專利名稱：作為離子通道調(diào)控劑的二環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作離子通道抑制劑的化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。

背景技術(shù)：
Na通道是所有可興奮細(xì)胞產(chǎn)生動作電位的核心，所述可興奮細(xì)胞例如神經(jīng)元和肌細(xì)胞。它們在可興奮組織中起重要作用，所述可興奮組織包括腦、胃腸道平滑肌、骨骼肌、外周神經(jīng)系統(tǒng)、脊髓和氣道。因此，它們在多種疾病狀態(tài)中起重要作用，例如癲癇(參見，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodiumchannel blockers” Expert Opin.Ther.Patents 12(1)85-91))、疼痛(參見，Waxman，S.G.S.Dib-Hajj，等人(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci U S A96(14)7635-9 and Waxman，S.G.T.R.Cummins，等人(2000)“Voltage-gated sodium channels and the molecularpathogenesis of paina review”J Rehabil Res Dev 37(5)517-28)、肌強(qiáng)直(參見，Meola，G.and V.Sansone(2000)“Therapy in myotonic disorders and in musclechannelopathies”Neurol Sci 21(5)S953-61 and Mankodi，A.and C.A.Thornton(2002)“Myotonic syndromes” Curr OpinNeurol 15(5)545-52)、共濟(jì)失調(diào)(參見，Meisler，M.H.J.A.Kearney，等人(2002)“Mutations of voltage-gated sodiumchannels in movement disorders and epilepsy”NovartisFound Symp24172-81)、多發(fā)性硬化(參見，Black，J.A.S.Dib-Hajj，等人(2000)“Sensory neuron-specific sodiumchannel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humanswith multiple sclerosis”Proc Natl Acad Sci USA 97(21)11598-602，和Renganathan，M.M.Gelderblom，等人(2003)“Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs thefiring patterns of cerebellar purkinje cells”Brain Res959(2)235-42)、腸易激(參見，Su，X.、R.E.Wachtel，等人(1999)“Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodiumcurrents in colon sensory neurons from rat dorsal rootganglia”Am J Physiol 277(6 Pt1)G1180-8，and Laird，J.M.V.Souslova，等人(2002)“Deficits in visceral painand referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice”J Neurosci 22(19)8352-6)、尿失禁和內(nèi)臟疼痛(參見，Yoshimura，N.S.Seki，等人(2001)“The involvement ofthe tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain”J Neurosci21(21)8690-6)，以及一系列精神病學(xué)功能障礙，例如焦慮和抑郁(參見，Hurley，S.C.(2002)“Lamotrigine update and itsuse in mood disorders”Ann Pharmacother 36(5)860-73)。
電壓-門控Na通道包括由9種不同的亞型組成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，這些亞型顯示組織特異性定位作用和功能差異(參見，Goldin，A.L.(2001)“Resurgence ofsodium channel research”Annu Rev Physiol63871-94)。該基因家族有三種成員(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滯劑TTX所阻滯，證明在這種基因家族內(nèi)存在亞型特異性。突變分析已經(jīng)鑒別谷氨酸387是TTX結(jié)合的決定性殘基(參見，Noda，M.H.Suzuki，等人(1989)“A single point mutation conferstetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodiumchannel II”FEBS Lett259(1)213-6)。
表1(縮寫CNS＝中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PNS＝外周神經(jīng)系統(tǒng)，DRG＝背根神經(jīng)節(jié)，TG＝三叉神經(jīng)節(jié)) 一般而言，電壓-門控鈉通道(NaV)負(fù)責(zé)引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)可興奮組織作用電位的迅速提升，這傳送編寫和編碼正常與異常疼痛感覺的電信號。NaV通道的拮抗劑能夠減弱這些疼痛信號，可用于治療多種疼痛病癥，包括但不限于急性、慢性、炎性和神經(jīng)病性疼痛。已知的NaV拮抗劑、例如TTX、利多卡因(參見，Mao，J.and L.L.Chen(2000)“Systemic lidocaine for neuropathic pain relief”Pain 87(1)7-17.)、布比卡因、苯妥英(參見，Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathicpain rationaleand clinical evidence”Eur J Pain6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(參見，Rozen，T.D.(2001)“Antiepileptic drugs inthe management of cluster headache and trigeminalneuralgia”Headache 41 Suppl 1S25-32 and Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants in neuropathic painrationaleand clinical evidence”Eur J Pain6(Suppl A)61-8.)和卡馬西平(參見，Backonja，M.M.(2002)“Use ofanticonvulsants for treatment of neuropathic pain”Neurology59(5 Suppl 2)S14-7)，已經(jīng)顯示可用于減弱人和動物模型的疼痛。
在組織損傷或炎癥的存在下形成的痛覺過敏(對一定的疼痛極度敏感)至少在部分程度上反映了神經(jīng)支配損傷部位的高閾值主要傳入神經(jīng)元的興奮性增加。電壓敏感性鈉通道活化對神經(jīng)元作用電位的產(chǎn)生和傳播而言是決定性的。越來越多的證據(jù)表明，Nav電流的調(diào)控是用于控制神經(jīng)元興奮性的內(nèi)在機(jī)理(參見，Goldin，A.L.(2001)“Resurgence of sodium channel research”Annu Rev Physiol63871-94.)。在背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)有若干動力學(xué)與藥理學(xué)不同的電壓-門控鈉通道。TTX-耐受性電流對微摩爾濃度的河豚毒素不敏感，并且與其他電壓-門控鈉通道相比，表現(xiàn)緩慢的活化與失活動力學(xué)和更高的去極化活化閾。TTX-耐受性鈉電流主要受到可能涉及傷害感受的感覺神經(jīng)元亞群的限制。具體而言，TTX-耐受性鈉電流幾乎僅在細(xì)胞體直徑小的神經(jīng)元中被表達(dá)；引起小直徑的、慢傳導(dǎo)的軸突，并且對辣椒堿有應(yīng)答。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明，TTX-耐受性鈉通道在C-纖維上被表達(dá)，在對脊髓感受傷害的信息傳遞中發(fā)揮重要作用。
靶向于TTX-耐受性鈉通道(NaV1.8)獨(dú)特區(qū)域的反義寡-脫氧核苷酸的鞘內(nèi)給藥導(dǎo)致PGE2-誘導(dǎo)的痛覺過敏的顯著減少(參見，Khasar，S.G.M.S.Gold，等人(1998)“A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in therat”Neurosci Lett256(1)17-20)。最近，Wood和同事創(chuàng)建了一種剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在評估動物對致炎劑角叉菜膠的應(yīng)答的試驗(yàn)中，該突變具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)(參見Akopian，A.N.V.Souslova，等人(1999)“The tetrodotoxin-resistantsodium channel SNS has a specialized function in painpathways”Nat Neurosci 2(6)541-8.)。另外，在這些動物中觀察到機(jī)械與溫度感受的缺陷。由Nav1.8剔除突變體所顯示的鎮(zhèn)痛與關(guān)于TTX-耐受性電流在傷害感受中的作用的觀察結(jié)果是一致的。
免疫組織化學(xué)、就地雜交和體外電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)都已顯示，鈉通道NaV1.8選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見，Akopian，A.N.L.Sivilotti，等人(1996)“Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channelexpressed by sensory neurons”Nature379(6562)257-62.)。這些神經(jīng)元的主要作用是傷害性刺激的檢測和傳遞。反義與免疫組織化學(xué)證據(jù)也支持了NaV1.8在神經(jīng)病性疼痛中的作用(參見，Lai，J.M.S.Gold，等人(2002)“Inhibition ofneuropathic pain by decreased expression of thetetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8”Pain 95(1-2)143-52，and Lai，J.J.C.Hunter，等人(2000)“Blockade of neuropathic pain by antisense targeting oftetrodotoxin-resistant sodium channels in sensoryneurons”Methods Enzymol 314201-13.)。NaV1.8蛋白沿著與神經(jīng)損傷相鄰的未損傷C-纖維被增量調(diào)節(jié)。反義處理預(yù)防NaV1.8沿著神經(jīng)的再分布，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)病性疼痛。綜合基因-剔除和反義數(shù)據(jù)，支持了NaV1.8在炎性與神經(jīng)病性疼痛的檢測和傳遞中的作用。
在神經(jīng)病性疼痛狀態(tài)中，存在Na通道分布和亞型的改造。在受損的神經(jīng)中，NaV1.8和NaV1.9的表達(dá)大大減少了，而TTX-敏感性亞單位NaV1.3的表達(dá)被上調(diào)了5-10倍(參見Dib-Hajj，S.D.J.Fjell，等人(1999)“Plasticity of sodium channelexpression in DRG neurons in the chronic constrictioninjury model of neuropathic pain.”Pain83(3)591-600.)。在繼神經(jīng)損傷之后的動物模型中，NaV1.3增加的時間過程平行于異常性疼痛的出現(xiàn)。NaV1.3的生物物理學(xué)的特有之處在于在動作電位后的失活之后顯示非?？斓闹匦乱龑?dǎo)(repriming)。這產(chǎn)生持續(xù)的高發(fā)放速率，在受損的神經(jīng)中經(jīng)常見到(參見，Cummins，T.R.F.Aglieco，等人(2001)“Nay1.3 sodium channelsrapidrepriming and slow closed-state inactivation displayquantitative differences after expression in a mammaliancell line and in spinal sensory neurons”J Neurosci21(16)5952-61.)。NaV1.3在人的中樞與外周系統(tǒng)中被表達(dá)。NaV1.9與NaV1.8相似，它也選擇性地定位于背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)的小感覺神經(jīng)元(參見，F(xiàn)ang，X.L.Djouhri，等人(2002).“The presence and role of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primaryafferent neurons.”J Neurosci22(17)7425-33.)。它具有緩慢的失活速率和就活化而言左移的電壓依賴性(參見，Dib-Hajj，S.J.A.Black，等人(2002)“NaN/Nav1.9a sodium channelwith unique properties”Trends Neurosci25(5)253-9.)。這兩種生物物理學(xué)性質(zhì)允許NaV1.9在建立感受傷害神經(jīng)元的靜息膜電位中起作用。表達(dá)NaV1.9的細(xì)胞的靜息膜電位在-55至-50mV范圍內(nèi)，大多數(shù)其他外周與中樞神經(jīng)元為-65mV。這種持續(xù)性去極化在很大程度上是由于持續(xù)低水平的NaV1.9通道活化。這種去極化允許神經(jīng)元更容易達(dá)到應(yīng)答于感受傷害刺激而發(fā)放動作電位的閾值。阻滯NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激檢測的調(diào)定點(diǎn)中起重要作用。在慢性疼痛狀態(tài)中，神經(jīng)和神經(jīng)末梢可能變得腫脹和過敏，即使對溫和或甚至沒有刺激也表現(xiàn)高頻率的動作電位發(fā)放。這些病理性神經(jīng)腫脹被稱為神經(jīng)瘤，在其中被表達(dá)的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(參見，Kretschmer，T.L.T.Happel，等人(2002)“Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painfulhuman neuroma- evidence from immunocytochemistry”ActaNeurochir(Wien)144(8)803-10；discussion 810.)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中被表達(dá)，并且對見于這些細(xì)胞中的小TTX-敏感性組分有貢獻(xiàn)。除了它在神經(jīng)內(nèi)分泌興奮性中的作用以外，NaV1.7特別因此還可能是潛在的疼痛靶(參見，Klugbauer，N.L.Lacinova，等人(1995)“Structure and functionalexpression of a new member of the tetrodotoxin-sensitivevoltage-activated sodium channel family from humanneuroendocrine cells”Embo J14(6)1084-90)。
NaV1.1(參見，Sugawara，T.E.Mazaki-Miyazaki，等人(2001)“Nay1.1 mutations cause febrile seizuresassociated with afebrile partial seizures.”Neurology57(4)703-5.)和NaV1.2(參見，Sugawara，T.Y.Tsurubuchi，等人(2001)“A missense mutation of the Na+channel alphaII subunit gene Na(v)1.2in a patient with febrile andafebrile seizures causes channel dysfunction”Proc NatlAcad Sci U S A98(11)6384-9)已與癲癇病癥(包括熱性癲癇發(fā)作)聯(lián)系起來。在NaV1.1中有9種以上基因突變與熱性發(fā)作有關(guān)(參見，Meisler，M.H.J.A.Kearney，等人(2002)“Mutationsof voltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy”Novartis Found Symp24172-81)。
已經(jīng)開發(fā)了NaV1.5拮抗劑，用于治療心律失常。已將NaV1.5中產(chǎn)生更大的電流非失活性組分的基因缺陷與人類QT延長聯(lián)系起來，口服有效的局部麻醉劑美西律已被用于治療這種病癥(參見，Wang，D.W.K.Yazawa，等人(1997)“Pharmacologicaltargeting of long QT mutant sodium channel s.”J ClinInvest 99(7)1714-20)。
目前有若干種Na通道阻滯劑被用于或者臨床試驗(yàn)用于治療癲癇(參見，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)“Epilepsy andsodium channel blockers”Expert Opin.Ther.Patents12(1)85-91.)；急性(參見，Wiffen，P.S.Collins，等人(2000)“Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain”Cochrane Database Syst Rev3)、慢性(參見，Wiffen，P.S.Collins，等人(2000)“Anticonvulsant drugs for acute andchronic pain”Cochrane Database Syst Rev3，and Guay，D.R.(2001)“Adjunctive agents in the management of chronicpain”Pharmacotherapy21(9)1070-81)、炎性(參見，Gold，M.S.(1999)“Tetrodotoxin-resistant Na+ currents andinflammatory hyperalgesia.” Proc Natl Acad Sci U S A96(14)7645-9)與神經(jīng)病性疼痛(參見，Strichartz，G.R.Z.Zhou，等人(2002)“Therapeutic concentrations of localanaesthetics unyeil the potential role of sodium channelsin neuropathic pain”Novartis Found Symp241189-201，and Sandner-Kiesling，A.G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)“Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia afternerve section”Acta Anaesthesiol Scand46(10)1261-4)；心律失常(參見，An、R.H.、R.Bangalore，等人(1996)“Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels”Circ Res79(1)103-8，and Wang，D.W.K.Yazawa，等人(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels”J Clin Invest99(7)1714-20)；神經(jīng)保護(hù)(參見，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)“Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases”Adv Pharmacol 3947-98)和用作麻醉劑(參見，Strichartz，G.R.Z.Zhou，等人(2002)“Therapeutic concentrations oflocal anaesthetics unyeil the potential role of sodiumchannels in neuropathic pain.”Novartis Found Symp241189-201)。
已經(jīng)開發(fā)了各種具有臨床意義的動物模型，用于大量不同疼痛適應(yīng)癥的鈉通道調(diào)控劑研究。例如，惡性慢性疼痛(參見，Kohase，H.et al.Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)382-3)；股骨癌癥疼痛(參見，Kohase，H.et al.Acta AnaesthesiolScand.2004；48(3)382-3)；非惡性慢性骨疼痛(參見，Ciocon，J.O.et al.J Am Geriatr Soc.1994；42(6)593-6)；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(參見，Calvino，B.et al.Behav Brain Res.1987；24(1)11-29)；骨關(guān)節(jié)炎(參見，Guzman、R.E.et al.ToxicolPathol.2003；31(6)619-24)；脊柱狹窄(參見，Takenobu，Y.etal.J Neurosci Methods.2001；104(2)191-8)；神經(jīng)病性下背部疼痛(參見，Hines、R.et al.Pain Med.2002；3(4)361-5；Massie，J.B.et al.J Neurosci Methods.2004；137(2)283-9)；肌筋膜疼痛綜合征(參見，Dalpiaz&Dodds，JPain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)99-104；SlukaKA et al.Muscle Nerve.2001；24(1)37-46)；纖維肌痛(參見，Bennet &Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)115-9)；顳下頜關(guān)節(jié)疼痛(參見，Ime H、Ren K，BrainRes Mol Brain Res.1999；67(1)87-97)；慢性內(nèi)臟疼痛，包括腹部(參見，A1-Chaer，E.D.et al.Gastroenterology.2000；119(5)1276-85)、骨盆/會陰疼痛(參見，Wesselmann et al.Neurosci Lett.1998；246(2)73-6)、胰腺(參見，Vera-Portocarrero，L.B.et al.Anesthesiology.2003；98(2)474-84)；IBS疼痛(參見，Verne，G.N.et al.Pain.2003；105(1-2)223-30；La JH et al.World Gastroenterol.2003；9(12)2791-5)；慢性頭痛(參見，Willimas&Stark，Cephalalgia.2003；23(10)963-71)；偏頭痛(參見，Yamamura，H.et al.J Neurophysiol.1999；81(2)479-93)；緊張性頭痛，包括簇性頭痛(參見，Costa，A.et al.Cephalalgia.2000；20(2)85-91)；慢性神經(jīng)病性疼痛，包括皰疹后神經(jīng)痛(參見，Attal，N.et al.Neurology.2004；62(2)218-25；Kim&Chung1992，Pain 50355)；糖尿病性神經(jīng)病(參見，Beidoun A etal.Clin J Pain.2004；20(3)174-8；Courteix，C.et al.Pain.1993；53(1)81-8)；與HIV有關(guān)的神經(jīng)病(參見，Portegies&Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)731-5；Joseph EK et al.Pain.2004；107(1-2)147-58；Oh，S.B.et al.J Neurosci.2001；21(14)5027-35)；三叉神經(jīng)痛(參見，Sato，J.et al.Oral Surg Oral Med Oral Pathol OralRadiol Endod. 2004；97(1)18-22；Imamura Y et al.ExpBrain Res.1997；116(1)97-103)；Charcot-Marie牙神經(jīng)病(參見，Sereda，M.et al.Neuron.1996；16(5)1049-60)；遺傳性感覺神經(jīng)病(參見，Lee，M.J.et al.Hum Mol Genet.2003；12(15)1917-25)；外周神經(jīng)損傷(參見，Attal，N.et al.Neurology.2004；62(2)218-25；Kim&Chung1992，Pain50355；Bennett&Xie，1988，Pain 3387；Decostered，I.&Woolf，C.J.2000，Pain87149；Shir，Y.&Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 11562)；疼痛性神經(jīng)瘤(參見，Nahabedian&Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)15-22；Devor &Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)276-83)；異位近側(cè)與遠(yuǎn)側(cè)排放(discharges)(參見，Liu，X.et al.Brain Res.2001；900(1)119-27)；神經(jīng)根病(參見，Devers&Galer，(參見，Clin J Pain.2000；16(3)205-8；Hayashi N et al.Spine.1998；23(8)877-85)；化療誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛(參見，Aley，K.O.et al.Neuroscience.1996；73(1)259-65)；放射療法誘發(fā)的神經(jīng)病性疼痛；乳房切除術(shù)后疼痛(參見，Devers&Galer，Clin J Pain.2000；16(3)205-8)；中樞性疼痛(Cahana，A.et al.Anesth Analg.2004；98(6)1581-4)、脊髓損傷性疼痛(參見，Hains，B.C.et al.Exp Neurol.2000；164(2)426-37)；中風(fēng)后疼痛；丘腦疼痛(參見，LaBuda，C.J.et al.Neurosci Lett.2000；290(1)79-83)；復(fù)合區(qū)域疼痛綜合征(參見，Wallace，M.S.et al.Anesthesiology.2000；92(1)75-83；Xantos D et al.J Pain.2004；5(3 Suppl2)S1)；幻覺疼痛(參見，Weber，W.E.Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)813-7；Levitt&Heyback，Pain.1981；10(1)67-73)；頑固性疼痛(參見，Yokoyama，M.et al.Can JAnaesth.2002；49(8)810-3)；急性疼痛、急性術(shù)后疼痛(參見，Koppert，W.et al.Anesth Analg.2004；98(4)1050-5；Brennan，T.J.et al.Pain.1996；64(3)493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；關(guān)節(jié)疼痛(參見，Gotoh，S.et al.AnnRheum Dis.1993；52(11)817-22)；機(jī)械性下背部疼痛(參見，Kehl，L.J.et al.Pain.2000；85(3)333-43)；頸部疼痛；腱炎；損傷/運(yùn)動性疼痛(參見，Sesay，M.et al.Can JAnaesth.2002；49(2)137-43)；急性內(nèi)臟疼痛，包括腹部疼痛、腎盂腎炎、闌尾炎、膽囊炎、腸梗阻、疝等(參見，Giambernardino，M.A.et al.Pain.1995；61(3)459-69)；胸部疼痛，包括心臟疼痛(參見，Vergona、R.A.et al.Life Sci.1984；35(18)1877-84)；骨盆疼痛；腎絞痛；急性產(chǎn)科疼痛，包括分娩疼痛(參見，Segal，S.et al.Anesth Analg.1998；87(4)864-9)；剖腹產(chǎn)疼痛；急性炎性、灼傷與創(chuàng)傷疼痛；急性間歇性疼痛，包括子宮內(nèi)膜異位(參見，Cason，A.M.etal.Horm Behav.2003；44(2)123-31)；急性帶狀皰疹疼痛；鐮狀細(xì)胞性貧血；急性胰腺炎(參見，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)1373-81)；突破性疼痛；口面疼痛，包括竇炎疼痛、牙痛(參見，Nusstein，J.et al.J Endod.1998；24(7)487-91；Chidiac，J.J.et al.Eur J Pain.2002；6(1)55-67)；多發(fā)性硬化(MS)疼痛(參見，Sakurai&Kanazawa，JNeurol Sci.1999；162(2)162-8)；抑郁中的疼痛(參見，Greene B，Curr Med Res Opin.2003；19(4)272-7)；麻風(fēng)疼痛；貝切特氏病疼痛；肥胖癥痛(參見，Devillers&Oranje，ClinExp Dermatol.1999；24(3)24-1)；靜脈炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿與移動性趾；黑格隆德氏綜合征；紅斑性肢痛癥疼痛(參見，Legroux-Crespel，E.et al.Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)429-33)；法布里氏病疼痛(參見，Germain，D.P.J Soc Biol.2002；196(2)183-90)；膀胱與泌尿生殖疾病，包括尿失禁(參見，Berggren，T.et al.J Urol.1993；150(5Pt 1)1540-3)、活動過度性膀胱(參見，Chuang，Y.C.et al.Urology.2003；61(3)664-70)、疼痛性膀胱綜合征(參見，Yoshimura，N.et al.J Neurosci.2001；21(21)8690-6)、間質(zhì)性膀胱炎(interstitial cyctitis)(IC)(參見，Giannakopoulos&Campilomatos，Arch Ital Urol NefrolAndrol.1992；64(4)337-9；Boucher，M.et al.J Urol.2000；164(1)203-8)和前列腺炎(參見，Mayersak，J.S.IntSurg.1998；83(4)347-9；Keith，I.M.et al.J Urol.2001；166(1)323-8)。
電壓-門控的鈣通道是跨膜、多亞單位的蛋白質(zhì)，應(yīng)答于膜的去極化而開放，允許Ca從細(xì)胞外環(huán)境進(jìn)入。鈣通道最初是基于通道開放的時間與電壓-依賴性和對藥理阻滯的敏感性而分類的。類別有低電壓活化的(主要為T型)或高電壓活化的(L，N，P，Q或R型)。這種分類方案被基于分子亞單位組成的命名法所代替，總結(jié)在表B中(Hockerman GH，Peterson BZ，Johnson BD，Catterall WA.1997.Annu Rev Pharmacol Toxicol37361-96；Striessnig J.1999.Crell Physiol Biochem 9242-69)。有四種主要的亞單位類型構(gòu)成鈣通道-α1、α2δ、β和γ(例如參見，De Waard等人Structural and functional diversity of voltage-activatedcalcium channels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York，1996))。α1亞單位是藥理性質(zhì)的主要決定子，含有通道孔和電壓傳感器(Hockerman et al.1997；Striessnig，1999)。α1亞單位已知有十種同工型，如表I所示。α2δ亞單位由兩個二硫化物連接的亞單位α2組成，它主要是細(xì)胞外的跨膜δ亞單位。α2δ已知有四種同工型，即α2δ-1、α2δ-2、α2δ-3和α2δ-4。β亞單位是非葡基化的胞質(zhì)蛋白，與α1亞單位結(jié)合。已知有四種同工型，稱為β1至β4。γ亞單位是一種跨膜蛋白，已經(jīng)在生物化學(xué)上被分離為CaV1和CaV2通道的組分。已知有至少8種同工型(γ1至γ8)(Kang MG，Campbell KP.2003.J Biol Chem 27821315-8)。電壓-門控鈣通道的命名法基于α1亞單位成分，如表I所示。每種類型的α1亞單位都能與多種β、α2δ或γ亞單位締合，因此每種CaV類型相當(dāng)于很多不同的亞單位組合。
表B CaV2電流幾乎僅僅見于中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，構(gòu)成突觸前電壓-門控鈣電流的主要形式。突觸前動作電位導(dǎo)致通道開放，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放完全依賴于隨后的鈣進(jìn)入。因而，CaV2通道在介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用。
CaV2.1和CaV2.2分別含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω-芋螺毒素-GVIA的高親和性結(jié)合位點(diǎn)，這些肽已經(jīng)用于測定每種通道類型的分布和功能。CaV2.2在來自后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元和后角I與II層神經(jīng)元的突觸前神經(jīng)末梢被高度表達(dá)(Westenbroek RE，Hoskins L，Catterall WA.1998.J Neurosci 186319-30；Cizkova D，Marsala J，Lukacova N，Marsala M，Jergova S，等人2002.ExpBrain Res147456-63)。在脊髓第二與第三級中間神經(jīng)元之間的突觸前末梢也發(fā)現(xiàn)了CaV2.2通道。兩種神經(jīng)傳遞位點(diǎn)在延遲疼痛信息至腦中是非常重要的。
疼痛可以大致分為三種不同的類型急性、炎性和神經(jīng)病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能產(chǎn)生組織損害的刺激影響中發(fā)揮重要的保護(hù)功能。如果不加注意的話，若干溫度、機(jī)械或化學(xué)輸入具有對機(jī)體導(dǎo)致嚴(yán)重?fù)p害的潛在作用。急性疼痛發(fā)揮使個體快速離開損害性環(huán)境的作用。急性疼痛由于其非常的屬性，一般是短暫持續(xù)的和強(qiáng)烈的。另一方面，炎性疼痛可以持續(xù)更長時間，它的強(qiáng)度是更高等級的。炎癥可以發(fā)生于多種原因，包括組織損害、自體免疫應(yīng)答和病原侵入。炎性疼痛受到“炎性湯(inflammatory soup)”的介導(dǎo)，所述炎性湯由P物質(zhì)、組胺、酸、前列腺素、緩激肽、CGRP、細(xì)胞因子、ATP和神經(jīng)遞質(zhì)釋放組成。第三類疼痛是神經(jīng)病性的，涉及導(dǎo)致神經(jīng)元蛋白質(zhì)與線路改組的神經(jīng)損害，形成病理性“敏化”狀態(tài)，能夠產(chǎn)生持續(xù)數(shù)年的慢性疼痛。這種類型的疼痛沒有可適應(yīng)性益處，是特別難以用現(xiàn)有療法治療的。
疼痛、特別是神經(jīng)病性與頑固性疼痛是遠(yuǎn)未得到滿足的醫(yī)藥需求。數(shù)以百萬計(jì)的個體患有嚴(yán)重的疼痛，沒有被當(dāng)前的治療劑所良好地控制。當(dāng)前用于治療疼痛的藥物包括NSAIDS、COX2抑制劑、類阿片、三環(huán)抗抑郁劑和抗驚厥劑。神經(jīng)病性疼痛已經(jīng)是特別難以治療的，因?yàn)樗鼘χ敝吝_(dá)到高劑量的類阿片都沒有良好的應(yīng)答。加巴噴丁是目前治療神經(jīng)病性疼痛所可取的治療劑，不過它僅對60％的患者有效，而且顯示適度的功效。不過，該藥物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，不過在更高劑量下鎮(zhèn)靜作用是一個問題。
齊考諾肽(也稱ω-芋螺毒素-MVIIA)研究驗(yàn)證了CaV2.2是神經(jīng)病性疼痛的治療靶，它是這種通道的選擇性肽阻滯劑(Bowersox SS，Gadbois T，Singh T，Pettus M，Wang YX，Luther RR.1996.JPharmacol Exp Ther 2791243-9；Jain KK.2000.Exp.Opin.Invest.Drugs 92403-10；Vanegas H，Schaible H.2000.Pain859-18)。在人類中，齊考諾肽的鞘內(nèi)輸注對頑固性疼痛、癌癥疼痛、類阿片耐受性疼痛和神經(jīng)病性疼痛的治療是有效的。該毒素治療人類疼痛具有85％的成功率，效力大于嗎啡?？诜行У腃aV2.2拮抗劑應(yīng)當(dāng)具有相似的功效，無需鞘內(nèi)輸注。CaV2.1和CaV2.3也位于感受傷害的途徑的神經(jīng)元中，這些通道的拮抗劑可能被用于治療疼痛。
CaV2.1、CaV2.2或CaV2.3的拮抗劑應(yīng)當(dāng)也可用于治療其他表面上牽涉有過量鈣進(jìn)入的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。腦缺血和中風(fēng)與由神經(jīng)元去極化引起的過量鈣進(jìn)入有關(guān)。CaV2.2拮抗劑齊考諾肽有效減少實(shí)驗(yàn)室動物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示CaV2.2拮抗劑可能被用于治療中風(fēng)。同樣，減少過量鈣流入神經(jīng)元可以用于治療癲癇、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆與其他種類癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、記憶缺失或者由中毒或其他毒性物質(zhì)所致神經(jīng)元損傷。
CaV2.2也介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)從交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中釋放，拮抗劑可能被用于治療心血管疾病，例如高血壓、心律失常、心絞痛、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
不幸地，如上所述，目前用于上述疾病狀態(tài)的鈉通道阻滯劑和鈣通道阻滯劑的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。這些副作用包括各種CNS紊亂，例如視力模糊、頭暈、惡心和鎮(zhèn)靜，以及更多潛在威脅生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要開發(fā)其他Na通道拮抗劑和Ca通道拮抗劑，優(yōu)選具有更高效力和更少副作用的那些。


發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用作電壓-門控鈉通道的抑制劑。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可用作電壓-門控鈣通道的抑制劑。這些化合物具有通式I
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
這些化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可用于治療多種疾病、疾患或病癥或者減輕其嚴(yán)重性，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；簇性頭痛；三叉神經(jīng)痛；皰疹性神經(jīng)痛；全身性神經(jīng)痛；癲癇或癲癇癥；神經(jīng)變性疾患；精神病疾患，例如焦慮和抑郁；肌強(qiáng)直；心律失常；運(yùn)動疾患；神經(jīng)內(nèi)分泌疾患；共濟(jì)失調(diào)；多發(fā)性硬化；腸易激綜合征；失禁；內(nèi)臟疼痛；骨關(guān)節(jié)炎疼痛；皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)??；神經(jīng)根疼痛；坐骨神經(jīng)痛；背部疼痛；頭或頸部疼痛；嚴(yán)重或頑固性疼痛；傷害感受性疼痛；爆發(fā)性疼痛；術(shù)后疼痛；或者癌癥疼痛。
發(fā)明詳述 定義 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽； 其中 環(huán)Z是5-7元不飽和或芳族環(huán)，具有至少一個選自O(shè)、S、N或NH的雜原子； 其中Z可選地稠合于環(huán)A；其中A是可選被取代的5-7元不飽和或芳族環(huán)；并且 其中Z或者Z與所述稠合環(huán)A一起被至多z次出現(xiàn)的RZ取代； z是0至4； 每個RZ獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5； q是0至2； Q是價鍵或者C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR2-、-CONR2NR2-、-CO2-、-OCO-、-NR2CO2-、-O-、-NR2CONR2-、-OCONR2-、-NR2NR2-、-NR2NR2CO-、-NR2CO-、-S-、-SO，-SO2-、-NR2-、-SO2NR2，NR2SO2-、-NR2SO2NR2-或亞螺環(huán)烷基部分代替； RQ是C1-6脂族基團(tuán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)的環(huán)，或者具有0-5個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環(huán)環(huán)系； 其中RQ可選地被至多4個獨(dú)立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代； RM和RN獨(dú)立地是R2； R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y； n是0、1或2； Y是鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR 6R8、COOH、COOR6或OR6；或者 相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基； R2是氫或C1-C6脂族基，其中每個R2可選地被至多2個獨(dú)立選自R1、R4或R5的取代基取代； R3是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代； R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)； R5是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多3個R1取代基取代； R6是H或C1-C6脂族基，其中R6可選地被R7取代基取代； R7是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，并且每個R7可選地被至多2個獨(dú)立選自H、C1-C6脂族基或(CH2)m-Z’的取代基取代，其中m是0-2； Z’選自鹵素、CN、NO2、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、-OC(鹵素)3、-OCH(鹵素)2、-OCH2(鹵素)、OH、S-(C1-C6)脂族基、S(O)-(C1-C6)脂族基、SO2-(C1-C6)脂族基、NH2、NH-(C1-C6)脂族基、N((C1-C6)脂族基)2、N((C1-C6)脂族基)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族基)或O-(C1-C6)脂族基；而 R8是乙酰基、C6-C10芳基磺?；駽1-C6烷基磺酰基。
在一種實(shí)施方式中，式I化合物排除下列化合物 N-[4-氰基-5-(甲硫基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-6-喹啉磺酰胺。
出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素的鑒別按照the Periodic Tableof the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry andPhysics，75th Ed。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理參見″OrganicChemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999，和″March’s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.Ed.Smith，M.B.and March，J.John Wiley&Sons，New York2001，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。
如本文所述，本發(fā)明化合物可以可選地被一個或多個取代基取代，例如上文的一般闡述，或者例如本發(fā)明的確切種類、小類和品種所述。將理解的是，措辭“可選被取代的”可與措辭“取代或未取代的”互換使用。一般而言，術(shù)語“取代”無論前面有無術(shù)語“可選”都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團(tuán)被指定取代基的原子團(tuán)代替。除非另有說明，可選被取代的基團(tuán)可以在該基團(tuán)每一可取代的位置具有取代基，當(dāng)任意給定結(jié)構(gòu)中一個以上位置可以被一個以上選自指定基團(tuán)的取代基取代時，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本發(fā)明所涵蓋的取代基組合優(yōu)選地是導(dǎo)致穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物生成的那些。本文所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示當(dāng)出于本文公開的一種或多種目的而受到允許它們的生產(chǎn)、檢測、優(yōu)選回收、純化和使用的條件處理時基本上不改變的化合物。在有些實(shí)施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是當(dāng)在沒有水分的存在或其他化學(xué)反應(yīng)性條件下、在40℃或以下的溫度下保持至少一周時基本上沒有改變的化合物。
本文所用的術(shù)語“脂族”或“脂族基團(tuán)”表示直鏈(即未分支)或支鏈的取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元。除非另有說明，脂族基團(tuán)含有1-20個脂族碳原子。在有些實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-10個脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-8個脂族碳原子。在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-6個脂族碳原子，在其他實(shí)施方式中，脂族基團(tuán)含有1-4個脂族碳原子。適合的脂族基團(tuán)包括但不限于直鏈或支鏈的取代或未取代的烷基、烯基、炔基。術(shù)語“環(huán)脂族”表示單環(huán)烴、二環(huán)或三環(huán)烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的，并且具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)。在有些實(shí)施方式中，“環(huán)脂族”表示單環(huán)C3-8烴或二環(huán)C8-12烴，它是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是不是芳族的，它具有單一的與分子其余部分連接的點(diǎn)，其中所述二環(huán)環(huán)系中任意個別的環(huán)具有3-7個成員。
除非另有說明，本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族”或“雜環(huán)的”表示非芳族的、單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)成員中的一個或多個環(huán)原子是獨(dú)立選擇的雜原子。雜環(huán)的環(huán)可以是飽和的或者可以含有一條或多條不飽和鍵。在有些實(shí)施方式中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。
術(shù)語“雜原子”表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的術(shù)語“不飽和的”意味著該部分具有一個或多個不飽和單元。
本文所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定義的烷基通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子與主體碳鏈連接。
單獨(dú)或者作為更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的術(shù)語“芳基”表示具有總計(jì)五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。
單獨(dú)或者作為更大部分“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有總計(jì)五至十四個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中該系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳族的，該系統(tǒng)中至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中該系統(tǒng)中每個環(huán)含有3至7個環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。
術(shù)語“亞烷基鏈”表示直鏈或支鏈碳鏈，它可以是完全飽和的或者具有一個或多個不飽和單元，并且具有兩個與分子其余部分連接的點(diǎn)。
術(shù)語“亞螺環(huán)烷基”表示這樣一種環(huán)脂族環(huán)，同一碳原子具有兩個與分子其余部分連接的點(diǎn)。
除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))形式；例如每一不對稱中心的R與S構(gòu)型，(Z)與(E)雙鍵異構(gòu)體，和(Z)與(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，這些化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu))混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本文所描繪的結(jié)構(gòu)也意味著包括僅在一個或多個同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或探針。

具體實(shí)施例方式 在一種實(shí)施方式中，環(huán)Z是可選被取代的5-7元不飽和或芳族環(huán)，具有至少一個選自O(shè)、S、N或NH的雜原子。
在一種實(shí)施方式中，Z是可選被取代的環(huán)，選自
a-i，a-ii，a-iii，a-iv，
a-v，a-vi，a-vii，a-viii，
a-ix， a-x，a-xi， a-xii，
a-xiii， a-xiv， a-xv， a-xvi，
a-xvii， a-xviii，a-xix，a-xx，
a-xxi，a-xxii， a-xxiii， a-xxiv，
a-xxv，或a-xxvi。
在本發(fā)明化合物的某些實(shí)施方式中，Z選自
a-i，a-ii，a-iii，a-iv，
a-v，a-vi，a-vii，a-viii，
a-ix， a-x， a-xi， a-xii，
a-xiii，a-xiv， a-xv， a-xvi，
a-xvii，a-xviii，a-xix， a-xx，
a-xxi， a-xxii， a-xxiii，a-xxiv，
a-xxv， 或a-xxvi。
其中Z具有至多兩個選自R1、R2或R5的取代基。
在一種實(shí)施方式中，A是苯基。
在其他實(shí)施方式中，Z選自
a-i-a，a-i-b，或a-i-c。
或者，Z是式a-i-a。
在其他實(shí)施方式中，Z選自
a-xi-a，a-xi-b，或a-xi-c。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，Z選自
a-iv-a，a-iv-b或a-iv-c。
或者，Z選自
a-xiv-a，a-xiv-b，或a-xiv-c。
或者，Z選自
a-v-a，a-v-b，或a-v-c。
在某些實(shí)施方式中，Z選自
a-xvi-a，a-xvi-b，或a-xvi-c。
在某些實(shí)施方式中，Z選自
a-ii-a，a-ii-b，或a-iii-a。
在某些實(shí)施方式中，Z選自
a-xix，a-xx，a-xxi，或a-xxii。
在其他實(shí)施方式中，Z選自
a-vi-a，a-vii-a，或a-vii-b. 在其他實(shí)施方式中，Z選自
a-xvii-a，a-xviii-a，或a-xvii-b. 在某些實(shí)施方式中，Z選自
a-viii-a，a-viii-b，或a-viii-c。
在某些實(shí)施方式中，Z選自
a-xxiv-a，a-xxiv-b，a-x-a，a-xxiii-a，a-xxiii-b，
a-xxv-a，a-xxv-b，或a-xxv-c。
在其他實(shí)施方式中，Z選自
a-ix-a，a-ix-b，或a-ix-c。
在其他實(shí)施方式中，Z是

a-xxvi。
按照式(I)的一種實(shí)施方式，R1是氧代基。或者R1是＝NN(R6)2、＝NN(R7)2或＝NN(R6R7)。按照另一種實(shí)施方式，R1是R6。
按照一種實(shí)施方式，R1是(CH2)n-Y?；蛘撸琑1是Y。
示范性Y包括鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SH、S(C1-4脂族基)、S(O)(C1-4脂族基)、SO2(C1-4脂族基)、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、NR(C1-4脂族基)R8、COOH、COO(C1-4脂族基)或O(C1-4脂族基)?；蛘撸噜彮h(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。在另一種實(shí)施方式中，Y是鹵素、OH、SH、CN、NO2、CF3、OCF3、COOH或C(O)O(C1-C4烷基)。在另一種實(shí)施方式中，R1選自鹵素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-嗎啉基或C(O)C1-4烷基。
在另一種實(shí)施方式中，R1是(CH2)n-Y。在一種實(shí)施方式中，n是0或1?；蛘?，n是2。在一種實(shí)施方式中，Y是鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、N(R6)2、NR6R8或COOR6。在另一種實(shí)施方式中，Y是鹵素、OH、SH、CN、NO2、CF3、OCF3或C(O)O(C1-C4烷基)。
在一種實(shí)施方式中，相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基。
按照式(I)的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，R2是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或炔基，可選地被至多兩個R1取代基取代。
在一種實(shí)施方式中，R2是C1-C6脂族基。在另一種實(shí)施方式中，R2是C1-C6直鏈或支鏈烷基。在另一種實(shí)施方式中，R2是C1-C4烷基。在另一種實(shí)施方式中，R2可選地被至多2個獨(dú)立選自R1或R4的取代基取代。或者，R2可選地被至多2個獨(dú)立選自R1或R5的取代基取代。
在一種實(shí)施方式中，R3是C3-C8環(huán)脂族基，可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代。示范性環(huán)脂族基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一種實(shí)施方式中，R3是C6-C10芳基，可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代。示范性芳基環(huán)包括苯基或萘基。在另一種實(shí)施方式中，R3是C3-C8雜環(huán)基，可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代。示范性雜環(huán)的環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。在另一種實(shí)施方式中，R3是C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代。示范性雜芳基環(huán)包括吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
在一種實(shí)施方式中，R4選自O(shè)R5或OR6?；蛘撸琑4選自O(shè)C(O)R6或OC(O)R5。在另一種實(shí)施方式中，R4選自C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2或C(O)N(R5R6)。在另一種實(shí)施方式中，R4選自N(R6)2、N(R5)2或N(R5R6)?；蛘?，R4選自NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6或NR5C(O)N(R5)2。
在一種實(shí)施方式中，R5是C3-C8環(huán)脂族基，可選地被至多3個R1取代基取代。示范性環(huán)脂族基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一種實(shí)施方式中，R5是C6-C10芳基，可選地被至多3個R1取代基取代。示范性芳基環(huán)包括苯基或萘基。在另一種實(shí)施方式中，R5是C3-C8雜環(huán)基，可選地被至多3個R1取代基取代。示范性雜環(huán)的環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。在另一種實(shí)施方式中，R5是C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被3個R1取代基取代。示范性雜芳基環(huán)包括吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
在一種實(shí)施方式中，R6是H。在另一種實(shí)施方式中，R6是C1-C6脂族基，優(yōu)選C1-C6烷基?；蛘撸琑6是C1-C6脂族基，可選地被R7取代基取代。
在一種實(shí)施方式中，R7是C3-C8環(huán)脂族基，可選地被至多2個獨(dú)立選自H、C1-C6脂族基或(CH2)m-Z’的取代基取代，其中m是0-2。示范性環(huán)脂族基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在另一種實(shí)施方式中，R7是C6-C10芳基，可選地被至多2個獨(dú)立選自H、C1-C6脂族基或(CH2)m-Z’的取代基取代，其中m是0-2。示范性芳基環(huán)包括苯基或萘基?；蛘撸琑7是C3-C8雜環(huán)基，可選地被至多2個獨(dú)立選自H、C1-C6脂族基或(CH2)m-Z’的取代基取代，其中m是0-2。示范性雜環(huán)的環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基?；蛘撸琑7是C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多2個獨(dú)立選自H、C1-C6脂族基或(CH2)m-Z’的取代基取代，其中m是0-2。示范性雜芳基環(huán)包括吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
在一種實(shí)施方式中，Z’選自鹵素、CN、NO2、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、-OC(鹵素)3、-OCH(鹵素)2、-OCH2(鹵素)、OH、S-(C1-C6)脂族基、S(O)-(C1-C6)脂族基、SO2-(C1-C6)脂族基、NH2、NH-(C1-C6)脂族基、N((C1-C6)脂族基)2、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族基)或O-(C1-C6)脂族基。
在一種實(shí)施方式中，Q是價鍵。
在另一種實(shí)施方式中，Q是O、S或NR2。在一種實(shí)施方式中，Q是0?；蛘?，Q是S。或者，Q是NR2?；蛘撸琎是NH或N(C1-C6)烷基。
在另一種實(shí)施方式中，Q是C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中Q的至多一個亞甲基單元被O、S、NH或N(C1-C4烷基)代替。
在另一種實(shí)施方式中，Q是C1-C6烷基，其中一個亞甲基被亞螺環(huán)烷基代替，例如亞螺環(huán)丙基。
在另一種實(shí)施方式中，Q是-X2-(X1)p-，其中 X2是價鍵，或者C1-C6脂族基，可選地被至多兩個獨(dú)立選自R1、R4或R5的取代基取代；并且 p是0或1；而 X1是O、S或NR2。
在一種實(shí)施方式中，X2是價鍵、C1-C6烷基或C2-C6亞烷基?；蛘?，X2是C1-C6烷基，可選地被R1或R4取代。在一種實(shí)施方式中，X2選自-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH2-CH(Me)-、-CH(Et)-或-CH(i-Pr)-。
在某些實(shí)施方式中，X1是NH?；蛘撸琗1是-N(C1-C4烷基)-。
在一種實(shí)施方式中，p是0。
在另一種實(shí)施方式中，p是1，X1是O。
在另一種實(shí)施方式中，p是1，X1是S。
在另一種實(shí)施方式中，p是1，X1是NR2。優(yōu)選地，R2是氫。
在一種實(shí)施方式中，RQ是C1-6脂族基團(tuán)，其中RQ可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。
在另一種實(shí)施方式中，RQ是3-8元飽和、部分不飽和或芳族單環(huán)的環(huán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子，其中RQ可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在一種實(shí)施方式中，RQ可選地被至多3個選自如下的取代基取代鹵素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在一種實(shí)施方式中，RQ是可選被取代的苯基，其中RQ可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在一種實(shí)施方式中，RQ是苯基，可選地被至多3個選自如下的取代基取代鹵素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
在一種實(shí)施方式中，RQ是可選被取代的萘基，其中RQ可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在一種實(shí)施方式中，RQ是萘基，可選地被至多5個選自如下的取代基取代鹵素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
或者，RQ是可選被取代的3-8元環(huán)脂族環(huán)，其中RQ可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在一種實(shí)施方式中，RQ選自可選被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
或者，RQ是可選被取代的5-6元單環(huán)的、不飽和、部分飽和或芳族環(huán)，含有至多3個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子。或者，RQ是3-7元單環(huán)雜環(huán)的環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，RQ選自可選被取代的環(huán)，選自
i， ii， iii， iv，
v， vi， vii， viii，
ix，x， xi， xii，
xiii， xiv， xv， 或xvi。
在另一種實(shí)施方式中，RQ選自任意的環(huán)i-xiv或xvi，其中所述環(huán)稠合于可選被取代的苯基環(huán)。
在另一種實(shí)施方式中，RQ選自可選被取代的環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
在另一種實(shí)施方式中，RQ是可選被取代的環(huán)，選自
xvii，xviii，xix， xx，
xxi， xxii， xxiii，或xxiv。
在另一種實(shí)施方式中，RQ是上述環(huán)xvii-xxiv的任意一個，其中所述環(huán)稠合于可選被取代的苯基環(huán)。
在另一種實(shí)施方式中，RQ是8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環(huán)的環(huán)，具有0-5個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子，其中RQ可選地被至多4個選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代。在一種實(shí)施方式中，RQ是可選被取代的萘基?；蛘?，RQ是可選被取代的8-10元二環(huán)雜芳族環(huán)?；蛘?，RQ是可選被取代的8-10元二環(huán)雜環(huán)的環(huán)。
在一種實(shí)施方式中，RQ是可選被取代的環(huán)，選自
xxv， xxvi，xxvii，xxviii，
xxix， 或xxx。
在另一種實(shí)施方式中，RQ是可選被取代的環(huán)，選自
xxxi，xxxii，xxxiii，xxxiv，
xxxv，xxxvi，xxxvii，xxxviii，
xxxix， x1， 或x1i。
在另一種實(shí)施方式中，RQ是可選被取代的環(huán)，選自
x1ii，x1iii，x1iv，x1v，
x1vi，x1vii，或x1viii。
在另一種實(shí)施方式中，RQ選自如下
x1ix，1，1i，1ii，
1iii，1iv， 1v， 1vi，
1vii，1viii，1vix，1x，
1xi， 1xii， 1xiii， 1xiv，
1xv， 1xvi， 1xvii， 1xviii，
1xix，1xx， 1xxi，1xxii，
1xxiii1xxiv，1xxv，1xxvi，
1xxvii， 1xxvii1xxix， 1xxx， i，
1xxxi，1xxxii1xxxiii 1xxxiv，
1xxxv 1xxxvi1xxxvii，1xxxvii ， i，
1xxxix， xc， xci，xcii，
xciii，xciv，xcv，或 xcvi。
在另一種實(shí)施方式中，RQ選自吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4，5-二甲基-4-嗎啉-1-基、2，6-二甲基-嗎啉-4-基、吲哚-1-基、4-氟-吲哚-1-基、5-氯-吲哚-1-基、7-氯-吲哚-1-基、四氫喹啉-1-基、7-三氟甲基-四氫喹啉-1-基、6-甲基-四氫喹啉-1-基、6-氯-四氫喹啉-1-基、四氫-異喹啉-2-基、7-氯-四氫-異喹啉-2-基、7-三氟甲基-四氫-異喹啉-2-基、7-氟-四氫-異喹啉-2-基、6-甲基-四氫-異喹啉-2-基、8-三氟甲基-喹啉-4-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I-A化合物
其中環(huán)Z、Q和RQ是如上所定義的。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I-B化合物
其中環(huán)Z、Q和RQ是如上所定義的。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式I-C化合物
其中環(huán)Z、Q和RQ是如上所定義的。
在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供下表2化合物。
表2

制備 利用本領(lǐng)域已知的方法可以容易地制備本發(fā)明化合物。下述流程1為制備本發(fā)明化合物的一種這樣的方法。
流程1 a)
b)
c)
用途、制劑和給藥 藥學(xué)上可接受的組合物 正如上文所討論的，本發(fā)明提供這樣的化合物，它們是電壓-門控鈉離子通道和/或鈣通道的抑制劑，因而這些化合物可用于治療疾病、疾患和病癥，包括但不限于急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；簇性頭痛；三叉神經(jīng)痛；皰疹性神經(jīng)痛；全身性神經(jīng)痛；癲癇或癲癇癥；神經(jīng)變性疾患；精神病疾患，例如焦慮和抑郁；肌強(qiáng)直；心律失常；運(yùn)動疾患；神經(jīng)內(nèi)分泌疾患；共濟(jì)失調(diào)；多發(fā)性硬化；腸易激綜合征；和失禁。因此，在本發(fā)明的另一方面提供藥學(xué)上可接受的組合物，其中這些組合物包含任意如本文所述的化合物，并且可選地包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實(shí)施方式中，這些組合物可選地進(jìn)一步包含一種或多種附加治療劑。
也將被領(lǐng)會到，某些本發(fā)明化合物能夠以游離形式存在供治療，或者視情況為其藥學(xué)上可接受的衍生物。按照本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽、酯、這類酯的鹽、或者任意其他加合物或衍生物，一旦對需要的患者給藥即能夠直接或間接提供如本文所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動物組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、變態(tài)反應(yīng)等，與合理的利益/風(fēng)險比相稱?！八帉W(xué)上可接受的鹽”表示本發(fā)明化合物的任意無毒性鹽或酯鹽，一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本文所用的術(shù)語“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是電壓-門控鈉離子通道或鈣通道的抑制劑。
藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1997，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，引用在此作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機(jī)與有機(jī)酸與堿衍生的那些。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實(shí)例是與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的氨基鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有機(jī)酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域所用的其他方法，例如離子交換形成的鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本文所公開的化合物的任意堿性含氮基團(tuán)的季銨化作用。借助這類季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的產(chǎn)物。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。當(dāng)適當(dāng)?shù)臅r候，其他藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，利用抗衡離子生成，例如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑，如本發(fā)明中所述，它們包括適合于所需的特定劑型的任意和所有溶劑、稀釋劑或其他液體賦形劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.Easton，Pa.1980)公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除了任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容以外，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者以有害方式相互作用于藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分，它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的材料的一些實(shí)例包括但不限于離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其他無毒的可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。
化合物和藥學(xué)上可接受的組合物的用途 另一方面，提供治療如下疾病或減輕其嚴(yán)重性的方法急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；簇性頭痛；三叉神經(jīng)痛；皰疹性神經(jīng)痛；全身性神經(jīng)痛；癲癇或癲癇癥；神經(jīng)變性疾患；精神病疾患，例如焦慮和抑郁；肌強(qiáng)直；心律失常；運(yùn)動疾患；神經(jīng)內(nèi)分泌疾患；共濟(jì)失調(diào)；多發(fā)性硬化；腸易激綜合征；失禁；內(nèi)臟疼痛；骨關(guān)節(jié)炎疼痛；皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)??；神經(jīng)根疼痛；坐骨神經(jīng)痛；背部疼痛；頭或頸部疼痛；嚴(yán)重或頑固性疼痛；傷害感受性疼痛；爆發(fā)性疼痛；術(shù)后疼痛；或者癌癥疼痛，包括對需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些實(shí)施方式中，提供治療急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在某些實(shí)施方式中，提供治療神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部疼痛或頸部疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。在其他實(shí)施方式中，提供治療嚴(yán)重或頑固性疼痛、急性疼痛、術(shù)后疼痛、背部疼痛、耳鳴或癌癥疼痛或者減輕其嚴(yán)重性的方法，包括對需要這種治療的受治療者給予有效量的化合物或者包含化合物的藥學(xué)上可接受的組合物。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”是就治療一種或多種如下疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的量急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；簇性頭痛；三叉神經(jīng)痛；皰疹性神經(jīng)痛；全身性神經(jīng)痛；癲癇或癲癇癥；神經(jīng)變性疾患；精神病疾患，例如焦慮和抑郁；肌強(qiáng)直；心律失常；運(yùn)動疾患；神經(jīng)內(nèi)分泌疾患；共濟(jì)失調(diào)；多發(fā)性硬化；腸易激綜合征；失禁；內(nèi)臟疼痛；骨關(guān)節(jié)炎疼痛；皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)病；神經(jīng)根疼痛；坐骨神經(jīng)痛；背部疼痛；頭或頸部疼痛；嚴(yán)重或頑固性疼痛；傷害感受性疼痛；爆發(fā)性疼痛；術(shù)后疼痛；耳鳴；或者癌癥疼痛。
根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物可以利用就治療一種或多種如下疾病或者減輕其嚴(yán)重性而言有效的任意量和任意給藥途徑加以給藥急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；簇性頭痛；三叉神經(jīng)痛；皰疹性神經(jīng)痛；全身性神經(jīng)痛；癲癇或癲癇癥；神經(jīng)變性疾患；精神病疾患，例如焦慮和抑郁；肌強(qiáng)直；心律失常；運(yùn)動疾患；神經(jīng)內(nèi)分泌疾患；共濟(jì)失調(diào)；多發(fā)性硬化；腸易激綜合征；失禁；內(nèi)臟疼痛；骨關(guān)節(jié)炎疼痛；皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)??；神經(jīng)根疼痛；坐骨神經(jīng)痛；背部疼痛；頭或頸部疼痛；嚴(yán)重或頑固性疼痛；傷害感受性疼痛；爆發(fā)性疼痛；術(shù)后疼痛；耳鳴；或者癌癥疼痛。所需確切的量將因受治療者而異，依賴于受治療者的種類、年齡與一般狀態(tài)、感染的嚴(yán)重性、特定藥物、其給藥的方式等。本發(fā)明化合物優(yōu)選地被配制成劑量單元形式，有易于給藥和劑量的一致性。本文所用的表達(dá)方式“劑量單元形式”表示物理上離散的藥物單元，對所治療的患者而言是適當(dāng)?shù)?。不過將被理解的是，本發(fā)明化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任意特定患者或生物體的具體有效劑量水平將依賴于多種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；和醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其他因素。本文所用的術(shù)語“患者”表示動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對人和其他動物口服、直腸、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰、以口用或鼻用噴霧劑等方式給藥，這依賴于所治療感染的嚴(yán)重性。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以被口服或腸胃外給藥，劑量水平為每天約0.01mg/kg至約50mg/kg、優(yōu)選約1mg/kg至約25mg/kg受治療者體重，一天一次或多次，以獲得所需的治療效果。
口服給藥的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，和它們的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，可以按照已知技術(shù)配制可注射制劑，例如無菌可注射的水性或油性懸液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上采用無菌的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單-或二-甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制劑可以這樣進(jìn)行滅菌，例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其他無菌可注射介質(zhì)中。
為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸液來實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈账俾嗜Q于它的溶解速率，后者反過來又可能取決于晶體大小和晶型。作為替代選擇，將化合物溶解或懸浮在油類載體中，實(shí)現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收?？勺⑸涞膬煨问绞沁@樣制備的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化合物與聚合物的比例和所采用特定聚合物的屬性，可以控制化合物的釋放速率。其他生物可降解聚合物的實(shí)例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以將化合物包合在與機(jī)體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。
直腸或陰道給藥組合物優(yōu)選地是栓劑，它們可以這樣制備，將本發(fā)明化合物與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶解遲延劑，例如石蠟，f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可以包含緩沖劑。
也可以采用相似類型的固體組合物作為軟或硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟與硬的填充的明膠膠囊劑中的填充劑，膠囊所用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一種或多種上述賦形劑。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑等固體劑型可以帶有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其他包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情況下，這類劑型也可以包含除惰性稀釋劑以外的其他物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其他壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌窠M合物的實(shí)例包括聚合物質(zhì)和蠟類。
本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或緩沖劑混合，根據(jù)需要而定。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有控制化合物向機(jī)體遞送的附加優(yōu)點(diǎn)。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸收增強(qiáng)劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。
正如上文所一般描述的，本發(fā)明化合物可用作電壓-門控鈉離子通道或鈣通道、優(yōu)選N-型鈣通道的抑制劑。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物和組合物是一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制劑，因而不希望受任意特定理論所限，化合物和組合物特別可用于治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活動過強(qiáng)在該疾病、病癥或障礙中有牽連。當(dāng)NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活動過強(qiáng)在特定疾病、病癥或障礙中有牽連時，該疾病、病癥或障礙也可以被稱為“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介導(dǎo)的疾病、病癥或障礙”或者“CaV2.2-介導(dǎo)的病癥或障礙”。因此，在另一方面，本發(fā)明提供治療這樣一種疾病、病癥或障礙或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活動過強(qiáng)在該疾病狀態(tài)中有牽連。
在本發(fā)明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制劑的化合物的活性可以按照本文實(shí)施例所一般描述的方法或者按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可用的方法加以測定。
在某些示范性實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用作NaV1.3的抑制劑。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用作NaV1.3和CaV2.2的抑制劑。在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可用作CaV2.2的抑制劑。
也將被領(lǐng)會到，本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以用在聯(lián)合療法中，也就是說，化合物和藥學(xué)上可接受的組合物可以在一種或多種其他所需治療劑或醫(yī)藥程序同時、之前或隨后給藥。用在聯(lián)合方案中的特定療法組合(治療劑或程序)將考慮所需治療劑和/或程序與所要達(dá)到的所需治療效果的可相容性。也將被領(lǐng)會到，所用療法可以對同一病癥達(dá)到所需效果(例如，本發(fā)明化合物可以與另一種用于治療同一病癥的藥物同時給藥)，或者它們可以達(dá)到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情況下給藥以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的附加治療劑被稱為“就所治療的疾病或病癥而言是適當(dāng)?shù)摹薄＠?，示范性附加治療劑包括但不限于非類阿片止痛?吲哚類，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美??；萘基烷酮類，例如萘丁美酮；昔康類，例如吡羅昔康；對-氨基酚衍生物，例如對乙酰氨基酚；丙酸類，例如非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生鈉、奧沙普秦；水楊酸類，例如阿司匹林、膽堿鎂三水楊酸鹽、二氟尼柳；芬那酸類，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑類，例如保泰松)；或者類阿片激動劑(麻醉劑)(例如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左嗎啡、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛)。另外，可以利用無藥止痛方法與一種或多種本發(fā)明化合物的給藥相結(jié)合。例如，還可以利用麻醉學(xué)(脊柱內(nèi)輸注、神經(jīng)阻滯)、神經(jīng)外科學(xué)(CNS途徑的神經(jīng)松解術(shù))、神經(jīng)刺激性(經(jīng)皮電神經(jīng)刺激、脊柱刺激)、物理性(物理療法、矯正裝置、透熱法)或心理學(xué)(認(rèn)知方法-催眠、生物反饋或行為方法)方法。另外適當(dāng)?shù)闹委焺┗蚍椒ㄒ话忝枋鲈赥he Merck Manual，SeventeenthEdition，Ed.Mark H.Beers and Robert Berkow，MerckResearch Laboratories，1999和the Food and DrugAdministration網(wǎng)址www.fda.gov中，其全部內(nèi)容引用在此作為參考。
附加治療劑在本發(fā)明組合物中的含量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性成分的組合物中通常的給藥量。優(yōu)選地，附加治療劑在目前所公開的組合物中的量將是通常的包含該藥物作為唯一治療活性成分的組合物中的含量的約50％至100％。
本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的組合物也可以引入到涂覆可植入醫(yī)藥裝置的組合物中，例如假肢、人工瓣膜、脈管移植物、斯坦特氏模和導(dǎo)管。因此，本發(fā)明在另一方面包括涂覆可植入裝置的組合物，其包含如上一般性描述和在本文的大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。在另一方面，本發(fā)明包括涂有組合物的可植入裝置，所述組合物包含如上一般性描述和在本文大類與小類中所述的本發(fā)明化合物，和適合于涂覆所述可植入裝置的載體。適合的涂料和涂覆可植入裝置的一般制備方法描述在美國專利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它們的混合物。涂料可以可選地進(jìn)一步被適合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的表層所覆蓋，以賦予組合物的控釋特征。
本發(fā)明的另一方面涉及在生物樣品或患者中抑制一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，該方法包括對患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物或包含所述化合物的組合物。本文所用的術(shù)語“生物樣品”非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物及其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；和血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其他體液或者其提取物。
在生物樣品中抑制一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。這類目的的實(shí)例包括但不限于鈉離子通道在生物學(xué)與病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；和新型鈉離子通道抑制劑的對比評價。

具體實(shí)施例方式 一般方法。在氘代氯仿(CDCl3)或二甲基亞砜-D6(DMSO)溶液中獲得1H NMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)光譜。利用裝有Phenomenex 50×4.60mm luna-5 C18柱的Applied BiosystemsAPI EX LC/MS系統(tǒng)獲得質(zhì)譜(MS)。LC/MS洗脫系統(tǒng)為10-99％乙腈的H2O溶液，含有0.035％v/v三氟乙酸，采用4.5分鐘的線性梯度和4.0mL/分鐘的流速。利用粒徑230-400目的硅膠60進(jìn)行硅膠色譜。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氫呋喃(THF)來自Aldrich Sure-Seal瓶，在干燥氮下保存。全部反應(yīng)物均被機(jī)械攪拌，另有注解除外。除非另有說明，全部溫度均表示內(nèi)部反應(yīng)溫度。
1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷。

將2，4-二氯苯酚(105g，0.64mol)、1，2-二溴乙烷(157g，0.84mol)與水(500mL)的混合物在回流下加熱，在此期間歷經(jīng)一小時向混合物加入氫氧化鈉(28.0g，0.70mol)的水(125mL)溶液。使溶液回流10小時，冷卻，分離有機(jī)層，蒸餾，得到1-溴-2-(2，4-二氯苯氧基)乙烷(106g，收率62％)。1HNMR(CDCl3)δ7.37(d，1H，J＝2.4Hz)，7.19(dd，1H，J1＝8.8 J2＝2.4Hz)，6.88(d，1 H，J＝8.8Hz)，4.31(t，3H，J＝6.4Hz)，3.65(t，3H，J＝6.4Hz)。
3-[2-(2，4-二氯苯氧基)-乙基]-1，3-二氫吲哚-2-酮。

在0℃氮?dú)夥障?，?，3-二氫吲哚-2-酮(13.3g，0.10mol)的THF(350mL)懸液滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，84.0mL，0.21mol)。在0℃下攪拌1h后，將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，滴加1-(2-溴-乙氧基)-2，4-二氯苯(32.4g，0.12mmol)的THF(100mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，倒入NH4Cl(aq.sat.)中。分離水層，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物先經(jīng)過硅膠色譜純化，再經(jīng)過制備型HPLC純化，得到3-[2-(2，4-二氯苯氧基)-乙基]-1，3-二氫吲哚-2-酮(1.9g，5.8％收率)，為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，7.54(d，1H，J＝2.4Hz)，7.35(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝2.4Hz)，7.28(1H，J＝7.2Hz)，7.17-7.13(m，2H)，6.92(t，1H，J＝7.2Hz)，6.81(d，1 H，J＝7.6Hz)，4.24-4.20(m，2H)，3.59(t，1H，J＝6.8Hz)，2.29-2.19(m，2H)。
一般工藝1
在0℃氮?dú)夥障拢騼?nèi)酰胺(60.5mmol)的THF(200mL)懸液滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，60.0mL，0.15mol)。在0℃下攪拌1h后，將反應(yīng)混合物冷卻至-70℃，滴加1-(2-溴-乙氧基)-2，4-二氯苯(19.6g，72.6mmol)的THF(60mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，倒入NH4Cl(aq.sat.)中。分離水層，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用水洗滌，干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用石油醚洗滌，再用MeCN洗滌，得到產(chǎn)物。
3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮
按照一般工藝1合成。得到3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(8.0g，39％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.55(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.15-7.10(m，2H)，6.89(t，1H，J＝7.6.Hz)，6.84(d，1H，J＝8.0Hz)，4.2(m，2H)，3.07-3.01(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.81-1.76(m，1H)MS(ESI)m/e(M+H+)335.94。
3-(2-(2，4-二氯苯氧基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-6-磺酰氯
在N2下冷卻氯磺酸至0℃后，緩慢加入3-(2-(2，4-二氯苯氧基)乙基)-3，4-二氫喹啉-2(1H)-酮，在0℃下攪拌1h。將溶液加熱至50℃達(dá)10分鐘，冷卻至室溫。向冰倒入反應(yīng)混合物后，有白色沉淀生成，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮至完全干燥，得到產(chǎn)物，為白色固體(2.4g，47％收率)。
一般工藝2
將3-(2-(2，4-二氯苯氧基)乙基)-1，2，3，4-四氫-2-氧代喹啉-6-磺酰氯溶于吡啶，加入到胺中。將混合物在吡啶中攪拌72h。經(jīng)過制備型HPLC(10-99％CH3CN-H2O)得到產(chǎn)物。
3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-磺酸(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺(化合物#11)
按照一般工藝2合成。LC/MS(10-99％CH3CN)，M/ZM+1 obs＝513；tR＝3.25min。
3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-磺酸(4-甲基-嘧啶-2-基)-酰胺(化合物#10)
按照一般工藝2合成。LC/MS(10-99％CH3CN)，M/ZM+1 obs＝507.2；tR＝3.17min。
3-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-2-氧代-1，2，3，4-四氫-喹啉-6-磺酸苯并噻唑-2-基酰胺(化合物#5)
按照一般工藝2合成。LC/MS(10-99％CH3CN)，M/ZM+1 obs＝548.3；tR＝3.34min。
3-(2-(2，4-二氯苯氧基)乙基)-4，5-二氫-1H-苯并[b]氮雜-2(3H)-酮
參見一般工藝1，得到3-(2-(2，4-二氯苯氧基)乙基)-4，5-二氫-1H-苯并[b]氮雜-2(3H)-酮(5.4g，23％)，為灰白色固體。粗產(chǎn)物先經(jīng)過色譜純化，再用MeOH洗滌，得到1.5g純產(chǎn)物。母液然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到3.9g產(chǎn)物和所回收的4.4g原料1，3，4，5-四氫-苯并[b]氮雜-2-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.48(s，1H)，7.29(dd，1H，J＝2.4Hz，8.8Hz)，7.24-7.18(m，2H)，7.13(t，1H，J＝8.8.Hz)，7.07(t，1H，J＝7.6Hz)，6.92(d，1H，J＝7.6Hz)，4.01-3.93(m，2H)，3.31(m，1H)，2.70-2.61(m，2H)，2.21-2.15(m，1H)，2.10-2.06(m，1H)，1.90-1.85(m，1H)，1.69-1.64(m，1H)。MS(ESI)m/e(M+H+)349.99。
本發(fā)明代表性化合物的分析數(shù)據(jù)如下表3所示。
表3 檢測和測量化合物NaV抑制性質(zhì)的測定法 測定化合物NaV抑制性質(zhì)的光學(xué)方法 本發(fā)明化合物可用作電壓-門控的鈉離子通道的拮抗劑。如下評估供試化合物的拮抗劑性質(zhì)。將表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞置于微量滴定板中。溫育期后，將細(xì)胞用對跨膜電位敏感的熒光染劑染色。向微量滴定板加入供試化合物。用化學(xué)或電手段刺激細(xì)胞，激發(fā)未阻滯通道的NaV依賴性膜電位變化，用跨膜電位-敏感性染劑檢測和測量。拮抗劑被檢測為應(yīng)答于刺激的膜電位降低。光學(xué)膜電位測定法采用電壓-敏感性FRET傳感器，如Gonzalez和Tsien所述(參見，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing byfluorescence resonance energy transfer in single cells”Biophys J69(4)1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membranepotential that use fluorescence resonance energytransfer”Chem Biol4(4)269-77)，與測量熒光變化的儀器聯(lián)用，例如電壓/離子探針讀數(shù)器(VIPR)(參見，Gonzalez，J.E.K.Oades，等人(1999)“Cell-based assays andinstrumentation for screening ion-channel targets”DrugDiscov Today4(9)431-439)。
利用化學(xué)刺激的VIPR光學(xué)膜電位測定方法 細(xì)胞處理和染劑加載 在VIPR測定前24小時，將內(nèi)源性表達(dá)NaV1.2型電壓-門控NaV的CHO細(xì)胞接種在96孔聚賴氨酸涂覆的平板中，每孔60,000個細(xì)胞。按類似方式在表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞系中進(jìn)行其他亞型。
1)在測定當(dāng)天，抽吸培養(yǎng)基，將細(xì)胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗滌兩次。
2)如下制備15μM CC2-DMPE溶液將5mM香豆素儲備溶液與10％Pluronic 127按1∶1混合，然后將混合物溶于適當(dāng)體積的BS#2。
3)從96孔平板中除去浴溶液后，向細(xì)胞加載80μL CC2-DMPE溶液。在室溫下，將平板在暗處溫育30分鐘。
4)在細(xì)胞被香豆素染色的同時，制備15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，該溶液還應(yīng)當(dāng)含有0.75mM ABSCl和30μL藜蘆定(從10mM EtOH儲備液制備，Sigma#V-5754)。
5)30分鐘后，除去CC2-DMPE，將細(xì)胞用225μL BS#2洗滌兩次。同上，殘留體積應(yīng)為40μL。
6)除去浴溶液后，向細(xì)胞加載80μL DiSBAC2(3)溶液，然后從加藥平板向每孔加入供試化合物的DMSO溶液，以達(dá)到所需供試濃度，充分混合。小孔中的體積應(yīng)為大約121μL。然后將細(xì)胞溫育20-30分鐘。
7)一旦溫育完成，即可利用鈉回加方案在VIPR上測定細(xì)胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依賴性去極化。使用200μL丁卡因作為NaV通道阻滯的拮抗劑陽性對照。
VIPR數(shù)據(jù)的分析 分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測量的經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的扣除背景的發(fā)射強(qiáng)度的比例表示。然后從每一測定通道中扣除背景強(qiáng)度。背景強(qiáng)度是這樣獲得的，在相同的時間階段測量經(jīng)過相同處理的其中沒有細(xì)胞存在的測定小孔的發(fā)射強(qiáng)度。然后用下式所得比例表示作為時間函數(shù)的應(yīng)答
通過計(jì)算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進(jìn)一步還原數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點(diǎn)期間的平均比值。然后計(jì)算對刺激的應(yīng)答R＝Rf/Ri。就Na+回加分析時間窗而言，基線為2-7秒，在15-24秒對最終應(yīng)答取樣。
對照應(yīng)答是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽性對照)，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對照)進(jìn)行測定。如上計(jì)算對陰性(N)和陽性(P)對照的應(yīng)答?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為 其中R是供試化合物的應(yīng)答比。
溶液[mM] 浴溶液#1NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES10，pH7.4，用NaOH 浴溶液#2 TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES10，pH7.4with KOH(最終K濃度～5mM) CC2-DMPE制備成5mM在DMSO中的儲備溶液，貯存在-20℃下 DiSBAC2(3)制備成12mM在DMSO中的儲備溶液，貯存在-20℃下 ABSCl制備成200mM在蒸餾水中的儲備溶液，貯存在室溫下 細(xì)胞培養(yǎng) 使CHO細(xì)胞生長在DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培養(yǎng)基；GibcoBRL#10569-010)中，其中補(bǔ)充有10％FBS(胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-鏈霉素；GibcoBRL#15140-122)。使細(xì)胞生長在經(jīng)過排氣的帶蓋燒瓶中，在90％濕度和10％CO2中生長至100％融合。它們通常受胰蛋白酶作用分裂為1∶10或1∶20，這依賴于方案的需要，在下一次分裂之前生長2-3天。
利用電刺激的VIPR光學(xué)膜電位測定方法 下面是如何利用光學(xué)膜電位法#2測量NaV1.3抑制活性的實(shí)例。按類似方式在表達(dá)有關(guān)NaV的細(xì)胞系中進(jìn)行其他亞型。
將穩(wěn)定表達(dá)NaV1.3的HEK293細(xì)胞平板接種在96孔微量滴定板中。適當(dāng)?shù)臏赜诤?，如下將?xì)胞用電壓-敏感性染劑CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
試劑 100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，無水DMSO中 10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010)，無水DMSO中 10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，無水DMSO中 200mM ABSCl，H2O中 Hank氏平衡鹽溶液(Hyclone#SH30268.02)，補(bǔ)充有10mMHEPES(Gibco#15630-080) 加載方案 2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE使l0mM CC2-DMPE與等體積10％pluronic渦旋，繼之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中渦旋。每一細(xì)胞平板將需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有經(jīng)過洗滌的細(xì)胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，導(dǎo)致最終染色濃度為10μM。在RT下，將細(xì)胞在暗處染色30分鐘。
2X DISBAC2(3)與ABSCl＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSCl向50ml圓錐形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，與1μL 10％pluronic混合，就每ml所要制備的溶液而言，一起渦旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSCl。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶劑化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的藥物濃度。再次洗滌經(jīng)過染色的平板，殘留體積為50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSCl。在RT下，在暗處染色30分鐘。
所用電刺激儀器和方法如離子通道測定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作為參考。儀器包含微量滴定平板處理器、用于激發(fā)香豆素染劑同時記錄香豆素和oxonol發(fā)射的光學(xué)系統(tǒng)、波形發(fā)生器、電流或電壓控制的放大器、和用于在小孔中插入電極的裝置。在集成計(jì)算機(jī)的控制下，該儀器對微量滴定板小孔內(nèi)的細(xì)胞執(zhí)行經(jīng)過用戶編程的電刺激方案。
試劑 測定緩沖液#1 140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mMHEPES，10mM葡萄糖，pH7.40，330mOsm Pluronic儲備液(1000X)100mg/mL pluronic 127，無水DMSO中 Oxonol儲備液(3333X)10mM DiSBAC2(3)，無水DMSO中 香豆素儲備液(1000X)10mM CC2-DMPE，無水DMSO中 ABSCl儲備液(400X)200mM ABSCl，水中 測定方案 向每一待測定的小孔插入或使用電極。
利用電流控制的放大器遞送刺激波脈沖達(dá)3秒。進(jìn)行2秒鐘的刺激前記錄，以獲得未受刺激的強(qiáng)度。進(jìn)行5秒鐘的刺激后記錄，以檢查松弛為靜息狀態(tài)。
數(shù)據(jù)分析 分析數(shù)據(jù)，以在460nm和580nm通道中測量的經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的扣除背景的發(fā)射強(qiáng)度的比例表示。然后從每一測定通道中扣除背景強(qiáng)度。背景強(qiáng)度是這樣獲得的，在相同的時間階段測量經(jīng)過相同處理的其中沒有細(xì)胞存在的測定小孔的發(fā)射強(qiáng)度。然后以利用下式所得比例表示作為時間函數(shù)的應(yīng)答
通過計(jì)算最初(Ri)與最終(Rf)之比，進(jìn)一步還原數(shù)據(jù)。它們是在部分或全部刺激前期期間和刺激期間樣品點(diǎn)期間的平均比值。然后計(jì)算對刺激的應(yīng)答R＝Rf/Ri。
對照應(yīng)答是這樣獲得的，在具有所需性質(zhì)的化合物的存在下(陽性對照)，例如丁卡因，和在沒有藥理學(xué)試劑的存在下(陰性對照)進(jìn)行測定。如上計(jì)算對陰性(N)和陽性(P)對照的應(yīng)答?；衔镛卓箘┗钚訟被定義為 其中R是供試化合物的應(yīng)答比。
供試化合物NaV活性和抑制作用的電生理測定法 利用片鉗電生理學(xué)評估鈉通道阻滯劑對背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的功效和選擇性。從背根神經(jīng)節(jié)分離大鼠神經(jīng)元，在NGF(50ng/ml)的存在下在培養(yǎng)基中保持2至10天(培養(yǎng)基由NeurobasalA組成，補(bǔ)充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鑒別小直徑神經(jīng)元(傷害感受器，直徑8-12μm)，用連接放大器的細(xì)尖玻璃電極(Axon Instruments)探查。維持細(xì)胞在-60mV下，利用“電壓鉗”模式評估化合物IC50。另外，利用“電流鉗”模式測試化合物在阻滯應(yīng)答于電流注射的動作電位產(chǎn)生中的有效性。這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果有助于定義化合物的有效性圖譜。
DRG神經(jīng)元中的電壓-鉗測定法 利用片鉗技術(shù)的全細(xì)胞變化記錄來自DRG體的TTX-耐受性鈉電流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硼硅玻璃電極(WPI；電阻3-4MΩ)在室溫下(～22℃)進(jìn)行記錄。建立全細(xì)胞構(gòu)造后，在開始記錄前花費(fèi)大約15分鐘使移液管溶液在細(xì)胞內(nèi)平衡。在2-5kHz之間低通過濾電流，在10kHz下數(shù)字化取樣。補(bǔ)償60-70％的系列抗性，在實(shí)驗(yàn)期間連續(xù)監(jiān)測。在細(xì)胞內(nèi)移液管溶液與外部記錄溶液之間的液體接頭電位(-7mV)沒有算入數(shù)據(jù)分析。利用重力驅(qū)動的快速灌注系統(tǒng)(SF-77；Warner Instruments)向細(xì)胞施用供試溶液。
劑量-應(yīng)答關(guān)系是這樣測定的，按照電壓鉗模式，使細(xì)胞從實(shí)驗(yàn)特異性維持電位反復(fù)去極化為+10mV的供試電位，每60秒一次。在進(jìn)行下一供試濃度之前允許阻滯效應(yīng)達(dá)到坪值。
溶液 細(xì)胞內(nèi)溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290 mOsm。
細(xì)胞外溶液(mM)NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25×10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的電流鉗測定法 利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全細(xì)胞構(gòu)造中向細(xì)胞施用電流鉗。向硅硼酸鹽移液管(4-5MOhm)填充(mM)150葡萄糖酸鉀、10 NaCl、0.1 EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH緩沖至pH7.34)。細(xì)胞浸浴(mM)140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10Hepes。在密封形成之前將移液管電位清零；液體接頭電位在采集期間沒有校正。在室溫下進(jìn)行記錄。
所選擇的化合物對NaV1.3通道的活性數(shù)據(jù)如下表4所示?；钚苑秶缦? “+++”＜5μM＜“++”20μM＜“+” 表4. 本文所述實(shí)施方式可以進(jìn)行很多修改和變化，而不背離范圍，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。本文所述具體實(shí)施方式
僅供舉例。
權(quán)利要求
1.式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
環(huán)Z是5-7元不飽和或芳族環(huán)，具有至少一個選自O(shè)、S、N或NH的雜原子；
其中Z可選地稠合于環(huán)A；其中A是可選被取代的5-7元不飽和或芳族環(huán)；并且
其中Z或者Z與所述稠合環(huán)A一起被至多z次出現(xiàn)的RZ取代；
z是0至4；
每個RZ獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；
q是0至2；
Q是價鍵或者C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR2、-CONR2NR2-、-CO2-、-OCO-、-NR2CO2-、-O-、-NR2CONR2-、-OCONR2-、-NR2NR2-、-NR2NR2CO-、-NR2CO-、-S-、-SO，-SO2-、-NR2-、-SO2NR2，NR2SO2-、-NR2SO2NR2-或亞螺環(huán)烷基部分代替；
RQ是C1-6脂族基團(tuán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)的環(huán)，或者具有0-5個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環(huán)環(huán)系；
其中RQ可選地被至多4個獨(dú)立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
RM和RN獨(dú)立地是R2；
R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
R2是氫或C1-C6脂族基，其中每個R2可選地被至多2個獨(dú)立選自R1、R4或R5的取代基取代；
R3是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多3個R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族基，其中R6可選地被R7取代基取代；
R7是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，并且每個R7可選地被至多2個獨(dú)立選自H、C1-C6脂族基或(CH2)m-Z’的取代基取代，其中m是0-2；
Z’選自鹵素、CN、NO2、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、-OC(鹵素)3、-OCH(鹵素)2、-OCH2(鹵素)、OH、S-(C1-C6)脂族基、S(O)-(C1-C6)脂族基、SO2-(C1-C6)脂族基、NH2、NH-(C1-C6)脂族基、N((C1-C6)脂族基)2、N((C1-C6)脂族基)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族基)或O-(C1-C6)脂族基；
R8是乙酰基、C6-C10芳基磺酰基或C1-C6烷基磺?；徊⑶?br> 其條件是所述化合物不是N-[4-氰基-5-(甲硫基)-1H-吡唑-3-基]-1，2-二氫-1-甲基-2-氧代-4-(三氟甲基)-6-喹啉磺酰胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，Z是可選被取代的環(huán)，選自
a-i， a-ii， a-iii，a-iv，
a-v， a-vi， a-vii，a-viii，
a-ix， a-x， a-xi， a-xii，
a-xiii， a-xiv，a-xv， a-xvi，
a-xvii，a-xviii，a-xix， a-xx，
a-xxi， a-xxii， a-xxiii，a-xxiv，
a-xxv， 或a-xxvi。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中z是0-2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個RZ獨(dú)立地選自R1、R2或R5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中每個RZ獨(dú)立地選自氫、鹵素、OR6、C1-C6脂族基或者可選被取代的基團(tuán)，獨(dú)立地選自C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)；其中所述環(huán)脂族基、所述芳基、所述雜環(huán)基或所述雜芳基可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中每個RZ獨(dú)立地選自氫、鹵素、O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RM是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RN是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q選自價鍵或者C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中所述亞烷基的至多兩個亞甲基單元獨(dú)立地被O、S、OCO、NH、N(C1-C4烷基)或亞螺環(huán)烷基代替。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中Q是-X2-(X1)p-，
其中
X2是價鍵，或者C1-C6脂族基，可選地被至多兩個獨(dú)立選自R1、R4或R5的取代基取代；
p是0或1；而
X1是O、S或NR2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中X2是價鍵、C1-C6烷基或C2-C6亞烷基，所述烷基和亞烷基獨(dú)立地和可選地被R1或R4取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中X2選自價鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH2-CH(Me)-、-CH(Et)-或-CH(i-Pr)-。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RQ是可選被取代的苯基或萘基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中RQ可選地被至多3個獨(dú)立選自如下的取代基取代鹵素、氰基、三氟甲基、OH、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C1-C4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中RQ選自
x1ix，1， 1i， 1ii，
1iii，1iv，1v， 1vi，
1vii，1viii， 1vix， 1x，
1xi， 1xii， 1xiii，1xiv，
1xv， 1xvi， 1xvii，1xviii，
1xix，1xx，1xxi， 1xxii，
1xxiii1xxiv， 1xxv， 1xxvi，
1xxvii， 1xxviii，1xxix，1xxx，
1xxxi， 1xxxii， 1xxxiii1xxxiv，
1xxxv 1xxxvi， 1xxxvii， 1xxxviii，
1xxxix， xc， xci， xcii，
xciii，xciv， xcv， 或xcvi。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RQ是可選被取代的3-8元環(huán)脂族環(huán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中RQ是可選被取代的環(huán)，選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RQ是可選被取代的5-6元單環(huán)的、不飽和、部分取代的或芳族環(huán)，含有至多3個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中RQ是可選被取代的環(huán)，選自
i，ii，iii，iv，
v， vi， vii，viii，
ix， x， xi， xii，
xiii，xiv，xv， xvi，
xvii，xviii， xix，xx，
xxi， xxii， xxiii， 或xxiv。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中RQ可選地稠合于可選被取代的苯基環(huán)。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RQ是可選被取代的8-10元二環(huán)、雜環(huán)或雜芳族環(huán)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中RQ是可選被取代的環(huán)，選自
xxv，xxvi，xxvii，xxviii，
xxix， xxx， xxxi，xxxii，
xxxiii， xxxiv，xxxv，xxxvi，
xxxvii， xxxviii， xxxix， x1，
x1i， x1ii， x1iii， xliv，
x1v， x1vi， x1vii， 或x1viii。
24.根據(jù)權(quán)利要求19或權(quán)利要求22的化合物，其中RQ選自吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4，5-二甲基-4-嗎啉-1-基、2，6-二甲基-嗎啉-4-基、吲哚-1-基、4-氟-吲哚-1-基、5-氯-吲哚-1-基、7-氯-吲哚-1-基、四氫喹啉-1-基、7-三氟甲基-四氫喹啉-1-基、6-甲基-四氫喹啉-1-基、6-氯-四氫喹啉-1-基、四氫-異喹啉-2-基、7-氯-四氫-異喹啉-2-基、7-三氟甲基-四氫-異喹啉-2-基、7-氟-四氫-異喹啉-2-基、6-甲基-四氫-異喹啉-2-基、8-三氟甲基-喹啉-4-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自式I-A、式I-B或式I-C
I-A，I-B，
或I-C。
26.選自表2的化合物。
27.藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-26任意一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。
28.抑制
(a)患者；或者
(b)生物樣品中
的一種或多種NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，
包括對所述患者給予或者使所述生物樣品接觸式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽；
其中
環(huán)Z是5-7元不飽和或芳族環(huán)，具有至少一個選自O(shè)、S、N或NH的雜原子；
其中Z可選地稠合于環(huán)A；其中A是可選被取代的5-7元不飽和或芳族環(huán)；并且
其中Z或者Z與所述稠合環(huán)A一起被至多z次出現(xiàn)的RZ取代；
z是0至4；
每個RZ獨(dú)立地選自R1、R2、R3、R4或R5；
q是0至2；
Q是價鍵或者C1-C6直鏈或支鏈亞烷基鏈，其中Q的至多兩個不相鄰亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR2-、-CONR2NR2-、-CO2-、-OCO-、-NR2CO2-、-O-、-NR2CONR2-、-OCONR2-、-NR2NR2-、-NR2NR2CO-、-NR2CO-、-S-、-SO，-SO2-、-NR2-、-SO2NR2-，NR2SO2-、-NR2SO2NR2-或亞螺環(huán)烷基部分代替；
RQ是C1-6脂族基團(tuán)，具有0-3個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或完全不飽和單環(huán)的環(huán)，或者具有0-5個獨(dú)立選自O(shè)、S、N或NH的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和或完全不飽和二環(huán)的環(huán)系；
其中RQ可選地被至多4個獨(dú)立選自R1、R2、R3、R4或R5的取代基取代；
RM和RN獨(dú)立地是R2；
R1是氧代基、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、R6或(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是鹵素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相鄰環(huán)原子上的兩個R1一起構(gòu)成1，2-亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；
R2是氫或C1-C6脂族基，其中每個R2可選地被至多2個獨(dú)立選自R1、R4或R5的取代基取代；
R3是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多3個獨(dú)立選自R1、R2、R4或R5的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，可選地被至多3個R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族基，其中R6可選地被R7取代基取代；
R7是C3-C8環(huán)脂族基、C6-C10芳基、C3-C8雜環(huán)基或C5-C10雜芳基環(huán)，每個R7可選地被至多2個獨(dú)立選自H、C1-C6脂族基或(CH2)m-Z’的取代基取代，其中m是0-2；
Z’選自鹵素、CN、NO2、C(鹵素)3、CH(鹵素)2、CH2(鹵素)、-OC(鹵素)3、-OCH(鹵素)2、-OCH2(鹵素)、OH、S-(C1-C6)脂族基、S(O)-(C1-C6)脂族基、SO2-(C1-C6)脂族基、NH2、NH-(C1-C6)脂族基、N((C1-C6)脂族基)2、N((C1-C6)脂族基)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族基)或O-(C1-C6)脂族基；而
R8是乙?；?、C6-C10芳基磺?；駽1-C6烷基磺?；?br> 29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述化合物具有式I、式I-A、式I-B或式I-C。
30.治療選自如下的疾病、疾患或病癥或者減輕其嚴(yán)重性的方法急性、慢性、神經(jīng)病性或炎性疼痛；關(guān)節(jié)炎；偏頭痛；簇性頭痛；三叉神經(jīng)痛；皰疹性神經(jīng)痛；全身性神經(jīng)痛；癲癇或癲癇癥；神經(jīng)變性疾患；精神病疾患，例如焦慮和抑郁；肌強(qiáng)直；心律失常；運(yùn)動疾患；神經(jīng)內(nèi)分泌疾患；共濟(jì)失調(diào)；多發(fā)性硬化；腸易激綜合征；失禁；內(nèi)臟疼痛；骨關(guān)節(jié)炎疼痛；皰疹后神經(jīng)痛；糖尿病性神經(jīng)?。簧窠?jīng)根疼痛；坐骨神經(jīng)痛；背部疼痛；頭或頸部疼痛；嚴(yán)重或頑固性疼痛；傷害性疼痛；爆發(fā)性疼痛；術(shù)后疼痛；中風(fēng)；雙相性精神障礙；或者癌癥疼痛，該方法包括對所述患者給予有效量的根據(jù)式I、式I-A、式I-B或式I-C的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求27的組合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述化合物是根據(jù)權(quán)利要求1-26任意一項(xiàng)的。
32.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病、病癥或疾患涉及電壓-門控鈉通道的活化或活動過強(qiáng)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述疾病、病癥或疾患是神經(jīng)根疼痛、坐骨神經(jīng)痛、背部疼痛、頭部疼痛、頸部疼痛或神經(jīng)病。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中所述疾病、病癥或疾患是嚴(yán)重或頑固性疼痛、急性疼痛、術(shù)后疼痛、背部疼痛或癌癥疼痛。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病、病癥或疾患涉及電壓-門控鈣通道的活化或活動過強(qiáng)。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病、病癥或疾患是急性、慢性、神經(jīng)病性、炎性疼痛或炎性爆發(fā)性疼痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作離子通道抑制劑的二環(huán)化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在各種疾患的治療中使用這些組合物的方法。
文檔編號C07D401/12GK101218226SQ200680025256
公開日2008年7月9日 申請日期2006年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月16日
發(fā)明者A·P·特敏, N·奇默曼, T·L·科諾爾, G·馬蒂內(nèi)茲-伯塔拉, E·馬丁波羅 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司