專利名稱：：4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)...的制作方法4-tJ^5-氟-3-[6-(4-曱基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)^2-酮乳酸鹽的結(jié)晶和其它形式發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基哌嗪-1-基)-111-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)啉-2-酮乳酸鹽的非7jC合物結(jié)晶形式、包含它們的藥物制劑以及與其有關(guān)的使用方法。本發(fā)明還涉及4-^J^-5-氟-3-[6-(4-甲基p底溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶水合物、包含它們的藥物制劑以及與其有關(guān)的使用方法。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基派溱-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-奮啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-查啉-2-酮乳酸鹽的無定形和介晶形式。發(fā)明背景毛細(xì)血管能達(dá)到幾乎人體的所有組織并且供給組織氧氣和營(yíng)養(yǎng)素以及清除廢物。在通常的條件下，沿著毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞不分裂，并且因此在成年人中毛細(xì)血管通常在數(shù)量或大小上不會(huì)增加。但是，在某些正常條件下，例如當(dāng)組織受損或在月經(jīng)周期的某些部分，毛細(xì)血管開始快速增殖。從預(yù)先存在的血管中形成新的毛細(xì)血管的過程被稱為血管生成或新血管形成。參見Folkman，J.ScientificAmerican275，150-154(1996)。創(chuàng)傷愈合中的血管生成是成年人生命中病理生理學(xué)的新血管形成的一個(gè)實(shí)例。在創(chuàng)傷愈合中，增生的毛細(xì)血管提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)素的供給，促進(jìn)肉芽組織并且?guī)椭鷱U物清除。愈合過程結(jié)束之后，毛細(xì)血管正常退化。Lymboussaki,A."VascularEndothelialGrowthFactorsandtheirReceptorsinEmbryos,Adults,andinTumors"AcademicDissertation,UniversityofHelsinki,Molecular/CancerBiologyLaboratoryandDepartmentofPathology,HaartmanInstitute,(1999)。血管生成在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)中也發(fā)揮重要作用。已知一旦癌細(xì)胞巢達(dá)到一定大小(大約直徑在1至2mm)，當(dāng)擴(kuò)散不足以提供癌細(xì)胞足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)素時(shí)，癌細(xì)胞必須M血液供給以使腫瘤長(zhǎng)得更大。因此，抑制血管生成被期待能阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。受體酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，其調(diào)節(jié)發(fā)育細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化、成年人組織的重建和再生。Mustonen，T.等人，J.CellBiology129,895-898(1995);vanderGeer，P.等人AnnRev.CellBiol.10，251-337(1994)。已知被稱為生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的多肽配體是活化的RTK。信號(hào)RTK涉及配體結(jié)合和受體外部區(qū)域的構(gòu)象改變，導(dǎo)致其二聚體形成。Lymboussaki，A."VascularEndothelialGrowthFactorsandtheirReceptorsinEmbryos,Adults,andinTumors"AcademicDissertation,UniversityofHelsinki,Molecular/CancerBiologyLaboratoryandDepartmentofPathology,HaartmanInstitute,(1999);Ullrich,A.等人，Cell61，203-212(1990)。配體與RTK的結(jié)合導(dǎo)致在特別的酪氨酸殘基上發(fā)生受體轉(zhuǎn)磷酸化以及隨后細(xì)胞質(zhì)底物的磷酸化的催化區(qū)的活化。Id。FLT-3是屬于PDGF受體家族的受體酪氨酸激酶，其在大部分患者的急性髓性白血病(AML)細(xì)胞上表達(dá)并且可以以野生型存在或具有在構(gòu)成上能導(dǎo)致活性激酶功能的活化突變。內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)突變?cè)诩s25%的AML患者中表達(dá)并且與AML患者的預(yù)后不良有關(guān)。Levis,M.等人，Blood99，11;2002。c-Kit是屬于PDGF受體家族的另一種受體酪氨酸激酶并且通常在定向造血干細(xì)胞、肥大細(xì)胞和生殖細(xì)胞中表達(dá)。c-Kit的表達(dá)與許多癌癥有關(guān)，所述的癌癥包括肥大細(xì)胞白血病、生殖細(xì)胞腫瘤、小細(xì)胞肺癌、胃腸道基質(zhì)瘤、急性髓性白血病(AML)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌。Heinrich，M.C.等人，J.Clin.One.20，61692-1703，2002(綜述文章)；Smolich，B.D.等人，Blood,97，5;1413-1421。c-ABL是一種酪氨酸激酶，其最初是從埃布爾森鼠白血病病毒的基因組鑒定出來的癌基因產(chǎn)物。約卯。/o的慢性髓性白血病(CML)、20-30%的急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和約1%的急性粒細(xì)胞白血病(AML)在染色體9和22間存在相互易位。這種易位導(dǎo)致'費(fèi)城，染色體并且是嵌合BCR/ABL轉(zhuǎn)錄體表達(dá)的原因。FGFR3是與多種癌癥有關(guān)的酪氨酸激酶。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)是IV類受體酪氨酸激酶。在約15-20%的多發(fā)性骨髓瘤患者中由于t(4,14)的易位使得FGFR3失調(diào)。這種易位導(dǎo)致功能FGFR3的表達(dá)，而功能FGFR3能對(duì)例如骨微環(huán)境中的FGF1應(yīng)答。在某些情況中，已經(jīng)鑒定出能使FGFR3配體獨(dú)立的活化突變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些活化的FGFR3突變導(dǎo)致Ras樣胂瘤進(jìn)程并且證據(jù)表明相似的信號(hào)傳導(dǎo)途徑被使用(Chesi等人，Blood2001，97，729-736)。CSF-1(集落刺激因子-1)及其受體巨噬細(xì)胞CSFR-l(Fms)是巨噬細(xì)胞增殖和分化以及胎盤發(fā)育所需要的。它是在妊娠和乳腺泌乳期間表達(dá)的。CSFR1的異常表達(dá)與乳腺癌患者的晚期和預(yù)后不良有關(guān)。C-Met是結(jié)合HGF(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子)的受體酪氨酸激酶。C-Met與多種腫瘤的腫瘤發(fā)生、腫瘤進(jìn)程和轉(zhuǎn)移有關(guān)，所述的腫瘤包括結(jié)腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、小和非小細(xì)胞肺癌以及腎細(xì)胞癌。在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)C-Met存在突變、擴(kuò)增和it^達(dá)。RTK的兩個(gè)亞家族對(duì)于血管內(nèi)皮是特別的。這包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)亞家族和Tie受體亞家族。V類RTK包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。Shibuya，M.等人，Oncogene5，519-525(19卯)；Terman，B.等人，Oncogene6,1677-1683(1991);Aprelikova，O.等人，CancerRes.52，746-748(1992)。VEGF亞家族的成員被描述為能誘導(dǎo)血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及進(jìn)一步被鑒定作為血管生成與血管發(fā)生的主要誘導(dǎo)物。Ferrara，N.等人，Endocrinol.Rev.18，4-25(1997)。已知VEGF特異性結(jié)合包括VEGFR國(guó)1和VEGFR國(guó)2的RTK。DeVries,C.等人，Science255，989-991(1992);Quinn，T.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.90，7533-7537(1993)。VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖并且在體外和體內(nèi)都能誘導(dǎo)血管生成。Connolly,D.等人.，丄Biol.Chem.264，20017-20024(1989);Connolly,D.等人.，J.Clin.Invest.84，1470-1478(1989);Ferrara，N.等人，Endocrino.Rcw.18，4-25(1997);Leung,D.等人，Science246，1306-1309(1989);Plouet，J.等人，EMBOJ8，3801-3806(1989)。因?yàn)橐阎苌蓪?duì)于癌癥生長(zhǎng)是至關(guān)重要的并且受到VEGF和VEGF-RTK的控制，因此進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的努力來開發(fā)VEGF-RTK的拮抗劑的治療方法，從而抑制或延緩血管生成并且有希望干擾或阻止肺瘤增殖。III類RTK的特征在于包含五個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的胞外區(qū)和分裂的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。被式I化合物抑制的某些III類RTK包括但不限于KIT、FMS、FLT3、PDGFRa和PDG卿。IV類RTK在其胞外區(qū)包含三個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。例如，F(xiàn)GFR是被式I化合物抑制的IV類RTK。被式I化合物抑制的V類RTK的實(shí)例包括但不限于VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3。由于抑制多種RTK，其它配體刺激的細(xì)胞功能被阻斷，包括下游信號(hào)分子的活化、細(xì)胞增殖和生存。用作特別的RTK抑制劑的試劑除了試劑的抗血管生成活性之外能有效用于擴(kuò)散的疾病和白血病以及實(shí)體瘤的治療。即例如WO01/60814中描述的那些化合物(其在不同的RTK和PTK中具有寬范圍的活性)是抗血管生成試劑和抗腫瘤試劑。多發(fā)性骨髓瘤(MM)是惡性B細(xì)胞疾病，其特征在于骨髓(BM)中克隆漿細(xì)胞的累積以及溶骨的骨損傷。支持療法中自體干細(xì)胞移植(ASCT)和發(fā)展對(duì)于該疾病和長(zhǎng)期存活具有重要影響。Attal，M.等人，N.Engl.J.Med.，1996;335:91-97;和Barlogie，B.等人，Blood,1997;89:789-793。但是，患者常常會(huì)復(fù)發(fā)，并且MM仍是世界范圍內(nèi)不治之癥。MM中非隨機(jī)染色體易位的鑒定促使有效預(yù)后工具的發(fā)展以及新的分子耙標(biāo)的鑒定。幾乎半數(shù)MM患者*達(dá)公認(rèn)的癌基因，該癌基因被五個(gè)再生免疫球蛋白H(IgH)易位(llql3(細(xì)胞周期蛋白Dl)、6p21(細(xì)胞周期蛋白D3)、4pl6(FGFR3和MMSET)、16q23(c-maf)和20qll(maffi))中的一個(gè)易位失調(diào)。Kuehl，W.M.等人，NatRevCancer,2002;2:175誦187;和Avet-Loiseau，H.等人，Blood，2002;99:2185-2191。在MM的^A中這些易位可能代表早期并且可能的原始活動(dòng)。最近，已經(jīng)越來越清楚這些特別的IgH易位給予預(yù)后的重要意義。特別是在約20%患者中發(fā)生的t(4;14)易位對(duì)于MM來說預(yù)示著特別的預(yù)后不良，并且對(duì)ASCT沒有明顯的治療益處。Fonseca，R.等人，Blood,2003;101:4569-4575;Keats,J.J.等人，Blood,2003;101:1520-1529;Moreau，P.等人，Blood,2002;100:1579-1583;和Chang，H.等人.，Br.J.Haematol,2004;125:64-68。因此，對(duì)于這些患者需要新的治療方法。t(4;14)易位是罕見的，因?yàn)樗苁д{(diào)兩種可能的癌基因der(4)的MMSET和der(4)的FGFR3。Chesi，M.等人，Nat.Genet"1997;16:260-265;和Chesi，M.等人，Blood，1998;92:3025-3034。還不清楚這些基因中的一個(gè)或兩個(gè)的失調(diào)作用對(duì)于MM的發(fā)病機(jī)制是否是至關(guān)重要的，但是數(shù)個(gè)證據(jù)線支持FGFR3在胂瘤發(fā)生和進(jìn)程中發(fā)揮作用。WTFGFR3(RTK)的活化促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞的增殖和存活，并且在造血小鼠模型中轉(zhuǎn)化很弱。Plowright，E.E.等人，Blood，2000;95:992-998;Chesi，M.等人，Blood,2001;97:729-736和Pollett，J.B.等人，Blood，2002;100:3819-3821。隨后在某些MM中獲得FGFR3活化的突變與晚期骨髓瘤的進(jìn)程有關(guān)并且在數(shù)個(gè)試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭修D(zhuǎn)化很強(qiáng)。Chesi，M.等人，Blood，2001;97:729-736和Li，Z.等人，Blood，2001;97:2413-2419。體外研究表明FGFR3能給予化學(xué)抵抗力，臨床數(shù)據(jù)支持這一觀察，該數(shù)據(jù)證明了對(duì)常規(guī)化療差的響應(yīng)以及t(4;14)MM患者縮短的生存中值。Fonseca，R.等人，Blood，2003;101:4569-4575;Keats，J.J.等人，Blood，2003;101:1520-1529;Moreau，P.等人，Blood，2002;100:1579畫1583;和Chang，H.等人，Br.J.Haematol，2004;125:64-68。這些發(fā)現(xiàn)表明FGFR3的異位表達(dá)在骨髓瘤的腫瘤發(fā)生中可能發(fā)揮重要(雖然不是唯一的)作用，因此將該RTK作為基于分子療法的耙標(biāo)。在t(4;14)MM患者中抑制FGFR3能誘導(dǎo)細(xì)胞毒響應(yīng)，該響應(yīng)說明了盡管在衍生自末期患者的這些細(xì)胞中遺傳變化的復(fù)雜性，但是這些細(xì)胞仍然取決于FGFR3信號(hào)傳導(dǎo)。Trudel，S.等人，Blood，2004;103:3521-3528;Paterson，J.L.等人，Br.J.Haematol,2004;124:595-603;和Grand,E.K.等人，Leukemia,2004;18:962-966。這些觀察與人惡性腫瘤范圍內(nèi)的受體酪氨酸失活的結(jié)果一致，其中臨床上的成功已經(jīng)獲得證明并且促進(jìn)臨床開發(fā)FGFR3抑制劑用于這些預(yù)后不良患者的治療。Druker，B.J.等人.，N.Engl.丄Med.，2001;344:1031-1037;Demetri，G.D.等人，N.Engl.J.Med.，2002;347:472-480;Slamon，D.J.等人.，N.Engl.J.Med.2001;344:783-792;和Smith,B,D.等人.，Blood,2004;103:3669-3676。特別是某些會(huì)啉化合物表現(xiàn)出可用作蛋白激酶抑制劑。會(huì)啉抑制劑的實(shí)例是4-t^-5-氟-3-[6-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)啉-2-酮及其互變異構(gòu)體和鹽，其結(jié)構(gòu)如式I提供的。該化合物及其鹽(包括單乳酸鹽)的用途和制備在美國(guó)系列號(hào)10/982,757、10/982,543、10/706,328和10/644,055中描述，將每個(gè)的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。相關(guān)化合物是美國(guó)專利號(hào)6,605,617、6，774，237和6,800,760的目標(biāo)，將每個(gè)的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>I眾所周知的是特別藥物的結(jié)晶形式通常是藥物易于制備、吸濕性、穩(wěn)定性、溶解性、貯存穩(wěn)定性、易于配制、GIT液體中的溶出速率以及體內(nèi)生物利用度的重要決定因素。結(jié)晶形式發(fā)生在相同物質(zhì)組合物以不同晶格排列結(jié)晶中，對(duì)于特別結(jié)晶形式形成不同熱力學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性。結(jié)晶形式還可以包括相同化合物的不同水合物或溶劑化物。在決定優(yōu)選何種形式時(shí)，需要比較形式的很多性質(zhì)并且基于許多物理性質(zhì)變量來選擇優(yōu)選形式。在某些情況下(其中某些方面例如易于制備、穩(wěn)定性等被認(rèn)為是至關(guān)重要的)優(yōu)選一種形式是完全可能的。在其它情況下，為了獲得更大的溶出速率和/或更好的生物利用度，可能優(yōu)選不同的形式。由于一直在尋找改善的藥物制劑(表現(xiàn)出例如更好的生物利用度或更好的穩(wěn)定性)，對(duì)于現(xiàn)存藥物分子的新的或更純的多晶型形式(即結(jié)晶形式)存在進(jìn)行的需要。本文描述的4-絲-5-氟-3-[6-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-唾啉-2-酮乳酸的結(jié)晶形式幫助滿足這些和其它需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于口服施用的式I化合物的乳酸鹽的固體制劑I其中制劑包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，非7K合物結(jié)晶形式是形式A。在某些實(shí)施方案中，形式A是通過將式I化合物在包含水、有機(jī)溶劑和乳酸的溶液中攪拌爾制備的或可獲得的。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是醇類。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑選自乙醇和異丙醇。在某些實(shí)施方案中，溶液包含約6.5%的水。在某些實(shí)施方案中，式I的乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，固體制劑是粉末形式。本發(fā)明還提供用式I化合物的乳酸鹽的粉末制劑治療患者的方法，該方法包括口服施用粉末制劑，其中粉末制劑包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式。在某些實(shí)施方案中，非水合物結(jié)晶形式是形式A。在某些實(shí)施方案中，患者是癌癥患者。在某些實(shí)施方案中，患者^皮診斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。在某些實(shí)施方案中，患者是頑固性患者。在某些實(shí)施方案中，劑量包括0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，制劑是以丸劑、片劑、膠嚢劑或膠嚢形片劑形式制備的或可獲得的。在某些實(shí)施方案中，制劑在施用時(shí)是固體形式。本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式(形式A),其中結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖語，該圖語包含在約5.7°和約25.9°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約15.9°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約12.4。的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜還包含在約17.0°的20角處的特征峰。本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式(形式A)，其中結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖譜,該圖鐠包含選自在約5.7。、約11.3°、約12.4°、約15.3°、約15.9。、約17.0。、約19.1。、約19.7。、約20.5。、約20.9。、約22.8°、約23.4。、約23.7。、約24.7°、約25.0。、約25.9°、約26.9。和約31.2。的2e角處的至少3個(gè)特征峰。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有基本上如圖l所示的X-射線粉末衍射圖譜。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有差示掃描量熱圖譜，該圖i普顯示在約213'C處吸熱。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱圖譜。本發(fā)明還提供了包含結(jié)晶形式A的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約50%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約70%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約80%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約90%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約95%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約97%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約98%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約99%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。在某些實(shí)施方案中，組合物基本上包含式I化合物的乳酸鹽，其中在組合物中式I化合物的乳酸鹽的至少95%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，組合物基本上包含式I化合物的乳酸鹽，其中在組合物中式I化合物的乳酸鹽的至少97。/。重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，組合物基本上包含式I化合物的乳酸鹽，其中在組合物中式I化合物的乳酸鹽的至少98%重量以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，組合物基本上包含式I化合物的乳酸鹽，其中在組合物中式I化合物的乳酸鹽的至少99%重量以形式A存在。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形式A的方法，該方法包括將式I化合物在包含水、有機(jī)溶劑和乳酸的溶液中攪拌。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是醇類。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑選自乙醇和異丙醇。在某些實(shí)施方案中，溶液包含約6.5%的水。本發(fā)明還提供了通過本文描述的任何一種方法制備的結(jié)晶形式。本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物。在本發(fā)明的結(jié)晶水合物的某些實(shí)施方案中，7jC合物中水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約1或約6。在本發(fā)明的結(jié)晶水合物的某些實(shí)施方案中，水合物是一水合物或六水合物。在本發(fā)明的結(jié)晶水合物的某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。本發(fā)明提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7K合物(形式B)，其中結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖傳，該圖i普包含在約17.6°、約19.3°和約26.0°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜還包含在約23.3°、約23.5。和約28.2°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜還包含在約11.9。、約15.3。、約16.1°和約18.5°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約10.2°和約12.9。的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜包含選自在約10.2。、約11.3°、約11.6°、約11.9。、約12.9。、約15.3°、約15.6°、約16.1°、約17.6。、約18.5°、約19.3°、約22.3°、約23.3°、約23.5°、約23.9°、約26.0°、約28.2。、約29.30、約29.80、約30.70、約32.2。、約32.60、約33.10和約34.3。的2e角處的至少3個(gè)特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末f汙射圖譜基本上如圖6所示。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有差示掃描量熱圖i普，該圖鐠顯示在約155'C處吸熱。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有基本上如本文描述的差示掃描量熱圖譜。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物的組合物。在某些實(shí)施方案中，水合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約1或約6。在某些實(shí)施方案中，水合物是一7jC合物或六水合物。在某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。本發(fā)明還提供了包含結(jié)晶形式B的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7JC合物的至少約50%重量以形式B存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約70。/。重量以形式B存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7K合物的至少約80%重量以形式B存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jc合物的至少約90%重量以形式B存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約95%重量以形式B存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約99。/。重量以形式B存在。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形式B的方法，該方法包括在溫度為約20'C至約60。C下將形式A懸浮于包含水和有機(jī)溶劑的溶液中，其中所述的水在所述的溶液中的存在量為約5%至約20%體積。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括醇類、酮類、有機(jī)腈或它們的混合物。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括乙醇、丙酮、甲基乙基酮和乙腈中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，形式B是通過在溫度為約20。C至約60'C下將形式A懸浮于包含水和有機(jī)溶劑的溶液中制備的，其中所述的水在所述的溶液中的存在量為約5%至約20%體積。本發(fā)明還提供了結(jié)晶7jC合物(形式C)，其中結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜包含在從約3.2。至約3.6。、從約6.5。至約7.1。和從約9.8。至約10.6°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在從約13.3°至約14.1°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在從約27.3。至約27.5。的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在從約17.6°至約17.8°和從約24.7°至約24.9。的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠包含選自在從約3.2°至約3.6。、從約6.5。至約7.1。、從約9.8。至10.6。、從約133。至14.1。、從約17.6。至約17.8。、約18.8。、約20.2。、從約24.7°至約24.9。、從約27.3。至約27.5。、約28.0°和從約29.0°至約29.3°的29角處的至少3個(gè)特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖7所示或如本文描述的。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶7jC合物具有差示掃描量熱圖鐠，該圖譜顯示在約150'C處吸熱。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物具有基本上如本文描述的差示掃描量熱圖譜。本發(fā)明還提供了包含結(jié)晶形式C的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約50。/。重量以形式C存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約70%重量以形式C存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約80。/。重量以形式C存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約90。/o重量以形式C存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約95%重量以形式C存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約99%重量以形式C存在。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形式c的方法，該方法包括在相對(duì)濕度為約50%至約75%、溫度為約40'C至約80'C下與所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的無定形形式接觸。在某些實(shí)施方案中，接觸進(jìn)行至少約6小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，形式C是通過在相對(duì)濕度為約50%至約75%、式接觸制備的。本發(fā)明還提供了制備式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物的方法，該方法包括在溫度為約0'C至約l(TC下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中。在某些實(shí)施方案中，在結(jié)晶水合物中水合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約l或約6。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物是一7jc合物或六水合物。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物中的乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物是形式C。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括有機(jī)腈。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)腈是乙腈。在某些實(shí)施方案中，溫度是約5。C.在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物是通過在溫度為約0'C至約l(TC下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jc合物是通過在溫度為約O'C至約l(TC下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jc合物是通過在溫度為約0'C至約IO'C下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的，其中在結(jié)晶7jc合物中7jc合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約1或約6。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7JC合物是通過在溫度為約ox:至約io'c下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式i化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的，其中結(jié)晶7JC合物是一水合物或六7jC合物。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物是通過在溫度為約0'C至約l(TC下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的，其中在結(jié)晶水合物中乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，形式c是通過在溫度為約o。c至約io'c下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式i化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的，其中在結(jié)晶7jC合物中乳酸鹽是單乳酸鹽。本發(fā)明提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物(形式D)，其中結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜包含在約4.0°和約27.2°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約22.0°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約14.3°和約16.4。的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約8.0°和約20.1。的26角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖語包含選自在約4.0。、約8.0。、約11.5。、約12.0°、約14.3。、約15.8。、約16.4。、約20.1。、約21.2。、約22,0°、約23.6°、約27.2。和約27.9。的2e角處的至少3個(gè)特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖語基本上如圖8所示。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有差示掃描量熱圖譜，該圖語顯示在約73°C、約145°C、約160'C和約189'C處p及熱。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有基本上如本文描述的差示掃描量熱圖譜。本發(fā)明還提供了包含結(jié)晶形式D的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jC合物的至少約50。/。重量以形式D存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jC合物的至少約70。/。重量以形式D存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jC合物的至少約80。/。重量以形式D存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jC合物的至少約卯。/。重量以形式D存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jC合物的至少約95。/。重量以形式D存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約99。/。重量以形式D存在。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形式D的方法，該方法包括在溫度約8(TC至約150'C下將所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的無定形形式與相對(duì)濕度約30%或更低的惰性氣氛接觸。在某些實(shí)施方案中，溫度是約120。C。在某些實(shí)施方案中，接觸進(jìn)行至少約5小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的水合物是通過在溫度約80。C至約150'C下將所述的式I化合物的所迷的乳酸鹽的無定形形式與相對(duì)濕度約30%或更低的惰性氣氛接觸制備的。在某些實(shí)施方案中，形式D是通過在溫度約80。C至約150。C下將所述性(氛接觸制備的:、''一。^本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物(形式E)，其中結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖譜，該圖鐠包含在約13.4°和約25.5°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約22.6。、約24.1。、約25.0°和約27.7°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜還包含在約12.1°和約18.1°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約6.1°和約8.4°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜包含選自在約6.1。、約8.4°、約8.70、約12.1。、約13.4。、約14.9。、約18.1°、約19.0。、約20.1°、約21.1。、約21.5°、約22.6°、約24.1°、約24.5°、約25.0°、約25.5。、約27.7°、約30.1°和約30.6°的20角處的至少3個(gè)特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖語基本上如圖9所示。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有差示掃描量熱圖i普，該圖傳顯示在約76'C和約128'C處吸熱。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式具有基本上如本文描述的差示掃描量熱圖譜。本發(fā)明還提供了包含結(jié)晶形式E的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約50。/o重量以形式E存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約70。/。重量以形式E存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jc合物的至少約80。/。重量以形式E存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約卯％重量以形式E存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約95。/。重量以形式E存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約99。/q重量以形式E存在。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形式E的方法，該方法包括將形式A懸浮于水中。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的水合物是通過將形式A懸浮于水中的方法制備的。在某些實(shí)施方案中，形式E是通過將形式A懸浮于水中的方法制備的。本發(fā)明還提供制備結(jié)晶形式E的方法，該方法包括用結(jié)晶形式E的晶種播種到式I化合物的乳酸鹽的水溶液中，其中所述的溶液的濃度是約100至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的水合物是通過用結(jié)晶形式E的晶種播種到式I化合物的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的，其中所述的溶液的濃度是約100至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，形式E是通過用結(jié)晶形式E的晶種播種到式I化合物的乳酸鹽的水溶液中的方法制備的，其中所述的溶液的濃度是約100至約200mg/mL。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形式E的方法，該方法包括將式I化合物的乳酸鹽在溶劑中結(jié)晶，其中溶劑包含約1至約10%體積的水和約90至約99%體積的有才幾溶劑。在某些實(shí)施方案中，溶劑包含約4%體積的水。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括THF或乙酸乙酯。在某些實(shí)施方案中，形式B結(jié)晶是通過在溫度約5r下將所述的式I化合物的乳酸鹽的無定形形式懸浮于溶劑中至少5天獲得的，其中所述的溶劑包含約5%體積的水和約95%體積的乙腈。本發(fā)明還提供了制備結(jié)晶形式E的方法，該方法包括在溫度約2t:至約30。C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中，其中水溶液的濃度是約100至約400mg/mL，并且溶劑包含乙酸乙酯和四氬呋喃。在某些實(shí)施方案中，水溶液、乙酸乙酯和四氫呋喃的比例是約1:10:5體積。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的水合物是通過在溫度約2'C至約30。C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中的方法制備的，其中水溶液的濃度是約100至約400mg/mL，并且溶劑包含乙酸乙酯和四氬吹喃。在某些實(shí)施方案中，形式E是通過在溫度約2。C至約30°C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中的方法制備的，其中水溶液的濃度是約100至約400mg/mL，并且溶劑包含乙酸乙酯和四氬呋喃。本發(fā)明還提供了用于口服施用的固體組合物(即制劑)，該固體組合物包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物形式。在某些實(shí)施方案中，在結(jié)晶水合物中7JC合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約l或約6。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物是一7jC化物或六7jC合物。在某些實(shí)施方案中，在結(jié)晶水合物中乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物是形式B。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶7JC合物是形式C。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶7JC合物是形式D。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物是形式E。在某些實(shí)施方案中，制劑是粉末形式。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物在環(huán)境條件下基本上保持完整超過約36小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物在環(huán)境條件下基本上保持完整超過約l周。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶7jC合物在環(huán)境條件下基本上保持完整超過約l個(gè)月。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物在環(huán)境條件下基本上保持完整超過約6個(gè)月。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物在環(huán)境條件下基本上保持完整超過約l年。本發(fā)明還提供了包含本文描述的固體制劑的劑型，所述的固體制劑包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物形式。在某些實(shí)施方案中，劑型是丸劑、片劑、膠嚢劑或膠嚢形片劑。本發(fā)明還提供了治療患者的方法，該方法包括給患者施用包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物形式的制劑。在某些實(shí)施方案中，在結(jié)晶7jC合物中7JC合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約l或約6。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶7jC合物是一7jC化物或六7JC合物。在某些實(shí)施方案中，在結(jié)晶7JC合物中乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶7JC合物是形式B。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物是形式C。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶水合物是形式D。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶7jC合物是形式E。在某些實(shí)施方案中，患者是癌癥患者。在某些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)^皮診斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。在某些實(shí)施方案中，患者是頑固性患者。在某些實(shí)施方案中，患者用小于最大耐受劑量(MTD)的劑量治療。在其它實(shí)施方案中，劑量包括0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，制劑在施用時(shí)是固體形式。本發(fā)明還提供式I化合物的乳酸鹽的水合物的介晶形式(形式H)，其中介晶形式具有X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜包含在約3.5°和約26.4°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜還包含在約16.7°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖i普還包含在約20.6°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖i普還包含在約6.9°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜基本上如圖12所示。本發(fā)明還提供了制備介晶形式H的方法，該方法包括在溫度約0至約l(TC下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中，其中水溶液的濃度是約100至約350mg/mL,并且溶劑包括乙腈。在某些實(shí)施方案中，水溶液與乙腈的比例是約1:10體積。在某些實(shí)施方案中，將通過加入獲得的混合物在約0至約10。C下;^置至少約24小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，將通過加入獲得的混合物在約2'C下放置至少約24小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，形式H是通過在溫度約O至約IO'C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中的方法制備的，其中水溶液的濃度是約100至約350mg/mL，并且溶劑包括乙腈。本發(fā)明還提供了制M晶形式H的方法，該方法包括在溫度約20至約30'C下蒸發(fā)式I化合物的乳酸鹽的水溶液。在某些實(shí)施方案中，形式H是通過在溫度約20至約30。C下蒸發(fā)式I化合物的乳酸鹽的水溶液的方法制備的。在形式H的某些實(shí)施方案中，所述的式I化合物的乳酸鹽是單乳酸鹽。本發(fā)明還提供了包含介晶形式H的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約50。/。重量以形式H存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約70。/o重量以形式H存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約80。/o重量以形式H存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7JC合物的至少約卯。/。重量以形式H存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的7jC合物的至少約95。/。重量以形式H存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的水合物的至少約99。/。重量以形式H存在。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。本發(fā)明提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物(形式I)，其中結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖i普，該圖譜包含在約2.3°和約11.9°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約9.8°或約15.7°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖語還包含在約8.1°和21.5°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖語基本上如圖13所示。在某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。本發(fā)明還提供了包含結(jié)晶形式I的組合物。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含水。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用栽體。本發(fā)明還提供了治療患者的方法，該方法包括給患者施用包含結(jié)晶形式I的藥物制劑。在某些實(shí)施方案中，患者是癌癥患者。在某些實(shí)施方案中，患者已經(jīng)被診斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。在某些實(shí)施方案中，患者是頑固性患者。本發(fā)明還提供了制備形式I的方法，該方法包括將形式A與包含至少約50%體積的水的溶劑組合。在某些實(shí)施方案中，形式I是通過將形式A與包含至少約50%體積的水的溶劑組合的方法制備的。本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是1，4-二喁烷-溶劑化物。本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶1，4-二噁烷-溶劑化物，其中溶劑化物具有X-射線粉末衍射圖鐠，該圖譜包含在約5.2°和約25.0°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖i普還包含在約21.2。和約15.2°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖譜還包含在約10.4。和26.0。的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠基本上如圖IO所示。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是半溶劑化物。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物的組合物。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是1，4-二嗜、烷-溶劑化物。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶1，4-二噁烷-溶劑化物的組合物，其中溶劑化物具有X-射線粉末衍射圖鐠，該圖語包含在約5.2。和約25.0°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約21.2°和約15.2°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約10.4°和約26.0°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖i普基本上如圖IO所示。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。本發(fā)明還提供了制備式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶1，4-二5悉烷-溶劑化物的方法，該方法包括在包含1，4-二噁烷的溶液中結(jié)晶1，4-二嗜、烷-溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶1，4-二噁烷-溶劑化物是通過在包含1，4-二噁烷的溶液中結(jié)晶1，4-二噁烷-溶劑化物的方法制備的。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是單乳酸鹽。本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是半溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是單乳酸鹽。本發(fā)明還提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-溶劑化物，其中溶劑化物具有X-射線粉末衍射圖i普，該圖i普包含在約5.4°和約24.7。的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約10.3°和約21.5°的20角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖鐠還包含在約15.2。和27.3。的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖i瞽基本上如圖11所示。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是半溶劑化物。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-溶劑化物的組合物。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-溶劑化物的組合物，其中溶劑化物具有X-射線粉末衍射圖譜，該圖鐠具有在約5.4°和約24.7°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖語還包含在約10.3。和約21.5°的29角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖i普還包含在約15.2°和27.3°的2e角處的特征峰。在某些實(shí)施方案中，X-射線粉末衍射圖語基本上如圖11所示。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是半溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，組合物還包含可藥用載體。本發(fā)明還提供了制備式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-溶劑化物的方法，該方法包括在包含苯的溶液中結(jié)晶結(jié)晶苯-溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-溶劑化物是通過在包含苯的溶液中結(jié)晶結(jié)晶苯-溶劑化物制備的。本發(fā)明還提供了用于治療的本文描述的任何結(jié)晶形式或其制劑。本發(fā)明還提供了用于制備用于治療的藥物的本文描述的任何結(jié)晶形式或其制劑。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示形式A的XRPD圖譜特征。圖2顯示形式A的DSC圖鐠特征。圖3顯示形式A的DVS周期(質(zhì)量變化與時(shí)間)特征。圖4顯示形式A的DVS周期(質(zhì)量變化與RH)特征。圖5顯示無定形形式的XRPD圖語特征。圖6顯示形式B的XRPD圖譜特征。圖7顯示形式C的XRPD圖i普特征。圖8顯示形式D的XRPD圖譜特征。圖9顯示形式E的XRPD圖譜特征。圖10顯示形式F的XRPD圖譜特征。圖11顯示形式G的XRPD圖"i脊特征。圖12顯示形式H的XRPD圖鐠特征。圖13顯示形式I的XRPD圖^普特征。發(fā)明詳述非水合物結(jié)晶形式形式A第一方面，本發(fā)明特別提供了用于口服施用的式I化合物的乳酸鹽的制劑，例如固體(例如粉末)制劑I本發(fā)明的制劑中存在的乳酸鹽包括式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式。"非水合物結(jié)晶形式"表示任何式I化合物的乳酸鹽，其基本上是無水形式或非溶劑化形式，包括吸濕性的、輕微吸濕性的以及非吸濕性的無水形式。乳酸鹽還可以包括單和二酸鹽形式等。優(yōu)選的乳酸鹽是式I化合物的單乳酸鹽。還包括二乳酸鹽、三乳酸鹽以及中間體和更高等級(jí)的鹽，并且這些鹽可以根據(jù)制備酸加成鹽的常規(guī)方法通過將大于一當(dāng)量的乳酸與式I化合物組合形成。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式是結(jié)晶形式A。形式A可以通過下面任何一種或多種固體狀態(tài)技術(shù)來表征，所述的技術(shù)例如X-射線粉末衍射(XRPD)、單晶X-射線衍射、差示掃描量熱法(DSC)、動(dòng)態(tài)蒸氣吸收(DVS)、晶體形態(tài)學(xué)、固體狀態(tài)核磁共振、拉曼lt射、紅外(IR)光譜法等。在某些實(shí)施方案中，形式A可以通過其XRPD圖鐠來鑒定。在某些實(shí)施方案中，形式A可以通過其DSC圖i普來鑒定。在某些實(shí)施方案中，形式A可以通過晶體形態(tài)學(xué)來鑒定。在某些實(shí)施方案中，形式A可以通過其DVS周期來鑒定。其它技術(shù)(單獨(dú)或與本文描述的技術(shù)組合)也可以用于鑒定形式A。結(jié)晶形式A的特征在于是式I化合物的單乳酸鹽的無水的非吸濕性的結(jié)晶形式。形式A可以通過圖1提供的其X-射線粉末衍射(XRPD)圖鐠來鑒定。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式具有基本上如圖l(實(shí)施例3提供的2-e值)所示的XRPD圖，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-0值可以變化約±0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式A—致的粉末X-射線衍射的2-e數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例3提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-e值。因此，實(shí)施例3列出的峰分布可以加或減約0.2。變化。本發(fā)明的結(jié)晶形式A還可以通過其差示掃描量熱法(DSC)圖謙來識(shí)別，其在210。C處有特征吸熱峰。包含基本上純形式A的樣品的典型DSC圖鐠由圖2提供。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式具有基本上如圖2所示的DSC跡線，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示特征(例如吸熱、放熱、基線漂移等)可以變化約士4。C。對(duì)于DSC，已知觀測(cè)的溫度取決于溫度變化的速率以及樣品制備技術(shù)和所用的特別儀器。因此，本文關(guān)于DSC圖鐠報(bào)告的數(shù)值可以加或減約4'C變化。例如實(shí)施例3和圖3和4中提供的動(dòng)態(tài)蒸氣吸收技術(shù)的吸^解吸還說明形式A的特征在于是非吸濕性物質(zhì)。結(jié)晶形式A可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施溶液中沉淀結(jié)晶形式A來制備。在某些實(shí)施方案中，式I化合物與乳酸的摩爾比例是約10:1至約1:10、約5:1至約1:5、約2:1至約1:2或約1:1。制備形式A的實(shí)例方法如下(a)將式I化合物(或其互變異構(gòu)體)懸浮于溶劑或溶劑混合物中；(b)將乳酸與式I化合物接觸以提供混合物；(c)力口熱混合物；(d)冷卻混合物；并且(e)分離形式A。在某些實(shí)施方案中，在冷卻之前將混合物加熱并且回流。在其它實(shí)施方案中，分離步驟包括過濾混合物。在其它實(shí)施方案中，乳酸可以是乳酸的D和L形式的混合物或可以是D乳酸或L乳酸。適合的溶劑包括有機(jī)溶劑，例如至少能部分溶解式I化合物的乳酸鹽的有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括醇類(例如曱醇、乙醇、異丙醇、二元醇等)、酮類(例如丙酮、曱基乙基酮等)、腈類(例如乙腈、丙腈等)、烴類(庚烷、己烷、戊烷、苯、甲苯等)、卣代烴類(例如二氯曱烷等)、醚類(乙醚、曱基叔丁基醚、四氫呋喃等)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜以及它們的混合物等。適合的溶劑還包括有機(jī)溶劑和水的混合物。在某些實(shí)施方案中，水在有機(jī)溶劑中的重量百分?jǐn)?shù)小于約10%、小于約9%、小于約8%、小于約7%、小于約6%、小于約5%、小于約4%、小于約3%、小于約2.5%、小于約2%、小于約1.5%、小于約1%、小于約0.5%或小于約0.2%。在某些實(shí)施方案中，在制備鹽的方法中所用的溶劑是質(zhì)子溶劑。在某些實(shí)施方案中，在制備鹽的方法中所用的溶劑選自曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、2-丁醇、丙酮、丁酮、二5惡烷、水、四氫呋喃以及這些溶劑的組合。在某些實(shí)施方案中，溶劑包括醇類，例如乙醇或異丙醇。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，溶劑包括醇類與水的混合物，例如小于約10%的水、小于約7.5%的水、6.5%的水、小于約5%的水、小于約2.5%的水或小于約1%的水。在某些實(shí)施方案中，溶劑是丙酮。在某些實(shí)施方案中，溶劑是任選包含水(例如約10%重量)的四氫呋喃。在某些實(shí)施方案中，溶劑是乙腈。在某些實(shí)施方案中，溶劑是包含l。/。吐溫80的庚烷。在某些實(shí)施方案中，溶劑是甲苯。從溶液中沉淀本發(fā)明的結(jié)晶形式A可以通過常規(guī)方法的任何適合的方式進(jìn)行。例如，將式I化合物的乳酸鹽溶液蒸發(fā)、冷卻、用反溶劑處理或它們的組合。反溶劑處理可以通過分層或蒸氣擴(kuò)散技術(shù)進(jìn)行。適合的反溶劑包括有機(jī)溶劑和水，這些溶劑與結(jié)晶溶劑易混溶，而對(duì)于目標(biāo)混合物則是相對(duì)弱的溶劑。本文提供的制備形式A的方法可以獲得基本上純的形式A(例如包含小于約20%、約10%、約5%或約3%重量雜質(zhì)、無定形物質(zhì)和/或其它結(jié)晶形式的組合物)以及富集形式A的混合物(例如相對(duì)于例如雜質(zhì)、無定形物質(zhì)或其它結(jié)晶形式，包含大于約50%重量的形式A的混合物)。因此，本發(fā)明還提供了包含形式A的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%、至少約98%或至少約99%重量以形式A存在。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物基本上包含式I化合物的乳酸鹽，其中在組合物中式1化合物的乳酸鹽的至少約95%、至少約97%、至少約98%或至少約99%以形式A存在。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物基本上包含式I化合物的乳酸鹽，其中在組合物中式I化合物的乳酸鹽的至少約98.0%、至少約98.1%、至少約98.2%、至少約98.3%、至少約98.4%、至少約98.5%、至少約98.6%、至少約98.7%、至少約98.8%、至少約98.9%、至少約99.0%、至少約99.1%、至少約99.2%、至少約99.3%、至少約99.4%、至少約99.5%、至少約99.6%、至少約99.7%、至少約99,8%、至少約99.9。/。以形式A存在。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的殘余乳酸鹽以無定形形式或一種或多種其它結(jié)晶形式(包括溶劑化物和水合物)存在。在組合物中不同結(jié)晶形式的量可以通過常規(guī)分光鏡方法(例如X-射線粉末衍射、DSC等)測(cè)定。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式(例如形式A)以及可藥用載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等的固體組合物(即制劑)，用于治療或改善多種與VEGF-RTK活性相關(guān)的障礙，更特別的是例如與癌癥相關(guān)的血管生成。可藥用賦形劑、稀釋劑、粘合劑、載體等包括但不限于孩i晶纖維素、乳糖、磷酸氬鉤、正磷酸4丐、淀粉羥乙酸鈉(NaSG)、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素(CC)、月桂基硫酸鈉(SLS)、吐溫、聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、硬脂酸鉀、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉和二氧化硅。在某些實(shí)施方案中，組合物是適于壓緊、壓片和/或口服施用的粉末形式。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括治療有效劑量的式I化合物的乳酸鹽的非7jC合物結(jié)晶形式(例如形式A)。治療有效劑量指的U以獲得改善給定障礙的癥狀的式I化合物的乳酸鹽的量。本發(fā)明的固體藥物組合物可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法(例如常規(guī)制粒、混合、溶解、包嚢、凍干、乳化或研磨方法，以及其它的方法)制備。固體組合物可以是例如顆粒劑、散劑、片劑或膠囊劑形式。本組合物可以配制成多種施用途徑，例如口服施用、經(jīng)粘膜施用和皮下施用。為了測(cè)定施用后患者化合物的量，可以采取某些處理步驟。2003年11月7日由Vora等人提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/517,915，題目為"MethodsofTreatingCancerandRelatedMethods(治療癌癥的方法及相關(guān)方法)"中描述了該方法，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考?？诜⒖谇缓蜕嘞率┯?，散劑、混懸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、軟膠嚢劑和膠嚢形片劑是可接受的固體劑型。這些劑型可以例如通過將式I化合物的乳酸鹽的非7]C合物結(jié)晶形式(例如形式A)與至少一種添加劑或賦形劑(例如淀粉)或其它添加劑混合來制備。適合的添加劑或賦形劑是蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、殼多糖、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物或甘油酯、曱基纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮。任選的是口服劑型可以包含其它成分以有助于施用，例如無活性的稀釋劑、或潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)、或防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯或山梨酸)、或抗氧化劑(例如抗壞血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解劑、或螯合劑(例如EDTA)、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑或芳香劑。另外，可以加入染料或色素用于鑒別。片劑和丸劑還可以用本領(lǐng)域已知的適合的包衣材料處理，例如濕度保護(hù)包衣、腸包衣或緩釋包衣。在某些實(shí)施方案中，組合物是以儲(chǔ)存容器(例如小瓶)中的粉末形式提供。在某些實(shí)施方案中，小瓶是密封的，并且在其它實(shí)施方案中，小瓶可以用惰性氣體抽成真空并且塞住。除了上面描述的那些代表性的劑型，可藥用賦形劑和載體通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且因此包括在本發(fā)明中。該賦形劑和載體例如在"RemingtonsPharmaceuticalSciences"MackPub.Co.，NewJersey(1991)中被描述，將其并入本文作為參考。本發(fā)明的制劑可以設(shè)計(jì)成如下面描述的短期作用、速釋、長(zhǎng)期作用和緩釋。因此，藥物制劑還可以配制成控釋或緩釋。本組合物還包括例如膠束或脂質(zhì)體，或某些其它包嚢形式，或可以以延長(zhǎng)釋放形式施用以提供延長(zhǎng)儲(chǔ)存和/或釋放作用。因此，藥物制劑可以壓制成小丸或圓柱狀并且作為貯庫注射劑或植入劑(例如支架)肌內(nèi)或皮下植入。這類植入劑可以使用已知的惰性物質(zhì)，例如硅酮和生物可降解聚合物。取決于疾病的狀況、個(gè)體年齡、體重、通常健康狀況、性別和飲食、劑量間隔、施用途徑、排泄速率和藥物組合，可以調(diào)節(jié)特別的劑量。包含有效量的任何上面劑型很好地在常規(guī)試驗(yàn)的范圍內(nèi)，并且因此很好地在本發(fā)明的范圍內(nèi)。治療有效劑量可以取決于施用途徑和劑型而不同。式I化合物的乳酸鹽的非7K合物結(jié)晶形式(例如形式A)可以在顯示出高治療指數(shù)的制劑中提供。治療指數(shù)典型地理解為毒性與治療作用間的劑量比，其可以以LD50與ED5o間的比例表示。LDso是50%的人數(shù)致死的劑量并且EDso是50%的人數(shù)治療有效的劑量。LDsq和EDso是通過在動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)或試驗(yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作來確定的。本發(fā)明上下文中的"治療"表示與障礙或疾病相關(guān)癥狀的減輕、或這些癥狀的其它進(jìn)程或惡化的停止、或疾病或障礙的防止或預(yù)防。例如，在上下文需要VEGF-RTK抑制劑的治療患者中，成功的治療可以包括給肺瘤或患病組織輸送的毛細(xì)血管的增殖的減少，與癌性生長(zhǎng)或腫瘤、毛細(xì)血管增殖、或患病組織相關(guān)的癥狀的減輕，毛細(xì)血管增殖的停止，或疾病例如癌癥的進(jìn)程或癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的停止。治療還可以包括與其它藥物組合施用本發(fā)明的固體藥物制劑。例如，本發(fā)明的結(jié)晶形式和固體藥物制劑可以在手術(shù)操作和/或方文射治療之前、之中或之后施用。本發(fā)明的化合物還可以與其它抗癌藥物(包括在反義和基因治療中所用的那些藥物)結(jié)合施用。"個(gè)體，，或"患者"表示人或脊推動(dòng)物，包括狗、貓、狨猴、馬、牛、豬、綿羊、山羊、象、長(zhǎng)頸鹿、雞、獅子、猴、貓頭鷹、大鼠、松鼠、懶猴(slenderloris)、小鼠、倉鼠、灰鼠、雪貂、大鼠、豚鼠、沙鼠、兔和蜜袋薛(sugarglider)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是治療需要血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的患者的方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式(例如為形式A的結(jié)晶形式)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是抑制患者腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括給患有腫瘤的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式(例如為形式A的結(jié)晶形式)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是抑制患者毛細(xì)血管增殖的方法，該方法包括根據(jù)需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式(例如為形式A的結(jié)晶形式)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是制備固體藥物制劑的方法，該方法包括將式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式(例如為形式A的結(jié)晶形式)與可藥用載體混合。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式的固體制劑(通過給患者口服施用制劑)治療患者的方法。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的非7jC合物結(jié)晶形式是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式相應(yīng)于形式A。在某些實(shí)施方案中，固體制劑是粉末形式。在某些實(shí)施方案中，固體制劑可以通過將包含式I化合物的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式的粉末壓縮或其它處理來制備的。在其它實(shí)施方案中，固體制劑可以以丸劑、片劑、膠嚢劑或膠嚢形片劑形式制備。在某些實(shí)施方案中，固體制劑中存在的式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式在環(huán)境條件下基本上保持非水合物結(jié)晶形式，例如形式A超過約36小時(shí)、超過約1周、超過約1個(gè)月、超過約6個(gè)月或超過約1年。根據(jù)治療患者的方法的實(shí)施方案，患者可以是癌癥患者。在某些實(shí)施方案中，患者初L診斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。在其它實(shí)施方案中，患者是頑固性患者，例如對(duì)預(yù)先存在的治療或治療方案(包括開出的/臨床的劑量表)產(chǎn)生抵抗的患者。在某些實(shí)施方案中，患者可以用小于最大耐受劑量(MTD)的劑量來治療，例如劑量約0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸鹽。本文所用的"MTD"指的是在診斷、預(yù)防或治療操作中機(jī)體能耐受而沒有實(shí)質(zhì)傷害的最高劑量。MTD在上下文關(guān)于生理學(xué)功能變化(其^皮預(yù)測(cè)改變患者的生存期)中論述。因素包括相對(duì)于對(duì)照在體重增加方面不超過10%的降低、靼器官毒性和臨床病理參數(shù)的顯著變化。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體制劑在給患者施用時(shí)是固體，其包括例如直接攝取(例如通過嘴)丸劑、片劑、膠嚢劑、膠嚢形片劑等，相反的是例如攝取由固體制劑與液體介質(zhì)在攝取前混合制成的溶液劑或混懸劑。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)，在個(gè)體血漿中CmaJ々20至4000ng/mL的式I化合物或在個(gè)體血中Cmax約40至8000ng/mL的式I化合物；(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約10至2,000ng/mL的化合物或在施用于個(gè)體后24小時(shí)在個(gè)體血中約20至4,000ng/mL的化合物，或(c)當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)，在個(gè)體血漿中AUC約500至60,000ng*h/mL的化合物或在個(gè)體血中約750至120,000ng*h/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)在個(gè)體血漿中C咖x約50至500ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約100至1000ng/mL的化合物；(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約20至l，OOOng/mL的化合物或在施用后24小時(shí)在個(gè)體血中約40至2,000ng/mL的化合物；或(c)在個(gè)體血漿中AUC約1,000至30,000ng*h/mL的化合物或在個(gè)體血中約1,500至60,000ng*h/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)在個(gè)體血漿中Cmax約50至250ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約100至500ng/mL的化合物；(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約40至500ng/mL的化合物或在施用后24小時(shí)在個(gè)體血中約80至1,000ng/mL的化合物，或(c)在個(gè)體血漿中AUC約2,000至15,000ng*h/mL的化合物或在個(gè)體血中約3,000至30,000ng*h/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)在個(gè)體血漿中Cmax約"至150ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約150至300ng/mL的4匕合物；或(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約40至250ng/mL的化合物或在施用后24小時(shí)在個(gè)體血中約80至500ng/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的制劑的每個(gè)單位劑量足以提供在個(gè)體血漿中Cmax約100至2000ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約200至4000ng/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供在個(gè)體血漿中Cmax約100至1000ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約200至2000ng/mL的4匕合物。為了可以更有效地理解本文公開的發(fā)明，下面提供了實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解的是這些實(shí)例只是為了說明的目的并且不能理解為以任何方式限制本發(fā)明。7K合物形式B、C、D和E第二方面，本發(fā)明尤其是提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物在本發(fā)明的水合物的某些實(shí)施方案中，水合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約1或約6。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的水合物是一水合物或六水合物。在本發(fā)明的一水合物的某些實(shí)施方案中，7jC合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約1。在本發(fā)明的六水合物的某些實(shí)施方案中，水合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是從約4至約6。在本發(fā)明的六水合物的某些實(shí)施方案中，水合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是從約5至約6。在本發(fā)明的六水合物的某些實(shí)施方案中，7JC合物的水與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約6。7K合物的乳酸鹽還可以包括單和二酸鹽形式等。優(yōu)選的乳酸鹽是式I化合物的單乳酸鹽。還包括二乳酸鹽、三乳酸鹽以及中間體和更高等級(jí)的鹽，并且這些鹽可以根據(jù)制備酸加成鹽的常規(guī)方法通過將大于一當(dāng)量的乳酸與式I化合物組合形成。在本發(fā)明的7JC合物的某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式是結(jié)晶形式B、形式C、形式D或形式E。形式B、C、D和E可以通過下面任何一種或多種固體狀態(tài)技術(shù)來表征，例如X-射線粉末衍射(XRPD)、單晶X射線衍射、差示掃描量熱法(DSC)、動(dòng)態(tài)蒸氣吸收(DVS)、晶體形態(tài)學(xué)、固體狀態(tài)核磁共振、拉曼散射、紅外(IR)光譜法、熱重量分析(TG)、熱重量分析法偶聯(lián)傅立葉變換紅外(FTIP)光譜法(TG-FTIR)等。在某些實(shí)施方案中，形式B、C、D和E可以通過它們的XRPD圖i普來鑒定。在某些實(shí)施方案中，形式B、C、D和E可以通過其DSC圖鐠來鑒定。在某些實(shí)施方案中，形式B、C、D和E可以通過晶體形態(tài)學(xué)來鑒定。在某些實(shí)施方案中，形式B、C、D和E可以通過其DVS周期來鑒定。其它技術(shù)(單獨(dú)或與本文描述的技術(shù)組合)也可以用于鑒定形式B、C、D和E。形式B在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式是結(jié)晶形式B。結(jié)晶形式B的特征在于是式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶一水合物。在形式B的某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。形式B可以通過圖6提供的其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜來鑒定。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式B具有基本上如圖6(實(shí)施例10提供的2-0值)所示的XRPD圖鐠，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-9值可以變化約±0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式B—致的粉末X射線衍射的2-0數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例10提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-0值。因此，實(shí)施例10列出的峰分布可以加或減約0.2。變化。本發(fā)明的結(jié)晶形式B還可以通過其差示掃描量熱法(DSC)圖i普來識(shí)別，其在約155'C處(峰最大)有特征吸熱峰并且AH100J/g。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式B具有基本上如上面描述的基本上具有吸熱的DSC跡線，應(yīng)當(dāng)理解的是術(shù)語"基本上，，在該情況下表示特征(例如吸熱、放熱、基線漂移等)可以變化約士4。C。對(duì)于DSC，已知觀測(cè)的溫度取決于溫度變化的速率以及樣品制備技術(shù)和所用的特別儀器。因此，本文關(guān)于DSC圖傳報(bào)告的數(shù)值可以加或減約4'C變化。形式B樣品的TG-FTIR分析顯示失重約3.7%。在加熱速率為10K/分鐘時(shí)失重在剛高于環(huán)境溫度時(shí)開始并且接近150。C時(shí)3.7%的水完全除去。KarlFisher滴定(也測(cè)得約3.7%)的含水量進(jìn)一步分析證實(shí)TG-FTIR中的失重基本上相應(yīng)于含水量。盡管不希望受到任何特別理論的束縛，形式B的特征在于是一水合物，因?yàn)槔碚撋鲜絀化合物的單乳酸鹽的一水合物的預(yù)期含水量是3.7%。結(jié)晶形式B可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式B可以通過在溫度約20。C至約60'C下將形式A懸浮于包含水和有機(jī)溶劑的溶液中制備，其中有機(jī)溶劑包括醇類、酮類、有機(jī)腈或它們的混合物，并且其中水在溶液中存在的量約5%至約20%體積。制備形式B的實(shí)例方法如下(a)在溫度約20'C至約60。C下將形式A懸浮于包含水和有機(jī)溶劑的溶液中足夠獲得形式B的時(shí)間；并且(b)分離形式B。適合的有機(jī)溶劑包括新形成的形式B不易溶解的那些溶劑，以便可以分離形式B。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇、二元醇等)、酮類(例如丙酮、曱基乙基酮等)和腈類(例如乙腈、丙腈等)、它們的混合物等。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括乙醇、丙酮和甲基乙基酮中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括醇類，例如甲醇或乙醇。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括酮類，例如丙酮或甲基乙基酮。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括腈類，例如乙腈。溶液中的含水量典型地小于約20%體積。在某些實(shí)施方案中，水在溶液中存在的量約5%至約20%體積。在某些實(shí)施方案中，水在溶液中存在的量約5%至約10%體積。在某些實(shí)施方案中，水在溶液中存在的量約10%至約20%體積。懸浮是在獲得形式B的任何適合溫度下進(jìn)^f亍的，例如溫度約20。C至約60X:。在某些實(shí)施方案中，懸浮是在溫度約20。C至約30。C下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，懸浮是在溫度約23'C下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，懸浮是在溫度約40。C至約60。C下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，懸浮是在溫度約50'C下進(jìn)行的。懸浮可以進(jìn)行足夠獲得形式B的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，懸浮進(jìn)行了約20小時(shí)至約100小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，懸浮進(jìn)^f亍了約20小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，懸浮進(jìn)4亍了約50小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，懸浮進(jìn)行了約IOO小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，水在溶液中存在的量約10%體積；有機(jī)溶劑包括乙醇、丙酮和甲基乙基酮中的一種或多種；并且懸浮是在溫度約20X:至約3(TC下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，水在溶液中存在的量約5%體積；有機(jī)溶劑包括乙腈；并且懸浮是在溫度約40。C至約60。C下進(jìn)行的。形式A在溶液中的起始濃度可以變化?？梢哉J(rèn)為溶液中的水與形式B(其是7K合物)的形成有關(guān)。在某些實(shí)施方案中，形式A在溶液中的濃度是約100至約400或約120mg/mL。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到懸浮步驟中的形式A可以根據(jù)本文描述的多種方法產(chǎn)生。在某些實(shí)施方案中，形式A的產(chǎn)生和將形式A懸浮于溶液中獲得形式B可以在一個(gè)過程中進(jìn)行。形式C在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jc合物形式是結(jié)晶形式C。結(jié)晶形式C的特征在于是式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物，其中水合物含量位于單和倍半水合物之間。在形式C的某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。形式C可以通過圖7提供的其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜來鑒定。相對(duì)顯著的2-0峰發(fā)現(xiàn)于約3.2°至約3.6°、約6.5°至約7.1。、約9.8°至約10.6°、約13.3°至約14.1°、約17.6°至約17.8°、約18.8。、約20.2°、約24.7。至約24.9。、約27.3°至約27.5。、約28.0°以及約29.0°至約29.3°處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式C具有基本上如圖7(實(shí)施例ll提供的2-0值)所示的XRPD圖i普，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-9值可以變化約士0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式c一致的粉末x-射線衍射的2-e數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例ii提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-e值。因此，實(shí)施例11列出的峰分布可以加或減約0.2。變化。如圖7提供的形式C的XRPD圖譜可以輕微變化，這表明形式C可以吸附可變量的水。更高的含水量可能導(dǎo)致輕微的晶格擴(kuò)張(更大的d-間距)，XRPD峰的并發(fā)遷移至更小角度。本發(fā)明的結(jié)晶形式C還可以通過其差示掃描量熱法(DSC)圖譜來識(shí)別，其在約50'C和約80X:之間顯示出很小的放熱信號(hào)，這歸因于少量殘留無定形形式的結(jié)晶。在約80和約140'C間的數(shù)個(gè)小的吸熱信號(hào)(在約109r、115。C和127'C)和一個(gè)小的放熱信號(hào)(在約121。C)表明發(fā)生了多元相轉(zhuǎn)變。這些作用隨后是一個(gè)強(qiáng)的吸熱信號(hào)(AH-35J/g)，其峰接近約150'C。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式C具有DSC跡線，其基本上具有上面描述的數(shù)值，其中術(shù)語"基本上，，在該情況下表示特征(例如吸熱、放熱、基線漂移等)可以變化約士4'C。對(duì)于DSC,已知觀測(cè)的溫度取決于溫度變化的速率以及樣品制備技術(shù)和所用的特別儀器。因此，本文關(guān)于DSC圖譜報(bào)告的數(shù)值可以加或減約4'C變化。形式C樣品的TG-FTIR分析顯示失重約4.6%,其相應(yīng)于位于單和倍半水合物之間的量。在DVS試驗(yàn)中的形式C的觀察(例如實(shí)施例11中提供的)顯示在測(cè)量開始時(shí)含水量約6.5%并且在測(cè)量結(jié)束時(shí)約4.8%。但是，回收樣品的拉曼光譜基本上相應(yīng)于形式C。盡管不希望受到任何特別理論的束縳，形式C發(fā)現(xiàn)的不可逆性的原因相信是由于某些殘留的無定形物質(zhì)在測(cè)量過程中發(fā)生了結(jié)晶。那么形式(的含水量的確是約4.6%，正如本文顯示的在DSC試驗(yàn)中所用的樣品中發(fā)現(xiàn)的。該水的量相應(yīng)于每分子式單位含4/3水分子(即倍半水合物)。結(jié)晶形式C可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式C可以通過在溫度約O'C至約l(TC下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到式I化合物的乳酸鹽的水溶液中制備。在某些實(shí)施方案中，形式C可以通過在相對(duì)濕度從約50%至約75%、在溫度從約4(TC至約80。C下與式I化合物的乳酸鹽的無定形形式接觸來制備。制備形式C的實(shí)例方法如下(a)在溫度約O'C至約IO'C下將有機(jī)溶劑蒸氣擴(kuò)散到所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的水溶液中足夠獲得形式C的時(shí)間；并且(b)分離形式C。適合的有機(jī)溶劑包括新形成的形式C不易溶解的那些溶劑，以便可以分離形式C。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇、二元醇等)、酮類(例如丙酮、甲基乙基酮等)和腈類(例如乙腈、丙腈等)、它們的混合物等。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括有機(jī)腈，例如乙腈。在某些實(shí)施方案中，在溫度約o。c至約IO'C下形成形式C后，更多的有機(jī)溶劑(其蒸氣用于擴(kuò)散)可以任選在步驟(a)中加入到混合物中。擴(kuò)散可以在適合的溫度下(例如約O'C至約IO'C)進(jìn)行以獲得形式C。在某些實(shí)施方案中，擴(kuò)散是在溫度約5。C下進(jìn)行的。將擴(kuò)散進(jìn)行足夠獲得形式C的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，擴(kuò)散進(jìn)行約20小時(shí)至約100小時(shí)。式I化合物的乳酸鹽在溶液中的濃度可以不同。在某些實(shí)施方案中，濃度約IOOmg/mL或更高。在某些實(shí)施方案中，濃度約200mg/mL或更高。在某些實(shí)施方案中，濃度約300mg/mL或更高。在某些實(shí)施方案中，濃度從約300mg/mL至約400mg/mL。制備形式C的另一個(gè)實(shí)例方法如下在相對(duì)濕度從約50%至約75%、溫度從約4CTC至約80。C下與式I化合物的乳酸鹽的無定形形式接觸足夠獲得形式C的時(shí)間。無定形形式可以通過本文實(shí)施例8描述的方法制備。接觸可以在溫度從約40。C至約80。C下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，溫度從約60。C至約80。C。在某些實(shí)施方案中，溫度從約70。C至約80。C。在某些實(shí)施方案中，溫度約80。C。在某些實(shí)施方案中，溫度從約40'C至約60。C。在某些實(shí)施方案中，溫度從約40'C至約50'C。在某些實(shí)施方案中，溫度約50'C。接觸可以進(jìn)行足夠獲得形式C的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約6小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約20小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約1天或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約2天或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約3天或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約4天或更長(zhǎng)。盡管不希望受到任何特別理論的束綽，但是可以認(rèn)為在接觸過程中溫度越高，形成形式c需要的時(shí)間相對(duì)越短。本文所用的"無定形形式"指的是式I化合物的乳酸鹽的無水、非結(jié)晶形式，其可以例如通過實(shí)施例8描述的凍干方法制備。無定形形式樣品可以通過XRPD圖諳和DSC(如實(shí)施例8和9所示)表征。圖5提供了無定形形式的XRPD圖語的典型實(shí)例。形式D在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7K合物形式是結(jié)晶形式D。在形式D的某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。形式D可以通過其X射線-粉末衍射(XRPD)圖語來鑒定，圖8提供了一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-0峰是在約4.0°、約8.0。、約11.5°、約12.0°、約14.3°、約15.8°、約16.4。、約20.1°、約21.2°、約22.0°、約23.6。、約27.2°以及約27.9°處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式D具有基本上如圖8(實(shí)施例12提供的2-6值)所示的XRPD圖鐠，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-e值可以變化約士0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式D—致的粉末X-射線衍射的2-e數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例12提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-e值。因此，實(shí)施例12列出的峰分布可以加或減約0.2。變化。本發(fā)明的結(jié)晶形式D還可以通過其差示掃描量熱法(DSC)圖譜來進(jìn)一步識(shí)別，其顯示出多個(gè)轉(zhuǎn)變，在接近約75'C處有吸熱信號(hào)(AH13J/g),隨后是在接近約147。C處有第二個(gè)吸熱信號(hào)(AH27J/g)并且在接近約163°C處有放熱信號(hào)，并且在接近約191。C處還有一個(gè)吸熱信號(hào)(AH31J/g)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式D具有基本上如上面描述的DSC跡線，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示特征(例如吸熱、放熱、基線漂移等)可以變化約士4。C。對(duì)于DSC，已知觀測(cè)的溫度取決于溫度變化的速率以及樣品制備技術(shù)和所用的特別儀器。因此，本文關(guān)于DSC圖鐠報(bào)告的數(shù)值可以加或減約4。C變化。將新制備的形式D的樣品(參見實(shí)施例12中的制備)通過TG-FTIR、KarlFischer滴定和DVS分析，實(shí)施例12中提供了數(shù)據(jù)。TG-FTIR和KarlFischer滴定顯示的失重歸因于水。因此形式D是水合物，例如一水合物。結(jié)晶形式D可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式D可以通過在溫度約80。C至約150。C下將式I化合物的乳酸鹽的無定形形式與具有相對(duì)濕度約30%或更低的惰性氣氛下接觸來制備。無定形形式可以通過本文實(shí)施例8描述的方法制備。接觸是在相對(duì)濕度約30%或更低時(shí)進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，相對(duì)濕度約20%或更低。在某些實(shí)施方案中，相對(duì)濕度約10%或更低。在某些實(shí)施方案中，相對(duì)濕度約5%或更低。接觸可以在基本上不含水的惰性氣氛下進(jìn)行的。接觸還可以在溫度約80。C至約150。C下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，溫度約100。C至約120°C。在某些實(shí)施方案中，溫度約110。C至約120°C。在某些實(shí)施方案中，溫度約110。C。在某些實(shí)施方案中，溫度約120。C。將接觸進(jìn)行足夠獲得形式C的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約4小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約5小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，接觸持續(xù)約5小時(shí)或更長(zhǎng)。形式E在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式是結(jié)晶形式E。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式E的特征在于是式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶多水合物(例如六水合物)。在形式E的某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。在形式E的某些實(shí)施方案中，水合物的含水量與乳酸鹽的摩爾比例是從約4至約6。在形式E的某些實(shí)施方案中，7K合物的含水量與乳酸鹽的摩爾比例是從約5至約6。在形式E的某些實(shí)施方案中，7JC合物的含水量與乳酸鹽的摩爾比例是約6。形式E可以通過其X-射線粉末衍射(XRPD)圖鐠來鑒定，圖9提供了一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-6峰是在約6.1°、約8.4°、約8.7°、約12.1°、約13.4。、約14.9°、約18.1。、約19.0。、約20.1。、約21.1。、約21.5。、約22.6°、約24.1。、約24.5°、約25.0。、約25.5。、約27.70、約30.10以及約30.60處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式E具有基本上如圖9(實(shí)施例13提供的2-0值)所示的XRPD圖譜，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-e值可以變化約士0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式E—致的粉末X射線衍射的2-e數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例13提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-e值。因此，實(shí)施例13列出的峰分布可以加或減約0.2。變化。本發(fā)明的結(jié)晶形式E可以通過其差示掃描量熱法(DSC)圖譜來進(jìn)一步識(shí)別，其顯示出多個(gè)轉(zhuǎn)變。最顯著的峰相應(yīng)于接近約76。C處的吸熱信號(hào)(AH71J/g),隨后是分別在約卯。C處和約93'C處有一個(gè)小的吸熱信號(hào)和一個(gè)小的放熱信號(hào)，并且在接近約128。C處有一個(gè)更強(qiáng)的吸熱信號(hào)(AH36J/g)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式E具有基本上如上面描述的DSC跡線，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示特征(例如吸熱、放熱、基線漂移等)可以變化約士4。C。對(duì)于DSC,已知觀測(cè)的溫度取決于溫度變化的速率以及樣品制備技術(shù)和所用的特別儀器。因此，本文關(guān)于DSC圖譜報(bào)告的數(shù)值可以加或減約4'C變化。形式E的TG分析顯示失重約9%至約18%。在加熱速率為10K/分鐘時(shí)，失重在剛高于環(huán)境溫度時(shí)開始并且在接近160。C時(shí)水基本上除去。包含18%失重(相應(yīng)于水合物失水)的樣品表明形式E可以是六7jc合物。在DVS試驗(yàn)中的形式E的考察顯示在溫度約30。C或更低的濕潤(rùn)條件下形式E是相對(duì)穩(wěn)定的。結(jié)晶形式E可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式E可以通過將形式A懸浮于水中制備。在某些實(shí)施方案中，形式E可以通過將結(jié)晶形式E的晶種播種到式I化合物的乳酸鹽的水溶液中制備，其中溶液的濃度約100至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，形式E可以通過將所述的式I化合物的乳酸鹽在溶劑中結(jié)晶來制備，其中溶劑包含約1至約10%體積的水和約90至約99%體積的有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，形式E可以通過在溫度約5'C下將所述的式I化合物的乳酸鹽的無定形形式懸浮于溶劑中至少約5天來制備，其中溶劑包含約5%體積的水和約95%體積的乙腈。在某些實(shí)施方案中，形式E可以通過在溫度約2'C至約30'C下將所述的式I化合物的所述的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中制備，其中所述的水溶液的濃度是約100至約300mg/mL，并且所述的溶劑包含乙酸乙酯和四氫呋喃。在某些實(shí)施方案中，形式A在水中的量從約100mg/mL至約400mg/mL。在某些實(shí)施方案中，該量從約100mg/mL至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，該量從約200mg/mL至約400mg/mL。在某些實(shí)施方案中，該量從約300mg/mL至約400mg/mL。在某些實(shí)施方案中，該量從約350mg/mL至約400mg/mL。在某些實(shí)施方案中，懸浮是在溫度約20。C至約30。C下進(jìn)行以獲得形式E。在某些實(shí)施方案中，懸浮是在溫度約23'C下進(jìn)行的。將懸浮進(jìn)行足夠獲得形式E的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，懸浮進(jìn)行約15小時(shí)至約100小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，懸浮進(jìn)行約24小時(shí)。在某些實(shí)施方案中，懸浮進(jìn)行約48小時(shí)。制備形式E的另一個(gè)實(shí)例方法是通過將結(jié)晶形式E的晶種^Nt到所述的式I化合物的乳酸鹽的水溶液中，其中溶液的濃度是從約100至約200mg/mL,以4更形成形式E，然后可以分離形式E。在某些實(shí)施方案中，溶液的濃度是從約100至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，溶液的濃度是從約150至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，溶液的濃度是從約180至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，溶液的濃度是約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，相對(duì)于溶液，結(jié)晶形式E播種的量是從約30至約50mg/mL。在某些實(shí)施方案中，相對(duì)于溶液，結(jié)晶形式E纟番種的量是約40mg/mL。制備形式E的其它實(shí)例方法是通過將式I化合物的乳酸鹽在溶劑中結(jié)晶，其中溶劑包含約1至約10%體積的水和約90至約99%體積的有機(jī)溶劑。典型的方法如下(a)將式I化合物與溶劑混合，其中溶劑包含約1至約10%體積的水和約卯至約99。/。體積的有機(jī)溶劑；(b)加熱'混合物；(c)冷卻混合物；并且(d)分離形式E。劑(和/或與水組合)，以1更可以分離形式E。有才幾溶劑的實(shí)例包括醚類(例如THF)或酯類(例如乙酸乙酯)。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括THF。在某些實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑包括乙酸乙酯。在某些實(shí)施方案中，式I化合物在溶劑中的量是從約10mg/mL至約20mg/mL。在某些實(shí)施方案中，式I化合物在溶劑中的量是約15mg/mL。將混合物加熱至式I化合物能溶解于溶劑中的溫度。在某些實(shí)施方案中，將混合物加熱至接近溶液沸騰溫度的溫度，以利于式I化合物的溶解。混合物(即溶液)可以冷卻至利于形式E從混合物中沉淀的溫度。在某些實(shí)施方案中，將混合物冷卻至溫度約25。C或更低。在某些實(shí)施方案中，將混合物冷卻至溫度約15'C或更低。在某些實(shí)施方案中，將混合物冷卻至溫度約10。C或更低。在某些實(shí)施方案中，將混合物冷卻至溫度約5。C或更低。在某些實(shí)施方案中，結(jié)晶形式E可以從無定形形式(實(shí)施例9中描述的實(shí)例制備)獲得。制備形式E的一個(gè)實(shí)例方法是通過在溫度約5'C下將式I化合物的乳酸鹽的無定形形式懸浮于溶劑中至少約5天，其中溶劑包含約5%體積的水和約95%體積的乙腈。然后將獲得的形式E從產(chǎn)生的懸浮液中分離出來。制備形式E的其它實(shí)例方法是通過在溫度約2'C至約30'C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中，其中水溶液的濃度是約100至約300mg/mL，并且溶劑包含乙酸乙酯和四氫呋喃。該方法的一個(gè)實(shí)例方法如下(a)在溫度約2'C至約30。C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液加入到第一種溶劑中以形成第一種混合物，其中水溶液的濃度是約100至約400mg/mlj;(b)在溫度約2。C至約30。C下將第二種溶劑加入到第一種混合物中以形成第二種混合物；(c)在溫度約2'C至約30'C下將第二種混合物混合足夠形成形式E的時(shí)間；并且(d)分離形式E。在某些實(shí)施方案中，步驟(a)-(c)是在溫度約2'C至約20C下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，步驟(a)-(c)是在溫度約2'C至約IO匸下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，步驟(a)-(c)是在溫度約2'C至約5"C下進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，水溶液的濃度是約200至約400mg/mL。在某些實(shí)施方案中，水溶液的濃度是約300至約400mg/mL。在某些實(shí)施方案中，水溶液的濃度是約300至約350mg/mL。在某些實(shí)施方案中，第一種溶劑包括醚類，例如THF。在某些實(shí)施方案中，第一種溶劑包括THF。在某些實(shí)施方案中，THF與水溶液的體積比例是約5:1。在某些實(shí)施方案中，第二種溶劑包括酯類，例如乙酸乙酯。在某些實(shí)施方案中，第二種溶劑包括乙酸乙酯。在某些實(shí)施方案中，乙酸乙酯與水溶液的體積比例是約10:1。在某些實(shí)施方案中，第一種溶劑包括THF并且第二種溶劑包括乙酸乙酯。在其它實(shí)施方案中，在第二種混合物中水溶液、乙酸乙酯和四氫呋喃的體積比例是1:10:5?？梢詫⒌诙N混合物混合足夠形成形式E的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，將第二種混合物混合約4小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將第二種混合物混合約10小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將第二種混合物混合約20小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將笫二種混合物混合約25小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將第二種混合物混合約26小時(shí)或更長(zhǎng)。本文提供的制備結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D和形式E)的方法可以獲得基本上單一純的形式(例如包含小于約20%、約10%、約5%或約3。/。重量的雜質(zhì)、無定形物質(zhì)和/或其它結(jié)晶形式的組合物)以及富集單一形式的混合物(例如相對(duì)于例如雜質(zhì)、無定形物質(zhì)或其它結(jié)晶形式，包含大于約50%重量的形式B的混合物)。因此，本發(fā)明還提供了包含形式B、形式C、形式D或形式E的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式1化合物的乳酸鹽的總7片合物的至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95。/?；蛑辽偌s99。/o重量以形式B存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的總水合物的至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99%重量以形式C存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的總7JC合物的至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95。/。或至少約99。/。重量以形式D存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的總7JC合物的至少約50y。、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99。/。重量以形式E存在。在組合物中不同結(jié)晶形式的量可以通過常規(guī)分光鏡方法(例如X-射線粉末衍射、DSC等)測(cè)定。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7K合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)以及可藥用載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等的固體組合物(即制劑)，用于治療或改善多種與VEGF-RTK活性相關(guān)的障礙，更特別的是例如與癌癥相關(guān)的血管生成。賦形劑、稀釋劑、粘合劑、載體等包括但不限于微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鉤、正磷酸鉤、淀粉羥乙酸鈉(NaSG)、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素(CC)、月桂^i^危酸鈉(SLS)、吐溫、聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、硬脂酸鉤、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉和二氧化硅。在某些實(shí)施方案中，組合物是適于壓緊、壓片和/或口服施用的粉末形式。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體組合物包括治療有效劑量的式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)。治療有效劑量指的^A以獲得給定障礙的癥狀改善的式I化合物的乳酸鹽的7jC合物的量。本發(fā)明的固體藥物組合物可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法(例如常規(guī)制粒、混合、溶解、包嚢、凍干、乳化或研磨方法等)制備。固體組合物可以是例如顆粒劑、散劑、片劑或膠嚢劑形式。本組合物可以配制成多種施用途徑，例如口月良施用、經(jīng)粘膜施用和皮下施用。為了測(cè)定施用后患者的化合物的量，可以采取某些處理步驟。2003年11月7日由Vora等人提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/517,915，題目為"MethodsofTreatingCancerandRelatedMethods(治療癌癥的方法及相關(guān)方法)"中描述了該方法，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考?？诜⒖谇缓蜕嘞率┯?，散劑、混懸劑、顆粒劑、片劑、丸劑、膠嚢劑、軟膠嚢劑和膠嚢形片劑是可接受的固體劑型。這些劑型可以例如通過將式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)與至少一種添加劑或賦形劑(例如淀粉)或其它添加劑混合來制備。適合的添加劑或賦形劑是蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖醇、葡聚糖、山梨醇、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、殼多糖、殼聚糖、果膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物或甘油酯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮。任選的是口服劑型可以包含其它成分以有助于施用，例如無活性的稀釋劑、或潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)、或防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯或山梨酸)、或抗氧化劑(例如抗壞血酸、生育酚或半胱氨酸)、崩解劑、或螯合劑(例如EDTA)、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、甜味劑、矯味劑或芳香劑。此外，可以加入染料或色素用于鑒別。片劑和丸劑還可以用本領(lǐng)域已知的適合的包衣材料處理，例如濕度保護(hù)包衣、腸包衣或緩釋包衣。在某些實(shí)施方案中，包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的組合物是以儲(chǔ)存容器(例如小瓶)中的粉末形式提供。在某些實(shí)施方案中，小瓶是密封的，并且在其它實(shí)施方案中，小瓶可以用惰性氣體抽成真空并且塞住。除了上面描述的那些代表性的劑型，可藥用賦形劑和載體通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且因此包括在本發(fā)明中。該賦形劑和載體例如在"RemingtonsPharmaceuticalSciences"MackPub.Co.,NewJersey(1991)中被描述，將其并入本文作為參考。本發(fā)明的制劑可以設(shè)計(jì)成如下面描述的短期作用、速釋、長(zhǎng)期作用和緩釋。因此，藥物制劑還可以配制成控釋或緩釋。包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7K合物形式(例如形式B、形式c、形式D或形式E)的本組合物還包括例如膠束或脂質(zhì)體，或某些其它包裹形式，或可以以緩釋形式施用以提供延長(zhǎng)儲(chǔ)存和/或釋放作用。因此，藥物制劑可以壓制成小丸或圓柱狀并且作為貯庫注射劑或植入劑(例如支架)通過肌內(nèi)或皮下植入。這類植入劑可以使用已知的惰性物質(zhì)，例如硅酮和生物可降解聚合物。取決于疾病的狀況、個(gè)體的年齡、體重、通常健康狀況、性別和飲食、劑量間隔、施用途徑、排泄速率和藥物組合，可以調(diào)配特別的劑量。包含有效量的任何上面劑型很好地在常規(guī)試驗(yàn)的范圍內(nèi)，并且因此很好地在本發(fā)明的范圍內(nèi)。治療有效劑量可以取決于施用途徑和劑型而不同。式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)可以在顯示出高治療指數(shù)的制劑中提供。治療指數(shù)典型地理解為毒性與治療作用間的劑量比，其可以以LDs。與EDso間的比例表示。LDsq是50。/。的人數(shù)致死的劑量并且EDs()是50。/。的人數(shù)治療有效的劑量。LDso和EDso是通過在動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)或試驗(yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)操作來確定的。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是治療需要血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的患者的方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是抑制患者肺瘤生長(zhǎng)的方法，給方法包括給患有腫瘤的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是抑制患者毛細(xì)血管增殖的方法，該方法包括根據(jù)需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是制備固體藥物制劑的方法，該方法包括將式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)與可藥用載體混合。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)的固體制劑(通過給患者口服施用制劑)治療患者的方法。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式相應(yīng)于形式B、形式C、形式D或形式E。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7K合物形式相應(yīng)于形式B。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7JC合物形式相應(yīng)于形式C。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物形式相應(yīng)于形式D。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7JC合物形式相應(yīng)于形式E。在某些實(shí)施方案中，固體制劑是粉末形式。在某些實(shí)施方案中，固體制劑可以通過將包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7JC合物形式的粉末壓緊或其它處理來制備的。在其它實(shí)施方案中，固體制劑可以以丸劑、片劑、膠嚢劑或膠嚢形片劑形式制備。在某些實(shí)施方案中，固體制劑中存在的I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式在環(huán)境條件下基本上保持結(jié)晶水合物形式(例如形式B、形式C、形式D或形式E)超過約36小時(shí)、超過約1周、超過約1個(gè)月、超過約6個(gè)月或超過約1年。根據(jù)治療患者的方法的實(shí)施方案，患者可以是癌癥患者。在某些實(shí)施方案中，患者被診斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。在其它實(shí)施方案中，患者是頑固性患者，例如對(duì)預(yù)先存在的治療或治療方案(包括開出的/臨床的劑量表)產(chǎn)生抵抗的患者。在某些實(shí)施方案中，患者可以用小于最大耐受劑量(MTD)的劑量來治療，例如劑量約0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸鹽。本文所用的"MTD"指的是在診斷、預(yù)防或治療操作中機(jī)體能耐受并且沒有實(shí)質(zhì)傷害的最高劑量。MTD在上下文關(guān)于生理功能變化(其,皮預(yù)測(cè)改變患者的生存期)中論述。因素包括相對(duì)于對(duì)照在體重增加方面不超過10%的降低、耙器官毒性和臨床病理參數(shù)的顯著變化。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體制劑在給患者服用時(shí)是固體，其包括例如直接攝取(例如通過嘴)丸劑、片劑、膠囊劑、膠嚢形片劑等，相反的是例如攝取由固體制劑與液體介質(zhì)在攝取前混合制成的溶液劑或混懸劑。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)，在個(gè)體血漿中CmaJ々20至4000ng/mL的式I化合物或在個(gè)體血中Cmax約40至8000ng/mL的式I化合物；(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約10至2，000ng/mL的化合物或在施用于個(gè)體后24小時(shí)在個(gè)體血中約20至4，000ng/mL的化合物，或(c)當(dāng)施用于個(gè)體時(shí)，在個(gè)體血漿中AUC約500至60,000ng*h/mL的化合物或在個(gè)體血中約750至120,000ng*h/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)在個(gè)體血漿中Cmax約50至500ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約100至1000ng/mL的4匕合物；(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約20至l，OOOng/mL的化合物或在施用后24小時(shí)在個(gè)體血中約40至2,000ng/mL的化合物；或(c)在個(gè)體血漿中AUC約l，OOO至30,000ng*h/mL的4匕合物或在個(gè)體血中約1，500至60,000ng*h/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)在個(gè)體血漿中C咖x約50至250ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約100至500ng/mL的化合物；(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約40至500ng/mL的化合物或在施用后24小時(shí)在個(gè)體血中約80至l，OOOng/mL的化合物，或(c)在個(gè)體血漿中AUC約2,000至15,000ng*h/mL的化合物或在個(gè)體血中約3,000至30,000ng*h/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供下面中的至少一個(gè)(a)在個(gè)體血漿中CmaJ々75至l50ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約150至300ng/mL的4匕合物；或(b)在施用后24小時(shí)在個(gè)體血漿中約40至250ng/mL的化合物或在施用后24小時(shí)在個(gè)體血中約80至500ng/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供在個(gè)體血漿中Cmax約100至2000ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約200至4000ng/mL的化合物。在其它實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的固體制劑的每個(gè)單位劑量足以提供在個(gè)體血漿中Cmax約100至1000ng/mL的化合物或在個(gè)體血中Cmax約200至2000ng/mL的化合物。形式H和形式I形式H第三方面，本發(fā)明尤其是提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7JC合物的介晶形式(形式H)。形式H的特征在于是固體狀態(tài)形式，其是部分結(jié)晶。此類固體形式在本文中被定義為"中間相"或"介晶"形式。參見例如B.Wunderlich，Macromol.Symp.113，p.51-65(1997)和ThermochimicaActa340-341(1999)。形式H可以通過其X-射線粉末衍射(XRPD)圖鐠來鑒定，圖12中提供了一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-9峰是在約3.5°、約6.9。、約10.3°、約16.9°、約20.6。以及約26.8。處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式H具有基本上如圖12(實(shí)施例16提供的2-6值)所示的XRPD圖譜，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-e值可以變化約士0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式E—致的粉末X射線衍射的2-9數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例16提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-e值。因此，實(shí)施例16列出的峰分布可以加或減約0.2。變4匕。結(jié)晶形式H可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式H可以通過在溫度約O'C至約10。C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶^口入到溶劑中制備，其中所述的水溶液的濃度是約100至約350mg/mL，并且所述的溶劑包括乙腈。在某些實(shí)施方案中，形式H可以通過在溫度約20'C至約30'C下蒸發(fā)式I化合物的乳酸鹽的水溶液來制備。制備形式H的實(shí)例方法通過下面步驟進(jìn)行(a)在溫度約o。c至約iox:下將式i化合物的乳酸鹽的水溶液加入到溶劑中，其中水溶液的濃度是約100至約350mg/mL;并且溶劑包括乙腈；(b)在溫度約0至約10C下將步驟(a)中獲得的混合物保持足夠形成形式H的時(shí)間；并且(c)分離形式H。水溶液的濃度可以是約100至約350mg/mL。在某些實(shí)施方案中，水溶液的濃度是約200至約350mg/mL。在某些實(shí)施方案中，7jC溶液的濃度是約300至約350mg/mL。步驟(a)和(b)中的溫度可以是約0至約l(TC。在某些實(shí)施方案中，溫度是約2至約8。C。在某些實(shí)施方案中，溫度是約2至約5。C。在某些實(shí)施方案中，溫度是約2'C。在步驟(b)中，將混合物在溫度約0至約10。C下保持以形成形式H。在某些實(shí)施方案中，將步驟(b)中的混合物在溫度約0至約l(TC(例如2。C)下保持至少約24小時(shí)。制備形式H的另一個(gè)實(shí)例方法通過下面步驟進(jìn)行在溫度約20至約30'C下將式I化合物的乳酸鹽的水溶液蒸發(fā)足夠形成形式H的時(shí)間。蒸發(fā)可以在環(huán)境(即在23士2。C的氣候試驗(yàn)室里)下進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，蒸發(fā)是在快速N2氣流下(例如流速約0.4升/分鐘)進(jìn)行或蒸發(fā)是通過例如WO03/026797A2中描述的通道系統(tǒng)在慢速N2氣流下(例如約0.03升/分鐘)進(jìn)行。蒸發(fā)試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間約50至約75或約67小時(shí)，并且將產(chǎn)生的懸浮液平衡約50至約75或約68小時(shí)。本文提供的制備介晶形式(形式H)的方法可以獲得基本上單一純的形式(例如包含小于約20%、約10%、約5%或約3%重量雜質(zhì)、無定形物質(zhì)和/或其它結(jié)晶形式的組合物)以及富集單一純的形式的混合物(例如相對(duì)于例如雜質(zhì)、無定形物質(zhì)或其它結(jié)晶形式，包含大于50。/。重量的形式H的混合物)。因此，本發(fā)明還提供了包含形式H的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的總?cè)軇┗锏闹辽偌s50%、至少約70%、至少約80%、至少約卯％、至少約95%或至少約99Y。重量以形式H存在。在組合物中不同結(jié)晶形式的量可以通過常規(guī)分光鏡方法(例如X-射線粉末衍射、DSC等)測(cè)定。本發(fā)明還提供了包含式I化合物的乳酸鹽的介晶形式(形式H)以及可藥用載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等的固體組合物(即制劑)，用于治療或改善多種與VEGF-RTK活性相關(guān)的障礙，更特別的是例如與癌癥相關(guān)的血管生成。賦形劑、稀釋劑、粘合劑、載體等包括但不限于微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、正磷酸釣、淀粉羥乙酸鈉(NaSG)、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素(CC)、月桂基硫酸鈉(SLS)、吐溫、聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉和二氧化硅。在某些實(shí)施方案中，組合物是適于壓緊、壓片和/或口服施用的粉末形式。形式I第四方面，本發(fā)明尤其是提供式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物的中間態(tài)(形式I)，其是在水環(huán)境(例如包含充足量水的懸浮液)中形成的。因此，結(jié)晶形式I包含高含水量，其由KarlFischer滴定表明含水量約20%。形式I(作為濕潤(rùn)的半固體)可以通過其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜來鑒定，圖13中提供了一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-9峰是在約2.3°、約4.0。、約4.6°、約6.00、約8.1°、約9.0°、約9.80、約10.3。、約11.9°、約12.5。、約13.4。、約13.6°、約14.0。、約15.7。、約16.2。、約17.0。、約17.6。、約17.8。、約19.2。、約20.0。、約20.6。、約21.5。、約22.2。、約23.7。、約24.1°、約25.1。、約25.5。、約26.5。以及約30.0。處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式I具有基本上如圖13(實(shí)施例17提供的2-6值)所示的XRPD圖譜，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-6值可以變化約±0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式I一致的粉末X射線衍射的2-9數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例17提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-e值。因此，實(shí)施例17列出的峰分布可以加或減約0.2°變化。結(jié)晶形式I含有高含水量。形式I樣品的KarlFischer滴定顯示含水量約20%。結(jié)晶形式I可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式I可以通過將形式A與包含至少約50%體積的水的溶劑組合來制備。制備形式I的一個(gè)實(shí)例如下(a)將形式A加入到包含至少約50%體積的水的溶劑中，其中形式A與水的相對(duì)比例是從約100mg/mL至約350mg/mL;并且(b)在溫度約20至約30"C下將步驟(a)的混合物保持約3天或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，溶劑包含至少約50%體積的水。在某些實(shí)施方案中，溶劑是水。形式A加入到水中可以最初產(chǎn)生水溶液。在某些實(shí)施方案中，形式A在水中的量是從約100mg/mL至約350mg/mL。在某些實(shí)施方案中，形式A在水中的量是從約100mg/mL至約200mg/mL。在某些實(shí)施方案中，形式A在水中的量是從約125mg/mL至約150mg/mL。根據(jù)形式A與水的相對(duì)比例，一段時(shí)間(例如約6小時(shí))后最初溶液變成濃的并且高粘稠的糊狀物。該糊狀物可以放置(任選攪拌)約2天或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，放置時(shí)間是約3天或更長(zhǎng)以形成形式I。產(chǎn)生的糊狀物可以用于XRPD表征而無需分離。本文提供的制備式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物的中間態(tài)(形式I)的方法可以基本上產(chǎn)生單一純的形式(例如包含小于約20%、約10%、約5%或約3%重量雜質(zhì)、無定形物質(zhì)和/或其它結(jié)晶形式的組合物)以及富集單一純的形式的混合物(例如相對(duì)于例如雜質(zhì)、無定形物質(zhì)或其它結(jié)晶形式，包含大于50%重量的形式I的混合物)。因此，本發(fā)明還提供包含形式I的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的總?cè)軇┗锏闹辽偌s50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99%重量是以形式I存在。在組合物中不同結(jié)晶形式的量可以通過常規(guī)分光鏡方法(例如X-射線粉末衍射、DSC等)測(cè)定。載體、賦形劑、曰粘合劑、^r釋劑等的固體組合物(即制劑;f'用于治:或改善多種與VEGF-RTK活性相關(guān)的障礙，更特別的是例如與癌癥相關(guān)的血管生成。賦形劑、稀釋劑、粘合劑、載體等包括但不限于微晶纖維素、乳糖、磷酸氬鉀、正磷酸4丐、淀粉羥乙酸鈉(NaSG)、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧曱基纖維素(CC)、月桂基硫酸鈉(SLS)、吐溫、聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉和二氧化硅。在某些實(shí)施方案中，組合物是適于壓緊、壓片和/或口月良施用的粉末形式。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是治療需要血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的患者的方法，該方法包括給需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物的中間態(tài)(形式I)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是抑制患者腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括給患有腫瘤的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物的中間.態(tài)(形式I)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是抑制患者毛細(xì)血管增殖的方法，其包括根據(jù)需要的患者施用有效量的包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物的中間態(tài)(形式I)的固體藥物制劑。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是制備固體藥物制劑的方法，該方法包括將式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7jC合物的中間態(tài)(形式I)與可藥用載體混合。優(yōu)選的制劑是適于口服施用的粉末制劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使用包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物的中間態(tài)(形式I)的固體制劑(通過給患者口月l施用制劑)治療患者的方法。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶水合物形式的中間態(tài)(形式I)是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，固體制劑是粉末形式。在某些實(shí)施方案中，固體制劑可以通過將包含是I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶7K合物形式的中間態(tài)(形式I)的粉末壓緊或其它處理而制備。在其它實(shí)施方案中，固體制劑可以以丸劑、片劑、膠嚢劑或膠嚢形片劑形式制備。在某些實(shí)施方案中，固體制劑中存在的I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式在環(huán)境條件下基本上保持形式I超過約36小時(shí)、超過約1周、超過約1個(gè)月、超過約6個(gè)月或超過約1年。根據(jù)治療患者的方法的實(shí)施方案，患者可以是癌癥患者。在某些實(shí)施方案中，患者祐沴斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。在其它實(shí)施方案中，患者是頑固性患者，例如對(duì)預(yù)先存在的治療或治療方案(包括開出的/臨床的劑量表)產(chǎn)生抵抗的患者。在某些實(shí)施方案中，患者可以用小于最大耐受劑量(MTD)的劑量來治療，例如劑量約0.25至30mg/kg的式I化合物的乳酸鹽。本文所用的"MTD"指的是在診斷、預(yù)防或治療操作中機(jī)體能耐受并且沒有實(shí)質(zhì)傷害的最高劑量。MTD在上下文關(guān)于生理功能變化(其,皮預(yù)測(cè)改變患者的生存期)中論述。因素包括相對(duì)于對(duì)照在體重增加方面不超過10%的減少、耙器官毒性和臨床病理參數(shù)的顯著變化。溶劑化物第五方面，本發(fā)明尤其提供了式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物。本文所用的術(shù)語"溶劑化物"指的是包含非水溶劑分子(例如除了水之外的分子，例如有機(jī)溶劑1，4-二噴、烷、苯、甲苯、茴香醚等)的結(jié)晶物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是1，4-二噁烷-溶劑化物或苯-溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是l，4-二5惡烷-溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是苯-溶劑化物。在本發(fā)明的溶劑化物的某些實(shí)施方案中，溶劑含量與式I化合物的乳酸鹽的摩爾比例是約0.5。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物是半溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，溶劑化物中的乳酸鹽是單乳酸鹽。1，4-二哺、烷-溶劑化物形式F在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物是結(jié)晶1,4-二噁烷-溶劑化物。在1，4-二噁烷-溶劑化物的某些實(shí)施方案中，溶劑化物是半溶劑化物。在l，4-二噁烷-溶劑化物的某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶1，4-二哺、烷-溶劑化物是結(jié)晶形式F。結(jié)晶形式F的特征在于是式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶1,4-二^悉烷-半溶劑化物。在形式F的某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。形式F可以通過其X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜來鑒定，圖10中提供了一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-9峰是在約5.2。、約5.7。、約10.4。、約11.7°、約12.4°、約13.6°、約15.2°、約15.6。、約16.0°、約17.0°、約18.6。、約18.9°、約19.7。、約21.2°、約21.8°、約22.2°、約23.3°、約24.1°、約25.0°、約26.0。、約26.8°、約27.4°、約28.8°、約31.2。以及約31.7。處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式F具有基本上如圖IO(實(shí)施例14提供的2-e值)所示的XRPD圖i脊，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-0值可以變化約±0.2°。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式F—致的粉末X射線衍射的2-e數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例14提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-0值。因此，實(shí)施例14列出的峰分布可以加或減約0.2。變化。形式F樣品的TG-FTIR分析顯示失重約7.2%，該失重歸因于1，4-二、嗯烷的釋放。二噁烷的釋放主要發(fā)生在溫度約50'C至約16(TC之間。二噁烷釋放之后，產(chǎn)生的樣品的iH-NMR分析確證了式I化合物的乳酸鹽的化學(xué)完整性。因?yàn)榘肴軇┗锏睦碚?，4-二悉烷含量預(yù)計(jì)是8.4%,可以認(rèn)定形式F是1，4-二噁烷-半溶劑化物。結(jié)晶形式F可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式F可以通過從包含1，4-二噁烷的溶液中結(jié)晶形式F來制備。制備形式F的一個(gè)實(shí)例如下(a)將形式A懸浮于包含1，1二嗜、烷的溶液中；(b)將產(chǎn)生的懸浮液在一定溫度下攪拌足夠形成形式F的時(shí)間；并且(c)分離形式F。步驟(a)的溶液包含足夠獲得形式F的量的1，4-二喁烷。在某些實(shí)施方案中，溶液包含1，4-二噁烷和醚，例如甲基叔丁基醚。在某些實(shí)施方案中，溶液包含l，4-二噁烷和甲基叔丁基醚。在某些其它實(shí)施方案中，1,4-二噁烷與甲基叔丁基醚的比例是約1:1體積。懸浮液是在一定溫度下攪拌足夠形成形式F的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約2'C至約15。C下攪拌。在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約2'C至約IO'C下攪拌。在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約2'C至約8。C下攪拌。在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約5。C下攪拌。在某些實(shí)施方案中，將懸浮液攪拌約10小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將懸浮液攪拌約15小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將懸浮液攪拌約18小時(shí)或更長(zhǎng)。苯-溶劑化物形式G在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物是結(jié)晶苯-溶劑化物。在苯-溶劑化物的某些實(shí)施方案中，溶劑化物是半溶劑化物。在苯-溶劑化物的某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽是單乳酸鹽。在某些實(shí)施方案中，式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-溶劑化物是結(jié)晶形式G。結(jié)晶形式G的特征在于是式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶苯-半溶劑化物。在形式G的某些實(shí)施方案中，乳酸鹽是單乳酸鹽。形式G可以通過其X-射線粉末衍射(XRPD)圖鐠來鑒定，圖11中提供了一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-9峰是在約5.4°、約10.3°、約11.5°、約12.3°、約13.5°、約15.2°、約16.2°、約17.1°、約18.4°、約18.6°、約19.3。、約20.5°、約21.5。、約22.9°、約23.80、約24.7。、約25.9。、約26.3°、約26.8°、約27.3。、約28.9。、約31.2°以及約32.7°處。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的結(jié)晶形式G具有基本上如圖ll(實(shí)施例15提供的2-e值)所示的XRPD圖譜，其中術(shù)語"基本上"在該情況下表示單個(gè)峰的2-e值可以變化約土0.2。。峰的相對(duì)強(qiáng)度也可以變化，這取決于樣品制備技術(shù)、樣品制片程序和所用的特別儀器。與形式G—致的粉末X射線衍射的2-e數(shù)據(jù)由下面實(shí)施例15提供。如上面討論的，很多因素可以影響2-6值。因此，實(shí)施例15列出的峰分布可以加或減約0.2。變化。形式G樣品的TG-FTIR分析顯示在溫度范圍從約140。C至約180。C失重約7.4%,該失重歸因于苯的釋放。因?yàn)榘肴軇┗锏睦碚摫胶款A(yù)計(jì)是7.5%,可以認(rèn)定形式G是苯-半溶劑化物。結(jié)晶形式G可以通過本領(lǐng)域中許多方法中任何方法制備。在某些實(shí)施方案中，形式G可以通過從包含苯的溶液中結(jié)晶形式G來制備。制備形式G的一個(gè)實(shí)例如下(a)將形式A懸浮于包含苯的溶液中；(b)將懸浮液在一定溫度下攪拌足夠形成形式G的時(shí)間；并且(c)分離形式G。步驟(a)的溶液包含足夠獲得形式G的量的苯。在某些實(shí)施方案中，溶液包含至少50%體積的苯。在某些實(shí)施方案中，溶液包含至少80%體積的苯。在某些實(shí)施方案中，溶液包含至少90%體積的苯。在某些實(shí)施方案中，溶液是苯。懸浮液是在一定溫度下攪拌足夠形成形式G的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約10匸至約30^下攪拌-在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約20X:至約30。C下攪拌。在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約20。C至約25X:下攪拌。在某些實(shí)施方案中，懸浮液是在溫度約23X:下攪拌。在某些實(shí)施方案中，將懸浮液攪拌約15小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將懸浮液攪拌約24小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將懸浮液攪拌約48小時(shí)或更長(zhǎng)。在某些實(shí)施方案中，將懸浮液攪拌約72小時(shí)或更長(zhǎng)。本文提供的制備結(jié)晶溶劑化物形式(例如形式F和形式G)的方法可以基本上產(chǎn)生單一純的形式(例如包含小于約20%、約10%、約5°/?；蚣s3%重量雜質(zhì)、無定形物質(zhì)和/或其它結(jié)晶形式的組合物)以及富集單一純的形式的混合物(例如相對(duì)于例如雜質(zhì)、無定形物質(zhì)或其它結(jié)晶形式，包含大于50。/。重量的形式F的混合物)。因此，本發(fā)明還提供了包含形式F或形式G的組合物。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物的乳酸鹽的總?cè)軇?匕物的至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99。/。重量以形式F存在。在某些實(shí)施方案中，在組合物中式I化合物乳酸鹽的總?cè)軇┗锏闹辽偌s50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%或至少約99%重量是以形式G存在。在組合物中不同結(jié)晶形式的量可以通過常規(guī)分光鏡方法(例如X-射線粉末衍射、DSC等)測(cè)定。本發(fā)明還提供包含式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物形式(例如形式F和形式G)以及可藥用載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等的固體組合物(即制劑)，用于治療或改善多種與VEGF-RTK活性相關(guān)的障礙，更特別的是例如與癌癥相關(guān)的血管生成。賦形劑、稀釋劑、粘合劑、載體等包括但不限于微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、正磷酸鉤、淀粉羥乙酸鈉(NaSG)、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素(CC)、月桂基硫酸鈉(SLS)、吐溫、聚乙二醇(PEG)、聚維酮、羥丙基纖維素(HPMC)、硬脂酸鎂、硬脂酸釣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉和二氧化硅。在某些實(shí)施方案中，組合物是適于壓緊、壓片和/或口服施用的粉末形式。實(shí)施例實(shí)施例14-#J^-5-氟-3-[6-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)t2-酮、其乳酸鹽和形式A的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將5-氯-2-硝基苯胺(500g,2.898mol)和1-甲基腺漆(871g,8.693mol)》t^裝有冷凝器并且用N2沖洗的2000mL燒瓶中。將燒瓶^t^100°C的油浴中并且加熱直至5-氯-2-硝基苯胺完全反應(yīng)(通常過夜)，通過HPLC測(cè)定。在HPLC確認(rèn)5-氯-2-硝基苯胺消失之后，將反應(yīng)混合物在機(jī)械攪拌下直接倒入(仍是熱的)2500mL的室溫水中。將產(chǎn)生的混合物攪拌直至混合物達(dá)到室溫，然后將其過濾。將由此獲得的黃色固體加入到lOOOmL的水中并且攪拌30分鐘。將產(chǎn)生的混合物過濾，并且將產(chǎn)生的固體用TBME(500mL，2x)洗滌，然后使用橡膠擋板(dam)將其真空干燥l小時(shí)。將產(chǎn)生的固體轉(zhuǎn)移至干燥的托盤上并且在50。C的真空干燥箱內(nèi)干燥至恒重，獲得670g(97.8。/。)的標(biāo)題化合物，其為黃色粉末。方法B將5-氯-2-硝基苯胺(308.2g，1.79mol)加入到裝有高架攪拌器、冷凝器、進(jìn)氣口、加樣漏斗和溫度探針的4-頸5000mL圓底燒瓶中。然后將燒瓶用N2沖洗。在攪拌下向反應(yīng)燒瓶中加入1-甲基哌噢(758.1g，840mL，7.57mol)和200proof乙醇(508mL)。再次將燒瓶用N2沖洗，并且將反應(yīng)在N2下維持。將燒瓶在加熱套內(nèi)加熱至內(nèi)部溫度為97t!(+/-5*C)，并且在該溫度下維持直至反應(yīng)完成(通常約40小時(shí))，通過HPLC測(cè)定。反應(yīng)完成后，終止加熱并且在攪拌下將反應(yīng)冷卻至內(nèi)部溫度約20。C至25X:，將反應(yīng)攪拌2至3小時(shí)。除非已經(jīng)出現(xiàn)沉淀，否則向反應(yīng)混合物中加入5-(4-甲基-哌溱-l畫基)-2-硝基苯胺的晶種(0.20g，0.85mmo1)。歷經(jīng)約1小時(shí)向攪拌的反應(yīng)混合物中加入水(2，450mL)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在約20。C至30。C的溫度范圍內(nèi)。水加入完成后，將產(chǎn)生的混合物在溫度20'C至30。C下攪拌約1小時(shí)。然后將產(chǎn)生的混合物過濾并且將燒瓶和濾餅用水(3x2.56L)洗滌。將金黃色的固體產(chǎn)物在約50'C的真空干燥箱內(nèi)真空干燥至恒重，得到416g(98.6%產(chǎn)率)。方法C將5-氯-2-硝基苯胺(401g，2.32mol)加入到裝有高架攪拌器、冷凝器、進(jìn)氣口、加樣漏斗和溫度探針的4-頸12L圓底燒瓶中。然后將燒瓶用N2沖洗。在攪拌下向反應(yīng)燒瓶中加入1-甲基哌喚(977g，1.08L,9.75mol)和100。/。乙醇(650mL)。再次將燒瓶用]\2沖洗，并且將反應(yīng)在N2下維持。將燒瓶在加熱套內(nèi)加熱至內(nèi)部溫度為97。C(+/-5。C)，并且在該溫度下維持直至反應(yīng)完成(通常約40小時(shí))，通過HPLC測(cè)定。反應(yīng)完成后，終止加熱并且在攪拌下將反應(yīng)冷卻至內(nèi)部溫度約80°C，通過加樣漏斗歷經(jīng)1小時(shí)向混合物中加入水(3.15L)，同時(shí)將內(nèi)部溫度維持在82°(:(+/-3°(:)。水加入完成后，終止加熱并且將反應(yīng)混合物歷經(jīng)不少于4小時(shí)冷卻至內(nèi)部溫度為20-25。C.然后將反應(yīng)混合物在內(nèi)部溫度為20-30。C下再攪拌1小時(shí)。然后將產(chǎn)生的混合物過濾并且將燒瓶和濾餅用水(lxlL)、50%乙醇(lxlL)和95%乙醇(lxlL)洗滌。將金黃色的固體產(chǎn)物放置在干燥的盤中并且在約50'C的真空干燥箱內(nèi)真空干燥至恒重，得到546g(99。/。產(chǎn)率)。B.[6-(4-甲基-P底"秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯的合成方法A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將5000mL的4-頸燒瓶裝上攪拌器、溫度計(jì)、冷凝器和進(jìn)氣口/出氣口。向裝備好的燒瓶中加入265.7g(1.12mol，1.0當(dāng)量)的5-(4-曱基-哌喚-l誦基)-2-硝基苯胺和2125mL的200proofEtOH。將產(chǎn)生的溶液用Nz沖洗15分鐘。接著加入20.0g的5%Pd/C(50%H20w/w)。將反應(yīng)在40-50。C(內(nèi)部溫度)下劇烈攪拌同時(shí)向混合物中鼓入H2。通過HPLC每小時(shí)檢測(cè)反應(yīng)直至5-(4-曱基-派溱-l-基)-2-硝基苯胺消失。通常反應(yīng)時(shí)間是6小時(shí)。在所有5-(4-甲基-哌"秦-l-基)-2-硝基苯胺從反應(yīng)中消失后，將溶液用N2沖洗15分鐘。接著加入固體440.0g(2.25mol)的3-乙氧基-3-亞^J^丙酸乙酯鹽酸鹽。將反應(yīng)在40-50。C(內(nèi)部溫度)下攪拌直至反應(yīng)完成。通過HPLC檢測(cè)反應(yīng)直至二M化合物消失。通常反應(yīng)時(shí)間是l-2小時(shí)。反應(yīng)完成后將其冷卻至室溫并且通過硅藻土過濾材料的墊板過濾。將硅藻土過濾材料用無水EtOH(2x250mL)洗滌，并且將濾液在減壓下濃縮，得到粘稠的棕色/橙色油狀物。將產(chǎn)生的油狀物溶于850mL的0.37%HC1溶液中。然后一次性加入固體NaOH(25g)，并且形成沉淀。將產(chǎn)生的混合物攪拌1小時(shí)，然后過濾。將固體用H2O(2x400mL)洗滌并且在50。C的真空干燥箱內(nèi)干燥，得到251.7g(74.1。/。)的[6-(4-甲基-艱溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯，其為淡黃色粉末。方法B將5000mL的4-頸夾套式燒瓶裝上機(jī)械攪拌器、冷凝器、溫度探針、進(jìn)氣口和油浴瓶(oilbubbler)。向裝備好的燒瓶中加入300g(1.27mol)的5-(4-曱基-派嚷-l-基)-2-硝基苯胺和2400mL的200proofEtOH(反應(yīng)可以并且已經(jīng)^f吏用95%的乙醇并且對(duì)于該反應(yīng)沒有必務(wù)使用200proof乙醇)。將產(chǎn)生的溶液攪拌并且用N2沖洗15分鐘。接著向反應(yīng)燒瓶中加入22.7g的5%Pd/C(50%H20w/w)。將反應(yīng)器用N2沖洗15分鐘。用N2沖洗后，將反應(yīng)器維持在低流速但是恒流的H2通過燒瓶而用H2進(jìn)行沖洗。將反應(yīng)在45-55。C(內(nèi)部溫度)下攪拌，同時(shí)向混合物中鼓入H2直至5-(4-甲基-派喚-1-基)-2-硝基苯胺完全耗盡，通過HPLC測(cè)定。通常反應(yīng)時(shí)間是6小時(shí)。在所有5-(4-甲基-哌噪-l-基)-2-硝基苯胺從反應(yīng)中消失后，將溶液用N"中洗15分鐘。二胺中間體對(duì)空氣敏感，因此小心處理，避免暴露到空氣中。歷經(jīng)約30分鐘向反應(yīng)混合物中加入500g(2.56mol)的3-乙氧基-3-亞氨基丙酸乙酯鹽酸鹽。將反應(yīng)在45-55。C(內(nèi)部溫度)下、在N2下攪拌直至二胺完全耗盡，通過HPLC測(cè)定。通常反應(yīng)時(shí)間是約2小時(shí)。反應(yīng)完成后將反應(yīng)通過硅藻土的墊板溫?zé)徇^濾。然后將反應(yīng)燒瓶和硅藻土用200proofEtOH(3x285mL)洗涂。將濾液在5000mL燒瓶中合并，并且真空除去約3300mL的乙醇，得到橙色油狀物。向產(chǎn)生的油狀物中加入水(530mL)，然后加入lMHC1(350mL)，并且將產(chǎn)生的混合物攪拌。將產(chǎn)生的溶液劇烈攪拌，同時(shí)歷經(jīng)約20分鐘加入30。/。NaOH(200mL)維持內(nèi)部溫度約25-30'C，同時(shí)將pH調(diào)至9和10之間。將產(chǎn)生的懸浮液攪拌4小時(shí)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度約20-25°C。將產(chǎn)生的混合物過濾并且將濾餅用H2O(3x300mL)洗涂。將收集的固體在50'C的真空干燥箱內(nèi)真空干燥至恒重，得到345.9g(90.1。/。)的[6-(4-甲基-旅，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯，其為淡黃色粉末。在可選擇的處理方法中，將濾液合并并且在真空下除去乙醇直至至少約90。/。的乙醇被除去。然后向產(chǎn)生的油狀物中加入中性pH的水，并且將溶液冷卻至約0'C。然后在快速攪拌下緩慢加入20%NaOH水溶液以4吏將pH上升至9.2(用pH計(jì)讀取)。然后將產(chǎn)生的混合物過濾并且如上述干燥。該可選擇的處理方法獲得淡褐色至淡黃色的產(chǎn)物，產(chǎn)率高達(dá)97%。用于減少[6-(4-曱基-哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜乙酸乙酯含水量的方法將先前處理并且干燥至含水量約8-9%H20的[6-(4-曱基-哌溱-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(120.7g)放入2000mL圓底燒瓶中并且溶于無水乙醇(500mL)中。將琥珀色溶液用加熱的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮得到粘稠的油狀物，直至所有溶劑被除去。該方法再重復(fù)兩次。將由此獲得的粘稠的油狀物留在燒瓶中并且放置在50。C的真空干燥箱內(nèi)加熱過夜。KarlFischer分析結(jié)果顯示含水量為5.25%。在實(shí)施例4的方法中，通過該方法獲得的更低的含水量獲得產(chǎn)率的增加。其它溶劑(例如甲苯和THF)可以代替乙醇用于該干燥方法。C.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-嗛噪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮的合成方法A將[6-(4-甲基-哌嚷-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-乙酸乙酯(250g，820mmol)(如上述用乙醇干燥)在裝有冷凝器、機(jī)械攪拌器、溫度探針并且用氬氣沖洗的5000mL燒瓶中溶于THF(3800mL)中。向該溶液中加入2-#^一6-氟-節(jié)腈(95.3g，700mmo1)，并且將內(nèi)部溫度升至40°C。當(dāng)所有固體溶解并且溶液溫度達(dá)到40。C時(shí)，歷經(jīng)5分鐘加入固體KHMDS(376.2g，18卯mmol)。當(dāng)鉀堿加入完成時(shí)，獲得不均一的黃色溶液，并且內(nèi)部溫度升至62°C。60分鐘后內(nèi)部溫度降回至40。C,并且通過HPLC測(cè)定反應(yīng)完全(不存在原料或未環(huán)化的中間體)。然后將粘稠的反應(yīng)混合物通過將其倒入H2O(6000mL)中來猝滅并且攪拌產(chǎn)生的混合物直至其達(dá)到室溫。然后將混合物過濾，并且將濾板用水(IOOOmL2x)洗滌。將亮黃色固體放在干燥的托盤上并且在50。C的真空干燥箱內(nèi)干燥過夜，獲得155.3g(47.9。/。)的所需的4-tJ^5-氟-3-[6-(4-甲基-嗛溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)啉-2-酮。方法B將5000mL4-頸夾套式燒瓶裝備上真空蒸憤儀、溫度探針、&進(jìn)氣口、加樣漏斗和機(jī)械攪拌器。將[6-(4-甲基,底溱-1-基)-111-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯(173.0g,570mmol)^U^反應(yīng)器中，并且將反應(yīng)器用]\2沖洗15分鐘。然后在攪拌下將干燥THF(2600mL)加入到燒瓶中。所有固體溶解后，通過真空蒸餾(如需要可以加熱)除去溶劑。1000mL的溶劑被除去后，停止蒸餾并且將反應(yīng)用N2沖洗。然后向反應(yīng)器中加入1000mL干燥THF，并且當(dāng)所有固體溶解后，再次進(jìn)行真空蒸餾直至另外1000mL的溶劑被除去。將加入干燥THF和溶劑除去的方法重復(fù)至少4次，之后取出1mL樣品用于KarlFischer分析以測(cè)定含水量。如果分析顯示樣品含有小于0.20%的水，那么將反應(yīng)如下一段描述的繼續(xù)進(jìn)行。但是，如果分析顯示高于0.20%的水，那么將上述的干燥方法繼續(xù)進(jìn)行直至獲得小于0.20%的含水量。使用上一段描述的方法獲得小于或約0.20%的含水量之后，將蒸餾儀用回流冷凝器代替，并且向反應(yīng)中加入2-氨基-6-氟-節(jié)腈(66.2g，470mmol)。然后將反應(yīng)加熱至內(nèi)部溫度為38-42。C。當(dāng)內(nèi)部溫度達(dá)到38-42。C時(shí)，通過加樣漏斗歷經(jīng)5分鐘向反應(yīng)中加入KHMDS溶液(1313g，1.32mol，20%的在THF中的KHMDS)，在加入過程中維持內(nèi)部溫度在約38-50°C。當(dāng)鉀堿加入完成后，將反應(yīng)攪拌3.5至4.5小時(shí)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度在38-42。C。然后取出反應(yīng)的樣品并且通過HPLC分析。如果反應(yīng)沒有完成，歷經(jīng)5分鐘向燒瓶中再加入KHMDS溶液，并且將反應(yīng)在38-42。C下攪拌45-60分鐘(加入的KHMDS溶液的量通過下面來測(cè)定如果IPC比值<3.50，那么加入125mL;如果IO，O>IPC比值>3.50，那么加入56mL;如果20.0>IPC比值>10,那么加入30mL。IPC比值等于對(duì)應(yīng)于4-氨基-5-氟畫3-[6畫(4國(guó)甲基畫派。秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2畫基]畫lH國(guó)會(huì)啉-2-酮的面積除以對(duì)應(yīng)于未環(huán)化的中間體的面積)。一旦反應(yīng)完成(IPC比值>20)，將反應(yīng)器冷卻至內(nèi)部溫度為25-30°C，并且歷經(jīng)15分鐘向反應(yīng)器中加入水(350mL)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度為25-35°C。然后將回流冷凝器用真空蒸餾儀代替，并且通過蒸餾除去溶劑(如需要可以加熱)。1500mL的溶劑除去后，終止蒸餾并且將反應(yīng)用N2沖洗。然后向反應(yīng)燒瓶中加入水(1660mL)，同時(shí)維持內(nèi)部溫度在20-30。C。然后將反應(yīng)混合物在20-30C下攪拌30分鐘，然后在將其冷卻至內(nèi)部溫度為5-10°C，然后攪拌l小時(shí)。將產(chǎn)生的懸浮液過濾，并且將燒瓶和濾餅用水(3x650mL)洗滌。將由此獲得的固體在50X:的真空干燥箱內(nèi)真空干燥至恒重，獲得103.9g(42.6V。產(chǎn)率)的4-11&-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱-1-基)-111-苯并咪唑-2-基]-111-喹啉-2-酮，其為黃色粉末。方法C將[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-乙酸乙酯(608g，2.01mol)(干燥的)和2-氨基-6-氟-千腈(274g，2.01mol)加入到在加熱套中并且裝有冷凝器、機(jī)械攪拌器、進(jìn)氣口和溫度探針的4-頸12L燒瓶中。將反應(yīng)器用N2沖洗，并且在攪拌下向反應(yīng)混合物中加入甲苯(7.7L)。再次將反應(yīng)器用N2沖洗并且在N2下維持。將混合物的內(nèi)部溫度升至溫度為63°C(+/-3。C)。將混合物的內(nèi)部溫度維持在63匸(+/-3°(:)同時(shí)將約2.6L的甲苯在減壓(380+/-10托，蒸餾頭1=40°(:(+/-10°(:))下從燒瓶中蒸餾出去(1<^1Fischer分析用于檢測(cè)混合物中含水量，如果含水量高于0.03%，那么再加入2.6L曱苯并且重復(fù)蒸餾。將該方法重復(fù)直至含水量低于0.03%)。達(dá)到含水量低于0.03%后，終止加熱，并且將反應(yīng)在N2下冷卻至內(nèi)部溫度為17-19°C。然后在N2下向反應(yīng)中加入在THF中的叔丁醇鉀(20%在THF中，3.39kg,6.04mol叔丁醇鉀)，加入的速度控制在反應(yīng)的內(nèi)部溫度維持在低于20°C。叔丁醇鉀加入完成后，將反應(yīng)在內(nèi)部溫度低于20。C下攪拌30分鐘。然后將溫度升至25。C,并且將反應(yīng)攪拌至少1小時(shí)。然后將溫度升至30。C并且將反應(yīng)攪拌至少30分鐘。然后用HPLC檢測(cè)原料的消耗以監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成(通常在2-3小時(shí)內(nèi)，兩種原料全都耗盡(HPLC的面積％小于0.5%))。如果2小時(shí)后反應(yīng)沒有完成，一次性再加入0.05當(dāng)量的叔丁醇鉀，并且直至HPLC顯示反應(yīng)完成后該方法才完成。反應(yīng)完成后，向攪拌的反應(yīng)混合物中加入650mL的水。然后將>^應(yīng)溫?zé)嶂羶?nèi)部溫度為50°C，并且將THF在減壓下從反應(yīng)混合物中蒸餾出去(體積約3L)。然后使用加樣漏斗向反應(yīng)混合物中滴加水(2.6L)。然后將混合物冷卻至室溫并且攪拌至少1小時(shí)。然后將混合物過濾并且將濾餅用水(1.2L)、70%的乙醇(1.2L)和95%的乙醇(1.2L)洗滌。將亮黃色的固體放置在干燥的托盤上并且在50。C的真空干燥箱內(nèi)干燥至恒重，獲得674g(85.4。/。)的所需的4-#^-5-氟-3-[6-(4-甲基-艱喚-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基卜lH-全啉-2-酮。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-旅喚-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基I-lH-查啉-2-酮的純化將裝有冷凝器、溫度探針、]\2進(jìn)氣口和機(jī)械攪拌器的4-頸3000mL燒瓶放在加熱套上。然后向燒瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮(101.0g,0.26mol)，并且將黃色固體懸浮于95%的乙醇(IOOOmL)中并且攪拌。在某些情況下使用8:1的溶劑比值。然后歷經(jīng)約1小時(shí)在攪拌下將懸浮液加熱至溫和回流(溫度約76°C)。然后將反應(yīng)攪拌45-75分鐘同時(shí)回流。此時(shí)將加熱從燒瓶上移去并且將懸浮液冷卻至溫度25-30。C。然后將懸浮液過濾，并且將濾餅用水(2x500mL)洗滌。然后將黃色固體放置在干燥的托盤上并且在50。C的真空干燥箱內(nèi)干燥至恒重(通常為16小時(shí))，獲得97.2g(96.2。/。)的純化的產(chǎn)物，其為黃色粉末。D.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-派，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-查啉國(guó)2-酮的乳酸鹽形式A的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>將3000mL4-頸夾套式燒瓶裝備上冷凝器、溫度探針、&進(jìn)氣口和機(jī)械攪拌器。將反應(yīng)器用N2沖洗至少15分鐘，然后加入4-氣基-5-氟-3-[6-(4-甲基-P底喚-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-奮啉-2-酮(484g，1.23mol)。制備D,L-乳酸(243.3g，1.72mol的單體，參見下面段落)、水(339mL)和乙醇(1211mL)的溶液，然后加入到反應(yīng)燒瓶中。以中等速度開始攪拌并且將反應(yīng)加熱至內(nèi)部溫度為68-72°C。將反應(yīng)的內(nèi)部溫度在68-72。C下保持15-45分鐘，然后終止加熱。將反應(yīng)混合物通過10-20微米玻璃料過濾，將濾液收集到12L的燒瓶中。將12L的燒瓶裝備上內(nèi)部溫度探針、回流冷凝器、加樣漏斗、進(jìn)氣口、出氣口和高架攪拌器。然后將濾液以中等速度攪拌，并且加熱至回流(內(nèi)部溫度約78°C)。同時(shí)維持溫和回流，歷經(jīng)約20分鐘向燒瓶中加入乙醇(3，596mL)。然后將反應(yīng)燒瓶在15-25分鐘內(nèi)冷卻至內(nèi)部溫度范圍在約64-70。C，并且將該溫度保持約30分鐘。檢查反應(yīng)器中晶體。如果沒有晶體存在，那么向燒瓶中加入4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱-1-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-奮啉-2-酮(484mg,0.1mol。/。)乳酸鹽的晶體，并且將反應(yīng)在64-70。C下攪拌30分鐘，然后再次檢查燒瓶中晶體。一旦出現(xiàn)晶體，將攪拌降為低速并且將反應(yīng)在64-70'C下再攪拌90分鐘。然后將反應(yīng)歷經(jīng)約2小時(shí)冷卻至約0°C，并且將產(chǎn)生的混合物通過25-50微米玻璃料過濾器過濾。將反應(yīng)器用乙醇(484mL)洗滌并且攪拌直至內(nèi)部溫度為約0'C。使用冷的乙醇洗滌濾餅，并且將該方法再重復(fù)2次。將收集的固體在50X:的真空干燥箱內(nèi)真空干燥至恒重，獲得510.7g(85.7。/。)的結(jié)晶黃色的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-奮啉-2-酮的乳酸鹽。在過濾操作中通常使用橡膠擋板或惰性條件。當(dāng)干燥固體沒有出現(xiàn)明顯吸濕性時(shí)，濕的濾餅容易吸水并且變得粘稠。應(yīng)當(dāng)小心操作，避免濕的濾餅延長(zhǎng)暴露在大氣中。商購的乳酸通常包含約8-12%w/w水，并且除了單體乳酸外還包含二聚體和三聚體。乳酸二聚體與單體的摩爾比值通常約1.0:4.7。商購等級(jí)的乳酸可以用于先前段落描述的方法作為單乳酸鹽優(yōu)先從反應(yīng)混合物中沉淀出來。實(shí)施例2乳酸鹽形式A的X-射線分析初步結(jié)晶度研究初步XRPD(X-射線粉末衍射)分析是在ShimadzuXRD-6000X-射線粉末衍射儀進(jìn)行的，使用CuKot射線。該儀器裝備精密聚焦X-射線管。將管電壓和電流強(qiáng)度分別設(shè)為40kV和40mA。將發(fā)散和散射狹縫設(shè)為1。并且接受狹縫設(shè)為0.15mm。衍射輻射通過NaI閃爍檢測(cè)器檢測(cè)。以3°/分鐘(0.4秒/0.02。步幅)從2.5至40。C進(jìn)行0-29連續(xù)掃描。發(fā)現(xiàn)4-#J^-5-氟-3-[6-(4-甲基哌，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-奮啉-2-酮乳酸鹽具有高度結(jié)晶度并且具有獨(dú)特的粉末X-射線衍射。4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮乳酸形式A的進(jìn)一步XRPD表征使用PhilipsX，Pert粉末衍射儀(CuKa射線)進(jìn)行XRPD。使用0.4或0.8mm深度的金屬樣品架(TTK型)。由于被研究的藥物具有高效價(jià)，將樣品架在層流試驗(yàn)臺(tái)上制備后用薄的Kapton箔封蓋。CuKal射線的波長(zhǎng)是1.54060A。X-射線管的工作電壓為40kV，電流為40mA。使用步長(zhǎng)為0.02。，并且計(jì)數(shù)時(shí)間為2.0至2.4秒/步。由于樣品架中粉末的填充密度，記錄的強(qiáng)度是可變的，并且由Kapton箔引起的少量無定形背景是難以與結(jié)晶試驗(yàn)中獲得的樣品中可能存在的任何無定形藥物區(qū)分的。圖1提供了形式A的XRPD圖i瞽。相對(duì)顯著的2-9峰在約5.7°、約11.3。、約12.4°、約15.3。、約15.9。、約17.0。、約19.1°、約19.7。、約20.5。、20.9°、約22.8°、約23.4°、約23.7。、約24.7°、約25.0°、約25.9。、約26.9。和約31.2。處觀察。實(shí)施例3形式A的吸濕性4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌喚-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸形式A在DVS試驗(yàn)中的研究表明低于約80%相對(duì)濕度下，研究的形式A沒有吸濕性。所有DVS測(cè)量是在每小時(shí)2.5%相對(duì)濕度變化下進(jìn)行的。但是，暴露到高于90%的相對(duì)濕度條件下導(dǎo)致顯著的水吸收，其在應(yīng)用的測(cè)量時(shí)間內(nèi)不是完全可逆的。另外，當(dāng)在4500分鐘、相對(duì)濕度從95%掃描回到50%時(shí)，水吸收沒有完全。圖3和4顯示了DVS測(cè)量的結(jié)果。形式A在水中的水溶解度是在23。C下測(cè)量的，水溶解度高于400mg/mL(非平衡環(huán)境)。表1.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基艱，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-奮啉-2-酮乳酸鹽中濕度誘導(dǎo)的重量變化<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>實(shí)施例4化學(xué)穩(wěn)定性將游離堿和形式A的干燥粉末樣品在加壓條件下、在30°(:/60%相對(duì)濕度和40'C/70。/。相對(duì)濕度下保持在敞開的燒瓶中。將游離堿和形式A的溶液樣品在環(huán)境溫度下儲(chǔ)存在密封的小瓶中。將樣品在預(yù)設(shè)的時(shí)間點(diǎn)拉開并且分析其化學(xué)穩(wěn)定性。將樣品在預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)拉開并且通過配有紫夕卜可見多波長(zhǎng)檢測(cè)器的HPLC分析。下面兩個(gè)表給出了多種鹽的固體狀態(tài)和溶液狀態(tài)的化學(xué)穩(wěn)定性。表2.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基旅溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮游離堿和乳酸鹽的固體狀態(tài)穩(wěn)定性/HPLC分析<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表3.4-氨基－5-氟-3-[6-(4-曱基P底溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮的溶液狀態(tài)穩(wěn)定性/HPLC分析<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>實(shí)施例5壓緊研究預(yù)稱取200mg粉末的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌，秦-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-苯并咪唑-2-酮形式A并且將其裝入直徑為0.8cm的模具中并用CarverPress在5000psi下將其壓緊(保持1分鐘)。使用VK200TabletHardnessTester和Mitutoyo厚度計(jì)測(cè)量壓緊物產(chǎn)生的拉伸強(qiáng)度和厚度。當(dāng)壓緊時(shí)，乳酸鹽形成強(qiáng)壓緊物而沒有形成帽和碎片的傾向。表4.4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基p底溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸鹽的壓緊<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>形式A的形態(tài)學(xué)4-氨基畫5-氟-3-[6-(4-曱基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH誦喹啉-2畫酮乳酸鹽的晶體形態(tài)學(xué)是通過使用NikonEclipse6600POL偏振光顯微鏡在10x和40x放大倍數(shù)下測(cè)定的。乳酸鹽具有片狀晶體形態(tài)學(xué)，由于其更好的流動(dòng)性質(zhì)，其通常優(yōu)選是針狀晶體，其確實(shí)影響制劑混合、填充和壓片。實(shí)施例7形式A的DSC4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸形式A的差示掃描量熱法(DSC)是在PerkinElmerDSC7(在空氣中密封的金樣品盤)上進(jìn)行的。使用加熱速率為10K/分鐘顯示接近2irc處(峰最大)有形式A的吸熱信號(hào)，該信號(hào)之后立即跟隨著熱效應(yīng)，該效應(yīng)可能相應(yīng)于乳酸分解的開始。觀察到的吸熱信號(hào)約卯J/g，其相應(yīng)于藥物結(jié)晶形式熔融的典型的焓。在加熱速率為20K/分鐘下重復(fù)DSC試驗(yàn)獲得觀察到的吸收信號(hào)輕微漂移至214。C(為不同加熱速率而校正的)。該結(jié)果表明乳酸鹽的分解在高于200。C開始。在達(dá)到溫度為230。C之后將樣品猝滅至-50。C，并且進(jìn)行第二次掃描。第二次掃描顯示兩個(gè)小的步階，都相應(yīng)于ACp為約0.1J/gK。第一個(gè)步階存在于接近2。C,并且第二次步階存在于約94。C并且顯示出相當(dāng)強(qiáng)的內(nèi)耗峰(relaxationpeak)。當(dāng)將第一個(gè)步階歸因于第一次掃描中形成的分解產(chǎn)物時(shí)，那么第二個(gè)步階可能相應(yīng)于實(shí)施例9中描述的無定形形式的玻璃化轉(zhuǎn)變。圖2顯示了具有代表性的DSC圖語。實(shí)施例84-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-lH-笨并咪唑-2-基]-lH-查啉-2-酮乳酸的無定形形式4-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮乳酸鹽的無定形形式是通過如下水溶液的凍干來制備的將580mg的形式A溶于5.0mL的水中。將該溶液通過0.2pmMillipore過濾裝置過濾，然后在23士2-C下轉(zhuǎn)移至100mL圓底玻璃燒瓶中。為了避免凍干器的污染，將G2玻璃濾器放置在凍干裝置和樣品瓶之間。將澄清的溶液在-78。C的干冰(固體C02)床上冷凍，隨后將裝有冷凍溶液的玻璃燒瓶與凍干器相連。凍干器型號(hào)CHRIST,BETA2-8LD-2。起始?jí)毫κ?.04mbar,并且冷阱溫度為-90。C。約17.5小時(shí)后，凍干已經(jīng)完成并且將燒瓶與凍干器切斷。將獲得的黃色固體粉末通過粉末X-射線衍射、拉曼光譜和^-NMR來表征。進(jìn)行XRPD以測(cè)定無定形形式的XRPD圖鐠，其與實(shí)施例2中描述的形式A具有類似的式樣。圖5中顯示的無定形形式的XRPD測(cè)量證明黃色固體粉末基本上是無定形的(即沒有主峰)；但是，至少三個(gè)小峰(2-9峰在約3.6°、約25.0°和約28.6。)表示結(jié)晶為不同于形式A的結(jié)晶形式可能開始發(fā)生。但是，無定形形式在環(huán)境條件下是穩(wěn)定的。進(jìn)一步在75。/。相對(duì)濕度和4(TC下測(cè)定其穩(wěn)定性，其能穩(wěn)定超過2天。實(shí)施例9無定形形式的DSC4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸無定形形式的差示掃描量熱法(DSC)是在PerkinElmerDSC7(在空氣中密封的金樣品盤)上進(jìn)行的。加熱速率為20K/分鐘顯示接近87。C處(峰最大)有無定形形式的吸熱信號(hào)，該信號(hào)相應(yīng)于無定形形式的玻璃化轉(zhuǎn)變。隨后在110。C和150X:之間(主要放熱在132。C處)是放熱事件，跟隨該放熱事件之后是吸熱信號(hào)(在約179。C處)，其可以歸因于接近180'C的某處熔點(diǎn)的存在(AH43J/g，在分解下)，這表明重結(jié)晶成新的形式。該吸熱信號(hào)之后再跟隨放熱事件(在約185。C處)，該放熱事件可以歸因于相轉(zhuǎn)變(AH-7J/g)以及其它吸熱信號(hào)(在約2orc處)，其可能相應(yīng)于形式A。實(shí)施例104-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸鹽的7jC合物形式BA.形式B的制備形式B是通過全部如下方法獲得的。將形式A(202mg)在攪拌下在室溫下懸浮于2.0mL的乙醇-7^(9/1，v/v)中達(dá)42小時(shí)。將懸浮液過濾并且將獲得的固體在空氣中、在室溫下干燥。最終的固體通過X-射線和/或DSC表征為形式B。將形式A(115mg)在攪拌下在室溫下懸浮于2.0mL的MEK-水(9/1，Wv)中達(dá)21小時(shí)。將懸浮液過濾并且將獲得的固體在空氣中、在室溫下干燥。最終的固體通過X-射線和/或DSC表征為形式B。將形式A(250mg)在攪拌下在50。C下懸浮于2.1mL的乙腈-7JC(20/1，v/v)中達(dá)約24小時(shí)。將懸浮液過濾并且將獲得的固體在空氣中、在室溫下千燥。最終的固體通過X-射線和/或DSC表征為形式B。B.形式B的X-射線分析釆用實(shí)施例2的形式A中所述的相似的方式進(jìn)行XRPD以測(cè)定形式B的XRPD圖譜。圖6提供了形式B的XRPD圖譜的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-9峰在約10.2。、約11.3°、約11.6。、約11.9°、約12.9。、約15,3°、約15.6°、約16.1°、約17.6°、約18.5°、約19.3°、約22.3°、約23.3。、約23.5°、約23.9°、約26.0°、約28.2°、約29.3°、約29.8°、約30.7°、約32.20、約32.6。、約33.1。和約34.3。處。C.形式B中水合物含水量的分析形式B樣品的TG-FTIR分析顯示失重約3.7%。在加熱速率為10K/分鐘時(shí)失重在剛高于環(huán)境溫度時(shí)開始并且接近150。C時(shí)3.7%的水完全除去。KarlFisher滴定(也測(cè)得約3.7%)的進(jìn)一步含水量分析證實(shí)TG-FTIR中的失重基本上相應(yīng)于含水量。盡管不希望受到任何特別理論的束蜂，形式B的特征在于是一水合物，因?yàn)槔碚撋鲜絀化合物的單乳酸鹽的一水合物的預(yù)期含水量是3.7%。TG-FTIR分析是在NetzschThermo-MicrobalanceTG209偶聯(lián)BrukerFTIRSpectrometerVector22(帶孔樣品盤、N2氣氛、加熱速率10K/分鐘)上進(jìn)行的。當(dāng)進(jìn)行TG-FTIR分析時(shí)，在本文描述的所有實(shí)施例中使用相同的儀器。D.形式B的DSC形式B樣品的差示掃描量熱法(DSC)是在PerkinElmerDSC7(在空氣中密封的金樣品盤)上進(jìn)行的。使用加熱速率為20X:/分鐘顯示接近155'C處(峰最大)有形式B的吸熱信號(hào)，AH100J/g。低于200'C沒有發(fā)現(xiàn)其它明顯的相轉(zhuǎn)變。E.形式B的吸濕性DVS顯示形式B難以吸收額外的水以形成更高的7JC合物，但是(7jC合物)-水在氮?dú)庀?0%相對(duì)濕度)、在數(shù)小時(shí)內(nèi)、在室溫下完全除去。掃描相對(duì)濕度回至50%時(shí)顯示當(dāng)相對(duì)濕度達(dá)到約20至30%時(shí)，先前丟失的水分重新纟皮吸收。盡管不希望受到任何特別理論的束縳，形式B在DVS研究中的行為反映出典型的渠道式(channel)水合物的性質(zhì)。為了證明該論題，進(jìn)行了如下試驗(yàn)1)將形式B在干燥氮?dú)庀麓娣偶s1天并且在干燥氮?dú)庀聹y(cè)定干燥樣品的XRPD。發(fā)現(xiàn)的XRPD圖譜與最初制備的形式B的XRPD圖語匹配。2)在XRPD測(cè)定之后，將形式B的干燥樣品在相對(duì)濕度53%下暴露4天并且在環(huán)境條件下記錄XRPD圖語。再次發(fā)現(xiàn)XRPD圖譜相應(yīng)于形式B。3)潮濕樣品的KarlFischer滴定表明含水量為3.7%，其相應(yīng)于一水合物。實(shí)施例114-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-派漆畫l誦基)-lH-苯并咪唑-2-基畫lH畫喹啉-2畫酮乳酸鹽的水合物，形式CA.形式C的制備形式C是通過全部如下方法獲得的。在5。C下向4-氨基-5-氟-3畫[6-(4曙曱基哌噪-1-基)匪111-苯并咪唑國(guó)2-基HH-查啉-2-酮乳酸鹽的濃水溶液中擴(kuò)散乙腈蒸氣。將另外的乙腈加入到產(chǎn)生的漿液中。將混合物過濾并且將獲得的固體在空氣中、在室溫下干燥。最終的固體通過XRPD和/或DSC表征為形式C。將無定形形式(約200mg)在75%相對(duì)濕度下、在40。C下放置約4天。產(chǎn)生的固體通過XRPD和/或DSC表征為形式C。盡管不希望受到任何特別理論的束綽，但是認(rèn)為在該條件下無定形形式結(jié)晶成形式H(下文實(shí)施例18中描述的暫時(shí)介晶形式)，然后其轉(zhuǎn)化為形式C。B.形式C的X-射線分析的XRPD圖i普。圖11提供了形式C的XRPD圖i普的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-9峰在約3.2°至約3.6°、約6.5°至約7.1°、約9.8。至約10.6°、約13.3°至約14.1°、約17.6。至約17.8°、約18.8°、約20.2°、約24.7°至約24.9。、約27.3°至約27.5。、約28.0。以及約29.00至約29.3°處。對(duì)于形式C的XRPD圖i普存在細(xì)小的變異，這表明形式C可以吸收可變量的水。更高的含水量可能導(dǎo)致輕微的晶格擴(kuò)張(更大的d-間距)同時(shí)存在XRPD峰遷移到更小的角度。例如，在形式C的單獨(dú)XRPD中，低29值處的三個(gè)峰位于29=3.25、6.5和9.75。。假設(shè)這些峰可以編入索引為1/0/0、2/0/0和3/0/0，那么晶格的擴(kuò)張和收縮發(fā)生在一維中(如含水量變化)是容易想象得出的。C.形式C中水合物含水量的分析形式C樣品的TG-FTIR分析顯示失重約4.6%，其相應(yīng)于單-和倍半水合物之間的量。在加熱速率為10K/分鐘時(shí)失重在剛高于環(huán)境溫度時(shí)開始并且接近150。C時(shí)4.6%的水完全除去。D.形式C的DSC形式C樣品的差示掃描量熱法(DSC)是在PerkinElmerDSC7(在空氣中密封的金樣品盤)上進(jìn)行的，使用加熱速率為20。C/分鐘。形式C的DSC研究顯示在約48。C和80。C之間存在非常小的放熱信號(hào)，該放熱信號(hào)歸因于少量殘留無定形形式的結(jié)晶。在約78和138。C之間的數(shù)個(gè)小的吸熱信號(hào)(在約109。C、約115'C和約127。C)和一個(gè)小的放熱信號(hào)(在約123"C)表明發(fā)生了多相轉(zhuǎn)變。這些效應(yīng)之后跟隨著接近150。C處的強(qiáng)烈的吸熱信號(hào)峰(AH=35J/g)。E.形式C的吸濕性DVS試驗(yàn)中形式C的一個(gè)樣品的研究顯示在測(cè)量開始時(shí)含水量約6.5%并且在測(cè)量最后時(shí)約4.8%。雖然注意到水吸收的明顯的不可逆性，但是復(fù)原的樣品的拉曼光譜仍然基本上相應(yīng)于形式c。盡管不希望受到任何特別理論的束縛，形式c中發(fā)現(xiàn)的不可逆性的原因可以歸因于某些殘留的無定形物質(zhì)，這些物質(zhì)在測(cè)量過程中結(jié)晶。如果該論題是正確的，那么形式C的真實(shí)的含水量是約4.6%,如DSC試驗(yàn)(如上文所示)中所用樣品中發(fā)現(xiàn)的。該水分的量相應(yīng)于每分子式單位4/3個(gè)水分子。形式C可以吸收高于15。/。的水的事實(shí)可能意味著可逆相轉(zhuǎn)變成更高7JC合物的發(fā)生，或形式C包括更大渠道的結(jié)構(gòu)，其可以調(diào)節(jié)如此高量的水。實(shí)施例124-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮乳酸鹽的水合物，形式DA.形式D的制備形式D是通過如下方法獲得的。將無定形形式(約100mg)在氮?dú)庀?、?20。C下;^置約5小時(shí)。產(chǎn)生的固體通過XRPD和/或DSC表征為形式D。B.形式D的X-射線分析采用實(shí)施例2的形式A中所述的相似的方式進(jìn)行XRPD以測(cè)定形式D的XRPD圖譜。圖8提供了形式D的XRPD圖鐠的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-e峰在約4.0°、約8.0。、約11.5。、約12.0。、約14.3。、約15.8。、約16.4。、約20.1。、約21.2。、約22.0°、約23.6。、約27.2°和約27.9°處。C.形式D中水合物含水量的分析當(dāng)新制備的形式D樣品通過TG-FTIR分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)失重約2%,溫度范圍在70。C和約110。C之間存在清晰的步階。該失重歸因于水。但是，通過KarlFischer滴定進(jìn)行的隨后水分分析顯示含水量為3.4%，其表明水合物是一7K合物，而不是半7K合物。這可能是在兩次分析之間發(fā)生了另外的水吸收。因?yàn)橥ㄟ^凍干獲得的無定形形式的樣品通常是吸濕性的，因此可以想象得出無定形形式的水吸收是水合物形成的原因(即使是在排除大氣濕度下)。TG結(jié)果和KarlFischer滴定的水分分析之間的偏差還可能是最初獲得的非常吸濕性的無7K合物的標(biāo)志。D.形式D的DSC形式D的差示掃描量熱法(DSC)是在PerkiiiElmerDSC7(在空氣中密封的金樣品盤)上進(jìn)行的，使用加熱速率為20'C/分鐘。形式D的DSC研究顯示多轉(zhuǎn)變，接近75'C處存在吸熱信號(hào)(AH13J/g)，隨后在接近147'C處存在第二個(gè)吸熱信號(hào)(AH27J/g)并且接近163。C處存在放熱信號(hào)，以及接近191'C處存在另一個(gè)吸熱信號(hào)(AH31J/g)。E.形式D的吸濕性形式D樣品的動(dòng)態(tài)蒸氣吸收顯示當(dāng)濕度上升至卯％時(shí)另外的水吸收從3.6%至約9%，并且當(dāng)相對(duì)濕度掃描至0%并保持12小時(shí)(7K合物)-水完全釋放。但是，掃描從0至50%相對(duì)濕度導(dǎo)致水吸收約4.3%,其接近形.式C測(cè)量最后觀測(cè)的數(shù)值。形式D的DVS研究與KarlFischer滴定的結(jié)果一致(7jC合物-含水量表明該水合物是一水合物，而不是半水合物，上文實(shí)施例12.C);但是，在DVS測(cè)量最后恢復(fù)的樣品再次顯示拉曼光譜仍然基本上相應(yīng)于形式D,只有輕微的變異?？梢云诖氖窃摌悠吩赬RPD圖譜中也會(huì)顯示出輕微的變異。實(shí)施例134-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-喹啉-2-酮乳酸鹽的水合物，形式EA.形式E的制備形式E是通過全部如下方法獲得的。將形式A(390mg)在攪拌下在室溫下懸浮于2.0mL的水中達(dá)24小時(shí)。樣品一號(hào)取自漿液。48小時(shí)后將懸浮液過濾并且將獲得的固體在空氣中、在室溫下干燥。樣品一號(hào)和最終的固體通過XRPD和/或DSC表征為形式E。將形式A(400mg)溶于2.0mL水中并且向溶液中播種80mg的形式E。懸浮液在23X:下攪拌3天。將產(chǎn)生的懸浮液過濾并且獲得的固體通過XRPD和/或DSC表征為形式E。將形式A(460mg)溶于2.0mL7JC中并且向溶液中播種20mg的形式E。懸浮液在23。C下攪拌3天并且獲得粘稠的糊狀物。將產(chǎn)生的糊狀物用1.0mL7JC稀釋并且輕孩i溫?zé)?。獲得溶液。向溶液中再次播種約IOmg的形式E并且將產(chǎn)生的懸浮液在23'C下攪拌約66小時(shí)。將產(chǎn)生的懸浮液過濾并且獲得的固體通過XRPD和/或DSC表征為形式E。將無定形形式(328mg)的1.0mL溶'^口入到5.0mLTHF中。隨后，在2。C下向產(chǎn)生的混合物中加入乙酸乙酯(10mL)。將產(chǎn)生的懸浮液在2。C下攪拌約24小時(shí)，然后過濾。將獲得的固體在空氣中、室溫下干燥并且通過XRPD和/或DSC表征為形式E。將形式A(189mg)在近溶液沸點(diǎn)溫度的升高的溫度下溶于12mLTHF和l.OmLTHF-7jC(l:l，v/v，還包含2%乳酸)中。將溶液冷卻至1'C并且約2小時(shí)后出現(xiàn)沉淀。將混合物在rc下繼續(xù)攪拌約2小時(shí)，然后過濾。將獲得的固體在空氣中、室溫下干燥并且通過XRPD和/或DSC表征為形式E。將無定形形式(210mg)在攪拌下在5'C下懸浮于2.0mL乙腈和0.1mL水的混合物中達(dá)5天。然后將懸浮液過濾并且將獲得的固體在空氣中、室溫下干燥。最終的固體通過XRPD和/或DSC表征為形式E。形式E樣品的^-NMR分析證實(shí)形式E中式I化合物的乳酸鹽的化學(xué)完整性。B.形式E的X-射線分析采用實(shí)施例2的形式A中所述的相似的方式進(jìn)行XRPD以測(cè)定形式E的XRPD圖鐠。圖9提供了形式E的XRPD圖譜的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-e峰在約6.1°、約8.4°、約8.7°、約12.1°、約13.4°、約14.9。、約18.1。、約19.0°、約20.1°、約21.1°、約21.5°、約22.6°、約24.1°、約24.5。、約25.0。、約25.5。、約27.7。、約30.1。和約30.60處。C.形式E中7jC合物含水量的分析形式E樣品的TG分析顯示失重從約9%至約18%。在加熱速率為10K/分鐘時(shí)失重在剛高于環(huán)境溫度時(shí)開始并且接近160。C時(shí)所有的水完全除去。包含18。/。失重(相應(yīng)于水合物水丟失)的樣品表明形式E是六7jc合物。D.形式E的DSC形式E的差示掃描量熱法(DSC)是在PerkinElmerDSC7(在空氣中密封的金樣品盤)上進(jìn)行的，使用加熱速率為20。C/分鐘。形式E的DSC顯示多轉(zhuǎn)變最顯著的峰相應(yīng)于接近78匸處的吸熱信號(hào)(AH71J/g)，隨后分別在約90。C和約93'C處存在非常小的吸熱信號(hào)和非常小的放熱信號(hào)，并且接近130。C處存在更強(qiáng)的吸熱信號(hào)(AH36J/g)。E.形式E的吸濕性DVS試驗(yàn)中形式E的一個(gè)樣品的研究顯示當(dāng)相對(duì)濕度升至卯％時(shí)，形式E再吸收約1%的水。在90%相對(duì)濕度下含水量18%表明在高相對(duì)濕度時(shí)存在六7jc合物。當(dāng)相對(duì)濕度掃描至0%并且在該奈件下保持?jǐn)?shù)小時(shí)，基本上所有的水合物的7K被解吸。但是，當(dāng)掃描回到50%相對(duì)濕度時(shí)，在研究時(shí)間范圍內(nèi)水吸收僅約6%。這種不可逆性表明相轉(zhuǎn)變。盡管不希望受到任何特別理論的束綽，可以認(rèn)為形式E在脫水作用下可能變成無定形形式。但是，無定形形式在潮濕條件和高溫下不穩(wěn)定并且可能結(jié)晶成形式I(下文實(shí)施例17中描述的介晶形式)或其它形式，并且最終形成形式C或D。F.形式E的水溶解度形式E在水中的水溶解度是在23'C下測(cè)定的，水溶解度為68±10mg/mL。實(shí)施例144-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-派喚-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-會(huì)啉-2-酮乳酸鹽的1，4-二噁烷半溶劑化物，形式FA.形式F的制備將形式A(約100mg)懸浮于3.0mL的1，4-二悉烷和甲基叔丁基醚(即MTBE)的混合物中(3.0mL,1/1，v/v)。將懸浮液在5*€下攪拌約18小時(shí)，然后將其過濾。將獲得的固體在空氣中、在室溫下干燥并且通過XRPD表征為形式F。形式F樣品的'H-NMR分析證實(shí)形式F中式I化合物的乳酸鹽的化學(xué)完整性。B.形式F的X-射線分析采用實(shí)施例2的形式A中所述的相似的方式進(jìn)行XRPD以測(cè)定形式F的XRPD圖譜。圖IO提供了形式F的XRPD圖鐠的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-9峰在約5.2°、約5.70、約10.4。、約11.7°、約12.4。、約13.6°、約15.2°、約15.6。、約16.0°、約17.0。、約18.6°、約18.9。、約19.7°、約21.2。、約21.8°、約22.2°、約23.3°、約24.1°、約25.0°、約26.0°、約26.8°、約27.4°、約28.8°、約31.2°和約31.7°處。C.形式F中1，4-二噁烷含量的分析形式F樣品的TG-FTIR分析顯示失重約7.2%,其歸因于1，4-二喁烷的釋放。發(fā)現(xiàn)二噁烷的釋放主要出現(xiàn)在約50。C和160。C之間。在二嚅烷釋放之后，產(chǎn)生的樣品的iH-NMR分析證實(shí)式I化合物的乳酸鹽的化學(xué)完整性。因?yàn)榘肴軇┗锏睦碚?，4-二噴、烷含量預(yù)計(jì)是8.4%，因此可以認(rèn)定形式F是1，4-二噁烷半溶劑化物。實(shí)施例154-氨基-5-氟-3-[6-(4-曱基-哌嗪-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基-lH-喹啉-2-酮乳酸鹽的苯半溶劑化物，形式GA.形式G的制備將形式A(約206mg)懸浮于2.0mL的苯中。將懸浮液在室溫下攪拌約3天，然后將其過濾。將獲得的固體在空氣中、在室溫下干燥約20分鐘并且通過XRPD表征為形式G。形式G樣品的、-NMR分析證實(shí)形式G中式I化合物的乳酸鹽的化學(xué)完整性。B.形式G的X-射線分析采用實(shí)施例2的形式A中所述的相似的方式進(jìn)行XRPD以測(cè)定形式G的XRPD圖鐠。圖ll提供了形式G的XRPD圖鐠的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2畫G峰在約5.40、約10.3°、約11.5。、約12.3。、約13.5。、約15.2。、約16.2。、約17.1°、約18.4°、約18.6°、約19.3。、約20.5°、約21.5°、約22.9°、約23.8。、約24.7°、約25.9°、約26.3°、約26,8°、約27.3°、約28.9。、約31.2°和約32.7°處。C.形式G中1，4-二惡烷含量的分析形式G樣品的TG-FTIR分析顯示在溫度范圍從約140。C至180。C之間失重約7.4%,其基本上歸因于苯的釋放。因?yàn)榘肴軇┗锏睦碚摫胶款A(yù)計(jì)是7.5%，因此可以認(rèn)定形式G是苯半溶劑化物。實(shí)施例164-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基-哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基]-lH-奮啉-2-酮乳酸鹽的介晶形式，形式HA.形式H的制備將無定形形式(328mg)的1.0mL溶液在2。C下加入到10.0mL的乙腈中。將產(chǎn)生的懸浮液在2'C下攪拌約24小時(shí)，然后將其過濾。將獲得的固體在空氣中、在室溫下干燥，并且通過XRPD表征為形式H。在環(huán)境溫度(即在23士2。C的氣候試驗(yàn)室中)下進(jìn)行蒸發(fā)試驗(yàn)。如WO03/026797A2中描述的通過通道系統(tǒng)，在快速N2流下的蒸發(fā)是在流速約0.4升/分鐘下進(jìn)行的并且在慢速N2流下的蒸發(fā)是在流速約0.03升/分鐘下進(jìn)行的。蒸發(fā)試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間約67小時(shí)，并且將懸浮液平衡約68小時(shí)。在3.0mL水中的200mg形式A的蒸發(fā)試驗(yàn)獲得形式H，其隨后通過XRPD來表征和確證。B.形式H的X-射線分析采用實(shí)施例2的形式A中所述的相似的方式進(jìn)行XRPD以測(cè)定形式H的XRPD圖譜。圖12提供了形式F的XRPD圖譜的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-e峰在約3.5°、約6.9°、約10.3。、約16.9°、約20.6°和約26.8。處觀察。實(shí)施例17舡氨基誦S誦氟畫3畫[6-(4-甲基-哌溱畫l畫基)畫lH陽苯并咪唑陽2國(guó)基]-lH-奮啉畫2-酮乳酸鹽的7JC合物的中間態(tài)，形式IA.形式I的制備將形式A(482mg)溶于800jiL的水中，并且歷經(jīng)一定時(shí)間出現(xiàn)混合物。約6小時(shí)后最初的溶液變成粘稠并且高粘度的糊狀物。向糊狀物中加入0.5mL的水并且再次獲得溶液。但是，3天內(nèi)該溶液再次變成粘稠并且高粘度的糊狀物，其不適合過濾。將水糊狀物通過XRPD測(cè)定并且鑒定出是形式1。形式I樣品的iH-NMR分析證實(shí)乳酸鹽的完整性。形式I樣品的KarlFischer滴定顯示含7jc量約20%。B.形式I的X-射線分析采用實(shí)施例2的形式A中所述的相似的方式進(jìn)行XRPD以測(cè)定形式I(作為濕潤(rùn)的半固體)的XRPD圖鐠。圖13提供了形式I的XRPD圖谞的一個(gè)實(shí)例。相對(duì)顯著的2-e峰在約2.3。、約4.0。、約4.6。、約6.0。、約8.10、約9.0°、約9.8°、約10.3。、約11.9°、約12.5°、約13.4°、約13.6°、約14.0。、約15.7°、約16.2。、約17.0°、約17.6。、約17.8。、約19.2°、約20.0°、約20.6。、約21.50、約22.20、約23.70、約24.1。、約25.1。、約25.5°、約26.5。和約30.0°處。C.形式I的水溶解度形式I在水中的水溶解度是在23'C下測(cè)定的，水溶解度為127±10mg/mL(在室溫下至少平衡3天后)。除了文中描述的那些之外，本發(fā)明的不同的修飾通過上面的描述對(duì)于本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員來說是顯而易見的。這些修飾也旨在屬于附加權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。將本申請(qǐng)中引用的每個(gè)參考文獻(xiàn)(包括所有專利、專利申請(qǐng)和雜志文獻(xiàn))的全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。本申請(qǐng)要求2005年5月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/683,999的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。權(quán)利要求1.用于口服施用的式I化合物的乳酸鹽的固體制劑其中所述的制劑包含式I化合物的所述的乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式。2.權(quán)利要求l的制劑，其中所述的非水合物結(jié)晶形式是形式A。3.權(quán)利要求2的制劑，其中所述的形式A是通過在包含水、有機(jī)溶劑和乳酸的溶液中攪拌式I化合物制備的。4.權(quán)利要求3的制劑，其中所述的有機(jī)溶劑是醇類。5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述的醇類是乙醇。6.權(quán)利要求l的制劑，其中式I的所述的乳酸鹽是單乳酸鹽。7.權(quán)利要求l的制劑，其是粉末形式。8.用式I化合物的乳酸鹽的固體制劑治療患者的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>該方法包括口服施用所述的制劑，其中所述的制劑包含式I化合物的所述的乳酸鹽的非7jC合物結(jié)晶形式。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的非水合物結(jié)晶形式是形式A。10.權(quán)利要求8的方法，其中所述的患者是癌癥患者。11.權(quán)利要求10的方法，其中所述的患者被診斷為多發(fā)性骨髓瘤(MM)、急性髓性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或黑素瘤。12.權(quán)利要求10的方法，其中所述的患者是頑固性患者。13.權(quán)利要求8的方法，其中所述的制劑包含足夠提供給所述的患者約0.25和約30mg之間的式I游離^kg體重的量的式I化合物的所述的乳酸鹽的所述的非水合物結(jié)晶形式。14.權(quán)利要求8的方法，其中所述的制劑在施用時(shí)是固體形式。15.權(quán)利要求1的制劑，其中所述的制劑是以丸劑、片劑、膠嚢劑、膠囊形片劑、微型藥片或顆粒劑的形式制備的。16.式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式(形式A):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中所述的結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖譜，該圖譜包含在約5.7°和約25.9°的20角處的特征峰。17.權(quán)利要求16的結(jié)晶形式，該結(jié)晶形式還在約15.9。的29角處具有特征峰。18.權(quán)利要求17的結(jié)晶形式，該結(jié)晶形式還在約12.4°的20角處具有特征峰。19.權(quán)利要求18的結(jié)晶形式，該結(jié)晶形式還在約17.0。的26角處具有特征峰。20.式I化合物的乳酸鹽的結(jié)晶形式(形式A):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中所述的結(jié)晶形式具有X-射線粉末衍射圖譜，該圖鐠包含在選自約5.7°、約11.3°、約12.4°、約15.3°、約15.9°、約17.0。、約19.1°、約19.7°、約20.5。、約20.9°、約22.8。、約23.4。、約23.70、約24.7°、約25.0。、約25.9°、約26.9°和約31.2°的20角處的至少3個(gè)特征峰。21.權(quán)利要求16的結(jié)晶形式，該結(jié)晶形式具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖語。22.權(quán)利要求16的結(jié)晶形式，該結(jié)晶形式具有在約210。C處顯示吸熱的差示掃描量熱圖鐠。23.權(quán)利要求16的結(jié)晶形式，該結(jié)晶形式具有基本上如圖2所示的差示掃描量熱圖i普。24.組合物，該組合物包含權(quán)利要求16的結(jié)晶形式。25.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約50%重量以所述的晶體形式存在。26.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約70%重量以所述的晶體形式存在。27.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約80%重量以所述的晶體形式存在。28.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約卯％重量以所述的晶體形式存在。29.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約95°/。重量以所述的晶體形式存在。30.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約97%重量以所述的晶體形式存在。31.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約98%重量以所述的晶體形式存在。32.權(quán)利要求24的組合物，其中在所述的組合物中式I化合物的總?cè)樗猁}的至少約99%重量以所述的晶體形式存在。33.權(quán)利要求24的組合物，該組合物還包含一種或多種可藥用載體、賦形劑、粘合劑或稀釋劑。34.組合物，該組合物基本上包含式I化合物的乳酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中在所述的組合物中式I化合物的所述的乳酸鹽的至少95%重量以權(quán)利要求16的所述的晶體形式存在。35.組合物，該組合物基本上包含式I化合物的所述的乳酸鹽，其中在所述的組合物中式I化合物的所述的乳酸鹽的至少97%重量以權(quán)利要求16的所述的晶體形式存在。36.組合物，該組合物基本上包含式I化合物的所述的乳酸鹽，其中在所述的組合物中式I化合物的所述的乳酸鹽的至少98%重量以權(quán)利要求16的所述的晶體形式存在。37.組合物，該組合物基本上包含式I化合物的所述的乳酸鹽，其中在所述的組合物中式I化合物的所述的乳酸鹽的至少99。/。重量以權(quán)利要求16的所述的晶體形式存在。38.制備權(quán)利要求16的結(jié)晶形式的方法，該方法包括在包含水、有機(jī)溶劑和乳酸的溶液中攪拌式I化合物。全文摘要本發(fā)明涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽的非水合物結(jié)晶形式、包含它們的固體藥物制劑以及使用方法。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶水合物、包含它們的藥物制劑以及與其有關(guān)的使用方法。本發(fā)明還涉及4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸鹽的結(jié)晶溶劑化物。文檔編號(hào)C07D401/14GK101218228SQ200680025028公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2006年5月23日優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日發(fā)明者A·奧哈瑪菲,D·里克曼,E·哈伍德,J·周,R·古爾拉帕里,S·朱,X·尚申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司