專利名稱：：炔雌醇的3-酯前藥的制作方法炔雌醇的3-酯前藥發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域未結(jié)合的17p-雌二醇是最具活性的天然產(chǎn)生的人類雌激素。然而，由于吸收差和口服吸收后在胃腸道和肝臟中的大范圍首過代謝(first-pass)，它通常是口服無活性的。提高活性的方法包括使用微粉化藥物以改善吸收和使用前藥，如雌二醇-17-戊酸酯和馬雌激素，其是硫酸鹽和葡糖苷酸衍生物的組合。提高活性的另一種方法是改變17P-雌二醇的結(jié)構(gòu)。炔雌醇是一個實例。與17P-雌二醇相比較，17位置上的乙炔基很大程度上降低了肝臟的首過代謝，能夠使化合物比天然雌激素17p-雌二醇更具活性。炔雌醇是避孕制劑中最常用的雌激素。由于其超過17P-雌二醇的提高的功效，其可以以相對較低的劑量使用(即，口服15至50jng每天)。通過其他的給藥途徑，即通過陰道也更有效，其中可以以15Ug的日劑量使用(參見U.S.專利No.5,989,581)。它還已經(jīng)用于激素替代療法中，盡管程度比17p-雌二醇的低。盡管炔雌醇優(yōu)于17p-雌二醇而已被優(yōu)選，但存在一些與使用炔雌醇相關(guān)的缺陷。例如，不是所有給藥的炔雌醇是生物可利用的。炔雌醇在腸壁和肝臟中代謝，這影響了它的生物利用率。此外，它的生物利用率在個體與個體之間有些不同。此外，已經(jīng)觀察到因為炔雌醇在肝臟中代謝，產(chǎn)生了腸肝循環(huán)。提高生物利用率的新炔雌醇前藥將是非常有優(yōu)勢的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的炔雌醇的前藥衍生物:通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>及其對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽；其中X選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明包括藥物劑量單位，包含(a)根據(jù)通式I的炔雌醇的前藥衍生物，和(b)—種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的另一個方面中，提供了提供避孕的方法。該方法包括將有效量的本發(fā)明的炔雌醇前體藥物衍生物給予有此需要的患者并持續(xù)有效時間段的步驟。在本發(fā)明的再一方面中，提供了提供激素治療療法的方法。該方法包括將有效量的本發(fā)明的炔雌醇前體藥物衍生物給予有此需要的患者并持續(xù)有效時間段的步驟。發(fā)明詳述出于本發(fā)明的目的，前藥是這樣一個實體，其包括活性藥物的無活性形式或包括賦予藥物優(yōu)選特征的化學(xué)基團(tuán)。出于本發(fā)明的目的，室溫理解為表示25'C+/-°C。在本發(fā)明中，炔雌醇的前藥衍生物具有結(jié)構(gòu)通式通式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>在優(yōu)選的實施方案中，x是特別地，X在炔雌醇化合物的3，C位置連接炔雌醇化合物。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明通式I的化合物包括它們所有的對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽。如在此所用的，短語"藥學(xué)上可接受的鹽"指的是保持特定化合物游離酸和堿的生物功效并且在生物學(xué)上或其它方面沒有不良影響的鹽。本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物可以結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑來形成藥物劑量單位。在此有用的賦形劑包括各種添加劑或成分，諸如填充劑，稀釋劑(固體和液體)，生物相容聚合物(諸如有機(jī)聚硅氧烷，聚氨酯和聚曱基丙烯酸酯)，皮膚滲透劑和滲透增強劑，增溶劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑，流速控制劑，著色劑，助流劑，泡騰劑，甜味劑，調(diào)味劑，香料藥物劑量單位中可以包括其它類固醇，例如，孕激素。示例性孕激素包括炔諾酮，屈螺酮，曲美孕酮，左炔諾孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，孕二烯酮，地美孕酮，地屈孕酮，美羅孕酮，甲羥孕酮及其酯等。藥物劑量單位可以是口服可消化形式，如片劑，膠嚢，可咀嚼片或膠嚢，糖錠，液體懸浮液，丸劑或持續(xù)釋放劑型?；蛘?，藥物劑量單位可以是透皮遞送系統(tǒng)?；蛘咴诹硪粋€實施方案中，藥物劑量單位可以是局部組合物，如凝膠，霜劑，軟骨劑，液體等。或在可替換的實施方案中，可以將藥物劑量單位設(shè)計用于陰道給藥，例如，陰道環(huán)?？梢允褂迷诖怂龅姆椒▉砗铣扇泊拼嫉那八幯苌铩？梢愿倪M(jìn)這些方法或可以按照需要使用另一種替換的合成方法。合成方法通常始于作為起始原料的炔雌醇，也可以始于雌酮。然而，應(yīng)當(dāng)理解，在指明炔雌醇的情況中，可以使用炔雌醇的衍生物。在一個實施方案中，根據(jù)反應(yīng)序列1形成炔雌醇富馬酸酯。該反應(yīng)在堿催化劑例如六曱基二甲硅烷基氨基鈉(NaHMDS)和溶劑例如四氫呋喃(THF)的存在下；在-78。C混合炔雌醇和馬來酸酐。然后加入脫保護(hù)劑如鹽酸(HC1)和醚來產(chǎn)生所需的產(chǎn)物。反應(yīng)序列2提供了合成炔雌醇酯化合物的途徑，通過將炔雌醇或其衍生物在NaHMDS，馬來酸酐和THF的存在下(-78'C)與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物反應(yīng)馬來酸酐iTHF/-78lC2.HCl/醚反應(yīng)序列1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>來形成中間體化合物，然后將其與HCl/二嚙烷反應(yīng)。反應(yīng)序列2在另一個實施方案中，可以通過將炔雌醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物直接反應(yīng)來合成本發(fā)明的前藥化合物使中間化合物經(jīng)歷脫保護(hù)并形成炔雌醇蘋果酸酯，如反應(yīng)序列3中所示的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>接著進(jìn)行脫保護(hù)步驟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在反應(yīng)序列4中，將炔雌醇與丙酮酸反應(yīng)。形成中間體化合物，然后將其與脫保護(hù)劑如硼氫化鈉(NaBlU反應(yīng)。所得到的化合物是炔雌醇乳酸酯。反應(yīng)序列4在反應(yīng)序列5中，通過將炔雌醇和乙酰氧基乙酸反應(yīng)來合成炔雌醇的乙酰氧基乙酸酯。反應(yīng)序列5根據(jù)反應(yīng)序列6可以形成炔雌醇脯氨酸酯衍生物。在偶聯(lián)劑例如DCC的存在下將炔雌醇與Boc-脯氨酸混合，形成中間體化合物。然后加入脫保護(hù)劑如HCl/二噍烷來形成所需的炔雌醇脯氨酸酯衍生物。反應(yīng)序列6反應(yīng)序列7提供了制備炔雌醇絲氨酸酯衍生物的合成途徑。將炔雌醇與Boc-絲氨酸混合。形成中間體化合物，然后在脫保護(hù)劑如HC1/二喁烷的存在下使其反應(yīng)，形成炔雌醇絲氨酸酯。CH3HCl/二p惡烷反應(yīng)序列7反應(yīng)序列8提供了制備炔雌醇的乙酰基乳酸酯衍生物的合成途徑。將炔雌醇與乙?；樗峄旌蟻硇纬伤璧幕衔?。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>反應(yīng)序列8使用反應(yīng)序列9，將炔雌醇與具有以下結(jié)構(gòu)的化合物混合:來形成中間體化合物，然后用脫保護(hù)劑如HCl/醚處理，來產(chǎn)生炔雌醇二乙酰酒石酸酯。反應(yīng)序列9反應(yīng)序列IO描述了合成Asp-Gly炔雌醇酯的方法。將炔雌醇與Boc-氨基乙酸混合，其形成中間體化合物。如反應(yīng)序列10中所示的，將具有以下結(jié)構(gòu)的化合物加入中間體化合物中，OHO氾u然后用HC1處理來形成所需的前藥炔雌醇衍生物酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula反應(yīng)序列io反應(yīng)序列11始于混合炔雌醇和Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基C"該混合形成中間體化合物，然后用脫保護(hù)劑如HC1/二喁烷處理來產(chǎn)生炔雌醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>反應(yīng)序列11使用反應(yīng)序列12,將雌二醇與Boc-天冬氨酸t(yī)-丁基d反應(yīng)，其形成中間體化合物。將脫保護(hù)劑如HCl/二噍烷與中間體化合物混合來形成所需的雌二醇天冬氨酸酯。如上所述，在指明炔雌醇的情況中，可以使用炔雌醇的衍生物，可以用于合成本發(fā)明乙酯炔雌二醇前藥衍生物的偶聯(lián)劑可以是例如，雙(4-硝基苯基)碳酸酯(b-NPC),NN，-二環(huán)己基-碳二亞胺(DCC),l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI),及其混合物?？梢允褂每商鎿Q的化合物，只要它們滿足預(yù)期的目的。在所述的合成反應(yīng)中，可以將堿用作催化劑。合適的堿包括但不限于4-二甲基氨基吡咬(DMAP)，三乙胺，Na服DS或其混合物。需要時可以將脫保護(hù)劑用于合成反應(yīng)中。非限制實例包括HC1，二喁烷，醚，硼氫化鈉(NaBH,)及其混合物,例如，乙酸THF:水?？梢杂糜诤铣煞磻?yīng)中的溶劑是例如，四氫呋喃(THF)，甲醇，吡啶，氯仿，二氯曱烷(DCM)等。然而，應(yīng)當(dāng)理解許多其他有機(jī)溶劑是合適的。為了提高炔雌醇前藥的純度，可以將前藥處理一個或多個洗滌步驟和/或重結(jié)晶步驟。洗滌步驟可以用來沖洗由炔雌醇前藥衍生物形成的沉淀物。如所述的，可以使用一個或多個洗滌步驟。水、氫氧化鈉或任何合適的替換物通常用于洗滌目的。如前所述，通過使炔雌醇的前藥衍生物接受一個或多個干燥步驟來提高其純度?？梢酝ㄟ^各種方法進(jìn)行干燥步驟，包括但不限于空氣干燥、真空干燥、爐式干燥、過濾等。通過使用幫助干燥產(chǎn)物的干燥劑如硫酸鎂來提高干燥。本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物可以用于提供避孕。將治療有效量的本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物給予有此需要的患者，持續(xù)有效的時間段。優(yōu)選地，將前藥結(jié)合孕激素給藥。本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物還可以用于提供激素治療療法。這樣的治療方法將包括將有效量的本發(fā)明的炔雌醇前藥衍生物給予有此需要的患者并持續(xù)有效時間段的步驟。以"治療有效量，，給予本發(fā)明的炔雌醇前藥。其被理解為是指將積極改變待治療癥狀和/或病癥的足量化合物或劑量單位。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地測定治療有效量，但是當(dāng)然要根據(jù)幾個因素。例如，應(yīng)當(dāng)考慮待治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度，待治療患者的年齡，體重，一般健康，飲食和身體條件，治療的持續(xù)時間，共存療法的性質(zhì)，使用的特定活性成分，所用的特定的藥學(xué)上可接受的賦形劑，給藥時間，給藥方法，排泄速率，藥物組合和任何其他相關(guān)因素。本發(fā)明的前藥優(yōu)選口服、透皮、局部或陰道給藥。優(yōu)選的劑型是片劑、凝膠、霜劑或陰道環(huán)。已經(jīng)使用各種分析方法來表征本發(fā)明的炔雌醇化合物的前藥衍生物。例如，高效液相色謙(HPLC)用來建立合成產(chǎn)物的純度。^和"C核磁共振(NMR)、質(zhì)謙和紅外(IR)光i脊用來證實其結(jié)構(gòu)。此外，通過測定熔點來進(jìn)一步表征產(chǎn)物。現(xiàn)在通過參照以下的實施例來說明本發(fā)明的特定實施方案。應(yīng)當(dāng)理解公開這些實施例只是為了說明本發(fā)明而并不應(yīng)當(dāng)以任何方式來限制本發(fā)明的范圍。實施例1實施例1提供了炔雌醇乙酰氧基乙酸酯的穩(wěn)定性、溶解性和水解速率的測量。在水中進(jìn)行溶解性。所有穩(wěn)定性在4(TC/75。/。RH下進(jìn)行，在特定的時間點測定前體藥物降解成母體化合物炔雌醇。用于穩(wěn)定性的時間點是T-O月，T-2周，T-l個月，T-3個月和T-6個月。水解研究指的是水解成母體藥物炔雌醇的速率。用以下方式進(jìn)行水解(1)將lmL含有前體藥物的溶液，2.8mL水和0.lmL0.5NNaOH混合；(2)將所得到的溶液渦旋10秒鐘；(3)然后使混合物靜置特定的時間間隔(例如，5分鐘，15分鐘等)；(4)然后用0.lmL緩沖劑中和混合物；和(5)最后注射溶液來定量前藥的消失和母體化合物的形成。這些對炔雌醇乙酰氧基乙酸酯(其可以根據(jù)反應(yīng)序列5來制備)的研究結(jié)果顯示于表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>以下列出了用于分析該前藥的條件。使用高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行分析。使用這些條件，炔雌醇乙酰氧基乙酸酯的保留時間為大約15.0分鐘。柱ZorbexSB-C185|jm，4.6x250mm流速1.OmL/min溫度室溫波長210nm注射體積10jLiL樣品溶劑MeCN(乙腈)保留時間~15.0分鐘如從以上的表1可以看出，炔雌醇乙酰氧基乙酸酯在水中具有2.Opg/ml的溶解度，并且該化合物(通過上述的方法)在5分鐘內(nèi)100°/水解成炔雌醇。在40^C/75。/。RHl個月后，97%的化合物仍然以乙醇雌二醇乙酰氧基乙酸酯存在。實施例2炔雌醇乳酸酯-乙酸酯(可以根據(jù)反應(yīng)序列8來制備)的溶解度、水解速率和穩(wěn)定性的結(jié)果顯示于表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以下列出了用于分析該前藥的條件。使用HPLC進(jìn)行分析。使用這些條件，炔雌醇乳酸酯乙酸酯的保留時間大約為ll.O分鐘。柱SymmetryShieldRP185pm，4.6x250mm流速1.OmL/min溫度室溫波長210nm注射體積10pL樣品溶劑MeCN(乙腈)保留時間-ll.O分鐘如從表2可以看出，炔雌醇乳酸酯乙酸酯的溶解度為2.4ng/ml。從水解研究看，該化合物(通過上迷的方法)在5分鐘內(nèi)100°/4水解成炔雌醇。在40。C/75MRH6個月后，95.9°/。的化合物仍然以前藥存在。實施例3炔雌醇N-乙?；彼?可以根據(jù)反應(yīng)序列6制備)的穩(wěn)定性結(jié)果顯示于表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以下列出了用于分析前藥的條件。使用HPLC進(jìn)行分析。使用這些條件，炔雌醇N-乙酰基脯氨酸的保留時間大約為15.0分鐘。柱UnaC18,5.0/am,250x4.6mm流速1.OmL/min溫度室溫波長210nm注射體積10/aL樣品溶劑MeCN:H2O(50:50)保留時間~15.5分鐘移動相MeCN/0.1M甲酸(50:50)如從表3看到的，在40X:/75。/。RH2周后，96.6%的化合物仍然以前藥存在。盡管以上參照特定的實施方案已經(jīng)描述了本發(fā)明，但顯然可以進(jìn)行多改變、改進(jìn)和變化而不脫離在此公開的本發(fā)明的概念。因此，意在包括所有這樣落入所附權(quán)利要求精神和寬范圍內(nèi)的改變、改進(jìn)和變化。在此引用的所有專利申請，專利和其他出版物以其整體引入作為參考。權(quán)利要求1.具有以下通式的炔雌醇的前藥衍生物及其對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自2.權(quán)利要求1的前藥，其中X是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3.藥物劑量單位，包含(a)具有以下通式的炔雌醇的前藥衍生物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>及其對映異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的鹽，其中x選自和，和(b)—種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。4.提供避孕的方法，包括步驟將有效量的權(quán)利要求1所述的炔雌醇的前藥衍生物給予有此需要的患者，持續(xù)有效的時間段。5.給有此需要的患者提供激素治療療法的方法，包括步驟將有效量的權(quán)利要求l所述的炔雌醇的前藥衍生物給予所述有此需要的患者，持續(xù)有效的時間段。全文摘要本發(fā)明涉及根據(jù)通式I的炔雌醇的前藥衍生物。文檔編號C07J41/00GK101218245SQ200680024775公開日2008年7月9日申請日期2006年7月3日優(yōu)先權(quán)日2005年7月12日發(fā)明者C·吉爾利根,J·A·金,J·W·麥基爾羅伊,J·基翁,W·P·阿姆斯特朗申請人:沃納奇爾科特公司