

在式XLII和XLIII的化合物中，基團(tuán)A、Het、X、R2和R3如式I和Ia的化合物中所定義，并且另外任何官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在。上述水解可通過采用稀酸，例如鹽酸或堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉溶液處理式I或Ia的化合物，例如其中基團(tuán)R1為甲基且基團(tuán)R2為氫的式I或Ia的化合物進(jìn)行。在式I或Ia的化合物中R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成1，3-二氧異吲哚-1-基(＝苯二甲酰亞氨基)的情況下，轉(zhuǎn)化為式XLIII的化合物可有利地通過采用肼例如在溶劑例如乙醇中在回流下處理進(jìn)行，即類似于公知的胺的Gabriel合成。如以上關(guān)于式XXVIII和XXXIV的化合物所述，通常式XLIII和XLIV的氨基化合物可再次轉(zhuǎn)化為式I和Ia的另外的化合物并因此為有價值的中間體化合物。轉(zhuǎn)化可根據(jù)上述制備酰胺和內(nèi)酰胺的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如借助于制備酰胺中通用的活化劑或偶聯(lián)劑通過與式R1-CO-Cl的羧酰氯或式(R1-CO)2O的酸酐反應(yīng)或與式R1-COOH的羧酸反應(yīng)進(jìn)行。同樣，式XLIII的化合物中的NH2基團(tuán)還可引入到環(huán)中，其可通過上述方法在式I和Ia的化合物中通過R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成。
式I和Ia的另外的化合物可由根據(jù)上述方法制備的適合的化合物通過根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法的所含官能團(tuán)的官能化或改性，例如通過酯化、酰胺化、水解、醚化、烷基化、?；⒒酋；?、還原、氧化、轉(zhuǎn)化為鹽等及其它獲得。
在上述合成式I和Ia的化合物所用的所有反應(yīng)本身對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的并且可根據(jù)或類似于文獻(xiàn)中，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Thiem-Verlag，Stuttgart，或Organic Reactions，John Wiley&Sons，New York中所述的方法在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。只要可以適用，用于上述合成的所有起始化合物和中間體還可以鹽的形式使用，并且所有的中間體和最終的目標(biāo)化合物還可以鹽的形式獲得。如以上已述，根據(jù)各個情況的條件，為了避免在合成化合物過程中不需要的反應(yīng)過程或副反應(yīng)，通常有必要或有利的是通過引入保護(hù)基團(tuán)暫時使官能團(tuán)封閉并在合成的后期將其脫保護(hù)，或者以后面轉(zhuǎn)化為所需官能團(tuán)的前體基團(tuán)的形式引入官能團(tuán)。作為保護(hù)基團(tuán)的實例，可以提及的是氨基保護(hù)基團(tuán)，其可以是?；蛲檠趸驶?，例如叔丁氧基羰基(＝Boc)(其可采用三氟乙酸(＝TFA)處理除去)、芐氧基羰基(其可采用催化氫化除去)或芴-9-基甲氧基羰基(其可通過采用哌啶處理除去)，和羧酸基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，其可作為酯基團(tuán)，例如叔丁酯(其可采用三氟乙酸處理脫保護(hù))或芐基酯(其可通過催化氫化脫保護(hù))被保護(hù)。作為前體基團(tuán)的實例，可以提及的是硝基，其可通過還原，例如通過催化氫化轉(zhuǎn)化為氨基。在特定情況下適合的保護(hù)基團(tuán)和前體基團(tuán)和所述合成策略對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。如果需要，獲得的式I和Ia的化合物以及任何中間體化合物可通過常規(guī)的純化方法，例如通過重結(jié)晶或色譜純化。
式I和Ia的化合物是有用的藥理活性或制藥活性的化合物，其調(diào)節(jié)了內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)，并且更具體地說下調(diào)或刺激了內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)或轉(zhuǎn)錄，并且其可用作用于治療各種疾病的藥物、藥劑的活性成分。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，治療理解為包含包括減輕和治愈疾病和病癥的治療和抑制和預(yù)防疾病和病癥，例如抑制哮喘病病癥的出現(xiàn)或抑制心肌梗塞或染病病人中的心肌再梗塞。疾病或病癥可以是急性的或慢性的?？刹捎檬絀和Ia的化合物治療的疾病包括，例如心血管疾病例如穩(wěn)定和不穩(wěn)定的心絞痛、冠心病、冠狀動脈病、變異型心絞痛(Prinzmetal angina)(spasm)、急性冠狀動脈癥候群、心功能不全、心力衰竭、心肌梗塞、中風(fēng)、血栓癥、外周動脈閉塞病(＝PAOD)、內(nèi)皮機(jī)能障礙、動脈粥樣硬化、再狹窄、PTCA(＝經(jīng)皮的經(jīng)腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)，percutaneous transluminal coronaryangioplasty)后內(nèi)皮損傷、包括原發(fā)性高血壓、肺動脈高血壓和繼發(fā)性高血壓(腎血管性高血壓、慢性腎小球腎炎)的高血壓、勃起功能障礙和室律不齊。另外，式I和Ia的化合物降低了絕經(jīng)后婦女或服用避孕藥后的心血管危險性。另外式I和Ia的化合物可用于治療，包括治愈和預(yù)防糖尿病和糖尿病并發(fā)癥例如腎病或視網(wǎng)膜病、血管新生(angiogenesis)、支氣管哮喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨質(zhì)疏松癥、記憶力差(restricted memoryperformance)或?qū)W習(xí)能力低下(restricted ability to learn)。優(yōu)選的適應(yīng)癥是穩(wěn)定的心絞痛、冠心病、高血壓、內(nèi)皮機(jī)能障礙、動脈粥樣硬化和糖尿病并發(fā)癥。
式I和Ia的化合物還可用于與其它藥物活性化合物或藥物，優(yōu)選能增強(qiáng)根據(jù)式I和Ia的化合物的效力的化合物聯(lián)用。所述化合物的實例包括他汀類；ACE抑制劑；ATI拮抗劑；精氨酸酶抑制劑；PDEV抑制劑；鈣拮抗劑；α阻斷劑；β阻斷劑；metimazol和類似化合物；精氨酸；四氫生物蝶呤；維生素，特別是維生素C和維生素B6；煙酸(niacine)。
式I和Ia的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽，任選與其它藥物活性化合物聯(lián)用，可以藥物本身、以與彼此的混合物或以藥物組合物的形式施用于動物，優(yōu)選哺乳動物，并且特別是人。因此，本發(fā)明的另一個主題是式I和Ia的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽作為藥物的用途、它們例如在要求在患者中增加所述酶的表達(dá)或增加NO水平或降低NO水平的標(biāo)準(zhǔn)化的條件下作為表達(dá)或轉(zhuǎn)錄內(nèi)皮NO合酶的調(diào)節(jié)劑，且更特別是刺激劑或上調(diào)劑的用途，并且特別是它們在治療，包括治愈和預(yù)防上述疾病或綜合癥中的用途以及它們用于制備或制造用于此目的藥品的用途。此外，本發(fā)明的主題是藥物組合物或藥物制劑，其包括有效劑量的至少一種式I和Ia的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和藥用可接受的載體，即一種或多種藥用可接受的載體物質(zhì)和/或添加劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物可以丸劑、片劑、包衣片劑、糖衣片劑、顆粒、硬和軟膠囊、水、醇或油溶液、糖漿、乳液或懸浮物的形式口服給藥或例如以栓劑的形式直腸給藥。還可以進(jìn)行腸胃外給藥，例如以注射或輸注用溶液的形式皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。其它適合的給藥方式是例如經(jīng)皮或局部給藥，例如以軟膏、酊劑、噴霧劑或經(jīng)皮治療系統(tǒng)的形式給藥，以鼻噴霧劑或氣霧劑混合物的形式吸入給藥，或以例如微膠囊、植入劑或棒劑的形式給藥。其中優(yōu)選的給藥形式特別取決于例如被治療疾病及其嚴(yán)重程度。
存在于藥物組合物中的式I或Ia的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的量通常為每劑約0.2-約800mg，優(yōu)選約0.5-約500mg，特別是約1-約200mg，但根據(jù)藥物組合物的類型，該量還可以更高。藥物組合物通常含有約0.5-約90重量％的式I或Ia的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽。藥物組合物的生產(chǎn)可采用本身已知的方式進(jìn)行。為此，將一種或多種式I或Ia的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽連同一種或多種固體或液體的藥物載體物質(zhì)(或攜帶物)和/或添加劑(或輔助物質(zhì))和，如果要求為組合藥物，其它具有治療或預(yù)防作用的藥物活性化合物一起制成可隨后用作人用或獸用藥的給藥形式或劑量形式。
為了生產(chǎn)丸劑、片劑、糖衣片劑和硬膠囊，可以使用例如乳糖、淀粉，例如玉米淀粉、淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等等。軟膠囊和栓劑可包含例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等等。適用于制備溶液，例如注射用溶液或乳液或糖漿的載體為，例如水、生理氯化鈉溶液、醇例如乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。還可以將式I和Ia的化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽冷凍干燥，并且將形成的冷凍干燥物用于例如制備注射或輸注用組合物。適用于微膠囊、植入劑或棒劑的載體為例如乙醇酸與乳酸的共聚物。除了根據(jù)本發(fā)明的化合物和載體物質(zhì)以外，藥物組合物還可含有添加劑例如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖劑、溶劑、增溶劑、用于達(dá)到儲庫效果的物質(zhì)、用于改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧劑。
所要施用的式I或Ia的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽的劑量取決于個體情況，并且通常必須要適合于個體的情況以達(dá)到最佳效果。因此，其取決于被治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，并且還取決于性別、年齡、體重和被治療的人或動物的個體反應(yīng)，取決于所用的化合物的效能和作用持續(xù)時間、取決于是用于治療急性或慢性的疾病或是預(yù)防性的，或者取決于除了式I或Ia的化合物以外是否施用其它活性化合物。通常，對于體重為約75kg的成人，適當(dāng)?shù)厥敲咳談┝繛榧s0.01mg/kg-約100mg/kg，優(yōu)選約0.1mg/kg-約10mg/kg，特別是約0.3mg/kg-約5mg/kg(在所有情況下均為mg/kg體重)以便獲得所需效果。每日劑量可以單次劑量的形式給藥，或者特別是當(dāng)給藥量較大時，可分為多次，例如兩次、三次或四次單個劑量。在某些情況下，根據(jù)個體反應(yīng)，可能需要向上或向下偏離給定的每日劑量。
除了前面所述，式I和Ia的化合物還可用于其它目的。非限制性實例包括用作診斷，例如用在確定生物試樣中內(nèi)皮NO合酶的活性的方法中、用作生物化學(xué)的工具和用作制備其它化合物的中間體，例如其它藥物活性化合物。
實施例 使用含有三氟乙酸的洗脫液通過制備HPLC純化的含有堿性基團(tuán)的化合物部分以與三氟乙酸(TFA)的酸加成鹽的形式獲得，其未在實施例中的分子式中描述?；衔锿ㄟ^分析用高壓液相色譜(HPLC)和/或質(zhì)譜(MS)和/或核磁共振譜(NMR)表征。MS數(shù)據(jù)通過電子噴霧離子化(ESI)獲得。HPLC條件如下。
方法HPLC A柱材料參見具體實施例。洗脫液含有0.1％TFA的異丙醇。柱尺寸和流速對于制備分離為250×50mm和50ml/min，對于保留時間的分析測定為250×4.6mm和0.3ml/min。
方法HPLC B柱材料參見具體實施例。洗脫液含有0.1％二乙胺的庚烷/甲醇/乙醇3∶1∶1。柱尺寸和流速對于制備分離為250×50mm和50ml/min，對于保留時間的分析測定為250×4.6mm和1ml/min。
方法HPLC C柱材料參見具體實施例。洗脫液含有0.1％二乙胺的乙醇/甲醇1∶1。柱尺寸和流速對于制備分離為250×50mm和50ml/min，對于保留時間的分析測定為250×4.6mm和1ml/min。
方法HPLC D柱材料參見具體實施例。洗脫液含有0.1％二乙胺的庚烷/異丙醇4∶1。柱尺寸和流速對于制備分離為250×50mm和50ml/min，對于保留時間的分析測定為250×4.6mm和1ml/min。
方法HPLC E柱材料參見具體實施例。洗脫液含有0.1％二乙胺的庚烷/甲醇/異丙醇5∶1∶1。柱尺寸和流速對于制備分離為250×50mm和50ml/min，對于保留時間的分析測定為250×4.6mm和1ml/min。
實施例1 1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)哌啶-2-酮三氟乙酸鹽
將544mg(3.96mmol)1-(丙-2-炔基)哌啶2-酮、500mg(1.98mmol)5-溴-2-(2-氟苯基)吡啶、38mg碘化銅(I)和139mg雙(三苯基膦)氯化鈀(II)溶解在20ml三乙胺中并且在50℃下將混合物攪拌8h。通過蒸發(fā)除去溶劑，并且通過制備HPLC(RP-18，含有0.01％TFA的丙腈/水)純化殘余物。產(chǎn)量152mg。
MSM+H+＝309。
實施例2 1-(3-(6-(2-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-炔基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸鹽
該化合物類似于實施例1由599mg(3.96mmol)1-(丙-2-炔基)哌啶-2，6-二酮制備。產(chǎn)量130mg。
MSM+H+＝323。
實施例3 1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)-1H-吡啶-2-酮
a)4-(4-氟苯基)噻唑-2-碳醛 將5g(23.04mmol)2-溴-1-(4-氟苯基)-橋亞乙酮和3.76g(23.04mmol)2，2-二乙氧基硫代乙酰胺在100ml乙醇中于室溫下攪拌2h。濃縮后，采用乙酸乙酯加熱殘余物，將不溶物濾出，并且將濾液蒸發(fā)。將獲得的乙縮醛(6.2g)采用50ml丙酮、50ml水和1ml 2N鹽酸在室溫下攪拌4h。蒸發(fā)混合物產(chǎn)生4.22g(88％)的目標(biāo)化合物。
MSM+H+＝207.2。
b)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基))丙烯醛 將1g(4.82mmol)4-(4-氟苯基)噻唑-2-碳醛和1.76g(5.79mmol)2-(三苯基亞正膦)乙醛在40ml的THF中于室溫下攪拌5h。將混合物蒸發(fā)，并且通過制備HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化殘余物。產(chǎn)量743mg(66％)。
c)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-2-烯-1-醇 將692mg(2.97mmol)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙烯醛和224.5mg(5.93mmol)硼氫化鈉在50ml乙醇中于室溫下攪拌3h。加入水，并將混合物濃縮。殘余物用水和乙酸乙酯處理。將有機(jī)相分離出來并使其蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化。產(chǎn)量280mg(40％)。
d)2-(3-氯丙烯基)4-(4-氟苯基)噻唑 將258μl(3.3mmol)甲磺酰氯在室溫下緩慢添加到在10ml二氯甲烷中的265mg(1.12mmol)3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)丙-2-烯-1-醇和456mg(4.5mmol)三乙胺中并將混合物攪拌3h。在室溫下靜置1周末之后，用碳酸氫鈉溶液萃取混合物。使有機(jī)相蒸發(fā)產(chǎn)生280mg目標(biāo)化合物。
e)1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)-1H-吡啶-2-酮 將23.7mg(0.54mmol)氫化鈉(在礦物油中55％)添加到在8ml DMF中的60.4mg(0.54mmol)1H-吡啶-2-酮中。將混合物在室溫下攪拌1h，加入92mg(0.36mmol)2-(3-氯丙烯基)-4-(4-氟苯基)噻唑，并將混合物在室溫下攪拌另外4h并且隨后在50℃下攪拌2h。濃縮之后，添加水并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)相并且通過制備HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化殘余物。產(chǎn)量26mg(23％)。
MSM+H+＝313.0。作為副產(chǎn)物，獲得8mg 2-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙氧基)吡啶。
實施例4 3-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮
類似于實施例3e)，該化合物由92mg(0.36mmol)2-(3-氯丙烯基)-4-(4-氟苯基)噻唑和54.4mg(0.54mmol)咪唑烷-2，4-二酮制備。產(chǎn)量31mg(27％)。
MSM+H+＝318.2。
實施例5 1-(3-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮
類似于實施例3e)，該化合物由100mg(0.39mmol)2-(3-氯丙烯基)-4-(4-氟苯基)噻唑和46.8mg(0.47mmol)吡咯烷-2，5-酮制備。產(chǎn)量24mg(17％)。
MSM+H+＝317.0。
實施例6 1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸鹽
a)3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲基酯 將2980mg(12.31mmol)3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲基酯、2067mg(14.77mmol)4-氟苯基硼酸、138.2mg(0.61mmol)乙酸鈀(II)、322.9mg(1.23mmol)三苯基膦和在73ml甲苯和20ml乙醇中的14.7ml 1M碳酸鈉溶液的混合物在回流下加熱1.5h。冷卻之后，將混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)并用色譜法(硅膠，正庚烷/乙酸乙酯5∶1)純化殘余物。產(chǎn)量2.4g(76％)。
b)3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇 將520mg(2mmol)3-(6-(4-氟苯基)吡啶3-基)丙烯酸甲酯溶解在40ml二氯甲烷中并冷卻至-70℃。在氬氣下，緩慢添加4.65ml氫化二異丁基鋁在己烷中的1M溶液。將混合物在-70℃下攪拌3h，用硫酸鈉溶液淬滅并加熱至室溫。在硅藻土(Celite)上過濾之后，將有機(jī)相分離出來并蒸發(fā)。產(chǎn)量430mg(93％) MSM+H+230.1。
c)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶 將436mg(3.8mmol)甲磺酰氯在室溫下緩慢添加到在20ml二氯甲烷中的513mg(2.24mmol)3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-醇和679mg(6.71mmol)三乙胺中。將混合物在室溫下攪拌6h并用碳酸氫鈉溶液萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)以產(chǎn)生550mg目標(biāo)化合物。MSM+H+＝248.1。
d)1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2，6-二酮三氟乙酸鹽 將20.9mg(0.48mmol)氫化鈉(在礦物油中的55％懸浮物)添加到在5mlDMF中的35mg(0.31mmol)哌啶-2，6-二酮中，并將混合物在室溫下攪拌1h。加入64mg(0.25mmol)of 5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶，并將混合物攪拌1h并使其靜置過夜。濃縮之后，加入水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。將有機(jī)相蒸發(fā)并通過制備HPLC(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化殘余物。產(chǎn)量10mg(9％)。
MSM+H+＝325.0。
實施例7 1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)哌啶-2-酮三氟乙酸鹽
類似于實施例6d)，該化合物由47.5mg(0.48mmol)哌啶-2-酮和99mg(0.4mmol)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶制備。產(chǎn)量8mg(5％)。
MSM+H+＝311.0。
實施例8 3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽
類似于實施例6d)，該化合物由48mg(0.48mmol)咪唑烷-2，4-二酮和99mg(0.4mmol)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶制備。產(chǎn)量24mg(14％)。
MSM+H+＝312.0。
實施例9 1-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)吡咯烷-2，5-二酮三氟乙酸鹽
類似于實施例6d)，該化合物由47.5mg(0.48mmol)吡咯烷-2，5-二酮和99mg(0.4mmol)5-(3-氯丙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶制備。產(chǎn)量51mg(30％)。
MSM+H+＝311.0。
實施例10 3-(3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽
將400mg(1.59mmol)2-溴-5-(4-氟苯基)吡啶、335mg(2.39mmol)3-烯丙基咪唑烷-2，4-二酮、88mg(0.39mmol)乙酸鈀(II)和119mg(0.39mmol)三(鄰甲苯基)膦溶解在5ml三乙胺、10ml丙腈和2ml DMF的混合物中并將其在90℃下加熱6h。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并通過制備HPLC(RP18，含有0.01％TFA的丙腈/水)純化殘余物。產(chǎn)量23mg。
MSM+H+＝312。
實施例11 3-(3-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)烯丙基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽
將500mg(2.0mmol)5-溴-2-(4-氟苯基)吡啶、588mg(3.5mmol)3-烯丙基-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮、112mg(0.5mmol)乙酸鈀(II)和152mg(0.5mmol)三(鄰甲苯基)膦溶解在5ml三乙胺中并在90℃下加熱1h。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物用水處理并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，并且通過制備HPLC(RP18，含有0.01％TFA的丙腈/水)純化殘余物。產(chǎn)量750mg。
MSM+H+＝340。
實施例12 3-((E)-3-(6-(4-氟苯基氨基)吡啶-3-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽
a)(5-溴吡啶-2-基)-(4-氟苯基)胺 將5g(21.1mmol)2，5-二溴吡啶、4.4ml4-氟苯胺、4.10g(42.3mmol)叔丁酸鈉、200mg(0.8mmol)乙酸鈀(II)和200mg(0.3mmol)R-(+)-BINAP溶解在60ml二氧六環(huán)中并將其在回流溫度下攪拌1h。將混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，并且通過柱色譜法(硅膠，正庚烷/乙酸乙酯5∶2)純化殘余物。產(chǎn)量2.10g。
b)3-((E)-3-(6-(4-氟苯基氨基)吡啶-3-基)烯丙基)咪唑烷-2，4-二酮三氟乙酸鹽 類似于實施例11，該化合物由300mg(1.12mmol)(5-溴吡啶-2-基)-(4-氟苯基)胺、276mg(1.97mmol)3-烯丙基-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮、63mg(0.28mmol)乙酸鈀(II)和86mg(0.28mmol)三(鄰甲苯基)膦(在3.75ml三乙胺中)制備。產(chǎn)量17mg。
MSM+H+＝327。
實施例13 1-(3-(5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)烯丙基)-1H-吡啶-2-酮三氟乙酸鹽
類似于實施例11，該化合物由323mg(2.39mmol)1-烯丙基-1H-吡啶-2-酮。產(chǎn)量8mg。
MSM+H+＝307。
實施例14 (E)-3-(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
a)(E)-3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯 將5.045g(27.12mmol)6-溴吡啶-3-碳醛溶解到50ml THF中。加入9.068g(27.12mmol)2-(三苯基亞正膦)乙酸甲酯并將混合物在RT下攪拌4小時。蒸發(fā)之后，用甲醇攪拌殘余物并將固體過濾出來。將濾液蒸發(fā)并通過色譜法(硅膠，乙酸乙酯/正庚烷1∶4)純化殘余物。產(chǎn)量5.01g(76.3％) MSM+H+＝242.02。
b)(E)-3-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯 將1.0g(4.13mmol)(E)-3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯、782.8mg(4.95mmol)2，4-二氟苯基硼酸、108.4mg(0.413mmol)三苯基膦、46.38mg(0.2mmol)乙酸鈀(II)和1.75g(5.37mmol)碳酸銫在40ml二氧六環(huán)和15ml水中在氬氣下于100℃下攪拌6h。將混合物過濾、蒸發(fā)并將殘余物溶解在甲醇中。通過采用磺酰氯處理，將部分皂化的甲酯再酯化。蒸發(fā)之后，通過色譜法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化粗產(chǎn)物。產(chǎn)量434mg(25％)。
MSM+H+＝276.05。
c)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸甲酯 將438.2mg(1.99mmol)三甲基碘化亞砜和77.24mg(1.77mmol)氫化鈉(在礦物油中55％)在氬氣氛下混合。在攪拌的情況下緩慢添加4ml干燥的DMSO，并將混合物攪拌30min以獲得澄清溶液。緩慢添加在6ml干燥的DMSO中的406mg(1.475mmol)(E)-3-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)丙烯酸甲酯，并將混合物攪拌1.5h。在采用冰水水解之后將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)并通過色譜法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化殘余物。產(chǎn)量161mg(37.7％)。
MSM+H+＝290.10。
d)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸 將161mg(0.557mmol)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸甲酯與在10ml THF和2ml水中的26.66mg(1.11mmol)氫氧化鋰在室溫下攪拌5h。蒸發(fā)之后將混合物采用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取以產(chǎn)生186mg目標(biāo)化合物(含有一些鹽)。
MSM+H+＝276.05。
e)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基胺三氟乙酸鹽 將273mg(0.99mmol)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸、764.6mg(2.78mmol)二苯基磷?；B氮和393μl(2.82mmol)三乙胺在20ml叔丁醇中在回流下加熱8小時。將混合物蒸發(fā)并將殘余物用水處理和用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相蒸發(fā)并將獲得的粗(2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯與5ml 90％三氟乙酸在室溫下攪拌。蒸發(fā)并通過色譜法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化產(chǎn)生128mg(35.8％)目標(biāo)化合物。
MSM+H+＝247.10 f)(3-((E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)脲基)乙酸乙酯 將44.08mg(0.34mmol)異氰酸根合乙酸乙酯在室溫下緩慢添加到在5ml THF中的123mg(0.34mmol)(E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基胺三氟乙酸鹽和190μl(1.37mmol)三乙胺中。5h之后將混合物蒸發(fā)并在水和乙酸乙酯中處理殘余物。將有機(jī)層蒸發(fā)以產(chǎn)生107mg(83.5％)目標(biāo)化合物。
MSM+H+＝376.15。
g)3-((E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮 將107mg(0.285mmol)(3-((E)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)脲基)乙酸乙酯與1ml乙醇和5ml 4N鹽酸在90℃下加熱5小時。將混合物蒸發(fā)，并通過色譜法(RP18，含有0.1％TFA的丙腈/水)純化殘余物以產(chǎn)生(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的兩種對映體的外消旋混合物。
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離對映體的外消旋混合物(方法HPLC A，柱Daicel Chiralpak AD/H)分別產(chǎn)生4mg和5mg純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體2(實施例14-1)保留時間＝14.27min。MSM+H+＝330.11。
對映體2(實施例14-2)保留時間＝16.97min。MSM+H+＝330.11。
實施例15 3-((E)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
類似于實施例14，制備(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的兩種對映體的外消旋混合物。
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離對映體的外消旋混合物(方法HPLC A，柱Daicel Chiralpak AD/H)分別產(chǎn)生4mg和5mg純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例15-1)保留時間＝16.49min。MSM+H+＝346.08。
對映體2(實施例15-2)保留時間＝18.97min。MSM+H+＝346.10。
實施例16 3-((E)-2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
類似于實施例14，制備(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的兩種對映體的外消旋混合物。
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離對映體的外消旋混合物(方法HPLC A，柱Daicel Chiralcel OJ/H)各產(chǎn)生14mg純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(2，3-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例16-1)保留時間＝17.69min。MSM+H+＝330.14。
對映體2(實施例16-2)保留時間＝21.55min。MSM+H+＝330.13。
實施例17 3-((E)-2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
類似于實施例14，制備(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的兩種對映體的外消旋混合物。
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離對映體的外消旋混合物(方法HPLC A，柱Daicel Chiralcel OD/H)分別產(chǎn)生17mg和15mg純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(2，3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例17-1)保留時間＝16.28min。MSM+H+＝362.10。
對映體2(實施例17-2)保留時間＝18.18min。MSM+H+＝362.09。
實施例18 3-((E)-2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
類似于實施例14，制備(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的兩種對映體的外消旋混合物。
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離對映體的外消旋混合物(方法HPLC A，柱Daicel Chiralcel AD/H)各產(chǎn)生6mg純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例18-1)保留時間＝5.22min。MSM+H+＝326.23。
對映體2(實施例18-2)保留時間＝13.68min。MSM+H+＝326.24。
實施例19 3-((E)-2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
類似于實施例14，制備(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的兩種對映體的外消旋混合物。
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離對映體的外消旋混合物(方法HPLC A，柱Daicel Chiralcel AD/H)分別產(chǎn)生4mg和5mg純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例19-1)保留時間＝15.54min。MSM+H+＝330.11。
對映體2(實施例19-2)保留時間＝17.63min。MSM+H+＝330.12。
實施例20 3-((E)-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
類似于實施例14，制備(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的兩種對映體的外消旋混合物，即3-((1R，2S)-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮和3-((1S，2R)-2-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮的外消旋混合物。
實施例21 3-((E)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
a)6-溴吡啶-3-碳醛 將40.1ml 2M正丁基氯化鎂在THF中的溶液(80.2mmol)在-10℃-0℃下在0.5h內(nèi)添加到在50ml甲苯和50ml THF中的100.2ml 1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(160.41mmol)中，并將混合物在-10℃下攪拌0.5h。在保持混合物的溫度低于-5℃的同時在1h內(nèi)逐滴添加50g(211mmol)2，5-二溴吡啶在200ml甲苯和200ml THF中的溶液。將所得到的懸浮物在-10℃下攪拌2.5h，然后在0.5h內(nèi)轉(zhuǎn)移到21.2ml DMF(274.3mmol)在100ml甲苯和100mlTHF中的冷卻(-10℃)溶液中。將混合物在-10℃至-5℃下靜置0.5h，然后用400ml水淬滅。在20℃下將混合物攪拌10min之后，分離有機(jī)層并將水層各用400ml乙酸乙酯萃取三次。將混合的萃取物在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。通過色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1)純化殘余物以獲得23.9g(60.8％)作為白色固體的目標(biāo)化合物。
Mp.(熔點)106℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝7.6(d，1H)，7.95(d，1H)，8.75(s，1H)，10(s，1H)。
b)3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯 在0℃下將20g(59.8mmol)2-(三苯基亞正膦)乙酸甲酯分部分添加到11.1g(59.8mmol)6-溴吡啶-3-碳醛在無水THF中的溶液中。將混合物在0℃至室溫下攪拌4h。在真空中除去溶劑并通過色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)純化殘余物以獲得13.1g(90.4％)作為白色固體的目標(biāo)化合物(反式/順式比95∶5)。
Mp.150℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝3.75(s，3H)，6.4(d，1H)，7.45(d，1H)，7.52(d，1H)，7.6(d，1H)，8.4(s，1H)。
c)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸甲酯 將80ml無水二甲基亞砜在15分鐘內(nèi)添加到在冰浴中冷卻的0.76g(19mmol)氫化鈉(在礦物油中60％)和4.9g(38.34mmol)三甲基碘化亞砜的混合物中。除去冰浴，并將得到的懸浮物攪拌另外30min。將4g(16.5mmol)3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯在50ml無水二甲基亞砜中的溶液在10min內(nèi)加入到混合物中。將所得到的均勻黃色溶液在室溫下攪拌2h并倒入到200ml冷水中。將溶液各用300ml乙酸乙酯萃取三次，并將混合的萃取物用500ml鹽水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。通過色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5)純化殘余物以獲得2.9g(68.8％)作為米色固體的目標(biāo)化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.35(m，1H)，1.7(m，1H)，1.95(m，1H)，2.55(m，1H)，3.8(s，3H)，7.25(d，1H)，7.45(d，1H)，8.25(s，1H)。
d)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸 將1.04g(24.9mmol)氫氧化鋰添加到2.9g(11.3mmol)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸甲酯在5ml THF、5ml水和2.5ml乙醇的混合物中的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌18h。在真空中除去溶劑。將殘余物溶解在3ml水中并將所得到的溶液在0℃下用1N鹽酸水溶液中和。沉淀物通過過濾收集、用二乙醚洗滌并在五氧化二磷上干燥以獲得2.3g作為白色固體的目標(biāo)化合物。
Mp.166℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.5(m，2H)，2(m，1H)，2.5(m，1H)，7.6(dd，2H)，8.4(s，1H)，12.1(m，1H；COOH)。
e)((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯 將10g(41.3mmol)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷羧酸在100ml叔丁醇、10.7ml(47.5mmol)二苯基磷酰基疊氮和6.6ml(47.5mmol)三乙胺中的溶液在80℃下攪拌3h。在真空中除去溶劑，并將殘余物溶解在乙酸乙酯中。將所得到的溶液用碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮。通過色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯8∶2)純化殘余物以獲得10.5g(81％)目標(biāo)化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.25(m，2H)，1.5(s，9H)，2.1(m，1H)，2.75(m，1H)，4.9(m，1H-NH)，7.45(d，2H)，8.3(s，1H)。
f)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基胺二氫氯化物 將41.9ml氯化氫在二氧六環(huán)中的4N溶液(167.6mmol)在室溫下加入到10.5g(33.5mmol)((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯在100ml二氯甲烷的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜并在真空中除去溶劑。將殘余物溶解在二乙醚中。將沉淀物過濾出來，用二乙醚洗滌三次并在五氧化二磷上干燥以獲得9.5g(定量產(chǎn)量)粗目標(biāo)化合物。
Mp.190℃。
g)(3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基)脲基)乙酸乙酯 向9.5g(33.5mmol)(E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基胺二氫氯化物在100ml干燥的THF中的溶液中加入15.4ml(110.65mmol)三乙胺，隨后加入3.83ml(33.5mmol)異氰酸根合乙酸乙酯。將混合物在室溫下攪拌2h。在真空中除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌四次。將有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在真空中濃縮以獲得11g(定量產(chǎn)量)粗目標(biāo)化合物。
Mp.164℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.25(t，3H)，1.3(m，2H)，2.05(m，1H)，2.65(m，1H)，3.9(q，2H)，4.15(q，2H)，5.3(m，2H；NH)，7.3(d，1H)，7.35(d，1H)，8.2(s，1H)。
h)3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮 將10.7g(31.2mmol)(3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基)脲基)乙酸乙酯在63.6ml 5N鹽酸水溶液和14ml乙醇中的溶液在回流下加熱3h。在真空中除去溶劑。將殘余物溶解在乙醇中并在真空中除去溶劑。上述操作重復(fù)三次。將所得到的白色固體在五氧化二磷上干燥過夜以獲得10.3g目標(biāo)化合物。
Mp.198℃。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，2.35(m，1H)，2.75(m，1H)，3.9(s，2H)，7.6(s，2H)，8.35(s，1H)，10.4(m，1H；NH)。
i)3-((E)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮 在氬氣氛下將0.13g(0.39mmol)3-((E)-2-(6-溴吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮、0.136g(0.78mmol)3-氯-4-氟苯基硼酸、0.162g(1.17mmol)碳酸鉀和9mg(0.0078mmol)四(三苯基膦)鈀在2ml DME和1ml水中的溶液在85℃下加熱5h。將7ml鹽水加入到混合物中。將所得到的溶液裝載到ChemElut柱上并用二氯甲烷提取。在真空中除去溶劑。通過色譜法(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯/乙醇5∶5∶0.01-5∶5∶0.1)純化殘余物以獲得0.082g(60％)作為米色固體的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物，即3-((1R，2S)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮和3-((1S，2R)-2-(6-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮的外消旋混合物。
Mp.172℃。MSM+H+＝346。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)＝1.5(m，1H)，1.7(m，1H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.9(s，2H)，5.4(s，1H；NH)，7.25(m，1H)，7.6(m，2H)，7.75(m，1H)，7.95(m，1H)，8.55(s，1H)。
根據(jù)實施例21i)中所述方法，通過用式R50-B(OH)2的相應(yīng)的硼酸代替實施例21中使用的3-氯-4-氟苯基硼酸，制備實施例22-40的3-((E)-2-(6-R50-吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，即其中芳族或雜芳族基團(tuán)R50如表1中所規(guī)定的E-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的式Ik的化合物，其為式Im和In的3-((1R，2S)-2-(6-R50-吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮和3-((1S，2R)-2-(6-R50-吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮的外消旋混合物。

實施例22-40的化合物的名稱通過用表1中所給出的R50的含義代替式Ik的化合物的通用名稱3-((E)-2-(6-R50-吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮中的標(biāo)識符R50獲得，任選根據(jù)命名規(guī)則對名稱進(jìn)行修改。例如，在其中R50為喹啉-6-基的實施例25的情況下，所制備的式Ik的化合物因此為3-((E)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，并且在其中R50為3-氰基-4-氟苯基的實施例28的情況下，所制備的化合物為3-((E)-2-(6-(3-氰基-4-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮，其還可命名為5-(5-((E)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)環(huán)丙基)吡啶-2-基)-2-氟芐腈。
表1.式Ik的實例化合物 實施例41 3-((E)-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例22中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC D，柱Daicel ChiralcelOD/H)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例41-1)保留時間＝18.97min。MSM+H+＝326。
對映體2(實施例41-2)保留時間＝20.78min。MSM+H+＝326。
實施例42 3-((E)-2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例24中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC B，柱Daicel ChiralcelOJ/H)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(3，5-二氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例42-1)保留時間＝8.66min。MSM+H+＝330。
對映體2(實施例42-2)保留時間＝10.76min。MSM+H+＝330。
實施例43 3-((E)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例25中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC C，柱Daicel ChiralcelOJ)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(喹啉-6-基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例43-1)保留時間＝10.48min。MSM+H+＝345。
對映體2(實施例43-2)保留時間＝14.51min。MSM+H+＝345。
實施例44 3-((E)-2-(6-(2，3，4-三氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例26中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC B，柱Daicel ChiralcelOJ)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(2，3，4-三氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(2，3，4-三氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例44-1)保留時間＝9.34min。MSM+H+＝348。
對映體2(實施例44-2)保留時間＝13.13min。MSM+H+＝348。
實施例45 3-((E)-2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例27中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC B，柱Daicel ChiralcelOJ)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(3，4，5-三氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例45-1)保留時間＝11.19min。MSM+H+＝348。
對映體2(實施例45-2)保留時間＝14.84min。MSM+H+＝348。
實施例46 5-(5-((E)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)環(huán)丙基)吡啶-2-基)-2-氟芐腈

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例28中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC C，柱Daicel ChiralcelOJ)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為5-(5-((1R，2S)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)環(huán)丙基)吡啶-2-基)-2-氟芐腈并且其中另一個為5-(5-((1S，2R)-2-(2，5-二氧咪唑烷-1-基)環(huán)丙基)吡啶-2-基)-2-氟芐腈。
對映體1(實施例46-1)保留時間＝10.08min。MSM+H+＝337。
對映體2(實施例46-2)保留時間＝12.17min。MSM+H+＝337。
實施例47 3-((E)-2-(6-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例30中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC C，柱Daicel ChiralcelOJ/H)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(3，5-二甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例47-1)保留時間＝9.89min。MSM+H+＝322。
對映體2(實施例47-2)保留時間＝14.77min。MSM+H+＝322。
實施例48 3-((E)-2-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例31中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC E，柱Daicel ChiralcelOD/H)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(2，3-二甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例48-1)保留時間＝9.55min。MSM+H+＝322。
對映體2(實施例48-2)保留時間＝11.08min。MSM+H+＝322。
實施例49 3-((E)-2-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例35中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC B，柱Daicel ChiralcelOJ)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(3，4-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例49-1)保留時間＝16.06min。MSM+H+＝362。
對映體2(實施例49-2)保留時間＝21.22min。MSM+H+＝362。
實施例50 3-((E)-2-(6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例36中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC C，柱Daicel ChiralcelOJ)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(4-氯-3-氟苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例50-1)保留時間＝7.82min。MSM+H+＝346。
對映體2(實施例50-2)保留時間＝10.42min。MSM+H+＝346。
實施例51 3-((E)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例37中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC C，柱Daicel ChiralcelOJ/H)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例51-1)保留時間＝9.89min。MSM+H+＝326。
對映體2(實施例51-2)保留時間＝14.77min。MSM+H+＝326。
實施例52 3-((E)-2-(6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮

和
針對手性狀態(tài)通過HPLC分離實施例37中獲得的(E)-構(gòu)型(＝反式構(gòu)型)的目標(biāo)化合物的對映體的外消旋混合物(方法HPLC C，柱Daicel ChiralcelOJ)產(chǎn)生純的對映體，其中之一為3-((1R，2S)-2-(6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮并且其中另一個為3-((1S，2R)-2-(6-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)咪唑烷-2，4-二酮。
對映體1(實施例52-1)保留時間＝12.82min。MSM+H+＝314。
對映體2(實施例52-2)保留時間＝18.72min。MSM+H+＝314。
生物活性的測定 A)eNOS轉(zhuǎn)錄的活化 ENOS轉(zhuǎn)錄的活化按Li等人在“Activation of protein kinase C alphaand/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxidesynthasegene”，Mol.Pharmacol.53(1998)630中的詳細(xì)描述的測定。簡要地說，將ENOS基因起始密碼子的3.5kB長片斷5’克隆、測序并克隆到螢火蟲熒光素酶表達(dá)質(zhì)粒中，以通過報道基因的活性監(jiān)測eNOS啟動子的活化。將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染并表達(dá)該啟動子-報道基因構(gòu)建體的人內(nèi)皮細(xì)胞來進(jìn)行化合物測試。將細(xì)胞和化合物一起培養(yǎng)18小時。
事先將所有化合物溶解在無菌二甲基亞砜(DMSO)中。完全培養(yǎng)基中的最終濃度允許為0.5％DMSO。用標(biāo)準(zhǔn)熒光素酶測試體系(Promega，Cat.No.E150)根據(jù)生產(chǎn)商的說明書測定這些細(xì)胞中的報道基因表達(dá)的誘導(dǎo)。將用化合物培養(yǎng)的細(xì)胞中的熒光素酶的誘導(dǎo)作用與單獨用溶劑培養(yǎng)的細(xì)胞的相比較。將兩種活性的比值(轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)比，TIR)對化合物的濃度作圖。通常，TIR值從低濃度下的比值1開始(該比值表示沒有化合物的效果)，逐漸達(dá)到最大的TIR值(TIR(max)，該值表示eNOS轉(zhuǎn)錄的增加)。通過作圖測定與化合物濃度有關(guān)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)比值的EC50值。
通過上述試驗測試本發(fā)明的眾多化合物并且發(fā)現(xiàn)增加了蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄。通常，所測試的化合物表現(xiàn)出的EC50值少于約50μM。優(yōu)選的化合物，包括例如實施例2、3、11、32、38的化合物，表現(xiàn)出的EC50值為約5M-約0.5μM。更優(yōu)選的化合物，包括例如實施例14-2、15-1、16-1、17-2、18-1、19-1、21、25、28、34、40的化合物，表現(xiàn)出的EC50值少于約0.5μM。
化合物對eNOS轉(zhuǎn)錄的效果在第二個基于eNOS蛋白檢測的試驗中證實。分離初級人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)并按照標(biāo)準(zhǔn)方法培養(yǎng)。用化合物將融合(confluent)細(xì)胞培養(yǎng)18小時，并通過定量蛋白質(zhì)印跡法測定在eNOS蛋白表達(dá)上的效果。用化合物培養(yǎng)之后，將HUVEC在含有10mMTris-HCL，pH8.0、1％SDS和蛋白酶抑制劑的冰冷的溶解緩沖液中溶解。對溶解產(chǎn)物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的變性聚丙烯酰胺凝膠電泳，并印跡(blot)到硝化纖維膜上，使用特定的初級單克隆抗體(Transduction Laboratories，UK)和堿性磷酸酶標(biāo)記的次級抗體(Jackson Labs)，目測特定的eNOS蛋白帶并基于化學(xué)熒光檢測法進(jìn)行定量。
式I和Ia的化合物的效果還可采用如下動物模型進(jìn)行研究(動物試驗根據(jù)德國動物保護(hù)法和美國國家衛(wèi)生研究院的實驗室動物看護(hù)及使用指南中所給出的試驗動物的使用準(zhǔn)則進(jìn)行)。
動物和治療(試驗B-D) 使用ApoE和eNOS缺乏的鼠(C57BL/6J背景，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。所有動物均為10-12周大并且體重為22-28克。手術(shù)之前三天將鼠分成4組(apoE對照組，n＝10-12；使用測試化合物的apoE組，n＝10-12；eNOS對照組，n＝10-12；使用測試化合物的eNOS組，n＝10-12)并接受標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物食物(含有4％脂肪和0.001％膽固醇；在下面指定為安慰劑組)或標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物食物+測試化合物(10或30mg/kg/天口服)。
B)在ApoE擊昏鼠中的抗高血壓效果 使用計算機(jī)化的尾部套系統(tǒng)(Visitech Systems，Apex，Nc)測定有意識的鼠的血壓。在對ApoE缺乏的鼠和eNOS缺乏的鼠用試驗化合物治療之后，將血壓與用安慰劑治療獲得的結(jié)果相比較。
C)對新內(nèi)膜形成(neointima formation)和動脈粥樣硬化形成的抑制作用(股動脈套) 用相應(yīng)的化合物(10mg/kg/天，壓入食物中)對ApoE缺乏的鼠治療3天后，通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(60mg/kg)并接著肌肉注射賽拉嗪(xylazin)(2mg/kg)使動物麻醉，然后按照Moroi等人所述(J Clin.Invest.101(1998)1225)圍繞股動脈放置套。簡單地說，剖開左側(cè)股動脈。圍繞動脈安置一個由PE 50管(內(nèi)徑0.56mm，外徑0.965mm，Becton dickinson，Mountain View，Ca)制成的非閉合的2.0mm聚乙烯套并用兩根7-0線固定。從圍繞的組織中分離出右側(cè)股動脈，但不安置套。手術(shù)后用相應(yīng)的化合物連續(xù)治療14天。然后處死動物，取出主動脈，通過定量蛋白質(zhì)印跡法進(jìn)行血管eNOS表達(dá)的測定。采集左右兩側(cè)的股動脈，在福爾馬林中固定并包埋在石蠟中。從左側(cè)股動脈安置套的部分和右動脈的相應(yīng)部分切20個橫向的切片(10μm)。對切片進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)蘇木精和曙紅染色。使用圖像分析計算機(jī)程序(LeicaQWin，Leica Imaging Systems，Cambridge，GB)進(jìn)行形態(tài)測定分析。對每個橫切面測定管腔(lumen)、新內(nèi)膜(neointima)和中膜(media)的面積。為此目的，將新內(nèi)膜定義為管腔和內(nèi)部彈性層之間的區(qū)域，將中膜定義為在內(nèi)部和外部彈性層之間的區(qū)域。新內(nèi)膜的面積和中膜的面積之間的比值表示為新內(nèi)膜/中膜的比值。將化合物組中獲得的結(jié)果與安慰劑組中獲得的結(jié)果相比較。
D)在長期治療中預(yù)防動脈粥樣硬化斑的形成 將ApoE缺乏的鼠用壓入食物中的相應(yīng)化合物治療16周，然后處死。從各個鼠中取出主動脈，在福爾馬林中固定并包埋在石蠟中。通過主動脈(從主動脈弓到橫隔膜)中脂質(zhì)損傷(lipid lesion)的形成測定斑塊的形成并通過油紅O染色進(jìn)行分析。在該實驗中，使用股動脈來定量相應(yīng)化合物對血管eNOS表達(dá)的影響。將化合物組中獲得的結(jié)果與安慰劑組中獲得的結(jié)果相比較。
D)在患病的ApoE缺乏的鼠中改善冠狀動脈功能 在實驗中使用老年雄性野生型C57BL/6J鼠(Charles River WigaGmbH，Sulzfeld)和6個月大的、重28-36克的apoE缺乏的鼠(C57BL/6Jbackground，Jackson Laboratory，Bar Harbor，Me)。將鼠分成3組(C57BL/6J，n＝8；apoE對照組，n＝8；使用相應(yīng)化合物的apoE組，n＝8)并接受8周的標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物食物(含有4％脂肪和0.001％膽固醇)或標(biāo)準(zhǔn)嚙齒動物食物+相應(yīng)的化合物(30mg/kg/天口服)。用戊巴比妥鈉(100mg/kg腹膜內(nèi))麻醉鼠，迅速切除心臟并置于冰冷的灌注緩沖液中。將導(dǎo)管插入主動脈并連接到灌注器上(Hugo Sachs Electronics，F(xiàn)reiburg，德國)，立即開始以60mmHg的恒定灌注壓力灌注。以逆行的方式用改性的Krebs碳酸氫鹽緩沖液(用95％O2和5％CO2平衡并保持在37.5℃)灌注心臟。用帶斜面的小管(PE 50)經(jīng)過肺靜脈進(jìn)入左心室并拉過心室壁，通過帶凹槽端在頂端固定，并連接尖端-微測壓計(Millar 1.4 French)。將導(dǎo)管通過相同的肺靜脈插入左心房，并將心臟在恒定的10mmHg的前負(fù)荷壓力和60mmHg后負(fù)荷壓力的情況下轉(zhuǎn)為工作模式。使用超聲流量探針(HSE/Transonic SystemsInc.)連續(xù)測定主動脈流出量和心房流入量(atrial inflow)。通過心房流量和主動脈流量之差計算冠狀血流量。以1000Hz的采樣率將所有血液動力學(xué)數(shù)據(jù)數(shù)字化并用專門設(shè)計的軟件(HEM，Notocord)在PC機(jī)上記錄。
使心臟穩(wěn)定30分鐘，在穩(wěn)定狀態(tài)期間及在容量和壓力負(fù)荷期間測定所有功能性血液動力學(xué)數(shù)據(jù)。通過改變前負(fù)荷壓力構(gòu)建左心室功能曲線。為了獲得前負(fù)荷曲線，將后負(fù)荷曲線設(shè)置為60mmHg并使前負(fù)荷以5mmHg的步幅在5-25mmHg的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。在壓力負(fù)荷和容量負(fù)荷之間，使心臟在基線條件下穩(wěn)定化。
權(quán)利要求
1.呈其任何立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的形式的式I的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，
其中
A選自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式III的基團(tuán)，
其中在式II和III中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代；
Het為5-元或6-元、單環(huán)芳族基團(tuán)，所述基團(tuán)含有選自N、NR13、O和S的一個或兩個相同或不同的雜環(huán)部分并且可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代；
X選自直接的鍵、CH2、O和NH；
R1和R2彼此獨立地選自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-烯基、(C3-C6)-炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氫，其中基團(tuán)(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C6)-烯基和(C3-C6)-炔基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且基團(tuán)CnH2n均可由選自氟和(C1-C4)-烷基的一個或多個相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由一個或多個相同或不同的取代基R7取代，
或R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個或兩個另外的雜環(huán)部分，其可相同或不同，條件是來自系列O、S、SO和SO2的兩個環(huán)部分不能存在于相鄰的環(huán)位置，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代；
R3選自苯基、萘基和雜芳基，其均可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R4選自(C1-C4)-烷基和氟；
R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R6選自氟、OH、氧、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基巰基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3；
R7選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C2)-亞烷基二氧、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、二((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷基)氨基羰基-、((C1-C4)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-和(C1-C4)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R12選自氫、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C1-C4)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((C1-C4)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R13選自氫、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代，其中所有的基團(tuán)R13彼此獨立并且可相同或不同；
雜芳基為含有選自N、NR13、O和S的一個、兩個或三個相同或不同的雜環(huán)部分的5-元或6-元單環(huán)芳族基團(tuán)；
n為0、1或2，其中所有的數(shù)字n彼此獨立并且可相同或不同；
q為1、2、3、4或5；
r為0或1；
s為1、2、3或4。
2.如權(quán)利要求1中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中A選自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式IIa的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，
其中在式IIa中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代。
3.如權(quán)利要求1和2的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中A選自-CH＝CH-CH2-和-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上。
4.如權(quán)利要求1和2的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中A為式IIc的基團(tuán)，
其中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子的直線來描述。
5.如權(quán)利要求1-4的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至10-元、單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個或兩個另外的雜環(huán)部分，其可相同或不同，條件是來自系列O、S、SO和SO2的兩個環(huán)部分不能存在于相鄰的環(huán)位置，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代。
6.如權(quán)利要求1-5的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為苯基，其可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基)氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代。
7.如權(quán)利要求1、2、5和6的任一項中所要求的呈其任何立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的形式的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中
A為式IIa的基團(tuán)，其經(jīng)環(huán)原子鍵接到Het上，
其中在式IIa中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中式IIa的基團(tuán)可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代；
Het選自吡啶二基、噻唑二基、唑二基、咪唑二基和噻吩二基，其均可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代；并且其中咪唑二基的環(huán)氮原子之一帶有選自氫和(C1-C4)-烷基的基團(tuán)；
X選自直接的鍵和O；
R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至7-元環(huán)、單環(huán)、飽和或不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自NR12、O和S的一個另外的雜環(huán)部分，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代；
R3為苯基，其可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、(C1-C4)-烷基巰基、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C2)-烷基-、OH、(C1-C4)-烷基巰基、NH2、(C1-C4)-烷基氨基、二((C1-C4)-烷基)氨基、((C1-C4)-烷基)-CONH-、CONH2、CN、CF3和(C1-C4)-烷基-SO2-；
R8選自(C1-C4)-烷基和氧；
R12選自H和(C1-C4)-烷基-；
r為0或1。
8.如權(quán)利要求1-7的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中X為直接的鍵。
9.如權(quán)利要求1-8的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其中Het為吡啶二基，其可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代。
10.如權(quán)利要求1-9的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其中A為-CH＝CH-CH2-(式Ib)，該方法包括使式VI的化合物與式VII的化合物反應(yīng)，
其中Het、X、R1、R2和R3如權(quán)利要求1-9中所定義，并且另外任一個官能團(tuán)可呈被保護(hù)的形式或呈前體基團(tuán)的形式存在，并且L1為可親核取代的離去基團(tuán)。
11.如權(quán)利要求1-9的任一項中所要求的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
12.一種藥物組合物，其包含有效劑量的至少一種如權(quán)利要求1-9的任一項中所要求的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和藥用可接受的載體。
13.呈其任何立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的形式的式Ia的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽用于制備刺激內(nèi)皮NO合酶表達(dá)的藥物的用途，
其中
A選自-CH＝CH-CH2-、-C≡C-CH2-，所述基團(tuán)經(jīng)雙鍵或三鍵的末端原子鍵接到基團(tuán)Het上，式II的基團(tuán)，該基團(tuán)經(jīng)環(huán)原子鍵接到基團(tuán)Het上，和式III的基團(tuán)，
其中在式II和III中基團(tuán)連接到相鄰基團(tuán)的鍵由起始于環(huán)原子和起始于基團(tuán)(CH2)r的直線來描述，并且其中所有的基團(tuán)A可由一個或多個相同或不同的取代基R4取代；
Het為5-元至10-元的單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)，所述基團(tuán)含有選自N、NR13、O和S的一個或多個相同或不同的雜環(huán)部分并且可由一個或多個相同或不同的取代基R5取代；
X選自直接的鍵、CH2、O、S、NH和N((C1-C4)-烷基)，或者X不存在并且在該情況下表示基團(tuán)R3的苯基、萘基或雜芳基稠合到基團(tuán)Het上；
R1和R2彼此獨立地選自(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-烯基、(C3-C10)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、萘基-CnH2n-和雜芳基-CnH2n-，并且R2另外可以是氫，其中基團(tuán)(C1-C10)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-烯基和(C3-C10)-炔基均可由一個或多個相同或不同的取代基R6取代，并且CnH2n均可由選自氟和(C1-C4)-烷基的一個或多個相同或不同的取代基取代，并且所有的苯基、萘基和雜芳基可彼此獨立地由一個或多個相同或不同的取代基R7取代，
或R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)一起形成4-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)、飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)除了作為N-CO基團(tuán)部分的環(huán)氮原子以外還可含有選自N、NR12、O、S、SO和SO2的一個或兩個另外的雜環(huán)部分，其可相同或不同，條件是來自系列O、S、SO和SO2的兩個環(huán)部分不能存在于相鄰的環(huán)位置，其中由R1和R2與帶有它們的N-CO基團(tuán)形成的環(huán)可由一個或多個相同或不同的取代基R8取代；
R3選自苯基、萘基和雜芳基，其均可由選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C3)-亞烷基二氧、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R4選自(C1-C6)-烷基、鹵素和氧；
R5選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、苯基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中苯基可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R6選自氟、OH、氧、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基巰基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN和CF3；
R7選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C3)-亞烷基二氧、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-、((C1-C6)-烷基)NHSO2-、二((C1-C6)-烷基)NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-；
R8選自鹵素、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C3)-烷基-、OH、氧、可由一個或多個氟原子取代的(C1-C3)-亞烷基二氧、(C1-C6)-烷基巰基、NH2、(C1-C6)-烷基氨基、二((C1-C6)-烷基)氨基、((C1-C6)-烷基)-CONH-、二((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷基)氨基羰基-、((C1-C6)-烷氧基)羰基-、COOH、CONH2、CN、CF3、SF5、H2NSO2-和(C1-C6)-烷基-SO2-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R12選自氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-、苯基-CnH2n-、雜芳基-CnH2n-、((C1-C6)-烷基)-CO-、(C3-C7)-環(huán)烷基-CnH2n-CO-、苯基-CnH2n-CO-、雜芳基-CnH2n-CO-、((C1-C6)-烷基)-O-CO-和苯基-CnH2n-O-CO-，其中所有的苯基和雜芳基可彼此獨立地由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代；
R13選自氫、(C1-C4)-烷基和苯基-CnH2n-，其中苯基可由選自鹵素、(C1-C4)-烷基、CF3和(C1-C4)-烷氧基的一個或多個相同或不同的取代基取代，其中所有的基團(tuán)R13彼此獨立并且可相同或不同；
雜芳基為含有選自N、NR13、O和S的一個或多個相同或不同的雜環(huán)部分的5-元至10-元單環(huán)或雙環(huán)芳族基團(tuán)；
n為0、1、2或3，其中所有的數(shù)字n彼此獨立并且可相同或不同；
q為1、2、3、4或5；
r為0或1；
s為1、2、3或4。
14.如權(quán)利要求13中所定義的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽的用途，用于制備治療心血管疾病、穩(wěn)定和不穩(wěn)定的心絞痛、冠心病、冠狀動脈病、變異型心絞痛、急性冠狀動脈綜合癥、心功能不全、心力衰竭、心肌梗塞、中風(fēng)、血栓癥、外周動脈閉塞病、內(nèi)皮機(jī)能障礙、動脈粥樣硬化、再狹窄、PTCA后內(nèi)皮損傷、高血壓、原發(fā)性高血壓、肺動脈高血壓、繼發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓、慢性腎小球腎炎、勃起功能障礙、室律不齊、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、腎病、視網(wǎng)膜病、血管新生、支氣管哮喘、慢性腎衰竭、肝硬化、骨質(zhì)疏松癥、記憶力差、學(xué)習(xí)能力低下或者降低絕經(jīng)后婦女或服用避孕藥后的心血管危險性的藥物。
15.如權(quán)利要求13和14的任一項中所要求的用途，其中式Ia的化合物為如權(quán)利要求1-9的任一項中所定義的式I的化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的N-烷基酰胺，其中A、Het、X、R1、R2和R3具有權(quán)利要求書中所示含義，其調(diào)節(jié)內(nèi)皮氧化氮(NO)合酶的轉(zhuǎn)錄并且是有用的藥物活性化合物。具體地說，式I的化合物上調(diào)酶內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)并且可適用于其中要求增加所述酶的表達(dá)或者增加NO水平或使降低的NO水平正?；那闆r中。本發(fā)明另外涉及了式I的化合物的制備方法、包含它們的藥物組合物和式I的化合物用于制備刺激內(nèi)皮NO合酶表達(dá)的藥物或治療包含心血管病癥例如動脈粥樣硬化、血栓癥、冠心病、高血壓和心功能不全的各種疾病的用途。
文檔編號C07D401/06GK101213184SQ200680023822
公開日2008年7月2日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月28日
發(fā)明者H·斯特羅貝爾, P·沃爾法特, G·策勒, D·W·威爾 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司