專(zhuān)利名稱(chēng)：三氟甲磺酸酯化的化合物的穩(wěn)定化的制作方法
三氟甲^酯化的化合物的穩(wěn)定化本申請(qǐng)要求2005年6月8日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?0/689131的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng) 的優(yōu)先斥又，將其^P內(nèi)^^匕引入作為參考。
背景技術(shù)：
三氟曱^J^三氟甲微酯(triflate)為^^的羥基保護(hù)基團(tuán)。 一域三氟曱 ^酯保護(hù)，羥基將變成極具反應(yīng)活性的離去基團(tuán)。對(duì)于使用醇的合成目的而言， 這一特性被廣泛用于進(jìn)行親核取代。*#化學(xué)中，三氟甲^酯的^^;U1其普 遍的。三氟甲微酯保護(hù)的羥基可以被^f可親核體置換，i^^通過(guò)SN2機(jī)制進(jìn)行 的親核取^^應(yīng)，其構(gòu)型完全轉(zhuǎn)化。三氟甲^酯還影響伯和仲羥基的輕度氧化， 包括不飽和的和天然的醇；可以將三氟曱磺酸酯化的醇氧化為相應(yīng)的幾基>[^ 物，然后使該離去基團(tuán)斷裂，除去三氟曱微酯。然而，三氟甲械酉旨化的4^^對(duì)濕氣敏感。^^慢進(jìn)行的^JI中，中間體 趨于分解，因此導(dǎo)ft^I收率斷氐。三氟曱^酯^^可以進(jìn)行消除^^，生 成不#雙鍵，該過(guò)程中的副產(chǎn)物為三氟甲磺酸，三氟甲^為強(qiáng)酸，它可以導(dǎo) 致分解進(jìn)一步加快。當(dāng)將紐^+對(duì)廣^JJt千jy^莫的合成時(shí)，因?yàn)閊^M^MI 將》bN對(duì)應(yīng)的毫克或克^Mt耗費(fèi)更多時(shí)間，所以這些問(wèn)M得"口顯著。上述時(shí) 間增加至少部分是由于蒸發(fā)溶劑、將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移J^容器和將產(chǎn)品^JI容器中 轉(zhuǎn)移出所需的時(shí)間增加，以M達(dá)到所需溫度需要更長(zhǎng)的加熱和冷卻時(shí)間。因此， 穩(wěn)定三氟甲^酯化的糖中間體的方法是為所需的。三氟曱嫩酯本身可以是穩(wěn)定的。發(fā)J脈二氯甲烷中l(wèi)-苯亞磺ifejy艮"^(BSP) 和三氟曱磺酸酐通過(guò)三氟曱磺酸糖基酯可以形成能夠活化石i/R^糖苷的無(wú)金屬的 親硫物，并且減少與三氟甲^il舒急定'^N關(guān)的問(wèn)JIKCrichD， Smith M.美國(guó)化 學(xué)會(huì)雜志(J Am Chem Soc.) 2001年9月19日；123(37):9015-20)。It^發(fā)明A;斤知，對(duì)于穩(wěn)定三氟甲^酯保護(hù)的糖^^物(例如D-l-脫氧半乳 糖野尾霉素(DGJ)的中間體，即D-半專(zhuān)Ut的脫氧野凡霉素類(lèi)似物)而言，目前沒(méi)有已知的簡(jiǎn)單方法，尤其對(duì)于工業(yè),來(lái)講^A如此。D-l-脫氧半乳糖野屍霉素 (DGJ)是a-和p-D-半IUI普酶的有效抑制劑。半孝Ut苷il^f誠(chéng)，的7jC解，而 且它在復(fù)M的代謝中是重要的。如DGJ的半孝UI苷,制劑可以用于治療許 多疾病和病癥，包4^1尿病(例如11.8.專(zhuān)利4634765)、癌癥(例如U.S.專(zhuān)利5250545)、 皰剩例如U.S.專(zhuān)利4957926)、 HIV和法布里(Fabry)病(Fan等人，自然醫(yī)學(xué)(Nat. Med.) 1999 5:1， 112-5)。文獻(xiàn)中公開(kāi)了廁D-1-M^半專(zhuān)UI野絲素(DGJ)的制備方法，其中多數(shù)不 適于在工業(yè)實(shí)驗(yàn)室中在制^=莫方法(>100 g)中重復(fù)。 一些所述合成包括以下述 物質(zhì)為原料的合成,所述物質(zhì)為D-葡萄糖(Legler G等人，糖研究(Carbohydr Res.) 1986年11月1日；155:119-29); D-半專(zhuān)UI(Uriel， C， Santoyo-Gonzalez， F.等人， 合成快^(Synlett) 1999 593-595;合成(Synthesis) 19981787-1792; p比喃半享UI (BernotasRC等人，糖研究1987年9月15日；167:305-11); L"酒石^(Aoyagi 等人，有才;Mt學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1991，56，815); quebrachoitol (Chida等人， 化學(xué)會(huì)雜志，化學(xué)通訊(J.Chem.Soc，ChemCommun.) 1994， 1247);吹喃半專(zhuān)Ut (Paulsen等人，化學(xué)學(xué)^(Chem.Ber.) 1980， 113， 2601);苯(Johnson等人，四面 體快凈^Tetrahedron Lett.) 1995， 36， 653);阿拉伯糖國(guó)己國(guó)5-酉嘛 (arabino畫(huà)hexos國(guó)5-ulose) (BarUi等人，四面^tetrahedron) 1997， 3407); 5-疊HjL -1,4-內(nèi)酯(Shavock等人，合成快才^ 1998， 554);脫氧野狄素(Takahashi等人， 糖化學(xué)雜志(J. Carbohydr. Chem.) 1998， 17， 117);乙酰葡糖^(Heightman等人， Helv. Chim. Acta 1995， 78,514); Wl(Chida N等人，糖研究1992年12月31日； 237:185-94); 二，噪、烷基哌啶(dioxanylpiperidene) (Takahata等人,有機(jī)快才^(Org. Lett.) 2003; 5(14); 2527-2529);以雄)國(guó)2，4-y^烯醇(Martin R等人，有機(jī)快報(bào) 2000年1月；2(l):93-5) (Hughes AB等人，天然產(chǎn)物報(bào)告(Nat Prod R印.)1994年4 月；11(2):135-62)。 Kiso描述了包含N-甲基-l-脫氧野屍霉素的^^唐的合成(生物有 機(jī)藥物化學(xué)(Bioorg Med Chem.) 1994年9月；2(11):1295-308)。在用作糖1^力催 化劑的三氟曱^^it存在下，Kiso^f呆護(hù)的l-脫氧野^S素衍生物與D-半享Ut 的甲基-1^^#苷(糖基>(^9偶聯(lián)。Fred誦Robert Heiker， Alfred Matthias Schueller,糖研究，1986, 119-129)^Hf 了以13g^!^莫制備DGJ的方法,其中通過(guò)與離子交換樹(shù)脂攪4,離DGJ并JU口入乙醇進(jìn)4橫晶。然而，該方法也不能夠4睹易i^絲制械千克量的工業(yè)M^莫 中所采用。制備DGJ的另一方法是由Francisco Santoyo-Gonzalez及其同事開(kāi)發(fā)的 (Santoyo-Gonzalez等A^合成快報(bào)1999 593-595;合成19981787-1792)。該合成 策略包括保護(hù)D-半孝Ut的的羥M團(tuán)；將得到的吹喃半享,苷三氟曱^酯 化；并轉(zhuǎn)化為吹喃阿卓糖苷。然后將該吹喃阿卓糖苷三氟甲微酯化并與疊氮化 物站，制備5-疊M-^^4勿。然后將該^^脫保護(hù)^ias^，得到DGJ。因?yàn)镾antoyO"Go股alez描述的DGJ合成方法的收率非常低，例如約20%的總收率， 所以該方法更適于小規(guī)^^成，例如克數(shù)量。該合成的一個(gè)問(wèn)^IA三氟曱^酯 化的吹喃糖苷不穩(wěn)定并易于分解，導(dǎo)致低收率并偶爾^^應(yīng)污濁。因此，需要一種穩(wěn)定三氟曱^酉旨化的糖(例如用作DGJ的中間體的三氟甲 ^酯化的糖)的方法，以防J^t分解和7jC解。例如，所述穩(wěn)定的三氟甲^酯化 的中間體可以用于提高由D-半專(zhuān)l4t合成DGJ的總收率。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了穩(wěn)定三氟甲嫩酯化的糖的方法，該方法是通過(guò)4緣與仲或叔 ^i^在溶劑中';-給；然后除去溶劑實(shí)現(xiàn)的。這提供了比不^JD仲或di^^時(shí) 更穩(wěn)定的三氟曱^酯化的糖。在一個(gè)實(shí)施方案中，三氟甲^酯糖為四新戊酰吹喃糖或p比喃糖。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，7J5i^i^為NW-二異丙基乙胺、N，N3-三丁胺或N，N^N-三乙胺， 并將其以約0.1-03當(dāng)量(與三氟甲^酯化的糖相比)^供。另一方面，本發(fā)明包，加糖產(chǎn)物的^收率的方法，該方法如下完成將 灃嫩會(huì)原料與三氟曱^^試劑在溶劑中紐，制備三氟曱微酯化的糖；#(中 或^^^加入到三氟甲^酯化的糖中；棘溶劑；并還原以制備三氟曱^ 酉旨化的糖。也可向^JI中加入ilL^酸鈉。才,下面的描述、附隨的數(shù)據(jù)以及所附的權(quán)利要求，4^發(fā)明的其它特征、優(yōu) 點(diǎn)和實(shí)施方案對(duì)>^頁(yè)域中的技#員來(lái)"^尋a而易見(jiàn)的。


下面的圖^L本^兌明書(shū)的-"^分，并用于對(duì)本發(fā)明的某些方面進(jìn)一步說(shuō)明。通 過(guò)參照一個(gè)或多個(gè)下述圖并結(jié)合文中提到的M實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明可以更好 艦解本發(fā)明。圖1.顯示由D-半專(zhuān)UI為^f會(huì)原料合成DGJ的合成;J^呈，該合成力tf呈中有三氟甲>^酯化的中間體m和v。圖2.三氟甲^酯m分解物的薄層色鐠圖。用己烷:乙酸乙酯(4:1)洗脫，用 5%石危#色并加熱。圖3.三氟甲^酯的分解途徑和三氟曱^酯的穩(wěn)定化。 M實(shí)施方案詳述如文中所用，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定"或"穩(wěn)定化的，，意指在沒(méi)有被穩(wěn)定化的化合物將 分解的糾下，穩(wěn)定化的^^4勿分解可能性較小。^i^， ^目同的一段時(shí)間， 例如一天或一周，與衫l定化的三氟甲^酯相比，穩(wěn)定化的三氟甲^酯更少 分解?？梢杂?利用檢測(cè)(usetest)"對(duì)分解進(jìn)^^r測(cè)，在"利用檢測(cè)"中，將穩(wěn)定 化的和未穩(wěn)定化的三氟甲^酯分別與亞硝酸鹽或疊氮化物反應(yīng)，穩(wěn)定化的三氟 甲^酯將得到更高的可測(cè)定的M收率。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"穩(wěn)定" 或ll定化的"將指在一小時(shí)內(nèi)，^i^一天內(nèi)，更m—周內(nèi)，穩(wěn)定化的三氟甲 *酯的分解物不育^皮例如魔或TLC的標(biāo)準(zhǔn)分析方法#^則到。如文中所用，術(shù)語(yǔ)"數(shù)千克"和"制^MT指其中在單次合成中產(chǎn)物的量 超過(guò)1 kg或繼甚線過(guò)10 kg的合^W莫。如文中所用，術(shù)語(yǔ)"A^收率，，指分離產(chǎn)物的克數(shù)與如果^^i會(huì)原料完全 定量轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物所能夠獲得的產(chǎn)物的克數(shù)比較。"^收率增加"指采用本發(fā)明 方法與不i^用4^發(fā)明方法相比，^1收率至少增加10%。 to^， M收率至少 增加20%或30%或40%。更優(yōu)選，^Jl收率至少為50。/o或更高。jtk^卜，在1 選實(shí)施方案中，任何由中間體的分,致的Jl^收率減少是微不Aii的。術(shù)語(yǔ)"烷基"指直M支鏈的僅由碳和i^子構(gòu)成的且不包含不,現(xiàn)象的Cl-C20烴基團(tuán)，其通過(guò)4^^接到襯的其糾分，例如曱基、乙基、正丙基、 l-曱基乙勤異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙_&(叔丁基)。文中所用的烷 基儲(chǔ)為Cl-C8 ;^。術(shù)語(yǔ)"烯基"指含有至少一個(gè)碳"^雙鍵的C2-C20脂肪烴基團(tuán)，其可為直鏈 或支鏈的，例如乙烯勤ethanol)、 l-丙烯基、2-丙烯勤烯丙基)、異丙烯基、2-甲 J^-l-丙;^基、1-丁;1*基、2-丁烯基。術(shù)語(yǔ)"環(huán);^4"指不飽和的非芳香性的單環(huán)或多環(huán)經(jīng)環(huán)體系，如環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)M、環(huán)己基。多環(huán)環(huán)^44團(tuán)的示例包括橋環(huán)基團(tuán)(全t^基、金剛坑 絲降^^)或螺環(huán)基團(tuán)(例如，螺(4，4)-壬-2畫(huà)基)。術(shù)語(yǔ)"環(huán)^i^"指如上定義的環(huán);^直接連接到如上定義的g， 使產(chǎn)生了穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基。術(shù)語(yǔ)";^4醚"指含有至少一個(gè)摻A^^^鏈的氧原子的如上定義的^i^ 團(tuán)或環(huán)^J^團(tuán)，例如甲基乙基醚、乙醚、四氫吹喃。術(shù)語(yǔ)"^1^"指含有至少一個(gè)t^子的如上定義的^l^團(tuán)或環(huán)^i^團(tuán)， 例:^正丁#四|^惡-秦。術(shù)語(yǔ)"芳基，，指約有6-14個(gè)碳原子的芳香基，如苯基、萘基、四氫 萘基、茚滿(mǎn)基、聯(lián)苯基。術(shù)語(yǔ)"芳^^"指如上定義的芳基基團(tuán)直^:合至如上定義的^i^團(tuán)，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"指穩(wěn)定的3至15元環(huán)基，其包含碳原子和選自氮、磷、氧和 硫原子的一個(gè)至五個(gè)雜原子。對(duì)于本發(fā)明的目的而言，雜環(huán)基可以為單環(huán)、雙JT、 或三環(huán)體系，其可以包絲環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)體系，并站雜環(huán)基中的氮、磷、碳、 M硫原子可以^^^IU匕為^ft氧化狀態(tài)。jtW卜，氮原子可以^^被季繪f匕； Ji斤述環(huán)基可以是部^^和或完4r^和的(即芳雜族的(heteroaromatic)或雜芳基 芳香族的(heteroaryl aromatic))。這類(lèi)雜環(huán)基的示例包括^L^限于氮雜環(huán)丁烷基、 吖梵基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并吹喃基、呼啖基、噌啉 基、二氧戊環(huán)基、中氮茚基、萘，定基、全氫氮^*基、吩嗪基、吩噻嗪基、 吩嗜、溱基、酞溱基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、 喹啉基、異喹啉基、四峻i^tetrazoyl)、咪喳基、四氬異*##基、膝淀基、哌漆 基、2-氧代旅喚基、2-氧代哌咬基、2-氧代p比咯烷基、2-氧代氮雜萆基、氮雜革基、 吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、 噁唑啉基、噁唑烷基(oxasoMinyl)、三唑基、茚滿(mǎn)基、異噁唑基、異噁唑烷基(isoxasolidinyl)、嗎啉基、瘞唑基、漆唑啉基、瘞唑烷基、異塞唑基、 奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚 基、八氫吲哚基、八氫異丐1哚基、喹啉基、異喹啉基、十氫異喹啉基、 苯并咪唑基、瘞二唑基、苯并吡喃基、苯并虔唑基、苯并^惡唑基、呋喃 基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎 啉基亞砜、疏嗎啉基磺?；?、二氧磷雜環(huán)戊烷基(dioxaphospholanyl)、 ？悉 二唑基、色滿(mǎn)基、異色滿(mǎn)基。雜環(huán)基可以在能夠致使產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與主 結(jié)構(gòu)連接。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指其中環(huán)為芳香性的雜環(huán)。術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"指如上定義的雜芳環(huán)基直接鍵合至烷基基團(tuán)。 雜芳基烷基可以在能夠致使產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的烷基基團(tuán)的任何碳原子處 與主結(jié)構(gòu)連接。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"指如上定義的雜環(huán)基。雜環(huán)基可以在能夠致使產(chǎn)生 穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處與主結(jié)構(gòu)連接。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基烷基"指如上定義的雜環(huán)基直接鍵合至烷基基團(tuán)。雜 環(huán)基烷基可以在能夠致使產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的烷基基團(tuán)的碳原子處與主結(jié) 構(gòu)連接。在"取代的;^"、"取代的烯基"、"取代的絲"、"取代的環(huán)^^"、 "取代的環(huán)^J^"、"取代的環(huán)烯基"、"取代的芳^^"、"取代的芳基"、 "取代的雜環(huán)"、"取代的雜芳環(huán)"、"取代的雜芳1^4"或"取代的雜環(huán)基 ^Jf、"中的取^P(J^可以是下面基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)相同或不同基團(tuán)，所錄團(tuán)選自氫、羥基、卣素、絲、絲、絲、硝基、氧代(=0)、 ^/R^S)或^i^ 自以下基團(tuán)的取^J^團(tuán)步絲、烷錄、烯基、錄、芳基、芳絲、環(huán)絲、 芳基、雜芳基、雜芳J^4、雜環(huán)、COORx、 -C(O)Rx、 -C(S)Rx、 -C(O)NRxRy、 -C(O)ONRxRy、 -NRxCONRyRz、 -N(Rx)SORy、 -N(Rx)S02Ry、 (=N-N(Rx)Ry)、 -NRxC(O)ORy、畫(huà)NRxRy、國(guó)NRxC(O)Ry國(guó)、-NRxC(S)Ry、 -NRxC(S)NRyRz、 -SONRxRy-、 -S02NRxRy-、隱ORx、 -ORxC(O)NRyRz、 -ORxC(O)ORy-、 -OC(O)Rx、 -OC(O)NRxRy、 -RxNRyRz、 -RxRyRz、匪RxCF3、畫(huà)RxNRyC(O)Rz、畫(huà)RxORy、畫(huà)RxC(O)ORy、畫(huà)RxC(O)NRyRz、 -RxC(O)Rx、國(guó)RxOC(O)Ry、曙SRx、 -SORx、 -S02Rx、 -ON02,其中在以上各基團(tuán)中的Rx、 Ry和Rz可以為氬原子、 取4^^^代的;^、離代M、取^Usl^l代的芳烷基、取代的或未取代的芳 基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取^^^l代的環(huán)^^基、取^^^L代的雜 環(huán)、取代的或未取代的雜環(huán)1^、取^^^^代的雜芳M者取^^^^代的 雜芳絲。術(shù)語(yǔ)"卣素"指氟、氯、溴和碘。文中公開(kāi)了提供穩(wěn)定的三氟甲^酯化的糖(例如p夫喃半孚Ut苷和p夫喃阿卓 糖苷)的方法。這些糖可由例如D-半專(zhuān)Ut的簡(jiǎn)單且便宜的糖制備，它們可用于制 備亞^J4t，例如DGJ(也稱(chēng)為(2R^S，4R,5S)-2-羥曱基-3，4，5-三羥基哌咬；1J^IL -半豸UI苷酶抑素(galactostatin);或l-^Ar半IUt苷酶抑素)，其為野^^素衍生 物。文中所述的穩(wěn)定的三氟甲^酯化的糖可以高純度和高收率的以數(shù)千li!^莫 合成。具有三氟甲^4保護(hù)基團(tuán)的糖(三氟甲^酯化的糖)可以用本發(fā)明的方法 穩(wěn)定。具有三氟曱^酯化的基團(tuán)的環(huán)狀己糖，包4^夫喃^^p比喃糖，可以用文 中所述的方法穩(wěn)定。吹喃^M比喃糖中間體分別如下面的結(jié)構(gòu)A和b所述其中至少一個(gè)r為三氟甲^醋且其它r各自獨(dú)立地為三氟甲^醋、h、取^^^L代的C廣d2絲、C2-C12烯基、C2-C12錄、C5-C6環(huán)絲、C5-C12 環(huán)烯基、Cs畫(huà)d2芳基、Crd2雜芳基、C6誦d2芳絲、Crd2雜環(huán)、0<:12雜環(huán) ;^Ul C5-C12雜芳B基、OS(=0)2R2、 C(O)r2、 ^T唐化學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)當(dāng)被理解 的其它O-寸呆護(hù)基團(tuán)。R2為取^Ul^^代的d-Cu烷基、CVd2烯基、CVd2炔基、Cs畫(huà)C6環(huán)絲、cvcn環(huán)烯基、Cs-Cn芳基、C4-c。雜芳基、(:6-(:12芳絲、CVd2雜環(huán)、C6-C12雜環(huán)^il C5-C12雜芳絲。 一些M的r基團(tuán)包括鹵代烷基、多g代M、氯乙酰基、二氯乙iti^三氯乙酰基。由于至少一個(gè)R為三 氟甲^酯保護(hù)基團(tuán)，，上不存在游離羥基，以防止三氟曱^酯和羥基之間U反應(yīng)。三氟甲^酯化的糖不是三氟甲^酯化的D-甘,。^##本發(fā)明的考慮之中。這些5"^糖可以用文中所述的方法進(jìn)行三氟甲 ^酯化輛l定。所述/^可以如下定義其中R如在己糖中所定義。庚糖M本發(fā)明的考慮之中。這些7-^糖可以用文中所述的方法進(jìn)行三氟甲 ^酯化^^急定。所i^^糖可以如下定義其中R如在e4唐中所定義。本發(fā)明的三氟曱^S旨化的糖可以用么咖的方法制備。它們可以是，例如， 三氟甲^酯化的單#，，例如單、二、三、四和五糖。在一個(gè)實(shí)施方案中， 三氟甲^酯化的吹喃糖選自D-葡萄糖、D-半專(zhuān)UI、 D-阿卓糖、D-酮糖、D-醛 糖、D-阿洛酮糖、D-絲、D-山梨糖或DJ^"糖(D-tagtose)。在另一實(shí)施方案中， 三氟曱^酯化的p比喃M自D-核糖、D-阿拉伯糖、D-;M唐或D-來(lái)蘇糖；或者 三氟甲^酯化的^4I^自D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-葡萄糖、D-古洛糖、D-艾 才:blt、 D-半專(zhuān)UT唐或DJ荅羅糖，其中至少一個(gè)羥基是^L^氟曱^酯基團(tuán)保護(hù)的。用本發(fā)明的方法還可以穩(wěn)定三氟曱^酯保護(hù)的^^t^三糖。在一些實(shí)施方 案中，所i^4t為海藻糖、2-葡糖+葡糖苷、曲_=^、昆布^、麥芽糖、纖維 二瞎、異麥芽糖、；Oa^n糖、蔗糖、棉子糖或孝UI，其中至少一個(gè)羥基用三氟甲 微酯保護(hù)。三氟曱^S旨化的粉口下形成^4在下，^例如四新戊酰呔喃糖與任何三氟甲^6^Ut試劑反應(yīng)，所述三氟甲> (匕試劑例如為三氟曱>^酸酐、三氟甲嚇氯、N-苯J^氟甲磺二ife^絲。該^^的^i^^p比淀，但是，也可使用其它堿，例如三乙胺、正丁胺、N^N-二甲^J^比吱。只要堿金屬鹽不引&氟 曱^酯(當(dāng)其生成時(shí))分?jǐn)嗉丛搲A必須相對(duì)弱)，則^^可用作上述堿，所ii^金 屬鹽例如為碳酸鈉、碳酸鉀、碳^H鈉和碳^iL鉀。三氟甲^酯糖可用于許多反應(yīng)，特別是^j^唐化學(xué)中。三氟甲^酯輸ft為 穩(wěn)定的反應(yīng)中間體使用的一個(gè)示例存在于Santoy+Gonzalez描述的DGJ合成中， 該合成用D-半^Ut作為DGJ合成中的絲原料。Santoyo- Gonzalez所述的合成 可^iL^發(fā)明公開(kāi)的方法 文進(jìn)，以提供穩(wěn)定的三氟甲^S旨中間體，并因jtb^供能 夠在數(shù)千;^JMtJi合成DGJ的^/^j^呈。:tW卜，穩(wěn)定化的糖可用于與新戊?；奶怯嘘P(guān)的反應(yīng)中。這些糖是便宜的且 可通鵬晶簡(jiǎn)單分離和純化，它們可用作需^#護(hù)醇基團(tuán)的紐的^原料。在小規(guī)^爽例如毫克量)時(shí)，如Santoyo-Gonzalez等A^斤述，特別M的三氟 甲^酉旨化的糖的制備和它的進(jìn)一步反應(yīng)可以以中等收率至高收率進(jìn)行，所述特 別優(yōu)逸的三氟甲>^酯化的糖為5^三氟曱> ^@^^^-5-脫|^152 3，6-四新戊1-0-呔喃半專(zhuān)Utm (該#^可稱(chēng)為1^3，6-四-0-新戊亂5-0-三氟曱^ M^-a-D-吹喃半 孚UI)。在這一合成中，賄戊it4保護(hù)的糖1^2^，6-四新戊ifera-D-咬喃半享Ut A 與三氟甲^酸酐在CH2C12中反應(yīng)，然后在后處理后，立即與亞硝酸鈉反應(yīng)， 制得轉(zhuǎn)化的1^2^，6-四新戊i^a-L^夫喃阿卓糖(IV)。才娥D-半專(zhuān)Ut衍生物(A)和L" 阿卓糖衍生物(IV)的保留時(shí)間^^不同，HPLC證明D-半享Ut衍生物(A)完全轉(zhuǎn) 變?yōu)檗D(zhuǎn)化的醇。<formula>formula see original document page 13</formula>但是，該轉(zhuǎn)化^Ji在上i^見(jiàn)模中，只能制得中等收率(例如30-50。/o)的IV。這一低收率至少部分是由相對(duì)不穩(wěn)定的中間體三氟曱^酉旨m進(jìn)行竟?fàn)幮缘南?jC解副M導(dǎo)致的，所述副^^f^后處理期間或與亞硝皿反應(yīng)時(shí)生成其它 產(chǎn)物。當(dāng)該^以;^^^莫進(jìn)行時(shí)，因?yàn)橐ハ鄳?yīng)較大^P、的溶劑，所以需要除去 溶劑的三氟甲^酯的分離變得^口有問(wèn)題。在溶劑濃縮期間，觀察到三氟曱磺酸酯顯著分解。盡管在小,時(shí)，三氟甲磺酸酯m能夠以白色到灰白色固體分離得到，但是在千^i^莫上，它經(jīng)常以褐色固體或甚至液體分離得到，il^^解的明顯標(biāo)志。上述分解的一個(gè)原因是溶劑(例如二氯曱烷)中存在痕量的7K。所述分解的一個(gè)可^4幾制包括三氟曱^酯m勤醉，產(chǎn)生三氟甲^ t^和勤會(huì)原tt(見(jiàn) 圖3)。三氟甲^^還以自催化方式M三氟甲^酯m進(jìn)一步分解，形成不飽 和4^^勿vn。在一些情況中，如進(jìn)一步擴(kuò)M模，該方法導(dǎo)致所有三氟曱^ 酯ni在，末期完全分解。除了三氟曱^酯自外，m內(nèi)的高溫和成分的 較高濃^i導(dǎo)致三氟曱^酯分解的其它原因。不穩(wěn)定的三氟甲^酯的分解可以致使pH由中性急劇斷氐至約i，而后使分解自加速。最開(kāi)始，分解是緩慢的，并且對(duì)于小規(guī)4^^成，不需凍^進(jìn)^^4定化。例如，在不用仲或7J5l^穩(wěn)定時(shí)，轉(zhuǎn)^gjL(半IUt至阿卓糖)可被再生產(chǎn)，直到500g。然而，對(duì)于后處理時(shí)間相應(yīng)較長(zhǎng)的較大量的紐而言，需要進(jìn)4tf急定化。目前已發(fā)現(xiàn)，可以用 一種新方法穩(wěn)定不穩(wěn)定的中間體m以及其它三氟曱^ 酯化的糖。，步驟期間加入仲或^^堿可穩(wěn)定產(chǎn)物，由于在初始分解中形成的 三氟甲^^被淬滅，形成鹽iv，并不再能催^(guò)ttM^f可進(jìn)一步分解。類(lèi)似地，通過(guò)與仲或7^^堿混合，不穩(wěn)定的中間體v可以被穩(wěn)定化。該中間體可4^易i4^變?yōu)橄鄳?yīng)的疊氮化物VI。由于穩(wěn)定化作用，可以以高收率制^^^物V。此外，加入的胺堿不影響化^4勿vi的形成，因此可以ii^高的總收率。在三氟甲磺酸酯 |、定化后，可以通過(guò)#[^^溶劑化并與例如硝酸鹽的化 ^4勿^1，將三氟甲嫩酯基團(tuán)去除，然后中和。然后用例如飾乙酸乙酯的溶 劑系統(tǒng)將產(chǎn)物萃取，并從例如JI^的溶劑中結(jié)晶。還有其它三氟甲^酯的標(biāo)準(zhǔn)后處理方法^本發(fā)明的考慮范圍內(nèi)。例如，可以將三氟甲^酯與曱苯共同蒸發(fā)，除去他定。但是，伏選使用可以方^U4i^行;U^莫制^H吏副產(chǎn)物的產(chǎn)生最小化的后處理方法，所述副產(chǎn)物例如當(dāng)在用甲 ^處理時(shí)加熱三氟曱^酯時(shí)產(chǎn)生的副產(chǎn)物?？梢詫?娘本發(fā)明制備的穩(wěn)定化的三氟曱磺酸酯干燥并^存一段時(shí)間以備后 用，同時(shí)它沒(méi)L有明顯的》i解。如所述的化合物m或V的粗產(chǎn)物可以通it^;^(如7JC/DMF溶液)中結(jié)晶進(jìn) 行分離。該結(jié)晶過(guò)禾1^慢并可^ ￡費(fèi)2天時(shí)間。 一旦^^且產(chǎn)物收絲，可以將其 溶解在如Jb^/乙酸乙酯的溶液中。然后，可以通過(guò)洗滌、干燥、絲并從例如庚 烷中重結(jié)晶，使五新戊酰酯^^物留在母液中。該結(jié)晶過(guò)程也是非常緩慢的且可 育^t費(fèi)2天時(shí)間。這一步驟的收率通常為30-33%。對(duì)于涉;SJ'J D-半享l4t的^！ 而言，1J3,6-四新戊^U-D-呔喃半孝14I苷產(chǎn)物為高純度的白色晶,未。用于穩(wěn)定三氟甲^酯化的糖的胺堿為有機(jī)胺，其可溶解在三氟甲^酉旨化 的糖在其中制備的相同溶劑中，并Jbft三氟甲^酯化的糖而言，不導(dǎo)致^f可副產(chǎn)物產(chǎn)生。有才;LMi^仲ibfe^J^，更優(yōu)選《^ 。所述仲胺可以包括例如每個(gè)烷鏈有三個(gè)或更多碳原子的二;^胺。優(yōu)選的仲 ^J^的^^^i^^JMf有3、 4、 5、 6、 7或8個(gè)多1^、子。所i^M^l^可以包4舌 每個(gè)^J^Lh有一個(gè)或多個(gè)碳原子的三^i^。 m的^^^的兩個(gè)或三個(gè)烷 基^Ji將有3、 4、 5、 6、 7或8個(gè)^f、子。^!^^和三^i^中的^^鏈可 以相互連接形成環(huán)狀、二環(huán)或三環(huán)^^4勿。te地，糊奪是受PiL(hindered)仲胺或叔胺。堿可以為但不限于Hunig's減(二 異丙基乙胺)、三乙胺、三丁胺、二異丙基曱胺、二異丙基丁胺、二異丙基丙胺、 三丙胺、三異丙胺、三異丁胺、三叔丁胺、二異丁基甲基胺、二異丁基乙胺、二 異丁基丙胺、二異丁基丁胺、二異丙胺和二叔丁胺。有枳*￡可以為仲或叔環(huán)狀 胺，包括例如p比咬、嗎啉的單環(huán)胺和例如有烏洛托品或二氮雙環(huán)十一烷結(jié)構(gòu)的雙 環(huán)或三環(huán)胺。 一個(gè)特別優(yōu)選的有才;U^Hunig，s堿。用于穩(wěn)定三氟甲^酯化的化^的胺的結(jié)構(gòu)取決于三氟甲磺酸酯在瞎中所處的位置。更具反應(yīng)活性的糖需^f^I反應(yīng)活性較低的胺。例如，由于糖的C6 位;^JI活性最高的，在C6 ^^氟甲嫩酯化的糖不可用短(例如1-3個(gè)^^子) 的二^^穩(wěn)定。對(duì)于這些組分，優(yōu)選具有更多^^^子的*例如二異丙基 胺)。所ii^堿可以以三氟甲^酯化的糖的一摩爾當(dāng)量的量^JU， 當(dāng)量， 更艦0.2當(dāng)量。在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步#^說(shuō)明本發(fā)明， <紐不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的 范圍。實(shí)施例13-三氟甲^4-3-M^lAl，8-四新戊^ra-D-吹喃半孝l4l苷的制備桐l定化 在0。C，將5kgl^2^，6-四新戊i^a-D-吹喃半專(zhuān)l4l苦與1.2當(dāng)量(33kg)三氟甲 當(dāng)量(3.8 kg)p比梵在25 L二氯甲烷中混合。約2小時(shí)后，將M^^ 物用冷鹽^^:理，接著用碳^i^鈉溶^b理，直到》V給物的pH成為中性。 向三氟曱>^西旨的二氯曱鄉(xiāng)液中加入0.2當(dāng)量(230 mL)Hunig's堿，然后將溶 液蒸干，以得到標(biāo)^^^^;。如M蒸發(fā)前沒(méi)有加A^,該4b^的^^解可以在 圖2中雙L^到。實(shí)施例2四新戊酰吹喃糖的穩(wěn)定化按照實(shí)施例1中描述的方法，在0'C，將5 kg新戊?；倪距雽?zhuān)UI苷與1.2 當(dāng)量(3.3 kg)三氟甲^Sf^ 5當(dāng)量(3.8 kg)他咬在25 L 二氯曱烷中^^。約2小時(shí)后，將M';^^4勿用冷鹽酸溶^理，接著用碳^i^內(nèi)溶^:理，直到、;^^7的pH成為中性。向三氟甲磺酸酯的二氯曱烷溶液中加入0.2當(dāng)量(230 mL) Hunig's堿，然后將溶液蒸干，以得到標(biāo)題^^。實(shí)施例33-三氟甲^4-3-^IU^2,l，8-四新戊iUi-D-吹喃半孚Ut苷的制備輛l、定化在Or，將5 kg 1^3，6畫(huà)四新戊itra-D畫(huà)吹喃半專(zhuān)UI普1與1.2當(dāng)量(3.3 kg)三氟 甲嫩,5當(dāng)量(3.8 kg)p比梵在25 L二氯甲烷中濕合。約2小時(shí)后，將反應(yīng)混 絲用冷鹽^^狄理，接著用碳^iL鈉溶狄理，直到:^^的pH成為中性。 向三氟甲^酉旨的二氯甲皿液中加入0.2當(dāng)量三乙胺，然后將溶液蒸干，以得 到標(biāo)題4^4勿。實(shí)施例4四新戊酰吹喃糖的穩(wěn)定化按照實(shí)施例1中描述的方法，在0'C，將5新戊^bj匕的咬喃半享UI苷與1.2 當(dāng)量(3.3 kg)三氟曱^, 5當(dāng)量(3.8 kg)p比11^^ 25 L 二氯甲烷中^^。約2小 時(shí)后，將^JI;^^用冷鹽^^^h理，接著用碳^H鈉溶:^h理，直到〉V^4勿 的pH成為中性。向三氟曱^酯的二氯甲^液中加入0.2當(dāng)量三乙胺，然后 將溶液蒸干，以得到才湖t^。在上面詳細(xì)說(shuō)明的啟發(fā)下，本發(fā)明的許多變通方法對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而 言是顯而易見(jiàn)的。所有這些顯而易見(jiàn)的變通方法全部在所附的權(quán)利要求的預(yù)期范 圍內(nèi)。在本說(shuō)明書(shū)的啟發(fā)下，4^頁(yè)域的技^A員應(yīng)當(dāng)理解，可在文中所乂/Hf的M 實(shí)施方案中進(jìn)行許多改變，仍得到相似或相近的結(jié)果，而不偏離本發(fā)明的樹(shù)申和 范圍。將上面提到的專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、實(shí)驗(yàn)方法、出版物以^部?jī)?nèi)^^匕引入作 為參考。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定三氟甲磺酸酯化的糖的方法，該方法包括(a)將三氟甲磺酸酯化的糖與有機(jī)堿在溶劑中混合；和(b)除去溶劑，其中該三氟甲磺酸酯化的糖比在除去溶劑時(shí)沒(méi)有與仲或叔烷基胺混合的三氟甲磺酸酯化的糖更加穩(wěn)定。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中三氟曱^酯化的糖具有下式結(jié)構(gòu)其中至少一個(gè)R為三氟甲^酯，其它R各自獨(dú)立地為三氟甲微酯、H、取4試未取代的d-d2絲、CrC12 烯基、C2-C12^、 Cs-C6環(huán)絲、Cs-d2環(huán)烯基、Cs-d2芳基、CVd2雜芳基、 C6畫(huà)d2芳g、 C4-C!2雜環(huán)、C6-d2雜環(huán)^UlC5-d2雜芳li^、 S(O)zR2、(:(=0)112或其它0-保護(hù)基團(tuán)，且R2為取^Ul^^代的Crd2組、CrCn)^基、CrCi2錄、<:5-<:6環(huán)絲、Cs-d2環(huán)烯基、Cs畫(huà)d2芳基、Q-d2雜芳基、CVd2芳絲、CVd2雜環(huán)、C6-C12雜環(huán)^il c5-c12雜芳&^。
3. 權(quán)利要求l的方法，其中三氟曱嫩酯糖為四新戊酰呔喃糖。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中有才A^M;仲或^^。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中仲或^^為]SyV-二異丙基乙胺、NJVA-三丁胺或 N湖-三乙胺。
6. 權(quán)利要求i的方法，其中有才;u^ NJV-二異丙基乙胺。
7. 權(quán)利要求l的方法，其中^JD 了 0.1-0.3當(dāng)量的NJV-二異丙基乙胺。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中]sgv-二異丙基乙胺的量約為所用的三氟甲^酯化的糖的0.2當(dāng)量。
9. 權(quán)利要求2的方法，其中三氟甲^酯糖為p比喃糖。
10. 權(quán)利要求2的方法，其中三氟甲嫩酯糖為吹喃糖。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中p夫^為a-D-吹喃半享Ut。
12. 權(quán)利要求l的方法，其中除去溶劑包括將溶劑蒸發(fā)至痕量水平。
13. 增加糖產(chǎn)物的M收率的方法，該方法包4舌(a) ##^始原料與三氟甲磺酰試劑在溶劑中^1，制備三氟曱磺酸酯化的(b) 向三氟甲^酯化的糖中加入仲或^^;和(c) ,溶劑，以得到穩(wěn)定化的三氟曱^酯化的糖。
14. 權(quán)利要求13的方法，其中仲或^^的量約為所逸瞎的0.2當(dāng)量。
15. 權(quán)利^"求13的方法，其中,包括蒸發(fā)溶劑至痕量水平。
16. 權(quán)利要求13的方法，其中三氟甲^酯糖為吹喃糖。
17. 權(quán)利要求16的方法，另外包4舌d)加X(jué)i!5J^酸鈉，以制名-夫喃糖苷，該 吹喃糖苷為所述吹喃糖m^原料的異構(gòu)體。
18. 權(quán)利要求16的方法，其中糖產(chǎn)物為吹喃糖苷。
19. 權(quán)利要求13的方法，其中糖產(chǎn)物為p比喃糖苷。
20. 權(quán)利要求13的方法，其中糖產(chǎn)物為所^ ^會(huì)原料的異構(gòu)體。
21. 權(quán)利要求13的方法，其中胺為NW-二異丙基乙胺。
22. 權(quán)利要求13的方法，其中制備了至少500 g三氟甲^酯化的糖。
23. 穩(wěn)定化的三氟甲磺酸酯化的糖組合物，該組^^包含仲或7fc^l^和三 氟曱磺酸酯化的糖，其中所iill有下式結(jié)構(gòu)其中至少一個(gè)R為三氟甲^酯，其它R各自獨(dú)立地為三氟甲^ t^酯、取^Usl^^代的Crd2;^、 QrCu烯 基、Crd2絲、Cs畫(huà)C6環(huán)絲、CVd2環(huán)烯基、Cs畫(huà)d2芳基、Crd2雜芳基、 C6-d2芳g、 CrCu雜環(huán)、C6-C12雜環(huán)^i^1 C5-C12雜芳&^&、 S(=0)2R2、<:(=0)112或其它0-保護(hù)基團(tuán)，且R2為取^^^^代的Crd2;^、 Crd2烯基、CrC12;^、 C5-C65fg、Cs-C!2環(huán)烯基、Cs"C,2芳基、CVd2雜芳基、C6陽(yáng)d2芳絲、(^12雜環(huán)、C6-C12雜環(huán)^il C5-C12雜芳&^。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中三氟曱^酯糖為四新戊酰吹喃糖。
25. 權(quán)利要求23的方法，其中仲或^^為NA-二異丙基乙胺、1NyV^N-三丁胺 或N^N^N-三乙胺。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所錄為NJV-二異丙基乙胺。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中N3-二異丙基乙胺的量為糖的0.1-0.3當(dāng)量。
28. 相力要求27的方法，其中所述的量約為糖的0.2當(dāng)量。
29. 權(quán)利要求23的方法，其中三氟甲嫩酯糖為p比喃糖。
30. 權(quán)利要求23的方法，其中三氟甲嫩酯糖為吹喃糖。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中呔喃糖為a-D-吹喃半孝Ut。
全文摘要
本發(fā)明描述了合成三氟甲磺酸酯化的糖的新方法。這些糖可用于制備例如D-1-脫氧野尻霉素(DNJ)和D-1-脫氧半乳糖野尻霉素(DGJ)的化合物。特別是，描述了合成亞氨基糖的數(shù)千克規(guī)模的穩(wěn)定化方法。
文檔編號(hào)C07H5/00GK101228173SQ200680027131
公開(kāi)日2008年7月23日 申請(qǐng)日期2006年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月8日
發(fā)明者M·梅杰, R·彼得森, S·科辛斯基 申請(qǐng)人:阿米庫(kù)斯治療學(xué)公司