專利名稱：：用作非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療人免疫缺陷病毒的二芳基-嘌呤、二芳基-氮雜嘌呤和二...的制作方法用作非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療人免疫缺陷病毒的二芳基-嘌呤、二芳基-氮雜嘌呤和二芳基-脫氮嘌呤化合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2005年5月5日申請的美國臨時專利申請順序號60/678,667的優(yōu)先權(quán)，該文獻的全部內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。發(fā)明領(lǐng)域本申請涉及一些2-苯氨基-6-芳氨基-。票呤、6-芳氧基-嘌呤、6-芳硫基-噤呤、2-苯氨基-6-芳氨基-氮雜嘌呤、6-芳氧基-氮雜嘌呤、6-芳硫基-氮雜嘌呤、2-苯氨基-6-芳氨基-脫氮嘌呤、6-芳氧基-脫氮嘌呤和6-芳硫基-脫氮。票呤化合物。這些化合物為非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在抗HIV治療中具有潛力。發(fā)明背景人免疫缺陷病毒(HIV)代表著了解得極其深入都不再需要提供證明文件的公共衛(wèi)生和社會大災(zāi)難。HIV的一種治療方法一直是抑制病毒的依賴RNA的RNA聚合酶；該酶通常被稱為"逆(反)轉(zhuǎn)錄酶"，簡稱"RT"。最早的RT抑制劑是核苷類似物例如AZT和ddl。盡管這種核苷RT抑制劑常常對野生型病毒有效，但是任何單一藥物的治療都受到病毒容易產(chǎn)生抗藥性突變林的能力的阻礙。這導(dǎo)致了全力尋找既有效又能夠不論抗藥性突變林而保持其有效性的非核苷RT抑制劑("NNRTI")。NNRTI的最新綜述可參見Balzarni,丄，2004,C7，竿Med4,921-44(勘誤，出處同上，4,1825)。4種主要的NNRTI是1)依法韋侖(43)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1,4-二氫-4-(三氟甲基)-2H-3,l-苯并嗨嗪冬酮；2)卡普韋林5-((3,5_二氯苯基)硫基)-4-(l-甲基乙基)-l-(4-吡啶基曱基)-氨基曱酸1H-咪唑-2-曱醇酯；3)Etravirine(TMC125):4-((6-氨基-5-溴-2-((4-氰基苯基)氨基)-4-嘧啶基)氧基)-3,5-二甲基-千腈；和4)Rilpivirine(TMC-278):4-([4-[(4-[(^)-2-氰基乙烯基]-2,6-二曱基苯基)氨基]-2-嘧啶基)氨基]千腈。Rilpivirine和Etmvirine同屬于所謂二芳基嘧啶("DAPY")的NNRTI亞類。有關(guān)這些DAPYNNRTI的綜述參見Ludovici，D.W.等，2002,A/edCAem.Lett.11,2235-9。有關(guān)DAPY詳盡的專利文獻參見美國專利笫6，197,779號、WO00/27850、WO2003/016306和WO2004/069812，所有這些都轉(zhuǎn)讓給了JanssenPharmaceuticals公司。二芳基化合物與其中嘧啶部分被嘌呤置換的Etravirme和Rilpivirine相似，記載于WO2005/028479，該專利同樣也轉(zhuǎn)讓給了Janssen公司。發(fā)明簡述本發(fā)明提供下式I的化合物其中虛線表示A與B之間或者B與D之間的雙鍵，其中A為-N孓N(Z)或C(Z);B為CH或-N-;D為CW或N-或N(W);T為NH、O或S;Z為H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、環(huán)丙基或芐基，其中芐基中的苯基部分任選被甲基或曱氧基取代，前提條件是如果A為NZ，則Z不為F或Cl;W為H、F、Cl、Br、曱基、乙基、環(huán)丙基、烯丙基、CH2CF3、氰基甲基、氰基乙基、CH=CHCN或千基，其中千基中的苯基部分任選被一個或兩個獨立選自曱氧基和曱基的基團取代，前提條件是如果D為NW,則W不為F或Cl;V為F、Cl、CN、S02CH3、S02NH2、S02NHCH3、CsCCH3或CH=CHCN;前提條件是如果D為CW，則A不為CZ，再一個前提條件是如果A和D都不為CZ或CW，則B為CH;Ar選自下列的(a)、(b)、(c)和(d):其中每個RP選自甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基或C3-Q環(huán)烷基、氰基、CH=CHCN、Cl、Br、I、乙?；屯榛被?；R4、R5和每個R6獨立選自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CH2F、CHF2、異丙基、環(huán)丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3,或者116和1^在相鄰環(huán)原子上，與它們所連接的環(huán)原子一起，形成額外的5元稠環(huán)；Q和Q'獨立選自N和CH;R7為Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基或環(huán)丁基；R、R"獨立地為H或CHg。式I化合物對人免疫缺陷病毒1型(HIV-l)的野生型和突變型都具有抑制活性。發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供下式IA的化合物，其中式I的6-連接基T為T'，它可為O或S。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>如果式I的T或式IA的T'為O，則本發(fā)明不包括l)其中RP和V都是CH=CHCN或氰基的化合物，除非A或D中的至少一個既不是—N-也不是-NH-，和2)其中a)R為CH=CHCN、氰基或曱基；b)V為氰基或CH=CHCN和c)A和D同時為-N-、N-芐基或N-(取代芐基)之一的化合物。在一個細化的實施方案中，本發(fā)明提供式IA化合物，其中Ar選自4-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基甲基苯基、4-溴苯基、4-環(huán)丙基-萘-1-基、2,6-二曱基-4-氰基苯基、2,6-二甲氧基-4-氰基苯基、2,6-二甲基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2，6-二甲氧基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2-甲基-4-環(huán)丙基苯基、2,6-二曱基-4-環(huán)丙基苯基、2，6-二(三氟曱基)-4-環(huán)丙基苯基、2,4,6-三曱基苯基和2,6-二甲基-4-乙?；交Ｔ诹硪粋€細化的實施方案，本發(fā)明包括式IA化合物，其中Ar選自以下基團5-環(huán)丙基-8-喹啉基、5-異丙基-8-喹啉基、5-氰基-8-喹啉基、5-環(huán)丙基-7-三氟甲基-8-喹啉基、5-乙酰基-8-喹啉基、5-氰基-7-曱氧基-8-喹啉基、5-氰基-7-曱基-8-喹啉基、5-環(huán)丙基-7-三氟曱氧基-8-異喹啉基、5-氰基-8-異喹啉基、5-氰基-7-甲氧基-8-異喹啉基、5-氰基-7-曱基-8-異喹啉基、5-環(huán)丁基-7-二氟曱基-8-異喹啉基、5,7-二曱基-8-噌啉基、5-環(huán)丙基-7-曱基-8-噌啉基和5-(2-氰基乙烯基)-7-甲基-8-噌啉基。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA-1其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA-2其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-3的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA-3其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-4的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>IA4其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-5的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-6的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-7的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-8的化合物:ia-8其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-9的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IA-10的化合物:其中所有取代基如上定義，只是如果Ar為(c),則本發(fā)明不包括以下定義的化合物其中V為氰基或CH=CHCN,除非A或D為CZ或CW。在一個細化的實施方案中，本發(fā)明提供式IB的化合物，其中Ar為(c)，符合緊接的上一段的排除條件。在一個更為具體細化的實施方案中，本發(fā)明提供式IB化合物，其中Ar為其中Ar、V、W和Z如式I中定義。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供下式IB的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中RP為CN、CI^CHCN或環(huán)丙基；其中116和117或者同時為曱基或者同時為曱氧基；并且符合上述式IB的排除條件。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IB-1的化合物.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IB-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ar、V、W和Z如式IB中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IB-3的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中Ar、W和Z如式IB中定義。在另一個細化的實施方案，本發(fā)明提供下式IB-4的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>zIB"4其中Ar、V和Z如式IB中定義。在一個更具體的實施方案中，本發(fā)明提供以下任一式的化合物IA畫l、IA-2、IA-3、IA-4、IA畫5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-9、IA畫IO、IB-1、IB-2、IB-3和IB-4，其中Ar為(a)。在又一個更具體的實施方案中，本發(fā)明提供以下任一式的化合物IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、1A國6、IA-7、IA-8、IA-9、IA隱IO、IB-1、IB-2、IB-3和IB-4，其中Ar為(b)。在又一個更具體的實施方案中，本發(fā)明提供以下任一式的化合物IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA畫9、IA隱IO、IB-1、IB畫2、IB-3和IB-4，其中Ar為(c)。在又一個更具體的實施方案中，本發(fā)明提供以下任一式的化合物IA誦1、IA-2、IA畫3、IA-4、IA國5、IA畫6、IA-7、IA-8、IA匿9、IA-IO、IB隱1、IB-2、IB-3和IB-4，其中Ar為(d)。在一個更為具體細化的實施方案中，本發(fā)明提供或者包括式IA-7、IA-8、IA-9或IA-10的化合物，其中Ar為4-環(huán)丙基-2,6-二取代苯基、4-乙酰基-2,6-二取代苯基、4-甲基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。在另一個更為具體細化的實施方案中，本發(fā)明提供或者包括式IA-1、IA-2、IA-3或IA-4的化合物，其中Ar為4-環(huán)丙基-2,6-二取代苯基、4-乙?；?2,6-二取代苯基、4-甲基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。在另一個更為具體細化的實施方案中，本發(fā)明提供或者包括式IA-5或式IA-6的化合物，其中Ar為4-環(huán)丙基-2,6-二取代苯基、4-乙酰基-2,6-二取代苯基、4-曱基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。合成方法可按照流程1制備7-脫氮-8-氮雜噤呤類型的本發(fā)明化合物。流程1化合物(l)，2-巰基-6-羥基-7-脫氮-8-氮雜-嘌呤，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的已公布的方法合成。Youssif,S.等，2003,Sw〃.《,Cto.Soc.，24,1429-32;Bontems,R丄等，1990,J.C/z亂33,2174-8;Badger，G.M.,&Rao，R.P.,1965,*就J.C7亂18,1267-71。或者，7-脫氮-8-氮雜嗜呤可以按照流程2合成，其中"PMBC1"是對甲氧基芐基氯。原料用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的已公布方法制備。Seek,F.,1999,C/7/m.爿".82,105-124;Taylor,E.,1992,『"ra緣o"48,8089-100;Seela,F.,1986,/fe/v.C組K.69，1602-1613。流程2本發(fā)明的8-氮雜-9-脫氮嘌呤可以按照流程3合成。原料的合成參見Lewis,A.F.,&Townsend,L.B.,1982,丄爿w.C/2綴L104,1073-78。流程3本發(fā)明的9-脫氮嘌呤可以按照流程4合成。原料的合成參見Kielich,Klaus主編，"SyntheticCommunications"2002,第32巻,笫3797-3802頁。本發(fā)明的7-脫氮噤呤可以按照流程5的方法制備。原料可以通過2,6-二氨基-l,2-二氫[3H]嘧啶-4-酮與氯乙醛縮合后用三氯氧化磷處理來合成，如實施例1和實施例3所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>本發(fā)明的噤呤化合物可以按照類似于上述流程的方法，用N、千基-2,6-二氯嘌呤作為原料進行合成。該方法可參見WO2005/028479。實施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>步驟Al:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>2-氨基-3,7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。65。C下，在90分鐘內(nèi)向2,4-二氨基-6-羥基嘧咬(20.0g，159mmol)和NaOAc(26.0g，317mmol)與水(300ml)的混合物中滴加氯乙醛(22.0ml，50%的水溶液，173mmo1)的水(22ml)溶液。將混合物于65。C再攪拌2小時后，冷卻至室溫。真空濃縮反應(yīng)混合物至原有體積的三分之一，于4'C保存16小時。過濾出淺粉色沉淀物，用水冷的水(5ml)洗滌，高真空下干燥16小時。將沉淀物放入Soxhlet萃取器中，與甲醇(200ml)—起回流24小時。濃縮曱醇，得到13.3g(56o/。)2-氨基-3，7-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮，為淺粉色固體。步驟A2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>4-氯-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-2-基胺。在氬氣氛、室溫下，在30分鐘內(nèi)向2-氨基-3,7-二氫-。比咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(5.00g，33.3mmo1)、二曱基苯胺(4.22ml，41.0mmol)和千基三乙基氯化銨(15.2g,66.6mmo1)的乙腈(25ml)溶液中滴加POCl3(18.6ml，200mmo1)。使混合物于85°C回流3小時后，冷卻至室溫。真空濃縮反應(yīng)物成褐色油狀物，向該油狀物中加入冰冷的水(10ml)。加入NH4OH水溶液，調(diào)節(jié)溶液pH至5。用硅膠色譜法純化(CH2Cl2:MeOH:95:5)，得到2.53g(45%)4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺，為淺黃色固體。然后，產(chǎn)物用標準技術(shù)在W上節(jié)化。步驟C:7-節(jié)基-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基K7H-吡咯并l2，3-d]嘧啶-2-基胺。向密封試管中的2,4,6-三曱基苯酚(161mg,1.16mmol)與l-曱基-2-p比咬酮(pynidone)(2ml)的溶液中，力口入NaH(46mg，1.16mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將孓芐基-4-氯-7H-吡咯并[2^d]嘧啶-2-基胺(100mg，0.39mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(lml)溶液加到混合物中。將混合物于150。C加熱16小時后，冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25)，得到107mg(77%)7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺。步驟D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>亞硝'酸^k丁酯7國芐基-2-氟-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-711-吡咯并[2，3-(11嘧咬。在氬氣氛、-50°C下，向聚乙烯瓶內(nèi)的7-節(jié)基-4-(2,4,6-三甲基-苯氧基)-711-吡咯并[2,3-d]嗜啶-2-基胺(105mg，0.29mmol)中加入60%HF的吡咬溶液(12ml)。在5分鐘內(nèi)向所得溶液中滴加亞硝酸叔丁酯(0.052ml，0.44mmo1)。使反應(yīng)物升溫至-4(TC,并在此溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用CHC13(100ml)稀釋后，倒入裝有K2C03(3g)的燒杯中。將水水(50ml)小心地加入到混合物中。分離CHCl3層，用NaHC03水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na^C^干燥并濃縮至干。用硅膠色i普法純化(己烷:EtOAc=75:25),得到72mg(68%)7-芐基-2-氟-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，為淺黃色固體。4-[7-芐基-4-(2，4，6-三甲基-苯氧基)-7H-吡咯并12,3-dl嘧啶-2-基氨基l-芐腈。向4-氨基芐腈(101mg，0.86mmol)的l-曱基-2-吡啶酮(lml)溶液中加入NaH(34mg,0.86mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將7-芐基-2-氟-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶步驟E:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(62mg,0.Hmmol)的l-甲基-2-吡啶酮(lml)溶液加到混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時，倒入冰水，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25),得到64mg(82%)4-[7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-千腈。步驟F:4-[4-(2，4，6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并12，3-dl嘧啶-2-基氨基卜千腈。向4-[7-千基-4-(2,4々-三甲基-苯氧基)-7H-吡咯并[2,^d]嘧啶-2-基氨基]-芐腈(38mg,0.083mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化鋁(55mg，0.42mmo1)。將反應(yīng)混合物于16(TC攪拌4小時后，冷卻至室溫。將混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有機溶液用鹽水(10ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=50:50)，得到15mg(49%)4-[4-(2,4,6-三曱基-苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-千腈，為黃褐色固體。實施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>7-千基-4-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并l2，3-d]嘧啶-2-基胺。向2，4,6-三曱基苯-l-硫盼(231mg，1.52mmol)的l-甲基-2-p比咬酮(2ml)溶液中加入NaH(58mg,1.52mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將7-芐基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(131mg，0.51mmo1)的l-甲基-2-吡啶酮(2ml)溶液加到混合物中。將混合物于6(TC加熱16小時后，冷卻至室溫。將反應(yīng)物倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25)，得到180mg(94%)7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-2-基胺。步驟B:7誦千基-2-氟-4-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶。在氬氣氛、-50。C下，向聚乙烯瓶內(nèi)的7-節(jié)基-4-(2,4,6-三曱基-苯硫基)-711-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(155mg,0.41mmol)中加入60%HF的吡啶溶液(12ml)。在5分鐘內(nèi)向溶液中滴加亞硝酸叔丁酯(0.074ml，0.62mmo1)。使反應(yīng)物升溫至-40。C,并在此溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用CHC13(100ml)稀釋，倒入裝有K2C03(3g)的燒杯中。向混合物中小心地加入冰水(50ml)。分離CHCl3層，用NaHCO3水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc^75:25)，得到118mg(77%)7-節(jié)基-2-氟-4-(2,4,6-三曱基陽苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嗜啶，為黃色固體。步驟C:4-f7-千基-4-(2，4，6-三甲基-苯硫基K7H-吡咯并[2，:5-dj嘧啶-2-基氨基l-芐腈。向4-氨基芐腈(184mg，1.56mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(2ml)溶液中加入NaH(62mg，1.56mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將7-千基-2-氟-4-(2，4,6-三曱基-苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(118mg，0.31mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(2ml)溶液加到混合物中。將混合物在室溫下攪拌4小時，然后倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25),得到123mg(83%)4-[7-節(jié)基-4-(2,4,6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-千腈。步驟D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>4-[4-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-7H-吡咯并l2，:3-dl嘧啶-2-基氨基l-芐腈。向4-[7-千基-4-(2，4,6-三曱基-苯硫基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-節(jié)腈(103mg,0.21mmol)的1,2-二氯苯(2ml)溶液中加入氯化鋁(87mg，0.65mmo1)。將反應(yīng)混合物于160。C攪拌1.5小時后，冷卻至室溫。將混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有機溶液用鹽水(10ml)洗滌，用Na^S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=50:50),得到28mg(34%)4-[4-(2,4,6-三甲基-苯硫基)-7H-耽咯并[2,3-dj嘧啶-2-基氨基]-芐腈，為黃褐色固體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>4-(2-氨基-7-芐基-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，5-二曱基-芐腈。向裝有4-羥基-3，5-二曱基千腈(1.62mg，11.0mmol)的1-曱基-2-吡啶酮(5ml)溶液的密封試管中加入NaH(441mg,ll.Ommol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將7-千基-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2-基胺(950mg，3.67mmol)的l-甲基-2-p比啶酮(5ml)溶液加到混合物中。將混合物于150。C加熱16小時后，冷卻至室溫。將反應(yīng)物倒入水水中，用EtOAc(2xS0ml)萃取。合并的有機溶液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌，用NajS04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25)，得到U2mg(83%)4-(2-氨基-7-千基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-千腈。步驟D:4-(7-芐基-2-氟-7H-吡咯并2,3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-芐腈。在氬氣氛、-5(TC下，向裝有4-(2-氨基々-千基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-千腈(70mg,0.19mmol)的聚乙烯瓶中加入60%HF的吡啶溶液(12ml)。在5分鐘內(nèi)向溶液滴加亞硝酸^又丁酯(0.068ml，0.57mmo1)。使反應(yīng)物升溫至-40。C,并在此溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用CHC13(100ml)稀釋，倒入裝有K2C03(3g)的燒杯中。向混合物中小心地加入水水(50ml)。分離CHCl3層，用NaHC03水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na^C^干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25),得到36mg(51%)4-(7-芐基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-芐腈。步驟E:4-l7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并12，3-dl嘧啶-4-基氧基卜3，5-二曱基-千腈。向4-氨基千腈(54mg,0.46mmol)的l-曱基-2-吡啶酮(lml)溶液中加入NaH(lSmg，0.46mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將4-(7-千基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-芐腈(34mg,0.091mmol)的l-曱基-2-p比啶酮(lml)溶液加到混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時，倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na^C^干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc:75:25)，得到28mg(65%)4-[7-節(jié)基-2-(4-氰基-苯氨基)-7^吡咯并[2，3-化密啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-千腈。步驟F:4-[2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶-4-基氧基卜3，S-二曱基-爺腈。向4-[7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-節(jié)腈(28mg，0.060mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化鋁(40mg,0.3Ommo1)。將反應(yīng)混合物于160。C攪拌45分鐘后，冷卻至室溫。將混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有機溶液用鹽水(10ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=50:50),得到6mg(27%)4-[2-(4-氰基-苯氨基)-7H-他咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-千腈，為黃褐色固體。實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>步驟A:7-節(jié)基-N4-(2,4，6-三甲基-笨基)-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-2，4-二胺。向7-千基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(200mg，0J8mmol)和2,4,6-三甲基苯胺(0.44ml，3.08mmol)與2，2，2-三氟乙醇(4ml)的懸浮液中加入三氟乙酸(0.48ml，6.24mmol)。將所得溶液于IOO'C加熱2天后，冷卻至室溫。使反應(yīng)物濃縮成褐色油狀物，用CH2C12(30ml)稀釋。有機溶液用NaHCO3水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na^SC^干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(CH2Cl2:MeOH=95:5),得到251mg(90%)7-千基^4-(2,4,6-三曱基-苯基)-711-吡咯并[2,3-化密啶-2，4-二胺。步驟B:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>(7-千基-2-氟-711-吡咯并[2，3-(11嘧啶-4-基)-(2，4,6-三甲基-苯基)畫胺。在氬氣氛、-50。CT,向裝有7-芐基^4-(2,4,6-三甲基-苯基)-7&吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(2Slmg，0.70mmol)的聚乙烯瓶中加入60%HF的吡吱溶液(24ml)。在10分鐘內(nèi)向溶液中滴加亞硝酸一又丁酯(0.42ml，3.5mmo1)。使反應(yīng)物升溫至-40。C并在此溫度下攪拌30分鐘。反應(yīng)物用CHC13(200ml)稀釋，倒入裝有K2C03(6g)的燒杯中。向混合物中小心地加入水水(100ml)。分離CHCl3層，用NaHC03水溶液(40ml)和鹽水(40ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25)，得到56mg(22%)(7-芐基-2-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(2，4,6-三甲基-苯基)-胺。步驟C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>4-[7-芐基-4-(2,4，6-三甲基-苯氨基HH-吡咯并12，3-dl嘧啶-2-基氨基l-千腈。向(7-千基-2-氟-7H-吡咯并[2,^d]嘧啶-4-基)-(2,4々-三曱基-苯基)-胺(42mg，0.12mmol)和4-氨基千腈(55mg,0.47mmol)與2,2，2-三氟乙醇(4ml)的懸浮液中加入三氟乙酸(0.0721111，0.94mmo1)。將所得溶液于9(TC加熱16小時后，冷卻至室溫。使反應(yīng)物濃縮，得到褐色油狀物，用CH2C12(30ml)稀釋。有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25),得到34mg(64%)4-[7-節(jié)基-4-(2，4,6-三曱基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-節(jié)腈。步驟D:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>4-[4-(2，4，6-三甲基-苯氨基)-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶-2-基氨基-芐腈。向4-[7-千基-4-(2,4,6-三曱基-苯氨基HH-吡咯并[2,^d]嘧啶J-基氨基]-芐腈(34mg，0.074mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化鋁(50mg，0.37mmo1)。將反應(yīng)混合物于16(TC攪拌2小時后，冷卻至室溫。將混合物倒入水水中，用CHC13(2x10ml)萃取。合并的有機溶液用鹽水(10ml)洗滌，用Na^S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化((^20:12:丙酮=90:10)，得到5mg(19%)4-[4-(2,4,6-三曱基-苯氨基)陽7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基]-,腈，為黃褐色固體。4-(2-氨基-7-芐基-7H-吡咯并[2，3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，S-二甲基-芐腈。向裝有4-羥基-3,5-二曱基千腈(1.62mg，ll.Ommd)的1-甲基-2-吡啶酮(5ml)溶液的密封試管中加入NaH(441mg，ll.Ommol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將7-千基-4-氯-71^-吡咯并[2,3-01]嘧啶-2-基胺(950mg，3.67mmol)的l-曱基-2-他啶酮(5ml)溶液加到混合物中。將混合物于150。C加熱16小時后，冷卻至室溫。將反應(yīng)物倒入水水中，用EtOAc(2x50ml)萃取。合并的有機溶液用水(SOml)和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>鹽水(50ml)洗滌，用Na^S04干;t桑并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25)，得到1.12mg(83%)4-(2-氨基-7-節(jié)基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3，5-二曱基-千腈。4-(7-芐基-2-氟-7H-吡咯并2，3-dl嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基-芐腈。在氬氣氛、-5(TC下，向裝有4-(2-氨基--芐基JH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-芐腈(70mg,0.19mmol)的聚乙烯瓶中加入60%HF的吡啶溶液(12ml)。在5分鐘內(nèi)向溶液中滴加亞硝酸叔丁酯(0.068ml，0.57mmo1)。使反應(yīng)物升溫至-40。C>并在此溫度下攪拌30分鐘。然后反應(yīng)物用CHC13(100ml)稀釋，倒入裝有K2C03(化)的燒杯中。小心地加入冰水(50ml)。分離CHC13層，用NaHC03水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25)，得到36mg(51%)4-(7-芐基-2-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-千腈。步驟B:步驟C:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>4-[7-芐基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基卜3，5-二甲基-芐腈。向4-氨基千腈(54mg,0.46mmol)的l-曱基-2-吡啶酮(lml)溶液中加入NaH(18mg，0.46mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將4-(7-節(jié)基-2-氟-7^吡咯并[2,3^]嘧啶-4-基氧基)-3,5-二曱基-芐腈(34mg，0.091mmol)的l-甲基-2-吡啶酮(lml)溶液加到混合物中。將混合物在室溫下攪拌1小時，倒入冰水中，用EtOAc(2x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc:75:25)，得到28mg(65%)4-[7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-他咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基卜3,5-二曱基-節(jié)腈。步驟D:4-l2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并l2，3-dl嘧啶-4-基氧基卜3,5-二甲基一節(jié)腈。向4-[7-千基-2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二甲基-千腈(28mg，0.060mmol)的1,2-二氯苯(lml)溶液中加入氯化鋁(40mg,0.30mmo1)。將反應(yīng)混合物于160。C攪拌45分鐘后冷卻至室溫。將混合物倒入水水中，用CH2C12(2x10ml)萃取。合并的有機溶液用鹽水(10ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色諳法純化(己烷:EtOAc=50:50)，得到6mg(27%)4-[2-(4-氰基-苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基]-3,5-二曱基-芐腈，為黃褐色固體。實施例64-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯酚。向(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)叔丁基二曱基曱硅烷(668mg，2.12mmol)和四(三苯基膦)合把(122mg，O.llmmol)與THF(20ml)的懸浮液中加入環(huán)丙基氯化鋅(28.0ml，11.2mmo1)。將混合物于80。C加熱24小時后，冷卻至室溫。使反應(yīng)物通過Si02短墊以除去催化劑，使溶液濃縮成油狀物。所得油狀物用EtOAc(100ml)稀釋，用鹽水(100ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc-90:10)，得到370mg(63%)叔丁基(4-環(huán)丙基-2,6-二甲基苯氧基)二曱基甲硅烷。向叔丁基(4-環(huán)丙基-2，6-二曱基苯氧基)二甲基曱硅烷(320mg,1.16mmol)的THF(10ml)溶液中加入四丁基氟化銨(5.0ml，1M的THF溶液，5.0mmol)和乙酸(0.40ml)溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時，并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc:85:15)，得到175mg(93%)4-環(huán)丙基-2,6-二曱基苯酚，為淺黃色油狀物。2-氯-6-(4-環(huán)丙基-2,6-二甲基苯氧基)-9H-噤呤。在(TC下，向4-環(huán)丙基-2,6-二曱基苯酚(263mg,1.62mmol)的l-曱基-2-敗啶酮(3ml)溶液中加入NaH(65mg,1.62mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，將2,6-二氯噪呤(102mg，0.54mmol)的l-曱基-2-p比啶酮(2ml)溶液加到混合物中。將混合物于IO(TC加熱16小時后，冷卻至室溫。將反應(yīng)物倒入水水中，用CHC13(3x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na^C^干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(MeOH:CHCl3=5:95)，得到114mg(67%)2-氯-6-(4-環(huán)丙基-2,6匿二曱基苯氧基)-9H-嘌呤。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>4-(6-(4-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯氧基)-9H-噤呤-2-基氨基)芐腈。向裝有2-氯-6-(4-環(huán)丙基-2,6-二甲基苯氧基)-9H-嘌呤(28mg，0.088mmo1)和4-氨基芐腈(42mg，0.35mmol)與2,2,2-三氟乙醇(3ml)的懸浮液的密封試管中加入三氟乙酸(0.0S6ml，(U0mmo1)。將所得溶液于卯。C加熱3天。使反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮至干。用硅膠色i普法純化(CH2Cl2:丙酮=80:20)，得到7mg(20%)4-(6-(4-環(huán)丙基-2,6-二甲基苯氧基)-9H-噪呤-2-基氨基)芐腈，為淺黃色固體。實施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>廠NH2，4-二氯-7H-吡咯并l2，3-dj嘧啶。在氬氣氛、-l(TC下，向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嗜啶-2-基胺(500mg，2.97mmol)與1,2-二氯乙烷(40ml)的懸浮液中加入氯化銻(750mg，3.29mmo1)。攪拌5分鐘后，將亞硝酸叔丁酯(2.50ml，20.8mmol)加到溶液中。將反應(yīng)物于-10。C攪拌3小時。反應(yīng)物用CHC13(100ml)稀釋，倒入冰水(50ml)中。分離CHC13層，用鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=50:50),得到239mg(43%)2,4-二氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，為黃褐色固體。2-氯-4-(4-環(huán)丙基-2,6-二甲基苯氧基)-7H-吡咯并l2，3-dj嘧啶。在(TC下，向4-環(huán)丙基-2,6-二甲基苯酚(259mg，1.60mmol)的THF(3ml)溶液中加入NaH(64mg，1.60mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，將2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(100mg,0.53mmol)的THF(2ml)溶液加到混合物中。將混合物于SO。C加熱16小時后，冷卻至室溫。將反應(yīng)物倒入水水中，用CHC13(3x20ml)萃取。合并的有機溶液用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(己烷:EtOAc=75:25),得到79mg(48%)2-氯-4-(4-環(huán)丙基-2,6-二曱基苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，為黃褐色固體。FN4-(4-(4-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯氧基)-7H-吡咯并[2，3-dj嘧啶-2-基氨基)千腈。向裝有2-氯-4-(4-環(huán)丙基-2,6-二甲基苯氧基)-711-吡咯并[2,3-d〗嘧咬(75mg，0.24mmol)和4-氨基節(jié)腈(113mg，0.96mmol)與2,2,2-三氟乙醇(4ml)的懸浮液的密封試管中加入三氟乙酸(0.1Sml，1.92mmo1)。將所得溶液于9(TC加熱3天。反應(yīng)物用EtOAc(50ml)稀釋，用NaHC03(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，用Na2S04干燥并濃縮至干。用硅膠色譜法純化(0^2(:12:丙酮=90:10),得到15mg(16%)4-(4-(4-環(huán)丙基-2,6-二曱基苯氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)芐腈，為黃褐色固體。流程1表示9-脫氮鳥噪呤的合成，該合成從市售的2-氨基-6-曱基嘧啶-4(3//)-酮開始，用硝酸硝化后，硝化產(chǎn)物用W,W-二曱基曱酰胺縮二叔丁醇(DMF-DMA)處理，得到相應(yīng)的2-(二曱氨基)亞甲基亞胺基衍生物。然后用千基溴處理后，芐化得到3-千基-2-[(二甲氨基)亞甲基亞胺基]-5-硝基-6-甲基嘧啶-4-酮，用DMF-DMA轉(zhuǎn)化為千化-實施例8流程11.3MNaOH2.Pd/C,NH4C02H2,6-雙二曱氨基亞曱基衍生物。用連二亞硫酸鈉進行還原性環(huán)化后，用3MNaOH脫去保護，用Pd/C和NH4C02H脫去千基，得到9-脫氮鳥嘌呤。流程2NC流程2表示提供各種取代9-脫氮嘌呤的3個不同的途徑。其它產(chǎn)物通過類似方法合成，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)上述反應(yīng)順序制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，某些情況下保護基可能是必需的。合成流程可概述如下。使9-脫氮鳥嘌呤芐化后再用P0C13氯化，得到氯化9-脫氮嘌呤產(chǎn)物。這個氯化中間體或者可與R2(途徑l)偶合后，再用亞硝酸叔丁酯重氮化；用F置換；與R3偶合，脫去芐基，得到產(chǎn)物；或者可經(jīng)過途徑2，即在氯化銻存在下，用亞硝酸叔丁酯重氮化后，與R2和R3偶合，再脫去千基得到終產(chǎn)物。或者，途徑3提供的是使二氯-9-脫氮噪呤脫去節(jié)基后，再分別與R2和R3偶合，得到不同的取代9-脫氮。票呤。在(TC下，向2-氨基-6-曱基嘧咬-4(3Z/)-酮(50g，0.4mol)的250mlH2S04混合物中用加料漏斗加入40mlHN03。室溫下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物慢慢倒入3.6L乙醚中，攪拌15分鐘。輕輕倒出乙醚溶液后，將l.OL乙酸乙酯加到固體中，攪拌10小時。該固體(S4.8g,收率81%)經(jīng)過濾，無需任何進一步的純化便可用于下一步驟。(E)-iV，7V-二甲基-^，-(4-甲基-5-硝基-6-氧代-l，6-二氫嘧咬陽2-基)曱脒(formimidamide)向2-氨基-6-曱基-5-硝基嘧啶-4(3/7)-酮(54.8g，0.32mol)與CH2C12(461ml)的懸浮液中加入DMF-縮二叔丁醇(103.1ml，0.77mol)，室溫下攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物經(jīng)過濾，用CH2Cl2洗滌，無需進一步純化便可用于下一步驟(31.9g,收率44%)。(E)-7V'(l-芐基-4-甲基-5-硝基-6-氧代-l，6-二氫嘧啶-2-基)-iV，A^二甲基甲脒向(E)-MW-二曱基-^'-(4-甲基-5-硝基-6-氧代-1,6-二氫嘧啶-2-基)甲脒(53.4g,0.24mmol)與DMF(690ml)的懸浮液中加入DBU(44.6ml,2-氨基-6-甲基-5-硝基嘧啶-4C^)-酮0.30mol)和千基溴(44.4ml，0.29mol),室溫下攪拌1小時。過量的DBU用HC1中和，真空濃縮混合物。將殘余物溶于二氯甲烷中，用2MHC1和水萃取兩次后，經(jīng)Na2S04干燥并濃縮。用乙醇研磨，得到結(jié)晶產(chǎn)物，結(jié)晶產(chǎn)物用乙醇洗滌，得到產(chǎn)物(64.7g，收率86%),無需進一步純化便可用于下一步驟。(E)-7V'-(l-節(jié)基-4-((E)-2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基-6-氧代-l，6-二氫嘧向(E)-W'-(l-千基-4-曱基-5-硝基-6-氧代-l,6-二氫嘧啶-2-基)-MA^二甲基甲脒(64.7g，0.2mol)的DMF(254ml)溶液中加入DMF-縮二a又丁醇(54.5ml，0.41mol)。將反應(yīng)混合物于65。C攪拌3小時后，冷卻，減壓下除去溶劑。殘余物用乙醇研磨，經(jīng)真空過濾收集固體(69.2g,91%)，無需進一步純化便可用于下一步驟。(￡)-^'-(3-爺基-4-氧代-4，5-二氫-3好-吡咯并13，2-(/]嘧啶-2-基)-向(E)-W'-(l-千基-4-((E)-2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基-6-氧代-l,6-二氫嘧啶-2-基)-W-二曱基曱脒(43.0g，0.12mol)與THF(151ml)的混合物中加入Na2S204飽和水溶液，室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成時，固體經(jīng)過濾，用THF洗滌，得到產(chǎn)物(21.2g,收率62%)，無需進一步純化便可用于下一步驟。咬-2-基)-AUV-二甲基甲脒A^V-二甲基甲脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-氨基-3-芐基-3好-吡咯并|3，2-司嘧啶-4(5^)-酮向(￡)-7\^(3-千基-4-氧代-4,5-二氬-^/-吡咯并[3,2-￡/]嘧啶-2-基)-W-二曱基曱脒(21.2g,0.07mol)與MeOH(382ml)的混合物中加入3MNaOH(276ml)，于100。C加熱5小時。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物冷卻至0°C。固體經(jīng)過濾(15.8g，91%),無需進一步純化便可用于下一步驟。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>向2-氨基-3-千基-3//-吡咯并[3,2-，密啶-4(5//)-酮(1(^,O.CMmol)與MeOH(334ml)的混合物中加入10%Pd/C(2g)和曱酸銨(13.2g,0.21mmo1)，于75。C加熱4小時。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物冷卻，并用熱的1:1DMF/MeOH使之通過硅藻土墊過濾。濾液真空濃縮，得到產(chǎn)物(6.2g，99%，灰白色固體)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-氨基-5-芐基-377-吡咯并|3，2-《嘧咬-4(5^)-酮向2-氨基-3//-吡咯并[3,2-^嘧啶-4(5//)-酮(336.711^，2.0mmol)與CH2C12(14.3ml)的懸浮液中加入千基溴(0.26ml，2.2mmol)和TBABr(644mg,2.0mmo1)。使反應(yīng)混合物冷卻至0'C，向其中加入50。/oNaOH(1.7ml)。將所得混合物攪拌2小時，同時使溫度從0。C上升至室溫。然后加入水，溶液用CHC13洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S042-氨基-3iy-刊'比咯并[3,2-rf]嘧咬-4(5i/)-酮干燥，過濾并真空濃縮。用柱色譜法純化(用(3112(:12/丙酮(5:1-1:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(423mg，82%,黃褐色固體)。將2-氨基-5-芐基-3//-吡咯并[3,2-《嘧啶-4(5用-酮(1.^，7.4mmo1)和P0C13(7ml,74mmol)的混合物于116。C加熱3小時。反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。用柱色i普法純化(用CH2C12/丙酮(3:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(490mg，40%,白色固體)。5-千基-4-(萊氧基)-5仔-吡咯并3，2-《嘧啶-2-胺向NaH(56mg,2.33mmol)與無水NMP(2ml)的攪拌懸浮液中加入2，4,6-三曱基苯酚(317mg，2.33mmo1)。在氬氣氛下，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到5-芐基-4-氯-5//-吡咯并[3，2-《嘧咬一2-胺(200mg,0.78mmol)的無水NMP(1.5ml)溶液中，將所得溶液于90。C加熱16小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水、2。/。NaOH和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色諳法純化(用己烷/乙酸乙酯(3:l)洗脫)，得到產(chǎn)物(140mg，50%，白色固體)。5-千基-4-氯-5/7-吡咯并[3，2-rf]嘧咬-2-胺5-千基-2-氟-4-(萊氧基)-577-吡咯并3，2-flfl嘧啶使5-芐基-4-(萊氧基)-5//-吡咯并[3，2-^]嘧啶-2-胺(139.911^，0.39mmol)的吡咬(1.6ml)溶液冷卻至-5(TC，滴加入HF-吡啶(8ml)和亞硝基叔丁酯(0.19ml，1.56mmo1)。將反應(yīng)混合物于50。C至-30。C攪拌1.5小時。反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物倒入K2C03(5g)中，慢慢加入水，用CHCl3洗滌三次。合并的有才幾層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯(2:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(U6mg,82%，白色固體)。4-(5-千基-4-(萊氧基)-5/f-吡咯并p，2-flf]嘧啶-:Z-基絲)芐腈在氬氣氛、室溫下，向NaH(63.8mg，2.66mmol)與無水NMP(1.5ml)的攪拌懸浮液中加入4-氨基千腈(188mg，2.66mmo1)，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到5-千基-2-氟-4-(茱氧基)-5//-吡咯并[3,2-^]嘧咬(115mg,0.32mmol)的無水NMP(1.7ml)溶液中，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌三次。合并的有機層用水、NH4C1、水(兩次)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色i瞽法純化(用1%MeOH.CH2Cl2洗脫)，得到產(chǎn)物(120mg,80%，黃褐色固體)。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的視頻桌面多媒體信息播放方法，其特征在于上述步驟(2)中還包括可通過多媒體信息播放處理裝置設(shè)置所有多媒體信息對播放的用戶的限定條件，該條件主要包括使用用戶的所在省份、所在i成市、年齡段、年收入、性別等。8、根據(jù)權(quán)利要求5所述的視頻桌面多媒體信息播放方法，其特征在于上述步驟(3)中客戶端服務(wù)程序的運行包括以下步驟(31)、客戶端服務(wù)程序開始加載程序運行環(huán)境，并判斷其是否存在，如果不存在則自動退出程序；(32)、客戶端服務(wù)程序開始判斷是否聯(lián)網(wǎng)及網(wǎng)絡(luò)是否暢通，并判斷程序環(huán)境文件是否存在，如果沒有聯(lián)網(wǎng)、網(wǎng)絡(luò)不暢通、程序環(huán)境配置文件不存在則自動退出程序；否則(33)、連接到信息伺服系統(tǒng)；(34)、驗證當(dāng)前使用用戶的身份及合法性；(35)、客戶端服務(wù)程序判斷網(wǎng)絡(luò)是否暢通及配置文件是否存在，如果不暢通不存在，則自動退出程序；否則(36)、客戶端服務(wù)程序從信息伺服系統(tǒng)中讀取配置文件并判斷是否有需要更新或下載的信息，如果配置文件中設(shè)置無需更新，則自動退出程序；否則(37)、客戶端服務(wù)程序?qū)⒆詣酉螺d信息文件到終存儲裝置的某一目錄下；(38)、客戶端服務(wù)程序通過調(diào)用當(dāng)前操作系統(tǒng)的應(yīng)用程序編程接口(API)將消息文件覆蓋當(dāng)前計算機、手機、PDA、數(shù)字電視等桌面；得到產(chǎn)物(342mg,60%,淺黃色固體)。4-(5-芐基-2-氟-5i7-吡咯并3，2-^l嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基芐腈使4-(2-氨基-5-千基-5//-吡咯并[3，2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基節(jié)腈(319.4mg,0.87mmol)的吡咬(3ml)溶液冷卻至-50。C，滴加HF"比咬(15ml)和亞硝酸叔丁酯(0.42ml，3.46mmo1)。將反應(yīng)混合物于-50。C至-20。C攪拌1.5小時。反應(yīng)完成時，將混合物倒入K2C03(8g)中，用水稀釋，用CHCl3洗滌三次。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯(2:1-1:1)洗脫)，同樣產(chǎn)物(314mg，97%)為淺黃色固體。4-(5-節(jié)基-2-(4-氰基苯氨基)-5好-吡咯并[3，2-《嘧咬-4-基氧基)-在氬氣氛、室溫下，向NaH(101mg,4.21mmol)與無水NMP(4ml)的攪拌懸浮液中加入4-氨基芐腈(M9mg,2.53mmol)，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到4-(5-芐基-2-氟-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(314mg,0.84mmol)的無水NMP(4.4ml)溶液中，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌三次。合并的有機層用水、NH4C1、水(兩次)、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(用l%MeOH:CH2Cl23,5-二甲基芐腈洗脫)，得到產(chǎn)物(320mg，80%，黃褐色固體)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>4-(2-(4-氰基苯氨基)-5好-吡咯并3，2-rf]嘧啶-4-基氧基)-3，5-二曱基節(jié)腈向4-(5-節(jié)基-2-(4-氰基苯氨基)-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基卡腈(240mg，0.51mmol)與1,2-二氯苯(20ml)的懸浮液中加入A1C13(681mg,5.1mmo1)。4年反應(yīng)混合物于160。C加熱1.5小時，在此期間反應(yīng)混合物變黑變均勻。反應(yīng)完成時，使反應(yīng)混合物冷卻，用NH4C1洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(用己烷:乙酸乙酯(2.5:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(51mg，26%，粉紅色固體)。實施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>5-芐基-4-(萊硫基)-5W-吡咯并l3，2-rf]嘧啶-2-胺在氬氣氛、室溫下，向NaH(48mg,2mmol)與無水NMP(2ml)的攪拌懸浮液中加入2,4,6-三甲基-苯-l-硫朌(191mg，1,2mmo1)，并攪拌混合物30分鐘。然后將反應(yīng)混合物加到5-芐基-4-氯-5//-吡咯并[3,2-^嘧咬-2-胺(103mg,0.4mmol)的無水NMP(2.5ml)溶液中，于60。C加熱16小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水、2。/。NaOH和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯(2:l-l:3)洗脫),得到產(chǎn)物(131mg，88%，淺黃色固體)。5-芐基-2-氟-4-(萊硫基)-5好-吡咯并13，2-rf]嘧啶使5-芐基-4匿(萊硫基)隱5//-吡咯并[3,2-《嘧啶-2-胺(131mg，0.35mmol)的吡啶(1.6ml)溶液冷卻至-50。C，滴加HF-p比啶(8ml)和亞硝酸叔丁酯(0.17ml，1.4mmo1)。將反應(yīng)混合物于-5(TC至-40。C攪拌1.5小時。反應(yīng)完成時，將反應(yīng)物倒入K2C03(5g)t,慢慢加入水，用CHC13洗滌三次。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥(Na^S04),過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯(5:1-1:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(94mg，71%，灰白色固體)。4-(5-千基-4-(萊硫基)-5好-吡咯并l3，2-司嘧啶-2-基^J^)芐腈在氬氣氛、室溫下，向NaH(30mg，1.25mmol)與無水NMP(1.5ml)的攪拌懸浮液中加入4-氨基芐腈(87.4mg，0.74mmo1),并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到5-芐基-2-氟-4-(茱硫基)-5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(93mg，0.25mmol)的無水NMP(lml)溶液中，在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌三次。合并的有機層用水、NH4C1、水(兩次)、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(用己烷乙酸乙酯(1.5:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(12.6mg，11%,黃褐色固體)。4-(4-(萊硫基)-5樂吡咯并[3，2-rf]嘧啶-2-基氨基)芐腈向4-(5-節(jié)基-4-(萊硫基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)千腈(9,2mg,0.03mmol)與1,2-二氯苯(lml)的懸浮液中加入A1C13(26mg,0.3mmo1)。將反應(yīng)混合物于160。C加熱1.5小時，反應(yīng)混合物變黑變均勻。反應(yīng)完成時，使反應(yīng)混合物冷卻，用NH4C1洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(用己烷:乙酸乙酯(2.5:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(7.7mg，20%,粉紅色固體)。實施例11使5-芐基-4-氯-5/7-吡咯并[3,2-《嘧啶-2-胺(641mg，2.5mmol)與1,2-二氯乙烷(35ml)的懸浮液冷卻至-l(TC,加入SbCl3(850rag，3.7mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。滴加亞硝酸叔丁酯(2.1ml，17.4mmo1)，在5小時內(nèi)，使攪拌的混合物從-10。C升溫至室溫。反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用CH2Cl2洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na^S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色語法純化(用己烷:乙酸乙酯(9:1-1:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(528mg,77%，灰白色固體)。5-千基-2，4-二氯-57/-吡咯并[3，2-司嘧啶2，4-二氯-5好-吡咯并[3，2-司嘧咬向5-節(jié)基-2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(17711^，0.64mmol)與1,2-二氯苯(20ml)的懸浮液中加入A1C13(852mg，6.4mmo1)。將反應(yīng)混合物于16(TC加熱1.5小時，在此期間反應(yīng)混合物變黑變均勻。反應(yīng)完成時，使反應(yīng)混合物冷卻，加入CHC13，用NH4C1洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。加入己烷，濾出產(chǎn)物(100mg,80%,紫色固體)，無需進一步純化便可用于下一步驟。2-氯-4-(4-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯氧基)-5仏吡咯并3，2-rfl嘧啶在氬氣氛、室溫下，向NaH(25mg,0.64mmol)與無水NMP(1.5ml)的攪拌懸浮液中加入4-環(huán)丙基-2,6-二曱基苯酚(103mg，0.64mmo1)，并將溶解混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-^]嘧咬(120mg，0.64mmol)的無水NMP(1.7ml)溶液中，于90°C加熱16小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯(4:l-2:l)洗脫)，得到產(chǎn)物(20.2mg，8%,淺黃色固體)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>4-(4-(4-環(huán)丙基-2，6-二甲基苯氧基)-5好-吡咯并[3，2-rf]嘧啶-2-基氨基)千腈向密封試管中裝入2-氯-4-(4-環(huán)丙基-2,6-二曱基苯氧基)-5//-吡咯并[3,2-oTI嗜淀(20mg，0.064mmo1)、4-氨基千腈(31mg,0.26mmol)、TFE(0.21ml)和TFA(0.04ml,0.51mmol)。將反應(yīng)混合物于90。C攪拌16小時。反應(yīng)完成時，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)NaaS04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(用5%丙酮/0"12(312洗脫)，得到產(chǎn)物(10.5mg，45%，淺黃色固體)。實施例122-氯-4-(萊氧基)-5-甲基-5好-吡咯并[3，2-(/1嘧啶在氬氣氛、室溫下，向NaH(8.9mg，0.22mmol)與無水NMP(1.Oml)的攪拌懸浮液中加入2,4,6-三曱基苯酚(30.2mg，0.22mmo1)，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到2,4-二氯-5-甲基-5//-吡咯并[3,2-，密啶(44.6mg，0.22mmol)的無水NMP(l.Oml)溶液中，于卯。C加熱16小時。反應(yīng)完成后，使所得混合物冷卻，用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色鐠法純化(用己烷/乙酸乙酯(5:l-2:l洗脫))，得到產(chǎn)物(52.7mg,80%，淺黃色固體)。4-(4-(萊氧基)-5-甲基-S仏吡咯并[3，2-rf]嘧啶-2-基M)苯腈向密封試管中加入2-氯-4-(來氧基)-5-甲基-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶(52.7mg，0.18mmo1)、4-氨基千腈(83mg,0.70mmol)、TFE(l.Oml)和TFA(O.llml,1.44mmo1)。將反應(yīng)混合物于9(TC攪拌48小時。反應(yīng)完成時，使所得混合物冷卻，用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(用己烷乙酸乙酯(5:1-2:1)洗脫),得到產(chǎn)物(65.7mg，95%,淺黃色固體)。4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-rf]嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基芐腈在氬氣氛、室溫下，向NaH(42.1mg,1.05mmol)與無水NMP(2.5ml)的攪拌溶液中加入4-羥基-3,5-二曱基千腈(154.7mg，1.05mmo1)，并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到2,4-二氯-5-甲基-5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(211.3mg，1.05mmol)的無水NMP(2.7ml)溶液中,于160。C加熱16小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色i普法純化(用己烷/乙酸乙酯(3:1-1:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(294mg，85%,淺黃色固體)。4-(2-(4-氰基苯氨基)-5-甲基-5好-吡咯并|3，2-^嘧啶-4-基氧基)-向密封試管中加入4-(2-氯-5-甲基=5//=吡咯并[3，2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(294mg，0.94mmo1)、4-氨基芐腈(455mg,3.77mmol)、TFE(3.1ml)和TFA(0.58ml,7.52mmol)。將反應(yīng)混合物于90。C攪拌48小時。反應(yīng)完成時，使所得混合物冷卻，用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用制備型TLC純化(用己烷:乙酸乙酯(4:1-1:2)洗脫)，得到產(chǎn)物(133mg，40%,灰白色固體)。實施例13在氬氣氛、室溫下，向NaH(31mg，0.78mmol)與無水NMP(2ml)的攪拌溶液中加入l-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)乙酮(127mg,0.78mmo1),并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到5-節(jié)基-2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-J]嘧啶(216mg，0.78mmol)的無水NMP(2.4ml)溶液中，于3，5-二甲基芐腈1-(4-(5-千基-2-氯-5好-吡咯并[3，2-《嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苯基)乙酮16(TC加熱16小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水、2%NaOH、鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用柱色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯(4:l-2:l)洗脫)，得到產(chǎn)物(lllmg,35%，淺黃色固體)。向密封試管中加入1-(4-(5-芐基-2-氯-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基苯基)乙酮(lllmg,0.27mmo1)、4-氨基芐腈(129mg，l.lmmol)、TFE(1.7ml)和TFA(0.2ml,2.16mmol)。將反應(yīng)混合物于90。C攪拌16小時。反應(yīng)完成時，使所得混合物冷卻，用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用NaHC03和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用己烷:乙酸乙酯(9:1-100。/。EtOAc)洗脫)，得到產(chǎn)物(68mg，51%,灰白色固體)。4-(4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-5好-吡咯并13，2-司嘧咬-2-基氨基)芐腈向4-(4-(4-乙?；?2,6-二甲基苯氧基)-5-千基-5//-吡咯并[3，2-，密啶-2-基氨基)芐腈(65mg,0.13mmol)與1,2-二氯苯(5.3ml)的懸浮液加4-(4-(4-乙?；?2,6-二甲基苯氧基)-5-芐基-5#-吡咯并3，2-</]嘧啶-2-基氨基)芐腈AA1C13(178mg，1.3隨o1)。將反應(yīng)混合物于160。C加熱1.5小時，之后反應(yīng)混合物變黑變均勻。反應(yīng)完成時，使反應(yīng)混合物冷卻，加入CHC13，混合物用NH4C1洗滌。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(41mg，77%，褐色固體)。實施例141-(4-(5-爺基-2-5好-吡咯并13，2-州嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基苯基)-N，N-二甲基甲胺在氬氣氛、室溫下，向NaH(80.4mg，l.Ommol)與無水NMP(3ml)的攪拌溶液中加入4-((二甲氨基)曱基)-2，6-二甲基苯酚(216.4mg，l.Ommol)，并攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物加到5_千基-2，4-二氯-5H-吡咯并[3,2-af]嘧啶(216mg，0.78mmol)的無水NMP(2.6ml)溶液中，于120。C加熱16小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用MeOH/CH2Cl2(10%-30%)洗脫)，得到產(chǎn)物(71mg，17%，黃褐色固體)。4-(5-節(jié)基-4-(4-((二甲氨基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-5仔-吡咯并向密封試管中加入1-(4-(5-節(jié)基-2-5//-吡咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基苯基)-W-二曱基甲胺(70.7mg,0.17mmo1)、4-氨基千腈(78.9mg,0.67mmo1)、TFE(1.lml)和TFA(0.1ml,1.3mmo1)。將反應(yīng)混合物于9(TC攪拌16小時。反應(yīng)完成時，使所得混合物冷卻，用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用NaHC03溶液和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SC^干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色i普法純化(用MeOH/CH2Cl2(20。/。-40。/。)洗脫)，得到產(chǎn)物(17mg,20%，黃褐色固體)。4-(4-(4-((二甲氨基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)芐腈按照實施例13所述的相同方法脫去芐基。5-爺基-2-氯-4-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-5好-吡咯并[3,2-司嘧啶在氬氣氛、室溫下，向NaH(61.9mg,2.6mmol)與無水NMP(4.7ml)的攪拌溶液中加入2,6-二曱基-4-硝基苯酚("S.9mg,1.:55mmo1),并攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物加到5-芐基-2,4-二氯-5//-吡咯并[3,2-《13，2-司嘧啶-2-基氨基)千腈實施例15嘧啶(431mg,1.55mmol)的無水NMP(4ml)溶液中，于90。C加熱16小時。反應(yīng)完成后，所得混合物用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用己烷:乙酸乙酯(3:1-1:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(598mg，94%,白色固體)。4-(5-節(jié)基-4-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-5好-吡咯并[3,2-rf]嘧淀-2-基氨基)芐腈向密封試管中加入5-芐基-2-氯-4-(2,6-二曱基-4-硝基苯氧基>5//-吡咯并[3,2-《嘧啶(598mg，1.46mmo1)、4-氨基芐腈(691mg,5.85mmo1)、TFE(9.1ml)和TFA(1.97ml，11.7mmo1)。將反應(yīng)混合物于90。C攪拌16小時。反應(yīng)完成時，使所得混合物冷卻，用水稀釋，用EtOAc洗滌。合并的有機層用NaHC03、鹽水洗滌，經(jīng)Na^C^干燥，過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(用己烷:乙酸乙酯(3:1-1:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(442mg,60%)。實施例164-(4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-7-氯-5//-吡咯并3,2-(/|嘧啶-2-基氨基)節(jié)腈向4-(4-(4-乙?；?2,6-二曱基苯氧基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)芐腈(13mg，0.03mmol)的CH2C12(lml)溶液中加入NCS(4.4mg，0.03mmo1)，使混合物回流16小時。反應(yīng)完成后，濃縮溶劑，用制備型TLC純化(用己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(4.2mg，30%)。實施例174-(7-氯-4-(萊硫基)-5仏吡咯并|3，2-《嘧啶-2-基氨基)芐腈向4-(4-(萊硫基)-5/7-吡咯并[3,2-《嘧啶-2-基氨基)芐腈(10mg，0.02mmol)的CH2C12(5ml)溶液中加入NCS(2.8mg，0.02mmo1)，將溶解混合物回流16小時。反應(yīng)完成后，濃縮溶劑，用制備型TLC純化(用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(8.8mg,88%)。實施例184-(7-溴-4-(萊硫基)-5好-吡咯并|3，2-閉嘧咬-2-基氨基)芐腈向4-(4-(萊硫基)-5//-吡咯并[3,2-，密啶-2-基氨基)芐腈(22.711^,0.06mmol)的CH2C12(10ml)溶液中加入NBS(10.5mg，0.06mmol)，使所得混合物回流16小時。反應(yīng)完成后，濃縮溶劑，用反相HPLC純化，得到產(chǎn)物(6.4mg，23%,白色固體)。實施例194-(7-氯-4-(萊氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-rf]嘧咬-2-基氨基)苯腈向4-(4-(萊氧基)-5-曱基-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-2-基氨基)芐腈(17.3mg,0.05mmol)的CH2C12(5ml)溶液中加入NCS(6.03mg，0.05mmo1),使所得混合物回流16小時。反應(yīng)完成后，濃縮溶劑，用制備型TLC純化(用己烷:乙酸乙酯(3:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(3.4mg，6%，灰白色固體)。實施例204-(7-氯-2-(4-氰基苯#^_)-5-曱基-5H-吡咯并3，2-《嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基芐腈向4-(2-(4-氰基苯氨基)-5-曱基-5//-敗咯并[3，2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(21.5mg，0.06mmol)的CH2C12(3ml)溶液中加入NCS(7.3mg,0.06mmol),使所得混合物回流16小時。反應(yīng)完成后，濃縮溶劑，用制備型TLC純化(用己烷乙酸乙酯(3:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(13.2mg,56%,淺黃色固體)。實施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>4-(7-溴-2-(4-氰基苯氨基)-5-甲基-5及-吡咯并[3，2-^1嘧咬-4-基氧基)-3，5-二甲基芐腈向4-(2-(4-氰基苯氨基)-5-曱基-5/^比咯并[3,2-，密啶-4-基氧基)-3,5-二曱基千腈(58mg，0.15mmol)的CH2C12(8ml)溶液中加入NBS(29mg,0.16mmo1),使所得混合物回流16小時。反應(yīng)完成后，濃縮溶劑，用制備型TLC純化(用己烷乙酸乙酯(2:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(40mg,57%,黃色固體)。實施例22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>4-(7-氯-2-(4-氰基苯絲)-5仏吡咯并|3，2-^嘧啶-4-基氧基)-3，5-二甲基節(jié)腈向4-(2-(4-氰基苯氨基)-5//-吡咯并[3，2-《嘧啶-4-基氧基)-3>二甲基千腈(28.1mg,0.07mmol)的CH2C12(4ml)溶液中加入NCS(9.9mg，0.07mmo1)，使所得混合物回流16小時。反應(yīng)完成后，濃縮溶劑，用制備型TLC純化(用己烷:乙酸乙酯(2:1)洗脫)，得到產(chǎn)物(20mg,65%,粉紅色固體)。生物活性抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶應(yīng)用高流量基于細胞的測定法，采用表達螢火蟲螢光素酶作為報道基因的HIV-1和假型皰滲性口腔炎病毒包膜糖蛋白(VSV-G)，對針對人免疫缺陷病毒1型(HIV-I)有抑制活性的多種化合物進行篩選。實驗方法大體可參見Connor等，Jowma/o/P7ra/ogy(1996),70:5306-5311(Characterizationofthefunctionalpropertiesofenvgenesfromlong-termsurvivorsofhumanimmunodeficiencyvirustype1infection(得自人免疫缺陷病毒1型感染長期存活者env基因功能性質(zhì)的表征))和Popik等，Jowma/o/Wra/ogy(2002),76:4709-4722(Humanimmunodeficiencyvimstype1useslipidraft-co-localizedCD4andchemokinereceptorsforproductiveentryintoCD4+Tcells(人免疫缺陷病毒1型利用脂膜筏共定位CD4和趨化因子受體生產(chǎn)性進入CD4+T細胞》。特別應(yīng)當(dāng)了解的是，病毒在RT基因中含有兩個引入的突變(K103N和Y181C,由PCR誘變產(chǎn)生)，這使病毒對現(xiàn)有的非核苷HIV-1藥物具有高度耐藥性。通過編碼VSV-G的質(zhì)粒DNA與載體pNL4-3Env(-)Luc(+)共轉(zhuǎn)染到293T細胞來產(chǎn)生病毒母液。轉(zhuǎn)染后64小時，通過離心收集含病毒培養(yǎng)基，冷凍保存于-80'C。在384孔微量滴定板格式中，在篩選化合物存在下，HeLa細胞用VSV-G假型病毒感染。最初感染后48小時，將裂解緩沖液和螢光素酶測定試劑(Promega)加到細胞中，用LJL發(fā)光計讀取所產(chǎn)生的發(fā)光，確定螢光素酶活性。由于螢光素酶基因攜帶在病毒基因組中，其表達水平直接反映出化合物存在下的病毒復(fù)制水平。為了評價化合物針對野生型HIV-1的活性，通過分離表達螢光素酶(處于HIV-1啟動子(長末端重復(fù)序列，即LTR)控制之下)的穩(wěn)定細胞系，對表達高水平CD4和CCR5的HeLa-JC53細胞系進行了改良(參見例如Platt等，Jow"a/o/P7ra/ogy(1998),72:2855-2864:EffectofCCR5andCD4cellsurfaceconcentrationsoninfectionbymacrophagetropicisolatesofhumanimmunodeficiencyvimstype1(CCR5和CD4細胞表面濃度對人免疫缺陷病毒1型的親巨噬細胞分離抹感染的作用》。該細胞系被HIV-1感染刺激了螢光素酶自HIV-1啟動子開始的轉(zhuǎn)錄，荄光素酶基因表達水平與病毒復(fù)制水平成正比(Harrington等，Jo腦a/q/"PW，她Ao6fe(2000),88:川-115:DirectdetectionofinfectionofHIV-1inbloodusingacentrifugation-indicatorcellassay(用離心一指示劑細胞測定法直接檢測血液中HIV-1的感染)；Roos等，F(xiàn)/ra/ogy(2000),273:307-315:LuSIVcells:areportercelllineforthedetectionandquantitationofasinglecycleofHIVandSIVimplication(LuSIV細胞用于檢測和定量測定單次循環(huán)的HIV和SIV復(fù)制的報道細胞系)。病毒感染、待測化合物和螢光素酶活性測定的方法與用于VSV-G假型HIV-1的相同。采用兩種方法來評價HIV-1病毒測定中所發(fā)現(xiàn)的陽性化合物的細胞毒性。第一種方法利用另一種改良的HeLa-JC53細胞系，該細胞系組成性表達高水平的螢光素酶而無需病毒感染。這些細胞內(nèi)螢克素酶表達的水平^作化合物存在下細胞復(fù)制的指標。待測化合物和螢光素酶活性測定的方法與病毒感染試驗的相同。另一種毒性測定法利用HeLe-JC53細胞和市售的MTS測定試劑盒(Promega),該試劑盒可測定細胞的線粒體功能。結(jié)果結(jié)果用EC50(nM)和IC50(nM)表示，見表A。該表中，A表示<10，B表示介于10和100之間，C表示>100，ND是未測定。值得注意的是，本發(fā)明的許多化合物在10nM以下時對野生型(WT)和抗性突變體都具有活性。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>提出的化合物和設(shè)計的實例除了上述實例外，本發(fā)明還提供或者包括許多化合物，這些化合物的實例參見下表。表l.提出的式IA-1化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表2.提出的式IA-2化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>表3.提出的式IA-3化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>表4.提出的式IA-4化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table>140.o,o'-二曱氧基-對氰基-苯基FF芐基141.o，o'-二甲基-對氰基-苯基S02NH2FH142.o,o'-二曱基-對氰基-苯基S02NH2F芐基143.o，o'-二曱基-對氰基-苯基FFH144.o，o'-二甲基-對氰基-苯基FF節(jié)基145.4-環(huán)丙基苯基CNCH3H146.4-環(huán)丙基苯基CNCH3芐基147.4-環(huán)丙基苯基CNH芐基148.2,4，6-三甲基苯基CNHH149.2,4,6-三甲基苯基CH=CHCNCH3H150.2,4,6-三甲基苯基CH=CHCNCH3芐基151.2,4,6-三曱基苯基CH=CHCNH芐基152.2,4,6-三甲基苯基CH=CHCNHH153.2,4,6-三曱基苯基CNFH154.2,4,6-三曱基苯基CNF芐基155.2，4，6-三甲基苯基CH=CHCNFH156.2,4,6-三曱基苯基CH=CHCNF芐基157.2,4,6-三曱基苯基S02NH2CH3H158.2,4,6-三甲基苯基S02NH2CH3芐基159.2,4,6-三曱基笨基S02NH2H芐基160.2，4,6-三曱基苯基S。2NH2HH161.2,4,6-三曱基苯基FCH3H162.2,4，6-三甲基苯基FCH3芐基163.2,4,6-三甲基苯基FH芐基164.2,4,6-三甲基苯基FHH165.2,4,6-三曱基苯基S02NH2FH166.2，4,6-三曱基苯基S02NH2F芐基167.4-環(huán)丙基苯基FFH168.4-環(huán)丙基苯基FF芐基169.2,4,6-三甲基苯基CNCH3H170.2,4,6-三甲基苯基CNCH3千基171.2,4,6-三曱基苯基CNH芐基<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table>下面是其它提出和設(shè)計的實例，它們僅是本發(fā)明代表性而非窮盡性的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage126</formula>權(quán)利要求1.一種下式化合物其中虛線表示A與B之間或者B與D之間的雙鍵，其中T′為O或S；A為-N＝、NZ或＝CZ；B為＝CH或＝N-；D為＝CW或＝N-或NW，前提條件是A和D中的至少一個為-N＝或NZ或NW，再一個前提條件是，如果A和D同時為氮，則B為CH；Z為H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、環(huán)丙基或芐基，其中芐基中的苯基部分任選被甲基或甲氧基取代，前提條件是如果A為NZ，則Z不為F或Cl；Z為H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、環(huán)丙基或芐基，所述芐基中的苯基部分任選被一個或兩個獨立選自甲基和甲氧基的基團取代，前提條件是如果A為NZ，則Z既不為F又不為Cl；W為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、環(huán)丙基、烯丙基、CH2CF3、氰基甲基、CH2CH2CN、CH＝CHCN或芐基，所述芐基中的苯基部分任選被一個或兩個獨立選自甲基和甲氧基的基團取代，前提條件是如果D為NW，則W既不為F也不為Cl；V為F、Cl、CN、SO2CH3、SO2NH2、SO2NHCH3、C＝CCH3或CH＝CHCN；Ar為下列的(a)、(b)、(c)和(d)之一其中(a)中的虛線表示任選的雙鍵；其中RP為Cl、Br、I、CN、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、C3-C6環(huán)烷基、CH＝CHCN、乙?；騈H-C1-C6烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選被甲基、甲氧基、鹵素或氰基取代；R4、R5和R6獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、異丙基、環(huán)丙基、OCH3、OH、OCF3、NH2和NHCH3，或者R6和RP在相鄰環(huán)原子上，與它們所連接的環(huán)原子一起，形成額外的5元稠環(huán)；Q和Q′獨立地為N或CH；R7為Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基或環(huán)丁基；R8-R11獨立地為H或CH3，前提條件是，如果Ar為(c)，且A、B、D環(huán)為咪唑，則RP和V不同時為CH3、CN和CH＝CHCN之一。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar為(a)或(c)。3.權(quán)利要求2的化合物，其中W為H或者在2-位上。4.權(quán)利要求3的化合物，其中Ar選自4-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基甲基苯基、4-溴苯基、2-氯-4-渙苯基、4-溴-l-萘基、4-環(huán)丙基-l-萘基、2,6-二曱基-4-氰基苯基、2,6-二曱氧基-4-氰基苯基、2,6-二甲基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2,6-二甲氧基-4-(2-氰基乙烯基)苯基、2-曱基-4-環(huán)丙基苯基、2，6-二曱基-4-環(huán)丙基苯基、2,6-二(三氟曱基)-4-環(huán)丙基苯基、2,4,6-三曱基苯基和2,6-二甲基-4-乙酰基苯基。5.權(quán)利要求1的化合物，它為下式IA-1的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>6.權(quán)利要求1的化合物，它為下式IA-2的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>7.權(quán)利要求l的化合物，它為下式IA-3的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>8.權(quán)利要求1的化合物，它為下式IA-4的化合物:9.權(quán)利要求5-8中任一項的化合物，其中Ar為4-環(huán)丙基-2,6-二取代苯基、4-乙?；?2,6-二取代苯基、4-曱基-2,6-二取代苯基、4-溴-2,6-二取代苯基或4-氰基-2,6-二取代苯基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中V為CN，而且其中W和Z獨立地為H、曱基、鹵素或芐基。11.權(quán)利要求3的化合物，所述化合物是選自下列兩種結(jié)構(gòu)的化合物12.權(quán)利要求11的化合物，其中V為CN或CH=CHCN,R6為2-曱基、2-曱氧基或2-氯，W為H、6-曱基或6-曱氧基。13.權(quán)利要求12的化合物，其中RP為CN、環(huán)丙基、甲基、Br、ci、chk:hcn或乙耽基。14.權(quán)利要求13的化合物，選自1)結(jié)構(gòu)IA-la的化合物，其中V為CN,W為H、曱基、乙基或千基，Z為H、氯、溴、甲基或乙基；和2)結(jié)構(gòu)IA-2a的化合物，其中V為CN，W為H、氯、溴、曱基或乙基，Z為H、曱基、乙基或芐基。15.—種下式IB的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中虛線表示A與B之間或者B與D之間的雙鍵，其中A為-N『NZ或CZ;B為CH或-N-;d為cw或二n-或nw，前提條件是a和d中的至少一個為-N=或NZ或NW，再一個前提條件是如果A和D同時為氮，則B為CH;Z為H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、環(huán)丙基或節(jié)基，所述節(jié)基中的苯基部分任選被曱基或曱氧基取代，前提條件是如果A為NZ,則Z既不為F也不為Cl;W為H、F、Cl、Br、甲基、乙基、環(huán)丙基、烯丙基、CH2CF3、氰基曱基、CH2CH2CN、CH=CHCN或千基，所述千基中的苯基部分任選被甲基或曱氧基取代，前提條件是如果D為NW，則W既不為F也不為Cl;V為F、Cl、CN、S02CH3、S02NH2、S02NHCH3、C三CCH3或CH二CHCN，Ar為下列的(a)、(b)和(d)之一其中RP為Cl、Br、I、CN、曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基甲基、CVC6環(huán)烷基、CH=CHCN、乙?；騈H-C,-C6烷基，所述烷基和環(huán)烷基任選被甲基、曱氧基、卣素或氰基取代；R4、115和R6獨立地為H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、異丙基、環(huán)丙基、OCH3、OH、OCF3、NHs和NHCH3;Q和Q'獨立地為N或CH;R7為Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基或環(huán)丁基；R、R11獨立地為H或CH3。16.權(quán)利要求14的化合物，它為下式IB-1的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中虛線表示A與B之間或者B與D之間的雙鍵；其中A為-N、NZ或CZ;B為CH或-N-;D為CW或N-或NW;Z為H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、環(huán)丙基或千基，所述節(jié)基中的苯基部分任選被曱基或曱氧基取代，前提條件是如果A為NZ,則Z既不為F也不為Cl;W為H、F、Cl、Br、曱基、乙基、環(huán)丙基、烯丙基、CH2CF3、CH2CN、CH2CH2CN、CH=CHCN或千基，所述千基中的苯基部分任選被甲基或甲氧基取代，前提條件是如果D為NW,則W既不為F也不為Cl;V為F、Cl、CN、S02CH3、S02NH2、S02NHCH3、C=CCH3或CH=CHCN;前提條件是A和D中的至少一個為-:NN或NZ或NW，再一個前提條件是，如果A和D同時為氮，則B為CH，V不為CN或CH=CHCN;其中RP為Cl、Br、I、CN、CH=CHCN、曱基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基曱基、CVC6環(huán)烷基、乙酰基和NH-C3-Q烷基；R6為H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、異丙基、環(huán)丙基、OCH3、OH、OCF3、NHs和NHCH3;R7為Cl、Br、I、CH3、CF3、OCH3、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基或環(huán)丁基。17.權(quán)利要求16的化合物，其中V為CN或CH=CHCN,R6為2-曱基、2-曱氧基或2-氯，W為H、6-曱基或6-曱氧基。18.權(quán)利要求17的化合物，其中RP為CN、環(huán)丙基、曱基、Br、ci、chk:hcn或乙醜基。19.權(quán)利要求1的化合物，其中A和D中的一個為二N-，另一個為NZ或NW。20.權(quán)利要求5的化合物，選自表1化合物中的式IA-1化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>全文摘要本申請涉及一些2-苯氨基-6-芳氨基-嘌呤、6-芳氧基-嘌呤、6-芳硫基-嘌呤、2-苯氨基-6-芳氨基-氮雜嘌呤、6-芳氧基-氮雜嘌呤、6-芳硫基-氮雜嘌呤、2-苯氨基-6-芳氨基-脫氮嘌呤、6-芳氧基-脫氮嘌呤和6-芳硫基-脫氮嘌呤化合物。這些化合物是非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在抗人免疫缺陷病毒(HIV)治療中具有潛力。文檔編號C07D487/04GK101233135SQ200680024307公開日2008年7月30日申請日期2006年5月5日優(yōu)先權(quán)日2005年5月5日發(fā)明者H·W·金,J·L·吉拉代,S·肖,Y·科申請人:阿迪亞生命科學(xué)公司