專利名稱：：立體異構(gòu)n，n-二烷基氨基-2-烷基-3-苯基烷烴的拆分的制作方法立體異構(gòu)N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-笨基烷烴的拆分本發(fā)明涉及立體異構(gòu)N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴的拆分方法。多年來(lái)，阿片樣物質(zhì)作為鎮(zhèn)痛藥用于治療疼痛，雖然其引發(fā)許多副作用如成癮性和依賴性、抑制呼吸、抑制腸胃、和便秘。超過(guò)持續(xù)時(shí)間或者在高劑量時(shí)，它們只能借助特別的預(yù)防措施給藥，例如特定處方要求》已知某些N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴(特別是1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物)具有止痛活性且不會(huì)造成典型阿片樣物質(zhì)的副作用。這些化合物的特點(diǎn)是顯著的止痛作用，其止痛作用與例如阿片樣物質(zhì)反胺笨環(huán)醇(opioidtramadol)相比具有較大的提高。這些具有止痛活性的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴具有手性。由于通常存在兩個(gè)手性中心，因此這些化合物存在4種形式的立體異構(gòu)體，即彼此互為非對(duì)映異構(gòu)體的兩對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。鎮(zhèn)痛藥的活性常常歸因于它與人類或動(dòng)物細(xì)胞的某種受體的相互作用。由于這些受體是由手性氨基酸和任選還有手性糖苷構(gòu)成，所以它們與手性藥物的相互作用是立體有擇的。所以，這些手性藥物的藥理學(xué)活性常因個(gè)別的立體異構(gòu)體而不同。因此，需要一種用于拆分N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴立體異構(gòu)體(即非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體)的方法。EP-A693475中公開(kāi)了(2RS，3RS)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇的合成。通過(guò)與三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中進(jìn)行鹽酸鹽沉淀進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體(即兩對(duì)對(duì)映異構(gòu)體)的拆分。通過(guò)手性HPLC但是，在手性固定相上進(jìn)行色譜分離對(duì)映異構(gòu)體^^常不適于分離相對(duì)大量的活性化合物，而是幾乎僅僅用于分析目的。因此需要一種還適用于以制備規(guī)模拆分手性N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴對(duì)映異構(gòu)體的方法。因此，構(gòu)成本發(fā)明的基礎(chǔ)的問(wèn)題是提供一種拆分手性N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴立體異構(gòu)體(優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體)的方法，所述方法還可以用于克和千克規(guī)模的拆分。該方法必須是經(jīng)濟(jì)的并且必須能夠確保好的收率和高對(duì)映體純度。通過(guò)權(quán)利要求的主題可以獲得本發(fā)明的目的。已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)能夠從含有通式(I-A)和(I-A，)的兩種立體異構(gòu)體和/或通式(I-B)和(I-B，)的兩種立體異構(gòu)體或者它們的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽的混合物中分離立體異構(gòu)體的方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R!、R2和R3,相同或不同，選自由-H、-F、-Cl、-Ci-CV烷基、-S-CrC6-烷基、-oh、-o-d-cv烷基、-0-<:1-(:6-亞烷基苯基、-oco-d-cv烷基、-ocon(c廣C6-烷基)2和-0-SiR8R9Rm(其中R8、R9和Ri0,相同或不同，為-c,-C6-烷基或-苯基)組成的組；R4為-H或-d-CV烷基；Rs為-d-C6-烷基；并且R6和R7，相同或不同，為-H或-d-Q-烷基；包括步驟(a)控制混合物中立體異構(gòu)體的混合比率以便至少一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選待分離的目標(biāo)立體異構(gòu)體，以對(duì)映體過(guò)量形式存在。驚人地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)至少一種立體異構(gòu)體不是以外消旋混合物形式存在而是以對(duì)映體過(guò)量形式存在時(shí)，可以從立體異構(gòu)體混合物中高立體選擇性地結(jié)晶析出單個(gè)立體異構(gòu)體。通式(I)化合物表現(xiàn)出了至少兩個(gè)手性中心?？梢酝ㄟ^(guò)不同的方法合成該化合物。例如，可以首先通過(guò)曼尼希反應(yīng)制備得到曼尼希堿從而形成第一個(gè)手性中心<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>如果曼尼希反應(yīng)不發(fā)生手性誘導(dǎo)，即不存在手性助劑、手性催化刑、手性溶劑等等，由于過(guò)渡態(tài)導(dǎo)致兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)曼尼希堿是鏡像異構(gòu)的并且因而能量方面是相等的，從而形成外消旋混合物形式的曼尼希堿。可以通過(guò)例如曼尼希堿與格氏試劑在羰基上反應(yīng)引入第二個(gè)手性中心<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>因此，通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)的四個(gè)立體異構(gòu)的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴由外消旋的曼尼希堿形成。取決于兩個(gè)手性中心上的取代型式，在所有情況下形成R-或S-構(gòu)型。原則上，其還可能在一個(gè)側(cè)鏈上再進(jìn)一步具有手性中心。在具有三個(gè)手性中心的情況下，立體異構(gòu)體的總數(shù)增至八個(gè)，存在四對(duì)對(duì)映異構(gòu)體N,N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-笨基烷烴優(yōu)選僅包括兩個(gè)手性中優(yōu)選的是，一方面立體異構(gòu)體(I-A)和(I-A，)互為對(duì)映異構(gòu)體，另一方面立體異構(gòu)體(I-B)和(I-B，)互為對(duì)映異構(gòu)體。另一方面，這些立體異構(gòu)體彼此之間是非對(duì)映異構(gòu)的。因此，立體異構(gòu)體(I-A)優(yōu)選為(i-a，)的對(duì)映異構(gòu)體并且為(I-B)和(I-B，)的非對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體(i_a，)為(i-a)的對(duì)映異構(gòu)體并且為(i-b)和(i-b，)的非對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體(I-B)為(I-A)和(I-A，)的非對(duì)映異構(gòu)體并且為(I-B，)的對(duì)映異構(gòu)體，立體異構(gòu)體(I-B，)為(I-A)和(I-A，)的非對(duì)映異構(gòu)體并且為(I-B)的對(duì)映異構(gòu)體。如果，例如，在本發(fā)明方法的步驟(a)中，通過(guò)使通式(I-A，)以對(duì)映體過(guò)量形式存在來(lái)控制混合物中立體異構(gòu)體的混合比例，所述對(duì)映體過(guò)量涉及其對(duì)映異構(gòu)體即優(yōu)選通式(I-A)立體異構(gòu)體的相對(duì)數(shù)量。不必控制任選同樣存在的立體異構(gòu)體的混合比例，例如通式(i-b)和(i-b，)立體異構(gòu)體，因此它們還可以(任選地仍)以例如外消旋混合物形式存在。在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，其用于從含有通式(I-A)和(i-a，)兩種立體異構(gòu)體的混合物中分離一種立體異構(gòu)體，卻不是從含有通式(i-b)和(i-b，)兩種立體異構(gòu)體的混合物中分離一種立體異構(gòu)體。在本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，其用于從含有四個(gè)立體異構(gòu)體即通式(i-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)立體異構(gòu)體的混合物中分離一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選通式(I-A)或(I-A，)的立體異構(gòu)體。在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)下迷方法進(jìn)行步驟(a)中的控制-添加需要以過(guò)量存在的立體異構(gòu)體，或者-立體異構(gòu)體的對(duì)映選擇性合成。步驟(a)中的控制使得至少一種立體異構(gòu)體以對(duì)映體過(guò)量形式存在。這意指優(yōu)選相對(duì)于其對(duì)映異構(gòu)體相對(duì)富集?？梢酝ㄟ^(guò)不同的方法完成上述富集。一方面，其包括在合成立體異構(gòu)體的過(guò)程中完成對(duì)映體過(guò)量，另一方面，其還包括轉(zhuǎn)換混合物中兩種對(duì)映異構(gòu)體的相對(duì)重量比，方案可以通過(guò)例如由外部加入或者立體選擇性衍生(enantioselectivederivatisation)兩種對(duì)映異構(gòu)體之一(例如動(dòng)力學(xué)外消旋體分離(kineticracemateseparation))實(shí)現(xiàn)。如果通過(guò)加入希望以對(duì)映體過(guò)量形式存在的立體異構(gòu)體進(jìn)行步驟(a)中的控制，可以預(yù)先通過(guò)從立體異構(gòu)體混合物中拆分分離(separateisolation)來(lái)分離該立體異構(gòu)體。例如，可以為此開(kāi)始通過(guò)一對(duì)作為鹽酸鹽的對(duì)映異構(gòu)體的選擇沉淀來(lái)分離非對(duì)映異構(gòu)體。以這種方法，可以使通式(I-A)和U-A，)的兩種立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體對(duì)1)與通式(I-B)和(I-B，)的兩種立體異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體對(duì)2)分離。然后可以借助于手性助劑例如手性酸進(jìn)行兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的拆分，即分別拆分外消旋對(duì)映異構(gòu)體對(duì)1和2現(xiàn)已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，可以借助于(+)-和(-)-二-0,0，-對(duì)甲苯甲?；剖徇x擇沉淀通式(I-A)和(I-A，)的兩種對(duì)映異構(gòu)體，相應(yīng)的另一種對(duì)映異構(gòu)體則留在母液中。所以本發(fā)明一方面涉及通式(I-A)和(I-A')的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的外消旋化合物拆分方法，所述方法包括加入(+)-或(-)-二-0，0，-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸。合適的溶劑為，例如，2-丁酮。將通式(I-A)和(I-A，)的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體溶于溶劑中。取決于使用的酒石酸衍生物的構(gòu)型，在加入酒石酸衍生物后立體選擇性沉淀得到作為加成鹽的通式(I-A)或U-A')的對(duì)映異構(gòu)體。由于使用對(duì)映體純酒石酸衍生物((-)-或(+)-二-0，0，-對(duì)甲苯曱?；剖?作為手性助劑的成本相對(duì)較高，因此，該方法僅限于用于制備規(guī)模的對(duì)映體拆分。該方法優(yōu)選僅用于最初獲得各對(duì)映體純的通式(I-A)和(I-A，)的立體異構(gòu)體并且，通過(guò)在反應(yīng)混合物中加入通式(I-A)或(I-A，)的立體異構(gòu)體，根據(jù)本發(fā)明方法步驟(a)的目的控制兩種立體異構(gòu)體的相對(duì)重量比，使兩個(gè)立體異構(gòu)體中的一個(gè)或者另一個(gè)相對(duì)較多，即形成對(duì)映體過(guò)量。備選地，可以通過(guò)手性固定相上的HPLC獲得少量但足夠數(shù)量的對(duì)映體純化合物。原則上，還可以理解本發(fā)明方法步驟(a)的控制不是通過(guò)加入一種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行的，而是通過(guò)選擇去除另一種對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行的。因此，例如，代替富集兩種對(duì)映異構(gòu)體中的一種，可以選擇性地減少兩種對(duì)映異構(gòu)體中的一種。在這一點(diǎn)上，可以理解例如進(jìn)行一種立體異構(gòu)體的選擇性酶促4汙生(selectiveenzymaticderivatisation)寸吏其對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量。本發(fā)明的方法步驟(a)的控制還可以通過(guò)對(duì)映選擇性合成立體異構(gòu)體進(jìn)行。在這種情況下，可以在合成的不同步驟中誘發(fā)對(duì)映有擇。因此，例如甚至在上述曼尼希反應(yīng)階段通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄒ材苁沟玫降膬蓚€(gè)對(duì)映異構(gòu)體中的一種過(guò)量。適當(dāng)?shù)拇胧┦潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法。備選地，例如通過(guò)在前面描述的曼尼希反應(yīng)之后的格氏反應(yīng)(或者與另reactioncontrol)引起對(duì)映體過(guò)量也是可能的。適當(dāng)?shù)姆椒ㄒ彩潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的。Ojima,CatalyticAsymmetricSynthesis,第2版，WileyVCH;R.A.Aitken等人，AsymmetricSynthesis,第2版，CRCPress;LA.Paquette,HandbookofReagentsforOrganicSynthesis:ChiralReagentsforAsymmetricSynthesis,JohnWiley&Sons;H.B.Kagan,AsymmetricSynthesis,ThiemeMedicalPub.;W.Carruthers，ModernMethodsofOrganicSynthesis,第4版，CambridgeUniversityPress;和R.S.Atkinson,StereoselectiveSynthesis,JohnWiley&Sons。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)行本發(fā)明的方法步驟(a)后，對(duì)映體過(guò)量為至少1.0%ee，更優(yōu)選至少2.5。/。ee,更進(jìn)一步優(yōu)選至少5.0%ee,最優(yōu)選至少7.5%ee和特別優(yōu)選至少10%ee。但是，對(duì)映體過(guò)量?jī)?yōu)選至多為25%ee，更優(yōu)選至多為20。/。ee和特別為至多為15。/。ee。所述對(duì)映體過(guò)量定義為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>表示右旋對(duì)映異構(gòu)體和左旋對(duì)映異構(gòu)體的濃度且其總為正數(shù)。用于測(cè)定對(duì)映體過(guò)量的適當(dāng)?shù)姆椒楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。例如手性固定基礎(chǔ)(stationarybase)上的HPLC和使用手性位移試劑的NMR光譜研究。針對(duì)不同結(jié)構(gòu)的N，N-二烷基氨基-2-烷基-3-羥基-3-苯基烷烴，本發(fā)明的方法獲得了成功。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R,和R3為-H。下表概括了優(yōu)選的苯環(huán)取代模式(R、R2和R3):<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>R,和R3特別優(yōu)選在各種情況下為-H并且112為-O-d-(V烷基、優(yōu)選-OCH3或-OH。R4優(yōu)選為-C廣C6-烷基、優(yōu)選是-CH3或-CH;jCH3。R5優(yōu)選為-d-CV烷基，優(yōu)選是-CH3。R6和R7優(yōu)選在各種情況下為-d-C6-烷基，優(yōu)選是-CH3。R4特別優(yōu)選-CH2CH3且Rs、116和117在各種情況下為-CH3說(shuō)明書中使用的"d-CV烷基"意指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、環(huán)狀的或開(kāi)鏈的飽和烴殘基，任選被1至6個(gè)囟素原子取代(相同的或不同的，選自F、Cl和Br)。例如-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH3等。說(shuō)明書中使用的"C,-C6-亞烷基"意指具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的、環(huán)狀的或開(kāi)鏈的飽和烴殘基，任選被l至6個(gè)卣素原子取代(相同的或不同的，選自F、Cl和Br)。例如-CHr、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH24。本發(fā)明方法的一個(gè)特別優(yōu)選實(shí)施方案中，R、為-H、R2為-OCH3、R3為-H、R4為-CH2CH3、Rs為-CH3、R6為-CH3和R7為-CH3,因此，通式(I-A)、(I-A')、(I-B)和(I-B')的立體異構(gòu)體為l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。在這種情況下，通式(I-A)的立體異構(gòu)體為(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇，通式(I-A')的立體異構(gòu)體為(2R,3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇，通式(I-B)的立體異構(gòu)體為(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，并且通式(i-B')的立體異構(gòu)體為(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇，或它們的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括步驟(b,)加入通式(n)或(ir)的手性化合物其中Ru為-H、-CO-d-Q-烷基、-CO-笨基、或者-CO-甲笨基。優(yōu)選加入光學(xué)純形式的通式(ii)或(ir)的手性化合物。其對(duì)映體過(guò)量?jī)?yōu)選為至少90%ee,更優(yōu)選至少95%ee,更優(yōu)選至少98%ee和特別為99%ee。通式(ii)或者(ir)手性化合物為酒石酸或其衍生物。兩個(gè)手性中心的構(gòu)型為R,R或者S,S。酒石酸及其許多衍射物可以商業(yè)購(gòu)得對(duì)映體純形式。Ri,優(yōu)選-H或者-CO-對(duì)甲苯基。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括步驟(b2)加入磷酸。加入磷酸優(yōu)選用來(lái)轉(zhuǎn)化至少一種立體異構(gòu)體成為磷酸鹽、磷酸氬鹽或磷酸二氫鹽，從而誘導(dǎo)選擇性結(jié)晶。通過(guò)加入的磷酸與通式(i-A)、(i-A，)、(i-b)和(i-b，)立體異構(gòu)體的化學(xué)計(jì)量比，對(duì)是否形成磷酸鹽(p(V')、磷酸氫鹽(HP042?；蛄姿岫潲}(H2P(V)發(fā)生影響。除了加入適當(dāng)量的磷酸外，還可以使用其它方法將立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。這種變型方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如加入磷酸鹽接著用無(wú)機(jī)酸酸化。步驟(b,)或者(b2)優(yōu)選在使得從以對(duì)映體過(guò)量形式存在的立體異構(gòu)體溶液中產(chǎn)生沉淀的條件下進(jìn)行，所述沉淀作為-通式(ii)或(n')手性化合物的鹽，或者-磷酸鹽、磷酸氬鹽或磷酸二氪鹽。如果Rn為-H，通式(n)或(ir)手性化合物為酒石酸。已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，如果最關(guān)心的是確保通式(i-a)和(i-a，)的兩種對(duì)映異構(gòu)體不是以外消旋化合物形式存在，而是兩種對(duì)映異構(gòu)體中的一種以過(guò)量形式存在，那么通式(i-a)和(i-a，)的立體異構(gòu)體可以在各種情況下選擇性地在步驟(bO與兩種酒石酸對(duì)映異構(gòu)體中的一種形成沉淀。已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，沉淀前，沉淀的對(duì)映體純度有時(shí)比對(duì)映體過(guò)量更為重要。沉淀前的可能稍低的對(duì)映體過(guò)量和沉淀對(duì)映體純度之間的差異有時(shí)候是相當(dāng)可觀的。這種結(jié)晶行為是不常見(jiàn)的，并且其表現(xiàn)了本發(fā)明拆分外消旋化合物的方法相對(duì)于常規(guī)方法的顯著優(yōu)勢(shì)。通過(guò)使用恰當(dāng)?shù)木剖釋?duì)映異構(gòu)體，保證實(shí)際上僅存在過(guò)量的通式(i-a)或(i-a，)的立體異構(gòu)體被沉淀出來(lái)而另一種對(duì)映異構(gòu)體保留在原液中是可能的。通過(guò)簡(jiǎn)單的初步研究可以確定用于特別情況下的適當(dāng)?shù)膶?duì)映異構(gòu)體。由于酒石酸的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的成本相對(duì)低，本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案還適用于制備規(guī)模。不同于酒石酸或其通式(ii)或(ir)衍生物，在步驟(b2)加入了磷酸的情況下，不必再進(jìn)一步加入手性試劑。而是，立體異構(gòu)體的拆分優(yōu)選基于這些立體異構(gòu)體的磷酸鹽、磷酸氬鹽或者磷酸二氬鹽不同的結(jié)晶行為本身。已驚人地發(fā)現(xiàn)，如果優(yōu)先關(guān)心的是保證存在特定的但不必是特別大的對(duì)映體過(guò)量，可以從通式(i-a)和(i-a，)兩種對(duì)映異構(gòu)體混合物中選擇性地沉淀得到磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氪鹽形式的一種對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明方法的該實(shí)施方案還適合于從通式(i-a)、(i-a，)、(i-b)和(i-b，)的所有四種立體異構(gòu)體混合物中選擇結(jié)晶出立體異構(gòu)體之一。因此，最初也不必例如通過(guò)作為鹽酸鹽沉淀一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體來(lái)進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體拆分。而是，甚至可以成功地從格氏反應(yīng)的中間反應(yīng)產(chǎn)物中進(jìn)行選擇性沉淀。例如，乙醇是用于此目的的適當(dāng)?shù)娜軇?。本發(fā)明的方法具有下述優(yōu)點(diǎn)，與通式(n)或(n，)的化合物進(jìn)行沉淀或者作為磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽沉淀期間，步驟(a)中僅需要產(chǎn)生相對(duì)小的立體異構(gòu)體的對(duì)映體過(guò)量就可以獲得沉淀物的高對(duì)映體過(guò)量。如果，例如，本發(fā)明方法步驟(a)借助對(duì)映選摔性反應(yīng)控制進(jìn)行，那么反應(yīng)的對(duì)映有擇不必處于通常要求的95%ee和以上的范圍。而是，在合成中甚至顯著較低程度的對(duì)映有擇就能滿足最終獲得非常高的對(duì)映體純度的產(chǎn)品的要求。本發(fā)明方法優(yōu)選包括步驟(C)從上清液中拆分步驟(b?；?b2)獲得的沉淀的鹽。例如，這可通過(guò)傾析、過(guò)濾、離心作用等獲得。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括步驟(d)將步驟(c)這拆分的鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。拆分的鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽可以通過(guò)不同的方法實(shí)現(xiàn)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，拆分的鹽第一次被轉(zhuǎn)化為立體異構(gòu)體的游離堿?？梢酝ㄟ^(guò)加入強(qiáng)堿例如NaOH或KOH來(lái)進(jìn)行。這種方法釋放的立體異構(gòu)體的游離堿可以然后被初步分離或者原位直接轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，在鹽酸鹽沉淀的時(shí)候，如果使用氣態(tài)氯化氫代替三甲基氯硅烷/水(參見(jiàn)EP-A693475),能夠獲得提高的收率。適當(dāng)?shù)娜軇?，例如，丙酮?-丁酮本發(fā)明的另一方面涉及加入如上定義的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(I-B')的立體異構(gòu)體和-如上定義的通式(n)或(n，)化合物，或者-磷酸的力口成鹽。加成鹽優(yōu)選選自由下列組成的組-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對(duì)曱笨甲?；剖猁}，.(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對(duì)甲笨甲?；剖猁}，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氫鹽，-(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽,-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，.(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對(duì)甲苯曱?；剖猁}，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對(duì)曱笨甲?；剖猁}，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-pS^S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬鹽，-(2S，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽，—(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-PR，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸鹽，—(2R，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對(duì)曱笨甲?；剖猁}，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸二氫鹽，—(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-pS,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O，O'-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-o,o'-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氫鹽和.(2S，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，加成鹽選自上迷列表，其中"(3-甲氧基笨基)"在各種情況下被"(3-羥基笨基)"所替代。本發(fā)明的另一方面涉及制備如上定義的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)和(I-B，)立體異構(gòu)體的方法(制備方法)，包括分離上述立體異構(gòu)體的方法(拆分方法)。所述生產(chǎn)方法優(yōu)選包括用于制備通式(I-A)、(I-A')、U-B)或(I-B，)立體異構(gòu)體或者它們的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽的方法5^3)(I-B')其中R,、R2和R3，相同或不同，選自由-H、-F、-C1、-C廣CV烷基、-S-d-CV烷基和-OH組成的組，前提是殘基R,,R2和R3的至少一種為-OH;R4為-H或-d-C6-烷基；R5為-d-C6-烷基；和R6和R7，相同或不同，為-H或者-C廣CV烷基；該方法包括上述分離立體異構(gòu)體的拆分方法，其中在進(jìn)行拆分方法期間，殘基R"Rz和R3中至少一個(gè)為-0-d-C6-烷基、-O-C廣CV亞烷基苯基、-00)-(:廣(:6-烷基、-0(:02-<:1-(:6-烷基、-0<:01\|((:1^6-烷基)2或10。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，在立體異構(gòu)體分離后，即在進(jìn)行了本發(fā)明-陽(yáng)RR:—R的拆分方法后，本發(fā)明的制備方法包括步驟(e)將為-o-c廣C6-烷基、-o-d-cv亞烷基苯基、-0(:0-(:1-0:6-烷基、-occvd-C6-烷基、-00^(01-0:6-烷基)2或者-0-81118119111()的殘基r,、R2和R3的至少一個(gè)轉(zhuǎn)化為-OH基團(tuán)?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法轉(zhuǎn)化為-OH基團(tuán)，例如與酸、堿、氟化物、絡(luò)合金屬氫化物等等反應(yīng)，取決于取代的性質(zhì)。下述實(shí)施例用于闡述本發(fā)明但不應(yīng)該視為對(duì)發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1l-二曱基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇的四個(gè)立體異構(gòu)體的混合物的制備根據(jù)EP0693475Al實(shí)施例1通過(guò)mc.1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-酮與3-甲氧基苯基溴化鎂在THF中進(jìn)行格氏反應(yīng)制備得到1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的四個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(2R，3R)-和(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體(2R,3S)-和(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇在各種情況下等量存在，即作為外消旋70wt.%比30wt%。實(shí)施例2非對(duì)映異構(gòu)體拆分[拆分(2R，3R)/(2S,3S)構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體對(duì)和(2R,3S)/(2S，3R)構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體對(duì)]a)HC1沉淀帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、氣體輸送管、Pt100感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的100l雙層壁夾套反應(yīng)容器中，在2(TC和100rpm攪拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R，3R)/(2S，3S)-1-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(70%)和對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R，3S)/(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(30%)混合物。冷卻溶液到5。C。20min內(nèi)，在溶液中通入大約2.0kg氣態(tài)氯化氫，盡管進(jìn)行了冷卻，但是容器內(nèi)溫度仍連續(xù)上升至28'C。氯化氫取自氯化氫鋼瓶，該鋼瓶通過(guò)減壓閥和軟管通連到容器的氣體輸送管，并且將該容器置于天平上以進(jìn)行重量測(cè)量。進(jìn)一步，然后通入氣態(tài)氯化氫直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。在5'C下攪拌該溶液2h。然后得到的懸浮液在離心機(jī)中進(jìn)行離心分離，并用101丙酮洗滌一次。得到的產(chǎn)物在40。C干燥箱中減壓千燥24h,最終壓力為20毫巴。得到11.16kg(理論值的65%)無(wú)色產(chǎn)物對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。不合意的(2S,3R)/(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽的剩余量為3%。b)鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、Pt100感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，于2(TC充入溶于21l水的步驟a)得到的11.16kg(38.78mol)被3%對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3S)/(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽污染的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。用32wt.乂氬氧化鈉水溶液處理該溶液，調(diào)節(jié)pH值直至13，然后用211乙酸乙酯萃取。在60-65。C、蒸發(fā)乙酸乙酯直到20毫巴的最終真空度后，留下無(wú)色油狀的產(chǎn)量為8.77kg(理論值的90%)堿，其被3%對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2S，3R)/(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇污染。c)再結(jié)晶為鹽酸鹽帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、氣體輸送管、Pt100感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的100l雙層壁夾套反應(yīng)容器中，于20'C、100rpm攪拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(97%)和對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R，3S)/(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(3%)的混合物。冷卻溶液到5。C。20min內(nèi)，在溶液中通入大約2.0kg氣態(tài)氯化氫，盡管進(jìn)行了冷卻，反應(yīng)器內(nèi)溫度仍連續(xù)上升至28。C。氯化氬取自氯化氫鋼瓶，該鋼瓶通過(guò)減壓閥和軟管通連到容器的氣體輸送管，并且將該容器放在天平上以進(jìn)行重量測(cè)量。然后進(jìn)一步通入氣態(tài)氯化氬直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。該溶液在5。C下攪拌2h。然后得到的懸浮液在離心機(jī)中進(jìn)行離心分離，并用101丙酮洗滌一次。得到的產(chǎn)物在40。C、減壓到最終壓力為20毫巴的千燥箱中干燥24h。得到13.74kg(理論值的80%)100%非對(duì)映體純度的無(wú)色對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2尺,311)/(23,38)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。d)鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，于20°C充入溶于261水的13.74kg(47,7mol)的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇鹽酸鹽。用32wt;氫氣化鈉水溶液處理該溶液，調(diào)節(jié)pH值直至13,然后用26I乙酸乙酯萃取。在60-65°C、蒸發(fā)乙酸乙酯直到最終真空度為20毫巴后，留下無(wú)色油狀的產(chǎn)量為10.80kg(理論值的90%)的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，其非對(duì)映體純度為100%。實(shí)施例3通過(guò)使用(+)-二-0,0'-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸拆分(2R,3R)和(2S,3S)構(gòu)型的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體a)(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氣基笨基)-2-甲基戊-3-醇；(+)-二-O,O'-對(duì)甲苯甲酖基酒石酸鹽的沉淀在裝有溫度計(jì)、機(jī)械風(fēng)動(dòng)攪拌器、回流冷凝器和油浴加熱的2l三頸瓶中，攪拌下充入溶于100ml2-丁酮的121g(0.48mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(具有100%非對(duì)映體純度)和溶于1700ml2-丁酮的185.6g(0.48mol)(+)-二-O,O'-對(duì)曱苯甲?；剖崛芤?。室溫反應(yīng)48h后，通過(guò)真空過(guò)濾器減壓過(guò)濾出得到的結(jié)晶狀物，用冷的(3-8'C)2-丁酮洗滌兩次，每次150ml。產(chǎn)物在4(TC的干燥箱中干燥24h，最終真空度為20毫巴。得到125g(理論值的40%)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-0,0'-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸鹽，其可直接使用不需為釋放堿進(jìn)一步提純。b)(+)-二-0，0'-對(duì)甲苯曱?；剖猁}轉(zhuǎn)化為游離堿將125g(0.2mol)(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-0，0'-對(duì)甲苯甲?；剖猁}溶于500ml水中，攪拌下加入18ml37wt.。/。鹽酸進(jìn)行處理，然后用乙醚萃取兩次，每次150ml。然后水相用35ml32wt.Q/。氫氣化鈉水溶液進(jìn)行處理，然后用2x250ml二氯甲烷萃取。在40。C蒸發(fā)掉溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到含有83。/。(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和17%(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的47g無(wú)色油狀物(理論值的95%)。c)從母液中以鹽酸鹽形式分離出另一種對(duì)映異構(gòu)體，并將其轉(zhuǎn)化為游離堿合并來(lái)自步驟a)沉淀的母液和各次的洗液，用820ml水處理，并且攪拌下加入30ml37wt.。/u鹽酸。水相用乙醚萃取兩次，每次250ml。為了釋放堿，用57ml32wt.。/。氫氧化鈉水溶液處理水相，然后用2x250ml二氯甲烷萃取。在4(TC、蒸餾溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到70g(理論值的58%)含有70。/。(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和30%(2S,3S)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇的無(wú)色油狀物。實(shí)施例4通過(guò)使用(-)-二-0，0'-對(duì)甲苯甲?；剖岵鸱?2R,3R)和(2S,3S)構(gòu)型的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體a)(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對(duì)甲笨曱?；剖猁}的沉淀攪拌下，用溶于220ml2-丁酮的22g(56.9mmol)(-)-二-O,O'-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸溶液處理13,7g(54.5mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(具有100%非對(duì)映體純度)和10ml2-丁酮。室溫反應(yīng)24h后，通過(guò)真空過(guò)濾器減壓過(guò)濾出得到的結(jié)晶狀物，并用冷的(3-8。C)2-丁酮洗滌兩次，每次15ml產(chǎn)物在40'C和20毫巴最終真空度的干燥箱中干燥24h。得到8.7g(理論值的25%)(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對(duì)甲笨甲?；剖猁}，其可直接使用不需為釋放堿進(jìn)一步提純。b)(-)-二O，O'-對(duì)曱笨甲?；剖猁}轉(zhuǎn)化為游離堿在裝有溫度計(jì)、電磁攪拌器和回流冷凝器的100ml三頸瓶中在30ml水中溶解8.7g(13.611111101)(211，311)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對(duì)甲苯曱?；剖猁}，攪拌下加入l.lml37wt.y。鹽酸進(jìn)行處理，然后用乙醚萃取兩次，每次15ml。然后向水相中加入2.2ml32wt.%氬氧化鈉水溶液，然后用2x20ml二氯甲烷萃取。在4(TC下、蒸餾出溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到3.36g(理論值的98%)含有65。/。(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和35。/。(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的無(wú)色油狀物。實(shí)施例5富集(2R,3R)構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體后通過(guò)使用D-(-)-酒石酸拆分(2R，3R)和(2S,3S)構(gòu)型的兩種對(duì)映異構(gòu)體a)(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽的沉淀裝有溫度計(jì)、機(jī)械風(fēng)動(dòng)攪拌器、回流冷凝器和油浴加熱的2l三頸瓶中，攪拌下充入溶于50ml乙醇的30g(CU2mo1)實(shí)施例4b)中獲得的30%對(duì)映體過(guò)量的兩種對(duì)映體混合物(65wt.。/。(2R，3R)-l-二甲基氨基"3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇和35^.%(25,33)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇)和溶于200ml乙醇的18,0g(0.12mol)(-)-(2S,3S)-酒石酸溶液。室溫反應(yīng)lh后，加入200ml乙醚并繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h。通過(guò)真空過(guò)濾器減壓過(guò)濾出得到的結(jié)晶狀物，用冷的(3-8"C)乙醚洗滌兩次，每次200ml。產(chǎn)物在40。C和最終真空度為20毫巴的干燥箱中干燥24h。得到26.4g(理論值的55%)(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，其可直接使用不需為釋放堿進(jìn)一步提純。b)(-)-酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿將26.4g(65.8mol)(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽溶于100ml水中，攪拌下加入7.4m132wt,。/。氬氧化鈉水溶液進(jìn)行處理，然后2x50ml二氯甲烷萃取。在4(TC、蒸鎦出溶劑直到最終壓力為20毫巴后，得到16.2g(理論值的98%)含有98%(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇和2%(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇的無(wú)色油狀物。實(shí)施例6富集(2S，3S)構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體后通過(guò)使用L-(+)-酒石酸拆分(2R，3R)和(2S,3S)構(gòu)型的兩種對(duì)映異構(gòu)體a)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽的沉淀帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，充入溶于751乙醇的6.93kg(46.17mol)(+)-(2R,3R)-酒石酸。然后，加入溶于3,51乙醇的10.55kg(41.97mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R,3R)/(2S，3S)小二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇的外消旋混合物。就具有(2S，3S)構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體而言，通過(guò)加入1.06kg(4.21mol)對(duì)映體純化合物(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇富集外消旋混合物。在IO'C將上迷混合物加入制備的酒石酸中，并在攪拌速度150rpm攪拌20h。離心分離出晶體并在50°C千燥箱中減壓干燥12h。在40。C和最終壓力20毫巴的干燥箱中干燥24h后，分離出8.34kg(20.77mol,理論值的45%)(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽無(wú)色晶體，其可以干燥或乙醇潤(rùn)濕狀態(tài)用于堿的釋放?？梢詮碾x心分離母液中分離出另一種對(duì)映異構(gòu)體(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇。b)(+)-酒石酸鹽轉(zhuǎn)化為游離堿帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，充入溶于65l水的步驟a)得到的16.68kg(41.55mol)乙醇潤(rùn)濕的或干燥的(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，并用大約5.2kg32wt.。/。的氫氧化鈉水溶液處理，調(diào)節(jié)pH值達(dá)到12-13。通過(guò)冷卻反應(yīng)容器保持溫度低于35'C。加入301乙酸乙酯，攪拌10min后，停止攪拌靜置分離相。排干下層的水相，上層有機(jī)相在最大5(TC內(nèi)部溫度、減壓到10毫巴下蒸餾。留下的淺黃色油狀剩余物為(2S,3S)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。產(chǎn)量為9.92kg(95%理論值)，具有98.5%的對(duì)映體純度。c)再結(jié)晶為鹽酸鹽帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、氣體輸送管、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的100l雙層壁夾套反應(yīng)容器中，于2(TC、100rpm攪拌速度下，充入溶于701丙酮的15kg(59.7mol)(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(98%)和(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(2%)的混合物。冷卻溶液到5'C。20min內(nèi)，在溶液中通入大約2.0kg氣態(tài)氯化氫，盡管進(jìn)行了冷卻，容器內(nèi)溫度連續(xù)上升至28。C。氯化氬取自氯化氫鋼瓶，該鋼瓶通過(guò)減壓閥和軟管通連到反應(yīng)器的氣體輸送管，并且將該容器置于天平上以進(jìn)行重量測(cè)量。然后進(jìn)一步通入氣態(tài)氯化氫直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。懸浮液在5。C下攪拌2h。然后得到的懸浮液在離心機(jī)中進(jìn)行離心分離，并用101丙酮洗滌一次。得到的產(chǎn)物在40'C干燥箱中在減壓到最終壓力為20毫巴條件下干燥24h。得到13.74kg(理論值的80%)100%對(duì)映體純度的無(wú)色(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。d)從步驟a)母液中以游離堿形式分離出另一種對(duì)映異構(gòu)體在帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、PUOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，在內(nèi)部溫度為75'C、最終壓力〈50毫巴條件下，蒸發(fā)除去離心分離沉淀(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽的母液中的乙醇。剩余物溶于221水中，并用32wt%氫氧化鈉水溶液進(jìn)行處理，調(diào)節(jié)pH值到12-13。通過(guò)冷卻反應(yīng)容器保持內(nèi)部溫度低于25i:。加入221乙酸乙酯，攪拌10min,停止攪拌靜置分離相。排出下層的水相并再用lll乙酸乙酯萃取。經(jīng)合并的兩個(gè)乙酸乙酯相在60'C最大內(nèi)部溫度、在最終壓力為IO毫巴的最終壓力條件下蒸餾出來(lái)。(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇產(chǎn)量為5.8kg(理論值的50%)。實(shí)施例7通過(guò)使用L-(+)-酒石酸從全部四種非對(duì)映異構(gòu)體混合物[實(shí)施例1格氏反應(yīng)產(chǎn)物]中分離富集的(2S,3S)構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體在帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，充入溶于751乙醇的6.93kg(46.17mol)(+)-(2R,3R)-酒石酸。然后，將溶于3.51乙醇的10.55kg(41.97mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(211,311)/(23,33)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(70%)和對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R，3S)/(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(30%)的混合物，就具有(2S,3S)構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體而言，通過(guò)加入1.06kg(4.21mol)對(duì)映異構(gòu)體純(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇富集。在IO'C將該混合物加入制備酒石酸中，并在攪拌速度150rpm下攪拌20h。離心分離出晶體并在50'C干燥箱中于最終壓力為20毫巴的降低壓力干燥12h。得到5.93kg(理論值的32%)的l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽無(wú)色晶體，其立體異構(gòu)體組成為98.2。/。(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽、0.8%(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽和1%對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(2R，3S)/(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽。實(shí)施例8的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體a)使用晶種將10g(0.04mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(211，311)/(23，33)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于40ml乙醇中，攪拌下加入3g85%正磷酸并且加入lg(2.86mmol)(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽晶種。24h后，減壓過(guò)濾出形成的晶體，并在40'C、于最終壓力為10毫巴的條件下在干燥箱中干燥24h。得到3.3g(理論值的22%)對(duì)映體純度為99.1。/。的(2S，3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸鹽無(wú)色晶體。b)不使用晶種將10g(0.04mol)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)(211,311)/(28,33)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇溶于40ml乙醇中，攪拌下加入3g85wt%正磷酸。24h后，減壓過(guò)濾出形成的晶體，并在40'C、于最終壓力為10毫巴的條件下在干燥箱中干燥24h。得到2.2g(理論值的16%)對(duì)映體純度為85%的(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽無(wú)色晶體。實(shí)施例9從實(shí)施例6(+)-酒石酸沉淀的母液中通過(guò)(2R，3R)構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體磷酸沉淀拆分(2R,3R)和(2S，3S)構(gòu)型的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體a)第一次磷酸鹽沉淀和堿的釋放在25。C,在帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，將7kg(27.84mol)實(shí)施例6d)中得到的(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于421乙醇中。在100min"攪拌速度下加入2.16kg85wt.。/Q正磷酸，將溶液冷卻到5°C。24h后，離心分離出形成的晶體并用71乙醇洗滌。將沉淀(磷酸鹽)溶于421水中，用32wt.%氫氧化鈉水溶液處理，調(diào)節(jié)pH值到12-13。通過(guò)冷卻反應(yīng)容器保持溫度低于35'C。加入201乙酸乙酯并且，攪拌10min后，停止攪拌靜置分離相。下層的水相再用121乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并在5(TC最大內(nèi)部溫度、減壓到10毫巴蒸餾出。得到4.9kg(理論值的70%)無(wú)色油狀物，其用于第二次磷酸鹽沉淀。b)第二次磷酸鹽沉淀和堿的釋放在帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，于25'C溫度，將4.9kg(19.5mo1)步驟a)中得到的(2R,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇溶于301乙醇。在100min"攪拌速度下加入1.51kg85wt%正磷酸，將溶液冷卻到5。C。24h后，離心分離出形成的晶體并用51乙醇洗涂。將沉淀溶于301水，用32wt.%氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到12-13。通過(guò)冷卻反應(yīng)容器保持溫度低于35°C。加入141乙酸乙酯并且，攪拌10min后，停止攪拌靜置分離相。下層的水相再用91乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相在5(TC最大內(nèi)部溫度、減壓到10毫巴蒸餾出。得到2.5kg(理論值的51%)對(duì)映體純度為97%的無(wú)色油狀物。c)再結(jié)晶為鹽酸鹽帶有電動(dòng)葉輪攪拌器、氣體輸送管、PtlOO感溫器和油冷卻和加熱系統(tǒng)的1001雙層壁夾套反應(yīng)容器中，于2(TC、100rpm攪拌速度下，充入溶于451丙酮的10kg(39.8mo1)步驟b)得到的(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(97%)和(23，33)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇(3%)的混合物。冷卻溶液到5。C。20min內(nèi)，在溶液中通入大約1.3kg氣態(tài)氯化氫，盡管進(jìn)行了冷卻，容器內(nèi)溫度連續(xù)上升至28。C。氯化氫取自氯化氬鋼瓶，該鋼瓶通過(guò)減壓閥和軟管通連到反應(yīng)器的氣體輸送管，并且將該容器置于天平上以進(jìn)行重量測(cè)量。然后進(jìn)一步通入氣態(tài)氯化氫直到用10ml水稀釋的5ml溶液樣品具有1-3的pH值。溶液在5'C下攪拌2h。然后得到的懸浮液在離心機(jī)中進(jìn)行離心分離，并用71丙酮洗滌一次。得到的產(chǎn)物在40。C、減壓到最終壓力為20毫巴的干燥箱中干燥24h。得到9.73kg(理論值的85%)100%對(duì)映體純度的無(wú)色(211,311)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇鹽酸鹽。權(quán)利要求1.含有通式(I-A)和(I-A’)的兩種立體異構(gòu)體和/或通式(I-B)和(I-B’)的兩種立體異構(gòu)體或者它們的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽的混合物中分離立體異構(gòu)體的方法，其中R1、R2和R3，相同或不同，選自由-H、-F、-Cl、-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、-OH、-O-C1-C6-烷基、-O-C1-C6-亞烷基苯基、-OCO-C1-C6-烷基、-OCO2-C1-C6-烷基、-OCON(C1-C6-烷基)2和-O-SiR8R9R10，其中R8、R9和R10，相同或不同，為-C1-C6-烷基或-苯基，組成的組；R4為-H或-C1-C6-烷基；R5為-C1-C6-烷基；并且R6和R7，相同或不同，為-H或-C1-C6-烷基；該方法包括步驟(a)控制混合物中立體異構(gòu)體的混合比率以便至少一種立體異構(gòu)體以對(duì)映體過(guò)量形式存在。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，通過(guò)下述方法進(jìn)行步驟(a)中的控制-添加需要以過(guò)量存在的立體異構(gòu)體，或者-立體異構(gòu)體的對(duì)映選擇性合成。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，對(duì)映體過(guò)量至少為1.0%ee。4.根據(jù)前迷權(quán)利要求之一的方法，其特征在于，R!和R3在各種情況下均為-H且R2為-OCH3。5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的方法，其特征在于，R4為-CH2CH3且iIll一R2R5、R6和R7在各種情況下均為-CH3。6.根據(jù)前迷權(quán)利要求之一的方法，其特征在于，其包括步驟(b,)加入通式(II)或(11，)的手性化合物其中Rn為-H、-CO-C廣Q-烷基、-CO-苯基、或者-CO-甲苯基。7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于，Rn為-H或-CO-對(duì)甲苯基。8.根據(jù)權(quán)利要求l-5之一的方法，其特征在于，其包括步驟(b2)加入磷酸。9.根據(jù)權(quán)利要求6-8之一的方法，其特征在于，步驟(b!)或者(b2)在從以對(duì)映體過(guò)量形式存在的立體異構(gòu)體溶液中產(chǎn)生沉淀的條件下進(jìn)行，所述沉淀為下面形式-通式(ii)或(n，)手性化合物的鹽，或者-磷酸鹽、磷酸氬鹽或磷酸二氪鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，其包括步驟(c)從上清液中拆分步驟(b,)或(b2)獲得的沉淀的鹽。11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于，其包括步驟(d)將步驟(c)拆分的鹽轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。12.如權(quán)利要求1、4或5定義的通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(i-b，)的立體異構(gòu)體和下列物質(zhì)的加成鹽-如權(quán)利要求6或7定義的通式(II)或(II')化合物，或者-磷酸。13.根椐權(quán)利要求12的加成鹽，選自由下列組成的組-(2R，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-酒石(2R,3R)-1-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-酒石(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二酸鹽,酸鹽，-o,o'-對(duì)曱苯曱?；剖猁}，-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對(duì)甲笨曱?；剖猁}，.(2R,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氪鹽，-(2!UR)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氮鹽，-(2S3S)小二甲基氨基-M3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，—(2S,3S)小二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對(duì)甲笨甲酰基酒石酸鹽，-(2S,3S)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對(duì)甲笨甲酰基酒石酸鹽，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2S,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-曱基戊-3-醇磷酸氫鹽，-(2S，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇磷酸二氫鹽，-(2R,3S)小二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，—(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對(duì)甲笨甲?；剖猁}，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(-)-二-O，O'-對(duì)甲苯甲?；剖猁}，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2R，3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氫鹽，-(2R,3S)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氣基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氛鹽，-(2S,3R)-l-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(+)-酒石酸鹽，-(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(-)-酒石酸鹽，-(2S,3R)小二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-曱基戊-3-醇(+)-二-O,O'-對(duì)甲苯甲酰基酒石酸鹽，-(2S，3R)-l-二甲基氨基-3-(3-曱氧基笨基)-2-甲基戊-3-醇(-)-二-O,O'-對(duì)曱笨曱?；剖猁}，—(2S，3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸鹽，-(2S,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸氬鹽和(2S,3R)-l-二曱基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇磷酸二氫鹽。14.制備通式(I-A)、(I-A，)、(I-B)或(I-B，)的立體異構(gòu)體或其有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽的方法其中R,、R2和R3,相同或不同，選自由-H、-F、-Cl、-C廣CV烷基、-S-C-C6-烷基和-OH組成的組，前提是殘基R!,R2和R3的至少之一為-OH;R4為-H或Ci-CV烷基；Rs為-d-C6-烷基；和R6和R,相同或不同，為-H或者-d-CV烷基;該方法包括根椐權(quán)利要求1-11之一的方法，其中殘基R!、R2和R3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>中至少一個(gè)為-o-d-cv烷基、-0-<:1-€:6-亞烷基苯基、-oco-d-cv烷基、-oc02-c廣C6-烷基、-00)]^((:1-(:6-烷基)2或者-0-SiRsR9Ri。。15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，其包括步驟(e)將為-o-d-Q-烷基、-0-(:1-(:6-亞烷基苯基、-0(:0-(:1-(:6-烷基、-0<:02-01-(:6-烷基、-0<:0>4(0:1-(:6-烷基)2或者-0^118119111()的殘基r卜r2和r3中的至少一個(gè)轉(zhuǎn)化為-oh基團(tuán)。全文摘要本發(fā)明涉及一種制備含有通式(I-A)和(I-A’)的兩種立體異構(gòu)體和/或通式(I-B)和(I-B’)的兩種立體異構(gòu)體或者它們的有機(jī)酸鹽或無(wú)機(jī)酸鹽的混合物中分離立體異構(gòu)體的方法，其中R₁、R₂和R₃，相同或不同，選自-H、-F、-Cl、-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基、-OH、-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₁-C₆-亞烷基苯基、-OCO-C₁-C₆-烷基、-OCON(C₁-C₆-烷基)₂和-O-SiR₈R₉R₁₀(其中R₈、R₉和R₁₀，相同或不同，為-C₁-C₆-烷基或-苯基)；R₄為-H或-C₁-C₆-烷基；R₅為-C₁-C₆-烷基；并且R₆和R₇，相同或不同，為-H或-C₁-C₆-烷基；包括步驟(a)控制混合物中立體異構(gòu)體的混合比率以便至少一種立體異構(gòu)體以對(duì)映體過(guò)量形式存在。文檔編號(hào)C07C213/10GK101228109SQ200680026718公開(kāi)日2008年7月23日申請(qǐng)日期2006年5月29日優(yōu)先權(quán)日2005年5月27日發(fā)明者H·H·巴施曼,W·赫爾申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司