專利名稱：治療或預(yù)防黃病毒感染的組合物和方法
本申請要求享有2005年5月13日提交的序號為60/680,482的美國臨時申請的益處。
本發(fā)明涉及新的化合物和使用新化合物治療或預(yù)防黃病毒感染的方法。
肝炎是一種發(fā)生在全世界的疾病。盡管存在其它已知的原因，但它通常具有病毒屬性。病毒性肝炎是到目前為止最常見的肝炎形式。每年接近750,000美國人受到肝炎影響，并且這些人當(dāng)中，超過150,000人感染了丙型肝炎病毒(“HCV”)。
HCV是屬于黃病毒科的正鏈RNA病毒，并且與瘟病毒具有最密切的關(guān)系，瘟病毒包括豬瘟病毒和牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。現(xiàn)認為HCV通過產(chǎn)生互補負鏈RNA模板進行復(fù)制。由于缺乏病毒的有效培養(yǎng)復(fù)制系統(tǒng)，將HCV顆粒從混合的人血漿中分離并且其顯示(通過電子顯微鏡檢查)具有約50-60納米的直徑。HCV基因組是約9,600堿基對的單鏈的、正義RNA，其編碼3009-3030氨基酸的多蛋白質(zhì)，將其共翻譯地和后翻譯地裂解為成熟的病毒蛋白質(zhì)(核、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)?，F(xiàn)認為結(jié)構(gòu)糖蛋白E1和E2被包埋在病毒脂質(zhì)被膜中并且形成穩(wěn)定的異二聚體。還認為結(jié)構(gòu)核蛋白質(zhì)與病毒RNA基因組相互作用形成核殼。指定為NS2至NS5的非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)包括具有酶功能的蛋白質(zhì)，其參與病毒復(fù)制和蛋白質(zhì)加工，包括聚合酶、蛋白質(zhì)酶和解旋酶。
污染HCV的主要來源是血液。在高風(fēng)險群體中的流行說明了作為健康問題的HCV感染的重要性。例如，在西方國家中60％至90％的血友病人和超過80％的靜脈內(nèi)藥物濫用者慢性感染了HCV。對于靜脈內(nèi)藥物濫用者，流行從約28％至70％，取決于研究的群體。由于在用于篩選血液供體的診斷工具方面的進步，與輸血后有關(guān)的新HCV感染的比例最近顯著減少。
目前可用于HCV感染的唯一治療是干擾素-α(IFN-α)。然而，根據(jù)不同的臨床研究，只有70％經(jīng)治療的患者使血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常化并且在中斷給予IFN后，這些應(yīng)答者的35％至45％復(fù)發(fā)。一般說來，只有20％至25％的患者具有對IFN的長期反應(yīng)。臨床研究顯示，用IFN和利巴韋林(RIBA)聯(lián)合治療產(chǎn)生優(yōu)于IFN單獨治療的臨床反應(yīng)。
因此，對于開發(fā)用于治療或預(yù)防黃病毒感染的抗病毒藥存在巨大的需求。
一方面，本發(fā)明提供具有下式I的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中， R1選自任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的C4-12環(huán)烯基、任選取代的-C(O)-C3-12環(huán)烷基、任選取代的-C(O)-C4-12環(huán)烯基、任選取代的5至12元螺雜環(huán)烷基和任選取代的8至12元螺雜環(huán)烯基； Z選自H、鹵素、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基和任選取代的C2-6炔基； X選自

和
M選自


和鍵； R2、R3和R6各自獨立地選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基，任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基； R4和R5各自獨立地選自H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基和任選取代的C2-6炔基； J選自

和
W選自O(shè)、S和NR8； R7選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基任選取代的、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基和任選取代的C7-16芳烷基； R8選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基； Y1選自鍵、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基、任選取代的C2-6炔基； Y選自COOR9、COCOOR9、P(O)ORaORb、S(O)OR9、S(O)2OR9、四唑、CON(R9)CH(R9)COOR9、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R9、CONR9OH和鹵素； R9、R10和R11各自獨立地選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基， 或者R10和R11與氮原子一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基；并且 Ra和Rb各自獨立地選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基， 或者Ra和Rb與氧原子一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
另一方面，提供用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，該方法包括給予所述宿主治療上有效量的本發(fā)明的化合物、組合物或組合。
另一方面，提供藥物組合物，它包含至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
另一方面，提供組合，它包含本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥劑，該藥劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑和反義藥劑。
再一方面，提供本發(fā)明的化合物、組合物或組合用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的用途。
還在另一方面，提供本發(fā)明的化合物、組合物或組合用于抑制或減少宿主中病毒聚合酶的活性的用途。
還在另一方面，提供本發(fā)明的化合物、組合物或組合在制備用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的藥物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物包括其中下面實施方案獨立或組合存在的那些。
根據(jù)化合物或方法方面，式IA代表本發(fā)明的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中，X、Y1、Y和R1中的每一個如上所定義并且其中上面提及的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)-烷基、環(huán)烷基和環(huán)烯基基團中的每一個任選被取代。
在一個實施方案中，M選自

和鍵。
在再一個實施方案中，M是
在可替代的實施方案中，M是
在一個實施方案中，J選自

和
其中，W如上所定義。
在可替代的實施方案中，J是
在再一個實施方案中，J是
在再一個實施方案中，Y1選自CH2、C＝CH、CH2-CH2和鍵。
在再一個實施方案中，Y1是鍵。
在再一個實施方案中，Y1-Y是COOH。
根據(jù)再一個化合物或方法方面，式IB代表本發(fā)明的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中X、Y1、Y和R1中的每一個如上所定義并且其中上面提及的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)-烷基、環(huán)烷基和環(huán)烯基基團中的每一個任選被取代。
根據(jù)化合物或方法方面，式IC代表本發(fā)明的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中，X、Y、R1、R2和R3如上所定義并且其中上面提及的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)-烷基、環(huán)烷基和環(huán)烯基基團中的每一個任選被取代。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R1是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基(例如，環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C4-12環(huán)烯基(例如，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基)、未被取代或被R17取代一次或多次的-C(O)-C3-12環(huán)烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的-C(O)-C4-12環(huán)烯基、未被取代或被R17取代一次或多次的5至12元螺雜環(huán)烷基(例如，2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的8至12元螺雜環(huán)烯基(例如，1，4-二氧雜-螺[4.5.]癸-7-烯-8-基)。
R17是鹵素、氧代(OXO)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R2是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基(例如，乙炔基或丙炔基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基)、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R20取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R20取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基。
R18是鹵素、氧代、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的5-12元雜芳基、未取代的或被R21取代的6-18元雜芳烷基、未取代的或被R17取代的3-12元雜環(huán)、或未取代的或被R17取代的4-18元雜環(huán)-烷基。
R19是鹵素、氧代、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R21取代的C7-10芳基烷基。
R20是鹵素、氧代、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R17取代的C7-10芳基烷基。
R21是鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R3是未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基(例如，乙炔基或丙炔基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基)、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19的取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、未被取代或被R19取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，Z是H、鹵素、是未被取代或被R17取代一次或多次的C1-6烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6炔基(例如，乙炔基或丙炔基)。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R4是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-6烷基(例如，甲基或乙基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6炔基(例如，乙炔基或丙炔基)。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R5是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-6烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6炔基(例如，乙炔基或丙炔基)。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R6是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基(例如，乙炔基或丙炔基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基)、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R7是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基(例如，乙炔基或丙炔基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基)。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R8是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基(例如，乙炔基或丙炔基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基)、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基。
在一個實施方案中，Y選自COOR9、COCOOR9、CON(R9)SO2R9、P(O)ORaORb、S(O)2OR9、四唑、CON(R9)CH(R9)COOR9、CONR10R11和CONR9OH。
在再一個實施方案中，Ra、Rb、R9、R10和R11中的任意一個各自獨立地選自H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基和任選取代的C2-6炔基。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，R9、R10和R11各自獨立地是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基(例如，乙炔基或丙炔基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基)、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被R19取代或被取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基； 或者，R10和R11與氮原子一起形成未被取代或被R19取代一次或多次的3至10元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，Ra和Rb各自獨立地是未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基(例如，乙炔基或丙炔基)、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基(例如，芐基、苯乙基、苯丙基)、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基； 或Ra和Rb與氧原子一起形成未被取代或被R19取代一次或多次的5至10元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，Ra、Rb、R9、R10和R11各自獨立地選自H和任選取代的C1-6烷基。
在再一個實施方案中，Ra、Rb、R9、R10和R11各自獨立地選自H和甲基。
在再一個實施方案中，Ra、Rb、R9、R10和R11各自是H。
在一個實施方案中，Y選自 COOR9、CONR10R11和CON(R9)CH(R9)-COOR9。
在再一個實施方案中，Y選自COOR9、CONR10R11和CONR9CH2COOR9。
在再一個實施方案中，Y是COOH。
在再一個實施方案中，Y是CONH2。
在再一個實施方案中，Y是CONHCH2COOH。
在再一個實施方案中，Y是COOCH3。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，Y1是鍵、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-6烷基(例如，甲基或乙基)、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6鏈烯基(例如，乙烯基或丙烯基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6炔基(例如，乙炔基或丙炔基)。
在進一步的實施方案中 R3選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的5-18元雜環(huán)-烷基； R3是C1-12烷基； R3是C3-12環(huán)烷基； R3是C7-16芳烷基； R3是3-12元雜環(huán)； R3是5-12元雜芳基； R3是5-7元雜環(huán)、5-7元雜芳基或C5-7環(huán)烷基，其任選被取代；或 R3是6-7元雜環(huán)、5-7雜芳基或C6-7環(huán)烷基，其任選被取代。
在再一個實施方案中，R3選自H、甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)己基、哌啶基、N(C1-6烷基)-哌啶基(例如，N-甲基-哌啶基)、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烷基、哌啶基甲基、二烷基、六氫噻喃基、甲基氮雜環(huán)庚烷基、N(C1-6烷基)-哌啶基甲基二氧戊環(huán)基、四氫噻喃基、二氧戊環(huán)基甲基、二烷基甲基和氮雜環(huán)庚烷基；它們中的任意一個可任選被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或Rc和Rd與氧一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R3選自烯丙基、吡啶基、吡啶基甲基、苯基和芐基；它們中的任意一個可以被一個或多個取代基任選取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中，R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或Rc和Rd與氧一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在一個實施方案中，R3是未取代的或被一個或多個取代基取代的環(huán)己基，該取代基獨立地選自鹵素、SO2Rf、CONRgRh、C1-6烷基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C(O)C1-6烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf和氰基； 其中，在每種情況下Rf、Rg和Rh獨立地是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基。
在一個實施方案中，R3是未取代的或被一個或多個取代基取代的哌啶基，該取代基獨立地選自鹵素、SO2Rf、CONRgRh、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)NHRf、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf和氰基； 其中Rf、Rg和Rh在每種情況下獨立地是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基。
在一個實施方案中，R3是未取代的或被一個或多個取代基取代的N(C1-6烷基)-哌啶基，該取代基獨立地選自鹵素、SO2Rf、CONRgRh、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)NHRf、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf和氰基； 其中，在每種情況下Rf、Rg和Rh獨立地是H或C1-6烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，R3是未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，尤其是環(huán)己基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基，尤其是苯基)。
在一個實施方案中，R3是環(huán)己基、N-甲基-哌啶基、N-乙基-哌啶基、N-丙基-哌啶基、六氫噻喃基、氮雜環(huán)庚烷基、甲基氮雜環(huán)庚烷基、四氫吡喃基、哌啶基甲基、吡啶基、吡啶基甲基、四氫噻喃基、二氧戊環(huán)基甲基、二烷基甲基、N-異丙基-哌啶基、N-丁基-哌啶基、N-戊基-哌啶基、N-己基哌啶基、N-環(huán)己基-哌啶基、N-乙?；?哌啶基、N-芐基-哌啶基、羥基環(huán)己基、氧代環(huán)己基、羥基亞氨基環(huán)己基、氨基環(huán)己基或甲氧基環(huán)己基。
在進一步的實施方案中 R3選自H、甲基、異丙基、哌啶基、哌啶基甲基、二氧戊環(huán)基和環(huán)己基； R3是環(huán)己基； R3是N-甲基-4-哌啶基； R3是羥基環(huán)己基； R3是4-羥基環(huán)己基； R3是甲氧基環(huán)己基； R3是4-甲氧基環(huán)己基； R3是二氧戊環(huán)基； R3是異丙基； R3是環(huán)戊基； R3是苯基； R3是H或甲基； R3是H； R3是甲基；或 R3是芐基、苯硫基(thiophenyl)甲基或呋喃基甲基。
在另外的實施方案中 R2是任選取代的3-6元雜環(huán)或任選取代的5-7元雜芳基。
在再一個實施方案中，R2選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和喹啉基，它們中的任意一個可以任選被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R2選自哌嗪基和吡咯烷基，它們中的任意一個可以任選被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R2選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯烷基、吲哚基、哌嗪基和苯并噻吩基。
在再一個實施方案中，R2是任選取代的C1-12烷基。
在再一個實施方案中，R2是任選取代的C3-12環(huán)烷基。
在再一個實施方案中，R2是任選取代的C5-12環(huán)烷基。
在再一個實施方案中，R2是任選取代的C5-7環(huán)烷基。
在一個實施方案中，R2是任選取代的C6-7環(huán)烷基。
在一個實施方案中，R2是任選取代的C6環(huán)烷基。
在再一個實施方案中，R2選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2-(環(huán)戊基)-乙基、甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、丁烯基、異丁基、戊基、新戊基或叔丁基，它們中的任意一個可以任選被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、3-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧原子一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮原子一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R2是未取代的或被一個或多個取代基取代的環(huán)己基，該取代基獨立地選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3Rf、SO2Rf、PO3RcRd、CONRgRh、C1-6烷基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、C(O)NHRf、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中Rf、Rc、Rd、Rg和Rh在每種情況下獨立地是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基或C6-10芳烷基。
在還進一步的實施方案中，R2是未取代的或被一個或多個取代基取代的環(huán)己基，該取代基獨立地選自鹵素、SO2Rf、CONRgRh、C1-6烷基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、C(O)NHRf、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf、氰基和疊氮基； 其中Rf、Rg和Rh在每種情況下獨立地是H、C1-6烷基、C6-10芳基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、C7-12芳烷基或C6-10芳烷基。
在一個實施方案中，R2是被一個或多個取代基取代的環(huán)己基，該取代基選自C1-6烷基、鹵素、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基、C2-6烯氧基和C2-6炔氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，R2是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，尤其是環(huán)己基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基，尤其是苯基)。
在進一步的實施方案中 R2是被C1-6烷基取代的環(huán)己基； R2是被C1-3烷基取代的環(huán)己基； R2是4-甲基-環(huán)己基或2-羥基-4-甲基-環(huán)己基；或者 R2是4-甲基環(huán)己基。
在一個實施方案中，R2選自任選取代的C6-14芳基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基和C7-12芳烷基。
在再一個實施方案中，R2選自C6-12芳基、3-10元雜環(huán)和5-10元雜芳基，在每種情況下其任選被取代。
在再一個實施方案中，R2是C6芳基、3-6元雜環(huán)或5-7元雜芳基，在每種情況下其任選被取代。
在再一個實施方案中，R2是任選取代的C6-12芳基。
在再一個實施方案中，R2是芳基，其選自茚基、萘基和聯(lián)苯基，在每種情況下其任選被取代。
在再一個實施方案中，R2是被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧原子一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮原子一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R2是被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素、硝基、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C(O)C1-6烷基、C6-12芳基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、NR13R14、C(O)OR12、氰基和疊氮基； 其中R12、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R2是被一個或兩個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、NR13R14、硝基、CONR13R14、C(O)OC1-6烷基、COOH或C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基C(O)OR12、氰基和疊氮基； 其中R12、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基和C7-18芳烷基； 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R2選自苯基、吡啶基、苯硫基、苯并呋喃、噻唑和吡唑，其是未取代的或被至少一個取代基取代，該取代基選自鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、CF3、COOH、COOC1-6烷基、氰基、NH2、硝基、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2和C3-8雜環(huán)。
在再一個實施方案中，R2選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和喹啉基，它們中的任意一個可以被至少一個取代基取代，該取代基選自C1-6烷基、氨基、鹵素、硝基、酰氨基、CN、COOC1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基和C2-6炔氧基。
在再一個實施方案中，R2是甲基苯基。
在再一個實施方案中，R2是二氯苯基。
在再一個實施方案中，R1選自任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的C4-12環(huán)烯基、任選取代的-C(O)-C3-12環(huán)烷基、任選取代的-C(O)-C4-12環(huán)烯基、任選取代的5至12元螺雜環(huán)烷基和任選取代的8至12元螺雜環(huán)烯基；條件是螺雜環(huán)烷基或螺雜環(huán)烯基部分包含直接與式I化合物5位連接的環(huán)烷基或環(huán)烯基部分。
在一個實施方案中，R1選自任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的C4-12環(huán)烯基和任選取代的5至12元螺雜環(huán)烷基，條件是螺雜環(huán)烷基部分包含直接與式I的化合物的5位連接的環(huán)烷基部分。
在一個實施方案中，R1選自任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的C4-12環(huán)烯基和任選取代的9至12元螺雜環(huán)烷基，條件是螺雜環(huán)烷基部分包含直接與式I的化合物的5位連接的環(huán)烷基部分。
在一個實施方案中，R1選自任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的C4-12環(huán)烯基和任選取代的9至11元螺雜環(huán)烷基，條件是螺雜環(huán)烷基部分包含直接與式I的化合物的5位連接的環(huán)烷基部分。
在一個實施方案中，R1選自任選取代的C3-12環(huán)烷基和任選取代的C4-12環(huán)烯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，R1是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，尤其是環(huán)己基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C4-12環(huán)烯基(例如，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基，尤其是環(huán)己烯基)。
在再一個實施方案中，R1選自任選取代的C3-10環(huán)烷基或任選取代的C4-10環(huán)烯基。
在再一個實施方案中，R1選自任選取代的C3-7環(huán)烷基或任選取代的C4-7環(huán)烯基。
在再一個實施方案中，R1是C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基，其各自是未取代的或被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
在再一個實施方案中，R1是C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基，其各自是未取代的或被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基和C2-12炔基。
還在另一個實施方案中，R1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基(cyclocyclononanyl)、環(huán)癸基、環(huán)十一基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基(cyclocyclononenyl)、環(huán)癸烯基、環(huán)十一烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)癸二烯基(cyclodadienyl)、環(huán)十一碳二烯基、雙環(huán)己基、雙環(huán)庚基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基(bicyclocyclononanyl)、雙環(huán)癸基、雙環(huán)十一基、雙環(huán)己烯基、雙環(huán)庚烯基、雙環(huán)辛烯基、雙環(huán)壬烯基(bicyclocyclononenyl)、雙環(huán)癸烯基和雙環(huán)十一烯基； 它們各自是未取代的或被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
還在另一個實施方案中，R1選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、環(huán)十一烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)癸二烯基、環(huán)十一碳二烯基、雙環(huán)己基、雙環(huán)庚基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、雙環(huán)癸基、雙環(huán)十一基、雙環(huán)己烯基、雙環(huán)庚烯基、雙環(huán)辛烯基、雙環(huán)壬烯基、雙環(huán)癸烯基和雙環(huán)十一烯基；各自任選被取代。
還在另一個實施方案中，R1選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、雙環(huán)己基、雙環(huán)庚基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、雙環(huán)癸基、雙環(huán)十一基、雙環(huán)己烯基、雙環(huán)庚烯基、雙環(huán)辛烯基、雙環(huán)壬烯基、雙環(huán)癸烯基和雙環(huán)十一烯基； 它們各自是未取代的或被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
還在另一個實施方案中，R1選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、雙環(huán)己基、雙環(huán)庚基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、雙環(huán)癸基、雙環(huán)十一基、雙環(huán)己烯基、雙環(huán)庚烯基、雙環(huán)辛烯基、雙環(huán)壬烯基、雙環(huán)癸烯基和雙環(huán)十一烯基；各自任選被取代。
還在另一個實施方案中，R1選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、雙辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、雙環(huán)己基、雙環(huán)庚基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、雙環(huán)癸基和雙環(huán)十一基； 它們各自是未取代的或被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基； 其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基， 或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基， 或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
還在另一個實施方案中，R1選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、雙環(huán)己基、雙環(huán)庚基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、雙環(huán)癸基、雙環(huán)十一基；各自任被選取代。
還在另一個實施方案中，R1選自任選取代的環(huán)己基(例如，被R17取代的)和任選取代的環(huán)己烯基(例如，被R17取代的)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，當(dāng)R1是環(huán)烯基時，該環(huán)烯基環(huán)優(yōu)選具有一個雙鍵。另外，當(dāng)R1是環(huán)烯基時，該環(huán)烯基環(huán)優(yōu)選具有一個雙鍵，該雙鍵位于所述環(huán)的1位和2位的碳之間。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面， X是
M是

或鍵； R3是未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，尤其是環(huán)己基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基，尤其是苯基)； R2是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，尤其是環(huán)己基)、或未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基(例如，苯基或萘基，尤其是苯基)；并且 R1是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，尤其是環(huán)己基)、或未被取代或被R17取代一次或多次的C4-12環(huán)烯基(例如，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、尤其是環(huán)己烯基)。
根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明的化合物選自
可以通過如下方法制備式(I)的化合物使式(II)的化合物

與下式的化合物 R1-B(OH)2或者R1-B1， 在常規(guī)蘇楚基(Suzuki)偶聯(lián)條件下反應(yīng)； 其中； X如上所定義，例如，-NR3-CO-R2， R1、R2和R3如本文中所定義，Pg1是OH或羧基保護基，Hal是Cl、Br或I(例如，Br)，并且B1是烴基代硼酸酯(boronate)例如

在再一個實施方案中，Pg1是甲氧基。
蘇楚基偶聯(lián)(其是有機硼酸(organoboronic acid)和鹵化物之間的鈀催化的交叉偶聯(lián))是本領(lǐng)域中熟知的。在本申請的實施例中和在蘇楚基等人Chem.Rev.1995，95，2457-2483中描述了該偶聯(lián)的條件。
術(shù)語“羧基保護基”在有機化學(xué)領(lǐng)域中是熟知的?？梢栽赥.W.Greene and P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”第二版(Wiley-Interscience出版)中發(fā)現(xiàn)這類保護基。羧基保護基的例子包括但不限于酯例如甲基酯、酰胺例如N，N-二甲基和酰肼例如N-苯基。
或者，可以通過如下方法制備式(I)的化合物使下式的化合物
在強堿例如二異丙基氨基化鋰(LDA)的存在下反應(yīng)，以便產(chǎn)生陰碳離子，接著使得到的混合物與式(IIIa)的酮中間體

或 式(IIIb)的酮中間體 (R1)＝O 在常規(guī)偶聯(lián)條件下反應(yīng)； 其中； X如上所定義，例如，-NR3-CO-R2，R1、R2和R3如本文中所定義，Pg1是OH或羧基保護基，n是選自0和2之間的整數(shù)并且式(IIIa)的化合物任選被一個或多個R17取代。在再一個實施方案中，Pg1是甲氧基，n是1并且R17是H。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，它包含至少一種本文所述的本發(fā)明化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，它包含至少一種本文所述的本發(fā)明化合物和至少一種本文所述的本發(fā)明化合物，并且它還包含給予至少一種另外的藥劑，該藥劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑、治療性疫苗、肝保護劑、反義物質(zhì)、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑和內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
在另一個實施方案中，提供一種組合，它包含至少一種本文所述的本發(fā)明化合物和一種或多種其它藥劑，該藥劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑、治療性疫苗、肝保護劑、反義物質(zhì)、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑和內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
在一個組合實施方案中，依次給予所述化合物和另外的藥劑。
在另一個組合實施方案中，同時給予所述化合物和另外的藥劑。
可以便利地提供上面所稱的組合，用于以藥物制劑形式的使用并因此包含如上所定義的組合和其藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
用于所述組合物和組合的其它藥劑包括，例如，利巴韋林、金剛烷胺、美泊地布(merimepodib)、左旋韋林(Levovirin)、韋拉嘧啶(Viramidine)和二鹽酸組胺。
本文所用的“免疫調(diào)節(jié)劑”意指有效增強或加強哺乳動物中免疫系統(tǒng)反應(yīng)的那些物質(zhì)。免疫調(diào)節(jié)劑包括，例如，I類干擾素(例如α-、β-、δ-和Ω-干擾素、τ-干擾素、共有干擾素和脫唾液酸(asialo)-干擾素)、II類干擾素(例如γ-干擾素)和聚乙二醇化干擾素。
本文所用的術(shù)語“I類干擾素”意指選自全部結(jié)合1型受體的干擾素的干擾素。這既包括天然產(chǎn)生的I類干擾素，又包括合成產(chǎn)生的I類干擾素。I類干擾素的例子包括α-、β-、δ-和Ω-干擾素、τ-干擾素、共有干擾素和脫唾液酸-干擾素。本文所用的術(shù)語“II類干擾素”意指選自全部結(jié)合II型受體的干擾素的干擾素。II類干擾素的例子包括γ-干擾素。
本文所用的術(shù)語“病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑”意指有效抑制哺乳動物中病毒絲氨酸蛋白酶(包括HCV絲氨酸蛋白酶)的功能的物質(zhì)。HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑包括，例如，在WO 99/07733(BoehringerIngelheim)、WO 99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO00/59929 (Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926(BMS)、WO2006039488(Vertex)、WO 2005077969 Vertex)、WO 2005035525(Vertex)、WO 2005028502(vertex)、WO 2005007681(Vertex)、WO2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO 2003035060(Vertex)、WO 03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)或WO98/17679(Vertex)中描述的那些化合物。
HCV NS3蛋白酶抑制劑的具體實例包括BILN-2061(BoehringerIngelheim)SCH-6和SCH-503034(Schering-Plough)、telaprevir(Vertex)和ITMN-B(InterMune)和GS9132(Gilead)。
本文所用的術(shù)語“病毒聚合酶抑制劑”意指有效抑制哺乳動物中病毒聚合酶(包括HCV聚合酶)的功能的物質(zhì)。HCV聚合酶抑制劑包括非核苷類，例如，在下述文獻中描述的那些化合物 WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(BristolMyers Squibb)、WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 01/85172A1(GSK)、WO 02/098424 A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO02/06246 A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)和EP 1 256 628 A2(Agouron)。
此外，其它HCV聚合酶的抑制劑還包括核苷類似物，例如，在WO 01/90121 A2 (Idenix)、WO 02/069903 A2(BiocrystPharmaceuticals Inc.)、WO 02/057287 A2(Merck/Isis)和WO02/057425 A2(Merck/Isis)中描述的那些化合物。
HCV聚合酶抑制劑的具體例子包括JTK-002/003和JTK-109(Japan Tobacco)、HCV-796(Viropharma)R1626/R1479(Roche)、R1656、(Roche-Pharmasset)和Valopicitabine(Idenix)。
內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)的抑制劑包括ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)和WO 2006019831(PTC therapeutics)中描述的那些化合物。
在一個實施方案中，所述另外的藥劑是干擾素α、利巴韋林、水飛薊、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰基半胱氨酸或環(huán)孢菌素。
在一個實施方案中，所述另外的藥劑是干擾素α1A、干擾素α1B、干擾素α2A或干擾素α2B。
在一個實施方案中，病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑是黃病毒科絲氨酸蛋白酶抑制劑。
在一個實施方案中，病毒聚合酶抑制劑是黃病毒科聚合酶抑制劑。
在一個實施方案中，病毒解旋酶抑制劑是黃病毒科解旋酶抑制劑。
在進一步的實施方案中 病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑是HCV絲氨酸蛋白酶抑制劑； 病毒聚合酶抑制劑是HCV聚合酶抑制劑； 病毒解旋酶抑制劑是HCV解旋酶抑制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，該方法包括給予所述宿主治療上有效量的至少一種根據(jù)式I的化合物。
在一個實施方案中，所述病毒感染選自黃病毒感染。
在一個實施方案中，所述黃病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒或黃熱病毒。
在一個實施方案中，所述黃病毒科病毒感染是丙型肝炎病毒感染(HCV)。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，該方法包括給予所述宿主治療上有效量的至少一種本文所述的本發(fā)明化合物，并且它還包含給予至少一種另外的藥劑，該藥劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑、治療性疫苗、肝保護劑、反義物質(zhì)、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑和內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
在一個實施方案中，提供用于抑制或減少宿主中病毒聚合酶的活性的方法，該方法包括給予治療上有效量的本文所述的本發(fā)明化合物。
在一個實施方案中，提供用于抑制或減少宿主中病毒聚合酶的活性的方法，該方法包括給予治療上有效量的本文所述的本發(fā)明化合物并且它還包括給予一種或多種病毒聚合酶抑制劑。
在一個實施方案中，病毒聚合酶是黃病毒科病毒聚合酶。
在一個實施方案中，病毒聚合酶是RNA-依賴性RNA-聚合酶。
在一個實施方案中，病毒聚合酶是HCV聚合酶。
可以便利地提供上面所稱的組合，用于以藥物制劑形式的使用，并因此包含如上所定義的組合和其藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
可以在單獨或組合的藥物制劑中依次或同時給予用于本發(fā)明方法或本發(fā)明組合中的單獨組分。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供本文所述的本發(fā)明化合物用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供本文所述的本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的藥物中的用途。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供本文所述的本發(fā)明化合物用于抑制或減少宿主中病毒聚合酶的活性的用途。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體(例如，旋光的(+和-)、幾何的(順和反)和構(gòu)象異構(gòu)體(軸向的和平伏的)形式存在。所有這類立體異構(gòu)體都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物可含有手性中心。所述式的化合物因此可以兩種不同的旋光異構(gòu)體的形式，(即(+)或(-)對映異構(gòu)體)的形式存在。所有這類對映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋的混合物)均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。可通過本領(lǐng)域中熟知的方法，如手性HPLC、酶拆分和手性助劑，獲得單一的旋光異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。
在一個實施方案中，以單一對映異構(gòu)體的形式提供本發(fā)明的化合物，其至少95％，至少97％和至少99％不含對應(yīng)的對映異構(gòu)體。
在再一個實施方案中，本發(fā)明的化合物呈(+)對映異構(gòu)體形式，其至少95％不含對應(yīng)的(-)對映異構(gòu)體。
在再一個實施方案中，本發(fā)明的化合物呈(+)對映異構(gòu)體的形式，其至少97％不含對應(yīng)的(-)對映異構(gòu)體。
在再一個實施方案中，本發(fā)明的化合物呈(+)對映異構(gòu)體的形式，其至少99％不含對應(yīng)的(-)對映異構(gòu)體。
在再一個實施方案中，本發(fā)明的化合物呈(-)對映異構(gòu)體的形式，其至少95％不含對應(yīng)的(+)對映異構(gòu)體。
在再一個實施方案中，本發(fā)明的化合物呈(-)對映異構(gòu)體的形式，其至少97％不含對應(yīng)的(+)對映異構(gòu)體。
在再一個實施方案中，本發(fā)明的化合物呈(-)對映異構(gòu)體的形式，其至少99％不含對應(yīng)的(+)對映異構(gòu)體。
還提供本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語化合物的藥學(xué)上可接受的鹽是指從藥學(xué)上可接受的無機和有機酸和堿衍生的鹽。適宜酸的例子包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對-磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸如草酸，雖本身不是藥學(xué)上可接受的，但可用作獲得本發(fā)明化合物和它們藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的中間體。
也包括從氨基酸(例如L-精氨酸、L-賴氨酸)衍生的鹽。
從適宜堿衍生的鹽包括堿金屬(例如鈣、鈉、鋰、鉀)鹽、堿土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽、NR4+(其中R是C1-4烷基)鹽、膽堿和氨丁三醇。
此后提到本發(fā)明的化合物包括該化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鋰鹽。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥學(xué)上可接受的鹽是鉀鹽。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以不同的多晶型形式存在。如在本領(lǐng)域中已知的，多晶型現(xiàn)象是化合物結(jié)晶為多于一種不同的結(jié)晶或“多晶型”類的能力。多晶型物是化合物的固體結(jié)晶相，它具有固態(tài)的該化合物分子的至少兩種不同的排列或多晶型形式。將任意給定化合物的多晶型形式用相同的化學(xué)式或組成來限定并且如兩種不同化學(xué)化合物的晶體結(jié)構(gòu)那樣在化學(xué)結(jié)構(gòu)上是不同的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員還將理解，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以不同的溶劑化形式(例如水合物)存在。當(dāng)在結(jié)晶過程中溶劑分子結(jié)合到化合物分子的結(jié)晶晶格結(jié)構(gòu)中時，也可以形成本發(fā)明化合物的溶劑化物。
除非另有限定，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域中普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。所有出版物、專利申請、專利以及這里提及的其它參考文獻整體引入作為參考。如果有沖突情況，以本說明書(包括定義)為準。此外，物質(zhì)、方法以及實施例都僅是舉例說明性的，而不是限制性的。
術(shù)語“烷基”代表直連、支鏈或環(huán)狀烴部分。術(shù)語“鏈烯基”和“炔基”代表直連、支鏈或環(huán)狀烴部分，其在鏈中具有一個或多個雙鍵或三鍵。烷基、鏈烯基和炔基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔-戊基、己基、異己基、新己基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、己三烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、辛二烯基、辛三烯基、辛四烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基和環(huán)己基。當(dāng)顯示時，“烷基”、“鏈烯基”和“炔基”可任選被取代，例如在其中一個或多個氫原子被鹵素替代的鹵代烷基，即烷基鹵的情況中。鹵代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除了鹵素以外，當(dāng)顯示時，烷基、鏈烯基或炔基基團還可以任選被如下基團取代例如，氧代、-NRdRe、-CONRdRe、＝NO-Re、NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、氰基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、-N(Rd)C(＝NRe)-NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、-N(Rh)CONRiRj、S(O)0-2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”分別表示環(huán)狀烴烷基或烯基，并且意指包括單環(huán)的(例如，環(huán)己基)、螺狀的(例如，螺[2.3]己烷基)、稠合的(例如，雙環(huán)[4.4.0]癸烷基)和橋接的(例如，雙環(huán)[2.2.1]庚烷基)烴部分。
術(shù)語“烷氧基”、“烯氧基”和“炔氧基”分別表示通過氧原子共價結(jié)合至鄰近原子的烷基、鏈烯基或炔基部分。如同烷基、鏈烯基和炔基基團一樣，當(dāng)顯示時，烷氧基、烯氧基和炔氧基基團還可以被任選取代。例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、三氟甲氧基和新己氧基。烷氧基、烯氧基和炔氧基可以任選被如下基團取代例如，鹵素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、-N(Rh)CONRiRj、S(O)0-2Ra、C(O)Ra、C(O)ORa、＝NO-Re、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb、和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“芳基”表示碳環(huán)部分，含有至少一個苯型環(huán)(即，可以是單環(huán)的或多環(huán)的)，并且當(dāng)顯示時，其可以任選被一個或多個取代基取代。例子包括但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯氨基、萘基、蒽基、菲基或聯(lián)苯基。芳基基團可以任選被如下基團取代例如，鹵素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、S(O)0-2Ra、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“芳烷基”表示通過烷基、鏈烯基或炔基連接至鄰近原子的芳基基團。如同芳基基團一樣，當(dāng)顯示時，芳烷基基團可以任選被取代。例子包括但不限于芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基和萘甲基。當(dāng)顯示時，芳烷基基團可以任選被如下基團取代例如，鹵素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、S(O)0-2Ra、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“雜環(huán)”表示任選取代的、非芳族的、飽和的或部分飽和的環(huán)狀部分，其中該環(huán)狀部分被至少一個選自氧(O)、硫(S)或氮(N)的雜原子中斷。雜環(huán)可以是單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)。例子包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基、二氧戊環(huán)基、嗎啉基、嗎啉代、氧雜環(huán)丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、環(huán)戊吡唑基、環(huán)戊嗪基、環(huán)戊呋喃基。當(dāng)顯示時，雜環(huán)基團可以任選被如下基團取代例如，鹵素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、＝NO-Re、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、 氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“雜環(huán)-烷基”表示任選取代的通過烷基、鏈烯基或炔基基團連接至鄰近原子的雜環(huán)基團。應(yīng)理解，在5-18元雜環(huán)-烷基部分中，5-18元表示在雜環(huán)部分和烷基、鏈烯基或炔基二者中存在的原子。例如，7元雜環(huán)-烷基涵蓋下列基團(*表示連接點)
當(dāng)顯示時，雜環(huán)-烷基基團可以任選被如下基團取代例如，鹵素、氧代、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、＝NO-Re、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“雜芳基”表示任選取代的芳族環(huán)狀部分，其中所述環(huán)狀部分被至少一個選自氧(O)、硫(S)或氮(N)的雜原子中斷。雜芳基可以是單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)。例子包括但不限于氮雜草基、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烯基(azetyl)、二氮雜草基、二噻二嗪基、二氧氮雜草基(dioxazepinyl)、二噻唑基、呋喃基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、二唑基、環(huán)氧乙烷基、嗪基、唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、噻喃基、呋喃并異唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并異噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、唑并嘧啶基、唑并吡啶基、苯并唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并硫雜環(huán)戊烷(benzoxathiolyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二硫雜環(huán)戊烷(benzodithiolyl)、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并噠嗪基和吡啶并嘧啶基。當(dāng)顯示時，雜芳基可以任選被如下基團取代例如，鹵素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。
術(shù)語“雜芳烷基”表示任選取代的通過烷基、鏈烯基或炔基基團連接至鄰近原子的雜芳基基團。當(dāng)顯示時，雜芳烷基基團可以任選被如下基團取代例如，鹵素、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、羧基、-C(＝NRd)NReRf、疊氮基、氰基、-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg、羥基、硝基、亞硝基、-N(Rh)CONRiRj、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、S(O)0-2Ra、C6-10芳基、C6-10芳基氧基、C7-10芳基烷基、C6-10芳基-C1-10烷氧基、C(O)Ra、C(O)ORa、NRaC(O)Rb、SO2NRaRb、NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、CRaN＝ORb和/或NRaCOORb，其中Ra-Rj各自獨立地是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基或C2-4炔基。應(yīng)理解，在6-18元雜芳烷基部分中，6-18元表示在雜環(huán)部分和烷基、鏈烯基或炔基基團二者中存在的原子。例如，7元雜芳烷基涵蓋下列基團(*表示連接點)
“鹵素原子”具體是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
術(shù)語“脒基”表示-C(＝NRd)NReRf，其中Rd、Re和Rf各自獨立地選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或者Re和Rf與它們所連接的氮一起形成任選取代的4至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
術(shù)語“胍基”表示-N(Rd)C(＝NRe)NRfRg，其中Rd、Re、Rf和Rg各自獨立地選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或者Rf和Rg與它們所連接的氮一起形成任選取代的4至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
術(shù)語“酰氨基”表示-CONRdRe和-NRdCORe，其中Rd和Re各自獨立地選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或者Rd和Re與它們所連接的氮(或氮原子和在-NRdCORe的情況下的CO基團)一起形成任選取代的4至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
術(shù)語“氨基”表示通過取代一個或多個氫原子獲得的氨的衍生物，并且包括-NRdRe，其中Rd和Re各自獨立地選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或者Rd和Re與它們所連接的氮一起形成任選取代的4至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
術(shù)語“磺酰氨基”表示SO2NRdRe和-NRdSO2Re，其中Rd和Re各自獨立地選自H、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C6-12芳基和C7-12芳烷基，或者Rd和Re與它們所連接的氮一起形成任選取代的4至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
當(dāng)存在硫原子時，該硫原子可以處于不同的氧化水平，即，S、SO或SO2。所有這類氧化水平都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語“獨立地”意指對于每一項來說取代基可以是相同或不同的定義。
應(yīng)認識到，用于治療所需的本發(fā)明化合物的用量不僅根據(jù)所選擇的具體化合物而變化而且根據(jù)給藥途徑、需要治療的病癥的性質(zhì)、及患者的年齡和狀況而變化，并且最終由主治醫(yī)師或獸醫(yī)判斷。然而通常，適宜劑量為約0.1～約750mg/kg體重/天，例如0.5～60mg/kg/天，或例如1～20mg/kg/天。
所需劑量便利地以單一劑量或以適當(dāng)間隔給予的分劑量提供，例如，每天兩次、三次、四次或更多次劑量。
化合物便利地以單位劑量形式給藥；例如每單位劑量形式含10～1500mg，便利地為20～1000mg，最便利地為50～700mg活性成分。
理想地，應(yīng)給予活性成分以達到該活性化合物的峰值血漿濃度，其為約1～約75μM，約2～50μM，最優(yōu)選約3～約30μM。這可通過，例如，靜脈內(nèi)注射0.1～5％活性成分的任選在鹽水中的溶液，或口服含約1～約500mg活性成分的大丸劑(bolus)而實現(xiàn)。所需血液水平可通過連續(xù)輸注提供約0.01～約5.0mg/kg/小時，或通過含約0.4～約15mg/kg活性成分的間歇輸注來維持。
當(dāng)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效對抗所述相同病毒的第二種治療劑聯(lián)合使用時，各化合物的劑量可與單獨使用該化合物時的劑量相同或不同。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易地理解適合的劑量。
盡管用于治療時，本發(fā)明化合物可作為原料化學(xué)品給藥是可能的，但優(yōu)選以藥物組合物的形式提供該活性成分。本發(fā)明因此還提供藥物組合物，它含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及一種或多種其藥學(xué)上可接受的載體，并任選地，含有其它治療性和/或預(yù)防性成分。載體必須是“可接受的”，即與制劑的其它成分相容且對其接受體無害。
藥物組合物包括適于口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、透皮、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的那些或以適于通過吸入或吹入給藥的形式。該制劑可以，需要時，便利地以離散的劑量單位形式提供且可通過藥劑領(lǐng)域熟知的任意方法制備。所有方法均包括將活性化合物與液體載體或細粉碎的固體載體或兩者結(jié)合，然后，如果需要，使產(chǎn)品成型為所需制劑的步驟。
適于口服給藥的藥物組合物可以便利地以分別含有預(yù)定量活性成分的離散單位如膠囊、扁囊劑或片劑的形式；粉末或顆粒；溶液、混懸液或乳液的形式提供。活性成分還可以大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式提供。用于口服給藥的片劑和膠囊劑可含有常用賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或濕潤劑。可按照本領(lǐng)域熟知的方法給片劑包衣。口服液體制劑可以是，例如，水性或油性混懸液、溶液、乳液、糖漿劑或酏劑的形式，或可以以供在使用前用水或其它適宜載體配制的干產(chǎn)品形式提供。這類液體制劑可含有常規(guī)添加劑如懸浮劑、乳化劑、非-水性載體(其可包括食用油)或防腐劑。
還可將根據(jù)本發(fā)明的化合物配制用于腸胃外給藥(例如，通過注射，如一次性快速注射或連續(xù)輸注)且可以，安瓿、預(yù)-填充的注射器、小體積輸注或添加防腐劑的多劑量容器中的單位劑量形式提供。該組合物可采用在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液形式且可含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。可選擇性地，該活性成分可以是粉末形式(通過無菌固體的無菌分離或通過將溶液冷凍干燥獲得)，用于在使用前用適宜載體，例如無菌、無熱原的水配制。
對于局部給予表皮，可將根據(jù)本發(fā)明的化合物配制為軟膏劑、霜劑或洗劑，或透皮貼劑。這類透皮貼劑可含有滲透增強劑如，芫荽醇、香芹酚、麝香草酚、檸檬醛、薄荷醇和t-茴香腦。軟膏劑和霜劑可，例如，使用水性或油性基質(zhì)并加入適宜的增稠和/或膠凝劑而配制。洗劑可使用水性或油性基質(zhì)配制且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適于在口腔中局部給藥的組合物包括在調(diào)味基質(zhì)，通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中含有活性成分的錠劑；在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑；及在適宜液體載體中含有活性成分的漱口劑。
適于直腸給藥的藥物組合物(其中載體為固體)，例如以單位劑量栓劑的形式提供。適宜的載體包括可可脂和本領(lǐng)域通常使用的其它物質(zhì)，并且栓劑便利地可通過將活性化合物與軟化或熔化的載體混合，接著冷卻并在模具中成型而形成。
適于陰道給藥的組合物可以以除活性成分外還含有本領(lǐng)域已知適宜的載體的陰道栓、塞子、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑的形式提供。
對于鼻內(nèi)給藥，本發(fā)明的化合物可以液體噴霧劑或可分散粉末或滴劑的形式使用。滴劑可使用水性或非水性基質(zhì)配制，并且還含有一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。液體噴霧劑便利地從加壓包裝中遞送。
對于通過吸入給藥，本發(fā)明的化合物便利地從吹入器、霧化器或加壓包裝或遞送氣溶膠噴霧劑的其它常規(guī)裝置中遞送。加壓包裝可含有適宜的推進劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體。就加壓的氣溶膠而言，劑量單位可通過提供閥 門來遞送計量劑量而確定。
可選擇性地，對于通過吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可采用干粉組合物，例如化合物與適宜粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物的形式。粉末組合物可以單位劑量形式提供，其例如在膠囊或藥筒中或例如在明膠或泡眼包裝中，在吸入器或吹入器的輔助下，從中給予粉末。
需要時，可以應(yīng)用適于產(chǎn)生持續(xù)釋放活性成分的上述制劑。
提供下列一般方案和實施例以舉例說明本發(fā)明的各實施方案且不應(yīng)將其認為是對范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解，通過用替換下面實施例中使用的一般性地或具體地描述的反應(yīng)物和/或操作條件，可以獲得其它本發(fā)明的化合物。在專利申請WO02/100851、US2004-0116509、WO2004/052885、US 2005-0009804、WO2004/052879和US 2004-0192707中還描述了獲得噻吩化合物的合成方法，由此通過引用將它們的公開內(nèi)容并入本文。
在上文和下列實施例中，所有溫度均以未校正過的攝氏度給出；并且，除非另有說明，所有份數(shù)和百分比均以重量計。
可以如下使用下列縮寫 DCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺 DCE1，2-二氯乙烷 DCM二氯甲烷 DIPEA N，N-二異丙基乙胺 DMFN，N-二甲基甲酰胺 Hal鹵素 LAH氫化鋰鋁 MeOH 甲醇 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 LDA二異丙基氨基化鋰 全部使用以5微米粒子填充的反相C18柱進行HPLC的純化。柱直徑是19mm并且長度為100mm。洗脫劑是合適梯度的乙腈和水，具有3mM HCl濃度。
實施例1 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#1)的制備
步驟I 將3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(17.0g，72.0mmol)在無水THF(21ml)中的懸浮液用1，4-環(huán)己二酮一乙烯酮縮醇(11.3mg，72.0mmol)處理，接著用二氯二丁錫(1.098gr，3.6mmol)處理。5分鐘后，添加苯基硅烷(9.74ml，79.2mmol)并在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。濃縮后，將殘余物溶于EtOAc，用NaHCO3洗滌，然后用鹽水洗滌。分離有機層，在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮。將粗物質(zhì)稀釋在己烷(500ml)中。過濾后，將母液蒸發(fā)至干，得到5-溴-3-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(24.79g，92％收率)。1H NMR(CDCl3，400MHz)6.90(br s，1H)，6.65(s，1H)，3.95(s，4H)，3.78(s，3H)，3.35(m，1H)，2.00(m，2H)，1.80(m，2H)，1.65(m，4H)。
步驟II A-反-4-甲基環(huán)己基甲?；鹊闹苽? 將草酰氯(2M的DCM溶液，117ml)滴加到反-4-甲基環(huán)己基甲酸(16.6g，117mmol)在DCM(33ml)和DMF(0.1ml)中的懸浮液中，在室溫攪拌反應(yīng)混合物3小時。減壓下除去DCM并將殘余物與DCM共蒸發(fā)。將殘余物溶于甲苯以制備1M溶液。
B-目標化合物的制備 將反-4-甲基環(huán)己基甲?；鹊?M溶液添加到5-溴-3-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(24.79g，65mmol)在甲苯(25ml)中的的溶液中，接著添加吡啶(5.78ml，71.5mmol)。然后在回流下將得到的混合物攪拌16小時。用甲苯(60ml)稀釋反應(yīng)混合物并冷卻到5℃。添加吡啶(12ml)和MeOH(5.6ml)后，在5℃將混合物攪拌2小時。濾掉白色懸浮液并將甲苯添加到目液中。用10％檸檬酸、飽和NaHCO3水溶液洗滌有機相，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物在沸己烷(1500ml)中研磨。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)燒瓶浸入冰浴中，并攪拌30分鐘；濾出白色固體，并用冷己烷(225ml)洗滌。使用20％EtOAc∶己烷作為洗脫劑通過硅膠柱色譜法純化固體，得到最終化合物5-溴-3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(10.5g，32％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)6.84(s，1H)，4.62(m，1H)，3.90-3.82(m，4H)，3.80(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.77-1.11(m，14H)，1.79(d，3H)，0.77-0.59(m，2H)。
步驟III 將5-溴-3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(8.6g，17mmol)溶解于四氫呋喃(100ml)中并用3N HCl溶液(50ml)處理。在40℃將反應(yīng)攪拌3小時。減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘余物溶于EtOAc中并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。分離有機層，在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮，得到5-溴-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，為固體(7.4g，95％)。
步驟IV 在正N2下向冷的(0℃)5-溴-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(5.9g，12.9mmol)在50ml MeOH中的溶液中逐份添加NaBH4(250mg，6.4mmol，0.5eq.)(大約30分鐘)。添加完成后，通過TLC(己烷∶EtOAc 1∶1)檢查反應(yīng)完成。添加10mlHCl2％并攪拌15分鐘。在真空下將反應(yīng)混合物濃縮至干。將反應(yīng)混合物用水(25ml)同流換熱并用EtOAC萃取。合并有機相，在MgSO4上干燥并濃縮至干。使用EtOAc∶己烷作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(4.5g，77％收率)，為固體。
步驟V 將5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(3.0g，6.68mmol)溶解于THF∶甲醇∶H2O為3∶2∶1的混合物(50.ml)中并用1N LiOH.H2O溶液(8.0ml，8.0mmol)處理。在60℃攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并原樣用于下一步。
步驟VI 將5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸酯(2.8g，6.3mmol)和環(huán)己(cyclohen)-1-基代硼酸(1.18g，9.4mmol)在DME(40.0mL)和2M Na2CO3水溶液(20.0mL)的混合物中的溶液用Pd(PPh3)4(145mg，0.126mmol)處理?；亓飨录訜岱磻?yīng)0.25小時。用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)混合物。分離水層，用EtOAc洗滌并在硅藻土(Celite)上過濾。用1N HCl水溶液將該溶液酸化至pH 4。過濾白色固體。使用CH2Cl2:MeOH作為洗脫劑，用硅膠柱色譜法純化該殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(2.3g，82％)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ[ppm]6.8(s，1H)，6.4-6.3(bs，1H)，4.45-4.30(m，1H)，3.35(m，1H)，2.5-2.30(m，2H)，2.30-2.15(m，2H)，2.15-2.0(m，1H)，1.98-1.42(m，14H)，1.42-1.20(m，5H)，1.1-0.9(m，1H)，0.8(d，J＝6.5Hz，3H)，0.65-0.48(m，2H)。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[異丙基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#7) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#8) 5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#15) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-羥基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#16) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(2，4-二氯苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#31) 5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#144) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[甲基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#37) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4，4-二甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#38) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(3-甲基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#39) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#35) 3-[異丙基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#43) 實施例2 5-環(huán)己基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#2)的制備
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(22mg，0.05mmol)在無水MeOH(1ml)中的溶液中添加10％炭上鈀(3mg)。將得到的反應(yīng)混合物置于H2氣氛下，在室溫攪拌16小時，然后在硅藻土上過濾并蒸發(fā)至干。使用CH2Cl2:MeOH己烷作為洗脫劑，通過急驟色譜法純化粗產(chǎn)物，得到5-環(huán)己基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(7mg，32％)。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#93) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#116) 5-(順/反-4-羥基-環(huán)己基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#85) 3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸(化合物#86) 5-環(huán)庚基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#6) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#21) 5-環(huán)己基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#112) 5-(順/反-4-氟-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#137) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#64) 3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(反-4-甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸(化合物#77) 3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(順-4-甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸(化合物#78) 實施例3 5-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#21)的制備
步驟I 將3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(5.0g，31.85mmol)在無水THF(9mL)中的懸浮液用1，4-環(huán)己二酮一乙烯酮縮醇(5.0g，32.05mmol)處理，接著用二氯二丁錫(482mg，1.59mmol)處理。5分鐘后，添加苯基硅烷(4.3mL，34.96mmol)并在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜。濃縮后，將殘余物溶于EtOAc并用NaHCO3洗滌，接著用鹽水洗滌。分離有機層，干燥(Na2SO4)，過濾并濃縮。使用己烷中的30％乙酸乙酯作為洗脫劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到3-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(4.5g，47％收率)。
步驟II A-反-4-甲基環(huán)己基甲?；鹊闹苽? 將草酰氯(2M二氯甲烷溶液，17mL)滴加到反-4-甲基環(huán)己基甲酸(2.3g，16.2mmol)在二氯甲烷(5mL)和DMF(0.1mL)中的懸浮液中。在室溫攪拌反應(yīng)混合物3小時。減壓除去揮發(fā)物，得到粗的?；?，將其直接用于下一反應(yīng)。
B-將反-4-甲基環(huán)己基甲?；忍砑拥?-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(2.4g，8.08mmol)在甲苯(18mL)中的溶液中，接著添加吡啶(0.7mL)。然后在回流下將得到的混合物攪拌16小時。用甲苯(7mL)稀釋反應(yīng)混合物并冷卻至5℃。添加吡啶(1.5mL)和MeOH(0.8mL)后，在5℃將混合物攪拌2小時。過濾白色固體并用甲苯洗滌。用10％檸檬酸、NaHCO3水溶液洗滌濾液，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用20％EtOAc∶己烷作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化固體，得到3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.3g，68％)。
步驟III 在氮氣下將二異丙胺(5.75g，56.8mmol)和無水THF(58mL)添加到干燥的500mL 3頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻至-40℃并緩慢地添加nBuLi(39mL，47.4mmol)，同時將內(nèi)部溫度保持在-40℃。15分鐘后，滴加3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(10.0g，23.7mmol)在THF(70mL)中的懸浮液，同時將內(nèi)部溫度保持在-40℃。在-40℃30分鐘后，一次性添加4，4-二甲基-環(huán)己酮(5.88g，47.7mmol)并在-40℃攪拌30分鐘。用飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)混合物，分配并用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗的3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(1-羥基-4，4-二甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯(14.4g)，沒有進行任何純化將其用于下一步驟。
步驟IV 在室溫向3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(1-羥基-4，4-二甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯(14.4g，前一步驟)在無水甲苯(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(50mL)。將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。將水(1.28g，71.1mmol)添加到混合物中并攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用EtOAc萃取并用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。在MgSO4上干燥有機相，過濾并蒸發(fā)，得到粗的5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(13.3g)，沒有進行任何純化將其用于下一步驟。
步驟V 在0℃向5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(13.3g，前一反應(yīng))在195mL MeOH中的溶液中逐份添加NaBH4(450mg，11.9mmol)。在0℃將反應(yīng)混合物攪拌1小時。反應(yīng)完成后，緩慢地添加HCl(1N)。將混合物蒸發(fā)至干并將殘余物分配在EtOAc和水之間。萃取(3x)水相并用鹽水洗滌合并的有機相，在Na2SO4上干燥并蒸發(fā)至干。使用(30∶70)EtOAc∶己烷作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到固體形式的5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(5155mg)，以及固體形式的5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(順-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(789mg)。步驟III、IV和V的總收率為51％。
步驟VI 在0℃向5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.0g，4.1mmol)和甲基碘(7.6mL，123mmol)在無水DMF(20mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％油懸浮液，328mg，8.2mmol)。在0℃在氮氣下將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘。通過添加HCl水溶液(2N)猝滅反應(yīng)混合物。用EtOAc萃取后，用水洗滌有機部分，在Na2SO4上干燥并在減壓下濃縮。使用己烷-EtOAc(80∶20)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯950mg(46％)，為固體。
步驟VII 向5-(4，4-二甲基環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)-己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(950mg，1.89mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中添加10％炭上鈀(100mg)。將得到的反應(yīng)混合物置于H2氣氛下，在室溫攪拌20小時，然后通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，然后蒸發(fā)至干，得到5-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(890mg，93％)，沒有進行任何純化將其用于下一步驟。
步驟VIII 將5-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(890mg，1.76mmol)溶解于THF∶甲醇∶H2O為3∶2∶1的混合物(50mL)中并用1N LiOH.H2O溶液(5.29mL，5.29mmol)處理。60℃攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并懸浮于水中。將反應(yīng)混合物酸化至pH3。用EtOAc萃取后，用水洗滌有機部分，在Na2SO4上干燥并在減壓下濃縮。使用CH2Cl2∶MeOH(90∶10)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(535mg，58％)，為固體。
使用如上所述基本上相同的程序并用不同的酮替換，可以制備下列化合物 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(順-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#17) RS-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-5-(2-甲基-環(huán)己-2-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#58) RS-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-5-(6-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#59) RS-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(6-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#60) RS-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(5-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#61) 5-(5，5-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#138) 5-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#28) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#20) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#8) 3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸 (化合物#108) 3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-三氟甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸 (化合物#124) 實施例4 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#12)的制備
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.007g，2.19mmol)在無水DMF中的溶液中添加碘甲烷(4.10mL，65.7mmol)，將混合物冷卻至0℃，并在5分鐘內(nèi)分次添加NaH(60％油懸浮液，175mg，4.38mmol)。在0℃將混合物攪拌1小時40分鐘，通過添加水將其猝滅并用2N HCl酸化。用CH2Cl2稀釋混合物并用鹽水洗滌。分離有機部分，在Na2SO4上干燥，減壓下濃縮。用0→50％己烷中的乙酸乙酯洗脫，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(857mg，83％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ[ppm]13.1-13.0(bs，1H)，6.96(s，1H)，6.41(s，1H)，4.31-4.24(m，1H)，3.12(s，3H)，2.90-2.84(m，1H)，2.42-2.20(m，2H)，2.15(m，2H)，1.98-1.78(m，4H)，1.68-1.64(m，2H)，1.58-1.35(m，8H)，1.21-1.02(m，5H)，0.87-0.77(m，1H)，0.72(d，J＝6.5Hz，3H)，0.63-0.46(m，2H)。
步驟II 如前所述(實施例3，步驟VIII)將來自步驟I的甲酯水解，得到固體形式的5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-甲氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#23) 3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#145) 實施例5 3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#33)
步驟I 在0℃向1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-醇(1.85mg，11.70mmol)、苯酚(1.0g，10.64mmol)、PPh3(3.07g，11.70mmol)在15mL THF中的溶液中添加二異丙基偶氮二羧酸酯(6mL，11.70mmol，40％在甲苯)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物48小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去過量的THF并使用乙酸乙酯和己烷(1∶19)，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到8-苯氧基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷(1.3g，52％)，為固體。
步驟II 向化合物8-苯氧基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷(2.0g，8.55mmol)在THF(12mL)中的溶液中添加3N HCl(含水，12mL)并在50℃攪拌反應(yīng)混合物3小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去過量的THF并將粗的反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之間。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用乙酸乙酯和己烷(1∶4)，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到4-苯氧基-環(huán)己酮(900mg，56％)，為白色固體。
步驟III 向冷卻至-78℃的4-苯氧基-環(huán)己酮(100mg，0.53mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加六甲基二硅氮烷鋰(0.6mL，0.58mmol，1M THF溶液)并將得到的溶液攪拌2小時。添加N-苯基-雙(三氟-甲磺酰胺)(282mg，0.79mmol)并讓反應(yīng)混合物溫至室溫。持續(xù)攪拌過液，除去溶劑并使用乙酸乙酯和己烷(1∶4)，通過柱色譜法純化殘余物，得到三氟-甲磺酸4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基酯(120mg，71％)，為糖漿。
步驟IV 在氮氣下向5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，1.09mmol)在甲苯(5mL)中攪拌的溶液中添加(PPh3)4Pd(164mg，0.13mmol)和1，1，1，2，2，2-六丁基-二錫烷(1.09mL，2.18mmol)。攪拌反應(yīng)混合物并在8小時期間加熱至110℃。用TLC監(jiān)測反應(yīng)進展。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著使用EtOAc和己烷(1∶1)，用急驟柱色譜法純化，得到3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-三丁基錫烷基-噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，21％)，為糖漿。
步驟V 在氮氣下向3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-三丁基錫烷基-噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，0.23mmol)在甲苯(5mL)中攪拌的溶液中添加(PPh3)4Pd(26mg)、CuBr(2mg，催化的)和三氟-甲磺酸4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基酯(87mg，0.27mmol)。攪拌反應(yīng)混合物并在5小時期間加熱至回流。用TLC監(jiān)測反應(yīng)進展。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著使用乙酸乙酯和己烷(4∶1)，用硅膠柱色譜法，得到3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，24％)，為糖漿。
步驟VI 向3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，0.05mmol)在THF∶H2O∶MeOH(3∶1∶2)(2mL)中攪拌的溶液中添加LiOH水溶液(1N)(0.2mL，0.2mmol)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物4小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。使用0.1 N HCl酸化水層。分離EtOAc層并在Na2SO4上干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著用HPLC純化，得到3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(3mg，10％)，為泡沫。
實施例6 5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#92)
步驟I 在室溫N2氣氛下將4-[(5-環(huán)己-1-烯基-2-甲氧羰基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.3g，4.22mmol)在二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL)中的溶液攪拌4小時。減壓下除去溶劑并將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和的NaHCO3之間。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用甲醇、氯仿和三乙胺(10∶89∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g，80％)，為固體。
步驟II 在0℃N2氣氛下，向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)和2-碘-1，1-二氟乙烷(53mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaH(18mg，0.45mmol，60％)。60℃攪拌反應(yīng)混合物7小時。通過添加水猝滅過量的NaH并將混合物分配在水和乙酸乙酯之間。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過HPLC純化殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(43mg，38％)，為白色固體。
步驟III 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(40mg，0.08mmol)在THF∶H2O∶MeOH(3∶1∶2)(1mL)中攪拌的溶液中添加LiOH水溶液(1N)(0.16mL，0.16mmol)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮混合物，用0.1 N HCl的溶液處理殘余物并在EtOAc中萃取。在Na2SO4上干燥EtOAc層。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著用HPLC純化，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(9.0mg，39％)，為泡沫。
相似地，合成了 5-(環(huán)己-1-烯基-3-[[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#139) 實施例7 5-(2，6-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#119)和5-(2，3-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#120)
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.21mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中添加selectfluorTM氟化試劑并在室溫攪拌反應(yīng)混合物12小時。除去溶劑并使用乙酸乙酯和己烷(1∶1)，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到混合物5-(2，6-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯和5-(2，3-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(83mg，78％)，為糖漿。
步驟II 向5-(2，6-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯和5-(2，3-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(83mg，0.16mmol)在THF∶H2O∶MeOH(3∶1∶2)(2mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(1N)(0.5mL，0.5mmol)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮混合物，用0.1 N HCl的溶液處理殘余物并在EtOAc中萃取。在Na2SO4上干燥EtOAc層。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著用HPLC純化，以總8％分離的收率得到5-(2，6-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(3mg)和5-(2，3-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(3mg)。
實施例8 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-異丁?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#141)
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)在二氯甲烷(3 mL)中的溶液中添加三乙胺(3mL)和異丁酰氯(28μL，0.27mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物12小時，然后用飽和的NaHCO3溶液猝滅。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用乙酸乙酯和己烷(1∶1)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-異丁?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(55mg，47％)，為白色固體。
步驟II 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-異丁酰基-哌啶-4-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.10mmol)在THF∶H2O∶MeOH(3∶1∶2)(3mL)中攪拌的溶液中添加LiOH水溶液(1N)(0.3mL，0.3mmol)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮混合物，用0.1 N HCl的溶液處理殘余物并在EtOAc中萃取。在Na2SO4上干燥EtOAc層。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著用HPLC純化，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-異丁酰基-哌啶-4-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(30.0mg，61％)，為泡沫。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#101) 5-環(huán)己-1-烯基-3-{(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[4-(甲基-丙酰基-氨基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(化合物#140) 實施例9 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物24)
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1g，2.18mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中添加二異丙基乙胺(0.6mL，3.3mmol)、氯甲基甲基醚(250μL，3.3mmol)和DMAP(40mg，0.33mmol)。將反應(yīng)混合物回流12小時。除去溶劑并使用乙酸乙酯和己烷(1∶3)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(780mg，71％)，為糖漿。
步驟II 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(775mg，1.54mmol)在THF∶H2O∶MeOH(3∶1∶2)(10mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(1N)(4.6mL，4.6mmol)。在70℃攪拌反應(yīng)混合物5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓濃縮混合物，用0.1 N HCl的溶液處理殘余物并在EtOAc中萃取。在Na2SO4上干燥EtOAc層。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著用HPLC純化，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(380mg，50％)，為泡沫。
實施例10 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽-5-氨基-1-羧基-戊基-銨(化合物#100)
在0℃向5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(80mg，0.16mmol)在二烷和水(1∶1，10mL)中的溶液中添加L-賴氨酸。在室溫將溶液攪拌30分鐘。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中(部分蒸發(fā))除去二烷然后凍干溶液，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽-5-氨基-1-羧基-戊基-銨，為泡沫104mg。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽(2-羥基-乙基)-三甲基-銨(化合物#110) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽甲基-((2S，3R，4R，5R)-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-銨(化合物#109) 實施例11 RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(3-氧代-八氫-中氮茚-7-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#87)的制備
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯(689mg，2.90mmol)和3-氧代-八氫-中氮茚-7-酮(750mg，4.90mmol；按照Tetrahedron，1975，1437中所述制備)在3mL無水THF中的溶液中添加二氯二丁錫(88mg，0.29mmol)，并在室溫在氮氣下將混合物攪拌10分鐘。然后添加苯基硅烷(394μL，3.19mmol)，并在室溫將混合物攪拌過夜。減壓下蒸發(fā)溶劑，并使用梯度己烷中的30-100％EtOAc，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到973mg(90％)5-環(huán)己-1-烯基-3-[(3-氧代-八氫-中氮茚-7-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟II 將反-4-甲基環(huán)己基甲?；忍砑拥?-環(huán)己-1-烯基-3-[(3-氧代-八氫-中氮茚-7-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(698mg，1.86mmol)和吡啶(166μL，2.05mmol)在無水甲苯(8mL)中的溶液中。將混合物回流16小時，然后將其達到室溫，添加另外量的吡啶(0.2mL)和MeOH(1mL)。用二氯甲烷稀釋混合物，用鹽水洗滌；在Na2SO4上干燥有機相，濃縮并使用梯度己烷中的0-100％EtOAc，通過硅膠柱色譜法純化，得到592mg(64％)5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(3-氧代-八氫-中氮茚-7-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟III 如前所述(實施例3，步驟VIII)，用氫氧化鋰水解來自步驟II的甲酯(565mg，1.13mmol)，得到390mg(71％)RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(3-氧代-八氫-中氮茚-7-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，為固體。
使用如上所述基本上相同的程序，在步驟I中利用其它酮，可以制備下列化合物 3-[(反-4-叔丁基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#44)； 3-[(順-4-叔丁基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#45)； RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#66)； 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順/反-十氫-萘-2-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#65)； RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#67)； 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順/反-4-甲氧基甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#126)，(可以按照Liebigs Annalender Chemie(1994)，(9)，911-15制備步驟I的酮)； 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-甲氧基甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#131)，(可以按照Liebigs Annalen derChemie(1994)，(9)，911-15制備步驟I的酮)； 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#132)，(可以按照Liebigs Annalen derChemie(1994)，(9)，911-15制備步驟I的酮)； 3-[(反-3-羧基-反-4-甲基氨甲?；?環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#68)(可以按照CanadianJournal of Chemistry(1982)，60(4)，419-24.制備步驟I的酮)。
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(四氫-吡喃-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#29) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(四氫-噻喃-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#42) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-甲基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#52) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-甲基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#53) 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#56) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鈉(化合物#93) 實施例12 RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-(2-甲基-1，3-二氧代-八氫-異吲哚-5-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#72)的制備
步驟I 向3-[(反-3-羧基-反-4-甲基氨甲?；?環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(44mg，0.083mmol；按照實施例11-中所述制備)在無水CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加iPr2EtN(29μL，0.166mmol)和HATU(33mg，0.087mmol)，并在室溫將混合物攪拌72小時。蒸發(fā)溶劑至干并通過制備型HPLC純化殘余物，得到22mg(52％)RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(2-甲基-1，3-二氧代-八氫-異吲哚-5-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，凍干后為白色固體。
實施例13 5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#114)的制備
步驟I 向5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(406mg，0.83mmol)、i-Pr2EtN(218μL，1.25mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在無水CH2Cl2(20mL)中的溶液中添加氯甲基甲基醚(95μL，1.25mmol)，并在室溫將混合物攪拌過夜。然后用CH2Cl2稀釋混合物，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥有機部分，減壓下濃縮并通過硅膠柱色譜法純化，用己烷中的0-30％EtOAc洗脫，得到286mg(65％)5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟II 將來自步驟I的甲酯(285mg，0.54mmol)溶解于THF∶H2O∶甲醇為4∶2∶1的混合物(7mL)中，將LiOH.H2O(225mg，5.36mmol)添加到溶液中，并將其在120℃微波爐中加熱5分鐘，然后再在130℃加熱5分鐘。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用2N HCl酸化，用鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥有機部分并蒸發(fā)至干。用CH2Cl2中的0-10％MeOH洗脫，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到265mg(95％)5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-乙氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#125) 實施例14 5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#14)的制備
步驟I 向5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鋰(498mg，1.10mmol)和1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯-8-硼酸(412mg，1.55mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加2M Na2CO3溶液(3mL)，并通過使氮氣通過溶液鼓泡10分鐘將混合物脫氧合。然后將Pd(PPh3)4添加到混合物中，并在氮氣下將其回流2小時。使混合物達到室溫并通過硅藻土墊過濾，用EtOAc和H2O洗滌。用EtOAc(4x)萃取濾液，然后分離含水部分并用2N HCl酸化直到pH 2-3。用CH2Cl2和CH2Cl2-MeOH萃取混合物，在Na2SO4上干燥有機部分并蒸發(fā)至干。從CH3CN中重結(jié)晶粗的化合物，得到453mg(82％)5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，為固體。
使用如上所述基本上相同的程序，利用其它的烴基代硼酸，可以制備下列化合物 5-環(huán)庚-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#5) RS-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#4) RS-5-(4-叔丁基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#13) 由5-溴-3-[環(huán)己基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鋰制備RS-3-[環(huán)己基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#47)和5-環(huán)庚-1-烯基-3-[環(huán)己基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#46)，由5-溴-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯制備5-溴-3-[環(huán)己基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鋰。
實施例15 3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(化合物#25)的制備
步驟I 向5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(428mg，0.85mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加3N HCl(2.5mL)，并在40℃加熱混合物5小時。然后將其用CH2Cl2(70mL)稀釋并用鹽水和水洗滌。在上Na2SO4干燥有機部分，減壓下濃縮并用CH2Cl2中的0-10％MeOH洗脫，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到278mg(71％)3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸。
實施例16 5-{4-芐氧基亞氨基-環(huán)己-1-烯基}-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#26)的制備
步驟I 向3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(30mg，0.065mmol)在2∶1 H2O-乙醇混合物(3mL)中的溶液中添加O-芐基羥胺鹽酸鹽(21mg，0.13mmol)和乙酸鈉(18mg，0.13mmol)，并在室溫將混合物攪拌過夜。然后用CH2Cl2萃取混合物，在Na2SO4上干燥有機相，減壓下濃縮，并通過硅膠柱色譜法純化，使用CH2Cl2中的2-15％MeOH洗脫，得到20mg(54％)5-{4-芐氧基亞氨基-環(huán)己-1-烯基}-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
利用O-乙基羥胺以相似方式，可以制備5-{4-乙氧基亞氨基-環(huán)己-1-烯基}-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#27)。
實施例17 RS-5-(4-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#34)的制備
步驟I 向3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸(87mg，0.19mmol)在無水MeOH(5mL)中的溶液中添加硼氫化鈉(4mg，0.09mmol)，并在室溫將混合物攪拌4小時。通過添加NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)，酸化直到pH3并用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機部分，在Na2SO4上干燥，減壓下濃縮并用CH2Cl2中的0-10％MeOH洗脫，通過硅膠柱色譜法純化，得到49mg(56％)RS-5-(4-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
實施例18 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-苯基-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物10)的制備
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(111mg，0.47mmol)和嗅代苯(54μL，0.51mmol)在無水二烷(3mL)中的溶液中添加碳酸銫(459mg，1.41mmol)和Pd2dba3(43mg，0.047mmol)，并通過使氮氣通過溶液鼓泡10分鐘將混合物脫氧合。然后將BINAP(47mg，0.075mmol)添加到混合物中，并在氮氣下將其回流過夜。用CH2Cl2稀釋混合物并通過硅藻土過濾，用CH2Cl2洗滌。減壓下濃縮濾液并通過硅膠柱色譜法純化，用己烷中的2-30％EtOAc洗脫，得到111mg(76％)5-環(huán)己-1-烯基-3-苯基氨基-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟II 如前所述(實施例11，步驟II)將來自步驟I的甲酯(565mg，1.13mmol)用反-4-甲基環(huán)己基甲?；弱；玫?1mg(27％)5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-苯基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟III 如前所述(實施例3，步驟VIII)將來自步驟II的產(chǎn)物(38mg，0.09mmol)用氫氧化鋰水解，得到32mg(89％)5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-苯基-氨基]-噻吩-2-甲酸。
實施例19 RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己-3-烯基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#115)的制備
步驟I 在0℃向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(390mg，0.85mmol)在無水DMF(3mL)中的溶液中添加0.34mL 10M CHF2I的苯溶液，接著添加NaH(60％油懸浮液，68mg，1.70mmol)，并將混合物攪拌2小時，讓其溫至室溫。然后將其轉(zhuǎn)移到密封的管中并在120℃微波爐中加熱20分鐘。如在實施例4中所述處理混合物并用己烷中的0→50％乙酸乙酯洗脫，通過硅膠柱色譜法純化，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己-3-烯基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(132mg，35％)。
步驟II 如前所述(實施例3，步驟VIII)將來自步驟I的甲酯(132mg，0.30mmol)用氫氧化鋰水解，得到99mg(77％)RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己-3-烯基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，為固體。
實施例20 3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸(化合物#113)的制備
步驟I 向5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.312g，2.86mmol)和1，4-二氧雜螺[4，5]癸-7-烯-8-硼酸(1.066g，4.01mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加2M Na2CO3溶液(6mL)，并通過使氮氣通過溶液鼓泡10分鐘將混合物脫氧合。然后將Pd(PPh3)4添加到混合物中，并在100℃將其加熱40分鐘。使混合物達到室溫，用CH2Cl2稀釋，用3N HCl酸化直到pH 2-3，并用EtOAC萃取。用NaHCO3和鹽水洗滌有機部分，在Na2SO4上干燥，減壓下濃縮，并使用己烷-EtOAc梯度，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到1.368g(92％)5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，為固體。
步驟II 通過使氮氣通過溶液鼓泡5分鐘，將5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(981mg，1.89mmol)在無水MeOH(30mL)中的溶液脫氧合，然后添加10％炭上鈀(202mg)，再使氮氣鼓泡5分鐘，然后用氫氣置換它，并在室溫將混合物攪拌過夜。通過硅藻土過濾混合物，用MeOH洗滌，并減壓下濃縮濾液，得到928mg(95％)粗的5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，沒有純化將其用于下面步驟中。
步驟III 使用實施例4的步驟I中描述的程序，將來自步驟II的產(chǎn)物(922mg，1.77mmol)用甲基碘(2.21mL，35.48mmol)和60％氫化鈉油懸浮液(142mg，3.54mmol)處理，得到1.143g(100％)粗的5-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟IV 將步驟III的產(chǎn)物溶解于THF(40mL)中，將3N HCl(20mL)添加到該溶液中，并在50℃將混合物加熱3小時，然后在60℃再加熱3小時。使混合物達到室溫，用CH2Cl2萃取，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌，分離有機部分，在Na2SO4上干燥，并在減壓下濃縮。使用己烷-EtOAc梯度，通過硅膠柱色譜法純化，得到726mg(85％)3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟V 如前文所述(實施例3，步驟VIII)，將將來自步驟IV的產(chǎn)物(61mg)用氫氧化鋰水解，硅膠柱純化(CH2Cl2-MeOH)后得到23mg(39％)3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸。
實施例21 5-(4，4-二氟-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#122)和RS-5-(4-氟-環(huán)己-3-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#123)的制備
步驟I 向3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯(652mg，1.33mmol)在無水甲苯中的溶液中添加DAST(523μL，3.99mmol)，并在室溫將混合物攪拌過夜。然后用二氯甲烷稀釋混合物并用鹽水洗滌。分離有機部分，在Na2SO4上干燥，減壓下濃縮并使用己烷-EtOAc梯度，通過硅膠柱色譜法純化，得到600mg(88％)5-(4，4-二氟-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯和5-(4-氟-環(huán)己-3-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯的7∶3混合物。
步驟II 如前文所述(實施例3，步驟VIII)將來自步驟I的產(chǎn)物(584mg)用氫氧化鋰水解，制備型HPLC分離后得到270mg 5-(4，4-二氟-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸和55mg RS-5-(4-氟-環(huán)己-3-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
實施例22 3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#143)的制備
步驟I 向5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(229mg，0.50mmol)在無水MeOH(5mL)中的溶液中添加10％炭上鈀(53mg)，使氮氣通過溶液鼓泡10分鐘，然后用氫氣置換它，并在室溫將混合物攪拌24小時。通過硅藻土過濾混合物，用MeOH洗滌，并減壓下濃縮濾液，得到199mg粗的3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，沒有純化將其用于下面的步驟中。
步驟II 如前文所述(實施例3，步驟VIII)將來自步驟I的產(chǎn)物(30mg)用氫氧化鋰水解，硅膠柱純化(CH2Cl2-MeOH)后得到16mg(57％)3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
實施例23 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-乙氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#22)的制備
步驟I 向5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(269mg，0.59mmol)在無水DMF(2mL)中的溶液中添加碘乙烷(279μL，2.95mmol)，將混合物冷卻至0℃，并在5分鐘內(nèi)分次添加NaH(60％油懸浮液，47mg，1.17mmol)。在0℃將混合物攪拌3小時，通過添加水將其猝滅并用2N HCl酸化。用CH2Cl2稀釋混合物并用鹽水洗滌。分離有機部分，在Na2SO4上干燥，減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，用己烷中的0→50％乙酸乙酯洗脫，得到176mg 5-溴-3-[(反-4-乙氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸乙酯和甲酯的2∶1混合物。
步驟II 使步驟I的產(chǎn)物(277mg)與環(huán)己烯代硼酸(91mg，0.72mmol)反應(yīng)，得到173mg(63％)5-溴-3-[(反-4-乙氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸乙酯。
步驟III 如前所述(實施例3，步驟VIII)，用氫氧化鋰水解來自步驟II的酯(173mg，0.34mmol)，得到91mg 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-乙氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
實施例24 4-[(2-羧基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1，1-二甲基-哌啶(化合物#88)
步驟I 在氮氣下，在0℃(冰浴)向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(10mg，0.02mmol)在0.5mL無水二氯甲烷中的溶液中添加甲基碘(3.1mg，0.02mmol)。在0℃將混合物攪拌15分鐘并在室溫攪拌150分鐘。在減壓下濃縮混合物，得到10mg(100％)4-[(2-羧基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1，1-二甲基-哌啶。
參考文獻US 4,962,101 實施例25 4-[[5-環(huán)己-1-烯基-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基-羰基)-噻吩-3-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶；氯化物(化合物#89)
步驟I 在氮氣下向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(130mg，0.27mmol)在5.0mL無水二甲基甲酰胺中的溶液中添加碳酸銫(351mg，1.08mmol)和2，2-二甲基-丙酰氯甲酯(45mg，0.297mmol)。在60℃將混合物攪拌120分鐘。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離EtOAc層并用水洗滌3次，在Na2SO4上干燥。過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，接著用HPLC純化，得到120mg(79％)5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯。
步驟II 在氮氣下，在0℃(冰浴)向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯(112mg，0.20mmol)在5.0mL無水甲醇中的溶液中添加3滴HCl(6N)。將混合物攪拌5分鐘并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上減壓蒸發(fā)，得到109mg4-[[5-環(huán)己-1-烯基-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧基-羰基)-噻吩-3-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶鹽酸鹽。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 4-[(5-環(huán)己-1-烯基-2-異丙氧羰基氧基甲氧羰基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶；氯化物(化合物#90) 實施例26 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#32)
步驟I 向5-溴-3-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1000mg，2.20mmol)在30mL無水甲醇中的溶液中添加碳酸銨水溶液(634mg，6.60mmol，15ml H2O)和固體氰化鉀(634mg，6.60mmol)。在55℃在氮氣下將混合物攪拌16小時。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離EtOAc層，用水洗滌3次，在Na2SO4上干燥，過濾并減壓下濃縮。使用己烷中的50％EtOAc，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到510mg(45％)5-溴-3-[(2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟II 在0℃向5-溴-3-[(2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(360mg，0.68mmol)在5mL無水二甲基甲酰胺中的溶液中添加氫化鈉60％(82mg，2.05mmol)和甲基碘(291mg，1.36mmol)。在室溫在氮氣下將混合物攪拌16小時。將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。分離EtOAc層，用水洗滌3次，在Na2SO4上干燥，過濾并減壓下濃縮。使用己烷中的30％EtOAc，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到200mg(50％)5-溴-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟III 按照實施例20，步驟I中所述的相同程序。
步驟IV 按照實施例3，步驟VIII中相同的程序。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#79) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#75) 實施例27 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-氧代-六氫-噻喃-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#63+化合物#69)
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(四氫噻喃-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)在2mL EtOH中的混合物中添加雙(一過氧鄰苯二甲酸)鎂六水合物(53mg，0.11mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物16小時。蒸發(fā)至干后，將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。使用丙酮/己烷(1∶5)，通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到12mg主要異構(gòu)體和8mg次要異構(gòu)體5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-氧代-六氫-噻喃-4-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯的混合物(30∶70)。
步驟II 按照實施例3，步驟VIII的相同程序。
實施例28 嗎啉-4-甲酸4-[(2-羧基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-環(huán)己酯(化合物#18)
步驟I 向冷的(-20℃)5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(75mg，0.16mmol)在5ml THF中的溶液中添加LiHMDS(33mg，0.20mmol)。1/2小時后，用嗎啉-4-碳酰氯(24mg，0.16mmol)處理反應(yīng)混合物。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌3小時。將殘余物分配在乙酸乙酯和5ml飽和NH4Cl水溶液之間。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物，得到35mg(37％)嗎啉-反-4-甲酸4-[(5-環(huán)己-1-烯基-2-甲氧羰基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-環(huán)己酯。
步驟II 按照實施例3，步驟VIII中的相同程序。
實施例29 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-乙氧基亞氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#54)
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(0.055g，0.12mmol)在1ml H2O/EtOH(2∶1)中的溶液中添加鹽酸乙氧基胺(0.024g，0.24mmol)和乙酸鈉(0.032g，0.24mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物24小時并用水處理。用CH2Cl2(3x)萃取水層并用硫酸鈉干燥有機層，過濾并減壓下濃縮。用HPLC純化殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-乙氧基亞氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(0.015g，26％)。
實施例30 鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#94)和鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#95)
步驟I 在以前描述(實施例3，步驟I)的相同條件下，使用二氯二丁錫和苯基硅烷，進行3-氨基-5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.630g，2.37mmol)和5-[1，2，4]三唑-1-基-庚-2-酮(0.560g，3.39mmol)的還原性胺化，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.800g，64％)。
步驟II 如前所述(實施例1，步驟II)，用反-4-甲基環(huán)己基甲酰基氯?；?-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(0.800g，2mmol)，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.640g，60％)。
步驟III 如前所述(實施例3，步驟VIII)，用氫氧化鋰水解5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.073g，0.13mmol)，用HPLC純化后得到純異構(gòu)體鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸化合物#94(0.0024g，4％)和鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸化合物#95(0.005g，8％)。
實施例31 鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#117)和鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#118)
步驟I 向5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.472g，0.88mmol)在乙酸(4.4ml)中的溶液中添加20％濕的炭上氫氧化鈀(0.141g)。將得到的反應(yīng)混合物置于H2氣氛下，在室溫攪拌16小時，然后通過硅藻土過濾并蒸發(fā)至干，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.470g，95％)。
步驟II 如前所述(實施例3，步驟VIII)，用氫氧化鋰水解5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.470g，0.88mmol)，用HPLC純化后得到純異構(gòu)體鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(0.011g，2.4％)和鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(0.020g，4.3％)。
實施例32 鹽酸5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#135)
步驟I 在0℃向5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(順-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.25g，4.60mmol)在23mlCH2Cl2的溶液中添加甲磺酰氯(1.05g，9.20mmol)，接著添加三乙胺(1.28ml，9.20mmol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物24小時并用水處理。用乙酸乙酯萃取水層并用水和鹽水洗滌有機層。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并減壓下濃縮，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(順-4-甲磺酰氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.56g，98％)。
步驟II 向5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(順-4-甲磺酰氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(2.56g，4.50mmol)在30mlDMF中的溶液中添加疊氮化鈉(1.5g，23mmol)。在50℃將反應(yīng)混合物攪拌48小時。用二乙醚稀釋混合物，用水洗滌3次并用鹽水洗滌1次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(20％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯，接著用10％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物，得到3-[(反-4-疊氮基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1.6g，69％)。
步驟III 在120℃微波爐中將3-[(反-4-疊氮基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯(0.90g，1.7mmol)在三甲基硅烷基乙炔(1.2ml，6.8mmol)中的溶液處理2小時。減壓下濃縮混合物并通過硅膠柱色譜法(1％MeOH/CH2Cl2至10％MeOH/CH2Cl2)純化殘余物，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(4-三甲基硅烷基-[1，2，3]三唑-1-基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(1.1g，58％)。
步驟IV 向5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(4-三甲基硅烷基-[1，2，3]三唑-1-基)環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(1.1g，1.8mmol)在THF(4.4ml)中的溶液中添加TBAF 1.0M THF溶液(0.270ml，2.70mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時，用水處理并用飽和的氯化銨溶液處理。用用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓下濃縮。通過硅膠柱色譜法(50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)純化殘余物，得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.534g，55％)。
步驟V 如前所述(實施例3，步驟VIII)，用氫氧化鋰水解5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(0.53g，0.99mmol)，在沒有純化下得到5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽酸鹽(0.48g，95％)。
實施例33 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#107)
步驟I按照實施例3，步驟VIII進行。
實施例34 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#96)
步驟I 在氮氣下，在環(huán)境溫度向三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)(10mg，0.01mmol，5mol％)和rac 2，2`雙(二苯基)1，1`-聯(lián)萘基(BINAP)(6.8mg，0.01mmol)在無水甲苯(9mL)中的溶液中添加5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)和5-溴1，3嘧啶(143mg，0.89mmol)的固體混合物和碳酸銫(79mg，0.24mmol)。將得到的污棕色混合物加熱到110℃持續(xù)19.5小時。將反應(yīng)混合物除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc并用水鹽水洗滌干燥并蒸發(fā)至棕色泡沫(123mg)。使用CH2Cl2∶CH3CN∶MeOH＝3∶1∶0.1作為洗脫劑，通過色譜法純化粗的物質(zhì)，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，57％)。
步驟II 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(45mg，0.09mmol)在二烷∶水＝4∶1，1mL)中的溶液中一次性添加固體氫氧化鋰(11mg，0.26mmol)。在21℃將溶液攪拌25小時，然后除去溶劑并將殘余物溶于水(2mL)，冷卻至0℃并用6N HCl緩慢地酸化至pH 1.5。過濾得到的淡黃色沉淀，用水(3ml)和乙醚洗滌并真空干燥，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸，為淡黃色固體(35mg，79％) 使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-苯基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#127) 實施例35 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#103)
步驟1 在氮氣下，在21℃將Pd2(dba)3(6mg，0.01mmol，3mol％)和2-二環(huán)己基膦基-2`-(N，N-二甲基氨基)聯(lián)苯基(3.4mg，0.01mmol，4.5mol％)在無水甲苯(4.6mL)中的溶液添加到2-溴-1，2-嘧啶(107mg，0.68mmol)、5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)和碳酸銫(80mg，0.25mmol)的混合物中。在21℃得到的污綠混合物攪拌64小時。將污綠不透明的反應(yīng)混合物除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc并用水，鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)成膠(136mg)。使用二氯甲烷∶乙腈∶甲醇＝9∶1∶0.1作為洗脫劑，通過柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，為淡黃色泡沫(58mg，49％)。
步驟II 如前(實施例3，步驟VIII)所述，用氫氧化鋰水解5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，得到標題化合物#103 實施例36 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-甲?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#98)
步驟I 在氮氣下，將5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)在甲酸乙酯(1.5mL)中的溶液置于65℃浴中20小時，此后添加1，2-二氯乙烷(2.5mL)和另一部分甲酸乙酯(2mL)。將浴溫度升高至95℃并將反應(yīng)回流另外21小時。Tlc顯示大約80％轉(zhuǎn)化。將反應(yīng)除去溶劑并使用二氯甲烷∶乙腈∶甲醇＝9∶1∶0.1作為洗脫劑，通過柱色譜法純化殘余物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-甲?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(42mg，41％)。
步驟II 按照以前描述的程序(實施例3，步驟VIII)，用氫氧化鋰水解5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-甲?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，得到標題化合物。
實施例37 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#121) 用3-溴甲基吡啶烷基化5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，隨后水解得到的酯，得到標題化合物化合物#121。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 3-[(1-氰基-哌啶-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸化合物#102 實施例38 5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#30)
步驟I 將3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯(0.5g，2.12mmol)在無水THF(0.6mL)中的懸浮液用2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-酮(253μl，2.12mmol)處理，接著用二氯二丁錫(32mg，0.11mmol)處理。5分鐘后，添加苯基硅烷(280μl，2.27mmol)并在室溫將反應(yīng)攪拌3天。將其溶解于乙酸乙酯(100mL)，用NaHCO3溶液和鹽水洗滌。分離有機層，在MgSO4上干燥，蒸發(fā)并在真空泵上過夜。將殘余物用己烷-乙醚(4∶1)混合物(2x100mL)研制。將可溶性部分蒸發(fā)并通過硅膠色譜法(己烷∶乙酸乙酯-95∶5)純化，得到純的5-溴-3-(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(220mg，29％)。
步驟II 將草酰氯(2M的DCM溶液，2.7mL)滴加到反-4-甲基環(huán)己基甲酸(365mg，2.57mmol)在DCM和一滴DMF中的懸浮液中。在室溫將混合物攪拌3小時并蒸發(fā)。添加己烷(4mL)并蒸發(fā)混合物。將這一步驟再重復(fù)一次。用無水甲苯稀釋殘余物(2.3mL)(總體積變得2.7mL)并用于下一步。
向5-溴-3-(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.57mmol)在甲苯(1mL)和吡啶(100μl，1.23mmol)中的混合物中，添加如上制備的甲苯(1.1mL，1.05mmol)中的酰基氯。將反應(yīng)混合物回流16小時。TLC顯示原料的存在。添加吡啶(50μl，0.62mmol)和甲苯(0.5mL，0.47mmol)中的?；炔⒒亓鞒掷m(xù)24小時。將混合物冷卻至5℃。添加甲苯(2mL)和吡啶(0.2mL)。攪拌5分鐘后，添加MeOH(0.5mL)并將混合物攪拌10分鐘。將其用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。在硅膠上將粗的反應(yīng)混合物色譜分析(己烷-乙酸乙酯混合物作為洗脫劑)，得到5-溴-3-[(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(35mg)，污染了少量的雜質(zhì)。將該物質(zhì)用于下一步。
步驟III 在室溫將污染了少量的雜質(zhì)的5-溴-3-[(2，2-二甲基-[1，3]二烷-5-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(35mg)在THF(1.1mL)和3N HCl(0.75mL)中的混合物攪拌16小時。用固體NaHCO3中和它并蒸發(fā)至干。將殘余物用乙酸乙酯(3×8mL)研制。合并乙酸乙酯萃取物，蒸發(fā)并在硅膠上色譜分析(己烷∶EtOAc-1∶1)，得到純的5-溴-3-[(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(18mg；二步中7.2％)。
步驟IV 80℃將5-溴-3-[(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(18mg，0.041mmol)、多聚甲醛(6mg)和醚合三氟化硼(15μl，0.12mmol)在無水二烷(0.6mL)中的混合物攪拌14分鐘。將其冷卻并添加到冰和NaHCO3溶液混合物中，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法后獲得純5-溴-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(己烷∶乙酸乙酯-9∶1作為洗脫劑)(15mg；81％)。
步驟V 使氮氣通過含有環(huán)己烯-1-基代硼酸(8mg，0.063mmol)的5-溴-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(15mg，0.034mmol)在2M含水Na2CO3(0.9mL)和DME(1.8mL)中的溶液鼓泡10分鐘。添加Pd(PPh3)4(3mg)并將混合物回流1小時10分鐘。將其冷卻，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到粗的5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(24mg)，在沒有進一步純化的情況下將其用于下一步中。
步驟VI 將粗的5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(24mg)溶解于THF、MeOH和H2O(3∶2∶1)中的混合物(1.8mL)并添加1N LiOH(0.15mL)。上文(實施例3，步驟VIII)描述了程序的余下部分。通過制備型HPLC獲得純5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(2-甲基-[1，3]二烷-5-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸 (化合物#36) 實施例39 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#57)
步驟I 向三氟(二乙氨基)硫(0.24mL，1.82mmol)在DCM(2.7mL)中的溶液中添加吡啶(0.27mL，3.34mmol)，接著在10分鐘期間滴加DCM(2.0mL)中的5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，0.32mmol)。在室溫將混合物攪拌16小時。在冰-浴中將其冷卻并緩慢地添加飽和的NaHCO3以中和過量的試劑。在室溫將混合物攪拌3小時。將其用DCM(100mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在硅膠上將粗物質(zhì)進行色譜分析(己烷∶EtOAc-95∶5和90∶10作為洗脫劑)，得到純的5-溴-3-[(順-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(28mg，18％)和5-溴-3-[(反-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(22mg，14％)。
步驟II 使氮氣通過5-溴-3-[(順-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(20mg，0.043mmol)和環(huán)己烯-1-基代硼酸(13mg，0.103mmol)在2M Na2CO3(1.3mL)和DME(2.6mL)中的溶液鼓泡6分鐘。添加Pd(PPh3)4(4.4mg)并將混合物回流1小時30分鐘。將其冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(己烷∶EtOAc-9∶1和4∶1作為洗脫劑)純化粗的物質(zhì)，得到純的5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(10mg，50％)。
步驟III 將5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(10mg，0.021)溶解于THF、MeOH和H2O(3∶2∶1)的混合物(2mL)中并添加1N LiOH(0.1mL)。上文(實施例3，步驟VIII)描述了程序的余下部分。經(jīng)硅膠色譜法(5％MeOH的DCM溶液作為洗脫劑)后獲得純5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(5mg，51％)。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸 (化合物#70) 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸 (化合物#83) 使用實施例39中描述的合成步驟，可以由5-溴-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯制備5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4，4-二氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#91)。
實施例40 5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#82)
步驟I 在室溫向3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(140mg，0.37mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加對-甲苯磺酸一水合物(6mg)和3，4-二氫-2H-吡喃(38μl，0.42mmol)。攪拌1小時10分鐘后，添加飽和的NaHCO3。將其用DCM萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在硅膠上對粗的物質(zhì)進行色譜分析(用Et3N預(yù)洗滌)(己烷∶EtOAc-9∶1作為洗脫劑)，得到純的3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(83mg，48％)。
步驟II 向冷卻至-40℃的THF(0.5mL)和二異丙胺(31μl，0.22mmol)的混合物中滴加n-BuLi(1.3M，165μl，0.21mmol)。在該溫度下攪拌30分鐘后，將其冷卻至-78℃并滴加THF(0.5mL)中的3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(82mg，0.18mmol)。在該溫度下將混合物攪拌30分鐘。迅速添加環(huán)己-2-烯酮(20μl，0.21mmol)并在-78℃將其攪拌20分鐘。添加飽和的NH4Cl溶液并讓混合物達到室溫。將其用EtOAc萃取。將萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜法(己烷∶EtOAc-80∶20作為洗脫劑)后獲得純5-(1-羥基-環(huán)己-2-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(48mg，48％)。
步驟III 將5-(1-羥基-環(huán)己-2-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(48mg，0.086mmol)在DCM(1mL)中的溶液冷卻至-50℃。添加三乙基硅烷(43μl，0.27mmol)，接著逐漸添加三氟乙酸(總22μl，0.28mmol)(每30分鐘4μl至6μl)。在-40℃至-50℃將混合物攪拌3.5小時。添加NaHCO3水溶液并讓混合物達到室溫。將其用DCM萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將粗物質(zhì)在室溫放置2天并通過硅膠色譜法(己烷-EtOAc混合物)純化，得到5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(22mg，45％)。
步驟IV 在50℃將5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(22mg；0.039mmol)在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1)(2.5mL)和1N LiOH(0.2mL)的混合物攪拌4小時。按照上文(實施例3，步驟VIII)描述的程序，通過硅膠色譜法獲得純5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(10mg，46％)。
步驟V 在45℃將5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-[反4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(4mg，0.007mmol)在乙酸∶THF∶H2O(4∶2∶1)(0.7mL)中的溶液攪拌3.5小時。將混合物蒸發(fā)至干并用CHCl3和己烷研制，得到5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(1.6mg，47％)。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(化合物#55) 實施例41 5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#97)
步驟I 按照上文(實施例3，步驟III和IV)描述的程序，由3-溴-噻吩-2-甲酸甲酯制備3-溴-5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟II 使氮氣通過2-三異丙基硅烷氧基-1-三異丙基硅烷氧基甲基-乙胺(使用氯化三異丙基甲硅烷基，由絲氨醇制備)(420mg，1.04mmol)和3-溴-5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸甲酯(350mg，1.06mmol)在含有CS2CO3(1g，3.07mmol)和Pd2(dba)3(96mg，0.1mmol)的二烷(3.5mL)中的混合物鼓泡6分鐘。添加2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘基(105mg，0.17mmol)并在80℃將混合物攪拌24小時。將其用DCM稀釋，通過硅藻土過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(己烷∶EtOAc-95∶5)獲得5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-三異丙基硅烷氧基-1-三異丙基硅烷氧基甲基-乙氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，72％)。
步驟III 按照上文(實施例38，步驟II)描述的程序，由5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-(2-三異丙基硅烷氧基-1-三異丙基硅烷氧基甲基-乙氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯制備5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(2-三異丙基硅烷氧基-1-三異丙基硅烷氧基甲基-乙基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟IV 按照(實施例2)中所述的程序，用10％Pd/C氫化5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(2-三異丙基硅烷氧基-1-三異丙基硅烷氧基甲基-乙基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟V 用HF.吡啶(0.1mL)處理3-[(1-二異丙基硅烷氧基甲基-2-三異丙基硅烷氧基-乙基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.078mmol)在THF(1mL)中的溶液。在室溫將混合物攪拌16小時。用EtOAc稀釋混合物并添加到固體NaHCO3中。在室溫將其攪拌2小時，過濾并蒸發(fā)。硅膠上色譜分析后得到純5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(EtOAc作為洗脫劑)(32mg，89％)。
步驟VI 按照上文(實施例38，步驟IV)描述的程序，由5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(2-羥基-1-羥甲基-乙基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，使用多聚甲醛制備5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟VII 按照上文(實施例3，步驟VIII)描述的程序，由5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯制備5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)丙基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#51) 3-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#136) 實施例42 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-甲硫基甲氧基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#142)
步驟I 向5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(25mg，0.054mmol)在DMSO(0.2mL)中的溶液中添加乙酸和乙酸酐的混合物(1∶5.6)(0.17mL)。在室溫攪拌1.5小時后，在40℃將其保持5小時。將其冷卻至室溫并攪拌16小時。在冰-浴中冷卻混合物并小心添加NaHCO3溶液。將其用乙醚萃取。用水和鹽水洗滌萃取物，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(己烷∶EtOAc＝-4∶1)獲得純5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-甲硫基甲氧基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(22mg，77％)。
步驟II 按照上文(實施例3，步驟VIII)描述的程序，將5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-甲硫基甲氧基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯水解成相應(yīng)的酸。
實施例43 5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#146)和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#4)，為5∶6混合物
步驟I 在小RB燒瓶中，放入THF(1.5mL)，接著放入二異丙胺(80μl，0.57mmol)并將混合物冷卻至-40℃。滴加n-BuLi(1.6M，0.34mL，0.54mmol)。在該溫度下將其攪拌20分鐘。將混合物冷卻至-78℃并滴加在THF(2mL)中的3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.47mmol)。在-78℃持續(xù)攪拌30分鐘。添加三丁基硼烷(1M乙醚溶液，0.48mL，)并在1小時期間讓混合物達到室溫。將該溶液添加到冷卻至-30℃的CuCN(47mg)在THF(1mL)中的懸浮液中。在該溫度下將混合物攪拌20分鐘。添加3-溴環(huán)己烯(90％，60μl，0.47mmol)并讓混合物緩慢地達到室溫。在溫度下將其攪拌16小時。將混合物冷卻至0℃并添加10％NaOH(0.8mL)，接著滴加30％H2O2(0.27mL)。將混合物攪拌10分鐘。將其用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。硅膠上色譜分析(己烷∶EtOAc-9∶1，4∶1和7∶3洗脫劑)后得到純5-環(huán)己-2-烯基-3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(153mg，64％)。
步驟II 在室溫將5-環(huán)己-2-烯基-3-[(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.1mmol)在DCM(4mL)、三氟乙酸(0.4mL)和水(20μl)中的混合物攪拌16小時。添加三氟乙酸(0.2mL)并將其攪拌另外3小時。添加飽和的NaHCO3溶液并將其用DCM萃取。將萃取物用鹽水洗滌，在上干燥MgSO4并蒸發(fā)，得到粗的5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(40mg)，將其用于下一步中。
步驟III 向冷卻至0℃的5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(40mg)和MeOH(3mL)的混合物中一次性添加NaBH4(15mg)。反應(yīng)在5分鐘后完成。添加HCl(0.1N，0.5mL)直到它是酸性的。將其蒸發(fā)，然后用DCM萃取，用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(己烷∶EtOAc-1∶1作為洗脫劑)純化粗的物質(zhì)，得到純的5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯，二步中(12mg，26％)。
步驟IV 向5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(12mg，0.026mmol)在THF∶MeOH∶H2O(3∶2∶1)的混合物(1.6mL)中的溶液中添加1N LiOH(0.1mL)。在50℃將混合物攪拌4.5小時。將混合物濃縮并溶于水。將其轉(zhuǎn)移到分離漏斗中。添加乙酸乙酯，接著添加0.1N HCl(1mL)。將產(chǎn)物萃取到EtOAc中。用水和鹽水洗滌萃取物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在硅膠上對粗物質(zhì)進行色譜分析(含1至8％MeOH的DCM作為洗脫劑)，得到5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(4.5mg)的5∶6混合物。
實施例44 5-環(huán)己-1-烯基-3-[{反-4-(1-甲氧羰基-2-甲基-丙基-氨甲?；趸?-環(huán)己基}-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#19)
步驟I 在70℃將5-環(huán)己-1-烯基-3-{(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷-羰基)-氨基}-噻吩-2-甲酸(20mg，0.045mmol)和(S)-(-)-2異氰酸根合-3-甲基丁酸甲酯(10μl，0.07mmol)在甲苯(1mL)中的混合物攪拌2小時。將其冷卻并添加水(1mL)。在室溫將混合物攪拌一小時。將其用EtOAc(50mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法(己烷-EtOAc混合物，純EtOAc和DCM中的5％丙酮作為洗脫劑)獲得純5-環(huán)己-1-烯基-3-[{反-4-(1-甲氧羰基-2-甲基-丙基氨甲酰氧基)-環(huán)己基}-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(12.4mg，45％)。
實施例45 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽酸鹽(化合物#41)和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽酸鹽(化合物#48)的制備
步驟I 將中間體1，4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己酮(257mg，1.55mmol)和3-氨基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯(化合物x，參見Irina)(368mg，1.55mmol)的混合物用二氯二丁錫(24mg，0,078mmol)處理。在室溫將得到的混合物攪拌5分鐘并添加苯基硅烷(210μL，1.70mmol)。在氮氣下在室溫將反應(yīng)混合物攪拌40小時。除去溶劑并使用50％EtOAc∶己烷至100％EtOAc的梯度作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)得到5-環(huán)己-1-烯基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(555mg，92％)，為順和反異構(gòu)體的黃色混合物。
步驟II 將5-環(huán)己-1-烯基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(555mg，1.436mmol)用反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯在甲苯(2.87mL，2.87mmol)中的1M溶液處理。添加吡啶(128μL，1.58mmol)并在氮氣下將混合物在回流下攪拌過夜。將其冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將得到的混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次并用鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮。使用50％EtOAc∶己烷至100％EtOAc的洗脫劑梯度，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(494mg，67％)，為順和反異構(gòu)體的黃色混合物。
步驟III 如前所述(實施例3，步驟VIII)，將-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(494mg，0，967)皂化。通過制備型HPLC純化最終化合物，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽酸鹽(92mg，18％)和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽酸鹽(141mg，26％)，二者均為白色固體。
按照實施例45，分別使用中間體1、2、3、5、6和可購得的1，3-二甲氧基丙酮，使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-(順-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#104)、5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-(反-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#105)、5-環(huán)己-1-烯基-3-[順-(1，3-二甲基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#73)、5-環(huán)己-1-烯基-3-[反-(1，3-二甲基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#74)、3-[(順-4-氰基-4-甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#99)、3-[(反-4-氰基-4-甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#106)、3-[雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#40)和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#111)。
實施例46 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-順-(3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#80)和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]-反-(3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#81)的制備
步驟I 將用中間體4制備的順和反5-環(huán)己-1-烯基-3-(3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基氨基)-噻吩-2-甲酸甲酯(1.08g，2.78mmol)的混合物用反-4-甲基環(huán)己烷碳酰氯在甲苯(5.56mL，5.56mmol)中的1M溶液處理。添加吡啶(248μL，3.06mmol)并在氮氣下，在回流下將混合物攪拌過夜。將其冷卻至室溫并用EtOAc稀釋。將得到的混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次并用鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮。使用15％EtOAc∶己烷至30％EtOAc∶己烷的洗脫劑梯度，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[2-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-順-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(543mg，31％)和5-環(huán)己-1-烯基-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[2-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-反-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(319mg，18％)。
步驟II 使來自步驟I的每個單獨的異構(gòu)體經(jīng)受標準的皂化條件(實施例3，步驟VIII)，得到二者標題化合物。
實施例47 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)]順-(2-甲基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#84)的制備
步驟1 將5-環(huán)己-1-烯基-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[2-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-順-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基]-氨基}-噻吩-2-甲酸甲酯(445mg，0.699mmol)在4mL無水甲醇中的溶液用25％甲醇鈉在甲醇(151μL，0.669mmol)中的溶液處理。在氮氣下在室溫將得到的混合物攪拌2小時。真空除去溶劑。添加一部分30mL的二氯甲烷。將其用20mL 1N HCl水溶液洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮。使用100％EtOAc作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-順-(3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(150mg，42％)，為淡黃色固體。
步驟II 將5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-順-(3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(145mg，0.283mmol)在2.5mL無水DMF中的溶液用氫化鈉60％(34mg，0.85mmol)處理。在室溫將混合物攪拌20分鐘，此后添加碘甲烷(53μL，0.85mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。添加水并使用1N HCl水溶液將其酸化。然后，將其用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機部分，在Na2SO4上干燥并濃縮，得到粗的5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(2-甲基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟III 將在步驟II中獲得的粗物質(zhì)稀釋在6mL的THF、甲醇、水的3∶2∶1溶液中。將其用氫氧化鋰一水合物(48mg，1.1mmol)處理。在50℃將得到的混合物攪拌3小時。然后用1N HCl水溶液將其酸化，濃縮并通過制備型HPLC純化，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基))-順-(2-甲基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(24mg，16％)，為白色固體。
使用如上所述基本上相同的程序，可以制備下列化合物 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基))-反-(2-甲基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#128)， 5-環(huán)己-1-烯基-3-[順-(2-乙基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#130)， 5-環(huán)己-1-烯基-3-[反-(2-乙基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(化合物#129)。
實施例48 3-[(順-4-氰基環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#49)和3-[(反-4-氰基環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸(化合物#50)的制備
步驟1 使5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯(1.00g，2.25)經(jīng)受關(guān)于中間體1步驟I的相同程序。使用30％EtOAc∶己烷作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化所獲得的最終混合物，得到3-[(順-4-氰基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯(256mg，25％)和3-[(反-4-氰基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯(352mg，34％)。
步驟II 使來自步驟I中的每個單獨異構(gòu)體經(jīng)受標準的皂化條件(實施例3，步驟VIII)，得到二者標題化合物。
實施例49 5-環(huán)己-1-烯基-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(1H-四唑-5-基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸(化合物#62)的制備
在氮氣下在150℃將3-[(反-4-氰基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)、氯化銨(74mg，1.4mmol)和疊氮化鈉(91mg，1.4mmol)在2.0mL無水DMF中的混合物攪拌兩天。添加水并將其用EtOAc萃取。在Na2SO4上干燥有機部分并濃縮。通過HPLC純化粗的物質(zhì)，得到標題化合物(9.0mg，8.2％)。
實施例50 5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-異丁酰氨基-環(huán)己基)-(反-4-(甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基)-噻吩-2-甲酸(化合物#133)和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-異丁酰氨基-環(huán)己基)-(反-4-(甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基)-噻吩-2-甲酸(化合物#134)的制備
使用N-4-Boc-氨基環(huán)己酮作為中間體，如前所述(實施例1，步驟I和II)進行步驟I和步驟II。
步驟III 向順和反3-[(4-叔丁氧羰基氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯(2.21g，3.95mmol)在17mL二氯甲烷中的溶液中添加17mL三氟乙酸。在室溫將混合物攪拌15小時。真空除去溶劑和三氟乙酸。用乙醚稀釋粗物質(zhì)。將其用1N NaOH水溶液和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮，得到順和反3-[(4-氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯(1.62g，3.51mmol)的粗混合物，為棕黃色固體。
步驟IV 將順和反3-[(4-氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.218mmol)和三乙胺(46μL，0.33mmol)在1mL二氯甲烷中的溶液用異丁酰氯(30μL，0.28mmol)處理。在氮氣下在室溫將混合物攪拌過夜。除去溶劑。添加EtOAc。將其用水洗滌兩次并用鹽水洗滌一次，在Na2SO4上干燥并濃縮，得到順和反5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-異丁酰氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸甲酯的粗混合物。
步驟V 將在步驟IV中獲得的粗物質(zhì)稀釋在4.3mL THF、甲醇、水的3∶2∶1溶液中。將其用氫氧化鋰一水合物(37mg，0.87mmol)處理。在室溫將得到的混合物攪拌24小時。然后用10％HCl水溶液將其酸化，濃縮并通過制備型HPLC純化，得到5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-異丁酰氨基-環(huán)己基)-(反-4-(甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基)-噻吩-2-甲酸(7.6mg，6.7％)和5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-異丁酰氨基-環(huán)己基)-(反-4-(甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基)-噻吩-2-甲酸(26.3mg，23％)，二者均為白色固體。
中間體1至8的制備 中間體14-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己酮
步驟I 按照Cheng，Chen Yu；Wu，Shou Chien；Hsin，Ling Wei；Tam，S.William.Coll.Med.Natl.Taiwan Univ.Taipei，Taiwan.Journal of Medicinal Chemistry(1992)，35(12)，2243-7制備甲磺酸1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基酯。
步驟II 在氮氣下室溫將甲磺酸1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基酯(567mg，2.40mmol)和1，2，4-三唑(232mg，3.36mmol)在無水DMF(5.00mL)中的溶液用氫化鈉60％(125mg，3.12mmol)處理。在65℃將得到的混合物攪拌72小時。將其傾入冰水(75mL)中，用3部分75mL EtOAc萃取。合并有機部分，在無水Na2SO4上干燥并濃縮。使用100％EtOAc至5％MeOH∶EtOAc的洗脫劑梯度，通過硅膠柱色譜法純化固體，得到最終化合物1-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，4]三唑，為白色固體(247mg，49％)。
步驟III 將1-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，4]三唑(379mg，1.81mmol)溶解于THF和3N HCl水溶液的1∶1混合物(9mL)中。在40℃將得到的混合物攪拌5小時。真空下除去大部分THF，然后使用3NNaOH水溶液將剩下的混合物中和直到達到堿性pH。將其用3部分10mL的二氯甲烷萃取。合并有機部分，在無水Na2SO4上干燥并濃縮，得到4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己酮，為白色蠟狀固體(257mg，86％)。
中間體24-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己酮
步驟I 在氮氣下在100℃，將甲磺酸1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基酯(2.80g，11.9mmol)和疊氮化鈉(3.86g，59.3mmol)在50mL無水DMF中的混合物攪拌20小時。將最終混合物冷卻至室溫，用鹽水稀釋并用三部分乙醚萃取。合并有機部分，在Na2SO4上干燥并濃縮，得到8-疊氮基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷(2.2g，100％)。
步驟II 使8-疊氮基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷(1.00g，5.43mmol)和1-(三甲基硅烷基)丙炔(3，76mL，27.1mmol)的混合物經(jīng)受120℃微波2小時。將混合物真空濃縮以除去過量的1-(三甲基硅烷基)丙炔并獲得粗的1-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-三甲基硅烷基-1H-[1，2，3]三唑(1.6g，105％)。
步驟III 將1-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-三甲基硅烷基-1H-[1，2，3]-三唑(1.60g，5.68)在41mL無水THF中的溶液用氟化四丁銨在THF(9.0mL，9.0mmol)中的1M溶液處理。在室溫氮氣下將得到的混合物攪拌48小時。將其用EtOAc稀釋，用飽和的含水氯化銨、水和鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥并濃縮，得到1-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑(1.06g，89％)。
步驟IV 使1-(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑(1.06g，5.06mmol)經(jīng)受關(guān)于中間體1步驟III的相同程序，得到4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己酮(479mg，57％)，為白色固體。
中間體39，12-二氧雜-1，3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-2，4-二酮
步驟I 將1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-酮(10.0g，64.0mmol)在64mL甲醇中的懸浮液用碳酸銨(18.4g，192mmol)在64mL水中的溶液處理。添加氰化鉀(6.14g，96.0mmol)并在65℃將混合物攪拌18小時。將其冷卻至室溫并形成沉淀。過濾收集沉淀，得到白色固體并用乙酸乙酯萃取濾液。濃縮乙酸乙酯部分，也得到白色固體。合并二者固體，得到9，12-二氧雜-1，3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-2，4-二酮(9.80gg，68％)。
步驟II 在0℃用LiAlH4的1M在THF(94.0mL，94.0mmol)中的溶液處理9，12-二氧雜-1，3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-2，4-二酮(9.64g，42.6mmol)在143mL無水THF中的懸浮液。在室溫氮氣下將得到的混合物攪拌過夜。添加羅謝爾鹽的飽和的水溶液。降其攪拌3小時，用EtOAc萃取4X并用二氯甲烷萃取3X。合并有機部分并濃縮。使用1％CH2Cl2:MeOH至10％CH2Cl2:MeOH的洗脫劑梯度，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到9，12-二氧雜-1，3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(5.20g，57％)，為白色固體。
步驟III 在室溫將9，12-二氧雜-1，3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(4.70g，22.1mmol)在110mL二烷中的溶液用氫化鈉60％(2.92g，73.0mmol)處理。在55℃加熱混合物并在氮氣下攪拌4小時。添加甲基碘(8.20mL，132mmol)并在回流下將得到的混合物攪拌過夜。用水猝滅反應(yīng)。將其用五部分乙醚和兩部分二氯甲烷萃取。合并有機部分并濃縮。使用10％EtOAc∶己烷至100％EtOAc的洗脫劑梯度，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到1，3-二甲基-9，12-二氧雜-1，3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(3.1g，58％)。
步驟IV 將1，3-二甲基-9，12-二氧雜-1，3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(3.16g，13.2mmol)溶解于66mL THF并添加一部分130mL 3N HCl水溶液。在50℃將得到的混合物攪拌兩天。真空除去THF，然后將余下的混合物用兩部分二氯甲烷萃取。合并有機部分，在無水Na2SO4上干燥并濃縮。使用2％CH2Cl2:MeOH至10％CH2Cl2:MeOH的洗脫劑梯度，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到1，3-二甲基-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2，8-二酮(1.7g，66％)。
中間體42-氮雜-螺[4.5]癸烷-3，8-二酮 按照在Przewosny，Michael Thomas；Puetz，ClaudiaUS2005043565中關(guān)于不同類似底物所述的合成途徑制備了中間體4。

步驟I 將1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-酮(5.00g，32.0mmol)在65mL無水甲苯中的溶液用甲基(三苯基亞正膦基)乙酸酯(13.9g，41.6mmol)處理。在氮氣下將混合物在回流下攪拌18小時。除去溶劑并使用20％EtOAc∶己烷混合物作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-亞基)-乙酸甲酯(5.51g，81％)，為無色油。
步驟II 將(1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-亞基)-乙酸甲酯(5.50g，25.9mmol)在14mL無水THF中的溶液用硝基甲烷(2.10mL，38.9mmol)處理，接著用1M氟化四丁銨在THF(26.5mL，26.5mmol)中的溶液處理。在氮氣下將得到的混合物回流攪拌20小時。冷卻后，用水稀釋混合物并用三部分乙醚萃取。合并乙醚部分，用10％硫酸氫鉀水溶液洗滌，在無水Na2SO4上干燥并濃縮。使用20％EtOAc∶己烷混合物作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到(8-硝基甲基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸甲酯(5.34g，75％)，為無色油。
步驟III 將(8-硝基甲基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸甲酯(5.34g，19.5mmol)在35mL甲醇中的溶液用氮氣吹掃。添加一部分約430mg阮內(nèi)(Raney)2800鎳。用氫氣吹掃反應(yīng)混合物并使用氣球維持正壓氫氣過夜。然后，用氮氣吹掃最終混合物并通過硅藻土墊過濾，用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到1，4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(3.95g，96％)，為白色固體。
步驟IV 向1，4-二氧雜-10-氮雜-二螺[4.2.4.2]十四烷-11-酮(3.95g，18.7mmol)在160mL丙酮中的溶液中添加16mL水和對-甲苯磺酸吡啶(1.41g，5.61mmol)。將得到的混合物回流攪拌20小時。然后，將其冷卻并濃縮。使用5％MeOH:EtOAc混合物作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到2-氮雜-螺[4.5]癸烷-3，8-二酮(1.80g，58％)，為白色固體。
中間體58-甲基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈
步驟I 按照Becker，Daniel P.Flynn，Daniel L.Gastrointest.Dis.Res.Dep.Searle Res.Dev.Skokie，IL，USA.Synthesis(1992)，(11)，1080-2制備1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈。
步驟II 在-40℃氮氣下，在10分鐘期間緩慢地將丁基鋰在THF(14.6mL，23.3mmol)中的1.6M溶液添加到二異丙胺(3.54mL，25.15mmol)在11mL無水THF中的溶液中。在-40℃將得到的混合物攪拌30分鐘并在15分鐘期間將獲得的二異丙基氨基化鋰溶液逐滴轉(zhuǎn)移到1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(3.00g，17.9mmol)在25無水THF中的0℃溶液中。在0℃將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并在15分鐘期間滴加甲基碘(3.35mL，53.8mmol)。在0℃將得到的混合物攪拌30分鐘，然后，在室溫攪拌30分鐘。添加一部分20mL飽和的氯化銨水溶液。將其用乙醚(3×150mL)萃取。合并有機部分，在無水Na2SO4上干燥并濃縮。真空干燥30分鐘，得到期望的8-甲基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈，為黃色固體(3.29g，101％)。
步驟III 將8-甲基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-腈(3.29g，18.1mmol)溶解于THF和3N HCl水溶液的1∶1混合物(60mL)中。在40℃將得到的混合物攪拌5小時，冷卻至0℃并使用約30mL 3N NaOH水溶液中和直到達到堿性pH。將其用乙醚(4×75mL)萃取。合并有機部分，在無水Na2SO4上干燥并濃縮。使用15％EtOAc∶己烷至20％EtOAc∶己烷的洗脫劑梯度，通過硅膠柱色譜法純化粗的物質(zhì)，得到1-甲基-4-氧代-環(huán)己烷腈，為白色固體(1.82g，73％)。
中間體64-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己酮
如在Jefford，C.W.Gunsher，J.Hill，D.T.Brun，P.Le Gras，J.Waegell，B.Chem.Dep.Temple Univ.Philadelphia，PA，USA.Organic Syntheses(1971)，51 60-5中所述進行制備。
中間體7 3-氨基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯
步驟I 在具有機械攪拌器的3L 3頸燒瓶中，將DMAP(11.5g，0.10mmol)添加到3-氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(105g，0.95mmol)在吡啶(750mL)中的溶液中。將(BOC)2O(222g，1.02mol)在吡啶(750mL)中的溶液緩慢地添加前面的溶液中，同時使溫度保持在20和25℃之間。在氮氣下將混合物攪拌20小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，然后在室溫在500mL MeOH中研制3小時，然后在0℃研制30分鐘。在布氏漏斗上過濾懸浮液并用冷乙醇洗滌。干燥白色固體，得到175g(70％)3-叔丁氧羰基氨基-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟II 在氮氣下，將二異丙胺(140g，1.39mol)和800mL無水THF添加到無水12L具有機械攪拌器的4頸燒瓶中。將溶液冷卻至-40℃并緩慢地添加n-BuLi(1.29mol)，同時使內(nèi)部溫度保持在約-40℃。在-40℃將混合物攪拌45分鐘，然后冷卻至-78℃。向該溶液中，滴加3-叔丁氧羰基氨基-噻吩-2-甲酸甲酯(99g，0.384mmol)在3.2L THF中的溶液。在-78℃將混合物攪拌60分鐘，然后在30秒鐘內(nèi)添加環(huán)己酮(118g，1.19mmol)。在-78℃將混合物攪拌30分鐘。用0.75L NH4Cl(飽和的)猝滅反應(yīng)混合物。用0.75L EtOAc萃取水相。合并有機相并用5L鹽水洗滌，在Na2SO4上干燥，過濾并蒸發(fā)成殘余物，得到115g(84％)3-叔丁氧羰基氨基-5-(1-羥基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯。
步驟III 在0℃(冰浴)向3-叔丁氧羰基氨基-5-(1-羥基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸甲酯(68g，0.192mol)在400mL二氯甲烷中的溶液中添加三氟乙酸(400mL)。在0℃將混合物攪拌30分鐘，接著TLC。完成后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干并分配在乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間。分離有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。將殘余物在4.4體積己烷中研制30分鐘。然后過濾并用冷己烷洗滌。在真空爐中干燥，得到35g(76％)3-氨基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸甲酯。
中間體8 3-氨基-5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯
按照關(guān)于中間體7所提及的相同程序，制備中間體8。
生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的化合物的一般方案 在臨時申請USSN 60/680,482中，據(jù)稱化合物#16和化合物#19(它們二者都被錯誤編號并分別被重新編號為化合物146和149)可以按照下面的方案A制備。申請人希望指出，化合物#146是使用實施例43中所述的合成方案獲得的。
方案A
PG＝保護基團 R＝H或Me 例如，可以按照下面的方案B制備化合物例如149和150 方案B
PG＝保護基團 LG＝離去基團 R＝H或Me 表1 根據(jù)本發(fā)明的化合物列表


























*使用電噴霧質(zhì)譜分析法記錄質(zhì)譜分析。除非另外說明，質(zhì)譜數(shù)據(jù)是(M+H)+。
實施例51在HCV RNA-依賴性RNA聚合酶測定法中評價化合物 通過參考并入下面所有的參考文獻 1.Behrens，S.Tomei，L.De Francesco，R.(1996)EMBO 15，12-22 2.Harlow，E，and Lane，D.(1988)AntibodiesA Laboratory Manual.Cold Spring Harbord Laboratory.Cold Spring Harbord.NY. 3.Lohmann，V.Krner，F(xiàn).Herian，U.and Bartenschlager，R.(1997)J.Virol.71，8416-8428 4.Tomei，L.Failla，C.Santolini，E.De Francesco，R.andLa Monica，N.(1993)J Virol 67，4017-4026 使用體外聚合酶測定法評價化合物，該測定法含有純化的重組HCVRNA-依賴性RNA聚合酶(NS5B蛋白質(zhì))。使用重組桿狀病毒作為載體在昆蟲細胞中表達HCV NS5B。下面描述用于克隆、表達和純化HCV NS5B蛋白質(zhì)的實驗程序。下面是用于測試化合物的RNA-依賴性RNA聚合酶測定法的細節(jié)。
在昆蟲細胞中表達HCV NS5B蛋白質(zhì) 將編碼HCV-Bk株的整個NS5B蛋白質(zhì)的cDNA，基因型1b通過PCR擴增，使用引物NS5Nhe5’(5’-GCTAGCGCTAGCTCAATGTCCTACACATGG-3’)和XhoNS53’(5’-CTCGAGCTCGAGCGTCCATCGGTTGGGGAG-3’)以及質(zhì)粒pCD 3.8-9.4作為模板(Tomei等，1993)。NS5Nhe5’和XhoNS53’在它們的5’端分別含有兩個NheI和XhoI位點(帶下劃線的序列)。將放大的DNA片段克隆到細菌表達質(zhì)粒pET-21b(Novagen)中，位于限制位點NheI和XhoI之間，以產(chǎn)生質(zhì)粒pET/NS5B。隨后將該質(zhì)粒用作模板以PCR-擴增NS5B編碼區(qū)，使用引物NS5B-H9(5’-ATACATATGGCTAGCATGTCAATGTCCTACACATGG-3’)和NS5B-R4(5’GGATCCGGATCCCGTTCATCGGTTGGGGAG-3’)。NS5B-H9跨質(zhì)粒pET-21b中的15個核苷酸區(qū)域，接著翻譯起始密碼子(ATG)和對應(yīng)于NS5B編碼區(qū)的5’端的8個核苷酸(登錄號為M58335的HCV序列中的核苷酸7590-7607)。NS5B-R4含有兩個BamHI位點(帶下劃線的)，接著對應(yīng)于HCV基因組中終止密碼子附近區(qū)的18個核苷酸(核苷酸9365-9347)。將1.8kb擴增的序列用NheI和BamHI消化并連接至預(yù)消化的pBlueBacII質(zhì)粒(Invitrogen)。將得到的重組質(zhì)粒指定為pBac/NS5B。如制造商的程序中所述，將Sf9細胞與3μgpBac/NS5B，以及1μg線性化桿狀病毒DNA(Invitrogen)共-轉(zhuǎn)染。兩輪噬斑純化后，分離NS5B-重組桿狀病毒，BacNS5B。通過蛋白質(zhì)印跡分析(Harlow和Lane，1988)BacNS5B-感染的Sf9細胞，測定重組NS5B蛋白質(zhì)的存在，使用抗在大腸桿菌中(E.coli)中表達的NS5B蛋白質(zhì)的His-標簽的形式的兔多克隆抗血清(抗-NS5B)。在1升旋轉(zhuǎn)器燒瓶中進行用該噬斑純化的病毒感染Sf9細胞，細胞密度為每毫升1.2×106個細胞并且感染復(fù)數(shù)為5。
可溶性重組NS5B蛋白質(zhì)的制備 如上所述感染Sf9細胞。感染后60小時，收獲細胞，然后用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌兩次。如Lohmann等(1997)中所述有一些改進)使總蛋白質(zhì)溶解。簡而言之，使用溶解緩沖液(LB)I、LB II和LB III，分三步，S1，S2，S3萃取蛋白質(zhì)(Lohmann等，1997)。改變LBII的組成以含有0.1％triton X-100和150mM NaCl，以在該步驟減少溶解的NS5B蛋白質(zhì)的量。另外，在整個程序中避免超聲處理細胞萃取物，以保存蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的完整性。
使用快速蛋白質(zhì)液相色譜法(FPLC)純化重組NS5B 將S3級分中的可溶性NS5B蛋白質(zhì)稀釋以降低NaCl濃度至300mM，然后在4℃將其與DEAE瓊脂糖珠(Amersham-Pharmacia)分批培養(yǎng)2小時，如Behrens等(1996)所述。通過在4℃，以25000rpm，使用SW41轉(zhuǎn)子(Beckman)離心15分鐘，來清除未結(jié)合的物質(zhì)。進一步稀釋上清夜以將NaCl濃度降低至200 mM并隨后加載到(流速為1ml/min)連接至FPLC系統(tǒng)(Amersham-Pharmacia)的5ml HiTrap肝素柱(Amersham-Pharmacia)上。使用0.2至1M的連續(xù)NaCl梯度，用25ml體積，將結(jié)合的蛋白質(zhì)洗脫在1ml級分中。通過十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，接著蛋白質(zhì)印跡分析，使用稀釋度為1∶2000的抗-NS5B抗血清，鑒定含有NS5B的級分。混合陽性級分并將洗脫緩沖液換成50mM NaPO4 pH 7.0，20％甘油，0.5％triton X-100和10mM DTT，使用PD-10柱(Amersham-Pharmacia)。然后將樣品加載到1ml HiTrapSP柱(Amersham-Pharmacia)上，流速為0.1ml/min。用15ml體積，使用連續(xù)的0至1M NaCl梯度洗脫結(jié)合的蛋白質(zhì)。通過SDS-PAGE和蛋白質(zhì)印跡來分析洗脫的級分?；蛘?，如制造商所述，通過使用Silver Stain Plus試劑盒(BioRad)進行銀染色，在SDS-PAGE后使蛋白質(zhì)顯影。測試陽性級分的RdRp活性(參見下文)并且混合最有活性的級分，并以40％甘油溶液形式儲存在-70℃。
用干評價類似物的體外HCV RdRp閃光板(Flashplate)閃爍鄰近測定法(STREP-FLASH測定法) 本測定法在于測量[3H]放射性標記的UTP在聚rA/生物素化的-寡dT模板引物中的結(jié)合，其捕獲在鏈霉抗生物素涂覆的包埋了閃爍劑的微量滴定板Flashplates TM(NEN Life Science Products inc，MA，美國，SMP 103A)的表面上。簡而言之，使400ng/μl聚rA溶液(Amersham Pharmacia Biotech)體積-比-體積地與20pmol/μl的5′生物素-寡dT15混合。在95℃將模板和引物變性5分鐘，然后在37℃孵育10分鐘。隨后將淬火的模板-引物稀釋在含有Tris-HCl的緩沖液中并讓其結(jié)合鏈霉抗生物素-涂覆的閃光板過夜。棄去未結(jié)合的物質(zhì)，將化合物添加在10μl溶液中，接著添加到10μl含有50mM MgCl2、100mM Tris-HCl pH 7.5、250mM NaCl和5mM DTT的溶液中。添加30μl含有所述酶和底物的溶液得到下面的濃度25μM UTP，1μCi[3H] UTP和100nM重組HCV NS5B時，開始酶促反應(yīng)。在室溫讓RdRp反應(yīng)進行2小時，此后將細胞用250μL 0.15 M NaCl溶液洗滌三次，在37℃風(fēng)干，并使用液體閃爍計數(shù)器(Wallac Microbeta Trilex，Perkin-Elmer，MA，美國)計數(shù)。
實施例52 基于細胞的螢光素酶報道基因HCV RNA復(fù)制測定法細胞培養(yǎng) 將來自Huh-7肝癌細胞系的復(fù)制子細胞系Huh-7，5.2和ET維持在Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement ofhepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624中一般描述的培養(yǎng)基中。Huh-7，5.2細胞含有非常適合細胞培養(yǎng)的復(fù)制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1構(gòu)建體，該構(gòu)建體除了攜帶新霉素基因以外，還攜帶整合的螢火蟲螢光素酶基因的拷貝(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cellculture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。該細胞系允許通過測量螢光素酶活性來測量HCV RNA復(fù)制和翻譯。以前已顯示，在這些細胞中螢光素酶活性與復(fù)制子RNA水平密切相關(guān)(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement ofhepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。Huh-7，ET細胞系具有與關(guān)于Huh-7，5.2細胞系所提到的特征相同的特征，除了ET細胞更粗壯并且在HCV NS4B基因而不是NS5A中含有適應(yīng)性突變。將兩種細胞系都以亞匯合(sub-confluent)的水平(＜85％)維持在培養(yǎng)基中，因為復(fù)制子RNA的水平在活躍增殖的細胞中是最高的。用于細胞傳代的培養(yǎng)基由DMEM(Gibco BRL Laboratories，Mississauga，ON，Canada)組成，其補充了10％胎牛血清和1％青霉素/鏈霉素、1％谷氨酰胺、1％丙酮酸鈉、1％非必需氨基酸以及350ug/ml G418最終濃度。在37℃、5％CO2氣氛下培養(yǎng)細胞并每周傳代兩次以維持亞匯合。
將每孔大約3000活Huh-7，5.2或ET細胞(100μl)接種在白色不透明的96-孔微量滴定板中。用于測定法的細胞培養(yǎng)基與上述的相同，除了它不含G418和酚紅。在37℃在5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3-4小時后，添加不同濃度的化合物(100μl)。然后在37℃在5％CO2培養(yǎng)箱中再將細胞培養(yǎng)4天。此后，除去培養(yǎng)基并通過添加95μL螢光素酶緩沖液(緩沖的去污劑中的螢光素底物)將細胞溶解。將細胞溶胞產(chǎn)物在室溫培養(yǎng)并保護不受直接光照至少10分鐘。使用發(fā)光計(WallacMicroBeta Trilux，Perkin ElmerTM，MA，美國)，對板進行螢光素酶讀數(shù)。
每個化合物使用11個濃度一式兩份由劑量反應(yīng)曲線測定抑制作用的50％抑制濃度(IC50s)。使用非線性回歸分析，將曲線擬合成數(shù)據(jù)點，并使用GraphPad Prism軟件，2.0版(GraphPad Software Inc.San Diego，CA，美國)由得到的曲線內(nèi)推IC50s。
表1列出了代表本發(fā)明的化合物。測試了表1中所列出的大多數(shù)化合物的基于細胞的螢光素酶報道基因HCV RNA復(fù)制測定法細胞培養(yǎng)并將活性如下包括在表中 AIC50低于5μM BIC50在5μM和25μM之間 CIC50在25μM之上 通過用一般性或具體描述的本發(fā)明的反應(yīng)物和/或操作條件替換前面實施例中所用的那些，可以類似成功地重復(fù)前面的實施例。
從前面的描述中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以輕易地確定本發(fā)明的必需特并且，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以做出本發(fā)明的不同變化和修改，以使之適應(yīng)不同的用途和條件。
權(quán)利要求
1.下式I的化合物
其中
R1選自任選取代的C3-12環(huán)烷基、任選取代的C4-12環(huán)烯基、任選取代的-C(O)-C3-12環(huán)烷基、任選取代的-C(O)-C4-12環(huán)烯基、任選取代的5至12元螺雜環(huán)烷基和任選取代的8至12元螺雜環(huán)烯基；
Z選自H、鹵素、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基和任選取代的C2-6炔基；
X選自
和
M選自
和鍵；
R2、R3和R6各自獨立地選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基；
R4和R5各自獨立地選自H、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基和任選取代的C2-6炔基；
J選自
和
W選自O(shè)、S和NR8；
R7選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基任選取代的、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基和任選取代的C7-16芳烷基；
R8選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基；
Y1選自鍵、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C2-6鏈烯基、和任選取代的C2-6炔基；
Y選自COOR9、COCOOR9、P(O)ORaORb、S(O)OR9、S(O)2OR9、四唑、CON(R9)CH(R9)COOR9、CONR10R11、CON(R9)-SO2-R9、CONR9OH和鹵素；
R9、R10和R11各自獨立地選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基，
或者R10和R11與氮原子一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基；并且
Ra和Rb各自獨立地選自H、任選取代的C1-12烷基、任選取代的C2-12鏈烯基、任選取代的C2-12炔基、任選取代的C6-14芳基、任選取代的C7-16芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)和任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基，
或者Ra和Rb與氧原子一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基；或者
其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IA
或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IB
或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IC
或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任何一項的化合物，其中X是
并且M是
或鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中M是
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中M是
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4任何一項的化合物，其中X是
并且J是
和
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中J是
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中J是
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任何一項的化合物，其中Y1是CH2、C＝CH、CH2-CH2或鍵。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至10任何一項的化合物，其中Y1是鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任何一項的化合物，其中Y是COOR9、CONR10R11或CON(R9)CH(R9)-COOR9。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Y是COOR9、CONR10R11或CONR9CH2COOR9。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中Y是COOH、CONH2、CONHCH2COOH或COOCH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至10任何一項的化合物，其中Y1-Y是COOH。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任何一項的化合物，其中，Ra、Rb、R9、R10和R11各自獨立地是H或任選取代的C1-6烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中，Ra、Rb、R9、R10和R11各自獨立地是H或甲基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中Ra、Rb、R9、R10、R11和R9，各自是H。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中
R4是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6鏈烯基、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6炔基；并且
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任何一項的化合物，其中
R6是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6鏈烯基、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6炔基、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R20取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R20取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基；
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R18是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的5-12元雜芳基、未取代的或被R21取代的6-18元雜芳烷基、未取代的或被R17取代的3-12元雜環(huán)、或未取代的或被R17取代的4-18元雜環(huán)-烷基；
R19是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R21取代的C7-10芳基烷基；
R20是鹵素、氧代、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R17取代的C7-10芳基烷基；并且
R21是鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至21任何一項的化合物，其中
R5是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6鏈烯基、或未被取代或被R17取代一次或多次的C2-6炔基；并且
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任何一項的化合物，其中
R8是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基、未被取代或被取R17代一次或多次的C2-12炔基、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基；
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R18是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-40烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的5-12元雜芳基、未取代的或被R21取代的6-18元雜芳烷基、未取代的或被R17取代的3-12元雜環(huán)、或未取代的或被R17取代的4-18元雜環(huán)-烷基；
R19是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R21取代的C7-10芳基烷基；
R20是鹵素、氧代、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R17取代的C7-10芳基烷基；并且
R21是鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至23任何一項的化合物，其中
R7是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基、或未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基；
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R18是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的5-12元雜芳基、未取代的或被R21取代的6-18元雜芳烷基、或未取代的被R17取代的3-12元雜環(huán)、未取代的或被R17取代的或4-18元雜環(huán)-烷基；并且
R21是鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至24任何一項的化合物，其中
R1是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C4-12環(huán)烯基、未被取代或被R17取代一次或多次的-C(O)-C3-12環(huán)烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的-C(O)-C4-12環(huán)烯基、未被取代或被R17取代一次或多次的5至12元螺雜環(huán)烷基、或未被取代或被R17取代一次或多次的8至12元螺雜環(huán)烯基；并且
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25任何一項的化合物，其中
R2是H、未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基、或未被取代或被取R18代一次或多次的C7-16、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基；
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R18是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的5-12元雜芳基、未取代的或被R21取代的6-18元雜芳烷基、未取代的或被R17取代的3-12元雜環(huán)、或未取代的或被R17取代的4-18元雜環(huán)-烷基；
R19是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R21取代的C7-10芳基烷基；
R20是鹵素、氧代、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R17取代的C7-10芳基烷基；并且
R21是鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至26任何一項的化合物，其中
R3是未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12鏈烯基、未被取代或被R17取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基、或未被取代或被R18取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的5-12元雜芳基、未被取代或被R19取代一次或多次的6-18元雜芳烷基、未被取代或被R19取代一次或多次的3-12元雜環(huán)、或未被取代或被R19取代一次或多次的4-18元雜環(huán)-烷基；
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R18是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的5-12元雜芳基、未取代的或被R21取代的6-18元雜芳烷基、未取代的或被R17取代的3-12元雜環(huán)、或未取代的或被R17取代的4-18元雜環(huán)-烷基；
R19是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基、未取代的或被R21取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R21取代的C7-10芳基烷基；
R20是鹵素、氧代、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基、未取代的或被R17取代的C6-10芳基氧基、或未取代的或被R17取代的C7-10芳基烷基；并且
R21是鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中R3是未取代的或被一個或多個取代基取代的環(huán)己基，該取代基獨立地選自鹵素、SO2Rf、CONRgRh、C1-6烷基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C(O)C1-6烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NRgRh、C(O)ORf和氰基；
其中在每種情況下Rf、Rg和Rh獨立地是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中R3是環(huán)己基、N-甲基-4-哌啶基、羥基環(huán)己基、4-羥基環(huán)己基、甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基環(huán)己基、二氧戊環(huán)基、異丙基、環(huán)戊基、苯基、H、甲基、芐基、苯硫基甲基或呋喃基甲基。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中R2是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚基、2-(環(huán)戊基)-乙基、甲基、乙基、乙烯基、丙基、丙烯基、異丙基、丁基、丁烯基、異丁基、戊基、新戊基或叔丁基，在每種情況下其任選被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基；
其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、3-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基，
或者Rc和Rd與氧原子一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基，
或者R13和R14與氮原子一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中R2是被一個或多個取代基取代的環(huán)己基，該取代基選自C1-6烷基、鹵素、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基、C2-6烯氧基和C2-6炔氧基。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中R1是C5-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基，在每種情況下其是未取代的或被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基；
其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基，
或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基，
或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中R1是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、環(huán)十一烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚二烯基、環(huán)辛二烯基、環(huán)癸二烯基、環(huán)十一碳二烯基、雙環(huán)己基、雙環(huán)庚基、雙環(huán)辛基、雙環(huán)壬基、雙環(huán)癸基、雙環(huán)十一基、雙環(huán)己烯基、雙環(huán)庚烯基、雙環(huán)辛烯基、雙環(huán)壬烯基、雙環(huán)癸烯基和雙環(huán)十一烯基；
它們各自是未取代的或被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、硝基、亞硝基、SO3R12、PO3RcRd、CONR13R14、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C7-12芳烷基、C6-12芳基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基、C6-12芳基氧基、C(O)C1-6烷基、C(O)C2-6鏈烯基、C(O)C2-6炔基、C(O)C6-12芳基、C(O)C7-12芳烷基、任選取代的5-12元雜芳基、任選取代的6-18元雜芳烷基、任選取代的3-12元雜環(huán)、任選取代的4-18元雜環(huán)-烷基、羥基、氧代、肟、NR13R14、C(O)OR12、氰基、疊氮基、脒基和胍基；
其中R12、Rc、Rd、R13和R14各自獨立地選自H、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C6-14芳基、3-12元雜環(huán)、6-18元雜芳烷基和C7-18芳烷基，
或者Rc和Rd與氧一起形成任選取代的5至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基，
或者R13和R14與氮一起形成任選取代的3至10元雜環(huán)或任選取代的5-12元雜芳基。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的化合物，其中R1是環(huán)烯基，其中該環(huán)烯基環(huán)具有一個雙鍵。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中所述環(huán)烯基R1基團的雙鍵位于所述環(huán)的1位和2位碳之間。
36.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中R1是環(huán)己基或環(huán)己烯基，在每種情況下其是未取代的或取代的。
37.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
X是
M是
或鍵；
R1是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基、或者未被取代或被R18取代一次或多次的C4-12環(huán)烯基；
R2是未被取代或被R17取代一次或多次的C3-12環(huán)烷基、或者未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基；
R3是未被取代或被R17取代一次或多次的C1-12烷基、或者未被取代或被R18取代一次或多次的C6-14芳基；
R17是鹵素、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-4烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基或-NHSO2C1-4烷基；
R18是鹵素、C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCOH、-N(C1-4烷基)COH、-N(C1-4烷基)COC1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、-C(O)H、-C(O)C1-4烷基、羧基、-C(O)OC1-4烷基、羥基、C1-6烷氧基、硝基、亞硝基、疊氮基、氰基、-S(O)0-2H、-S(O)0-2C1-4烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NHSO2H、-N(C1-4烷基)SO2H、-N(C1-4烷基)SO2C1-4烷基、-NHSO2C1-4烷基、未取代的或被R21取代的5-12元雜芳基、未取代的或被R21取代的6-18元雜芳烷基、未取代的或被R17取代的3-12元雜環(huán)、或未取代的或被R17取代的4-18元雜環(huán)-烷基。
38.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)庚-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)庚基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[異丙基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-苯基-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-(4-叔丁基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(4-羥基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-(4-叔丁基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-(1，4，二氧雜-螺[4.5.]癸-7-烯-8-基)-3-[(4-羥基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-(1，4，二氧雜-螺[4.5.]癸-7-烯-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(4-羥基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(順-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
嗎啉-4-甲酸；4-[(2-羧基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-環(huán)己酯；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[[反-4-嗎啉代氨甲酰氧基)-環(huán)己基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[[4-(1-甲氧基2-甲基-丙基氨甲酰氧基)-環(huán)己基]-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[[反-4-(1-甲氧羰基-2-甲基-丙基氨甲酰氧基)-環(huán)己基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(4-甲氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(4-甲氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-乙氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-乙氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-甲氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸(例如，5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
5-{4-芐氧基亞氨基-環(huán)己-1-烯基}-3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-{4-乙氧基亞氨基-環(huán)己-1-烯基}-3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-基-3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(四氫-吡喃-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
RS-5-(4-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(2-甲基-[1，3]二烷-5-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[甲基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4，4-二甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(3-甲基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(四氫噻喃-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[異丙基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(4-反-叔丁基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
3-[(4-順-叔丁基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)庚-1-烯基-3-[環(huán)己基-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
RS-3-[環(huán)己基-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；鹽酸鹽
3-[(順-4-氰基環(huán)己基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-氰基環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)丙基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-甲基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-甲基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-乙氧基亞氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸；
4-[(2-羧基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
RS-3-[(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-5-(2-甲基-環(huán)己-2-烯基)-噻吩-2-甲酸；
RS-3-[(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-5-(6-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
RS-3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(6-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
RS-3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(5-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[反-4-(1h-四唑-5-基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-氧代-六氫-1-噻喃-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順/反-十氫-萘-2-基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(3-反-羧基-4-反-甲基氨甲?；?環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-氧代-六氫-1λ*4*-噻喃-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
4-[(5-環(huán)己-1-烯基-2-甲氧羰基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶；氯化物
RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-(2-甲基-1，3-二氧代-八氫-異吲哚-5-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[順-(1，3-二甲基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[反-(1，3-二甲基-2-氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-(2，4-二甲基-苯磺酰氨基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(反-4-甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(順-4-甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-順-(3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-反-(3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(3-羥基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-順-(2-甲基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4-順/反-羥基-環(huán)己基)-3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-(3-氧代-八氫-中氮茚-7-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
4-[(2-羧基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1，1-二甲基-哌啶
4-[[5-環(huán)己-1-烯基-2-(2，2-二甲基-丙酰氧基甲氧羰基)-噻吩-3-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶；氯化物
4-[(5-環(huán)己-1-烯基-2-異丙氧羰基氧基甲氧羰基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-1-甲基-哌啶氯化物
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4，4-二氟-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1-(2，2-二氟-乙基)-哌啶-4-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；鹽酸鹽
5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；鹽酸鹽
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-5-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[[1，3]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-甲?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(順-4-氰基-4-甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽-5-氨基-1-羧基-戊基-銨；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(1-氰基-哌啶-4-基)-(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-氰基-4-甲基-環(huán)己基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-哌啶-4-基-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-三氟甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽甲基-((2s，3r，4r，5r)-2，3，4，5，6-五羥基-己基)-銨；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸鹽(2-羥基-乙基)-三甲基-銨；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己基-3-[(4-反-甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(4-反-甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(4-反-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
RS-5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己-3-烯基-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(4-反-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(順-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；鹽酸鹽
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，4]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；鹽酸鹽
5-(2，6-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(2，3-二氟-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸銨；
5-(4，4-二氟-環(huán)己基)-3-[(4-反-甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
RS-5-(4-氟-環(huán)己-3-烯基)-3-[(4-反-甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-三氟甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-乙氧基甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-順/反-甲氧基甲基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反，4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(1-苯基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-反(2-甲基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[反(2-乙基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[順(2-乙基-3-氧代-2-氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-順-甲氧基甲基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(4-反-甲氧基甲基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-異丁酰氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-異丁酰氨基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(4，4-二甲基-環(huán)己基)-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-[1，2，3]三唑-1-基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-2-甲酸；
5-(4-順/反-氟-環(huán)己基)-3-[(4-反-甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-(5，5-二甲基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(4-反-甲氧基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-{(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-[4-(甲基-丙酰基-氨基)-環(huán)己基]-氨基}-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1-異丁酰基-哌啶-4-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(反-4-甲硫基甲氧基-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(4-反-羥基-環(huán)己基)-(4-反-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-溴-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-3-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-2-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-3-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反4-羥基-環(huán)己基)-(反4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-萘-2-基)-噻吩-2-甲酸；
5-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[異丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-甲酸；以及
其藥學(xué)上可接受鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
39.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)庚-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)庚基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[異丙基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-(4-氧代-環(huán)己基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(順-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-苯基-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己基-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[環(huán)己基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲氧基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-(4-叔丁基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(4-羥基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-(4-叔丁基-環(huán)己-1-烯基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-(1，4，二氧雜-螺[4.5.]癸-7-烯-8-基)-3-[(4-羥基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-(1，4，二氧雜-螺[4.5.]癸-7-烯-8-基)-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(2，4-二氯-苯甲酰基)-異丙基-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(4-羥基-環(huán)己基)-(4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；(例如5-環(huán)戊-1-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸)；
5-環(huán)己-2-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-3-烯基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-2-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-甲基-環(huán)己-3-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-氧代-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
5-{4-[(Z)-乙氧基亞氨基]-環(huán)己-1-烯基}-3-[(反-4-羥基環(huán)己基)(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己-1-烯基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(4-苯氧基-環(huán)己基)-噻吩-2-甲酸；
3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-5-(3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫-萘-2-基)-噻吩-2-甲酸；
5-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-2-基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-3-[(反-4-羥基-環(huán)己基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[[1，3 ]二烷-5-基-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(反-4-甲基環(huán)己烷羰基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，3-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-噻吩-2-甲酸；
嗎啉-4-甲酸4-[(2-羧基-5-環(huán)己-1-烯基-噻吩-3-基)-(反-4-甲基-環(huán)己烷羰基)-氨基]-環(huán)己酯；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[(2，4-二氯-苯甲?；?-異丙基-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-[異丙基-(4-甲基-苯甲?；?-氨基]-噻吩-2-甲酸；
5-環(huán)己-1-烯基-3-(2，4-二甲基-苯磺酰氨基)-噻吩-2-甲酸；以及
其藥學(xué)上可接受鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物和其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
40.藥物組合物，它包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至39任何一項的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
41.一種藥物組合，它包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至39任何一項的化合物和至少一種另外的藥劑。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的藥物組合，其中所述至少一種另外的藥劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑、治療性疫苗、肝保護劑、反義物質(zhì)、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑和內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的藥物組合，其中所述至少一種其它抗病毒劑是干擾素α、利巴韋林、水飛薊素、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺素、N-乙酰基半胱氨酸或環(huán)孢菌素。
44.治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的方法，它包括給予所述宿主治療上有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至39任何一項的化合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒或黃熱病毒。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒感染。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，它還包括給予至少一種另外的藥劑。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述至少一種另外的藥劑選自病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒解旋酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、抗菌劑、治療性疫苗、肝保護劑、反義物質(zhì)、HCV NS2/3蛋白酶抑制劑和內(nèi)部核糖體進入位點(IRES)抑制劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中所述至少一種其它抗病毒劑是干擾素α、利巴韋林、水飛薊素、白介素-12、金剛烷胺、核酶、胸腺素、N-乙?；腚装彼峄颦h(huán)孢菌素。
50.根據(jù)權(quán)利要求47至49任何一項的方法，其中依次給予所述化合物和所述至少一種其它抗病毒劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求47至49任何一項的方法，其中同時給予所述化合物和所述至少一種其它抗病毒劑。
52.用于抑制或減少宿主中病毒聚合酶活性的方法，它包括給予所述宿主治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39任何一項的化合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，它還包含給予一種或多種病毒聚合酶抑制劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中所述病毒聚合酶是黃病毒科病毒聚合酶。
55.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中所述病毒聚合酶是RNA-依賴性RNA-聚合酶。
56.根據(jù)權(quán)利要求52的方法，其中所述病毒聚合酶是HCV聚合酶。
57.用于抑制或減少宿主中病毒解旋酶活性的方法，它包括給予所述宿主治療上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至39任何一項的化合物。
58.權(quán)利要求1至39任何一項中所限定的式I的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物，在制備用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的藥物中的用途。
59.用于治療或預(yù)防宿主中的黃病毒科病毒感染的權(quán)利要求1至39任何一項中所限定的式I的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
60.用于治療或預(yù)防宿主中黃病毒科病毒感染的藥物組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的權(quán)利要求1至39任何一項中所限定的式I的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。
全文摘要
右式(I)表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其中R1、X、Y、Y1和Z如本申請中所述，適用于治療黃病毒科病毒感染。所述病毒感染是丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒、登革熱病毒、日本腦炎病毒或黃熱病毒。
文檔編號C07D333/40GK101218224SQ200680024861
公開日2008年7月9日 申請日期2006年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月13日
發(fā)明者R·戴尼斯, C·珀森, S·K·達斯, I·莫托里納, R·雷耶, C·G·揚諾珀羅斯, L·陳春昆 申請人:Viro化學(xué)制藥公司