專利名稱：：作為I型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的咪唑并吡啶和三唑并吡啶的制作方法作為I型ll-P-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的咪唑并吡啶和三唑并吡啶
背景技術(shù)：
：類固醇激素皮質(zhì)醇是許多生理過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。然而，在庫欣病(Cushing，sDisease)中出現(xiàn)的過多皮質(zhì)醇導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝異常，包括II型糖尿病、心血管疾病、肥胖和骨質(zhì)疏松癥。然而，許多患有這些疾病的患者的血漿皮質(zhì)醇水平?jīng)]有出現(xiàn)顯著提高。除血漿皮質(zhì)醇之外，各個(gè)組織可通過在原位將無活性可的松轉(zhuǎn)化成活性激素皮質(zhì)醇而調(diào)節(jié)其糖皮質(zhì)激素狀態(tài)。確實(shí)，通過胞內(nèi)酶I型11-(3-羥基類固醇脫氫酶(11-(3-hydroxysteroiddehydrogenasetypeI,11(3-HSD1)，血漿濃度正常高的可的松可立即供應(yīng)用于轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)醇的前體。ll卩-HSDl是酶的短鏈脫氫酶超家族的成員。通過催化可的松轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)醇，lip-HSDl根據(jù)其表達(dá)和活性水平控制胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素狀態(tài)。11(3-HSDl可按這種方式?jīng)Q定器官的總體代謝狀況。11(3-HSDl在肝臟中以高水平表達(dá)，而在許多代謝活性組織中以較低水平表達(dá)，這些代謝活性組織包括脂肪、CNS、胰腺和垂體。以肝臟為例，可預(yù)測(cè)的是，高水平的11(3-HSDl活性將刺激糖原異生和全面的葡萄糖輸出(glucoseoutput)。相反地，lip-HSDl活性的減小將下調(diào)糖原異生，這使血漿葡萄糖水平較低。已進(jìn)行的多項(xiàng)研究支持這個(gè)假設(shè)。例如，只在脂肪組織中表達(dá)2倍正常水平11(3-HSDl的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)腹部肥胖、高血糖癥和胰島素抵抗(H.Masuzaki,J,Paterson，H.Shinyama,N.M.Morton,J丄Mullins,J.R.Seckl,J.S.Flier，ATransgenicModelofVisceralObesityandtheMetabolicSyndrome,Sc/ence,294:2166-2170(2001))。相反地，當(dāng)通過同源重組除去1(3-HSD1基因時(shí)，所得小鼠可抵抗飲食誘發(fā)的肥胖和隨之而來的葡萄糖代謝調(diào)節(jié)異常(N.M.Morton,J.M.Paterson,H.Masuzaki，M.C.Holmes,B.Staels,C.Fievet,B.R.Walker，J.S.Flier,J.J.Mullings,J.R.Seckl,NovelAdiposeTissue-MediatedResistancetoDiet-inducedVisceralObesityin11P-HydroxysteroidDehydrogenaseType1-DeficientMice,Z)勵(lì)e/^,53:931-938(2004))。另外，用lip-HSDl的特異性抑制劑治療肥胖和糖尿病的基因小鼠模型(ob/ob、db/db和KKAy小鼠)，引起肝臟葡萄糖輸出的降低和胰島素敏感性的全面提高(P.Alberts,C.Nilsson，G.Selen,L.O.M.EngblomN.H.M.Edling,S.Noriing，G.Klingstrom,C.Larsson,M.Forsgren,M.AshkzariC.E.Nilsson,M.Fiedler,E.Bergqvist，B.Ohman,E.Bjorkstrand,L.B.Abrahmsen,SelectiveInhibitionof11(3-HydroxysteroidDehydrogenaseTypeIImprovesHepaticInsulingSensuitivityinHyperglycemicMiceStrains,￡wfom'"o/ogv，144:4755-4762(2003))。此外，在治療高脂肪飼喂小鼠的代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，11(3-HSDl的抑制劑已顯示是有效的(Hermanowoki-Vosetkaet.aL,JMecZ.，2002，202(4):517-527)。部分地基于這些研究，認(rèn)為在這些模型系統(tǒng)的代謝疾病中，局部控制皮質(zhì)醇水平是重要的。另外，這些研究的結(jié)果也表明，就治療代謝疾病例如II型糖尿病、肥胖和代謝綜合征而言，抑制lip-HSDl是可行的策略。一系列初步臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步支持這種想法。例如，幾份報(bào)告已顯示，肥胖個(gè)體的脂肪組織具有提高的lip-HSDl活性水平。另外，甘珀酸(carbenoxolone)即源自甘草(licorice)的天然產(chǎn)物既抑制lip-HSDl也抑制11P-HSD2(在腎臟將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化成可的松)，對(duì)其的研究已顯示充滿希望的結(jié)果。在患有II型糖尿病的輕微偏重個(gè)體體內(nèi)對(duì)甘珀酸的七天雙盲安慰劑對(duì)照交叉研究顯示，用抑制劑治療的患者(而不是安慰劑組)的肝臟葡萄糖生成是減少的(R,C.Andrews,O.Rooyackers,B.R.Walker,/C7/w.E/Wocr/Vzo/.M"a6.，88:285-291(2003))。該觀察結(jié)果與對(duì)肝臟中的ll卩-HSDl的抑制作用相符。這些臨床前和早期臨床研究的結(jié)果強(qiáng)烈支持以下觀點(diǎn)用lip-HSDl的強(qiáng)效和選擇性抑制劑進(jìn)行治療是對(duì)患有II型糖尿病、肥胖和代謝綜合征的患者的有效治療方法。本發(fā)明提供具有式I通用結(jié)構(gòu)的芳基化合物和雜芳基化合物及相關(guān)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中W、L、R3、R3a、R3b和R4在以下定義。本發(fā)明的化合物抑制酶I型ll-p-羥基類固醇脫氫酶的活性。因此，可在治療與I型ll-p-羥基類固醇脫氬酶相關(guān)的多種疾病或紊亂時(shí)，使用本發(fā)明的化合物，該多種疾病或紊亂為例如糖尿病及相關(guān)病癥、與糖尿病相關(guān)的微血管并發(fā)癥、與糖尿病相關(guān)的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代謝綜合征及其組成病癥(componentconditions)、炎癥疾病和其它疾病。才艮據(jù)本發(fā)明可預(yù)防、抑制或治療的與酶I型ll-p-羥基類固醇脫氫酶的活性相關(guān)的疾病和紊亂的實(shí)例包括但不局限于糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受降低、胰島素抵抗、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、傷口愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥(急性冠脈綜合征、心肌梗塞、心絞痛、外周血管疾病、間歇性跛行(intermitantclaudication))、心功能異常、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖、血脂失調(diào)(dislipidemia)、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心源性缺血(non-cardiacischemia)、感染、癌癥、血管再狹窄(vascularrestenosis),胰腺炎、神經(jīng)變性疾病(neurodegenerativedisease)、月旨質(zhì)素舌L(lipiddisorder)、{人少、口缺才員禾口癡呆、骨疾病(bonedisease)、與HIV蛋白酶相關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良(lipodystrophy),青光眼和炎癥疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。在美國專利申請(qǐng)中，也描述了11(3-HSDl的抑制劑，其標(biāo)題為"Bicyclic11-BetaHydroxysteroidDehydrogenaseTypeIInhibitors",受讓人與本發(fā)明相同，并且與本發(fā)明一起提交。本發(fā)明提供式I化合物、使用這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物的方法。具體地，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括單獨(dú)或與可藥用載體組合的治療有效量的式I化合物。此外，本發(fā)明提供用于預(yù)防、抑制或治療疾病或紊亂的發(fā)展或發(fā)作的方法，其中將治療有效量的式I化合物給予需要治療的哺乳動(dòng)物患者即人類患者，所述疾病或紊亂與酶I型ll-P-羥基類固醇脫氫酶的活性相關(guān)，例如在上文和下文中定義的那些疾病或紊亂。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用，與本發(fā)明的其它化合物聯(lián)用或與一種或多種其它試劑聯(lián)用。此外，本發(fā)明提供用于預(yù)防、抑制或治療在上文和下文中定義的疾病的方法，其中將治療有效量的組合物給予需要治療的哺乳動(dòng)物患者即人類患者，所述組合物包括式I化合物和另一種式I化合物和/或至少一種其它類型的治療劑。具體實(shí)施例方式本發(fā)明提供式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑化物、鹽或前藥，W為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R,、Ria、Rib、R,c和Rid取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基^L基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；或可供選擇地，可采納RrRla、Rlb、R^和R,d中的任意兩個(gè)一起形成稠合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)或螺雜環(huán)基環(huán)；L為鍵、O、S、SO、S02、烯基、環(huán)烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、SO2CR2Rh、CR2RhOCR2bR2e、CR2R2aSCR2bR2。CR2R2aSO2CR2bR2c、S02NR2CR2aK_2b、COCR_2R2a、CH2R2aGO、COMl5GIl2aIl2b、CR2H2aGIl2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2eS02,條件是當(dāng)W為笨基時(shí)，L不是鍵；R2、R2a、Ra和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或卣代烷基；或可供選擇地，可采納R2、R2a、R2b和R2e中的任意兩個(gè)與它們所連接的原子連接一起形成環(huán)烷基、卣素取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；其中R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基異，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4為二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、Rb和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2，2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-01^、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R化取代；在每種情況下，Rs獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2^S02R2a;在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、11715和R化獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為其中W為芳基的化合物，所述芳基任選地用Ri、Rla、RIb、R,c和R,d取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為其中W為苯基的化合物，所述笨基任選地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中W為芳基、環(huán)烷基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、Rk:和Rw取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R，d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；L為鍵、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、S02CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b或CONR5CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氬、鹵素、烷基或鹵代烷基；R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、隱OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、面代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R化取代；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自囟素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；在每種情況下，Rs獨(dú)立為氬、烷基、環(huán)烷基、芳基、卣代烷基、COR2a或C02R2a;在每種情況下，Re獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、1171)和117(:取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和R化獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中W為芳基、環(huán)烷基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R,、Ra、Rlb、R,c和Rw取代；R]、Rla、Rlb、R!c和R!d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7e取代；L為鍵、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2^S02NR2CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、卣素、烷基或卣代烷基；R3、R3a和R3b獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和Rc取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR^、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R化取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、陽OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和Re獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中W為芳基或雜芳基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、R,e和R,d取代；R。RIa、Rlb、R,c和Rw獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、囟代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；L為鍵、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、由素、烷基或面代烷基；R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、鹵代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R化取代；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、Rb和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2,l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代;在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、Rb和Rc獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中W為芳基或雜芳基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R，d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、烷基、面代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；L為鍵、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R3、Rh和R3b獨(dú)立為氬、鹵素、-OH、畫CN、-N02、-C02R2a、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和Rk取代；R4為二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、Rb和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COIV-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自囟素、-OH、陽OR6、-SR6、-CN、-C0R6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R7b和Rc取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R"和R^獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中W為芳基，所述芳基任選地用R，、Rla、Rlb、R,e和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；L為鍵、0、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、卣素、烷基或卣代烷基；R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4為二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-0R6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2，2,1]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、陽CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R7b和Rc取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和R化獨(dú)立為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、酰基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被⒎蓟驶被?、-N02、-CN或巰基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中W為芳基，所述芳基任選地用R,、R1a、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；L為鍵、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或卣代烷基；R3、R^和R3b獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和Rc取代；R4為二環(huán)[2，2,2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7e取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；以及在每種情況下，R7、R7a、R"和117￡;獨(dú)立為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中W為苯基，所述苯基任選地用R,、Rla、Rlb、R,e和R,d取代；Ro、Rla、Rlb、R)c和R,d獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；⑼榛被?、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；L為O、S、SCH2、OCH2、CH20或CH2OCH2;R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R4為二環(huán)[2，2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基，所有這些基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R幾取代；在每種情況下，&獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和Re獨(dú)立為囟素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、-OH、羥基烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、-N02或-CN。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為其中L為O的那些化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的那些化合物，其中R4為二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2,l]庚基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、畫COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NRsCC^R^-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7J。R7c取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有式IA結(jié)構(gòu)的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中L選自O(shè)、S、OCH2、CH20CH2和S02NHCH2;以及R3.R3a和R化獨(dú)立選自氫、卣素、CF3、OCF3、烷基或烷氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有式IA的化合物，其中R,、Rla、Rlb、R,c和R,d獨(dú)立為氫、卣素、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烯基、囟代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；L為O;R3、R^和R3b獨(dú)立選自氫或卣素；以及R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、OH、OR6、OCOR6、卣代烷基、囟代烷氧基、芳基、雜環(huán)基；以及R6為烷基或環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有式IA的化合物，其中L選自O(shè)、OCH2—CH2OCH2;R4為二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、畫COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R化取代；以及在每種情況下，&獨(dú)立為烷基或環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物為具有式IA的化合物，其中L選自O(shè)、OCH2和CH2OCH2;R4為不同于二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2,2,1]庚基的稠合或橋連的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-CCblV-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、1171)和117￡;取代；以及在每種情況下，R^獨(dú)立為烷基或環(huán)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自在實(shí)施例例如實(shí)施例9、11和100-113中舉例的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括單獨(dú)或任選地與可藥用載體和/或一種或多種其它試劑組合的治療有效量的本發(fā)明化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制酶I型ll-p-羥基類固醇脫氫酶的活性的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要其的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療與酶I型ll-P-羥基類固醇脫氬酶的活性相關(guān)的疾病或紊亂的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予?？筛鶕?jù)本發(fā)明預(yù)防、抑制或治療的與酶I型ll-p-羥基類固醇脫氫酶的活性相關(guān)的疾病或紊亂的實(shí)例包括但不局限于糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受降低、胰島素抵抗、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、傷口愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、心肌梗塞、心絞痛、外周血管疾病、間歇性跛行、心功能異常、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖、血脂失調(diào)、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心源性缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)變性疾病、脂質(zhì)紊亂、認(rèn)知缺損和癡呆、骨疾病、與HIV蛋白酶相關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良、青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療以下疾病的發(fā)展或發(fā)作的方法糖尿病、高血糖癥、肥胖、血脂失調(diào)、高血壓、認(rèn)知缺損、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青光眼和代謝綜合征，所述方法包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療糖尿病的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療高血糖癥的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療肥胖的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療血脂失調(diào)的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療高血壓的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療認(rèn)知缺損的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療代謝綜合征的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于預(yù)防、抑制或治療青光眼的發(fā)展或發(fā)作的方法，包括將治療有效量的本發(fā)明化合物給予需要預(yù)防、抑制或治療的哺乳動(dòng)物患者例如人類患者，所述化合物單獨(dú)給予，或任選地與本發(fā)明的另一種化合物和/或至少一種其它類型的治療劑組合給予。定義本申請(qǐng)描述的化合物可具有不對(duì)稱的中心。可將包含不對(duì)稱取代原子的本發(fā)明化合物分離成旋光形式或外消旋形式。在本領(lǐng)域中，如何制備旋光形式是眾所周知的，例如通過分離外消旋形式或通過從旋光原料合成。在本申請(qǐng)描述的化合物中也可存在許多烯烴、C=N雙鍵等的幾何異構(gòu)體，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都被考慮在本發(fā)明中。描述本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，并且可將其分離成異構(gòu)體的混合物或單純的異構(gòu)形式。除非明確指出特定的立體化學(xué)或異構(gòu)形式，意在包括一種結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對(duì)映形式、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)形式。本申請(qǐng)所用術(shù)語"取代"的意思是，在指定原子或環(huán)上的任意一個(gè)或多個(gè)氫用選擇的所示基團(tuán)替換，條件是沒有超過該指定原子的正常化合價(jià)并且取代得到穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基為酮基(即=0)時(shí)，在所述原子上的2個(gè)氫被替換。當(dāng)任意變量(例如Ra)在化合物的任意組成部分或化學(xué)式中出現(xiàn)多于一次時(shí)，其在每種情況下的定義獨(dú)立于其在所有其它情況下的定義。因而，例如，如果所顯示的基團(tuán)用0-2個(gè)Ra取代，那么所述基團(tuán)可任選地用至多兩個(gè)Ra基團(tuán)取代，并且在每種情況下的Ra都獨(dú)立選自Ra的定義。同樣，取代基和/或變量的組合是允許的，只要這些組合得到穩(wěn)定的化合物。當(dāng)所示連接取代基的鍵與連接兩個(gè)環(huán)內(nèi)原子的鍵交叉時(shí)，該取代基可與環(huán)上任意原子連接。當(dāng)列出取代基而沒有指出該取代基通過哪個(gè)原子連接所給出化學(xué)式的化合物的其余部分時(shí)，該取代基可通過該取代基中的任意原子連接。取代基和/或變量的組合是允許的，只要這些組合得到穩(wěn)定的化合物。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"低級(jí)烷基"、"烷基，，或"烷(alk)"包括直鏈烴和支鏈烴，所述烴在正鏈中包含1至20個(gè)碳，優(yōu)選為1至10個(gè)碳，更優(yōu)選為1至8個(gè)碳，例如為曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二曱基戊基、辛基、2,2，4-三曱基-戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各種支鏈異構(gòu)體等，這些基團(tuán)可任選地包括1至4個(gè)取代基，例如卣素(例如F、Br、Cl、或I、或CF》、烷基、烷氧基、芳基、芳基氣基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、羥基、羥基烷基、酰基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、卣代烷基、三卣代烷基和/或烷基硫基。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"環(huán)烷基"包括飽和或部分不飽和(包含1或2個(gè)雙鍵)的包含1至3個(gè)環(huán)的環(huán)烴基團(tuán)，其包括單環(huán)烷基、兩環(huán)的烷基(雙環(huán)烷基)和三環(huán)烷基，所述環(huán)烷基包含總共3至20個(gè)形成環(huán)的碳，優(yōu)選為3至10個(gè)形成環(huán)的碳，這些環(huán)烷基可與1或2個(gè)如芳基描述中的芳環(huán)稠合，這些環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基、△這些基團(tuán)中的任意一種都可任選地用l至4個(gè)取代基取代，例如卣素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、烷基酰氨基、烷?；被?、氧基、?；?、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷基硫基和/或烷基取代基中的任意一種。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"低級(jí)烯基"或"烯基，，是指在正鏈中包含2至20個(gè)碳，優(yōu)選2至12個(gè)碳，更優(yōu)選1至8個(gè)碳的直鏈基團(tuán)或支基團(tuán)，所述基團(tuán)在正鏈中包括一至六個(gè)雙鍵，例如為乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8,12-十四碳三烯基等，并且所述基團(tuán)可任選地用l至4個(gè)取代基取代，即卣素、卣代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基,、羥基、雜芳基、環(huán)雜烷基(cycloheteroalkyl)、烷?；被?、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基、烷基硫基和/或本申請(qǐng)列出的烷基取代基中的任意一種。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"低級(jí)炔基"或"炔基"是指在正鏈中包含2至20個(gè)碳，優(yōu)選2至12個(gè)碳，更優(yōu)選2至8個(gè)碳的直鏈基團(tuán)或支鏈基團(tuán)，所述基團(tuán)在正鏈中包括一個(gè)三鍵，例如為2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等，并且所述基團(tuán)可任選地用1至4個(gè)取代基取代，即卣素、卣代烷基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、雜芳基、環(huán)雜烷基、羥基、烷?；被⑼榛０被?、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巰基和/或烷基硫基和/或本申請(qǐng)列出的烷基取代基中的任意一種。以上定義的烷基在兩個(gè)不同的碳原子處以單鍵連接其它基團(tuán)，在此情況下，將這樣的烷基稱為"亞烷基"，并且如以上就"烷基"定義的那樣，所述亞烷基可任選地被取代。進(jìn)行連接，在此情況下，將這樣的烯基和炔基分別稱為"亞烯基"和"亞炔基"，并且如以上就"烯基"和"炔基"定義的那樣，所述亞烯基和所述亞炔基可任選地被取代。本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"卣素，，是指氯、溴、氟和碘及CFp而氯或氟是優(yōu)選的。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"芳基"是指在環(huán)部分中包含6至10個(gè)碳的單環(huán)和雙環(huán)芳基(例如苯基或萘基，包括l-萘基和2-萘基)，可任選地包括1至3個(gè)額外的與碳環(huán)或雜環(huán)(例如芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)雜烷基環(huán)，例如r(Anr>/iti')稠合的環(huán)，并且可任選地通過可用的碳原子用1、2或3個(gè)取代基取代，例如氫、卣素、卣代烷基、烷基、卣代烷基、烷氧基、卣代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟曱氧基、炔基、環(huán)烷基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氧基烷基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基偶氮基(arylazo)、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳基氧基、羥基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基(其中所述氨基包括1或2個(gè)取代基，所述取代基為烷基、芳基或在定義中提及的其它芳基化合物中的任意一種)、巰基、烷基硫基、芳基硫基、雜芳基硫基、芳基硫基烷基、烷氧基芳基硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基磺酰基、芳基磺酰基烷基、芳基磺酰氨基或芳基磺?；滨；?或本申請(qǐng)列出的烷基取代基中的任意一種。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"低級(jí)烷氧基"、"烷氧基"、"芳基氧基"或"芳基烷氧基"包括與氧原子連接的以上烷基、芳基烷基或芳基中的任意一種。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"氨基"是指可用一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的氨基，所述取代基可以+相同的或是不同的，例如為烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、卣代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或烷硫基。這些取代基可進(jìn)一步用羧酸和/或以上列出的R'基團(tuán)或R'取代基中的任意一種取代。另外，氨基取代基可與其所連接的氮原子一起形成l-吡咯烷基、l-哌啶基、l-吖庚因基、4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、l-哌。秦基、4-烷基-l-哌。秦基、4-芳基烷基-l-哌嗪基、4-二芳基烷基-l-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或l-吖庚因基，這些基團(tuán)可任選地用烷基、烷氧基、烷基硫基、卣素、三氟甲基或羥基取代。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"低級(jí)烷基硫基"、"烷基硫基"、"芳基硫基"或"芳基烷基硫基"包括與硫原子連接的以上烷基、芳基烷基或芳基中的任意一種。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"低級(jí)烷基氨基"、"烷基氨基"、"芳基氨基"或"芳基烷基氨基"包括與氮原子連接的以上烷基、芳基或芳基烷基中的任意一種。本申請(qǐng)使用的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)系統(tǒng)"意在是指穩(wěn)定的4至12元的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)是飽和或部分不飽和的，并且包括碳原子和1、2、3或4個(gè)雜原子，這些雜原子獨(dú)立選自N、NH、O和S,并且所述雜環(huán)包括任意雙環(huán)基團(tuán)，其中以上定義的雜環(huán)中的任意一種與苯環(huán)稠合?？扇芜x地使氮雜原子和硫雜原子氧化。雜環(huán)可在能夠得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任意雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接。如果所得的化合物是穩(wěn)定的，則可在碳上或在氮原子上取代本申請(qǐng)描述的雜環(huán)。如果明確表明的話，可任選地使雜環(huán)中的氮季胺化。優(yōu)選的是，當(dāng)雜環(huán)中的S原子和O原子的總數(shù)超過1時(shí)，這些雜原子不彼此相鄰。除非另有指出，本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"雜芳基"是指5至12元的芳環(huán)，優(yōu)選為5或6元的芳環(huán)，所述芳環(huán)包括l、2、3或4個(gè)雜原子例如氮、氧或硫，這些環(huán)與芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、雜芳基環(huán)或環(huán)雜烷基環(huán)(例如苯并噻吩基、。引咮基)稠合，并且包括可能的N-氧化物。雜芳基可任選地包括1至4個(gè)取代基，例如以上列出的烷基取代基中的任意一種。雜芳基的實(shí)例包括以下基團(tuán)本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"雜環(huán)基烷基"或"雜環(huán)基"是指通過C原子或雜原子與烷基鏈連接的以上定義的雜環(huán)基。本申請(qǐng)單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)一部分使用的術(shù)語"雜芳基烷基"或"雜芳基烯基，，是指通過C原子或雜原子與烷基鏈、亞烷基或亞烯基連接的以上定義的雜芳基。本申請(qǐng)使用的術(shù)語"氰基"是指-CN基團(tuán)。本申請(qǐng)使用的術(shù)語"硝基"是指-N02基團(tuán)。本申請(qǐng)使用的術(shù)語"羥基"是指-OH基團(tuán)。本申i青使用的習(xí)語"可藥用"是指具有以下特征的那些化合物、原料、組合物和/或劑型在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，其適于在與人類和動(dòng)物的組織接觸時(shí)使用，而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，這與合適的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。本申請(qǐng)使用的"可藥用鹽"是指所公開化合物的衍生物，其中通過制備母體化合物的酸鹽(acidsalt)或堿鹽(basesalt),修飾母體化合物。可藥用鹽的實(shí)施例包括但不局限于堿殘基例如胺的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽；或酸殘基例如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽等。可藥用鹽包括例如從無毒的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒的鹽或季胺鹽。例如，這些常規(guī)無毒的鹽包括源自無機(jī)酸的鹽和從有機(jī)酸制備的鹽，所述無機(jī)酸例如包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等，所述有機(jī)酸例如包括乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙?；綍跛?、富馬酸、曱苯磺酸、曱磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等?？赏ㄟ^傳統(tǒng)的化學(xué)方法，從母體化合物合成本發(fā)明的可藥用鹽，所述母體化合物包含堿組成部分或酸組成部分。通常，這些鹽可通過以下方法制備在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中，使游離酸或游離堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸反應(yīng)；通常，非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。合適的鹽在/e/w'"gto"^尸/wrmacew/^ca/iS"cz'ewces,17thed.,MackPublishingCompany,Eastern,PA，1985，p.1418中列出，其公開的內(nèi)容在此并入作為參考?？稍隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑(即式I化合物)的任意化合物為在本發(fā)明范圍和主旨內(nèi)的前藥。本申請(qǐng)使用的術(shù)語"前藥，，包括磷酸酯、酯和碳酸酯，其制備方法為使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，使式I化合物的一個(gè)或多個(gè)羥基與烷基、烷氧基或芳基取代的?；瘎┗蛄柞；瘎┓磻?yīng)，形成磷酸酯、乙酸酯、新戊酸酯、曱基碳酸酯(methylcarbonate)、笨曱酸酯等。在本領(lǐng)域中，各種形式的前藥是眾所周知的，在以下文獻(xiàn)中，描述了這些形式的前藥a)7T7e尸rac"'ceo/MWc/"a/C7zem/s^y,CamilleG.Wermuthetal.，Ch.31,(AcademicPress,1996》b)Z)^s/g"o//Vo<ir，，editedbyH.Bundgaard,(Elsevier,1985);c)7fecAooA:o/Z>wgZ)es/g"tm<iDeve/opmew/，P.Krogsgaard-LarsonandH.Bundgaard,eds,Ch.5,p.113-191(HarwoodAcademicPublishers,1991);以及d)外flra/戶'sZ>"g尸rac^wgMeto6o/Z纖,BernardTestaandJoachimM.Mayer，(Wiley-VCH,2003)。所述文獻(xiàn)并入本申請(qǐng)作為參考。另外，在制備式I化合物之后，優(yōu)選進(jìn)行分離和純化式I化合物，以得到包含以重量計(jì)等于或大于99%的式I化合物的組合物("基本上純的"化合物I),然后按本申請(qǐng)的描述，使用或配制式I化合物。這些"基本上純的"式I化合物在本申請(qǐng)中也被看作本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體都被考慮，無論在混合物中，還是以純的或基本上純的形式。本發(fā)明的化合物可在任意碳原子處(包括在R取代基和/或所示多種形式的任意一個(gè)碳原子處)具有不對(duì)稱的中心。因此，式I化合物可以對(duì)映異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)形式存在，或以其混合物的形式存在。制備方法可將外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體用作起始原料。當(dāng)制備了非對(duì)映異構(gòu)或?qū)τ钞悩?gòu)的產(chǎn)物時(shí)，可通過傳統(tǒng)的方法例如色譜或分級(jí)結(jié)晶，分離這些產(chǎn)物。"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，，意在是指具有以下特征的化合物其足夠穩(wěn)健，以經(jīng)受從反應(yīng)混合物分離到有用的純度，并且經(jīng)受配制成有效的治療劑。本發(fā)明意在包括穩(wěn)定的化合物。"治療有效量，，意在包括一定量的單獨(dú)的本發(fā)明的化合物，或一定量的要求權(quán)利保護(hù)的化合物的組合，或一定量的與其它活性成分組合的本發(fā)明的化合物，該量有效地抑制lip-HSDl，或有效地治療或預(yù)防與llp-HSDl相關(guān)的疾病或紊亂。本申請(qǐng)使用的"治療"涵蓋對(duì)哺乳動(dòng)物特別是人類的疾病狀態(tài)的治療，并且包括(a)預(yù)防哺乳動(dòng)物出現(xiàn)的疾病狀態(tài)，特別是當(dāng)該哺乳動(dòng)物趨向疾病狀態(tài)但尚未確診患此疾病時(shí)；(b)抑制疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)展；和/或(c)消除疾病狀態(tài)，即使疾病狀態(tài)康復(fù)。合成可按以下的反應(yīng)方案和對(duì)其的描述及本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用相關(guān)的文獻(xiàn)方法制備式I化合物。用于這些反應(yīng)的示范性試劑和方法在下文中并且在所進(jìn)行的實(shí)施例中出現(xiàn)。方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>方案I描述用于制備式IB化合物(式I化合物的亞類)的方法。笨酚中間體II可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備?？墒褂萌交⒑虳EAD或DIAD，從苯酚II和醇III制備化合物IB,通常稱為三信反應(yīng)(MitsunobuReaction)?？晒┻x擇地，化合物IB可通過以下方法得到在合適的堿例如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉或DIEA存在下，用氯化物IV或溴化物V使苯酚II烷化。方案II<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>(Vl>氧化方案II描述用于制備式IC化合物和式ID化合物(式I化合物的亞類)的方法。苯石克酚中間體VI可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備?；衔颕C可通過以下方法制備在合適的堿例如碳酸鈉或D正A存在下，用氯化物IV或溴化物V使笨硫酚VI烷化。之后，用合適的氧化劑例如wCPBA、Oxone、在原位形成的對(duì)甲苯磺過氧酸(p-toluenesulfonicperacid)(r"ra/zedra",1996,52,5773-5787)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑，使化合物IC氧化，得到化合物ID。方案in<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(VII)堿方案m描述用于制備式iE化合物(式i化合物的亞類)的方法。芳基石黃酰氯中間體vn可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備?；衔颕E可通過以下方法制備在合適的堿例如吡咬、DIEA或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它試劑存在下，使式VII化合物與胺VIII反應(yīng)，得到化合物IE。方案IV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>方案IV描述用于制備式IF化合物(式I化合物的亞類)的方法。苯酚中間體II可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域4支術(shù)人員已知的其它方法制備?；衔颕F可通過以下方法制備在銅粉或銅鹽存在下，在高溫處理苯酚II的鉀鹽和溴或碘取代的中間體IX(Z為Br或I),通常稱為烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)(UllmannCouplingReaction)(reZra/7Wra",1984,40，1433-1456)?？晒┻x擇地，化合物IF可通過以下方法得到在堿例如氫化鉀、氫化鈉、碳酸銫、碳酸鉀存在下，在高溫使苯酚II和溴、氯或氟取代的中間體IX(Z為Br、CI或F)發(fā)生SNAr反應(yīng)。烏爾曼偶聯(lián)反應(yīng)和SNAr反應(yīng)都可按傳統(tǒng)的方法進(jìn)行，或在微波反應(yīng)器中進(jìn)行。方案V<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案v描述用于制備式if化合物(式i化合物的亞類)的可選擇的方法。苯酚中間體n或芳基硼酸xi可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備?；衔飅f可通過以下方法制備:使用苯酚ii和芳基硼酸x,或使用苯酚xii和芳基硼酸xi，在乙酸銅催化下合成芳基醚(re&a/7^ra"丄eW,,1998,39,2937-2940)。方案vi<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案i至v<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>方案vi描述用于制備式ia化合物(式i化合物的亞類)的方法。氟-、氯-或溴吡。定中間體xiii可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備。合適的保護(hù)基團(tuán)(pg)可用于中間體xm<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>&如果需要除去保護(hù)基團(tuán)(pg)一R3Raa(XVIII)(例如TBS基團(tuán)或醚作為醇的保護(hù)基團(tuán))，使反應(yīng)相容性(reactioncompatibility)更好。在高溫使式XIII化合物與肼反應(yīng)，得到中間體XIV。酰肼中間體XVII通過以下方法得到使用一組合適的酰胺偶聯(lián)試劑例如NMM/氯曱酸異丁酯、EDAC/HOBT或在"ThePracticeofPeptideSynthesis"(Spring-Verlag,2ndEd"Bodanszy，Miklos,1993)中描述的其它試劑，用S臾XV使中間體XIV?；？晒┻x擇地，酰肼XVII可通過以下方法制備在合適的堿例如D正A或TEA存在下，使式XIV化合物和酰氯XVI反應(yīng)。1,2,4-三唑并吡咬XVIII可通過以下方法制備在高溫使XVII與POCl3反應(yīng)。也可在乙酸存在下，在高溫以傳統(tǒng)的方法或在微波反應(yīng)器中，從XVII制備1,2,4-三唑并吡啶XVIII?？晒┻x擇地，1，2,4-三唑并吡咬XVIII可通過以下方法制備在堿例如TEA存在下，使XVII與Ph3PCl2反應(yīng)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備。如果存在保護(hù)基團(tuán)的話，其可從式XVIII化合物除去，得到中間體XIX(對(duì)于更多保護(hù)基團(tuán)實(shí)例及其除去條件，參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"Greeneatal.,JohnWileyandSonsInc.,1991)。可供選擇地，也可通過方案VI,將其中L-PG為合適官能團(tuán)例如Br、Cl、F等的化合物轉(zhuǎn)化成式IA化合物。可使用在方案I至V中描述的反應(yīng)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法，制備式IA化合物。方案VII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>方案vn描述用于制備式iA化合物(式i化合物的亞類)的可選擇的方法。氟-、氯-或溴吡啶中間體xx可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備。XX的L,基團(tuán)為合適的官能團(tuán)，其可通過在方案I至V中描述的反應(yīng)或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法形成中間體xxi。在高溫使式xxi化合物與肼反應(yīng)，得到中間體xxn。酰肼中間體XXIII通過以下方法得到使用一組合適的酰胺偶聯(lián)試劑例如NMM/氯曱酸異丁酯、EDAC/HOBT或在"ThePracticeofPeptideSynthesis"(Spring-Verlag，2ndEd.，Bodanszy,Miklos,1993)中描述的其它試劑，用酸XV使中間體XXII?；?。可供選擇地，酰肼XXIII可通過以下方法制備在合適的^5成例如DIEA或TEA存在下，使式XXII化合物和酰氯XVI反應(yīng)。1,2,4-三唑并吡咬IA可通過以下方法制備在高溫使XXIII與POCl3反應(yīng)。也可在乙酸存在下，在高溫以傳統(tǒng)的方法或在微波反應(yīng)器中，從XXIII制備1,2,4-三唑并吡咬IA?？晒┻x擇地，1,2,4-三唑并吡啶IA可通過以下方法制備在堿例如TEA存在下使XXIII與Ph3PCb反應(yīng)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備。方案VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>方案vIII描述用于制備式iG化合物(式i化合物的亞類)的方法。4-氟或4-氯硝基苯中間體XXIV可商購，也可通過在文獻(xiàn)中已知的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備?；衔颴XVI通過以下方法得到在堿例如碳酸銫或碳酸鉀存在下，使化合物XXIV與2-氟或2-氯-3-羥基吡啶化合物XXV發(fā)生SNAr反應(yīng)。在氫化條件下，在鐵粉的含水乙醇溶液中，或通過在文獻(xiàn)中已知的其它方法，使化合物XXVI的硝基還原，得到苯胺中間體XXVII?？赏ㄟ^先用濃鹽酸和亞硝酸鈉再用次磷酸，處理化合物XXVII,除去化合物XXVII的氨基(N.Kornblum,Og.III1955,295-297)?？晒┻x擇地，化合物XXVIII可通過以下方法得到在DMF中，使化合物XXVII與亞硝酸丁酯反應(yīng)(M.Doyle,etal.J!Og.C/zem.,1977，42,3494-3497)。在高溫使2-氟-或2-氯吡啶化合物XXVIII與肼反應(yīng)，得到中間體XXIX。酰肼中間體XXX通過以下方法得到使用一組合適的酰胺偶聯(lián)試劑例如畫M/氯曱酸異丁酯、EDAC/HOBT或在"ThePracticeofPeptideSynthesis"(Spring-Verlag,2ndEd"Bodanszy,Miklos,1993)中描述的其它試劑，用酸XV使中間體XXIX酰化?？晒┻x擇地，酰肼xxx可通過以下方法制備在合適的堿例如DIEA或TEA存在下，使式XXIX化合物和酰氯XVI反應(yīng)。1,2，4-三唑并吡啶IG可通過以下方法制備在高溫使XXX與POCl3反應(yīng)。也可在乙酸存在下，在高溫以傳統(tǒng)的方法或在微波反應(yīng)器中，從XXX制備1,2,4-三唑并吡啶IG?？晒┻x擇地，1,2,4-三唑并吡啶IG可通過以下方法制備在堿例如TEA存在下，使XXX與Ph3PCl2反應(yīng)，或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備。合適的保護(hù)基團(tuán)(PG)可用于在以上方案中描述的化合物和/或官能團(tuán)(例如R,、Rla、Rlb、Rlc、Rld、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R3、R3a、R3b、R4、R5、R6、L和L,),使反應(yīng)相容性更好。如果存在保護(hù)基團(tuán)的話，可將其除去，得到預(yù)期的化合物。對(duì)于更多保護(hù)基團(tuán)實(shí)例及其除去條件，參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"Greeneatal.,JohnWileyandSonsInc.,1991。效用和組合A.效用作為酶I型ll-P-羥基類固醇脫氫酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物具有活性，因此可在治療與I型ll-p-羥基類固醇脫氫酶的活性相關(guān)的疾病時(shí)使用。通過抑制I型ll-p-羥基類固醇脫氫酶，本發(fā)明的化合物可優(yōu)選地用于抑制和調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的生成，由此阻斷或調(diào)節(jié)可的松或皮質(zhì)醇的生成。因此，可將本發(fā)明的化合物給予哺乳動(dòng)物(優(yōu)選為人類)，用于治療多種病癥和紊亂，包括但不局限于治療、預(yù)防和延緩以下疾病的發(fā)展糖尿病及相關(guān)病癥、與糖尿病相關(guān)的孩i血管并發(fā)癥、與糖尿病相關(guān)的大血管并發(fā)癥、心血管疾病、代j射綜合征及其組成病癥、炎癥疾病和其它疾病。因此，可相信的是，本發(fā)明的化合物可在預(yù)防、抑制或治療以下疾病時(shí)使用糖尿病、高血糖癥、葡萄糖耐受降低、胰島素抵抗、高胰島素血癥、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病、傷口愈合延遲、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥(急性冠脈綜合征、心肌梗塞、心絞痛、外周血管疾病、間歇性跛行)、心功能異常、心肌缺血、中風(fēng)、代謝綜合征、高血壓、肥胖、血脂失調(diào)、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL、高LDL、非心源性缺血、感染、癌癥、血管再狹窄、胰腺炎、神經(jīng)變性疾病、脂質(zhì)紊亂、認(rèn)知缺損和癡呆、骨疾病、與HIV蛋白酶相關(guān)的脂肪營養(yǎng)不良、青光眼和炎癥疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。在Ford,etal"/顛.Medj，c.，2002，287,356-359和Arbeeny,etal.,Cw/t^fedCTzew.-cfe^A/eto6.v4gew&,2001，1,1-24中，描述了代謝綜合征或"綜合征X"。B,組合本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的、單獨(dú)或與藥物載體或稀釋劑組合的、作為活性成分的式I化合物中的至少一種。任選地，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用，與本發(fā)明的其它化合物聯(lián)用，或與一種或多種其它治療劑例如抗糖尿病劑或其它藥物活性物質(zhì)聯(lián)用。本發(fā)明的化合物可與其它I型ll-P-羥基類固醇脫氫酶抑制劑或一種或多種其它合適的治療劑聯(lián)用，這些治療劑在治療上述紊亂時(shí)是有用的，包括抗糖尿病劑、抗高血糖癥劑、抗高胰島素血癥劑、抗視網(wǎng)膜病劑、抗神經(jīng)病劑、抗腎病劑、抗動(dòng)脈粥樣石更化劑、抗缺血?jiǎng)?、抗高血壓劑、抗肥胖劑、抗血脂失調(diào)劑、抗血脂異常劑、抗高脂血癥劑、抗高甘油三酯血癥劑、抗高膽固醇血癥劑、抗再狹窄劑、抗胰腺炎劑、降脂劑、食欲抑制劑、記憶促進(jìn)劑、認(rèn)知促進(jìn)劑和抗炎劑。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適的抗糖尿病劑的實(shí)例包括胰島素及胰島素類似物L(fēng)ysPro胰島素、包括胰島素的吸入制劑，高血糖素樣肽；磺酰脲及類似物氯磺丙脲、格列本脲(glibenclamide)、曱苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡。秦(glypizide)、優(yōu)降糖(glyburide)、格列美脲、瑞格列奈(repaglinide)、氯茴苯酸(meglitinide);雙胍曱福明、苯乙雙胍、丁福明(buformin);ot2拮抗劑和咪哇啉咪格列哇(midaglizole)、伊格列。呆(isaglidole)、德格列。朱(deriglidole)、。米唑克生(idazoxan)、j衣法克生(efaroxan)、氟洛克生(fluparoxan);其它促胰島素分泌劑利諾格列(linogliride)、促胰島激素(i應(yīng)linotropin)、exendin-4、BTS-67582、A-4166',，塞唑烷二酮環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone);PPAR-y激動(dòng)劑；PPAR-a激動(dòng)劑；PPAR-a/y雙效激動(dòng)劑；SGLT2抑制劑；二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制劑；高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑；醛糖還原酶抑制劑；RXR激動(dòng)劑JTT-501、MCC-555、MX-6054、DRF2593、GI-262570、KRP隱297、LG100268;脂肪酸氧化抑制劑氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir);a-葡萄糖苷酶抑制劑拜糖平(precose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)、伏格列波糖(voglibose)、MDL-25,637、卡格列波糖(camiglibose)、MDL-73，945;(3-激動(dòng)劑:BRL35135、BRL37344、Ro16-8714、ICID7114、CL316,243、TAK-667、AZ40140;cAMP型和cGMP型磷酸二酯酶抑制劑昔多芬(sildenafil),L686398:L陽386,398;糊精拮抗劑普蘭林肽(pramlintide)、AC-137;脂肪氧化酶抑制劑masoprocal;生長抑素類似物BM-23014、司格列肽(seglitide)、奧曲肽(octreotide);高血糖素拮抗劑BAY276-9955;胰島素信號(hào)激動(dòng)劑(insulinsignalingagonist);胰島素模擬物(insulinmimetic);PTP1B抑制劑L-783281、TER74U、TER17529;糖原異生抑制劑GP3034;生長抑素類似物和拮抗劑；抗脂肪分解劑(antilipolyticagent):煙酸、阿昔莫司(acipimox)、WAG994;葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)刺激劑BM-130795;葡萄糖合成酶激酶抑制劑氯化鋰、CT98014、CT98023;和促生長激素神經(jīng)肽受體激動(dòng)劑。其它合適的p塞唑烷二酮包括Mitsubishi的MCC-555(在美國專利No.5，594，016中公開)、Glaxo-Wellcome的GL-262570、恩格列S同(englitazone)(CP-68722,Pfizer)或達(dá)格列酮(darglitazone)(CP-86325,Pfizer)、isaglitazone(MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-l19702(Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)或YM-440(Yamanouchi)。合適的PPAR-ot/y雙效激動(dòng)劑包括AR-H039242(Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(KyorinMerck)及在Murakamietal""ANovelInsulinSensitizerActsAsaColigandforPeroxisomeProliferation-ActivatedReceptorAlpha(PPARalpha)andPPARgamma;EffectofPPARalphaActivationonAbnormalLipidMetabolisminLiverofZuckerFattyRats",D&6ere^47,1841-1847(1998)和WO01/21602中公開的那些物質(zhì)，其公開的內(nèi)容并入本申請(qǐng)作為參考，使用上述公開中列出的劑量，其中指定為優(yōu)選的化合物也優(yōu)選用于本申請(qǐng)。合適的ot2拮抗劑也包括在WO00/59506中公開的那些物質(zhì)，使用本申請(qǐng)列出的劑量。合適的SGLT2抑制劑包括T-1095、根皮苷(phlorizin)、WAY-123783和在WO01/27128中公開的那些物質(zhì)。合適的DPP4抑制劑包才舌saxagliptan、西他列汀(sitagliptan)、維達(dá)列汀(vildagliptan)和denagliptan。合適的醛糖還原酶抑制劑包括在WO99/26659中公開的那些物質(zhì)。合適的氯茴苯酸包括那格列胺(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括Exenatide(Byetta)、NN2211(Liraglutide,NovoNordisk)、AVE0010(Sanofi-Aventis)、R1583(Roche/Ipsen)、SUNE7001(Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/HumanGenomeSciences)和Exendin陽4(PC-DACTM)?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它抗糖尿病劑包括ergoset和D-手性肌醇(D-chiroinositol)。合適的抗缺血?jiǎng)┌ǖ痪窒抻谠赑hysician'sDeskReference中公開的那些物質(zhì)和NHE抑制劑，包括在WO99/43663中公開的那些抑制劑。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適的降脂劑的實(shí)例包括一種或多種MTP抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、神經(jīng)纖維酸(fibricacid)衍生物、ACAT抑制劑、脂肪氧化酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、回腸Na+Z膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、LDL受體活性的上調(diào)劑、膽汁酸螯合劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑(例如CP-529414(Pfizer))和/或煙酸及其衍生物。可按以上描述使用的MTP抑制劑包括在美國專利No.5,595,872、美國專利No.5,739,135、美國專利No.5,712,279、美國專利5,760,246、美國專利No.5,827,875、美國專利No.5,885,983和美國專利No.5,962,440中公開的那些物質(zhì)?？膳c一種或多種式I化合物聯(lián)用的HMGCoA還原酶抑制劑包括在美國專利No.3,983,140中公開的美伐他汀及相關(guān)化合物、在美國專利No.4,231,938中公開的洛伐他汀(麥維諾林(mevinolin))及相關(guān)化合物、在美國專利No.4，346,227中公開的普伐他汀及相關(guān)化合物、在美國專利No.4,448,784和No.4,450,171中7>開的辛伐他汀及相關(guān)化合物?？稍诒旧暾?qǐng)中使用的其它HMGCoA還原酶抑制劑包括但不局限于在美國專利No.5,354,772中公開的氟伐他汀、在美國專利No.5,006,530和5,177,080中公開的西立伐他汀(cerivastatin)、在美國專利No.4,681，893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公開的阿托伐他汀(atorvastatin)、在美國專利No.5，011,930中公開的阿伐他汀(atavastatin)(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))、在美國專利No.5,260,440中公開的visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))。優(yōu)選的降血脂劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿伐他汀和ZD-4522。可與一種或多種式I化合物聯(lián)用的神經(jīng)纖維酸衍生物包括非諾貝特、吉非貝齊、氯貝丁酯、苯扎貝特(bezafibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)等、在美國專利No.3,674,836中公開的普羅布考及相關(guān)化合物(非諾貝特和吉非貝齊是優(yōu)選的)、膽汁酸螯合劑例如考來烯胺、考來替泊和DEAE-Sephadex(Secholex,Policexide)及保脂妥(Iipostabil)(Rhone-Poulenc)、EisaiE-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊馬昔爾(imanixil)(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)、氛基化環(huán)糊精(aminocyclodextrin)(TanabeSeiyoku)、AjinomotoAJ-814(甘菊環(huán)(azulene)衍生物)、曱亞油酰胺(melinamide)(Sumitomo)、Sandoz58-035、AmericanCyanamidCL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、煙酸、阿昔莫司、阿昔呋喃(acifran)、新霉素、對(duì)氨水楊酸、阿司匹林、在美國專利No.4,759,923中公開的聚(二烯丙基曱胺)衍生物、在美國專利No.4,027,009中公開的季胺聚(氯化二烯丙基二甲銨)和紫羅烯及其它已知的降血清膽固醇劑。的那些物質(zhì)或TS-962(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd.):DrugsoftheFuture24，9-15(1999)，(Avasimibe);"TheACATinhibitor,Cl-1011iseffectiveinthepreventionandregressionofaorticfattystreakareainhamsters",Nicolosietal"Atherosclerosis(Shannon,Irel).(1998)，137(1),77-85;"ThepharmacologicalprofileofFCE27677:anovelACATinhibitorwithpotenthypolipidemicactivitymediatedbyselectivesuppressionofthehepaticsecretionofApoB100-containinglipoprotein",Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.DrugRev.,(1998)，16(1),16-30;"RP73163:abioavailablealkylsulfinyl-diphenylimidazoleACATinhibitor",Smith,C.，etal"Bioorg.Med.Chem.Lett.,(1996),6(1)，47-50;"ACATinhibitors:physiologicmechanismsforhypolipidemicandanti-atheroscleroticactivitiesinexperimentalanimals",Krauseetal.，Editor(s):Ruffolo,RobertR.，Jr.、Hollinger,MannfredA.,Inflammation:MediatorsPathways(1995)，173-98,Publisher:CRC,BocaRaton,Fla.、"ACATinhibitors:potentialanti-atheroscleroticagents",Sliskovicetal.，Curr.Med.Chem.，(1994),1(3)，204-25;"Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolO-acyltransferase(ACAT)ashypocholesterolemicagents.6.Thefirstwater-solubleACATinhibitorwithlipid-regulatingactivity.Inhibitorsofacyl-CoA:cholesterolacyltransferase(ACAT).7.DevelopmentofaseriesofsubstitutedN陽phenyl-N，-[(l-phenylcyclopentyl)methyl]ureaswithenhancedhypocholesterolemicactivity",Stoutetal.,Chemtracts:Org.Chem.，(1995),8(6),359-62。降血脂劑可以是LDL受體活性的上調(diào)劑，例如MD-700(TaishoPharmaceuticalCo.Ltd)和LY295427(EliLilly)。替米貝(ezetimibe)(Zetia)。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適的回腸NaV膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的實(shí)例包括在DrugsoftheFuture,24，425-430(1999)中公開的化合物?？膳c一種或多種式I化合物聯(lián)用的脂肪氧化酶抑制劑包括在WO97/12615中公開的15-脂肪氧化酶(15-LO)抑制劑例如苯并咪唑衍生物、在WO97/12613中公開的15-LO抑制劑、在WO96/38144中公開的異。塞唑酮和在以下文獻(xiàn)中公開的15-LO抑制劑Sendobryetal.,"Attenuationofdiet-inducedatherosclerosisinrabbitswithahighlyselective15-lipoxygenaseinhibitorlackingsignificantantioxidantproperties",Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicellietal.，"15-LipoxygenaseanditsInhibition:ANovelTherapeuticTargetforVascularDisease",CurrentPharmaceuticalDesign,1999,5,11-20。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適的抗高血壓劑的實(shí)例包括3腎上腺素能阻斷劑、4丐通道阻斷劑(L型和T-型，例如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil)、利尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟曱噻嗪(flumethiazide)、氬氟瘞嗓、節(jié)氟漆溱(bendroflumethiazide)、曱氯蓬。秦、三氯p塞。秦、泊利p塞。秦、節(jié)p塞。秦(benzthiazide)、依他尼酸替尼酸(ethacrynicacidtricrynafen)、氣p塞酉同、p夫塞米、musolimine、布美j也尼、triamtrenene、P可米洛利、螺內(nèi)酯)、腎素抑制劑(例如阿利吉侖(aliskiren))、ACE抑制劑(例如卡托普利、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利、雷米普利、賴諾普利)、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、厄貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦(valsartan))、ET受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和在美國專利No.5,612,359和6,043,265中公開的化合物)、雙效ET/AII拮抗劑(例如在WO00/01389中公開的化合物)、中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑、血管活性肽酶(vasopepsidase)抑制劑(雙效NEP-ACE抑制劑)(例如奧馬曲拉(omapatrilat)和gemopatrilat)和硝酸酯(鹽)。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適的抗肥胖劑的實(shí)例包括大麻素受體1拮抗劑或反相激動(dòng)劑、P3腎上腺素能激動(dòng)劑、脂肪酶抑制劑、5-羥色胺(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑、卩曱狀腺受體藥和/或厭食劑。可任選地與本發(fā)明化合物聯(lián)用的大麻素受體1拮抗劑和反相激動(dòng)劑包括利莫那班(rimonabant)、SLV319、CP-945598(Pfizer)、SR-147778(Sanofi-Aventis)、MK0364(Merck)和在D.L.Hertzog,Expert.Opin.Ther.Patents2004,14,1435-1452中討i侖的那些物質(zhì)?？扇芜x地與本發(fā)明化合物聯(lián)用的f33腎上腺素能激動(dòng)劑包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或在美國專利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中公開的其它已知的P3激動(dòng)劑，而AJ9677、L750,355和CP331648是優(yōu)選的?？扇芜x地與本發(fā)明化合物聯(lián)用的脂肪酶抑制劑的實(shí)例包括奧利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)，而奧利司他是優(yōu)選的?？扇芜x地與式I化合物聯(lián)用的5-羥色胺(和多巴胺)重?cái)z取抑制劑可以是西布曲明(sibutramine)、4乇？比酯(topiramate)(Johnson&Johnson)、APD-356(Arena)或axokine(Regeneron)，而西布曲明和APD-356是優(yōu)選的。可任選地與本發(fā)明化合物聯(lián)用的(3曱狀腺受體化合物的實(shí)例包括曱狀腺受體配基，例如在W097/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公開的那些物質(zhì)，而KaroBio申請(qǐng)的化合物是優(yōu)選的。可任選地與本發(fā)明化合物聯(lián)用的厭食劑包括右旋苯丙(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或馬吲。朵(mazindol),而右旋苯丙是優(yōu)選的?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的其它化合物包括CCK受體激動(dòng)劑(例如SR-27895B)、MCHR1拮抗劑(例如GSK856464)、促生長激素神經(jīng)肽受體拮抗劑、MCR4拮抗劑(例如HP-228)、來普汀(leptin)或模擬物、urocortin模擬物、CRF拮抗劑和CRF結(jié)合蛋白(例如RU-486、urocortin)。此外，本發(fā)明的化合物可與HIV蛋白酶抑制劑聯(lián)用，所述HIV蛋白酶抑制劑包括但不局限于Reyataz⑧和Kaletra⑧。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)用的合適的記憶促進(jìn)劑、抗癡呆劑或認(rèn)知促進(jìn)劑的實(shí)例包括但不局限于多奈哌齊(don印ezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、力口蘭他每文(galantamine)、美金岡'J(memantine)、4也克林(tacrine)、美曲磷酯(metrifonate)、毒蕈石威、占i若美林(xanomelline)、司來吉蘭(deprenyl)和毒扁豆減。松、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因(codeine)、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲咮美辛、酮咯酸(ketorolac)、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、類固醇止痛劑(steroidalanalgesic)、舒芬太尼、蘇林酸(sunlindac)、a干擾素、潑尼松龍、曱潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethazone)、氟替卡松(flucatisone)、倍他米松、氫化可的松和倍氯米松。上述專利和專利申請(qǐng)并入本申請(qǐng)作為參考。當(dāng)與本發(fā)明的化合物聯(lián)用時(shí)，可例如以在Physician'sDeskReference中指出的那些用量，按以上列出的專利或以本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的其它方式，使用以上其它治療劑。對(duì)于本申請(qǐng)所述用途中的任意一種，式I化合物都可通過任意合適的方法給予，例如口服給藥(例如以片、膠嚢、顆?；蚍勰┑男问?、舌下給藥、口腔給藥、非腸胃給藥(例如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如作為無菌注射水溶液或非水溶液或混懸液))、鼻腔給藥(包括例如通過吸入噴霧給予到鼻粘膜)、局部給藥(例如以乳膏或軟膏的形式)或直腸給藥(例如以栓劑的形式)，在劑量單位制劑中包含無毒的可藥用載體和稀釋劑。在采用本發(fā)明的方法治療糖尿病及相關(guān)疾病時(shí)，可使用包含式I化合物的藥物組合物，所述藥物組合物可帶有也可不帶有與藥物載體或稀釋劑結(jié)合的其它抗糖尿病劑和/或抗高脂血癥劑和/或其它類型治療劑?？墒褂脗鹘y(tǒng)的類型適于所期望給藥模式的固體或液體載體或稀釋劑和藥物添加劑，例如可藥用載體、賦形劑、結(jié)合劑等，配制藥物組合物?？赏ㄟ^口服途徑，例如以片、膠嚢、丸、顆粒或粉末的形式，將化合物給予哺乳動(dòng)物患者，包括人、猴、狗等。成體劑量優(yōu)選為1至2,000mg/日，其可按單一劑量給予，也可按分份劑量的形式以l-4次/日給予。口服給予的有代表性的膠嚢包含式I化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使混合物通過60目網(wǎng)篩，將其裝入1號(hào)明膠膠囊。有代表性的注射劑通過以下方法制備在無菌條件下將250mg式I化合物裝入小瓶，在無菌條件下進(jìn)行凍干和密封。使用時(shí)，將小瓶的內(nèi)容物與2mL生理鹽水混合，形成注射劑。測(cè)定ll-P-羥基類固醇脫氫酶活性以下測(cè)定對(duì)重組人lip-HSDl的體外抑制作用。重組人11(3-HSDl在HEK293EBNA細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)。使細(xì)胞生長在DMEM(高葡萄糖)中，所述DMEM包含MEM非必需氨基酸、L-谷氨酰胺、潮霉素B(200昭/ml)和G418(200昭/ml)。對(duì)細(xì)胞沉淀勻漿，通過差速離心，得到^f效粒體部分。對(duì)于閃爍親近測(cè)定法(ScintillationProximityAssay,SPA),將過量表達(dá)llp-HSDl的微粒體用作酶源。在室溫將預(yù)期濃度的試驗(yàn)化合物與以下物質(zhì)一起在96孔OptiPlate中孵育12.5嗎微粒體酶、250nM[3h]-可的松、500jiMNADPH、50mMMES和5mMEDTA，pH6.5。通過添加ImM18p-甘草次酸(18P-glycerrhenticacid)，使反應(yīng)終止。添加SPA試劑混合物(YSi抗兔IgG、抗皮質(zhì)醇抗體，50mMTris中，pH8.0,含有1%CHAPS和1%甘油)，在室溫將反應(yīng)進(jìn)一步孵育過夜，然后在TopCount中計(jì)數(shù)。使用XLfit,測(cè)定ICs()(對(duì)皮質(zhì)醇生成有50%抑制作用所需要的化合物的濃度)。大體上，本發(fā)明優(yōu)選的化合物(例如在以下實(shí)施例中公開的具體化合物)已確定以等于或更有效于10^M優(yōu)選為5|liM更優(yōu)選為3pM的濃度抑制I型11-(3-羥基類固醇脫氫酶的催化活性，由此表明，本發(fā)明的化合物為尤其有效的I型ll-p-羥基類固醇脫氫酶抑制劑?？蓪⑿Яτ?jì)算并且表達(dá)成抑制常數(shù)(Ki值)或IC50(50。/。抑制濃度)值，所述效力是指使用上述測(cè)定系統(tǒng)測(cè)量的活性。實(shí)施例以下所進(jìn)行的實(shí)施例用于更好地說明本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中的一些，但不局限于此。通則術(shù)語HPLC是指采用以下方法中的一種的Shimadzu高效液相色譜方法A:YMC或PhenomenexC185micron4.6x50mm才主，4吏用;容劑B[90%MeOH:10%H20:0.2%H3P04]和溶劑A[10%MeOH:90%H20:0.2%H3P04],歷時(shí)4分鐘，前者的梯度為0-100%,后者的梯度為100-0%，流速為4mL/min，保持lmin，將紫外(UV)檢測(cè)器設(shè)置在220nm。方法B:PhenomenexS5ODS4.6x30mm斗主，歷時(shí)2min以0-100%B/A進(jìn)行梯度洗脫(溶劑A=10%MeOH/H20,包含0.1%TFA,溶劑B=90%MeOH/H20，包含0.1%TFA)，流速為5mL/min,在220nm進(jìn)行UV檢測(cè)。方法C:YMCS7ODS3.0x50mm柱，歷時(shí)2min以0-100%B/A進(jìn)行梯度洗脫(溶劑A=10%MeOH/H20,包含0.1%TFA,溶劑B=90%MeOH/H20，包含0.1%TFA),流速為5mL/min,在220nm進(jìn)行UV檢測(cè)。術(shù)語制備性HPLC是指自動(dòng)ShimadzuHPLC系統(tǒng)，其使用溶劑A(10%MeOH/90%H2O/0.2%TFA)和溶劑B(卯％MeOH/10%H2O/0.2%TFA)的混合物。制備柱用YMC或PhenomenexODSC185微米樹脂或等效物裝填。縮寫在實(shí)施例中和說明書的其它地方使用以下縮寫Ph=苯基Bn=千基i-Bu=異丁基Me=曱基Et=乙基Pr=丙基Bu=丁基AIBN=2,2，-偶氮二異丁腈Boc或BOC=叔丁氧羰基Cbz=苯曱氧羰基(carbobenzyloxy)或千酉旨基(carbobenzoxy)或千氧羰基(benzyloxycarbonyl)DCM=二氯曱烷DEAD=偶氮二羧酸二乙基酯DIAD=偶氮二疑酸二異丙基酯DIEA=N,N-二異丙基乙胺DMA=N,N-二曱基乙酰胺DMF=N,N-二曱基曱酰胺DMSO=二曱基亞砜EtOAc=乙酸乙酯EDAC=3-乙基-3，-(二曱基氨基)丙基-碳二亞胺鹽酸鹽(或1-[(3_(二曱基)氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)FMOC=茴基曱氧羰基HOAc或AcOH:乙酸HOAT=l-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT=1-羥基苯并三唑LAH=氬化鋰鋁mCPBA=3-氯過氧苯曱酸NMM-N-曱基嗎啉NBS=N-溴代琥珀酰亞胺n-BuLi-正丁基4里Oxone=單過硫酸鹽Pd/C=鈀/碳Pt02=氧化鉑PyBOP試劑=苯并三唑-l-基氧基-三吡咯烷酮轔六氟磷酸鹽(benzotriazol-l-yloxy-tripyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)SOCl2=亞石克酰二氯TBAF=氟化四丁基銨TBS=叔丁基二曱基曱硅烷基TMS=三曱基曱硅烷基TEA=三乙胺TFA=三氟乙酸THF=四氫呋喃equiv=當(dāng)量min=分鐘h或hr-小時(shí)L=升mL=毫升|aL=微升g=克mg=毫克mol=摩爾mmol=毫摩爾meq=毫克當(dāng)量RT=室溫Sat或sat，d=飽和的aq.=含水的或水溶液TLC=薄層色譜HPLC=高效液相色語HPLCRt=HPLC保留時(shí)間LC/MS-高效液相色譜/質(zhì)譜MS或MassSpec=質(zhì)譜NMR=核;茲共4展光語mp——炫點(diǎn)實(shí)施例13-環(huán)庚基-8-((2，6-二氯苯氧基)曱基)-[1，2，41三唑并[4，3-"吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>化合物1A.l-(3-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)吡啶-2-基)肼在RT將咪唑(2.4g,35.3mmol)和叔丁基二曱基曱硅烷基氯化物(4.3g,28.5誦o1)加至(2-氯吡啶-3-基)曱醇(3.4g,23.7mmol)的50mL二氯曱烷溶液。在RT將混合物攪拌60min，然后用100mL己烷稀釋。濾出白色固體，然后使濾液減壓濃縮。通過用5%乙酸乙酯的己烷溶液研磨，除去額外的固體，得到淡黃色油狀物。將淡黃色油狀物溶解在40mL二噁烷中，然后添加肼(7.5mL,238.7mmol)。將得到的混合物加熱回流36h。在此之后，將混合物冷卻至RT，真空除去溶劑，得到殘余物。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.7g，78%)，為棕色油狀物。HPLCRt(方法A):2.42min。LC/MS(m/z)=254(M+H)+?；衔?B.A^-(3-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)吡啶-2-基)環(huán)庚烷-碳酰肼在0。C在氮?dú)庀孪葘MM(2.8mL，25.2mmol)再將氯曱酸異丁酯(2.5mL,18.9mmol)加至環(huán)己烷羧酸(2.69g,18.9mmol)的20mL無水THF溶液。在0。C將反應(yīng)混合物攪拌30min。添加化合物1A(1.6g,6.3mmol)的15mLTHF溶液，在0°C至RT繼續(xù)攪拌3hr。用水終止反應(yīng)，真空除去溶劑，得到殘余物。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(810mg,34%)，為油狀物。HPLCRt(方法A):3.30min。LC/MS(m/z)=378(M+H)十?；衔?C.8-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)-3-環(huán)庚基-[l，2，4三唑在-78。C將DIEA(3mL,17.2醒o1)加至化合物1B(810mg,2.15mmol)的15mL無水THF溶液。將反應(yīng)混合物攪拌15min。然后，在-78。C在氮?dú)庀绿砹诙热交?Dichlorotriphenylphosphorane)(2.15g,6.45mmol),在RT將反應(yīng)混合物攪拌過夜，得到固體。濾出固體，用THF洗滌，然后使合并的濾液真空濃縮，得到殘余物。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(10-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(601mg,78%),為黃色油狀物。HPLCRt(方法A):4.05min。LC/MS(m/z)=360(M+H)+。化合物1D.(3-環(huán)庚基-[l，2，4三唑并[4，3-"吡啶-8-基)曱醇在RT將TBAF的溶液(3.4mL,3.4mmol,1M的THF溶液)加至化合物1C(601mg，1.67mmol)的5mL無水THF溶液。在RT將反應(yīng)混合物攪拌lhr。在此之后，除去溶劑。得到的殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(5-10%曱醇的乙酸乙酯溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(389mg，95%),為白色薄片。HPLCRt(方法A):1.80min。LC/MS(m/z)=246(M+H)+。在RT將2，6-二氯苯酚(30mg,0.18mmol)、三苯基膦(48mg,0.18mmol)和DIAD(37mg,0.18mmol)加至化合物1D(30mg,0.12mmol)的5mL無水THF溶液。在RT將反應(yīng)混合物攪拌1hr，然后真空濃縮，得到殘余物。殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色語(20-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到實(shí)施例1(42mg，89%),為白色固體。HPLCRt(方法A):3.69min。LC/MS(m/z)=390(M+H)+。'H畫R:S7.79(dd,/=1,7Hz,1H),7.60(dd,1,7Hz,1H),7.27(d,/=8Hz,2H)，6.96-7.00(m,1H)，6.84(t,/=7Hz,1H),5.47(s,2H)，并[4，3-a吡啶實(shí)施例13.16-3.29(m,1H)，1.92-2.12(m，4H),1.76-1.82(m,2H),1.51-1.70(m,6H)。化合物1D(140mg，0.57mmol)的15mL二氯曱烷溶液在RT用S0C12(0.166mL,2.28mmol)處理。在RT將反應(yīng)混合物攪拌2h。在此之后，使溶劑減壓蒸發(fā)，得到白色粉末。將白色粉末懸浮于20mL二氯甲烷，在RT先用DIEA(0.478mL,2.85mmol)再用2,6-二氯苯硫酚(0.206g,1.15m鵬l)處理，然后在RT攪拌2h。使得到的混合物濃縮，并通過硅膠色譜(20-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到實(shí)施例2(212mg，91%),為無色油狀物。HPLCRt(方法A):3.44min。LC/MS(m/z)=406(M+H)+。'HNMR:S7.69(d，7Hz，1H),7.25(d,/=8Hz，2H),7,08(t,</=8Hz，1H),6.65(d,/=7Hz,1H),6.53(t,/=7Hz,1H),4.40(s,2H),3.12-3.24(m，1H),1.92-2.10(m，4H),1.72-1.89(m，2H)，1.48-1.72(m，6H)。3-環(huán)庚基-8-((2，6-二氯苯基磺?；?曱基)-[1，2，4三唑并[4，3-"]吡啶實(shí)施例2(110mg,0.271mmol)的20mL二氯曱烷溶液在RT用mCPBA(390mg,1.35mmol)處理4h。在此之后，反應(yīng)混合物通過LCMS分析，指示存在亞砜。添加額外的mCPBA(156mg,0.542mmol)。完成添加后，將反應(yīng)混合物再攪拌2h。在此之后，反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，用1NNaOH、鹽水和水洗滌，用MgS04干燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到實(shí)施例3(57,5mg，48%)，為淡棕色稠油狀物。HPLCRt(方法A):2,99min。LC/MS(m/z)=438(M+H)+。'HNMR:57.78(dd,/=1,7Hz,1H),7.39(dd,/=1,7Hz，1H),7.19-7.29(m，3H),6.783-環(huán)庚基-8-((2，6實(shí)施例2;-二氯苯基硫基)曱基)-l，2，4三唑并[4，3-fl吡啶實(shí)施例3(t,/=7Hz，1H),5.08(s，2H),3.07-3.17(m，1H)，1.92-2.02(m,4H),1.72-1.82(m，2H)，1.42-1.72(m，6H)。實(shí)施例48-((2，6-二氯芐基氧基)甲基)-3-環(huán)庚基-[l，2，4]三唑并[4，3-al吡啶Cl、_.在RT將氫化鈉(8.2mg,0.204mmol,60%的礦物油溶液)加至化合物ID(50mg,0.204mmol)的1mLDMF溶液。在RT攪拌15min之后，將反應(yīng)混合物冷卻至0。C,添加2,6-二氯千基溴化物(49mg,0.204mmol)。完成添加后，在0。C至RT將反應(yīng)混合物攪拌1.5h,用水終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(30-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到實(shí)施例4(46mg，56。/。)，為黃色油狀物。HPLCRt(方法A):3.53min。LC緒(m/z)=404(M+H)+。'HNMR:57.81(dd,J=1,7Hz,IH)，7.39(dd,/=1,7Hz,IH)，7.35-7.37(m,2H)，7.25-7.21(m，1H),6.83(t,J=7Hz,1H),5.14(s,2H),5.02(s，2H),3.20-3.35(m，IH)，2.01-2.21(m，4H),1.84-2.00Cm,2H),1.58-1.82(m，6H)。實(shí)施例53-氯-iV-((3-環(huán)庚基-[l,2，4三唑并[4，3-fll吡啶-8-基)曱基)-2-曱基苯磺酰胺化合物5A.(3-環(huán)庚基-[1，2，4三唑并[4，3-"]吡啶-8_基)曱胺在0°C將DIEA(0.425mL,3.055mmol)和曱磺酰氯(140mg，1.22mmol)加至化合物ID(150mg，0.611mmol)的10mL二氯曱烷溶液。在0°C至RT將反應(yīng)混合物攪拌2h。在此之后，反應(yīng)混合物用二氯曱烷稀釋，用鹽水和水洗滌，用MgS04干燥，然后減壓濃縮，得到殘余物。將殘余物溶解在5mLDMF中，然后添加疊氮化鈉(60mg,0.817mmol)。將得到的化合物在50。C加熱lh。在此之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水和水洗滌，用MgSO千燥，過濾，然后濃縮，得到疊氮中間體。將疊氮中間體溶解在15mLTHF和3mL水中。添加聚合物結(jié)合的PPh3(3mmol/g，500mg,1.53mmo1)，將得到的混合物在50。C加熱1h。濾出得到的固體，除去濾液中的溶劑，得到標(biāo)題化合物(120mg，80%)，為黃色油狀物。HPLCRt(方法A):1.58min。LC/MS(m/z)=245(M+H)+。在RT將TEA(O.lmL,0.715醒ol)和3-氯-2-曱基苯-l-磺酰氯(96.8mg,0.430mmol)加至化合物5A(35mg，0.143mmol)的3mL二氯曱烷溶液。在RT將反應(yīng)混合物攪拌2h。在此之后，使反應(yīng)混合物濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用lNNaOH、鹽水和水洗滌，用MgS04干燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜使用20-100%乙酸乙酯的己烷溶液純化，得到實(shí)施例5(21.4mg，35%)，為黃色粉末。HPLCRt(方法A):3.31min。LC/MS(m/z)=433(M+H)+。NMR:S7.82(d,8Hz，1H)，7.71(d,/=7Hz，1H)，7.38(d,8Hz,1H),7.10(t,/=8Hz,1H)，6.93(d，J=7Hz，1H)，6.51-6.72(m，2H),4.54(d，/=6Hz，2H)，3,1-3.3(m,1H),2.52(s，3H),1.52-2.22(m,12H)。實(shí)施例63-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-8-((2，6-二氯苯基氧基)曱基)-[1，2，4]三唑并[4，3-"1吡咬將DIEA(3.5mL，20.0mmol)和吡咬(1.63mL,20.2mmol)加至氮雜環(huán)庚烷(Azepane)(2g,20.2mmol)的30mL無水曱苯溶液。在氮?dú)庀聦⒒旌衔锢鋮s至-10。C。一旦處于指定的溫度，就將二氧化碳?xì)怏w鼓氣通過溶液，持實(shí)施例5化合物6A.氮雜環(huán)庚烷-l-碳酰氯(Azepane-l-carbonylchloride)續(xù)30min,然后在-10°C添加亞石克酰二氯(1.74mL,24.0mmol)的10mL曱苯溶液。完成添加后，將反應(yīng)混合物攪拌lhr,同時(shí)使溫度保持在10。C之下。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用冷的0.5NHC1溶液和鹽水洗滌，用Na2S04千燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.76g，85%)，為淺黃色油狀物。化合物6B.A^-(3-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)吡啶-2-基)氮雜環(huán)庚烷-l-碳酰肼在RT將DIEA(2.33mL，13.4腿o1)和化合物6A(1.3g,8.0mmol)加至化合物1A(1.7g，6.7mmo1)的lOmL二氯曱烷溶液。將反應(yīng)混合物在45。C加熱持續(xù)6hr，然后冷卻至RT，用水終止反應(yīng)。在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去二氯曱烷之后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮，得到殘余物。殘余物在乙酸乙酯和己烷中研磨，得到標(biāo)題化合物(2.1g，83%),為白色固體。HPLCRt(方法A):2.98min。LC/MS(m/z)=379(M+H)+。化合物6C.3-(氮雜環(huán)庚烷-l-基)-8-(氯曱基)-[l，2，4三唑并[4，3-司吡啶在RT將P0C13(0.73mL，8.0mmol)加至化合物6B(1.5g,4.0mmol)的lOmL無水曱苯溶液。將反應(yīng)混合物在70。C加熱2hr,然后冷卻至RT，用水終止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(50-100%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(307mg,29%)，為淺黃色固體。HPLCRt(方法A):1.98min。LC/MS(m/z)=265(M+H)+。在RT將碳酸鉀(114mg,0,82mmol)和化合物6C(145mg，0.55mmol)加至2,6-二氯苯酚(107mg，0.66mmol)的3mL無水丙酮溶液。完成添加實(shí)施例6后，將反應(yīng)混合物在60。C加熱2hr,然后冷卻至RT,用水終止反應(yīng)。真空除去丙酮，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04千燥，然后濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色語(50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到實(shí)施例6(185mg，86%)，為白色固體。HPLCRt(方法A):3.35min。LC緒(m/z)=391(M+H)+。！HNMR:S7.77(dd,J=1,7Hz,1H),7.60(dd,/=1,7Hz，1H)，7.31(d，/=8Hz,2H),7.03(t,8Hz，1H),6,81(t,J-7Hz,1H),5.47(s，2H),3.49(t，J=6Hz，4H)，1.83-1.91(m,4H),1.71-1.78(m,4H)。實(shí)施例78-(3-氯-2-曱基苯氧基)-3-環(huán)庚基-[l，2，41三唑并[4，3-fll吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>化合物7A.3-(3-氯-2-曱基苯氧基)-2-氟p比咬<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在配備有干燥管(與空氣相連)的圓底燒瓶中，將3-氯-2-曱基苯基硼酸(2g,11.74mmol)、2-氟-3-羥基吡咬(663mg,5.87mmol)、乙酸銅(1.1g，5.87mmol)、吡啶(2.4mL，29.35mmol)和新鮮活化的4人分子篩(7g)合并在lOOmL二氯曱烷中。在RT將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在此之后，濾出固體，然后使濾液減壓濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(5-10%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到化合物7A(1.08g,77%),為白色粉末。HPLCRt:3.61min,LC/MS(m/z)=238(M+H)+。化合物7B.l-(3-(3-氯-2-曱基苯氧基)吡啶-2-基)肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>將無水肼(0.529mL,16.8mmol)加至化合物7A(500mg，2.1mmol)的15mL二噁烷溶液。將反應(yīng)混合物在100。C加熱3h。在此之后，反應(yīng)混合物通過LC/MS分析，顯示反應(yīng)還沒有完成。添加額外的肼(0.529mL，16.8mmol),將反應(yīng)混合物在100。C加熱過夜。在此之后，使溶劑減壓濃縮，得到化合物7B(700mg,100%)，為白色固體。HPLCRt:1.89min,LC/MS(ni/z)=250(M+H)+。化合物7C.7VM3-(3-氯-2-曱基苯基氧基)吡啶-2-基)環(huán)庚烷-碳酰肼在0。C將NMM(0.693mL，6.3mmol)和氯曱酸異丁酯(0.83mL,6.3mmol)加至環(huán)庚基羧酸(896mg，6.3mmol)的40mL無水THF溶液。在0。C將反應(yīng)混合物攪拌30min，在0。C將得到的混懸液傾入化合物7B(524mg,2.1mmo1)的20mLTHF溶液。在0。C將得到的混合物攪拌1h,濾出得到的固體。使濾液減壓濃縮，得到粗品。粗品通過硅膠色譜(5-20%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物(800mg,92%),為白色粉末。HPLCR,(方法A):2.98min。LC/MS(m/z)=374(M+H)+。在-78。C將DIEA(2.6mL,15匪ol)加至化合物7C(700mg,1.87mmol)的20mL無水THF溶液。在-78。C將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后添加二氯三苯基膦(2.06g,6.18mmol)。在-78。C至RT將得到的混合物攪拌過夜。在此之后，濾出得到的白色固體，然后使濾液減壓濃縮，得到粗品。通過硅膠色譜(0-30%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到實(shí)施例7(6:30mg,94%),為白色粉末。HPLCRt(方法A):3.63min。LC/MS(m/z)=356(M+H)+。'HNMR:57.64((!，■/=7Hz，1H)，7.22((!，/=8Hz,1H),7.11(t,J=8Hz,1H),6.95(d，J=8Hz,1H),6.63(t，J-7Hz，1H)，6.09(d，J=7Hz，1H),3.13-3.30(m，1H),1.42-2.33(m,12H)。實(shí)施例8一8-(3-氯-2-曱基苯氧基)-3-(4-曱氧基二環(huán)[2.2.2辛烷-l-基)-[l，2,4三唑并[4，3-"吡咬實(shí)施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>化合物8A.7VM3-(3-氯-2-曱基苯氧基)吡啶-2-基)-4-曱氧基二環(huán)2.2.2辛烷-l-碳酰肼在0。C將NMM(0.423mL,3.8mmol)和氯曱酸異丁酯(0.50mL,3.8mmol)加至攪拌的4-曱氧基二環(huán)[2.2.2]辛烷-l-羧酸(5卯mg，3.2mmol;參見AdcockandAbeywickrema，C/2em,，1982,47,2951-2957)的8mL無水THF溶液。在0。C將反應(yīng)攪拌30min,然后在0。C添加化合物7B(800mg,3.2mmo1)。在0。C將得到的混合物攪拌10min,之后在RT攪拌90min,然后用水終止反應(yīng)。使反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮。通過硅膠色譜(30-60%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到化合物8A(8Mmg,63%),為淺黃色泡沫狀固體(foamsolid)。HPLCRt(方法A):2.56min。LC/MS(m/z)=415(M+H)+。在RT將P0C13(0.275mL，3.0mmol)加至化合物8A(420mg,1.0mmol)的5mL無水曱苯懸浮液。將得到的溶液在110。C加熱3hr，冷卻至室溫，然后用水終止反應(yīng)。在用NaOH將pH調(diào)整成^U生之后，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的萃取液用Na2S04干燥，然后濃縮。通過硅膠色譜(20-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到實(shí)施例8(250mg，63%),為白色固體。HPLCRt(方法A):3.32min.LC/MS(m/z)=398(M+H)+。'H畫R(CDC13):57.89(d，J=7.0Hz，1H),7.29(d,/=8.3Hz，IH)，7.16(t,J=7.9Hz，1H),7.01(d,J=7.5Hz，IH)，6.58(t，J=7.5Hz,IH)，6.12(d，J=7.5Hz，1H),3.23(s，3H)，2.31(t,/=8.0Hz,6H),2.27(s,3H)，1,86(t,■/=8.0Hz,6H)。實(shí)施例9和10分別為4-(8-(3-氯-2-甲基苯氧基)-11，2，4]三唑并[4，3-吡啶-3-基)二環(huán)[2.2.2辛烷-1-醇和乙酸4-(8-(3-氯-2-曱基苯氧基)-[l，2，4I三唑并H，3-al吡啶一3一基)二環(huán)[2.2.2I辛烷-l-基酯實(shí)施例8將48%HBr水溶液(0.7mL,6.2mmol)緩慢加至實(shí)施例8(290mg,0.73mmol)的無水乙酸酐(1mL,10.6mmol)懸浮液。將反應(yīng)在100°C加熱20hr，然后冷卻至RT。其用乙酸乙酯稀釋，用lNNaOH溶液洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮。通過制備性HPLC純化，得到實(shí)施例9(220mg,61%)和實(shí)施例10(9mg，3%)，二者都為TFA鹽。實(shí)施例9:HPLCRt(方法A):3.07min。LC/MS(m/z)=384(M+H)+。畫R(CDC13):57.97(<!，/=7.0Hz,1H),7.31((!,/=8.3Hz,1H),7.18(t,J=8.3Hz,1H),7.02(d，J=8.3Hz，1H),6.76(tJ=7.2Hz，1H),6.30(d，《/=7.5Hz，1H),2.32(t，《/=7.9Hz，6H),2.25(s，3H),1.88(t,J=7.9Hz,6H)。實(shí)施例10:HPLCRt(方法A):3.57min。LC/MS(m/z)=426(M+H)+。！H畫R(CDC13):58.16(d,J=7.0Hz,IH)，7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.19(t，/=7.9Hz，IH)，7.03(d,/=8.4Hz，IH)，6.87(t，7.0Hz,1H),6.42(d，《/=7.5Hz,IH)，2.29-2.35(m,6H)，2.24(s,3H),2.18-2.22(m,6H),2.00(s,3H)。實(shí)施例114-(8-(2-氯-5-甲基苯氧基Hl，2，4]三唑并4，3-a吡啶-3-基)二環(huán)[2.2.1j庚烷-l-醇在RT將無水月并(35.4mL,1127mmol)加至2-氯-3-溴吡啶(14.5g,75.1mmol)的100mL二噁烷溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流15h,然后冷卻至RT。在減壓除去大多數(shù)溶劑之后，殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮。在乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶，得到化合物11A(12.9g,91%),為固體。LC/MS(m/z)=188(M+H)+?；衔?1A.3-溴-2-肼基吡啶化合物11B.7VM3-溴吡啶-2-基)-4-曱氧基二環(huán)[2.2.1]庚烷-l-碳酰肼在0。C將NMM(3.6mL，32.7mmol)和氯曱酸異丁酯(4.3mL，32.7mmol)加至攪拌的4-曱氧基二環(huán)[2.2.1]庚烷-l-羧酸(4.7g,27.6mmol;參見Adcock,AbeywickremaandKok,/CTzem.，1984，邦，1387-1397)的90mL無水THF溶液。在0。C將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后在0。C添加化合物11A(5.2g,27.7mmol)。在0°C將得到的混合物攪拌30min,接下來在RT攪拌5hr,之后用水終止反應(yīng)。使反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮。通過硅膠色譜(10-50%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到化合物11B(7.0g,75。/。)，為淺黃色泡沫狀固體。HPLCRt(方法A):1.25min。LC/MS(m/z)=340(M+H)+?；衔?1C,8-溴-3-(4-甲氧基二環(huán)[2.2.1庚烷-l-基)-[l，2，4I三唑并[4,3誦a吡咬在RT將水乙酸(glacialacetaticacid)(3mL,52.5m脂l)力口至化合物11B(700mg,2.1mmol)的14mL無水a(chǎn),a，a-三氟曱笨溶液。反應(yīng)在微波反應(yīng)器(EmrysOptimizer,PersonalChemistry,Biotage)中在2000C進(jìn)行30min。在10次反應(yīng)中，總共7g化合物1IB重復(fù)上述反應(yīng)。合并反應(yīng)混合物，然后減壓濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用1NNaOH、水洗滌，用Na2S04干燥，然后濃縮。通過硅膠色譜(20-80%乙酸乙酯的己烷溶液)純化，得到化合物11C(5.7g,86°/0)，為白色固體。HPLCRt(方法A):2.07min。LC/MS(m/z)=323(M+H)+?；衔?1D.4-(8-溴-[l，2，4]三唑并[4，3-a吡啶-3-基)二環(huán)[2.2.1庚烷-l畫醇將化合物11C(500.0mg,1.55mmol)緩慢溶解在48%HBr水溶液(8mL，70.7mmo1)中，接下來添加乙酸酐(3.4mL，36mmol)。將反應(yīng)混合物在120。C加熱14h，冷卻至RT,然后減壓濃縮。用乙酸乙酯稀釋，用1NNaOH、水洗滌,用Na2S04干燥，然后濃縮。通過硅膠色譜(100%乙酸乙酯至5%曱醇的乙酸乙酯溶液)純化，得到化合物11D(445mg,93%)，為白色固體。HPLCRt(方法A):1.59min。LC/MS(m/z)=308(M+H)。實(shí)施例11將2-氯-5-曱基苯酚(69mg，0.49醒ol)和無水Cs2C03粉末(159mg，0.49mmol)加至化合物11D(30mg,0.097mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液。反應(yīng)在4效波反應(yīng)器(EmrysOptimizer,PersonalChemistry,Biotage)中在180°C進(jìn)行3.4hr。添加額外的2-氯-5-曱基苯盼(69mg,0.49mmol)和無水Cs2C。3粉末(159mg，0.49mmol),然后反應(yīng)在180。C再進(jìn)行3hr。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1NNaOH、水洗滌，用MgS04干燥，然后濃縮。通過制備性HPLC純化，得到為白色固體的實(shí)施例11(31mg，66%),為TFA鹽。HPLCRt(方法A):2.90min。LC/MS(m/z)=370(M+H)+。'HNMR(CDC13):57.84(d，7.2Hz,1H)，7.36(d，>/=7.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.05(d，J=8.8Hz,1H)，6.75(t，J=7.2Hz，1H),6.30(d，J=7.2Hz,1H)，2.28-2.40(m,2H),2.33(s，3H),2.23(s,2H),2.12-2.22(m,2H),1.86-2.03(m,4H)。實(shí)施例12至183根據(jù)在實(shí)施例1至11中描述的方法、上述方案圖或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它類似方法，使用其它合適的試劑，合成在表1中的實(shí)施例12至183。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑化物、鹽或前藥，其中W為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R1、R1a、R1b、R1c和R1d取代；R1、R1a、R1b、R1c和R1d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、鹵代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或可供選擇地，可采納R1、R1a、R1b、R1c和R1d中的任意兩個(gè)一起形成稠合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)或螺雜環(huán)基環(huán)；L為鍵、O、S、SO、SO2、烯基、環(huán)烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、SO2NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aSO2、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2a、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aSO2CR2bR2c、SO2NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cSO2，條件是當(dāng)W為苯基時(shí)，L不是鍵；R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；或可供選擇地，可采納R2、R2a、R2b和R2c中的任意兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；R3、R3a和R3b獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-CO2R2a、-CONR2R2a、-SO2NR2R2a、-SOR2a、-SO2R2a、-NR2SO2R6、-NR2CO2R6、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、鹵代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；R4為二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2，2，1]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2，2，1]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5SO2R6、-COR6、-CO2R6、-CO2H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5CO2R6、-SO2R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；在每種情況下，R5獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、COR2a、CO2R2a、SO2NR2R2a或SO2R2a；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R7b和R7c獨(dú)立為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；㈦s芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-NO2、-CN或巰基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中一W為芳基、環(huán)烷基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、R,e和Rw取代；R，、Rla、Rlb、Rc和Rd獨(dú)立為氬、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；⑼榛被?、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；L為鍵、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、SOCR2R2a、S02CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b或CONR5CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R3、1133和1131)獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7;,、R化和R化取代；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自囟素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R71^。R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2,2,1]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SRe、-OCOR^-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和Re取代；在每種情況下，Rs獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、囟代烷基、COR2a或CO2R2a;在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和Rc獨(dú)立為鹵素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中W為芳基、環(huán)烷基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R，、Rla、Rlb、Rk和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d獨(dú)立為氫、囟素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；L為鍵、O、S、SO、S02、NR2、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、OCR2R2a、CR2R2aO、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c或S02NR2CR2aR2b;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、自代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；⑼榛被?、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；R4為二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、畫CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、隱SR6、陽OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、！U和R7e取代；在每種情況下，Re獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R7b和R7e獨(dú)立為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被⒎蓟驶被?、-N02、-CN或巰基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中W為芳基或雜芳基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、R，e和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R，c和R,d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；L為鍵、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2b或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或卣代烷基；R3、1133和11315獨(dú)立為氫、囟素、-OH、畫CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；R4為二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、陽CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7e取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、Rb和R7c獨(dú)立為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被⒎蓟驶被?、-N02、-CN或巰基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中W為芳基或雜芳基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用R"Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；⑼榛被?、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；L為鍵、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2l^CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R^獨(dú)立為氫、卣素、烷基或卣代烷基；R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、Rm和R化取代；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和Rc取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2，1]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-CORe、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、Rb和R7c取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、Rb和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R7b和Rc獨(dú)立為卣素、烷基、囟代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、酰基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。6.權(quán)利要求l的化合物，其中W為芳基，所述芳基任選地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R，c和R,d獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；L為鍵、O、S、SO、S02、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO、S02NR2CR2aR2l^CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R3、Rh和R3b獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、面代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；⑼榛被?、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、-CONR2R2a、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R化取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R7b和R7c獨(dú)立為囟素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中W為芳基，所述芳基任選地用R,、Rla、Rlb、R,c和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；L為鍵、O、S、CR2R2a、OCR2R2a、CR2R2aO或CR2R2aOCR2bR2c;R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氬、鹵素、烷基或鹵代烷基；R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、面代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；⑼榛被?、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；R4為二環(huán)[2，2,2]辛基或二環(huán)[2，2,l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、-COR6、-C02R6、-C02H、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；以及在每種情況下，R7、R7a、R7b和R7c獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；㈦s芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。8.權(quán)利要求1的化合物，其中W為苯基，所述苯基任選地用R"Rla、Rlb、R,c和R，d取代；R,、Rla、Rlb、R,e和R,d獨(dú)立為氬、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；L為O、S、SCH2、OCH2、CH20或CH2OCH2;R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、卣素、-OH、-CN、-N02、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基，所有這些基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-CN、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7e取代；在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基；以及在每種情況下，R7、R7a、R7b和R7e獨(dú)立為自素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷基、環(huán)烷基、氨基、-OH、羥基烷基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、-忖02或-CN。9.權(quán)利要求1的化合物，具有式IA結(jié)構(gòu)R3a其中L選自O(shè)、S、OCH2、CH20CH2和S02NHCH2;以及R3、R3a和R3b獨(dú)立選自氫、鹵素、-CF3、OCF3、烷基或烷氧基；或其中R,、Rla、Rlb、R!c和R!d獨(dú)立為氫、鹵素、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、卣代烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；L為O;R3、1133和11313獨(dú)立選自氫或鹵素；R4為二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2，2,l]庚基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-OCOR6、囟代烷基、面代烷氧基、芳基或雜環(huán)基；以及在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基或環(huán)烷基；或其中L選自O(shè)、OCH2和CH2OCH2;R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基，這兩個(gè)基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7l^。R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2,2,1]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自囟素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COIV-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R化取代；以及在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基或環(huán)烷基；或L選自O(shè)、OCH>CH2OCH2;R4為不同于二環(huán)[2,2，2]辛基或二環(huán)[2，2，l]庚基的稠合或橋連的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、陽OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-SC^R^烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R"取代；以及在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基或環(huán)烷基。10.—種藥物組合物，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1的化合物。11.一種用于治療、預(yù)防或延緩需要I型ll-P-羥基類固醇脫氫酶抑制劑治療的疾病的發(fā)展的方法，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑化物、鹽或前藥給予需要治療的哺乳動(dòng)物患者，W為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、R,e和R!d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和Rd獨(dú)立為氫、鹵素、陽OH、畫CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、由代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、1171)和117(:取代；或可供選擇地，可采納R"Rla、Rlb、R,c和R,d中的任意兩個(gè)一起形成稠合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)或螺雜環(huán)基環(huán)；其中L為鍵、O、S、SO、S02、烯基、環(huán)烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cS02,條件是當(dāng)W為苯基時(shí)，L不是鍵；R2、R2a、R2b和R^獨(dú)立為氫、囟素、烷基或卣代烷基；或可供選擇地，可采納R2、R2a、R2b和R2e中的任意兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基、卣素取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；R3、R3a和R3b獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、面代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、Rb和R7c取代；R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2，l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R化取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SRe、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7t^。R7c取代；在每種情況下，Rs獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2jS02R2a;在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和Rc獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；?、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酖氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。12.—種用于治療、預(yù)防或延緩以下疾病的發(fā)展的方法糖尿病、高血糖癥、肥胖、血脂失調(diào)、高血壓、認(rèn)知缺損、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青光眼和代謝綜合征，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑化物、鹽或前藥給予需要治療的哺乳動(dòng)物患者，W為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、R^和R,d取代；R，、Rla、Rlb、R,c和R,d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；⑼榛被?、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7e取代；其中:或可供選擇地，可采納R,、Rla、Rlb、Rk和Rw中的任意兩個(gè)一起形成稠合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)或螺雜環(huán)基環(huán)；L為鍵、O、S、SO、S02、烯基、環(huán)烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、SO2CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aCR2bR2cS、CR2R2aCR2bR2cSO、CR2R2aCR2bR2cS02，條件是當(dāng)W為苯基時(shí)，L不是鍵；R2、R2a、R化和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；或可供選擇地，可采納R2、R2a、R2b和R2c中的任意兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成環(huán)烷基、鹵素取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；R3、Rh和R3b獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、囟代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b^。R7c，^;R4為二環(huán)[2,2,2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR^-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2，2,2]辛基或二環(huán)[2,2,1]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、陽CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R^取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-ORfi、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；在每種情況下，Rs獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2JS02R2a;在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、Rb和R7c取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和Rc獨(dú)立為卣素、烷基、卣代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、?；㈦s芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被⒎蓟驶被?、-N02、-CN或巰基。13.—種抑制酶I型ll-P-羥基類固醇脫氫酶的方法，所述方法包括將治療有效量的式I化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑化物、鹽或前藥給予需要治療的哺乳動(dòng)物患者，W為芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R,、Rla、Rlb、R^和R,d取代；R,、Rla、Rlb、R,c和R,d獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、閨代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺?；?、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、其中芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7e取代；或可供選擇地，可采納R卜Rla、Rlb、R,e和R,d中的任意兩個(gè)一起形成稠合的芳基、雜芳基、雜環(huán)基環(huán)或螺雜環(huán)基環(huán)；L為鍵、O、S、SO、S02、烯基、環(huán)烷基、NR5、CR2R2a、CR2R2aCR2bR2c、S02NR2、OCR2R2a、OCR2R2aCR2bR2c、CR2R2aO、CR2bR2cCR2R2aO、N(R5)CR2R2a、CR2R2aN(R5)、SCR2R2a、CR2R2aS、CR2R2aSO、CR2R2aS02、SOCR2R2a、S02CR2R2a、CR2R2aOCR2bR2c、CR2R2aSCR2bR2c、CR2R2aS02CR2bR2c、S02NR2CR2aR2b、COCR2R2a、CR2R2aCO、CONR5CR2aR2b、CR2R2aGR2bR2cS、CR2R2aGR2bR2cSO、CR2R2aGR2bR2cS02,條件是當(dāng)W為苯基時(shí)，L不是鍵；R2、R2a、R2b和R2c獨(dú)立為氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；或可供選擇地，可采納R2、R2a、R2b和R2c中的任意兩個(gè)與它們所連接的原子連接一起形成環(huán)烷基、卣素取代的環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；R3、R3a和R化獨(dú)立為氫、鹵素、-OH、-CN、-N02、-C02R2a、-CONR2R2a、-S02NR2R2a、-SOR2a、-S02R2a、-NR2S02R6、-NR2C02R6、烷基、卣代烷基、環(huán)烷基、烷氧基、芳基氧基、烯基、卣代烷氧基、烷基硫基、芳基硫基、芳基磺酰基、烷基氨基、氨基烷基、芳基氨基、雜芳基氨基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和Rc取代；R4為二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基，這兩種基團(tuán)都可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自面素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COIV-CC^-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4為不同于二環(huán)[2，2，2]辛基或二環(huán)[2,2,l]庚基的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自卣素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-CC^R^-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NRsCC^IV-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R化和R7c取代；或R4為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、-OH、-OR6、-SR6、-OCOR6、-CN、-NR5COR6、-NR5S02R6、-COR6、-C02R6、-C02H、-OCONR2R2a、-CONR2R2a、-NR5C02R6、-S02R6、烷基、烷氧基、芳基、氨基、雜環(huán)基或雜芳基，其中所述烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選地用R7、R7a、R7b和R7c取代；在每種情況下，R5獨(dú)立為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、卣代烷基、COR2a、C02R2a、S02NR2R2^S02R2a;在每種情況下，R6獨(dú)立為烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，所有這些基團(tuán)都可任選地用R7、R7a、1171)和117￡:取代；以及在每種情況下，R7、R7a、R化和Rc獨(dú)立為鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、-OH、羥基烷基、酰基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳基氧基烷基、烷基硫基、芳基烷基硫基、芳基氧基芳基、烷基酰氨基、烷?；被?、芳基羰基氨基、-N02、-CN或巰基。全文摘要本發(fā)明提供作為I型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的新穎化合物。I型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑可用于治療、預(yù)防或延緩需要I型11-β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑治療的疾病的發(fā)展。這些新穎的化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽具有式(I)結(jié)構(gòu)，式中W、L、R₃、R_3a、R_3b和R₄如本申請(qǐng)中所定義。文檔編號(hào)C07D471/04GK101238123SQ200680028901公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日發(fā)明者克里斯托弗·B·庫珀,勞倫斯·G·哈曼,俊李,杰弗里·A·羅布爾,王海夏,詹姆士·J·李,阮哲明申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯·斯奎布公司