專利名稱：在糖尿病治療中用作glk激活劑的雜芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法
在糖尿病治療中用作GLK激活劑的雜芳基苯曱酰胺衍生物本發(fā)明涉及一組苯曱?；被s環(huán)化合物，其有用于治療或預(yù)防由 葡糖激酶(GLK或GK)所介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，導(dǎo)致胰島素分泌的葡 萄糖閾值的降低。此外，預(yù)計(jì)這些化合物可通過增加肝葡萄糖攝取而降 低血糖。這樣的化合物可具有治療2型糖尿病和肥胖的實(shí)用性。本發(fā)明 也涉及包含所述化合物的藥物組合物，并涉及應(yīng)用所述化合物治療GLK 所介導(dǎo)的疾病的方法。在胰(3 -細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中，主要的細(xì)胞質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體為 GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖穿過細(xì)胞膜的速率 不是這些細(xì)胞中葡萄糖攝取總速率的限制性速率。葡萄糖攝取速率受葡 萄糖激酶(GLK)[1]催化葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所 限制。GLK對(duì)葡萄糖具有高的(6-10mM)Km,并且不受G-6-P的生理濃 度[1]抑制。GLK表達(dá)限于少數(shù)的組織和細(xì)胞類型，最值得注意的為胰P -纟田胞和肝細(xì)胞(liver cell)(肝細(xì)胞(hepatocyte))[l]。在這些細(xì)月包中GLK活 性是葡萄糖利用的限制性速率，從而調(diào)節(jié)誘導(dǎo)胰島素分泌和肝糖元合成 的葡萄糖的范圍。這些過程在保持整個(gè)體內(nèi)葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡中很關(guān)鍵， 并且在糖尿病中兩者都異常[2]。在一種糖尿病亞型中，即2型青春晚期糖尿病(M0DY-2),該糖尿 病是由功能突變的GLK缺失造成的[3, 4]。 MODY-2患者的高血糖癥是 由胰臟和肝臟兩者中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。 MODY-2患者胰臟中葡 萄糖利用缺陷導(dǎo)致由葡萄糖刺激胰島素分泌的閾值升高。相反，GLK罕 見的激活突變降低該閾值，從而導(dǎo)致家族性高胰島素癥[6， 6a, 7]。除在 MODY-2糖尿病患者中觀察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中 肝葡萄糖激酶的活性也降低[8]。重要的是，在該疾病的飲食和遺傳兩種 模型中，GLK的總體或肝選擇性過表達(dá)防止或逆轉(zhuǎn)了糖尿病顯型的發(fā)展 [9-12]。此外，用果糖對(duì)2型糖尿病的急性治療通過刺激肝葡萄糖利用 而提高了葡萄糖耐量[13]。據(jù)認(rèn)為，該結(jié)果是通過下述機(jī)制，由果糖誘 導(dǎo)肝細(xì)胞中胞質(zhì)GLK活性增加而介導(dǎo)的[13]。肝GLK活性通過與GLK調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)(GLKRP)的締合而抑制。GLK /GLKRP復(fù)合物通過果糖-6磷酸(F6P)與GLKRP的結(jié)合而穩(wěn)定，并通過果糖-l-磷酸(FlP)使該糖磷酸化的置換而不穩(wěn)定。通過果糖激酶介導(dǎo)的膳食果糖磷酸化，產(chǎn)生F1P。隨后，以營(yíng)養(yǎng)依賴型方式調(diào)節(jié)GLK/GLKRP 復(fù)合物整體性和肝GLK活性，在所述方式中，F(xiàn)6P在吸收后狀態(tài)中占優(yōu) 勢(shì)，而F1P在食后狀態(tài)中占優(yōu)勢(shì)。與肝細(xì)胞相反，胰P-細(xì)胞在GLKRP 缺失下表達(dá)GLK。因此，(3-細(xì)胞GLK活性廣泛地受到其底物葡萄糖的 可利用性的調(diào)節(jié)。小分子可直接或通過使GLK/GLKRP復(fù)合物不穩(wěn)定 而激活GLK。預(yù)計(jì)化合物的前者類型能剌激肝臟和胰臟中的葡萄糖利 用，而后者預(yù)計(jì)能選擇性作用于肝臟。然而，具有兩種特性的化合物預(yù) 計(jì)能有效治療2型糖尿病，因?yàn)樵摷膊〉奶卣鳛閮煞N組織中葡萄糖利用 的缺陷。GLK、 GLKRP和KATP通道在下丘腦神經(jīng)元中表達(dá)，下丘腦為大腦 調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取的重要區(qū)域[14-18]。這些神經(jīng)元已顯示可 表達(dá)增進(jìn)食欲和厭食的神經(jīng)肽[15， 19， 20]，且假定為下丘腦中的葡萄 糖-感覺神經(jīng)元，其可隨周圍葡萄糖濃度的變化而被抑制或刺激[17, 19, 21， 22]。這些神經(jīng)元感覺葡萄糖水平變化的能力在肥胖的多種遺傳和實(shí) 驗(yàn)誘導(dǎo)的模型中是有缺陷的[23-28]。葡萄糖類似物的腦室內(nèi)(icv)灌注(葡 萄糖激酶的竟?fàn)幮砸种苿?刺激瘦大鼠的食物攝取[29, 30]。相反，葡萄 糖的icv灌注抑制攝食[31]。因此，GLK的小分子激活劑可通過對(duì)GLK 的中樞效應(yīng)而降低食物攝取和體重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激 活劑還可治療地用于治療進(jìn)食障礙，包括肥胖。對(duì)于2型糖尿病的治療 中，對(duì)作用于肝臟和/或胰臟的同樣化合物在使葡萄糖動(dòng)態(tài)平衡正?；?的效應(yīng)中，下丘腦效應(yīng)起累加或協(xié)同的作用。因此，GLK/GLKRP系統(tǒng) 可被描述為潛在的"肥胖糖尿病(Diabesity)"耙(于糖尿病和肥胖癥兩種 中有益的)。GLK還在特異性腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，據(jù)認(rèn)為其可分別控制腸促胰 島素肽GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)和GLP-1 (高血糖素樣肽-1 )從腸 K-細(xì)胞和L-細(xì)胞的葡萄糖敏感性分泌(32, 33, 34)。因此，作為刺激GIP 和GLP-1從這些腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的結(jié)果，GLK的小分子激活劑對(duì)胰島 素分泌、b-細(xì)胞功能和存活率以及體重具有另外的有益效果。在WO00/ 58293和W001 / 44216(Roche)中，描述了作為葡萄糖激 酶活化劑的一系列千基氨曱?；衔?。通過檢測(cè)這些化合物在GLK活 性與NADH生成聯(lián)系測(cè)定中(NADH的產(chǎn)生又用光學(xué)方法檢測(cè)，詳見下文所述的體外測(cè)定)的直接效應(yīng)，評(píng)估了這些化合物激活GLK的機(jī)制。 本發(fā)明的化合物可直接激活GLK或可通過抑制GLKRP與GLK的相互 作用而激活GLK。在WO03 /095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、 WO03 / 055482(數(shù) 酰胺和石黃酰胺書f生物，Novo Nordisk)、 WO2004 / 002481(芳基#炭基4汙生 物，Novo Nordisk)和WO03 / 080585(氨基取代的苯曱酰基氨基雜環(huán)， Banyu)中描述了另外的GLK激活劑。我們的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O03 /000267中描述了 一組苯甲酰基氨基吡 啶基羧酸，其為酶葡萄糖激酶(GLK)的激活劑。我們的國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O03 /015774中描述了式(A)的化合物其中W為除了羧酸取代的吡咬基之外的取代雜環(huán)。國(guó)際申請(qǐng)WO2004 / 076420(Banyu)中描述了 一般為WO03 / 015774 中所述化合物的亞組的化合物，其中例如Ri為(取代的)烷基醚，R^為(取 代的)苯氧基。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)一小組化合物， 一般為選自WO 03/015774所述化 合物的亞組，其通常對(duì)GLK酶具有優(yōu)良的潛力，并具有更多有益的物 理性質(zhì)，包括例如更高的水溶性、更高的滲透性和/或更低的血漿蛋白 結(jié)合率。因此，這樣的化合物具有均衡的這些特性，在口服劑量后(當(dāng)例 如通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTTs)活性測(cè)定時(shí))，預(yù)期地顯示出更高的 血漿游離藥物水平，并在體內(nèi)具有優(yōu)良的效能。因此這組化合物在更低 的劑量預(yù)期會(huì)提供優(yōu)良的口服攝入(oral exposure),從而特別適合用于治 療或預(yù)防由GLK介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病況。與本領(lǐng)域已知的其它GLK激 活劑以及WO 03/015774中所述的那些GLK激活劑相比,本發(fā)明化合物 也具有優(yōu)良的潛力和/或有益的物理性質(zhì)(如上所述)和/或有利的毒性特 性和/或有利的代謝的特性。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供式(I)的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 11</formula>(I)其中W選自氟甲氧基甲基、二氟曱氧基曱基和三氟曱氧基曱基；R2選自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、 -S(0)pR4和HET-2;HET-1為包含2-位氮原子和任選1或2個(gè)另外的獨(dú)立選自O(shè)、 N和 S的環(huán)雜原子的通過C-連接的5-或6-元的雜芳基環(huán)；所述環(huán)任選在可利 用的碳原子或在環(huán)氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R"的取代基取代，條件 是此氮原子不能因此而被季銨化；HET-2為包含1、 2、 3、或4個(gè)獨(dú)立選自0、 N和S的雜原子的通 過C-或N-連接的4-、 5-或6-元的雜環(huán)，其中-0"12-基團(tuán)可任選被-。(0)-置換，且其中雜環(huán)上的硫原子可任選被氧化為S(0)或S(0)2基團(tuán)，所述 環(huán)任選在可利用的碳原子或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R7的取代基取代；R3選自鹵素；R4選自氫、(l-4C)烷基[任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自HET-2、 -OR5、 -S〇2R5、 (3-6C)環(huán)垸基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(0)NR5115的 取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2;R5為氫或(1-4C)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環(huán) 環(huán)系；R6獨(dú)立選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、 (l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基、 二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、和/或(對(duì)于W為碳上的取代基)卣素；R7選自(l-4C)烷基、-C(0)(l-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(l-4C)烷氧基(l-4C) 烷基、羥基(1-4C)烷基、-3(0^115和/或(對(duì)于W為碳上的取代基)羥基和 (l-4C)烷氧基；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中- 12-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中環(huán)上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立 選自118的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取 代；或HET-3為通過N-連接的7元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包含1 個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、 S和N的另外的雜原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中環(huán)上的硫原子可任選被氧化為S(O) 或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取代；或 HET-3為6至IO元雙環(huán)的飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包含另外1個(gè)氮原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(0)-置換；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1個(gè)選自羥基和R 的取代基或在可利用的氮原子上被甲基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(0)pR5;R9選自(1-4C)烷基、-0;0)(1-4(3)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷基氨基、 二(1-4C)烷基氨基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(0)pR5; P為(每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)O、 l或2; n為0、 1或2。應(yīng)了解當(dāng)R"為-C(0)NRSRS取代的(1-4C)烷基時(shí)，每個(gè)115獨(dú)立選自 氬和(1-4C)烷基，因此，R4的這種定義包括(但不限于)被-CONH2， 畫CONHMe， -CONMe2或-CONMeEt取代的(1-4C)烷基。應(yīng)了解當(dāng)式(I)化合物包含超過1個(gè)的HET-2環(huán)時(shí)，它們可相同或不同。應(yīng)了解當(dāng)式(I)化合物包含超過1個(gè)的W基團(tuán)時(shí)，它們可相同或不同。 應(yīng)了解當(dāng)式(I)化合物包含超過1個(gè)的W基團(tuán)時(shí)，它們可相同或不同。 應(yīng)了解當(dāng)式(I)化合物包含超過1個(gè)的RS基團(tuán)時(shí)，它們可相同或不同。 應(yīng)了解當(dāng)式(I)化合物包含超過1個(gè)的W基團(tuán)時(shí)，它們可相同或不同。 類似的約定可用于如上文定義的式(I)化合物上的所有其它基團(tuán)和 取代基。式(I)化合物可形成在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。藥學(xué)可接受鹽是優(yōu)選的， 雖然其它鹽可用于例如分離或純化化合物。在另 一方面，本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物或涉及藥學(xué)可接受鹽。在另一方面，本發(fā)明涉及如上文定義的式(I)化合物或其前藥。式(I)在該說明書中，通用術(shù)語(yǔ):烷基，，包:i鏈和丄鏈:基基團(tuán)。但是 提到個(gè)別烷基基團(tuán)如"丙基"時(shí)僅特定為直鏈形式，提到個(gè)別支鏈烷基如叔丁基時(shí)僅特定為支鏈形式。例如"(1-4C)烷基"包括曱基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的約定用于其它通用術(shù)語(yǔ)。為了避免疑問，當(dāng)提到基團(tuán)HET-1在2-位包含氮時(shí)，是指相對(duì)于該 基團(tuán)連接的酰胺氮原子為2-位。例如，式(I)的定義包括(但不限于)下面 的結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 13</formula>HET-1為如上文定義的通過C-連接的5-或6-元雜芳環(huán)時(shí)，其合適的 實(shí)例包括噻唑基、異鐾唑基、噻二唑基、吡咬基、吡溱基、噠嗪基、吡 唑基、咪唑基、嘧啶基、喁唑基、異嚅唑基、嘈二唑基和三唑基。 應(yīng)了解HET-2可為飽和的或部分或完全不飽和的環(huán)。 HET-2的合適實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、 異蓉哇基、p塞二哇基、p比咬基、p比口秦基、口達(dá)漆基、外匕唾基、咪哇基、嘧 啶基、喁唑基、異喁唑基、哺二唑基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌嗪 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧 代吡咯烷基、1,1-二氧代四氬噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑 烷基、2-氧代-U,4-(4-三唑啉基(triazolmy1))、 2-貸惡唑烷酮基、2-氧代四氫 呋喃基、四氫吹喃基、四氫。比喃基、1,1- 二氧代硫代嗎啉代 (dioxothiomorpholmo)、 1，3-二氧戊環(huán)基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、 吡喃基和4-p比。定酮基。應(yīng)了解HET-2可通過任何適當(dāng)可利用的C或N原子連接，因此， 例如，對(duì)于"咪唑基"的HET-2包括l-、 2-、 4-和5-咪唑基。作為4-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)的HET-3的合適實(shí)例為嗎啉代、 哌啶基、哌溱基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基。作為7-元飽和或部分不飽和雜環(huán)的HET-3的合適實(shí)例為高哌嗪基、 高-嗎啉代、高-硫代嗎啉代(及其其中硫被氧化為SO或S(0)2基團(tuán)的形 式)和高-哌啶基。作為6-10元雙環(huán)雜環(huán)的HET-3的合適實(shí)例為例如下示結(jié)構(gòu)所示例 的雙環(huán)飽和或部分不飽和雜環(huán)(其中虛線表示與分子其它部分連接的點(diǎn) 和其中R表示上文所定義的碳或氮上的任選取代基)<formula>formula see original document page 14</formula>特別地，HET-3為[2,2， l]系統(tǒng)，如 、(7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基)。 在另一實(shí)施方案中，HET-3為[2,1,1]系統(tǒng)，如'(2-氮雜雙環(huán)[2.1.1]己-2-基)。應(yīng)了解，當(dāng)HET-1至HET-3的雜環(huán)基團(tuán)的定義包括其中在氮原子上 可被取代的雜芳基或雜環(huán)時(shí)，該取代不會(huì)產(chǎn)生帶電荷的四價(jià)氮原子或不 穩(wěn)定結(jié)構(gòu)(如N-鹵素化合物)。應(yīng)了解HET-1至HET-3的定義不打算包 括任何O-O、 O-S或S-S鍵。應(yīng)了解HET-1至HET-3的定義不打算包括 不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。(l-4C)烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基； (l-4C)烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧 基；(3-6C)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；囟素 的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘；羥基(1-4C)烷基的實(shí)例包括羥曱基、1-羥 基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-羥基異丙基和4-羥基 丁基；(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔 丁氧基曱基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙 基和曱氧基丁基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基的實(shí)例包括甲基亞磺?；?甲基、乙基亞磺?；谆?、乙基亞磺?；一趸鶃喕酋；?基亞磺?；』⒓谆酋；鶗趸⒁一酋；谆⒁一酋；一⒓?基磺?；?、曱基磺?；』趸虼谆?、乙基硫代甲基、乙基 硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括 氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基異丙基和4-氨 基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基的實(shí)例包括(N-甲基)氨基曱基、(N-乙基)氨基曱基、l-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基) 氨基乙基、(N-曱基)氨基丙基和4-((N-曱基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨 基(1-4C)烷基的實(shí)例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N， N-二乙基)氨基乙基、(N， N-二曱基)氨基丙基和(N, N-二曱基)氨基丁基；(l-4C)烷基氨基的實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基、 丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的 實(shí)例包括二甲基氨基、曱基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-異丙基氨基和二丁基氨基；-0(0)(1-4(3)烷基的實(shí)例包括曱基羰基、乙基 羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。應(yīng)了解在某些上述定義的式(I)化合物的范圍內(nèi)由于一個(gè)或多個(gè)不 對(duì)稱碳原子，可存在為光學(xué)活性或消旋形式，本發(fā)明在其定義中包括任性或消旋體形式。可通過本領(lǐng)域眾所周知的有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，進(jìn)行 光學(xué)活性形式的合成，例如由光學(xué)活性的起始原料合成或通過拆分消旋 形式來合成。還應(yīng)了解某些化舍物可存在互變異構(gòu)形式，本發(fā)明也涉及 激活GLK的任何和所有的本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)形式。還應(yīng)了解某些式(I)化合物及其鹽可存在溶劑化物以及非溶劑化物 (unsolvated)形式，例如水合物形式。應(yīng)了解本發(fā)明包括激活GLK的所 有這樣的溶劑化物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了式(I)的化合物，在一個(gè)替代選擇 性的實(shí)施方案中提供了式(I)化合物的藥學(xué)可接受鹽，在又一個(gè)替代選擇 性的實(shí)施方案中提供了式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯，在再一個(gè)替代選擇 性的實(shí)施方案中提供了式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯的藥學(xué)可接受鹽。每個(gè)可變基團(tuán)的優(yōu)選值如下。這樣的值可適當(dāng)用于任何上下文定義 的值、定義、權(quán)利要求、方面或?qū)嵤┓桨浮Ｌ貏e地，每個(gè)值可用作廣泛 定義的式(I)的個(gè)別限制。另外，每個(gè)下述值可與一個(gè)或多個(gè)其它下述值 結(jié)合用于限制式(I)的廣泛定義。(1) W為氟甲氧基甲基、二氟甲氧基曱基(2) W為氟甲氧基曱基且構(gòu)型優(yōu)選為(S),其側(cè)鏈為(3) R1為二氟曱氧基曱基且構(gòu)型優(yōu)選為(S)，其側(cè)鏈為:<formula>formula see original document page 17</formula>(4) R2為-C(0)NR4！15(5) R、-S02NR4R5(6) R2為陽(yáng)S(0)pR4(7) R2為HET誦2(8) R 在相對(duì)于醚鍵的對(duì)位(9) n為O或1(10) n為O(11) n為l, 112在相對(duì)于醚^^的對(duì)位，R^在相對(duì)于醚^t的鄰位(12) n為l， W在相對(duì)于醚鍵的對(duì)位，113在相對(duì)于醚鍵的間位(13) n為1(14) n為2(15) n為2且兩個(gè)W都為卣素(16) n為2且每個(gè)RS獨(dú)立為氟或氯(17) n為2， 112在相對(duì)于醚鍵的對(duì)位且每個(gè)113在相對(duì)于醚鍵的鄰位(18) n為2，兩個(gè)W都為卣素，R 在相對(duì)于醚鍵的對(duì)位且每個(gè)R3 在相對(duì)于醚4建的鄰位(19) n為2，兩個(gè)R 都為卣素，R"在相對(duì)于醚鍵的對(duì)位且一個(gè)R3 在相對(duì)于醚鍵的鄰位，另 一個(gè)R3在相對(duì)于醚鍵的間位(20) 113為氯或氟(21) R3為氟(22) R3為氯(24) n為2且兩個(gè)R 都為氟(25) n為2且一個(gè)R3為氟，另一個(gè)R3為氯(26) p為0(27) p為1(28) p為2(29) HET-1為5元雜芳環(huán)(30) HET-1為6元雜芳環(huán)(31) HET-1為被1或2個(gè)獨(dú)立選自R5'的取代基取代(32) HET-1為被1個(gè)選自R6的取代基取代(33) HET-1為未取代的(34) HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡溱基、 噠溱基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、嗜唑基、異，惡唑基、嗜二唑基和三 唑基(35) HET-1選自噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、哺 唑基、異^惡唑基、嗜二唑基(36) HET-1選自吡啶基、吡溱基、噠嗪基和嘧啶基(37) HET-1為吡唑基，例如N-曱基吡唑基(38) HET-1為吡啶基或吡嗪基(39) HET-1為吡。秦基(40) HET-1選自p塞唑基、吡唑基、噻二唑基和吡。秦基(41) HET-1為吡唑基(任選被乙基、異丙基或1或2個(gè)曱基取代)、 p塞唑基(任選被甲基取代)、吡口秦基(任選被甲基取代)、吡啶基(任選被氟 取代)、異喁唑基(任選被曱基取代)和噻二唑基(任選被甲基取代)(42) HET-1選為吡唑基(任選被乙基、異丙基或、二氟甲基、l或2 個(gè)曱基取代)、p塞唑基(任選被甲基取代)、吡。秦基(任選被曱基取代)、吡 啶基(任選被氟取代)、異嗜唑基(任選被曱基取代)和噻二唑基(任選被甲 基取代)(43) HET-1選自吡。秦基(任選被甲基取代)、吡唑基(任選在碳上被甲 基取代)、甲基噻二唑基(尤其為1,2，4-噻二唑-5-基，更尤其為3-甲基 -1,2,4-瘞二唑-5-基)、p塞唑基(任選被甲基取代)、吡咬基(任選被氟取代) 和異《、唑基(44) R6選自(1-4C)烷基、卣素、羥基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基 (l-4C)烷基(45) W選自甲基、乙基、氯、氟、羥曱基、曱氧基曱基、氨基甲基、 N-甲基氨基曱基、二甲基氨基甲基(46) W選自甲基、乙基、氯、氟、羥甲基和曱氧基甲基(47) 116選自曱基和乙基(48) 116為甲基(49) R6選自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基(50) W選自曱基、乙基、異丙基和曱氧基甲基(51) 當(dāng)存在2個(gè)取代基W時(shí)，兩者選自甲基、乙基、溴、氯、氟;優(yōu)選地兩者為曱基且至少一個(gè)在可利用的氮原子上(52) R4為氫(53) R4為(1-4C)烷基[任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自HET-2、-OR5、-S02R5、 (3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(0)NR5115的取代基取代](54) R4為(1-4C)烷基[任選被1個(gè)選自HET-2、 -OR5、 -S02R5、 (3-6C) 環(huán)烷基和-C(0)NR5115的取代基取代](55) R4為(1-4C)烷基(56) R"為被-OR5取代的(1-4C)烷基(57) R4為被HET-2取代的(1-4C)烷基(58) R"為(3-6C)環(huán)烷基，尤其為環(huán)丙基或環(huán)丁基(59) R"為被選自R"的基團(tuán)取代的(3-6C)環(huán)烷基(60) R4為被選自-OR5和(1-4C)烷基的基團(tuán)取代的(3-6C)環(huán)烷基(61) R4選自(l-4C)烷基和(3-6C)環(huán)烷基(62) RA選自甲基、乙基、環(huán)丙基和環(huán)丁基(63) 114為HET-2(64) 114選自氫、(l-4C)烷基和被-OR5取代的(l-4C)烷基(65) HET-2為未取代的(66) HET-2被1或2個(gè)獨(dú)立選自(l-4C)烷基、羥基和(1-4C)烷氧基的 取代基取代(67) HET-2為完全飽和的環(huán)系(68) HET-2為完全不飽和的環(huán)系(69) HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌。秦基、 3-氧代哌嗪基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯 烷基、l，l-二氧代四氫噻吩基、2-喁唑烷酮基、2-氧代四氫呋喃基、四氫 呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧代硫代嗎啉代、1,3-二氧戊環(huán)基、2-氧代 咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(70) HET-2選自氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉代、嗎啉基、哌啶基、哌。秦基、 吡略烷基、辟L代嗎4木基、四氫呋喃基和四氫吡喃基(71) HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、吡。秦基、噠嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、^惡唑基、異嗜唑基、嗜二唑基、吡咯基、1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基(72) HET-2選自呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、咪唑基、嘧啶基、嗜唑基、異嗜唑基、嗜二唑基、哌啶基、哌 ,基、3-氧代哌口秦基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2j惡唑烷酮、四氳呋喃 基、四氫吡喃基、1,1-二氧代四氫噻吩基、和2-氧代咪唑烷基(73) HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、嗜唑基、噃唑基、喁二 唑基、哌啶基、哌。秦基、3-氧代哌。秦基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2)惡 唑烷酮基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧代四氫噻吩基、和2-氧 代咪唑烷基(74) HET-2選自嗎啉代、呋喃基、咪唑基、哺唑基、哺二唑基、噥 啶基、哌。秦基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氳吡喃基、 l，l-二氧代四氫p塞吩基、和2-氧代咪唑烷基(75) HET-2為嗜二唑基或吡唑基(76) R5為氫(77) RS為(l-4)烷基，優(yōu)選曱基(78) W為氫或甲基(79) R7為碳上的取代基且選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -C(0)(1-4C)烷基、-C(。)NR4r5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、和鞋基(1-4C)烷基(80) R7為碳上的取代基且選自羥基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -0(0)(1-4(^)烷基、-C(0)NR4R5、和羥基(1-4C)烷基(81) R7為碳上的取代基且選自羥基、甲氧基、-COMe、 -CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、和羥基甲基(82) R"為碳上的取代基且選自(1-4C)烷基、羥基、和(1-4C)烷氧基(83) W為碳上的取代基且選自曱基、乙基、甲氧基和羥基(84) R7為氮上的取代基且選自(1-4C)烷基、-(:(0)(1-4(2)烷基、 -C(0)NR4R5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、和羥基(1-4C)烷基(85) R7為氮上的取代基且選自(1-4C)烷基、羥基、和(1-4C)烷氧基(86) W為甲基(87) R8選自曱基、羥基、曱氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羥甲基、羥乙基、-NHMe和-NMe2(88) R8選自甲基、-CONH2、羥乙基和羥基(89) R8選自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(90) RS選自甲基、甲氧基和異丙氧基(91) 118為甲基(92) R9選自曱基、羥基、曱氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羥甲基、輕乙基、-^ ^^和^]^62(93) R9為甲基(94) HET-3為完全飽和的環(huán)(95) HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基(96) 114和115與連接它們的氮原子一起形成如HET-3所定義的環(huán)(97) HET-3選自吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基(98) HET-3為氮雜環(huán)丁烷基(99) HET-3為如上文定義的4至6元飽和或部分不飽和的雜環(huán)(100) HET-3為如上文定義的7元飽和或部分不飽和的雜環(huán)(101) HET-3為如上文定義的6至10元雙環(huán)的飽和或部分不飽和的雜環(huán)(102) HET-3為7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基或2-氮雜雙環(huán)[2丄l]己-2-基(103) HET-3選自嗎啉代、哌啶基、哌口秦基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基(104) HET-3為未取代的(105) HET-3為被曱基、甲氧基或異丙氧基取代的(106) R2選自-c(0)NR4R5或陽(yáng)S02NR4r5(107) r2為氮雜環(huán)丁烷基羰基或氮雜環(huán)丁烷基磺酰基(108) R2為氮雜環(huán)丁烷基羰基或甲基磺?；?109) R2為氮雜環(huán)丁烷基羰基或氮雜環(huán)丁烷基磺酰基或(l-4C)烷基磺?；?110) R2為氮雜環(huán)丁烷基羰基或氮雜環(huán)丁烷基磺?；蚣谆酋；?根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一 步的特征，提供下述優(yōu)選基團(tuán)的本發(fā)明化合物 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽，其中W選自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基曱基， R2選自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、和-S(0)pR4;HET-1為通過C-連接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任選1或2 個(gè)另外的獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的環(huán)雜原子的雜芳基環(huán)；所述環(huán)任選在可 利用的碳原子或在環(huán)氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R6的取代基取代，條 件是此氮原子不能因此而被季銨化；R3選自卣素；R4選自氫和(1-4c)烷基；R5為氫或(1-4C)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環(huán) 環(huán)系；R"蟲立選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(對(duì)于R"為 碳上的取代基)卣素；HET-3為通過N-連^妻的4至6元飽和或部分不々包和的雜環(huán)，^壬選包 含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中環(huán)上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立 選自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基； R9為(1-4C)烷基；P為(每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)O、 l或2; n為0、 1或2。在本發(fā)明的另 一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(i)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基曱基和二氟甲氧基曱基； r2選自-C(0)nr4r5和-S02NR4r5;HET-1為通過C-連接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任選1或2 個(gè)另外的獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的環(huán)雜原子的雜芳基環(huán)；所述環(huán)任選在可 利用的碳原子或在環(huán)氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R6的取代基取代，條 件是此氮原子不能因此而被季銨化；R3選自鹵素；R4選自氫和(1-4C)烷基；R5為氫或(1-4C)烷基；或W和RS與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環(huán) 環(huán)系；R"蟲立選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(對(duì)于116為 碳上的取代基)卣素；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包 含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中-CHr基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中環(huán)上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立 選自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取 代；R8選自羥基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基； R9為(1-4C)烷基；P為(每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)O、 l或2; n為0、 1或2。在本發(fā)明的另 一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中R/選自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基曱基； R2選自-C(0)NR4R5 *-S02NR4R5;HET-1為通過C-連接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任選1或2 個(gè)另外的獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的環(huán)雜原子的雜芳基環(huán)；所述環(huán)任選在可 利用的碳原子或在環(huán)氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R6的取代基取代，條 件是此氮原子不能因此而被季銨化；R3選自鹵素；R"和Rs與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)環(huán)R^獨(dú)立選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(對(duì)于W為 碳上的取代基)卣素；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包 含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、 N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)， 其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中環(huán)上的硫原子可任選被氧化 為S(O)或S(0)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立 選自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自W的取代基取代；R8選自羥基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基； R9為(1-4C)烷基；P為(每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)O、 l或2; n為0、 1或2。在本發(fā)明的另 一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基曱基和二氟曱氧基甲基；HET-1選自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡溱基;其中W任選被甲 基或乙基取代；R^為-C(0)NI^RS和-S02NR4115，其中R4和R5與連接它們的氮原子 一起形成氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、嗎啉代或(任選N-取代的)哌啶子基的環(huán)；W為氯或氟； n為0或1。在本發(fā)明的另 一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W為二氟甲氧基甲基； HET-1為N-甲基吡唑基；R"為-C(0)NR4115，其中114和RS與連接它們的氮原子一起形成氮雜 環(huán)丁烷基環(huán)； R3為氯； n為0或1。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基曱基和二氟曱氧基甲基；HET-1選自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡。秦基;其中HET-1任選 被曱基或乙基取代；R2為-S02R4,其中R4為(1-4C)烷基；W為氯或氟； n為0或1 。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽，其中W選自氟曱氧基甲基和二氟曱氧基甲基；HET-1選自p塞哇基、吡哇基、漆二唑基和吡。秦基;其中HET-1任選 被甲基或乙基取代；R2為-C(0)NR4R5或-S02NR4115,其中R4和R5與連接它們的氮原子 一起形成氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、嗎啉代或(任選N-取代的)哌啶子基的 環(huán);或R2為-S02R4,其中R4為(1-4C)烷基；W為氯或氟； n為0或1。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了如上文定義的式(I)化合物或其鹽， 其中W選自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基甲基； HET-1為N-甲基p比^上基；R2為-C(0)NR4R5或-S02NR4115，其中114和R5與連接它們的氮原子 一起形成氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、嗎啉代或(任選N-取代的)哌啶子基環(huán)； 或R2為-S02R4,其中R4為(1-4C)烷基；R3為氯或氟； n為0或1。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為實(shí)施例的每個(gè)化合物，它們各自提供 了本發(fā)明進(jìn)一步的獨(dú)立方面。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明也包含實(shí)施例的 任何兩個(gè)或更多個(gè)化合物。本發(fā)明的特別化合物包括以下的任何 一 個(gè)或更多個(gè)化合物及其 鹽:3-U4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基) 氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3基)苯甲酰胺；和3-{[4-(氮 雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基) 氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺;和/或3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧 基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)巧-([4-(甲基磺酰)苯基]氧 基}笨甲酰胺。本發(fā)明的化合物可以前藥形式*會(huì)藥。前藥為生物前體或藥學(xué)可4妻受 化合物(如本發(fā)明化合物的酯和酰胺，特別是體內(nèi)可水解的酯)，它在體內(nèi)可降解產(chǎn)生本發(fā)明化合物。多種形式的前藥是本領(lǐng)域中已知的。這些 前藥衍生物的實(shí)例，參見a) Design of Prodrugs,H. Bundgaard編，(Elsevier, 1985)和Methods m Enzymology, Vol. 42,第309-396頁(yè)，K. Widder,等編(Academic Press, 1985);b) Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編；c) H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard ,第113-191頁(yè)(1991);d) H. Bundgaard, Advanced Drag Delivery Reviews五1-38 (1992);e) H. Bundgaard, 等，Journal of Pharmaceutical Sciences, 22, 285 (1988);和f) N. Kakeya,等，Chem Pharm Bull, 692 (1984)。前藥的實(shí)例如下。包含羧基和羥基基團(tuán)的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水 解酯為，例如，在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)可接受酯。合適的羧基藥學(xué)可接受酯包括d-C6烷氧基曱基酯，如曱氧基甲基酯，CVC6烷酰基氧基甲基酯如新戊?；趸谆?、酞基酯，CVC8環(huán)烷氧基 羰基氧基C廣C6烷基酯如l-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯(U-dioxolen-2-onylmethyl esters),如5-曱基-l,3-二氧雜環(huán)戊 烯-2-酮基甲基；和C廣C6烷氧基羰基氧基乙基酯。包含羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機(jī)酯如磷酸酯(包 4舌氨基石岸酸環(huán)酯(phosphoramidic cyclic esters))和oc-酰氧基力克基醚以及 相關(guān)化合物，它們由于酯斷裂的體內(nèi)水解，得到母體羥基基團(tuán)。a-酰氧 基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。體 內(nèi)可水解的羥基形成基團(tuán)的酯的選擇包括烷?；?、苯甲?；⒈恳阴；?以及取代的苯甲?；捅交阴；⑼檠趸驶?得到碳酸烷基酯)、二 烷基氨曱?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(得到氨基甲酸 酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙?；?。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)可接受鹽為，例如，具有足夠堿性的本 發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如無才幾或有才幾酸的酸加成鹽，所述酸如鹽酸、 氫澳酸、石克酸、磷酸、三氟乙酸/檸檬酸或馬來酸。應(yīng)了解可與任何足夠 的堿性基團(tuán)來形成酸加成鹽，所述堿性基團(tuán)例如可為HET-1或可為取代基R2。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明苯并哺溱酮衍生物的合適的藥學(xué)可 接受鹽為堿金屬鹽(如鈉或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣或鎂鹽)、銨鹽或與有 機(jī)堿形成的提供生理可接受陽(yáng)離子的鹽(例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽)。本發(fā)明的另一特征為藥物組合物,其包含上述定義的式(I)化合物或 其藥學(xué)可接受的鹽、和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了上述定義的式(I)的化合物或其藥學(xué) 可接受的鹽,用作藥物。根據(jù)本發(fā)明的另 一 方面,提供了上述定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽,用作治療通過GLK介導(dǎo)的疾病尤其是2型糖尿病的藥物。 還根據(jù)本發(fā)明，提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備治療通過GLK介導(dǎo)的疾病尤其是2型糖尿病的藥物中的用途。 將化合物適當(dāng)配制為藥物組合物,用于這種方式。 根據(jù)本發(fā)明的另 一方面，提供了治療GLK介導(dǎo)的疾病尤其是糖尿病的方法，其通過給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。沒有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)的血糖降低(且對(duì)治療l型糖尿病有效)、血酯異常、 肥胖癥、胰島素抗藥性、代謝綜合征X、葡萄糖耐量降低。如上所述，因此GLK/GLKRP系統(tǒng)可被描述為潛在的"肥胖糖尿病 (Diabesity)"靶(于糖尿病和肥胖癥兩種中有益的)。因此，4艮據(jù)本發(fā)明的 另 一方面，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于聯(lián)合治療 或預(yù)防(尤其治療)糖尿病和肥胖癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的另 一 方面，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在 制備用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥物中的用途。才艮據(jù)本發(fā)明的又一方面，提供了聯(lián)合治療或預(yù)防糖尿病和肥胖癥的 方法,其通過給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其藥 學(xué)可接受的鹽?？山邮艿柠},用作治療或預(yù)防(尤其治療)肥胖癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的又一 方面，提供了治療肥胖癥的方法,其通過給需要該 治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明化合物可特別適于用作藥物，例如由于其有利的物理和/或 藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和/或毒性特征。本發(fā)明的組合物可為適合的口服形式(如片劑、錠劑、硬或軟膠嚢、水性或油性混懸液、乳劑、散劑(dispersible powders)或顆粒劑、糖漿劑 或酏劑)，局部應(yīng)用形式(如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液 劑或混懸劑)，或通過吸入給藥的形式(如精細(xì)粉劑(finely divided powder) 或液體氣霧劑)，通過吹入法給藥的形式(如精細(xì)粉劑)或胃腸外給藥形式 (如用于靜脈注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或肌內(nèi)給藥的無菌水性或油性溶 液或用于直腸給藥的栓劑)。適于口服的劑型為優(yōu)選的。可通過本領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)方法，應(yīng)用常規(guī)藥用賦形劑來獲得 本發(fā)明組合物。因此，旨在用于口服的組合物可包含，例如一種或多種 著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。用于片劑制劑合適的藥學(xué)可接受賦形劑包括，如惰性稀釋劑如乳 糖、碳酸鈉、磷酸釣或碳酸4丐；?；捅澜鈩┤缬衩椎矸刍蚝Ｔ逅?algemc acid);粘合劑如淀粉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑如對(duì) 羥基苯曱酸乙或丙酯，以及抗氧化劑如抗壞血酸。片劑制劑可為未包衣 的或包衣的，以修飾其崩解及隨后活性成分在胃腸道吸收，或改善其穩(wěn) 定性和/或外觀，在這兩種情形中，可應(yīng)用本領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)包 衣劑和方法進(jìn)4于包衣。用于口服的組合物可為硬膠嚢形式，其中活性成分與惰性固體稀釋 劑(例如，碳酸4丐、磷酸4丐或高呤土)混和，或?yàn)檐浤z嚢形式，其中活性 成分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混和。水性混懸劑通常包含細(xì)粉形式的活性成分與 一種或多種懸浮劑，如 羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯 吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤(rùn)劑如卵磷脂或烯化氧與脂肪 酸的縮合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))，或環(huán)氧乙烷 與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合物如十七乙烯氧基鯨蠟醇 (heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏 酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)^o旨族醇的縮 合物如十七 乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己糖醇的偏 酯的縮合物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與得自脂肪酸和己 糖醇酐的偏酯的縮合物如聚乙烯去水山梨醇單油酸酯。水性混懸劑還可包含一種或多種防腐劑(如對(duì)羥基苯曱酸乙或丙酯)，抗氧化劑(如抗壞血 酸)，著色劑，矯味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。油性混懸劑可通過將活性成分懸浮于植物油(如花t4-生油、橄欖油、 芝麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中制得。油性混懸劑還可包含增 稠劑如蜂蠟、固體石蠟或十六醇?？杉尤肴缟纤龅奶鹞秳┖统C味劑以提供可口的口服制劑。可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸來保存這些組合 物。適于通過加入水而制備水性混懸劑的散劑和顆粒劑通常包含活性 成分與分散或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。通過以上敘述，已 經(jīng)舉例說明了合適的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑。還可存在另外的賦形劑如 甜味劑、矯味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物也可為水包油的乳劑形式。油相可為植物油(如 橄欖油或花生油)、或礦物油(如液體石蠟)或任何這些的混合物。合適的 乳化劑可為如天然存在的樹膠如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂如 大豆卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨醇單油酸酉旨) 和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合物如聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯。乳劑 還可包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。糖漿劑和酏劑可與甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗 糖)一起配制，還可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和/或著色劑。藥物組合物也可為無菌可注射水性或油性混懸液的形式，其可應(yīng)用 上面已描述的 一 種或多種適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶?rùn)劑和懸浮劑根據(jù)已知方法 制得。無菌可注射制劑也可為在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑的 無菌注射液或混懸液，例如1,3-丁 二醇中的溶液。通過吸入給藥的組合物可為常規(guī)加壓氣霧劑的形式，其中將活性成 分分散為包含精細(xì)固體氣霧劑或小液滴。可應(yīng)用常規(guī)氣霧劑推進(jìn)劑如揮 發(fā)性氟代烴或碳?xì)浠衔?，和可用氣霧劑裝置，方便地給予計(jì)量的活性 成分。至于制劑方面進(jìn)一步的信息，讀者可參考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990的第5巻第25.2章。基于所治療的宿主和給藥的特定途徑，可以必要地調(diào)整活性成分的 量，該活性成分的量與一種或多種賦形劑結(jié)合以產(chǎn)生單一劑型。例如，旨在用于人口服給藥的制劑通常包含例如與適當(dāng)和合宜量的賦形劑混合的0.5 mg至2 g的活性成分，所述賦形劑的量其可在總組合物重量百 分?jǐn)?shù)的約5-約98%間變化。劑量單位形式通常包含約1 mg-約500 mg 的活性成分。至于給藥途徑和給藥方案的進(jìn)一步信息，讀者可參考 Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch ; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990的第5巻第25.3章。根據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別以及給藥途 徑，根據(jù)眾所周知的醫(yī)學(xué)原理，用于治療或預(yù)防目的的式(I)化合物的劑 量大小自然會(huì)有所變化。在使用式(I)化合物用于治療或預(yù)防目的時(shí)，其通常給予的給藥日劑 量在，如0. 5mg-75mg/kg體重范圍內(nèi)，若需要的話以分份劑量給予。 當(dāng)應(yīng)用胃腸外給藥途徑時(shí)，通常給予更低的劑量。因此，例如，對(duì)于靜 脈注射，通常應(yīng)用例如0.5mg-30 mg/kg體重的劑量范圍。同樣地，對(duì) 于吸入給藥，通常應(yīng)用例如0.5 mg-5 mg/kg體重的劑量范圍。但是口 服給藥是優(yōu)選的。本文描述的GLK活性提高可用作單獨(dú)治療或與一種或多種其他物 質(zhì)和/或治療法組合,用于需要治療的適應(yīng)癥。通過同時(shí)、相繼或分開施 用各個(gè)治療成分的方式可實(shí)現(xiàn)這種聯(lián)合治療。同時(shí)治療可為單個(gè)片劑或 分開的片劑。例如，在治療糖尿病時(shí)，化學(xué)治療可包括下列主要類型的 治療1) 胰島素和胰島素類似物；2) 促胰島素分泌劑包括磺酰脲類(如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡 萄糖調(diào)節(jié)劑(如瑞格列奈、那格列奈)；3) 提高腸促胰島素(mcretm)作用的藥物(如二肽基肽酶IV抑制劑和 GLP-1激動(dòng)劑)；4) 胰島素增敏劑包括過氧化物酶增殖體活化受體y (PPARgamma) 激動(dòng)劑(例如吡格列酮和羅格列酮)和同時(shí)具有PPARcc和y活性的藥物；5) 調(diào)節(jié)肝葡萄糖平衡的藥物(如二甲雙胍、果糖1,6 二磷酸酶抑制 劑、糖原磷酸化酶(glycogen ph叩sphorylase)抑制劑、糖原合成酶激酶抑 制劑)；6) 有意降低葡萄糖從腸吸收的藥物(如阿卡波糖)；7) 阻止腎重吸收葡萄糖的藥物(S GLT抑制劑)；8) 有意治療長(zhǎng)期高血糖并發(fā)癥的藥物(如醛糖還原酶抑制劑)；9) 抗肥胖癥藥物(如西布曲明和奧利司他)；10) 抗血脂異常藥物，如HMG-CoA還原酶抑制劑(如他汀類藥物)； PPARa激動(dòng)劑(氯貝特，如吉非貝齊)；膽汁酸多價(jià)螯合劑(考來烯胺)； 膽固醇吸收抑制劑(植物甾醇(plantstanol),合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑 制劑(IBATi)和煙酸及其類似物(尼亞新(macm)和緩釋制劑)；11) 抗高血壓藥物如p阻滯劑(如阿替洛爾、普奈洛爾)；ACE抑制 齊寸(如賴諾普利)；鈣拮抗劑(如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(如坎 地沙坦)；oc拮抗劑和利尿劑(如呋塞米、千噻,)；12) 止血調(diào)節(jié)劑如抗血栓藥、纖溶激活劑和抗血小板劑；凝血酶拮抗 劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑；抗血小板劑(如阿司匹林、氯吡 格雷)；抗凝血?jiǎng)?肝素及其低分子量類似物、水蛭素)和華法林；13) 拮抗胰高血糖素作用的藥物；和14) 抗炎藥如非甾體抗炎藥(如阿司匹林)和甾體抗炎藥(如可的松)。根據(jù)本發(fā)明的另 一方面，提供了作為下述實(shí)施例中終產(chǎn)物所生產(chǎn)的 個(gè)體化合物及其鹽.通過用于制備這樣的化合物或結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的任何已知方法,可 制備本發(fā)明化合物或其鹽?？蓱?yīng)用常規(guī)方法對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保 護(hù)。例如保護(hù)基團(tuán)如氨基和羧酸保護(hù)基團(tuán)(以及形成方法和最終脫保護(hù)方 法)的實(shí)例，參見T. W. Greene和P.G.M. Wuts, "Protective Groups m Organic Synthesis", 第二版，John Wiley & Sons, New York, 1991。作為本發(fā)明進(jìn)一步的特征，提供了式(I)化合物的合成方法。因此， 根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，提供了式(I)化合物的制備方法，其中包括方 法a)-e)(其中除非另有說明，式(I)化合物的變量如上文定義)如式(I)所i義或?yàn)槠?t體；<formula>formula see original document page 31</formula>或(b)將式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng),(v) (vi)<formula>formula see original document page 32</formula>其中Xi為離去基團(tuán)且XZ為羥基基團(tuán)，或Xi為羥基基團(tuán)且Xa為離去基 團(tuán)，和其中R^如式(I)所定義或?yàn)槠淝绑w；方法(b)還可用其中P1為如下丈描述的保護(hù)基團(tuán)的式(VII)的中間體 酯，然后用在其它地方描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法通過酯 水解和酰胺化來完成；<formula>formula see original document page 32</formula>或<formula>formula see original document page 32</formula>其中乂3為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑且X4為羥基基團(tuán)，或X3為羥基基團(tuán) 且X4為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，和其中R1如式(I)所定義或?yàn)槠淝绑w； 方法(c)還可用式(X)的中間體酯，然后用在其它地方描述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法通過酯水解和酰胺化來完成;(vm) (x)R、(XI)o卿;其中乂5為離去基團(tuán)，和其中W如式(I)所定義或?yàn)槠淝绑w；或 e)式(XIII)化合物V。o2b(XIII)其中R2a為R2(如-CONR4r5或-302114115)的前體,例如羧酸、酯或酐(對(duì)于R^-CONR4R5)或磺酸等同物(對(duì)于R2=-S02R4R5); 與式NI^RS的胺反應(yīng)； 然后，如果需要ii) 將R1的前體轉(zhuǎn)化為R1;iii) 除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或iv) 形成其鹽。應(yīng)反化與4口化將或S適用方法b)-d)的離去基團(tuán)X^X5為本領(lǐng)域已知的用于這些反應(yīng)類型 的任何離去基團(tuán)，如卣素、烷氧基、三氟甲基磺?；趸?、甲基磺酰基氧基或?qū)妆交酋；趸?；或可在原位轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)(如氧基三苯基磷 镥基團(tuán)(oxytriphenylphosphomum group))的基團(tuán)。口羥基基團(tuán))R1適合的前體包括鞋基基團(tuán)或保護(hù)的羥基基團(tuán)，如本領(lǐng)域已知的任 何合適的羥基保護(hù)基團(tuán)，例如筒單醚如曱基醚，或甲硅烷基醚如 -〇81[(1-4(^)烷基]3(其中每個(gè)(1-4(3)烷基基團(tuán)獨(dú)立選自甲基、乙基、丙基、 異丙基和叔丁基)。這些三烷基曱硅烷基基團(tuán)的實(shí)例為三甲基甲硅烷基、 三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基和叔丁基二甲基曱硅烷基。另外合 適的曱硅烷基醚包含苯基和取代的苯基，如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)-(其 中T0卜甲苯)。下文給出了羥基保護(hù)基團(tuán)進(jìn)一步的合適值。然后可以產(chǎn) 生本身的R1，其通過除去羥基保護(hù)基團(tuán)(如果存在)，然后在碘化銅(I)存 在下通過與例如2-(氟磺酰)二氟乙酸起反應(yīng)，得到其中Ri為二氟甲氧基 曱基的化合物。在方案1中舉例說明了該反應(yīng)?？深愃频鼗蛲ㄟ^本領(lǐng)域 眾所周知的方法，產(chǎn)生Ri其它值，例如參見Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000)， 471-484, 471-484;國(guó)際專利申請(qǐng)WO 2002/050003和Bioorgamc and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407。式(m)-(xn)的化合物為商業(yè)上可到的，或?yàn)楸绢I(lǐng)域中已知的，或可 通過本領(lǐng)域已知的如所附實(shí)施例中所示的方法制得。至于制備此類化合物的方法進(jìn)一步的信息，參考我們的PCT公布WO 03/000267、 WO 03/015774、 WO 03/000262、 WO 2004/076420、 WO 2005/054200、 WO 2005/054233、 WO 2005/044801和WO 2005/056530及其中的參考文獻(xiàn)。形成任何芳基-o或烷基-o鍵:''、、v 、 °式(XIII)的化合物可通過例如方法a)-d)中所示的那些方法或通過上述的式(in)-(xn)化合物的那些方法制得。通過適合的前體與式(v)化合物或其衍生物起反應(yīng)，可以制得式 (m)、 (ix)、 (x)、 (xi)和(xin)的化合物，這取決于W基團(tuán)或其前體的性 質(zhì),例如通過親核置換式(v)化合物中離去基團(tuán)x、式(v)化合物通常為商 業(yè)上可到的，或可通過將商業(yè)上可到化合物進(jìn)行簡(jiǎn)單的官能團(tuán)互換或通 過文獻(xiàn)方法而制得。當(dāng)式(v)化合物含有R1的前體時(shí)，應(yīng)用例如以下方 案i中舉例說明的反應(yīng)，可適當(dāng)?shù)卦谑?m)、 (ix)、 (x)、 (xi)或(xm)的化合物中產(chǎn)生R/基團(tuán)。以下方案中和/或隨后的實(shí)施例顯示了舉例說明 性實(shí)例。<formula>formula see original document page 35</formula>所周知的，包括官能團(tuán)互變(如水解、氫化、氫解、氧化或還原)，和/或 通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)如酰胺或金屬催化的偶合反應(yīng)或親和置換反應(yīng)的其它官能化作用。 一個(gè)實(shí)例可除去R^氯取代基，例如通過在大氣壓力或升高 的壓力下在合適的溶劑如THF/曱醇或乙醇中與氫的反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)理解,取代基R2、 R3和/或R6可以在合成序列中于分子的任何合宜位點(diǎn)引入，或可以存在于起始材料中。這些取代基之一的前體可以在 上述方法步驟a)-e)期間存在于分子中，然后作為最后步驟將其轉(zhuǎn)化為預(yù) 期的取代基，形成式(I)的化合物，如果需要隨后i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物；11)將W的前體轉(zhuǎn)化為R1;iii) 除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或iv) 形成其鹽。上面反應(yīng)的特定的反應(yīng)條件如下，其中當(dāng)pi為保護(hù)基團(tuán)時(shí)，PM尤選為(1-4C)烷基，如甲基或乙基方法a)-氨基與羧酸形成酰胺的偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域中眾所周知的。例如，(i)應(yīng)用合適的偶合反應(yīng)，如在室溫下,在二甲基氨基吡啶(DMAP)存 在下，在合適的溶劑如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基曱酰胺(DMF)中，用EDAC(l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)進(jìn)行碳化二 亞胺偶合反應(yīng)；或(ii)將羧基基團(tuán)活化為酰氯的反應(yīng)，其通過在合適的溶劑如DCM存 在下用乙二酰氯進(jìn)行反應(yīng)。所述酰氯然后可與式(IV)化合物在堿(如三乙 基胺或吡啶)存在下，在合適的溶劑(如氯仿或DCM)中，在O。C-80。C之 間進(jìn)行反應(yīng)。方法b)-可將式(V)和(VI)的化合物在合適的溶劑如DMF或四氫呋喃 (THF)中與堿如氫化鈉或叔丁醇鉀在0'C-20(TC下一起反應(yīng)，任選用微波 加熱或金屬催化如乙酸鈀(II)、鈀/碳、乙酸銅(II)或碘化銅(I);替代選擇 地,可將式(V)和(VI)的化合物在合適的溶劑如THF或DCM中，與合適的膦如三苯基膦和偶氮二酸酯如偶氮二羧酸二乙酯 一起反應(yīng)；方法b)也可應(yīng)用式(VII)酯的前體如芳基腈或三氟甲基衍生物，進(jìn)行反應(yīng)，然后 如前所述將其轉(zhuǎn)化為羧酸并形成酰胺；方法c)-可將式(VIII)和(IX)的化合物在合適的溶劑如DMF或THF 中，與合適的堿如氫化鈉或^又丁醇鉀在0。C-200。C的溫度下一起反應(yīng)，任選采用微波加熱或金屬催化如乙酸鈀(n)、釔/碳、乙酸銅(n)或碘化銅(I);過程c)還可應(yīng)用式(X)酯的前體如芳基腈或三氟曱基衍生物,進(jìn)行反 應(yīng)，然后如前所述將其轉(zhuǎn)化為羧酸并形成酰胺；或非極性溶齊7如THF中與強(qiáng):咸如氫化鈉或叔丁醇鉀在0。C-200。C的溫度下進(jìn)行，任選采用微波加熱或金屬催化如乙酸4巴(n)、把/碳、乙酸銅(n)或硤化銅①；方法e)-氨基與羧酸或磺酸形成酰胺的偶合反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員 眾所周知的,并描述在以上的方法a)中。式(m)、 (vi)、 (vn)、 (ix)和/或(xi)的某些中間體被認(rèn)為是新穎的,并包含本發(fā)明的獨(dú)立方面。其中r1如本文定義的式(m)、(ix)和/或(xi)的某些中間體被認(rèn)為是新穎的，并包含本發(fā)明的獨(dú)立方面。式(xm)的某些中間體被認(rèn)為是新穎的，并包含本發(fā)明的獨(dú)立方面。 在制備方法中，對(duì)分子內(nèi)的官能團(tuán)應(yīng)用保護(hù)基團(tuán)是有益的。可通過文獻(xiàn)中描述的或化學(xué)技術(shù)人員已知的適合除去所論及的保護(hù)基團(tuán)的任何便利的方法，除去保護(hù)基團(tuán)，這樣的方法中選擇對(duì)分子中其它基團(tuán)干擾最小的保護(hù)基團(tuán)除去方法。為了方便，下面給出了保護(hù)基團(tuán)的具體實(shí)例，其中"低級(jí)"表示所 用基團(tuán)優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子。應(yīng)了解這些實(shí)例并不是窮舉性的。下面 給出的除去保護(hù)基團(tuán)方法的具體實(shí)例同樣也不是窮舉性的。未具體提到 的保護(hù)基團(tuán)的使用和脫保護(hù)的方法當(dāng)然也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。羧基保護(hù)基團(tuán)可為形成酯的脂族醇或芳基脂族醇(amliphatic alcohol) 的殘基或?yàn)樾纬甚サ墓柰榇嫉臍埢?所述醇或硅烷醇優(yōu)選包含1-20個(gè)碳 原子)。羧基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基基團(tuán)(如異丙基、 叔丁基)；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(如曱氧基曱基、乙氧基曱基、異丁氧基 甲基)；低級(jí)脂族酰氧基低級(jí)烷基基團(tuán)(如乙酰氧基曱基、丙酰氧基曱基、 丁酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基)；低級(jí)烷氧基羰基氧基低級(jí)烷基基團(tuán) (如1-曱氧基羰基氧基乙基、l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級(jí)烷基基團(tuán) (如對(duì)曱氧基千基、鄰硝基千基、對(duì)硝基芐基、二苯曱基和酞基)；三(低 級(jí)烷基)曱硅烷基基團(tuán)(如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)；三 (低級(jí)烷基)甲硅烷基低級(jí)烷基基團(tuán)(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)鏈 烯基基團(tuán)(如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適合除去羧基保護(hù)基團(tuán)的方法包括如酸-、金屬-或酶-催化的水" 羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、叔丁基、低級(jí)鏈烯基基團(tuán)(如烯丙 基)；低級(jí)烷?；鶊F(tuán)(如乙?；?；低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán)(如叔丁氧基羰 基)；低級(jí)烯基氧基羰基基團(tuán)(如烯丙基氧基羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基 基團(tuán)(如苯曱?；趸驶?、對(duì)曱氧基千氧基羰基、鄰硝基千氧基羰基、 對(duì)硝基千氧基羰基)；三低級(jí)烷基/芳基甲硅烷基基團(tuán)(如三甲基甲硅烷 基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氫吡喃-2-基； 芳基低級(jí)烷基基團(tuán)(如千基)基團(tuán)；和三芳基低級(jí)烷基(如三苯基甲基)。氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括曱酰基、芳烷基基團(tuán)(如千基以及取代的千 基如對(duì)甲氧基,基、硝基千基及2,4-二曱氧基千基，和三苯基甲基)；二對(duì)茴香基曱基和呋喃基甲基基團(tuán)；低級(jí)烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)； 低級(jí)烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低級(jí)烷氧基羰基基團(tuán)(如節(jié) 氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、鄰硝基芐氧基羰基、對(duì)硝基千氧基羰 基)；三烷基曱硅烷基(如三甲基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)；亞 烷基(如亞曱基)；亞千基和取代亞千基基團(tuán)。除去羥基和氨基保護(hù)基團(tuán)的適用方法包括如親核置換，酸_、堿-、 金屬-或酶-催化的水解反應(yīng)，對(duì)基團(tuán)(如鄰硝基千氧基羰基)的催化氫解/ 氫化或光解，對(duì)曱硅烷基基團(tuán)用氟化物離子。例如，通過三曱基甲硅烷 基碘可除去羥基基團(tuán)的甲基醚保護(hù)基團(tuán)。可通過水解除去羥基基團(tuán)的叔 丁基醚保護(hù)基團(tuán)，例如應(yīng)用鹽酸在甲醇中進(jìn)行水解。酰胺基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括芳烷氧基甲基(如千基氧基甲基和取代的芐基氧基甲基)；烷氧基甲基(如甲氧基曱基和三甲基甲硅烷基乙氧基 曱基)；三烷基/芳基曱硅烷基(如三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)；三烷基/芳基曱硅烷基氧基曱基(如叔丁 基二曱基曱硅烷基氧基曱基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基曱基)；4-烷氧 基苯基(如4-甲氧基苯基)；2,4-(烷氧基)苯基(如2,4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基千基(如4-曱氧基千基)；2,4-二(烷氧基),基(如2,4-二(甲氧基) 千基)；和鏈-l-烯基(如烯丙基、丁-l-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)?？赏ㄟ^將酰胺基與適當(dāng)?shù)姆纪檠趸谆然锓磻?yīng)而將芳烷氧基 甲基基團(tuán)引入到酰胺基團(tuán)，可用催化氫化除去。通過將酰胺與適當(dāng)?shù)穆?化物反應(yīng)，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基曱硅烷基和三烷基/甲硅烷 基氧基甲基基團(tuán)，可通過酸除去;或在包含曱硅烷基基團(tuán)的情況下，用氟 化物離子。通過與適當(dāng)卣化物的芳基化反應(yīng)或烷基化反應(yīng)，可方便地引 入烷氧基苯基和烷氧基芐基基團(tuán)，可通過與硝酸鈰銨的氧化作用除去。 最后，通過將酰胺與適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)，可引入鏈-l-烯基基團(tuán)，可用酸除去。在上述其它的藥物組合物、過程、方法、用途和藥物制備的特征中，案。下面的實(shí)施例是為了舉例說明的目的，而不是旨在限制本申請(qǐng)的范 圍。每個(gè)示例的化合物表示本發(fā)明的特定和獨(dú)立方面。除非另有聲明， 在下面的非限制性實(shí)施例中(i) 蒸發(fā)通過真空中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，在通過過濾除去殘留固體如干燥 劑后進(jìn)行工作程序；(ii) 在室溫即18-25。C下，在惰性氣體如氬氣或氮?dú)夥障拢M(jìn)行操作；(iii) 給出產(chǎn)率僅是為了舉例說明而不必定為最大可得到的產(chǎn)率；(iv) 除非另有聲明，式(I)最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由場(chǎng)強(qiáng)度(對(duì)質(zhì)子)為 300MHz(通常用Varian Gemmi 2000)或400 MHz(通常用BmkerAvanceDPX400)核(通常為質(zhì)子)^t共振和質(zhì)譜技術(shù)確證；在5標(biāo)度上測(cè)量質(zhì)子 磁共振的化學(xué)位移值，峰多重性如下所示S，單峰；d,雙重峰；t，三 重峰；m, 多重峰；br,寬峰；q， 四重峰，quin, 五重峰；(v) 中間體通常不全部給出其特征，其純度由薄層色譜法(TLC)、高 效液相色譜法(HPLC)、紅外光譜(IR)或NMR檢驗(yàn)法測(cè)定；(vi) 除非另有聲明，經(jīng)色譜法純化通常是指硅膠上的快速柱色譜法。 柱色譜法通常用預(yù)包裝的硅膠筒(從4g最高至400g)如RedisepTM(可得 的，j口/人Presearch Ltd， Hitchm， Herts， UK)或B10tage(B10tage UK Ltd, Hertford, Herts, UK),洗脫使用泵和流分收集器系統(tǒng)；(vii) 質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)在LCMS系統(tǒng)上產(chǎn)生，其中HPLC組件通常包含 Agilent 1100或waters Alliance HT(27卯& 2795)設(shè)備，并在Phemonenex Gemmi C 18 5 y m,50 x 2 mm柱(或類似的)上運(yùn)4亍，用酸性洗脫液(如應(yīng) 用梯度為0-95%的水/乙腈與5%的含1 %甲酸的50:50水乙腈(v/v)的 混合物；或應(yīng)用等同的甲醇代替乙腈的溶劑系統(tǒng))，或堿性洗脫液(如應(yīng) 用有梯度為0-95%7K/乙腈與5%的含0.1%的880氨的乙腈溶液的混 合物)洗脫；MS組件通常包含Waters ZQ光譜儀。產(chǎn)生了電子噴射(ESI) 的正和負(fù)基峰強(qiáng)度的色譜圖和220-300nm的UV總吸收色譜圖，并給出 了 m/z值；除非另有聲明，通常僅記錄表示母體質(zhì)量的離子，所述值為 (M-町；(viii) 合適的微波反應(yīng)器包括"Smith Creator" 、 "CEM Explorer"、 "Biotage Initiator sixty" 和 "Biotage Initiator eight"?？s寫DCM 二氯甲烷；DEAD 偶氮二羧酸二乙酯；DIAD 偶氮二曱酸二異丙基酯；DIPEA N,N-二異丙基乙胺；DMA 二甲基乙酰胺；DMSO 二曱亞石風(fēng)；DMF 二甲基曱酰胺；EDAC 1-(3-二曱基氨基丙基)-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;HATU 0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N，N，,N，-四曱基脲鏡氟磷酸鹽HPLC高壓液相色譜法HPMC羥丙基甲基纖維素；LCMS液相色譜法/質(zhì)譜法;麗PN-甲基-2-吡咯烷酮；NMR才亥/f茲共纟展波i普法；RT室溫;THF四氫吹喃TFA三氟乙酸；CDC13氘代氯仿；所有化合物的名稱采用ACD NAME計(jì)算機(jī)程序包獲得。實(shí)施例1: 3-{「4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰泉)-2-氯苯泉1氣基V5-ans)-2-「(二氟甲基)氣基i-i-曱泉乙基i氣基)-N-n-甲基-m-吡唑-3基)笨曱酰胺在'Biotage initiator Microwave'中，160。C下，將3-(((lS)-2-[(二氟甲 基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羥基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3基)笨甲酰胺(70 mg， 0.21 mmol)、 l-(3-氯-4-氟苯曱?；?氮雜環(huán)丁烷(44 mg, 0.21 mmol)和 碳酸鉀(57mg, 0.41 mmol)的混合物在乙腈(5 mL)中攪拌3小時(shí)。在真空 中除去溶劑，向剩余物中加入乙酸乙酯(50mL)。將混合物用水(20mL)、 鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，然后在真空中除去溶劑，得到 黃色油，在硅膠上進(jìn)行色譜，用50-100%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度 洗脫，得到預(yù)期的化合物(35mg)。]H NMR 5 (CDC13): 1.37 (d, 3H), 2.40 (五重峰，2H), 3.82 (s, 3H)， 3.98 (m, 2H), 4.20-4.45 (m， 4H), 4.57 (m, 1H), 6.10-6.45 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.22 (s， 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (s, H), 8.50(s, IH)。
m/z 535 (M+H)十。1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)氮雜環(huán)丁烷向3-氯-4-氟苯甲酸(1.74 g, 10.0 mmol)的DCM (50 mL)溶液中加入 乙二酰氯(1.05mL， 12.0mmol)和DMF(l滴)。在環(huán)境溫度下，將混合物 攪拌16小時(shí)，在真空中蒸發(fā)DCM和過量的乙二酰氯。用DCM(25mL) 吸收剩余的酰氯和氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1.12 g， 12mmo1)，向該混合物中加 入三乙胺(《18mL, 30mmo1),將其在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。在真空中 蒸發(fā)DCM，將剩余物分配于乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸(50mL)之間。 將乙酸乙酯層連續(xù)地用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥 (MgS04),蒸發(fā)。剩余物用乙酸乙酯/異己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(1.64NMR 5 (CDC13): 2.4 (m, 2H)， 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m， 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。3-(KlS)-2-「(二氟甲基)氣基l-l-甲基乙基}氣基)-5-羥基-化(1-甲基 -lH-吡唑-3基)苯曱酰胺將3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-口比 唑-3基)-5-[(笨基甲基)氧基]苯甲酰胺(0.1 g, 0.23 mmol)溶于乙醇(3 mL)T HF和(3 mL)中，將燒瓶抽成真空，并用氬氣凈化(3次)。加入10%釔/ 碳(O.Ol g)，進(jìn)一步將燒瓶抽成真空并用氫氣凈化。在室溫將反應(yīng)混合物 攪拌20小時(shí)直至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物抽成真空，并用氮?dú)鈨艋?3 次)。通過硅藻土濾除催化劑，在真空中濃縮濾液，得到預(yù)期的化合物(70 mg)。 ]H NMR 5 (CDC13): 1.28 (d， 3H)， 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H)，4.51 (六重峰，1H), 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
m/z 342 (M+H)+。3-(msv2-「(二氟曱基)氣基i-i-曱基乙基！氣基VN-n-甲基-m-吡唑 -3基)-5-r(苯基甲基)氣基i苯甲酰胺<formula>formula see original document page 42</formula>向于DMF(3 mL)中的3-({(lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-1-甲基乙基}氧 基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸(0.1 g, 0.28 mmol)、 3氨基-1-曱基吡唑(39 mg, 0.4 mmol)和HATU (0.227 g, 0.6 mmol)的混合物中，加入DIPEA (0.198 mL, 1.14mmo1)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入乙酸乙酯(30 mL)， 將混合物用水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgS04)，過濾，然后在 真空中濃縮，得到黃色油，在硅膠上進(jìn)行色譜，用0-100%乙酸乙酯的 異己烷溶液的梯度洗脫，得到預(yù)期的化合物(O.l g)。 & NMR 5 (CDC13): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s， 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (六重峰，1H), 5.00 0， 2H)， 6.19 (t, 1H)， 6.63 (s, 1H), 6.73 (s， 1H), 6.93 (s， 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m， 1H), 7.35 (m, 5H)， 8.59 (s, 1H)。 m/z 432 (M+H)+。3-(UlS)-2-『(二氟甲基)氣基l-l-甲基乙基)氣泉)-5-「(苯基甲基)氣基l 苯曱酸<formula>formula see original document page 42</formula>向于THF (4 mL)中的3-({(lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧 基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸甲酯(0.11 g, 0.3mmol)中，加入在水(2mL) 中的氫氧化鋰一水合物(19 mg, 0.45 mmol)，將混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在真空中除去THF,將水層用檸檬酸調(diào)節(jié)至pH3，然后用乙酸乙酯 (ethyl actetate) (2 x 30 mL)萃取。將有機(jī)物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗 滌，干燥(MgS04)，過濾，然后在真空中除去溶劑，得到預(yù)期的化合物 (0.1 g)。工H NMR 5 (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (六重峰,1H) 5.15 0, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H)， 12.95 (s, 1H)。
m/z351 (M+H)+。3隱(mSV2-「(二氟曱基)氣基l-l-甲基乙基)氣基)-5-「(苯基甲泉)氣基l苯甲酸甲酯向脫氣后的3-(((lS)-2-羥基-l-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基] 苯甲酸甲酯(0.73 g, 2.31 mmol)和碘化銅(1)(88 mg, 0.46 mmol)的乙腈(IO mL)混合物中，45°C,攪拌中滴加2-(氟磺酰)二氟乙酸(0.239 mL, 2.31 mmol)。在45。C將反應(yīng)攪拌24小時(shí)。在真空中除去溶劑，加入乙酸乙 酯(30 mL)。將有機(jī)物用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，干燥(MgS04),過濾，然后在真空中除去溶劑，得到黃色油，在硅膠上進(jìn)行色譜法，用 0-30%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度洗脫，得到預(yù)期的化合物(O.ll g)。NMR 5 (CDC13): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s， 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (六重峰，1H)， 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H)。m/z 367 (M+H)+。3-(KlS)-2-羥泉-l-甲基乙基)氣基)-5-「(苯基甲基)氣基l苯甲酸曱酯向于DMF (16 mL)中的3-羥基-5-[(18)- 2-羥基-l-甲基乙氧基]苯甲酸 曱酯(1.55 g, 6.86 mmol)和碳酸鉀(1.89 g, 0.014 mol)混合物中，加入千基 溴(1.89g, 7.20mmo1),將反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯(40 mL)，將混合物用水(40mL)、飽和的碳酸氫鈉溶液(40 mL)、鹽水(40 mL) 洗滌，干燥(MgS04),過濾，然后在真空中除去溶劑，得到紅色油，在 硅膠上進(jìn)行色譜法，用0-100%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度洗脫，得 到預(yù)期的化合物(1.7g)。^NMR 5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H)， 3.92 (s 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H)。
m/z 317 (M+H)+。3-羥基-5-「(15)- 2-羥基-l-曱基乙氧基l苯曱酸甲酯向3-羥基-5-[(lS)- 2-甲氧基-(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(38.01 g, 0.158mol)的乙腈(500 mL)溶液中，加入硤化三甲基甲硅烷基(]15 mL, 0.79mol)，并攪拌24小時(shí)。加入甲醇(300 mL)，并將反應(yīng)攪拌10分鐘。 向該混合物中加入10% w/v五水合辟u代好u酸鈉的水溶液(100 mL),并攪 拌20分鐘。用飽和的碳酸氳鈉水溶液將反應(yīng)混合物中和，在真空中除 去有機(jī)溶劑，用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取所得的生成物。將合并后的有 機(jī)層干燥(MgS04),過濾，并在真空中除去溶劑。將粗制物質(zhì)用乙酸乙 酯結(jié)晶，得到標(biāo)題混合物(16.80 g)。^固R 5 (d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (六重峰，1H), 4.80 (t, 1H)， 6.57 (m, 1H), 6.90 (m， 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 225 (M-H)+。3-羥基-5-「(15)- 2-甲氣基-(l-曱基乙基)氣基l笨曱酸曱酯將3-[(lS)- 2-曱氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(50.0 g, 0.152 mmol)溶于THF:乙醇的混合物(600 mL)中，將燒瓶抽成 真空，并用氮?dú)鈨艋?3次)。加入10%把/碳(5.0 g),進(jìn)一步將燒瓶抽成 真空，并最后用氫氣凈化。在環(huán)境溫度將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)直至 反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物抽成真空，并用氮?dú)鈨艋?3次)。濾除催化劑， 在真空中濃縮濾液，得到預(yù)期的化合物(36.7g)。 ！HNMR 5 (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。3-ros)- 2-甲氣基-a-曱基乙基)氣基i-5j「苯基曱基i氣基)苯甲酸曱酯3-羥基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(77.4 mmol)的THF溶液中， 加入聚合物支載的三苯基膦(51.7g(每克載有3 mmol), 155 mmol)和 (R)-(-)-l-甲氧基-2-丙醇(102 mmol)。用氬氣掩蓋攪動(dòng)的溶液，并在水浴 中冷卻。通過注射器在10分鐘內(nèi)滴加DIAD(116mmol)溶液。將溶液攪 拌20分鐘，過濾，用THF(500 mL)洗滌剩余物。將濾液和洗滌液合并， 蒸發(fā)，得到預(yù)期的化合物，沒有進(jìn)一步純化而應(yīng)用。& NMR 5(d6-DMSO): 3.26 (s, 3H)， 3.44 (m, 2H)， 3.82 (s, 3H)， 4.63 (m, 1H)5 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)。該& NMR光譜也包含少量雙(l-甲基乙基)肼-l,2-二羧 酸酯。3-羥基-5-{「苯基甲基1氣基}笨甲酸曱酯將攪拌的3,5-二羥基苯甲酸甲酯(5.95 mol)的DMF(6 L)溶液中，加入 碳酸鉀(9mol)將混懸液在環(huán)境溫度氬氣下攪拌。經(jīng)1小時(shí)慢慢向其中加 入千基溴(8.42mo1)，伴有輕微放熱，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過 夜。謹(jǐn)慎地用氯化銨溶液(5 L)隨后用水將反應(yīng)(35 L)淬火。用DCM (1x3 L和2 x 5 L)萃取水混懸液。將合并后的萃取液用水(IO L)洗滌，干燥 (MgS(U)過夜。將溶液在真空中蒸發(fā)，粗產(chǎn)物分3批用進(jìn)行色譜(快速柱， 3X2 kg硅膠，用包含10%DCM的己烷至純DCM至包含50%乙酸乙 酯的DCM梯度洗脫)以除去起始原料。粗洗脫物進(jìn)一步以175g的批量 進(jìn)行色譜法(AmiconHPLC, 5kg正相硅膠，用包含20 % v/v乙酸乙酯的 異己烷洗脫)得到預(yù)期的化合物(21 %產(chǎn)率)；& NMR 5 (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)。實(shí)施例2:3-(f4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯基l氣基卜5-(KlS)-2-「(二氟 甲基)氣基l-l-甲基乙基！氣基)-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺將3-U4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱 基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-口比哇-3基)苯曱酰胺(35 mg, 0.07 mmol)和三乙胺(0.028 mL, 0.2 mmol)的混合物溶于乙醇(3 mL)和(3 mL)中，將燒瓶抽成真空，并用氬氣凈化(3次)。加入10。/。把/碳(4mg), 進(jìn)一步將燒瓶抽成真空，最后用氫氣凈化。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌20 小時(shí)直至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物抽成真空，并用氮?dú)鈨艋?3次)。通 過硅藻土濾除催化劑，在真空中濃縮濾液，得到無色油，在硅膠上進(jìn)行 色譜法，用0-5%曱醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脫，得到預(yù)期的化合物(19 mg)。 ^ NMR 5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 2.30 (五重峰,2H), 3.72 (s, 3H)， 3.80 (m, 2H), 4.10-4.35 (m, 4H), 4.57 (m， 1H), 6.00-6.38 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.96 (d, 2H)，7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.58 (d, 2H)，8.23 (s, 1H)。
m/z 501 (M+H)十。實(shí)施例1描述了 3-{[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧 基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-處唑-3基)苯甲酰胺的制備。實(shí)施例3 :3-("18)-2-「(二氟甲基)氣基1-1-甲基乙基}氣基)-^1-甲基-識(shí)-吡唑-3-基)-5" f 4-(曱基磺酰)苯基l氣基}苯曱酰胺在'Biotage initiator Microwave'中，〗60。C下，將3-(((1S)-2-[(二氟曱基)氧基]-i-曱基乙基)氧基)-s-羥基-N-(i-曱基-m-吡唑-3基)苯曱酰胺(220 mg, 0.64 mmol)、 4-氟苯基曱基砜(113 mg, 0.64 mmol)和碳酸鐘(178 mg, 1.29mmol)的混合物在乙腈(5mL)攪拌4小時(shí)。在真空中除去溶劑， 向剩余物中加入乙酸乙酯(50 mL)。將有機(jī)物用水(20 mL)、鹽水(50 mL) 洗滌，干燥(MgS04),過濾，然后在真空中除去溶劑，得到黃色油。將 剩佘物在硅膠上進(jìn)行色譜法，用50-100%乙酸乙酯的異己烷溶液的梯度 洗脫，得到預(yù)期的化合物(174mg)。iHNMR 5 (CDC13):1.38 (d, 3H), 3.10 (s， 3H)， 3.77 (s, 3H), 4.00 (m 2H), 4.64 (m, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.82 (m， 2H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.92 (s, 1H); m/z 496 (M+H)+。實(shí)施例1描述了 3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羥基-N-( 1 -甲基-1 H-吡唑-3基)苯曱酰胺的制備。生物學(xué) 試驗(yàn)可用下面的方法檢驗(yàn)式(I)化合物的生物效應(yīng)(l)酶活性通過孵育GLK、 ATP和葡萄糖，可測(cè)定重組人胰臟GLK的酶活性。 通過與G-6-P脫氫酶、NADP/NADPH系統(tǒng)的結(jié)合測(cè)定，并在340nm 測(cè)量光密度隨時(shí)間的線性增加，可確定產(chǎn)物形成的速率(Matschmsky等 1993)?？捎迷摐y(cè)定方法在GLKRP存在或缺失下評(píng)價(jià)化合物對(duì)GLK的 活化作用，如Brocklehurst等(Diabetes 2004， 53, 535-541)所述。重組GLK和GLKRP的產(chǎn)生應(yīng)用Samb腦k J, Fritsch EF & Mamatis T, 1989中所述建立的技術(shù)， 通過PCR分別從人胰臟和肝臟mRNA，獲得人GLK和GLKRPcDNA。 根據(jù)Tamzawa等1991和Bonthron ， D. T. 等1994(后來校正于 Warner,J.P.1995)所示的GLK和GLKRP cDNA序列，設(shè)計(jì)PCR引物。在/ /廳c豐 〃 裁，^i謦應(yīng)用pBluescript II(Short等1998),在大腸桿菌(E. coli)中克隆GLK 和GLKRP cDNA,該pBluescnpt II是一種類似于Yamsch-Perron C等(1985)使用的重組克隆載體系統(tǒng)，包含基于colEI的復(fù)制子，該復(fù)制子帶 有包含多個(gè)獨(dú)特限制性酶切位點(diǎn)的多接頭DNA片段(側(cè)翼是噬菌體T3 和T7啟動(dòng)子序列)；絲狀噬菌體復(fù)制起始起點(diǎn)和氨千西林抗藥性標(biāo)記基 因。脊/A通常通過電穿孔進(jìn)行大腸桿菌轉(zhuǎn)化。將400 mL菌抹DH5a或 BL21(DE3)的培養(yǎng)物在L-肉湯(broth)中培育至OD 600為0.5,在2,000g 離心收獲。將這些細(xì)胞用水冷的去離子水洗滌兩次，再懸浮于lmL 10 %甘油中，在-70。C下分等份保存。將連接混合物(Ligation mix)用 Millipore V series 膜((O. 0025mm)孔徑)除去鹽分。在0. 2cm電穿孔 容器中，將40ml細(xì)胞與lmL連接混合物或質(zhì)粒DNA在冰上孵育10分 鐘，然后用GenePulser 儀器(BioRad)在0. 5kVcm—1、 250mF下脈沖。 在補(bǔ)充有10mg/mL四環(huán)素或100mg/mL氨千西林的L-瓊脂上選擇轉(zhuǎn) 化體。由E. coli BL21細(xì)胞中的pTB375NBSE載體表達(dá)GLK,產(chǎn)生包含 緊鄰N-端甲硫氨酸6-His標(biāo)記的重組蛋白質(zhì)。替代選擇地，另一合適的 載體為pET21(+)DNA， Novagen,目錄號(hào)(Cat number )697703。 6-His標(biāo) 記用于裝有購(gòu)自Qiagen(cat no 30250)鎳-次氮基三乙酸瓊脂糖的柱子上 純化重組蛋白質(zhì)。由E. coll BL21細(xì)胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)載體表達(dá)GLKRP， 產(chǎn)生包含C-端FLAG標(biāo)記的重組蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)最初用DEAE Sepharose離子交換純化，接著利用FLAG標(biāo)記在購(gòu)自Sigma-Aldrich(cat no. A1205)的M2抗-FLAG免疫親和性柱上進(jìn)行最后的純化。(2) 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)用清醒Zucker肥胖fa/fa大鼠(年齡12-13周或更大)進(jìn)行口服葡萄 糖耐量試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)前至少喂祠高脂肪飲食(45。/。kcal脂肪)兩周。試驗(yàn)使 用前將動(dòng)物禁食兩小時(shí)。在口月l施用2 g/kg體重劑量的葡萄糖溶液前 120分鐘，口服給予受試化合物或溶媒。在施用葡萄糖之前和之后的不 同時(shí)間點(diǎn)(時(shí)程60分鐘)采集尾部血樣，用Accucheck血糖測(cè)定儀測(cè)量血 糖水平，得到血糖水平的時(shí)間曲線，計(jì)算120分鐘的曲線下面積 (AUC)(施用葡萄糖的時(shí)間為零時(shí)間)。應(yīng)用溶媒對(duì)照組的AUC作為百分 之零的降低數(shù)，確定葡萄糖波動(dòng)的百分降低數(shù)。本發(fā)明的化合物通?；罨咸烟羌っ?，具有小于約50OnM的EC50。 例如，實(shí)施例1具有4〇nM的EC50。參者文獻(xiàn)1 Printz, R. L., Magnuson, M. A.和Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-962 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-873 Froguel， P.， Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., S叫 F., Lesage, S.， Stoffel， M., Takeda, J.和Passa， P. (1993) New England Journal of Medicine 328， 697-7024 Bell, G. L, Pilkis, S. J.， Weber， I. T.和Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58， 171-865 Velho, G.， Petersen, K. F.， Perseghin, G.， Hwang, J. H., Rothman,D. 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權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽其中R1選自氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基；R2選自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1為包含2-位氮原子和任選1或2個(gè)另外的獨(dú)立選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子的通過C-連接的5-或6-元的雜芳基環(huán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子或在環(huán)氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R6的取代基取代，條件是此氮原子不能因此而被季銨化；HET-2為包含1、2、3、或4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的通過C-或N-連接的4-、5-或6-元的雜環(huán)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中雜環(huán)上的硫原子可任選被氧化為S(0)或S(O)2基團(tuán)，所述環(huán)任選在可利用的碳原子或氮原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R7的取代基取代；R3選自鹵素；R4選自氫、(1-4C)烷基[任選被1或2個(gè)獨(dú)立選自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)環(huán)烷基(任選被1個(gè)選自R7的基團(tuán)取代)和HET-2；R5為氫或(1-4C)烷基；或R4和R5與連接它們的氮原子可一起形成如HET-3所定義的雜環(huán)環(huán)系；R6獨(dú)立選自(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、和/或(對(duì)于R6為碳上的取代基)鹵素；R7選自(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、-S(O)pR5和/或(對(duì)于R7為碳上的取代基)羥基和(1-4C)烷氧基；HET-3為通過N-連接的4至6元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包含1或2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的另外雜原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中環(huán)上的硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自R9的取代基取代；或HET-3為通過N-連接的7元飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包含1個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的另外的雜原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換，且其中環(huán)上的硫原子可任選被氧化為S(O)或S(O)2基團(tuán)；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1或2個(gè)獨(dú)立選自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被選自R9的取代基取代；或HET-3為6至10元雙環(huán)的飽和或部分不飽和的雜環(huán)，任選包含另外1個(gè)氮原子(除連接的N原子之外)，其中-CH2-基團(tuán)可任選被-C(O)-置換；所述環(huán)任選在可利用的碳原子上被1個(gè)選自羥基和R3的取代基或在可利用的氮原子上被甲基取代；R8選自羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；R9選自(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；P為(每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地)0、1或2；n為0、1或2。
2. 如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽,其中W為氟甲氧基 甲基或二氟甲氧基甲基。
3. 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R1 具有(S)構(gòu)型。
4. 如權(quán)利要求1 、權(quán)利要求2、或權(quán)利要求3所述的式(I)的化合物 或其鹽,其中HET-1為5元環(huán)。
5. 如權(quán)利要求1 -4任何一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R2選自-C(0)NI^R5和-S02NR4115,且114和115與連接它們的氮原子一起形 成如HET-3所定義的雜環(huán)環(huán)系。
6. 如權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其鹽,其中 HET-3為4至6元的環(huán)。
7. 如權(quán)利要求1 - 5任何一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R4 和R5與連接它們的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基環(huán)；
8. 如權(quán)利要求1 - 4任何一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其鹽,其中R2 選自氮雜環(huán)丁烷基羰基、氮雜環(huán)丁烷基磺?；?1-4C)烷基磺?；?。
9. 如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物,其為以下任何一個(gè)或多個(gè)化 合物或其鹽3-([4-(氮雜環(huán)丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基) 氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3基)苯曱酰胺；和3-{[4-(氮 雜環(huán)丁烷-l-基羰基)苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基) 氧基)-N-(l-曱基-]H-吡唑-3-基)苯曱酰胺;和/或3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧 基]-l-曱基乙基}氧基)-N-(l-曱基-識(shí)-吡唑-3-基)-5-{[4-(曱基磺酰)苯基]氧 基}苯曱酰胺。
10. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1 - 9的任何一項(xiàng)的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽、和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 9的任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽， 用作藥物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 在制備治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽 在制備治療2型糖尿病的藥物中的用途。
14. 治療GLK介導(dǎo)的疾病的方法，其通過給需要該治療的哺乳動(dòng) 物施用有效量的如權(quán)利要求1-9的任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物或其藥 學(xué)可接受的鹽。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中GLK介導(dǎo)的疾病為2型糖尿病。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-9的任何一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)可接受的 鹽，用作治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的藥物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中GLK介導(dǎo)的疾病為2型糖尿病。
18.如權(quán)利要求1 - 9的任何一項(xiàng)所述的式(I)化合物的制備方法，其中包括方法a)-e)(除非另有說明，其中的變量如權(quán)利要求1中式(I)化合 物的定義)(a)將式(III)的酸或其活化的衍生物與式(IV)的化合物反應(yīng)，其中R1 如式(I)所定義或?yàn)槠淝绑w；則 (IV);或(b)將式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)，<formula>formula see original document page 5</formula>其中Xi為離去基團(tuán)且xz為羥基基團(tuán)，或Xi為羥基基團(tuán)且xz為離去基 團(tuán)，和其中R^如式(I)所定義或?yàn)槠淝绑w；方法(b)還可用其中P1為保護(hù)基團(tuán)的式(VII)的中間體酯，然后通過 酯水解和酰胺化來完成；<formula>formula see original document page 5</formula>或(C)將式(VIII)的化合物與式(IX)的化合物反應(yīng)(VIII) (ix)其中X3為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑且X4為羥基基團(tuán)，或X3為羥基基團(tuán) 且X"為離去基團(tuán)或有機(jī)金屬試劑，和其中W如式(I)所定義或?yàn)槠淝绑w;方法(c)還可用式(X)的中間體酯，然后用在其它地方描述的和本領(lǐng) 域技術(shù)人員眾所周知的方法通過酯水解和酰胺化來完成；<formula>formula see original document page 6</formula>其中XS為離去基團(tuán)，和其中W如式(I)所定義或?yàn)槠淝绑w；或 e)式(XIII)化合物(xm)其中R"為R、如-CONR4115或-302114115)的前體,例如羧酸、酯或酐(對(duì) 于R^-CONR4R5)或磺酸等同物(對(duì)于R2=-S02R4R5);與式NR^R^的胺反應(yīng)；然后，如果需要11)將W的前體轉(zhuǎn)化為R1;iii) 除去任何保護(hù)基團(tuán)；和/或iv) 形成其鹽。
全文摘要
其中R¹、R²、R³、和HET-1如說明書中所述的式(I)化合物及其鹽為葡萄糖激酶(GLK)激活劑，并因此用于治療例如2型糖尿病。本發(fā)明也描述了制備式(I)化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D403/12GK101218230SQ200680024889
公開日2008年7月9日 申請(qǐng)日期2006年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月9日
發(fā)明者D·麥克克雷徹, K·G·皮克, M·J·沃林 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司