專利名稱：：用于治療心律不齊的新型氧雜雙哌啶化合物的制作方法用于治療心律不齊的新型氧雜雙哌啶化合物發(fā)明領域本發(fā)明涉及新型藥學上有用的化合物，具體是可用于治療心律不齊的化合物。背景及現(xiàn)有技術心律不齊可定義為心臟搏動速率、規(guī)律性或起f部位的反常，或定義為導致異常激活順序的傳導紊亂。臨床上，心律不齊可通過假定起源部位進行分類(即室上性心律不齊，包括房性和房室心律不齊，和室性心律不齊)和/或通過速率進行分類(即，慢速性心律不齊(慢的)和快速性心律不齊(快的))。在心律不齊的治療中，使用傳統(tǒng)抗心律不齊藥物(其主要通過降低傳導速度來發(fā)揮作用(I類抗心律不齊藥物))在臨床試驗中的負面結果(參閱例如NewEnglandJournalofMedicine,321,406(1989)凈艮道的CardiacArrhythmiaSuppressionTrial(心律不齊抑制試驗)(CAST)結果)，促使開發(fā)一些選擇性延遲心臟再極化并因此延遲QT間隔的化合物。III類抗心律不齊藥物可定義為延長跨膜動作電位持續(xù)期限(其可由向外的K+離子流的阻滯引起，或由向內(nèi)的離子電流的增加引起)和不應性，且不影響心臟傳導的藥物tf迄今為止已知的通過延遲再極化起作用的藥物(III類或其它)的重要不足之一在于它們均顯示出稱為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsadesdepoindes)的促心律不齊作用(proarrhythmia)的獨特形式，這有時可能是致命的。從安全性的角度出發(fā)，這種現(xiàn)象(在服用非心臟藥物，例如吩p塞。秦、三環(huán)抗憂郁藥、抗組胺劑和抗生素時，也導致顯示出同樣的現(xiàn)象)的最小化是提供有效的抗心律不齊藥物時所需要解決的一個關鍵問題。在國際專利申請WO91/07405和WO99/31100、歐洲專利申請306871、308843和655228以及US專利3,962,449、4,556,662、4,550,112、4，459,301和5,468,858,以及期刊論文包括，J.Med.Chem.39,2559，(1996),Pharmacol.Res.,24,149(1991),Circulation,90,2032(1994)和Anal.Sci.9,429，(1993)等中已經(jīng)公開了基于雙哌啶(bispidme)類(3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3:l]壬烷類)的抗心律不齊藥物。在Chem.Ber.，96,2872(1963)中公開了作為新的化學制品的某些氧雜雙哌啶化合物。在WO01/28992中/>開某些其他氧雜雙哌啶化合物在治療心律不齊中的用途。在W002/28863、WO02/28864、WO02/83690和WO02/83691中公開了制備這些氧雜雙哌啶化合物的方法。在WO04/035592中公開了可用于這些制備方法中的酸加成鹽。未公開國際專利申請?zhí)朠CT/SE2005/000890和PCT/SE2005/000891中公開了可用于心律不齊治療中的其它氧雜雙哌咬化合物。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)包含氨基甲酸酯取代的烷基的一組基于氧雜雙哌啶的化合物出人意料地具有使得它們特別適用于治療心律不齊的有利性能。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學上可接受的衍生物:l3其中W表示任選被一個或多個選自卣素和芳基的基團取代的Cw烷基；R"表示H或Cw烷基，后一基團任選被一個或多個的卣素原子取代)；x表示任選被一個或多個選自CM烷基和囟素的基團取代的cM正亞烷基；Y表示d—6正亞烷基，所迷正亞烷基(a)任選被-O-、-C(O)-、-S(O)0.2-、.N(R5a)畫J1-、-1-1^(1151>或-1^-2-115"-間隔，(b)任選被一個或多個選自卣素和甲基的基團和/或單個Cw烷基取代，所述d-6烷基被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、-0-G-R6a、-J、N(R6b)R6e、-N(R6d)-j2曙R6e和陽N(R6f)C(NH)NH2)，和/或(c)任選在沒有連接到另一雜原子(N、O或S原子)的C原子上被選自以下的取代基取代-0-G-R6a、^-N(R6b)R6、、-N(R6d)-J2-R6e和-雖，(冊)麗2;J'和^每次出現(xiàn)時獨立表示-C(0)-、七(0)2-或-00:0)-,其中后一基團中C(O)部分連接到所述J1或J2連接到的N原子上,》或J'也可表示直接鍵，或jS也可表示-[C(0)],.2-N(R，-，其中后一基團中-N(R，-連接到R5c或R6e;G表示直接鍵、-C(O)-或-C(O)O-，其中后一基團中C(O)部分連接到所述基團G連接到的O原子；R"和RW獨立表示H或Cw烷基；R"和R氣R^每次出現(xiàn)時獨立表示Cw烷基(任選被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、芳基和Het1)、芳基或Het2，或R^-R氣R"和R^每次出現(xiàn)時獨立表示H，或當J2表示-C(O)-時，R5c或R6e也可表示H;Het1和HeP獨立表示包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-12元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或多個選自以下的基團取代-OH、氧代基、鹵素、氰基、硝基、Cw烷基、Q-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R7a)R7b、-C(0)R7c、-C(0)OR7d、-C(0)N(R7e)R7f、-N(R7g)C(0)R7h、-S(0)2N(R7i)R7j和-N(R7k)S(0)2R7,Z表示直接鍵、-O-、-C(O)-、-S(0)()-2-、-S(0)2-N(R7n;M^-N(R7p)-S(0)2-;R、Rp獨立表示C卜6烷基或芳基，或R7a-R7k、Rn和Rp獨立表示H;W表示苯基或Heta，后述兩個基團任選被一個或多個RS基團取代；Hef表示包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-12元雜環(huán)基團；W表示-OH、氰基、卣素、硝基、Cw烷基(任選被-N(H)C(0)OR93封端)、d—6烷氧基、-N^lR1^-C(0)R1()e、-C(0)OR1M、-C(0)N(R'。e)R耐、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10l)C(O)N(R100R10k、-N(R阪)S(0)2R9b、-SCOhN^^R1015,-S(0)2R9c、-OS(0)2R9d、-Si(R9e)3和芳基；R9a-R9e每次出現(xiàn)時獨立表示C,-6烷基或苯基，后一基團任選被一個或多個選自以下的基團取代-OH、鹵素、氰基、Cm坑基和Cm烷氧基；R,0a和R艦獨立表示H、Cw烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到4-7元含氮環(huán)；Rio、Ri。P獨立表示H或d-6烷基；和R"-R46獨立表示H或d-3烷基；其中，除非另有說明，否則各芳基任選^皮取代；條件是所述化合物不是(a){2-[7-(2-{4-[(甲基磺?；?氨基〗苯氧基}乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；(b)(2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(c){2-[7-(4-吡啶-4-基丁基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；(d)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(e)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(f)(2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(g)(2-(7-[2-(2,4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(h)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(i)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(j)2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯；(k){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(1){2-[7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(m)[2-(7-{2-[[2-(4_氰基苯氧基)乙基](曱基磺酰碁)氨基]乙基)力-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基氨基甲酸叔丁酯；(n){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基氨基}乙基)-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；或(o)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲基磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。如上所定義的式I化合物，可在下文中稱為"本發(fā)明化合物，，。除非另作說明，本文中所定義的烷基和烷氧基可以為直鏈，或者當存在足夠數(shù)目(即至少三個)碳原子時，其可以為支鏈和/或環(huán)狀的。此外，當存在足夠數(shù)目(即至少四個)碳原子時，這種烷基和烷氧基還可以為部分環(huán)狀/非環(huán)的。這種烷基和烷氧基還可以為飽和，或者當存在足夠數(shù)目(即至少兩個)碳原子時，其可以為不飽和和/或被一個或者多個氧和/或硫原子間隔。除非另作說明，所述烷基和烷氧基還可以被一個或者多個卣素原子且特別是氟原子取代。除非另作說明，本文中所定義的亞烷基可以為直鏈，或者當存在足夠數(shù)目(即至少兩個)碳原子時，其可以為支鏈的。這種亞烷基鏈還可以為飽和，或者當存在足夠數(shù)目(即至少兩個)碳原子時，其可以為不飽和和/或被一個或者多個氧和/或硫原子間隔。除非另作說明，所述亞烷基還可以被一個或者多個鹵素原子取代。當在本文中使用時，術語"芳基"包括CVu)芳基，比如苯基和萘基等等。當在本文中使用時，術語"芳氧基"包括C^o芳氧基，比如苯氧基和萘氧基等等。為了避免產(chǎn)生疑義，本文中所述的芳氧基經(jīng)氧基的O-原子連接在分子的剩余部分上。除非另作說明，芳基和芳氧基可以被一個或者多個以下取代基取代，包括-OH、鹵素、氰基、硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、-l^R^R^-C(0)R1Ge、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R)。g)C(0)R。h、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10")R10p、-S(0)2R9c、畫OS(0)2R9d和/或-Si(R9e)3(其中R9b-R9e和R,-R啤如上所定義)。當被取代時，優(yōu)選芳基被1~3個取代基所取代。當在本文中使用時，術語"鹵素"包括氟、氯、溴和碘?？梢蕴峒暗碾s環(huán)(Het1、HeP和Het"包括含有l(wèi)-4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)并且其中環(huán)體系中原子總數(shù)為5-12個原子的那些雜環(huán)。雜環(huán)(Het1、HeP和Het"基團的特征可為完全飽和、部分不飽和、完全芳香或部分芳香的基團?？梢蕴峒暗碾s環(huán)(Het1、Het2和He。基團包括l-氮雜雙環(huán)[2.2,2]辛基、苯并咪唑基、苯并異喁唑基、苯并二嗜烷基、苯并二氧雜環(huán)庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并吹咱基、笨并嗎啉基、2,1，3-苯并喁二唑基、苯并^悉唑烷基(benzoxazolidinyl)、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶、2,1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2,3-二氫苯并咪唑基、2,3-二氫苯并[b]-呋喃基、1,3-二氫苯并[c]呋喃基、1,3-二氫-2,1-苯并異哺唑基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶基、二氧雜環(huán)己基、呋喃基、六氫嘧啶基、乙內(nèi)酰脲基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并[2,3-b]噻唑基、吲哚基、異喹啉基、異哺唑烷基、異嗜唑基、馬來酰亞胺基、嗎啉基、萘并[l,2-b]呋喃基、哺二唑基、1，2-或1，3-噁嗪烷基(oxazinanyl)、哺唑基、酞。秦基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,l-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、環(huán)丁砜基(sulfolanyl)、3-環(huán)丁烯砜基(3-sulfolenyl)、4,5,6,7-四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并吡唑基、5,6,7,8-四氫苯并[e]-嘧啶、四氫呋喃基、四氫p比喃基、3,4，5,6-四氫-p比啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、3,4,5,6-四氫嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、"塞吩基、漆吩并[5,l-c]吡啶基、硫代苯并二氫吡喃基、三唑基和1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基、咕噸基等?？商峒暗腍eta的值包括吡。定基。適當時，雜環(huán)(Het1、Hef和Hef)基團上的取代基可以位于含有雜原子的環(huán)體系中的任何原子上。雜環(huán)(Het1、He一和Hef)基團的連接點可以經(jīng)含有(適當時)雜原子的環(huán)體系中的任何原子或者可以經(jīng)作為部分環(huán)體系存在的任何稠合碳環(huán)上的原子進行連接。雜環(huán)(Het1、Hef和Hef)基團還可以為N-氧化物或考S-氧化物形式。藥學上可接受的衍生物包括鹽和溶劑化物?？梢蕴峒暗柠}包括酸加成鹽。藥學上可接受的衍生物還包括，在氧雜雙咪啶或其它雜環(huán)氮原子上的CM烷基季銨鹽和N-氧化物。本發(fā)明化合物可以表現(xiàn)出互變異構現(xiàn)象。所有互變異構形式及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且因此可作為對映結構體或非對映異構體存在，并可表現(xiàn)出旋光性。非對映結構體可以利用常規(guī)技術進行分離，例如層析法或分步結晶法。不同的立體異構體可以通過使用常規(guī)技術分離化合物的外消旋體或其它混合物得到分離，例如分步結晶或HPLC技術。另外，所需的旋光異構體可以通過以下方法得到使適當?shù)男庑栽显诓灰鹜庀虿钕虍悩嫽饔玫臈l件下與例如純手性酸進行反應或者進行衍生化，然后通過常A見方法(例如HPLC、進行硅膠層析分離)分離出非對映酯。所有立體異構體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。，縮略語列于本說明書的結尾?？商峒暗谋景l(fā)明化合物包括其中J1和J2不表示-C(O)-的那些化合物?？商峒暗氖絀化合物包括(a)或(b)不是千基-(2-[7-(4-氰芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基〗乙基}-氨基甲酸叔丁酯的那些化合物?？商峒暗钠渌絀化合物包括以下化合物，其中Ri表示任選被苯基取代的5烷基；R2表示H或Cw烷基；X表示任選被囟素(例如F)取代的Cw正亞烷基；Y表示C,—5正亞烷基，所述正亞烷基(a)任選在沒有連接到其它雜原子(N、O或S原子)的C原子之間被0或-N(S(0)2R5e)-間隔，(b)任選被囟素(如F)取代，和/或(c)任選在沒有連接到其它雜原子(N、O或S原子)的C原子上被選自以下的取代基取代-0-R6a、-N(H)R6e和-N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>f表示-OC(0)-,其中后一基團中C(O)部分連接到所述基團f連接到的N原子上；r化和r氣r&獨立表示cM烷基(任選被一個或多個選自卣素(如F)和苯基的基團取代)；或R6a-R6d、R"'和R化每次出現(xiàn)時獨立表示H，或當f表示-C(0)-時，R"或R"可任選表示H;Z表示直接鍵、-O-、-S畫或鄰)2-;R3表示被一個或多個R8基團取代的苯基；R8表示氰基或面素(如F或Cl);R4J-R46都表示H?？商峒暗钠渌絀化合物還包括以下化合物，其中R)表示d.s支鏈烷基(如叔丁基)；112表示H或甲基；X表示任選被F取代的C2-4正亞烷基(如C2或C3正亞烷基)；Y表示Cm正亞烷基，所述正亞烷基(a)任選在沒有連接到其它雜原子(N、O或S原子)的C原子之間被O間隔，\(b)任選被F取代，和/或(c)選在沒有連接到其它雜原子(N、O或S原子)的C原子上被選自-OH和甲氧基的取代基取代；Z表示直接鍵、-S(0)2-或特別是-0-;W表示在2-、6-和/或特別是4-位置被1-3個選自鹵素(如F或Cl)和氰基的基團取代的苯基。本發(fā)明兩個具體實施方案涉及(a)或(b)不是式la化合物的式i化合物，其中式Ia化合物是其中X表示任選被一個或多個選自C4烷基和鹵素的基團取代的C3正亞烷基的式I化合物?？商峒暗腎a化合物包括以下化合物，其中W表示叔丁基；R2表示甲基或特別是H;X表示-(CH2)3-;Y表示C2或特別是C3正亞烷基；Z表示-O-;R"表示在4-位置被氰基取代和任選在2-和/或6-位置被F取代的苯基?？商峒暗钠渌麵a化合物包括其中W表示在4-位置被氰基取代和任選在2-位置被F取代的苯基(如在4-位置被氰基取代的苯基)的那些化合物。本法明其它具體實施方案涉及(a)或(b)不是式Ib化合物的式I和Ia化合物，其中式Ib化合物為其中W用以下結構片段表示的式I或Ia化合物其中波浪線表示連接到Z基團的位置而R"表示F、Cl或特別是t^，R82表示鹵素(如F或C1)而R"表示鹵素(如F或C1)或特別是H?？商峒暗氖絀b化合物包括以下化合物，其中:R1表示叔丁基；R"表示甲基或特別是H;X表示C3或特別是C2正亞烷基;Y表示C3或特別是C2正亞烷基;z表示-o-?？商峒暗氖絀b化合物包括(a)或(b)不是如上所定義的式Ia化合物的那些化合物。式Ia和Ib化合物在下文中也可稱為"本發(fā)明化合物"。可提及的本發(fā)明化合物包括以下實例化合物及其鹽和/或溶劑化物，例如(a)(3-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(b)(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(c)(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(d)(3-(7-[3-(4-氡基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯；(e)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(f)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)曱基氨基曱酸叔丁酯；(g)(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(h)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基卜丙基)氨基甲酸叔丁酯；(i)(3-[7-(4-氰千基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基)氨基甲酸叔丁酯；(0{2-[7-(4-氰芐基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(k)[3-(7-芐基-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；(1)(3-{7-[3-(2,4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯；(m)((2R)-3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯；(n)(3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(o)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)甲基氨基曱酸叔丁酯；(p)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)曱基氨基甲酸叔丁酯；(q)(2-{7-[2-(4-絲苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基曱酸叔丁酯；(r)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)曱基氨基甲酸叔丁酯；(s)(3-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(t)(2-{7-[2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(u)(2-(7-[3-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(v)(2-(7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(w)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(x)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(y)(3-卩-[2-(4-氰基苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基)氨基曱酸叔丁酯；問[2-(7-{2-[(4-氰芐基)氧基]乙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(aa)(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}乙基)氛基甲酸叔丁酯；(ab)(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(ac)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲氧基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(ad)(2-(7-[(2S)-3-(4-絲苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(ae)[2-(7-(3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(af)[2-(7-(2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ag)(3-卩-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(ah)(2-卩-[3-(4-氟苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(&)(2-{7-[3-(4-氯苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基〉乙基)氨基曱酸叔丁酯；(aj)[2-(7-口-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基卜9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(ak)(2-(7-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(al)(2-(7-[3-(2,4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(am)(3-(7-[3-(4-氰基-2-羥基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯?？商峒暗谋景l(fā)明具體化合物包括以下化合物及其鹽和/或溶劑化物(i)以上化合物(a)-(aj);(ii)以上化合物(a)-(aj),而不是以上化合物(k);(iii)以上化合物(aHg);或(iv)以上化合物(a)-(e)。在這方面，可提及的具體化合物包括以下化合物及其鹽和/或溶劑化物(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；或特別是(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯?？商峒暗?2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的具體形式包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在如下表1或表2中詳細列出的20峰和相對強度值的結晶形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表l:(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟-笨氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯A晶型的XRPD峰<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表2:(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氡基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯B晶型的XRPD峰可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯其它晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在以下峰的晶型(a)相對強度超過25。/。的以上表1或表2的26峰(即表1的峰a、b、c、e、i和q或表2的峰A、B和I);(b)相對強度超過10%的以上表1或表2的26峰(即表1的峰a、b、c、e、i、k、1、n和q或表2的峰A、p、G和I);(c)相對強度超過5%的以上表1或表2的26峰(即表1的峰a、b、c、e、h、i、j、k、1、n、q和w或表2的峰A、B、F、G、H、I、N、O、P和X)。上述(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟笨氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯的結晶形式，即A晶型(特征為XRPD測試中存在的所有峰或僅存在選自上表1的某些峰)或B晶型(特征為XRPD測試中存在的所有峰或僅存在選自上表1的某些峰)可還具有存在一個或多個下列其它性能的特征(i)就A晶型而言(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時重量損失不到0.％，和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘)時，熔融溫度(Tm)的起點為約90°C和/或相應的熔融熱為約79J/g;(i)就B晶型而言(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時重量損失不到0.2%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘)時，熔融溫度(Tm)的起點為約90°C和/或相應的夂容融熱為約89J/g;可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基》丙基)氨基曱酸叔丁酯的具體形式包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在如下表3或表4中詳細列出的20峰和相對強度值的結晶形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表3:(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基〉丙基)氨基甲酸叔丁酯A晶型的XRPD峰<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表4:(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯B晶型的XRPD峰可提及(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯的其它晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在以下峰的結晶形式(a)相對強度超過25%的以上表3或表4的26峰(即表3的峰ii或表4的峰6-10、17、19、23、24、27和31);(b)相對強度超過10%的以上表3或表4的26峰(即表3的峰i和ii或表4的峰l-3、6-38、42和43)。上迷(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯的結晶形式，即A晶型(特征為XRPD測試中存在所有峰或僅存在選自上表3的某些峰)或B晶型(特征為一個或多個下列其它性能的特4正(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時顯示重量損失不到0.2%，和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征(帶小孔的齊閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘)時，顯示熔融溫度(Tm)的起點為(i)就A晶型而言，約48。C;和(ii)就B晶型而言，約66°C。可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的具體鹽包括富馬酸或馬來酸鹽?？商峒暗?2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富馬酸鹽的具體形式包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在如下表5中詳細列出的26峰和相對強度值的結晶形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表5:(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富馬酸鹽的XRPD峰可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)M甲酸叔丁酯富馬酸鹽的其它晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在以下峰的結晶形式(a)相對強度超過25。/。的以上表5的26峰(即表5的峰I、II、V、XIII、XVI、XX、XXI和XXVI);或(b)相對強度超過10%的以上表5的26峰(即表5的峰I-III、V、VII、VIII、XIII、XV畫XXVI和XXVIII-XXXI);上述(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富馬酸鹽的結晶形式，即特征為XRPD測試中存在所有峰或僅存在選自上表5的某些峰的那些晶型可還具有存在一個或多個下列其它性能的特征(I)當用熱重分析法表征時，高達110。C時顯示重量損失為約1.4%，和/或(II)當釆用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率0。C/分鐘)時，顯示熔融溫度(Tm)的起點為約120°C?？商峒暗?2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯馬來酸鹽的具體晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在如下表6中詳細列出的20峰和相對強度值的結晶形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表6:(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氣基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯馬來酸鹽的XRPD峰'可提及的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸酯馬來酸鹽的其它晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在相對強度超過25%的上表6的20處的峰(即表6的峰(a)-(d)、(f)誦(l)、(n)、(q)-(z)和(ab》的結晶形式。上述(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯馬來酸鹽的結晶形式，即特征為可還具有存在一個或多個下列其它性能的特征(I)當用熱重分析法表征時，高達110。C時顯示重量損失為約1.2%，和/或(II)當釆用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率0。C/分鐘)時，顯示熔融溫度(Tm)的起點為約90。C?？商峒暗?3-{7-[3-(4-氰基笨氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯的具體鹽包括酒石酸(如L-酒石酸)或氬溴酸鹽。.可提及的(3-{7-[3-(4-氰基笨氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸鹽的具體形式包括特征為在XRPD測試中存在如下表7、表8、表9或表10中詳細列出的26峰和相對強度值的結晶形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表7:(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1j壬-3-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸鹽A晶型的XRPD峰<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表8:(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸鹽B晶型的XRPD峰<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>\表9:(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸鹽C晶型的XRPD峰<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表10:(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯L-酒石酸鹽D晶型的XRPD峰可提及的(3-{7-[3-(4-氰基笨氧基)-丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸鹽的其它晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在以下峰的結晶形式(a)相對強度超過25%的以上表7、表8、表9或表10的26峰(即表7的峰(A)-(C)、(I)-(N)、(P)、(Q)和(S)，表8的峰(1)，表9的峰(I)、(VI)、(XIII)和(XX)或表10的峰(l)、(3)、(10)-(13)、(15)和(17));或(b)相對強度超過10%的以上表7、表8、表9或表10的26峰(即表7的峰(A)-(D)、(F)-(N)、(P)-(V)、(X)和(Y),表8的峰(i)、(ii)、(v)、(viii)、(x)、(xii)、(xiv)、(xvi)、(xix)、(xxi)和(xxii),表9的峰(I)、(IV)、(VI)、(IX)、(X)、(XIII)、(XIV)、(xvi)陽(xxn)和(XXIV)或表10的峰(1)-(3)、(6)誦(13)、(15)-(19)和(21))。上述(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯L-酒石酸鹽的結晶形式，即A晶型(特征為XRPD測試中存在所有峰或僅存在選自上表7的某些峰)、B晶型(特征為XRPD測試中存在所有峰或僅存在選自上表8的某些峰)或C晶型(特征為XRPD測試中存在所有峰或僅存在選自上表9的某些峰)可還具有存在一個或多個下列其它性能的特征W就A晶型而言(I)當用熱重分析法表^f正時，高達110°C時重量損失為約1.0%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘)時，熔融溫度(Tm)的起點為約134C;①就B晶型而言(I)當用熱重分析法表^(正時，高達60°C時重量損失為約1.8%，和/或'(II)當采用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘)時，熔融溫度(Tm)的起點為約90°C;(iii)就C晶型而言，當采用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘)時，熔融溫度(Tm)的起點為約86。C。可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氫溴酸鹽的具體晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在如下表11中詳細列出的2e值和相對強度峰的結晶形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表11:(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯氫溴酸鹽的XRPD峰可提及的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯氫溴酸鹽的其它晶型包括特征為在X射線粉末衍射(XRPD)測試中存在以下峰的結晶形式(a)相對強度超過25。/。的以上表11的26峰(即表11的峰a-d、k、o和r);或(b)相對強度超過10%的以上表11的26峰(即表11的峰a-d、h、k、m、o-t、x、y和aa)。上述(3-{7-[3-(4-氛基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸酯氫溴酸鹽的結晶形式，即特征為XRPD測試中存在所有峰或僅存在選自上表11的某些峰的那些晶型可還具有存在一個或多個下列其它性能的特征(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時顯示重量損失為約1.9%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征(帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘)時，顯示熔融溫度(Ttn)的起點為約114°C。制備式I、Ia和Ib化合物可通過與本領域中技術人員已知方法類似的方法制備(如WO01/28992、WO02/83690、WO02/83691、WO02/28863、WO02/28864和WO2004/035592中描述的方法，所述文獻的公開內(nèi)容通過引用結合于本文中)。因此，本發(fā)明提併制備式I、Ia和Ib化合物的方法，所述方法包括(a)使式II化合物與式III化合物反應，例如在室溫至回流溫度(例如約60。C)下，在適當?shù)膲A(例如三乙胺、碳醆鉀或者碳酸氫鹽(比如碳酸氫鈉))和適當?shù)娜軇?例如二氯甲烷、氯傳、乙腈、N,N-二曱基甲酰胺、THF、甲苯、MIBK、水、低級烷醇(例如乙醇)或其混合物(如甲苯或MIBK和水的混合物))存在下進行，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中R3、R41-R46、Y和Z如上所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中匸表示合適的離去基團(如卣素(例如氯或溴)或RaS(0)20-，其中Ra表示d-8烷基、d—8全氟烷基或苯基，后一基團任選被一個或多個選自以下的基團取代C"烷基(例如甲基)、鹵素和硝基；而X、W和W如上所定義；(b)使式IV化合物與式V化合物反應，例如在室溫至回流溫度(例如約60。C)下，在適當?shù)膲A(例如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉或鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(如NaHC03)或堿金屬氫氧化物(如NaOH))和適當?shù)娜軇?如Cw烷醇(如IPA)、水、芳族烴(如甲奉)、酮(如MIBK)、乙腈或其混合物(如Cw烷醇、甲苯或MIBK和水))存在下進行其中R1、R2、R氣R"和X如上所定義,其中L1、R3、Y和Z如上所定義;(c)就其中X基團包含在連4姿到氧雜雙哌p定N原子的連接點的CH2部分的式i化合物而言，z使如上所定義的式n化合物與式vi化合物反應，例如在本領域技術人員已知的爭件(例如在室溫(15-25。C)下，在適當?shù)娜軇?如二氯曱烷或C—3烷醇)和任選Lewis酸和質(zhì)子源下(如乙酸等羧酸)存在下)進行；然后在還原劑(如NaBH3CN)存在下進行還原，例如在本領域技術人員已知的條件下(例如在室溫(15-25。C)下，在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷或Cw烷醇)存在下)進行，0、^""X3一KVVIH、R2其中Xa表示任選被一個或多個選自C,—4烷基和卣素的基團取代的d-3正亞烷基而W和I^如上所定義；(d)就其中Y基團包含-CH2CH(OH)CHr部分的式I化合物(其中CH2基團形成連接到氧雜雙哌啶N原子的連接點)而言，使如上所定義的式IV化合物與式VII化合物反應，例如在較高溫度(例如60。C-回流溫度)下，在適當溶劑(例如低級烷醇(如IPA),乙腈或低級烷醇和水的混合物)存在下進行，oVII任選為對映異構體或富對映異構體形式，其中Ya表示直接4定或C"正亞烷基，所述亞烷基為(1)任選被-O-、-C(O)-、誦S(0)()—2-、-N(R5a)-J'-、^-NCRSbpH-NGJ2-!^)-間隔，(2)任選被一個或多個選自卣素和甲基的基團和/或單一Cw烷基取代，所述d—6烷基被一個或多個選自如下的基團取代鹵素、-0-G-R6a、-J'誦N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6^。-N(R6f)C(NH)NH2)，和/或(3)任選在不連接到另一雜原子(N、0或S原子)的C原子上被選自如下的取代基取代-0-G-R6a、-y-hKR615)!^-,-N(R6d)-J2-R6e和-N(R6f)C(NH)NH2,而R3、R5a-R5c、R6a-R6f、J1、J2、G和Z如上所定義；(e)就其中Z表示O的式I化合物而言，使式Vila化合物與如下定義的式IX化合物在Mitsunobu條件下反應，例如在15-60°C在合適膦(如三苯基膦等三芳基膦)、合適脫水劑(如偶氛二羧酸二異丙基酯等偶氮二羧酸二烷基酯)和反應惰性溶劑(如二氯甲坑)存在下進行<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>其中R1、R2、R41-R46、X和Y如上所定義，；(f)就其中X或Y表示被鹵素取代的亞烷基的式I化合物而言，采用合適囟化劑(如其中鹵素基團為F的化合物與二乙M三氟化硫反應)取代其中X或Y表示被OH取代的亞烷基的相應式I化合物；(g)采用本領域中技術人員熟知的技術使一個R8取代基轉(zhuǎn)變成另一R8取代基；(h)采用本領域中技術人員熟知的技術(如氯化)引入一個或多個(其它)R8取代基；或(i)就式I化合物的酸加成鹽而言，使相應的式I化合物與酸反應。如果存在式I化合物(或這種化合物的鹽)的不同結晶形式，可通過式I化合物(或其鹽)在不同條件下結晶獲得。例如(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯可通過從溶劑中結晶(如通過在40-5。C下，從二異丙基醚(IPE)和異丙醇(IPA)的混合物結晶)獲得。具體地講，一種晶型(以上A晶型)可通過(如通過HPLC面積分析確定的純度不到100%(例如99-100。/。純度)的原料)從IpE/IPA的約5:1混合物(任選包含微量甲苯和/或MIBC)結晶獲得，而另一晶型(以上B晶型)可通過(如通過HPLC面積分析確定的純度為100。/。的原料)從IPE/IPA的約10:1混合物結晶獲得。此外，可通過以下方法獲得(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(i)一種晶型(以上A晶型)通過從(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯在乙酸乙酯和(殘余)甲苯混合物中的溶液蒸發(fā)溶劑，然后室溫下靜置，減壓下除去溶劑殘余物，機械處理(如用刮刀攪拌)所得油/晶體混合物，接著在室溫下進一步減壓干燥，和(ii)另一晶型(以上B晶型)，通過室溫(如25。C)下制備A晶型在水或丙-2-醇中的漿液或40°C下制備A晶型晶體在水或庚烷中的漿液，或在54。C使所述材料從溶液(如在水中的溶液)中結晶。同樣，可通過以下方法獲得(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸私丁酯L-酒石酸鹽(i)一種晶型(以上A晶型)，通過(如在室溫(如25。C)-5。C的任意溫度下)從乙醇結晶，然后40°C下真空干燥24小時，從乙酸異丙酯和乙醇的混合物結晶，或從在丙酮中的飽和溶液結晶(所述溶液通過在50。C將L-酒石酸溶解于丙酮(每25mL丙酮1gL-酒石酸)，然后將(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)-氨基曱酸叔丁酯加入溫溶液，再減壓蒸發(fā)50。/。體積溶劑，然后使所得溶液冷卻)；(ii)另一晶型(以上B晶型)，通過在室溫(如20-25。C)-40。C制備A晶型在水中的漿液；和(hi)另一晶型(以上C晶型)，通過在54-71。C制備A晶型在水中的漿液。式II、III、IV、V、VI、VII和Vila可按照或通過與WO01/28992、WO02/28863、WO02/28864、WO02/83690、WO02/83691和WO2004/035592中描述或提及的方法的類似方法刮備，所述文獻的公開內(nèi)容通過引用結合于本文中。然而，制備特殊中間物的具體路線如下所述。式V化合物可通過任一以下路線制備，其中L1表示面素而Z表示O:(a)采用適當面化劑取代式VIII的相應化合物，例如在本領域中技術人員已知的條，下進行O——Y——OHV川其中R3和Y如上所定義；或(b)使式IX的相應化合物與式X化合物反應，例如在本領域中技術人員已知的條件下進行(如在較高溫度(如50-70。C)下在合適的堿(如K2C03)和合適的溶劑(如DMF或乙腈)存在下反應)R3-OHIX其中R"如上所定義的，L2-Y-L2X其中各I^基團表示鹵素。式V化合物，其中L1表示11$(0)20-而Z表示O,可通過如上定義的式VIII的相應化合物與式XI化合物反應制備，例如在本領域技術人員已知的條件下進行(如在-25。C-室溫下在合適的堿(如三乙胺或K2C03)、合適的溶劑(如甲苯、二甲苯、4-甲基-2-戊酮、乙腈、DCM或其混合物)和任選合適的催化劑(如三甲胺鹽酸鹽)存在下反應):其中！^表示卣素(如Cl)或RaS(0)20-而Ra如上所定義。式Vila化合物可通過如上定義的式IV化合物與如下定義的式XII化合物反應制備，例如在本領域中技術人員已知的條件下進行(如在50-80。C下、在合適的堿(如K2C03)和合適的溶劑(如乙腈)存在下反應)。似方法制備。然而，下列方法特別有用。(a)式VIII化合物可通過式IX的相應化合物與式XII化合物反應制備，例如在本領域中技術人員已知的條件下進行(如在50-00°C下、在合適的堿(如K2C03)和合適的溶劑(如甲苯、4-曱基-2-戊酮或乙腈)存在下反應)L2-Y-OHXII其中17和Y如上所定義。(b)式VIII化合物，其中R3表示結構片段<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>其中R幻如上所定義，可通過式XIII的相應化合物與式XIV化合物反應獲得，例如在本領域中技術人員已知的條件下進行(如在室溫(如25°C)-100°C下、在合適的堿(如叔丁醇鉀等堿金屬醇化物)存在下反應)RaS(0)rL其中1^和R"如上所定義的，HO-Y畫OHXIV其中Y如上所定義。(c)式VIII化合物，其中Y表示(CH2)2，可通過式IX的相應化合.物與式XV化合物反應制備，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>例如在本領域中技術人員已知的條件下進行(例如在較高溫度(如80。C以上，如約120-130。C)下、在季銨鹽如卣化四正丁基銨(如溴或捵化四丁基銨)和合適的溶劑(如二甲苯等烴溶劑)存在下反應-參見，例如US4,885，396,所述文獻的公開內(nèi)容通過引用結合于本文中)。式IX、X、XI、XII、X川、XIV、XV及其衍生物或者可以市場獲得，或者根據(jù)標準技術使用適當?shù)娜軇┖头磻獥l件，由可輕易獲得的原料通過常規(guī)合成方法獲得。采用本領域技術人員熟知的工藝，可以將本文中定義的化合物中的芳基(例如苯基)和(如果適當)雜環(huán)基團上的取代基轉(zhuǎn)化為其它要求的取代基。例如，鞋基可以轉(zhuǎn)化為烷氧基，苯基可卣化而得到卣代苯基，硝基可還原而得到氨基，卣素可被氰基替換等等。本領域技術人員還可以理解，某些式I化合物中的標準取代基或者官能團的互變和轉(zhuǎn)化將提供其它式I化合物。例如，羥基可還原為亞烷基或轉(zhuǎn)化為卣素。本發(fā)明化合物可利用常規(guī)技術從它們的反應混合物中分離出來。本領域技術人員應當理解，在上述方法中，中間體化合物的官能團可以或者可能需要通過保護基團進行保護。需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氬吡喃基和烷基羰基(例如，甲基羰基和乙基羰基)。合適的苯氧基保護基包括烷(如醚)基，如甲基。合適的氨基保護基包括千基、磺酰胺基(例如，苯磺酰胺基)、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基或千氧基叛基。合適的脒基和胍基保護基包括，氧基羰基。合適的羧酸保護基包括Cw烷基或千基酯。官能團的保護和脫保護可在任何上述反應步驟之前或之后進行。所述保護基可根據(jù)本領域l支術人員熟知的技術和如下文所述的技術除去。，保護基的應用已7^開于"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機化學中的保護基)"，J.W.F.McOmie編輯，PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)"，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。本領域技術人員應當理解，為了以其它方式、并且在某些情況下更為便利的方式獲得本發(fā)明化合物，本文中所提及的各個工藝步驟可以以不同順序進行，和/或單個反應可在整個合成路線的不同階段進行(即可以對先前所述與特定反應相關的不同中間體加上取代基和/或?qū)ζ溥M行化學轉(zhuǎn)化)。這取決于以下因素比如存在于特定反應底物上的其它官能團的性質(zhì)、關鍵中間體的可獲得性以及欲采用的保護基策略(如果需要)等。很明顯，所涉及的化學類型將影響用于所述合成步驟的試劑的選擇、所用的俸護基的需要及其類型和完成合成的順序。本領域技術人員還應當理解，雖然可在最終的脫保護階段之前制得的一些受保護的式I化合物衍生物，它們本省可能不具有藥理活性，但是它們可非胃腸道給藥或口服給藥，之后在體內(nèi)代謝從而形成具有藥理活性的本發(fā)明化合物。因此，這樣的衍生物描述為"前藥"。此外，一些式I化合物可作為其它式I化合物的前藥。所有式I化合物的前藥都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。一些上述中間體是新的。因此在此本發(fā)明的另一方面提供(A)式III化合物，其中X表示-(CH2)3-而L'表示RaS(0)20-，R"表示甲基、苯基(任選被2或3個甲基取代，如苯基或2,4,6-三曱基苯基)、硝基苯基(如2-、3-或4-硝基苯基)或氯苯基(如2-、3-或特別是4-氯苯基)；(B)式V化合物或其受保護衍生物，其中L'表示溴，特別是RaS(0)20-,Z表示O而R3表示結構片段CN其中Ra和R"如上所定義；和(C)式VIII化合物或其受保護^"生物，其中R3表示結構片段:CN其中R"如上所定義。以上(B)和(C)定義的化合物，其中匸表示1^(0)20-，可任選分XVICN其中R83、Ra和Y如上所定義。可提及的式V、XV和XVI化合物包括其中各基團如下定義的那些化合物，其中Y表示-(012)4-、-(012)3-或特別地-(CH2)2-;R83表示H。針對式XV化合物可提及的Ra值包括任選被一個或多個(如1-3個)甲基取代的苯基(如2,4,6-三甲基苯基，或特別是4-甲基苯基)。可提及的具體式V化合物，其中U表示溴，包括4-(2-溴乙|1^)-3-氟節(jié)腈。可提及的具體式XV化合物包括甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯。可提及的具體式XVI化合物包括3-氟-4-(2-羥乙氧基)芐腈。醫(yī)藥用途本發(fā)明化合物是有用的，這是因為它們具有藥理學活性。因此，它們可以用作藥物。因此，本發(fā)明的另一方面提供了用作藥物的本發(fā)明化合物。具體地講，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出了心肌電生理學活性，例如在下述測試中證實。由此，預期本發(fā)明化合物可用于預防和治療心律不齊，特別是房性和室性心律不齊。由此，本發(fā)明化合物可用于治療或預防其中確認心律不齊起主要作用的心臟病或者與心臟病相關的適應征，包括局部缺血性心臟病、心臟病驟然發(fā)作、心肌梗塞、心力衰竭、心臟手術和血栓栓塞性病癥。在心律不齊的治療中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以選擇性地延遲心臟復極化和增強不應性。本發(fā)明的另一方面提供了治療心律不齊的方法，所述方法包括給藥患有或易患該病癥的人治療有效量的本發(fā)明化合物。藥物制劑本發(fā)明化合物通常以藥物制劑的形式口服、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)給藥、通過吸入給藥或者通過任何其它非胃腸道途徑給藥，所述藥物制劑是在藥學上可接受的劑型中含有游離堿或者無毒有機或無機酸加成鹽形式的活性成分。取決于欲進行治療的病癥和患者以及給藥途徑，所述組合物可以以不同劑量給藥。本發(fā)明的另一方面提供了藥物制劑，所述藥物制劑包括本發(fā)明化合物，同時混合有藥學上可^^受的輔藥、稀釋劑或者載體。在人類治療中，本發(fā)明化合物的合適日劑量為在口服給藥時為約0.005~50.0mg/kg體重，在非胃腸道給藥時為約0.005~15.0mg/kg體重。在人類治療中，本發(fā)明化合物的優(yōu)選日劑量為在口服給藥時為約0.005-20.0mg/kg體重，在非胃腸道給藥時為約0.005~10.0mg/kg體重。本發(fā)明化合物還可與用于治療心律不齊和/或心臟血管病癥的任何其它藥物組合。因此，本發(fā)明另一方面提供組合產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包括(A)如上所定義的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的衍生物；和(B)抗凝血劑，.其中組分(A)和(B)各自與藥學上可接受的輔藥、稀釋劑或載體混合而配制。這種組合產(chǎn)品用來給予本發(fā)明化合物和其它治療劑，且因此可或者作為獨立制劑提供，其中這些制劑中至少一種包含本發(fā)明化合物而至少一種包含其它治療劑，或者可作為組合制劑提供(配制)(即作為包含本發(fā)明化合物和其它治療劑的單一制劑提供)。因此，本發(fā)明還提供(1)藥物制劑，所述制劑包含如上所定義的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的衍生物、抗凝血劑和藥學上可接受的輔藥、稀釋劑或栽體J和(2)—套試劑盒，所述試劑盒包括以下各組分(a)藥物制劑，所述制劑包括如上所定義的本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的衍生物，同時混合有藥學上可接受的輔藥、稀釋劑或載體；和(b)藥物制劑，所述制劑包括抗凝血劑以及藥學上可接受的輔藥、稀釋劑或栽體，所述組分(a)和(b)各自以適于與另一組分組合給藥的形式提供。當用于本文中時，術語"抗凝血劑"包括一種選自以下的物質(zhì)阿斯匹林、華法林、依諾肝素、肝磷脂、低分子量肝磷脂、西洛他唑、氯吡格雷、噻氯匹定、替羅非班、阿昔單抗、潘生丁、血漿蛋白組分、人白蛋白、低分子量葡聚糖、羥乙基淀粉、瑞替普酶、阿替普酶、鏈激酶、尿激酶、達肝素、非可司亭、immunoglogulin、銀杏內(nèi)酯B、水蛭素、福羅帕泛、羅塞帕泛、比伐蘆定、硫酸皮膚素mediolanum、eptilibatide、替羅非班、栓調(diào)蛋白、abcxmab、低分子量硫酸皮膚素-opocrin、重組人凝結因子VIIa、阿加曲班、戊聚糖鈉、替法可近(tifacogin)、來匹盧定、地西盧定、OP2000、羅西非班、依諾肝素鈉、人血紅蛋白(Hemosol)、牛血紅蛋白(Biopure)、人血紅蛋白(Northfield)、抗凝血酶III、RSR13、口服肝磷脂(Emisphere)轉(zhuǎn)基因抗凝血酶III、H37695、依諾肝素鈉、mesoglycan、CTC111、比伐盧定(bivalirudin)及其任何衍生物和/或組合物?？商峒暗木唧w抗凝血劑包括阿斯匹林和華法林。術語"抗凝血劑，，還包括凝血抑制因子。可以提及的凝血抑制因子包括低分子量凝血抑制因子。本領城熟練技術人員可以理解術語1氐分子量凝血抑制因子，'，并且其包括任何將凝血因子抑制至可試^^確定的程度(通過體內(nèi)和/或體外試驗確定)的物質(zhì)(例如化合物)的組合物，并且所述物質(zhì)的分子量低于約2,000，優(yōu)選低于約1,000。優(yōu)選低分子量凝血抑制因子包括低分子量肽基、氨基酸基、和/或肽類似物基凝血抑制因子及其衍生物。本領域技術人員應當充分理解，術語"低分子量肽基、氨基酸基和/或肽類似物基的凝血抑制因子"包括具有1-4個肽鍵的低分子量凝血抑制因子，并且包括由Claesson發(fā)表在BloodCoagul.Fibrin.5,411(1994)的綜述論文中所述的那些以及公開于US專利No4，346,078、國際專利申請WO93/11152、WO93/18060、WO93/05069、WO94/20467、WO94/29336、WO95/35309、WO95/23609、WO96/03374、WO96/06832、WO96/06849、WO96/25426、WO96/32110、WO97/01338、WO97/02284、WO97/15190、WO97/30708、WO97/40024、WO97/46577、WO98/06740、WO97/49404、WO97/11693,、WO97/24135,WO97/47299、WO98/01422、WO98/57932、WO99/29664、WO98/06741、WO99/37668、WO99/37611、WO98/37075、WO99/00371、WO99/28297,WO99/29670、WO99/40072、WO99/54313、WO96/31504、WO00/01704和WO00/08014以及歐洲專利申請648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459和623596中的那些，所有文獻的公開內(nèi)容通過引用結合于本文中。在本申請中，凝血抑制因子衍生物包括化學改性物(具活性或者惰性的，如酯、前藥和代謝產(chǎn)物)和任何這些物質(zhì)的藥學上可接受的鹽以及溶劑化物(比如水合物)，和任何上述鹽的溶劑化物。優(yōu)選低分子量肽基的凝血抑制因子包括已知為"凝血酶原抑制劑(gatmns)"的那些?？梢蕴峒暗木唧w凝血酶原抑制劑包括HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H(已知為伊諾加群)和HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(已知為美拉加群)(分別參見國際專利申請WO93/11152和WO94/29336和其中包含的略語表)。國際專利申請WO97/23499公開了多種可以用作凝血抑制因子前藥的化合物。所述前藥具有以下通式其中IT表示H、千基或者Cwo烷基，Rb(其替代Pab-H脒基單元中的一個氫原子)表示OH、OC(O)RC或者C(O)ORd,RC表示C,-n烷基、苯基或者2-萘基，和Rd表示Cw2烷基、苯基、C,-3烷基苯基或者2-萘基。優(yōu)選的化合物包括RaOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Ra表示千基或者Cw0烷基，例如乙基或者異丙基，特別是EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-PabOH?；钚阅种埔蜃颖旧硪言赪O94/29336中公開?？商峒暗钠渌头肿恿磕种埔蜃影╓O02/44145中公開的那些，如以下通式的化合物或其藥學上可接受的衍生物其中RC表示-OH或-CH20H;R'表示至少一個任選面素取代基；W表示一個或兩個Cw烷氧基取代基，所述取代基的烷基部分本身被一個或多個氟取代基取代(即W表示一個或兩個氟(C,-3)烷氧基)；Y表示-CH2-或-(CH2)r;和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>R表示式I(i)或I(ii)的結構片段:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>其中R"表示H或一個或多個氟取代基；R5表示H、OR6或C(0)OR7;W表示H、C,-H)烷基、Ci-3烷芳基或Cw烷氧基芳基(后述兩個基團的烷基部分任選被一個或多個氧原子間隔，而后述兩個基團的芳基任選被一個或多個選自以下的取代基取代卣素、苯基、甲基或甲氧基，后述三個基團也任選被一個或多個卣素取代基取代)；R表示Cwo烷基(后一基團任選被一個或多個氧原子間隔)或Cw烷芳基或Cw烷氧基芳基(后述兩個基團的烷基部分任選被一個或多個氧原子間隔，而后述兩個基團的芳基部分任選被一個或多個選自如下的取代基取代卣素、苯基、甲基或曱氣基，后述三個基團也任選被一個或多個卣素取代基取代)；和XpX2、X3和X4中的一個或兩個表示-N-而其它表示-CH-。已發(fā)現(xiàn)以上通式的化合物(其中115不為H)可用作凝血抑制因子的前藥(所述凝血抑制因子包括其中W為H的以上通式的相應化合物)?？商峒暗腤O02/44145中7>開的特定化合物包括以下通式的那些其中R2表示-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2F或-OCH2CHF2;R5表示H或OR6;和W表示甲基、乙基、正丙基、異丙基或環(huán)丁基。在此方面，可提及的在WO02/44145中公開的更特別的化合物包括凝血抑制劑Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab及其甲氧基脒基前藥Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(0)-Aze-Pab(OMe)。本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們能夠有效抗心律不齊。本發(fā)明化合物優(yōu)于現(xiàn)有技術中的化合物，具體地講，更有效、選擇性更強和/或總清除率減少。這些優(yōu)點可在實際使用中提供相應有用性能。例如，當用作藥物制劑時，本發(fā)明化合物可具有較低的日臨床劑量、更長的作用時間和/或改善的副作用。與現(xiàn)有技術中已知的化合物相比，本發(fā)明化合物還可具有以下優(yōu)點它們可能更為高效、毒性更低、活性范圍更寬(包括表現(xiàn)出任何i類、ii類、in類和/或iv類活性的組合(尤其是除m類活性以外還有i類和/或iv類活性))、更有效、作用持續(xù)時間更長、產(chǎn)生更少的副作用(包括更低的前心律不齊，例如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)、更易于吸收或者真有其它有用的藥理學性能。生物試驗試驗A在麻醉豚鼠中的主要電生理學作用使用體重為500-1000g的豚鼠。在實驗煎將動物飼養(yǎng)至少一周，在此期間它們可以自由攝取食物和自來水。通過腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(50-60mg/kg)奉進行麻醉，并且將導管插入一支頸動脈內(nèi)(用于記錄血壓和采集血樣)和一支頸靜脈內(nèi)(用于輸注藥物)。將針狀電極置于四肢上以記錄ECGs(leadII)。將熱敏電阻置于直腸中并且將動物放置在加熱墊上，把直腸溫度設置為37.5-38.5°C。進行氣管切開術，使用小動物通風機給動物人工換氣(空氣)，將血液氣體設置為該類動物的正常范圍內(nèi)。為了降低自主影響，在開始試驗前15分鐘，將頸口中的兩條迷走神經(jīng)都切斷，并靜脈內(nèi)給予0.5mg/kg普萘洛爾。通過左側胸廓切開術暴露出左心室心外膜，并且在左心室壁上應用記錄單相動作電位(MAP)的專門設計的吸入電極。將電極保持在能夠記錄可接受的信號的位置上，否則它將移動至新的位置。將雙極電極夾在左心房上。用定制的恒電流刺激器進行調(diào)步(lms持續(xù)時間，舒張閾的兩倍)。在每次研究的五分鐘時間內(nèi)，將心臟的節(jié)律定步為超出正常竇速率30秒鐘。在每次30秒定步頻率的最后10秒和之后的竇節(jié)律分鐘的最后IO秒期間，在個人電腦上收集MAP信號、血壓和鉛IIECG(采樣頻率1000Hz和每次采樣周期為IO秒)。使用定制程序?qū)π盘栠M行處理(PharmLabv4.0)。在定步和竇旋律期間，測試操作由間隔3分鐘的兩次基準對照記錄組成。在第二次對照記錄后，將第一次劑量的測試物以0.2mL/kg的體積輸注到頸靜脈導管內(nèi)，輸注30秒。三分鐘后開始定步，并進行新的記錄。前次劑量給藥五分鐘后，給藥下一劑量的測試物質(zhì)。在每次實驗期間連續(xù)給藥6-10次。數(shù)據(jù)分析在該分析中測定的多個變量中，選擇3個變量作為比較和選擇活性化合物的最重要變量。所選的3個變量是在定步期間在75%再極化的MAP持續(xù)時間，在定步期間的心房-心室(AV)傳導時間(定義為心房跳動與心室MAP開始之間的時間間隔)和心搏率(定義為竇節(jié)律期間的RR間隔)。對心臟收縮和心臟舒張血壓進行測定，以判斷麻醉動物的血動力學狀態(tài)。此外，對ECG進行檢查以獲知心律不齊和/或形態(tài)的改變。將兩個對照記錄的平均值設定為零點，并且將測試物連續(xù)給藥后記錄的作用表示為該值的百分比變化。通過將這些百分比值相對于每個記錄前施用的累積劑量繪圖，可構建劑量-反應曲線。通過這種方法，每個實驗可以產(chǎn)生3條劑量反應曲線，一條關于MAP持續(xù)時間，一條關于AV傳導時間，一條關于竇頻率(RR時間間隔)。對用一種測試物進行的所有實驗的平均曲線進行計算，并從平均曲線中推導出效力值。在這些實驗中的所有劑量-反應曲線都是通過線性連接所獲得的數(shù)據(jù)點來構建。使用與基準相比將MAP持續(xù)時間延長10%的累積劑量作為評價測試物的III類電生理學效力的指數(shù)(D,o)。試驗B用于檢測HERG通道阻斷劑的Rb、流量測定在心臟快速延遲整流器電流lKr作用下，人類ether-a-go-go相關基因(HERG)編碼柵極電壓K+通道。利用基于穩(wěn)定表達HERG-頻道的中國倉鼠卵巢細胞去極化誘發(fā)的Rb+，流量的高流通量官能測定，對HERG通道阻斷的IC5Q值進行確定。在補充有10%FBS和0.6mg/mL潮霉素B的HamF12(LifeTechnologies31765-027)中對細胞進行培養(yǎng)并且其通常每周繁殖兩次。為了進行試驗研究，將細胞以15,000細胞/孔的密度置于Falcon，384-孔組織培養(yǎng)-處理黑色-壁清潔-底部板的板中，并且隨后在細胞培養(yǎng)培養(yǎng)器中，在37'C下將其培養(yǎng)過夜。培養(yǎng)過夜之后，對細胞板進行洗滌并且將Rb+-《載緩沖液(含有Rb+的生理緩沖液)加入其中。然后將細胞板配藥3小時，隨后對其進行洗滌。在上述洗滌之后，將試驗化合物加入其中。然后再將細胞板培養(yǎng)10分鐘，并且在此次培養(yǎng)之后，增加外部K+濃度以對細胞進行去極化和對HERG通道進行活化。在對升高的K+濃度曝置十分鐘后，將上清液轉(zhuǎn)入新的微板中，以隨后利用原子吸收光語分析對Rb+含量進行測定。將基本Rb+流量(僅僅接收洗滌緩沖液的孔中的上清液中的Rb+含量(mg/L)定義為100%抑制作用，并且將受激的Rb+流量(僅僅暴露于升高的外部鉀濃度的孔的上清液中的Rb+含量(mg/L))定義為0%抑制作用?；衔锘钚员硎緸?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>A:容納試驗化合物+升高的外部K+的孔中的Rb+含量基本Rb+流量。受激的Rb+流量。本發(fā)明通過以下實施例進4亍說明。BC實施例一般實驗操作質(zhì)譜在以下一種儀器上進行記錄MUX(8)LCT、ZQ質(zhì)譜儀和Quattromicro,都得自WatersMicromass。LC-MS:使用Agilent1100SeriesModules在SytiergiMAXRP(3x50C12,4pm顆粒)上用梯度洗脫進行分離。樣品使用Waters2700SampleManager進行注射。流動相應用5%-95%乙腈的一般梯度。使用含有10mM乙酸銨或者5mM曱酸銨/5mM甲酸的緩沖液。質(zhì)譜釆用裝備有電噴射或ESCI界面、轉(zhuǎn)換正負離子化模式的WatersZQ2000進行記錄。通過Agilent1100PDA對UV光譜進行收集和通過SedereSedex55或者75收集汽化的光散射(ELS)信號。使用MassLynx軟件進行凄丈據(jù)收集和評價。采用LCT或Q-TOF微型質(zhì)譜儀確定實測質(zhì)量。'HNMR和13CNMR測定在BRUKERACP300和Varian300、400、500和600Mercury、Unityplus和UnityInova光譜儀上進行，在]H頻率分別300、400、500和600MHz和13C頻率分別在75.4、100.6、125.7和150.9MHz下進行操作。在光譜中能否指出旋轉(zhuǎn)異構體取決于光譜是否易于解析。除非另有說明，化學位移以ppm給出，同時溶劑作為內(nèi)標。中間體的合成以下中間體不能市場購買到，因此通過如下所述方法對其進行制備。制備Af3-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)丙基l氨基曱酸叔丁酯將[3-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基曱酸叔丁酯(0.85g，2.2mmol;參見以下實施例11)溶解于乙醇(10mL)中。然后加入氫氧化鈀(0.5g)并在Parr震動器中將反應混合物在2.45bar壓力下氫化4小時。將反應混合物過濾并減壓濃縮溶劑，得到橙色固體狀標題化合物(0.71g，84%)。制備B3,5-二氟-4-「3-(9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)丙氣基1芐腈鹽酸(i)4-溴-2,6-二氟苯酚將溶解于乙酸(40mL)中的溴(13.54g,0.0846mol)逐滴加入2,6-二氟苯酚(20g,0.153mol)在乙酸(80mL)中的冷溶液中并將反應混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液猝滅，然后用二氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓下蒸發(fā)溶劑得到黃色液體狀4-溴-2,6-二氟苯酚(21g)。將所得產(chǎn)物不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。4-溴-2,6-二氟苯基曱醚0°C下將甲:基碘(17.11g，0.12mol)加入4-溴-2,6-二氟苯酚(21g，O.lmol;參見以上步驟(i))和K2C03(27.78g，Q.2mol)在無水丙酮(150mL)中的良好攪拌懸浮液中。60。C下、氮氣氣氛中繼續(xù)攪拌過夜。將反應混合物過濾、蒸發(fā)溶劑且殘余物通過硅膠柱層析法(采用石油醚作為洗脫液)純化，得到11.5g無色液體狀亞標題化合物。(iii)3>二氟-4-甲氡基芐腈將4-溴-2,6-二氟苯基甲醚(11.5g，0.0516mol;參見以上步驟(ii))和CuCN(6.92g,0.0774mol)在無水DMF(15mL)中的混合物在120°C下、氮氣氣氛中攪拌2天。將反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠柱層析法(采用2%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到2.7g淺黃色固體狀亞標題化合物。(iv)3,5-二氟-4-羥基芐腈-78。C下將BBr3(6.61g，0.0264mol)加入3,5-二氟-4-甲氧基千腈(1.5g，0.0088mol;參見以上步驟(iii))/二氯甲烷(15mL)中。室溫下、氮氣氣氛中繼續(xù)攪拌過夜。然后反應混合物用水水猝滅并用二氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到1.1g(80.6%)灰色固體狀亞標題化合物。(v)4-(3-溴丙氣基V3,5-二氟芐腈將3,5-二氟-4-羥基千腈(2.1g,0.0136mol;參見以上(iv)步驟)、K2C03(3.76g，0.0272mol)和1,3-二溴丙烷(16.48g,0.0816mol)在無水DMF(50mL)中的混合物在60。C下、氮氣氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過061^@過濾并在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到殘余物，所述殘余物通過硅膠柱層析法(采用2.5%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到1.5g(20。/。)黃色液體狀亞標題化合物。(vf)743-(4-氰基-2,6-二氟苯氣基)丙基1-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.1壬烷-3-甲酸叔丁酯將4-(3-溴丙氧基)-3,5-二氟千腈(1.5g,0.0054mol;參見以上步驟(v))、9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯HCl鹽(1.46g，4.8mmo1,參見WO01/28992)和無水K2C03(2.25g,0.0162mol)在35mL無水乙腈中的混合物在60。C下、氮氣氣氛中攪拌3天。反應混合物通過。61^@過濾，然后將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用20%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到1.1g(54。/。)無色、粘性液體狀亞標題化合物。(vii)3.5-二氟-4-『3-(9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)〖3.3.11壬-3-基)丙氣基1-芐腈HC1鹽將二嗯烷(20mL,用HC1氣體使之飽和)加入7-[3-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(1.1g，2.6mmol;參見以上步驟(vi))在5mL無水二嗯烷中的溶液中。將所得混合物在RT下、氮氣氣氛中攪拌l小時。將二嗯烷倒出，沉淀的固體過濾分離，然后用無水二乙醚洗滌(3次)和真空干燥。這樣得到1.2g白色粉末狀標題化合物。所得化合物可直接(即不經(jīng)過進一步純化)用于制備其它化合物。API-MS:(M+l)=324.3制備C3，5，二氟-4-『2-(9-氣雜-3:7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙氧基l芐腈鹽酸逸(i)4-(2-溴乙氡基V3.5-二氟芐腈將3,5-二氟-4-羥基節(jié)腈(10g，0.0649mol;參見以上制備B(iv))、無水K2C03(17.94g,0.1298mol)和1,2-二溴甲烷(73.2g,0.389mol)在無水DMF(100mL)中的懸浮液在60。C下、氮氣氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過。61^@過濾，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱層析法(采用1.5%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到12g白色固體狀亞標題化合物。(ID7-『2"4-IUL-2.6-二氟苯氣基)乙基l-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)f3.3.11壬烷-3-曱酸叔丁酯將4-(2-溴乙氧基)-3,5-二氟千腈(12g,45.8mmol;參見以上步驟(i))、9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯HC1鹽(11.5g,0.0435mol;參見WO01/28992)和無水K2C03(25.32g，0.183mol)在140mL無水乙腈中的懸浮液在60。C下、氮氣氣氛中攪拌5天。反應混合物通過。61^@過濾，然后將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用20%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到12.55g白色固體狀亞標題化合物。(iii)3,5-二氟-4-『2-(9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.U壬-3-基)乙氣基l芐腈鹽酸鹽將7-[2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(12.35g，30.6mmol;參見以上步驟(ii))溶解于20mL二瞎烷中，然后加入100mL二噁烷(用HC1氣體飽和)。將所得混合物在RT下、氮氣氣氛中攪拌l小時。將二噁烷倒出，沉淀固體用無水二乙醚洗滌(4次)，然后真空千燥，得到12.35g白色固體狀標題化合物。13C-NMR(125MHz,D20):3158.07，156.08,119.74，119.56,107.88，71.82,66.21,59.16，56.61,47.26,制備D3-氟-4-『2-(9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.11壬-3-基)乙氣基l芐腈鹽酸鹽(i)4-溴-2-氟苯酚將溶解于乙酸(300mL)中的溴(68.7mL，1.339mol)逐滴加入2-氟苯酚(150g，1.339mol)在乙酸(1300mL)中的冷卻溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后用亞硫酸氬鈉水溶液猝滅并用二氯曱烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉千燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到(210g)液體狀4-溴-2-氟苯酚。所得化合物可不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。(in4-渙-2-氟-l-曱氡基苯0。C下將甲基硪(182.1mL，1.319mol)加入4-溴-2-氟苯酚(210g,1.099mol;參見以上步驟(1》和K2C03(303.92g，2.19mol)在無水丙酮(1.7L)中的良好攪拌懸浮液中。將反應混合物在60。C下、氮氣氣氛中連續(xù)攪拌2天，然后過濾并將溶劑減壓濃縮。這樣得到液體狀4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(225g)，所述化合物可不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。(iii)3-氟-4-曱氣基芐腈將4-溴-2-氟-l-甲氧基苯(107g，0.52mol;參見以上步驟(ii))、CuCN(70.4g，0.78mol)在無水DMF(150mL)中的混合物在120。C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻到室溫，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠柱層析法(采用3%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到24.4g固體狀亞標題化合物。(iv)3-氟-4-羥基爺腈-78°(3下將881"3(23mL，0.242mol)加入3-氟-4-甲氧基-千腈(24.4g,0.16mol;參見以上步驟(iii))/二氯甲烷(200mL)中。室溫下繼續(xù)攪拌過夜。-78°C下加入另一份BBr3(23mL，0.242mol)并在RT下、氮氣氣氛中繼續(xù)攪拌另外2天。反應混合物用冰水猝滅并用二氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉千燥。減壓蒸發(fā)溶劑得到20g固體狀亞標題化合物。所得化合物不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。(V)4-(2-溴乙氣基)-3-氟芐腈將3-氟-4-輕基節(jié)腈(20g，0.1459mol;參見以上步驟(iv))、無水K2C03(40.33g，0.2918mol)和1,2-二溴乙烷(76.8mL,0.8754mol)在干DMF(150mL)中的懸浮液在60°C下、氮氣氣氛中攪拌5天。反應混合物通過061^@過濾并將溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱層析法(采用2%乙酸乙酯/石油醚作為脫洗液)純化，得到21.6g固體狀亞標題化合物。(vD7-『2-(4-氰基-2-氟苯氣基)乙基l-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)[3.3.11壬烷-3-曱酸叔丁酯將4-(2-溴乙氧基)-3-氟千腈(21.6g，0.0885mol;參見以上步驟(v))、9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(21.1g，0.07965mol;參見WO01/28992)和無水K2C03(48.9g,0.354mol)在200mL無水乙腈中的懸浮液在60。C下、氮氣氣氛中攪拌5天。反應混合物通過Celite過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用27%乙酸乙酯/石油醚作為脫洗液)純化，得到2Q.5g固體狀亞標題化合物。'(vii)3-氟-4-『2-(9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙氣基l芐腈鹽酸逸將7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(20.5g;參見以上步驟(vi))溶解于20mL二瞎烷，向其中加入100mL二嗨烷(用HC1氣體飽和)。所得混合物在RT下、氮氣氣氛中攪拌1h。將溶劑倒出且沉淀固體用無水二乙醚(4次)洗滌并真空干燥，得到21g固體狀標題鹽。!H-NMR(300MHz,D20):57.50-7,46(2H，m),7.19-7.15(1H,m),4.31(2H,t)，4.19(2H，bs)，3.64(2H，m)，3.47-3.42(4H，m)，3.23-3.19(2H，m)，2.95(4H,bs)API-MS:(M十l)-292.1制備E3-氟-4-f3"9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)f3.3.11壬-3-基)丙氣基l芐腈(i)4-〖3-溴丙氧基V3-氟芐腈將4-氰基-2-氟苯酚(8.5g，0.0620mol;參見以上制備D(iv))、無水K2C03(17.14g，0.124mol)和1,3-二溴丙烷(37.7mL，0.372mol)在無水DMF(80mL)中的混合物在60。C下、氮氣氣氛中攪拌3天。反應混合物通過。61^*過濾，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱層析法(采用4%乙酸乙酯/石油醚作為脫洗液)純化，得到8.2g白色固體狀亞標題化合物。(ii)7-『3-(4-氰基-2-氟苯氣基)丙基l-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)[3.3.11壬烷-3-甲酸叔丁酯將4-(3-溴丙氧基)-3-氟千腈(8.2g,0.0318mol;參見以上步驟(i))、9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(8.58g,0.0325;參見WO01/28992)和無水K2C〇3(22.58g,0.165mol)在100mL無水乙腈中的懸浮液在60。C下、氮氣氣氛中攪拌2天。反應混合物通過Celite過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用45%乙酸乙酯/石油醚作為脫洗液)純化，得到9.15g黃色固體狀亞標題化合物。("i)3-氟-4-『3-(9-氧雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.U壬-3-基)丙氣基l芐腈鹽酸將7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬烷-3-甲酸叔丁酯(9.15g，22.5mmol;參見以上(ii))溶解于15mL二嚼烷中，向其中加入75mL用HC1氣體飽和的二乙醚。將所得混合物在RT下、氮氣氣氛中攪拌lh,然后將溶劑倒出且沉淀固體用無水二乙瞇(4次)洗滌并真空千燥。這樣得到9g淺黃色固體狀亞標題化合物。(iv)3-氟-4-「3-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)3.3.11壬-3-基)丙氣基l芐腈將3-氟-4-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙氧基〗千腈鹽酸鹽(6.54g,17.30mmol;參見以上步驟(iii))與K2C03(15.94g,115.34mmol)、乙腈(250mL)和水(5mL)混合。將所得混合物在RT下攪拌過夜，過濾，然后蒸發(fā)，這樣得到5.2g標題化合物。13C-NMR(125MHz,CDC13):S153.08,151.46，151.08,129.90，120.0.119.87.118.21，114.78，104.30,68.203，67.94,58,13，56.21,50.69,26.35.制備F4-(3-溴丙氧基)異苯二甲腈(i)2、4-二溴-1-曱氣基苯將K2C03(34.5g,0.243mol)加入2,4-二硝基苯盼(25g，0.009mol)在乙腈(250mL)中的溶液中并攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻到0。C，加入曱基碘(15mL，0.240mol)，將反應混合物在60。C下、氮氣氣氛中攪拌12h。將反應混合物冷卻到RT并通過Celite床過濾。將濾液減壓濃縮，得到褐色固體產(chǎn)物2,4-;溴-l-甲氧基苯(26g，98.8%)。所得產(chǎn)物不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。(li)4-曱氧基異苯二甲腈將2,4-二溴-1-甲氧基苯(25g,0.094mol;參見以上步驟(i))溶解于無水DMF(50mL)中。然后加入CuCN(25.3g，0.283mol),將所得混合物在120。C下攪拌15h，然后冷卻到RT。粗混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水Na2S04千燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層41"法(采用25%乙酸乙酯/石油醚作為脫洗液)純化，得到淺黃色固體狀亞標題化合物(7.1g，24%)。(iii)4-羥基異苯二曱腈將4-曱氣基異苯二曱腈(2g，0,12mol;參見以上步驟(ii))溶解于會啉(20mL)中并加入TMSI(2.7mL,0.018mol)。將反應混合物在120。C下攪拌14h，然后冷卻到RT，用濃HC1酸化并用乙酸乙酯萃取。有機層用10。/。NaOH溶液洗滌而水層用1NHC1酸化。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌并用Na2S04干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，提供淺褐色固體狀亞標題化合物(l.lg,61%)。所得化合物不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。(iv)4-(3-溴丙氧基)異苯二甲腈將4-羥基異苯二曱腈(4.4g，0.03mol;參見以上步驟(iii))溶解于無水DMF(100mL)中。加入1,3-二溴丙烷(36g，0.12mol)和K2C03(8.2g，0.06mol)。然后將反應混合物在60°C下攪拌15h,接著冷卻到RT并通過0^^@床過濾。濾液用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用無水Na2S04千燥并減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用2%乙酸乙酯/石油醚作為脫洗液)純化，得到淺黃色固體狀標題化合物(5.1g,63%)。制備G甲基磺酸2-『(4-氰爺基)lL^1乙酯(i)4-IY2-羥基乙駄)曱基l節(jié)腈NaH(2.4g在礦物油中的60%懸浮液,6Qmmol)用庚烷(2x20mL)洗滌兩次并在15分鐘內(nèi)將無水THF(20mL)和乙二醇(24.8g，400mmol)分次加入(這導致放熱反應并產(chǎn)生氣體)。將所得混合物在RT下攪拌2h。然后將混合物加熱到80°C,20分鐘后，在60分鐘內(nèi)將千基溴(7.84g，40mmo1)分次加入。將反應混合物在80°C攪拌2h，然后冷卻到RT。緩慢加入NH4Cl飽和溶液(i5OmL)，所得混合物用二乙醚(3x100mL)萃取，用NH4Cl水溶液和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，然后蒸發(fā)和通過硅膠層析法(庚烷乙酸乙酯(60:40)作為脫洗液)。這樣得到5.5g(76.5Q/。)亞標題化合物?！糹i)曱基磺酸2-『(4-氰芐基)氣基l乙酯將4-[(2-羥基乙氧基)曱基]芐腈(5.5g，30.5mmol;參見以上步驟(i))溶解于DCM(61mL)中并冷卻到-10。C。加入三乙胺(5mL，36.5mmol)和甲基磺酰氯(3.84g,33.5mmol),將所得混合物在-5。C以下攪拌1.5h，然后在RT下攪拌過夜。加入二氯甲烷(200mL),混合物用水洗滌(2x100mL)，然后用Na2S04千燥。蒸發(fā)溶劑得到7.3g(94%)標題化合物，所述化合物可不經(jīng)過進一步純化而使用。制備H4-r2-(2-溴乙氣基)乙基l芐腈(D2-(4-溴苯基)乙醇在氮氣氣氛中向4-澳苯基乙酸(25g,0.116mol)在THF(250mL)中的冷凍(約0。C)溶液中逐滴加入二甲硫醚硼錄(bomnemethylsulphide)(13.2g，0.174mol)。將反應混合物在堂溫下攪拌3h。將混合物冷卻到0-5。C之后，通過逐滴加入1.5NHC1(80mL)使反應物猝滅。在約80。C加熱30分鐘后，反應混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有機萃取物用水和鹽水洗涂，然后干燥。濃縮后得到無色液體狀產(chǎn)物(產(chǎn)量23.3g，99%)。(iDf2-(4-溴苯基)乙氧基l乙酸0°C下向NaH(9.6g，0.4mol)在DMF(100mL)中的懸浮液中力口入2-(4-溴苯基)乙醇(20.1g，O.lmol;參見以上步驟(i))在DMF(IOOmL)中的溶液。然后將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘。在將反應混合物冷卻到0。C后，加入氯乙酸(9.4g，0.1mol)在DMF(50mL)中的溶液，將所得混合物在55-60°C下攪拌3h。通過加厶冷水(約0。C)使反應物猝滅，然后酸化到pH2.0(通過加入1.5NHC1)?；旌衔镉靡宜嵋阴?5x200mL)萃取，合并的有才幾層用水和鹽水洗滌。蒸發(fā)后分離出淺褐色固體狀亞標題化合物(產(chǎn)率14g，54%)。(iii)2-2-(4-溴苯基)乙氣基l乙醇在0-5。C下向[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙酸(14g，0.054mol;參見以上步驟(ii))在無水THF(150mL)中的溶液中逐滴加入二曱石危醚硼烷(boranemethylsulphide)(6.16g，0.082mol)。將所得混合物在室溫下攪拌3h。將反應混合物冷卻到0-5。C后，逐滴加入1.5NHCl(80mL)，使所得混合物回流30分鐘。將反應混合物冷卻到室溫并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗澤并濃縮得到標題化合物(產(chǎn)率10.8g，81%)。(iv)2-『2-(4-氰泉苯基)乙氯基l乙醇向2-[2-(4-溴苯基)乙氧基]乙醇(10.8g,0.044mol;參見上述步驟(iii))在DMF(100mL)中的溶液中加入CuCN(7.8g,0.088mol)并在140-150。C下回流過夜。蒸餾除去DMF后，加入水使反應物猝滅。過濾除去無機物質(zhì)，水層用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，然后濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析法(硅膠60-120目，石油醚乙酸乙酯(75:25)為脫洗液)純化。這樣得到4.3g(51%)亞標題化合物。(V)4-『2-(2-溴乙氣基)乙基l芐腈向2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙醇(4.3g,0.0225mol;參見步驟(iv))在DCM(50mL)中的溶液中加入三苯基膦(l1.8g,0.045mol)。將所得混合物攪拌15分鐘并冷卻到0-5。C。逐滴加入CBr4(14.9g,0.045mol)在DCM(25mL)中的溶液并將所得混合物在室瀑下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，所得粗產(chǎn)物通過柱層析法(硅膠60-120目，石油醚乙酸乙酯(70:30)為脫洗液)純化，得到標題化合物(產(chǎn)率4.8g，84%)。制備I(3-溴丙基)氨基曱酸叔丁酯在0。C下、氮氣氣氛中將(Boc)20(13.5g，0.062mol)逐滴加入3-溴丙基胺氫溴酸鹽(15g，0.0688mol)和三乙胺(13.89g，0.1376mol)在無水二氯甲烷(125mL)中的溶液中。將反應混合物在RT下攪拌lh并用水猝滅。有機層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后在硅膠上(采用5%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到11.6g黃色油狀標題化合物。制備J4-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基曱基)芐腈鹽酸鹽(i)7-(4-氰芐基)-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬烷-3-曱酸叔丁酯將4-溴曱基芐腈(10g,0.054mol)、9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(11.5g，0.0439mol;參見WO01/28992)和無水K2C03(21.2g,0.153mol)在200mL無水乙腈中的懸浮液在60。C下、N2氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過。61^@過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用10%乙酸乙酯/名油醚作為洗脫液)純化，得到10g無色液體狀亞標題化合物。(if)4-(9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)[3.3:11壬-3-基甲基)芐腈鹽酸鹽將7-(4-総芐基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(IOg;參見以上步驟(i))溶解于15mL二嚼烷(用HC1氣體飽和)并在RT下、氮氣氣氛中攪拌lh。倒出二嚼烷，將沉淀固體過濾，用無水二乙醚(4次)洗滌并真空干燥，得到粉末狀標題鹽(7.5g)。所得化合物不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。制備K甲苯-4-磺酸2-(4-絲-2-氟苯氧基)乙酯供選方案1(i)3-氟-4-(2-羥基乙氣基)芐腈向一又丁醇鉀(19.35g)中加入乙二醇(160mL)。然后將混合物加熱到50。C。在50。C加入3,4-二氟節(jié)腈(20g)，所得物在乙二醇(40mL)中洗滌。將合并的溶液加熱到80°C,保持該溫度2小時，然后在l小時內(nèi)冷卻到20。C。將反應混合物過濾并用乙二醇(40mL)洗滌。向濾液中加入水(200mL)和二氯甲烷(200mL)。將各層分離并將有機層真空濃縮，得到蠟白色固體狀亞標題化合物(26.1g，100%產(chǎn)率)。iH-NMR(CDC13，300MHz)57,48-7.34(ra，2H，CfiU),7.05(t'8.3Hz，1H,4.21(t,J-4.5Hz,2H，CH2)'4.08-3.98(m，2H，Cgj).如果需要，可采用以下方法使3-氟-4-(2-羥基乙氧基)千腈重結晶。向3-氟-4-(2-羥基乙氧基)爺腈(4.0g)加入甲苯(20mL)，將該混合物加熱到65。C。65。C下，所有原料溶解。使混合物冷卻到室溫(約20°C)。在45-40。C發(fā)現(xiàn)結晶。將反應混合物進一步冷卻到5°C。將反應混合物過濾并用甲苯(5mL)洗滌。35。C下將潮濕固體真空干燥，得到白色結晶固體狀純化亞標題化合物(3.38g;85%產(chǎn)率)。'H-NMR(CDC13,300MHz)S7.46-7.34(m,2H,Cg虹),7.04(t,/-8.3Hz，1H，CarCFBr),4.21(t，4.5Hz，2H，Car0CH2),4.03(q,/=5.1Hz，2H,C&OH),2.09(t,/=6,3Hz，lH,Oii).曱苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氣基)乙酯向3_氟_4_(2_羥基乙氧基)千腈(W石g;參見以上步驟(i》中加入二氯甲烷(380mL)。向其中加入三乙胺(55mL)，然后，約60分鐘內(nèi)加入對曱苯磺酰氯(50g)溶解于二氯甲烷(380mL)中的溶液。將水(380mL)加入所得混合物中并將各層分離。將下層(有機層)真空濃縮，得到白色固體狀標題化合物(87.9g;99.8%)。如果需要，可采用任意以下方法進行標題化合物的重結晶。方法1向甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(167.7g)中加入乙酸乙酯(1.65L)。然后將該混合物加熱回流(約78°C)，在此溫度所有原料溶解。使反應混合物冷卻到室溫(約20。C)。在70-75。C發(fā)現(xiàn)結晶。將反應混合物冷卻到5。C。將反應混合物過濾并用乙酸乙酯(165mL)洗涂。35。C下將潮濕固體真空干燥，得到白色結晶固體狀純化亞標題化合物(103.3g;61.6%)。方法2向甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(l0g)中加入曱苯(75mL)和乙腈(5mL)。將該混合物加熱到80。C。80。C下，所有原料溶解。使混合物冷卻到室溫(約20°C)。在55-50。C發(fā)現(xiàn)結晶。將反應混合物進一步冷卻到5。C。將反應混合物過濾并用甲苯(IOmL)洗滌。35°C下將潮濕固體真空干燥約18小時，得到白色結晶固體狀純化標題化合物(9g;90%產(chǎn)率)。方法3向甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(l0g)中加入甲苯(75mL)。將該混合物加熱到95°C。95。C下，所有原料溶解。使混合物冷卻到室溫(約20。C)。在65-60。C發(fā)現(xiàn)結晶。將反應混合物進一步冷卻到5。C。將反應混合物過濾并用甲苯(10mL)洗滌固體。35。C下將潮濕固體真空干燥約17小時，得到白色結晶固體狀純化標題化合物(9.4g;94%產(chǎn)率)。供選方案220。C下，向3-氟-4-羥基千腈(0.2kg)中加入乙腈(0.85L)。向其中加入碳酸鉀(404g);所得物用乙腈(0.18L)洗滌。然后將反應物以約1。C/分鐘加熱到80。C士5。C。當反應混合物為80。C士5。C時，在約20分鐘內(nèi)加入2-溴-乙-l-醇(0.31L)。所得物用乙腈(0.18L)洗滌。將溫度調(diào)整到80。C士5。C并在該溫度保持6小時。然后以約1。C/分鐘將反應混合物冷卻到30°C。方^更起見，將反應物在30。C保持約12小時。然后將甲苯(1.6L)和水(1.34L)加入反應混合物。將反應混合物再加熱到30。C。將各層分離并丟棄下層(水層)(約1.2L)。減壓蒸餾上層(有機層)以除去6體積的溶劑(在不到55°C時約1.2L)。然后將反應混合物冷卻到20°C并分析水含量(通常<0.1%重量/重量)。向其中加入三乙胺(245mL)，然后將反應混合物冷卻到-10。C。向其中加入三曱胺鹽酸鹽(28g)，然后加入對甲苯磺酰氯(292g)溶解于甲苯(1.2L)中的溶液，同時將溫度保持在-10。C士10。C。完全加入后，將反應混合物加熱到20。C。向其中加入水(1.2L)，將反應混合物加熱到75。C。75。C下將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入1M鹽酸(1.2L)，將反應混合物加熱到80。C。將各層分離并丟棄下層(水層)。在約2小時內(nèi)將上層(有機層)冷卻到20°C。方便起見，將反應物在20°C保持約12小時。然后在約30分鐘內(nèi)將反應混合物冷卻到5°C。將反應混合物在5。C保持約1小時。將混合物過濾，然后用甲苯(200mL，5。C)洗滌粗固體。將潮濕固體在35。C下真空千燥約24小時，得到白色結晶固體狀標題化合物(373g;76%產(chǎn)率)。iH-NMR(CDC13,300MHz)S7.80(d，8.4Hz,2H,C過ar),7.41-7.32(m，4H，CJHars)，6.94(d,7=8.2Hz，1H，CH虹),4.44-4.38(m,2H,Qjb)，4.34-4.28(m，2H，CHz),2,45(s，3H，ArCg3).供選方案320。C下，向3-氟-4-羥基千腈(5g)中加入二曱苯(10mL)。向所得混合物中加入碳酸乙二醇酯(3.44g)和碘化四正丁銨(0.71g)。20分鐘內(nèi)將反應混合物加熱到125。C±5。C并在該溫度保持5小時。方便起見，在約15.5小時內(nèi)將反應混合物冷卻到20°C并分析水含量(通常<0.1%重量/重量)。向冷卻的反應混合物中加入三乙胺和(7.111^)和4-曱基-戊-2-酮(16mL)。在約20分鐘內(nèi)將反應混合物冷卻到-10。C,之后加入三甲胺鹽酸鹽(0.70g)，然后加入對曱苯磺酰氯(7.34g)溶解于4-甲基-戊-2-S同(40mL)中的溶液。加入過程中，將反應溫度保持在-10°C±5°C。加入完成后，將反應混合物加熱到20°C。加入水(30mL)并將反應混合物加熱到72°C，在此溫度下，將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留層(有機層)中加入lM鹽酸(30mL)，然后再將反應混合物加熱到72。C。將各層分離并丟棄下層(水層)。方便起見，在18小時內(nèi)將上層(有機層)冷卻到20。C。然后在約10分鐘內(nèi)將反應混合物冷卻到5°C，之后過濾分離粗產(chǎn)物并(在過濾器上)用4-甲基-戊-2-酮(5mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35。C下真空千燥約24小時。這樣得到白色結晶固體狀標題化合物(7.3g;60%產(chǎn)率)。^NMR(400MHzCDC13):S7.81(d，8.3Hz,2H),7.41-7.32(m，3H)，6.95(t,8.2Hz,2H),4.43-4.38(m，2H),4.33-4.29(m，2印，1.54(s，3H).供選方案420°C下，向3-氟-4-羥基千腈(10g)中加入碳酸乙二醇酯(6.85g)、碘化鉀(l.2g)和二甲苯(21mL)。30分鐘內(nèi)，將反應混合物加入到140°C士5。C，并在該溫度下保持12小時。方便起見，在約8小時內(nèi)將反應混合物冷卻到20°C。向冷卻的反應混合物中加入三乙胺(7.1mL)和4-曱基-戊-2-酮(14.25mL)。然后在約5分鐘內(nèi)將反應混合物冷卻到-10。C，之后，加入三甲胺鹽酸鹽(1.4g)，然后加入對甲苯磺酰氯(14.6g)溶解于4-甲基-戊-2-酮(80mL)中的溶液。加入過程中，將反應溫度保持在-10。C土5。C。加入完成后，將反應混合物加熱到20。C。加入水(60mL)并將反應混合物加熱到75°C，在此溫度下，將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留層(有機層)中加入1M鹽酸(60mL)，然后再將反應混合物加熱到75。C。將各層分離并丟棄下層(水層)。方便起見，在14小時內(nèi)將上層(有機層)冷卻到20°C。然后在約10分鐘內(nèi)將反應混合物冷卻到5°C,之后過濾分離產(chǎn)物并(在過濾器上)用4-甲基-戊-2-酮(10mL,5。C)洗涂。將潮濕固體在35。C下真空干燥約24小時。這樣得到白色結晶固體狀標題化合物(16.9g;69%產(chǎn)率)。iH-NMR(300MHz，CDC13):87.85-7.77(m,2H),7,43-7.30(m，4H),6.95(t，/=8.3Hz，1H)，4.45-4.37(m,2H),4.35-4.27(m，2H),3.45(s,3H).制備L2、4,6-三甲基苯磺酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯將3-絲丙-l-醇(19,82g,264mmol)在DCM(160mL)中的溶液加熱到35。C士3。C。60分鐘內(nèi)，向其中加入二碳酸二叔丁酯(60.01g，267mmol)在DCM(100mL)中的溶液。加入過程中將反應混合物保才寺在35。C士3。C。加入完成后，將反應混合物在35。C士3。C保持4小時。然后將反應混合物冷卻到22。C士2。C，攪拌過疼。一次性加入三乙胺(56mL,402mmol)。然后將反應混合物冷卻到-10。C±3。C。一次性加入三甲胺鹽酸鹽(12.79g，134mmo1)。將反應混合物進一步冷卻到-15。C士3。C。將反應混合物在該溫度保持另外5分鐘。向其中足夠緩慢加入2-均三甲基苯磺酰氯(59.50g,272mmol)在DCM(260mL)中的溶液以將溫度保持在不到-10。C(45分鐘)。加入完成后，將反應混合物在-10。C±3。C保持另外15分鐘。通過高壓液相色譜(HPLC)監(jiān)控反應。將反應混合物加熱到0。C以上。加入水(IOOmL)并將所得兩相混合物快速攪拌5分鐘。再加入水(300mL)并將各相分離。然后將有機層減壓濃縮并除去溶劑(410mL)，同時保持溫度低于40。C。加入丙-2-醇(480mL)。將所得溶液進一步減壓濃縮并除去溶劑(195mL),同時保持溫度低于40。C。將所得溶液冷卻到20°C±3。C,通過注射泵在30分鐘±5分鐘緩慢加入水(l80mL),同時將溫度保持在20。C±3。C。這樣導致標題化合物結晶。在10分鐘內(nèi)將混合物冷卻到10。C±3。C。過濾收集產(chǎn)物。然后通過用1:1體積/體積丙-2-醇水(80mL)置換來將其洗滌。然后將產(chǎn)物在35。C下真空干燥16小時。這樣得到白色固體狀標題化合物(64.30g，179.97mmol,68%)。4NMR(300MHz,CDC13)86.卯(2H,d,/-0.4Hz),4.65(1H,s),4,02(2H,t,/=6,2Hz)，3.19(2H,q,/=6.4Hz)，2.63(6H,s)，2.32(3g,s),1.86(2H,九重峰,■/-6.3Hz)，1.42(9H，s).iHNMR(300MHz，DMSO-d6)87.13(2H,s)，6.81(1H,t,7=5.1Hz),3.92(2H，t，/-6.5Hz)，2.93(2H，q,/=6.4Hz)，2.50(6H，九重峰,1,8Hz),2.29(3H，s),1.70(2H，九重峰，/=6.7Hz)，1.36(9H,d,/=8,5Hz).制備M4-氯苯磺酸3-〖叔丁氣基叛基氨基)丙酯將3-氨基丙-1-醇(10mL，9.81g，130.62mmol)溶解于DCM(78mL)中。將所得混合物加熱到35。C并在45分鐘內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(29.42g,130.76mmol)在DCM(49mL)中的溶液，同時將溫度保持在3S。C土3。(3。加入完成后，將反應混合物在i35。C士3。C攪拌另外2小時。通過TLC(3:1乙酸乙酯異己烷，高錳酸鉀著色)分析反應物。將反應混合物冷卻到22°C，加入三乙胺(27mL,193.71mmol)。將反應混合物進一步冷卻到-10。C后，加入三甲胺鹽酸鹽(6.45g,66.14mmol)并將溫度降到-15。C。在-15。C繼續(xù)攪拌5分鐘。然后在45分鐘內(nèi)加入4-氯笨磺酰氯(27.55g，130.53mmol)在DCM(127mL)中的溶液，保持溫度低于-10。C。加入完成后，將反應物在-10。C攪拌另外5分鐘，然后在30分鐘內(nèi)加熱到5°C。加入水(196mL)并將所得兩相混合物快速攪拌5分鐘。然后將備相分離并丟棄上層(水層)。真空蒸餾除去溶劑(186mL)，保持溫度低于40。C。然后加入丙-2-醇(235mL)。再真空蒸餾除去溶劑(81mL)(保持溫度低于40。C)，之后將混合物冷卻到20°C并在60分鐘內(nèi)加入水(88mL)，使產(chǎn)物從溶液中結晶。過濾收集產(chǎn)物。用1:1體積/體積丙-2-醇水(100mL)洗滌，在過濾器中盡可能抽吸干燥，然后真空干燥(35。C,16h)，得到白色固體狀標題化合物(14.42g，41.22mmol,32%)。lH麗R(300MHz,CDC13)57.85(dt，8.9,2.2Hz，2H)，7.54(dt,J-9.0，2.3Hz，2H)，4.61(s,1H),4.13(t，6.2Hz,2H),3,18(q，/=6.4Hz，2H)，U7(九重峰,/=6.3Hz,2H)，1.42(s，9H).13CNMR(100MHz,CDC13)5155.93(C-O),140,56(芳族C-H),134.41(芳族C-H)，U9.46(d,J-37.4Hz,ipso-C),127,64(ipsQ-C)，68,42(CHrO),36.81(CHrN)，29.35(-CH2CH2CH2-)，28.32(C-CH3).制備N4-曱基苯磺酸3-(4-氰基苯氧基丙基)酉旨供選方案1。4-(3-羥基丙氣基)芐腈向燒瓶中加入4-羥基千腈(50g,0.41mol，l當量)和碳酸鉀(0.51mol，1.25當量)。向該混合物中加入4-甲基-2-戊酮(400mL)。開始攪拌并一次性加入3-溴-l-丙醇(61.50g，0.4mol，1.05當量)。將反應混合物加熱到85-90。C，保持5小時。然后加入水(250mL)并將所得混合物加熱到30。C直到所有固體溶于溶液。將水層與有機層分離。有機層用4-曱基-2-戊酮(400mL)稀釋以得到亞標題懷合物的溶液，所述溶液不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。GC:95%純度，LC:96.50%GC-MS:m/z=177NMR(300MHz，CDC13)51,50(t,J-5.7Hz,1H)，2.07(九重峰，/=6.0Hz，2H),3.87(q,5.7Hz，2H)，4.17(t,6.0Hz，2H),6.96(dd,/=6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd,/=6.9,2.1Hz,2H).4-曱基苯磺酸3-(4-M苯氧基丙基)酉旨將以上步驟(i)得到的溶液減壓蒸餾(蒸餾溫度50。C而壓力100mbar)。將約500mL溶劑蒸餾掉。殘余物的水含量為約0.002°/。體積/體積。殘余物用4-甲基-2-戊酮(400mL)稀釋并加入三乙胺(53J0g，0.53mol，1.25當量)。將反應混合物冷卻到-15。C并加入三甲胺鹽酸鹽(8.16g，0.083mol，0.2當量)。向攪拌溶液中加入對曱苯磺酰氯(85.80g，0.445mol,1當量)/4-曱基-2-戊酮(400mL),同時保持溫度低于-10。C。將反應混合物在低于-10。C攪拌3小時，然后使之緩慢加熱到室溫，繼續(xù)在室溫攪拌另外18小時。將水(300mL)加入反應混合物中，將所得漿液加熱(約85。C)直到所有固體進入溶液。將水層與有機層分離。向有機層加入鹽酸(200mL,1M)。然后將所得混合物加熱(85。C)直到所有固體進入溶液。將水層與有機層分離。使有機層達到室溫并然后冷卻(5。C)2小時。沉淀固體過濾分離并用4-甲基-2-戊酮(100mL)洗滌，然后在烘箱中在50。C下減壓干燥。這樣得到無色固體狀標題化合物(l14.25g，82%)。iH-NMk(300CDd3，)82.11-2.19(2H，m),3.9SM.04(2H，t)，4.22-f26(2H,t)，6.81-6.84(2H，m),7.25-7.26(2H,邊)，7.54-7.58(2H,m),7.74二7.77乂2H,'m).98.7%。(M+H+乙腈)+二373。供選方案2(i)4-(3-羥基丙氣基)芐腈向燒瓶中加入4-羥基千腈(50g,0.41mol，1當量)和甲苯(400mL)。將所得混合物加熱到65°C±5°C。向攪掉反應混合物中加入3_溴-l-丙醇(72.90g，0.51mol，1.25當量)，然后在20分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉(210mL,2.5M，0.52mol，1.25當量)。將反應物加熱到65-70。C，保持17小時。在60-65°C下將水層與有機層分離。然后將有機層不經(jīng)過進一步純化而直接用于下一步驟。LC純度95.3%。!HNMR(300MHz,CDC13)51.50(t,5.7Hz,1H),2.07(九重峰,J-6,0Hz，2H),3,87(q,5.7Hz,2H),4.17(t，6.0Hz，2H),6.96(dd，/-6.9，2.1Hz，2H),7.59(dd,6.9，2.1Hz，2H).4-曱基苯磺酸3-(4-氰基苯氧基丙基)酯將甲苯(400mL)加入以上步驟得到的溶液。將約330mL溶劑減壓蒸餾掉(在50。C)。向殘余物中加入曱苯(200rpL)和三乙胺(53.70g,0.53mol,1.25當量)。將反應混合物冷卻到-15。C并加入三曱胺鹽酸鹽(8.16g，0.083mol，0.2當量)。向攪拌溶液加入對曱苯磺酰氯(85.80g，0.445mol，1當量)在甲苯(300mL)中的溶液，同時保持溫度低于-10。C。用甲苯(100mL)將殘余對曱苯磺酰氯洗入反應混合物。將反應混合物在不到-10。C攪拌3小時。將反應混合鉤緩慢加熱到室溫，然后攪拌18小時。向反應混合物中加入水(300mL)并將所得漿液加熱(約85。C)直到所有固體進入溶液。將水層與有機層分離。向有機層加入鹽酸中(200mL，1M)。使有機層冷卻到室溫，然后到約5。C，將其在此溫度攪拌2小時。沉淀固體過濾分離，然后用甲苯洗滌(100mL)。在烘箱中(在50。C)將產(chǎn)物減壓干燥，得到無色固體狀標題化合物(94.20g，67%)。LC純度99.1%(M+H+乙腈y-373。NMR(300MHz,CDC13)52.15(九重峰'5.9Hz,2H),2.43(s,3H)，4.01(t，5,9Hz,2H)，4.24(t,/。5,9Hz'2H)，6.83(dd，/-6.9，1.9Hz，2H〉，7.26(t，/-3.9Hz，6H),7.56(t，/=16.2Hz,2H)，7.75(d,/-8.2Hz,2H).供選方案3(i)4-(3-羥基丙氧基)芐腈向燒瓶中加入4-羥基千腈(10g，82.7mmo1,1當量)和^灰酸鉀(13.60g，98.7mmo1,1.25當量)。向該混合物中加入乙腈(80mL)，然后攪拌加入3-溴-卜丙醇(12.25g，86.4Ommo1,1.05當量)。將反應混合物在回流溫度(84。C)加熱5小時，再使之冷卻到室溫。加入甲苯(80mL)和水(50mL)，然后將所得混合物加熱O30。C)直到所有固體進入溶液。將水層與有機層分離。保留有機層。^-NMR(300MHz,CDC13)S1.50(t,J=5.7Hz,1H)，2.07(九重峰，J=6.0Hz,2H)，3.87(q,5.7Hz，2H)，4.17(t,J-6.0Hz，2H),6.96(dd，/-6,9,2.1Hz，2H),7.59(dd，/-6.9,2.1Hz,2H).(ii)4-曱基苯磺酸3-(4-氰基苯氧基丙基)酉旨將步驟(i)得到的溶液蒸餾除去40mL溶劑。然后讓混合物冷卻到室溫，接著加入三乙胺(10.09g,98,7mmol,1.25當量)。將反應混合物冷卻到-15。C并加入三甲胺鹽酸鹽(1.57g,16.45mmol,0.2當量)。向攪拌反應混合物中加入對甲苯^黃酰氯(16.47g,86.38mmol,1.05當量)/甲苯(60mL)，同時保持溫度不到-10。C。將反應混合物在不到-10。C攪拌3小時，然后使之升溫到室溫。加入水(60mL)并將所得漿液加熱到60。C直到所有固體進入溶液。將水層與有機層分離并將鹽酸(60mL，0.5M)力。入有機層。將所得混合物加熱到約62。C直到所有固體進入溶液。將有機層與水層分離，使之冷卻到室溫并然后在5。C加熱2小時。沉淀固體過濾分離并用甲苯(20mL)洗涂。在烘箱(在40。C)中將產(chǎn)物減壓千燥，得到無色固體狀標題化合物(19.92g，73%)。!H-NMR(300MHz,CDC13，)52.11-2.19(2H,m)，3.99-4.04(2H，t),4.22-4.26(2H,t),6.81-6.84(2H，m)，7.25-7.26(2H,m)，7.54-7.58(2H，m),7.74-7.77(2H，m).LC99.6%。(M+H+乙腈)+^373。制備03-芐基-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬烷二鹽酸鹽(i)富手性N,N-二(200-環(huán)氣乙基曱基)苯磺酰胺供選方案1(將苯磺酰胺(120g，0.763摩爾)、(R)-表氯醇(282.6g，3.054摩爾)和水(960g)加入2L反應瓶。將混合物加熱到40。C，然后在約5分鐘內(nèi)加入足夠氫氧化鈉溶液(31。/。)從而將pH提高到11.5-12.0(供選方法中，可采用25。/。氫氧化鈉溶液)。然后以一定的速率將剩余的氫氧化鈉(201g,共1.557摩爾)力。入以保持pH為11.5-12.0而溫度為40-50。C(通常需要3-4小時加入)。然后將反應混合物在40-45°C攪拌2小時并在50mbar(5kPa)以內(nèi)容物(源容器)最高溫度為43°C蒸餾除去3體積(360mL)水/表氯醇。然后加入氯苯(221.4g，1.67體積)并將混合物攪拌0.5小時，再使之沉降。分離下產(chǎn)物(氯苯)層并采用另一份氯苯(44.3g，0.33體積)重復萃取步驟。將兩產(chǎn)物層合并，用于下一步驟(參見以下供選方案1步驟("))。供選方案2將苯磺酰胺(75kg,1當量)、水(1365kg,8相對體積)和(R)-表氯醇(412kg，4當量)投入反應容器。將反應物加熱到40。C。在約20分鐘內(nèi)加入足夠氫氧化鈉水溶液以將pH調(diào)整到11.5-12.0。在約150分鐘內(nèi)將剩余物以受控方式投入，使得反應溫度保持在40°C-50°C而pH保持在11.5-12.0(總負荷90.8kg/202kg水)。氫氧化鈉完全加入后，將反應物在40。C-45。C攪拌2小時。過量的(R)-表氯醇作為水共沸物真空蒸餾除去(60mbar(6kPa)，內(nèi)部溫度最高為43°C，525升蒸餾物，3相對體積)。然后分兩份將氯苯(總387kg，2相對體積)投入反應。每次加入后，攪拌混合物，然后使之沉降，再將氯苯層分離。然后將兩氯苯層結合并不經(jīng)過進一步處理用于下一步驟(參見以下供選方案2步驟(ii))。(ii)富手性5-芐基-3(S).7(SV二羥基-l-苯磺酰-1.5-二氮雜環(huán)辛烷供選方案1將甲醇(854g,18體積)加熱回流。6小時內(nèi)通過注射泵在反應容器的相對側將富手性N,N-二(2(R)-環(huán)氧乙基甲基)苯磺酰胺(0.382mol;參見以上供選方案1步驟(i))和芐胺(37.3g,0.34摩爾)同時加入反應容器。在加入試劑過程將反應物保持回流。加入完成后，將反應溶液保持回流另外3小時，再在大氣壓下將甲醇(14體積，8MmL)從反應'容器中蒸餾出。然后加入氯苯(266g，240mL)并繼續(xù)蒸餾直到從反應容器中收集到另一份甲醇(4體積，240mL)。加入第二份氯苯(]33g，120mL)并在50mbar(5kPa)下將溶劑混合物(4體積，240mL氯苯/曱醇混合物)從反應混合物中蒸餾出。剩余混合物(蒸餾后)包含亞標題化合物和氯苯，甲醇濃度<0.1%體積/體積。將該溶液用于下一步驟(參見以下供選方案1步驟(iii))。'供選方案2將甲醇(2494kg，18相對體積，新鮮或回收的)投入反應容器并加熱到回流溫度(約65°C)。同時，約6小時內(nèi)投入以上供選方案步驟(i)的氯苯溶液(包含富手性N,N-雙(2(R)-環(huán)氧乙基甲基)苯磺酰辟)和千胺(109kg，0.9當量)。在加入過程中保持回流。將反應物在約65。C(回流溫度)攪拌另外3小時。然后在大氣壓下蒸餾除去曱醇(1938kg,14相對體積)，再加入氯苯(775kg，4相對體積)。所得溶液不經(jīng)過進一步處理用于下一步驟(參見以下供選方案2步舉(iii))。(iii)3-芐基-7-〖苯基磺酰基V9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬烷供選方案1將氯苯(598g，9體積)和水(7.2g，0.4摩爾)力口入富手性5-芐基-3(5),7(3)-二羥基-1-苯基磺?；?1，5-二氮雜環(huán)乎烷在氯苯中的溶液(0.382摩爾，參見以上供選方案l步驟(ii))中并加熱到75。C。然后在1小時內(nèi)加入硫酸(98%，134g，1.337摩爾)，同時保持溫度為75-90。C。(供選實施方案中，可將富手性5-千基-3(S),7(S)-二羥基小苯基磺酰基-l,5-二氮雜環(huán)辛烷加入硫酸中)。將兩相反應混合物加熱到95。C并攪拌3小時。將溫度調(diào)整到50°C并以一定速率加入曱醇(57g，1.2體積)以保持溫度為50-60。C。通過在60-70。C下在2小時內(nèi)加入氨水(17.5%，346g，372mL)將反應混合物堿化，然后攪拌15分鐘后使之沉降(在使之沉降過程中將混合物保持在60。C)。將下水層分離并將上有機層轉(zhuǎn)移到結晶容器。將水層返回到反應容器并將溫度調(diào)整到45。C，然后加入氯苯(133g，120mL)。重復分離過程(即萃取水層并將分離各相)并在結晶容器中將第二有機相和笫一有機相合并。然后在50mbar(5kPa)下將氯苯從產(chǎn)物層(660mL，11體積)中蒸餾出來并在1小時內(nèi)加入甲醇(470g,594mL)。加入過程中允許溫度下降，之后將所得漿液冷卻到5。C并在過濾之前在該溫度下保持1小時。然后在5°C或室溫用兩份甲醇(2x47.4g，(2x60mL))洗滌濾餅，然后抽吸干燥30分鐘。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到真'空烘箱并在40。C干燥到恒定童量，得到亞標題化合物(產(chǎn)率供選方案1步驟(i)、(")和(iii)，31%(42.5g'))。供選方案2'大氣壓下將以上供選方案2步驟(ii)的氯苯/甲醇溶液進一步蒸餾(除去總700升(4相對體積)溶劑)。投入新鮮和/或回收的氯苯(350升，2體積)，然后繼續(xù)真空(約S0nibar(5kPa))蒸餾直到溶劑完全轉(zhuǎn)換成氯笨(蒸餾過程中除去另外總700升(4相對體積))。投入另外的氯苯(新鮮或回收的，1575升，9相對體積)和水(21kg,1.05當量)并將該批料加熱到75°C。(一個供選實施方案中，可將氯苯/水混合物加入硫酸)。在約1小時，將硫酸(382kg，3.5當量，98%)投入，同時將溫度提高到90。C。將兩相反應混合物在95。C保持另夕卜3小時。冷卻到50-55。C后，投入曱醇(160kg,1.2相對體積)，同時保持溫度為50-55。C。以受控方式將氨水(176kg/830kg水)投入，同時保持成分為60-70°C。攪拌15分鐘，使該批料沉降30分鐘，將各層分離。用氯苯(388kg，2體積)反萃取水層后，將有機層合并并在真空(50mbar(5kPa)，45。C)下蒸餾共1925升(ll相對體積)氯苯。將甲醇(1330kg，9.6相對體積)投入剩余物。將所得漿液冷卻到5。C，攪拌l小時，然后過濾將固體分離。真空(50mbar(5kPa)，最高40。C)下干燥濕濾餅，得到130.5kg亞標題化合物(產(chǎn)率供選方案2步驟(i)、(ii)和("i),32.7%)。(iv)3-芐基-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬烷二鹽酸鹽供選方案1將3-芐基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(40g,0.112mol;參見以上供選方案1步驟(iii》和氫溴酸(48%，179g,120mL)加熱到122。C并攪拌9小時。將所得溶液冷卻20。C，加入甲苯(173g,200ml)并將所得兩相混合物攪拌30分鐘。沉降后，將兩相混合物的下水層分離并丟棄上曱笨層。將水層返回到反應容器中并在45分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉(31%，181g，141mL),允許溫度提高到最高60°C。加入甲苯(156g,180mL)并將溫度調(diào)整到60。C,將各層分離并丟棄下水層。在60。C下用水(120g)洗滌包含產(chǎn)物的甲苯層，冷卻到40°C，之后加入異丙醇(345g，440mL)。然后40-45。C下在1小時內(nèi)加入鹽酸(36%,25.9g，0.256mol)，將混合物冷至5。C并攪拌1小時。將產(chǎn)物過濾，用異丙醇洗滌(141g，180mL)，然后抽吸干燥30分鐘，再轉(zhuǎn)移到真空烘箱并在40。C干燥到恒定重量(產(chǎn)率88%，28.6g)。供選方案2將3-節(jié)基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(107kg，1當量；參見以上供選方案2步驟(iii))和氫溴酸(229kg,9.5當量/248kg水)投入容器中，開始在打開洗滌器通風口下加熱到U0-115。C，然后密封通風口，繼續(xù)在小正壓(4psi(0.27空氣))下加熱到122。C,然后在122。C下攪拌9小時。冷卻到15-20。C后，投入甲苯(463kg，5相對體積)并攪4f所得兩相混合物，然后使之沉降30分鐘。將各層分離并將下水層返回到原來容器。然后向該容器中投入氬氧化鈉水溶液(149kg,12.5當量/332kg水)同時保持所容物溫度低于80。C。將反應混合物冷卻到15-20。C，投入甲苯(416kg，4.5相對體積)。將所得兩相混合物加熱到60°C,然后在60。C下攪拌、沉降30分鐘。分離后，60°C下曱苯層用水(214kg,2相對體積)洗滌，然后冷卻到15-20。C。投入異丙醇(925kg,11相對體積)并將所容物調(diào)整到40°C。以受控方式投入鹽酸鹽(25kg，2.3當量/44.5kg水)，保持所容物為40-45°C。在40。C下攪拌1小時后，將所得漿液冷卻到5°C并繼續(xù)攪拌另外2小時。固體過濾分離并干燥(最高溫度40。C)，得到78kg(89.7%)標題化合物。供選方案3將水(72mL)和濃硫酸(228mL)加入3-卡基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬烷(100.06經(jīng)，279mmol;參見以上步驟(iii))。(供選實施方案中，可將3，節(jié)基-7-(苯磺?；?-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷加入硫酸中)。將反應混合物在130。C加熱9小時，然后冷卻到室溫過夜。將酸性溶液倒入含水(300mL)的干凈容器中并在2小時內(nèi)逐滴加入濃氨水(35%,550mL)。氨水完全加入后，檢測反應混合物的pH并發(fā)現(xiàn)為10。然后加入甲苯(450mL)，將溫度調(diào)整到60。C。將下層(水層)分離并丟棄。向保留的上層(有機層和界面層)中加入5M氮氧化鈉溶液(300mL)。將混合物再加熱到60°C并攪拌15分鐘。將各層分離并除去下水層。將異丙醇(IIOOmL)加入有機相中并將所得溶液升溫到43。C。然后在1小時內(nèi)加入濃鹽酸(54mL)，保持溫度為40-45。C，在該溫度下沉淀產(chǎn)物。然后將混合物冷卻到5°C并攪拌1小時。過濾收集產(chǎn)物且濾餅用異丙醇(400mL)置換洗滌，再(在過濾器上)盡可能抽吸干燥并然后真空千燥(40。C下64小時)。這樣得到結晶白色固體狀標題化合物(77.16g,95%)。供選方案4將水(11.2mL)和濃硫酸(24.5mL)加入5-芐基-3,7-二羥基-l-苯磺?；?l，5-二氮雜環(huán)辛烷(2.92g,7.76mmol;參見以上步驟(ii))中。將反應混合物在95。C加熱24小時。將溫度調(diào)整到60。C并加入曱苯(40mL)。然后加入氫氧化鈉溶液(150mL，5M),使得內(nèi)部溫度提高到85°C。然后檢測反應混合物的pH，發(fā)現(xiàn)為2。然后加入幾片固體氫氧化鈉。再次測量pH，發(fā)現(xiàn)為13。將各層分離并用曱苯(50mL)萃取水相。將有機相合并、干燥(MgS04)、過濾并真空濃縮，得到橙棕油狀3-節(jié)基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷。該產(chǎn)物可通過在標準條件下與鹽酸反應轉(zhuǎn)化成標題化合物(二鹽酸鹽)。NMR(300MHz,DMSO-d6)57.25(m，5H)，4.38(s，1H),3.69(s,1H),3.49(邁，2H)，3.34(m，2H),2.99(d,J=13.8Hz，1H),2.86(m,2H),2.74(m，1H)，2.64(ra,2H).供選方案5將77%硫酸(126.3g，0.99摩爾)和98%硫酸(68.4g，0.683摩爾)仔細混合，得到lWg85。/。硫酸(1.675摩爾，15當量)。(任選將水和98%硫酸仔細混合，制備相同量的85%石克酸)。將反應混合物加熱到100°C，再在約45-60分鐘內(nèi)分批加入3-千基-7-(苯磺酰基)-9-氧雜-3,7_二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬烷(40g，0.112孕爾；參見以上步驟(iii))。將反應混合物加熱到130。C并在該溫度下攪拌9小時。將反應混合物冷卻到20-25。C后，在約30分鐘內(nèi)加入水(120g)，在此加入過程中，將反應混合物保持在20-50。C。此時，在約2小時內(nèi)，加入35。/。氨水(193.6g，3.96摩爾)，在此加入過程中，將反應混合物保持低于70。C。在確認該批料的pH為10以上后，加入甲苯并將反應混合物在70-75。C下快速攪拌15分鐘。使各層沉降約30分鐘，然后丟棄下層(水層)。向保留的上層(有機層和界面層)中加入5M氫氧化鈉溶液(139g，0.60摩爾)并將反應混合物在60-65。C下攪拌約"分鐘。沉降30分鐘后，將各層分離，用水層保留所有界面物質(zhì)。將產(chǎn)物(甲苯)層冷卻到40-45。C，然后加入異丙醇(345g，440mL,然后在1小時和40-45。C下，加入36%鹽酸(26.0g,0,257摩爾)。將所得混合物冷卻到5。C并在該溫度下攪拌1小時。產(chǎn)物過濾分離，用異丙醇(126g,160mL)洗滌，然后(在過濾器上)通過抽吸干燥30分鐘，轉(zhuǎn)移到真空烘箱。然后將標題化合物在40。C下千燥到恒定重量(30.1g,92.5%)。制備Pf2-(7-芐基-9-氧雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔丁酯，2,4,6-三曱基苯磺酸鹽一水合物供選方案1將固體3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(200.2g,1.0當量；參見以上制備O)、氳氧化鈉溶液(2.5M，900mL，4.5相對體積)和固體2,4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(248.4g,1.05當量；參見以下制備S)投入反應容器。開始攪拌，投入甲苯(500mL，2.5相對體積)并在20分鐘內(nèi)將反應物從27。C加熱到65°C。將反應物在65°C±5。C保持12小時，然后在室溫攪拌8小時并使之靜置24小時。將混合物再加熱到65°C并停止攪拌。將下水層(第一水層)分離并加入水(900mL，4.5相對體積)和導丙醇(400mL,2相對體積)的混合物中，從而得到稀釋的第一水相。發(fā)現(xiàn)保持在原來反應容器中的上甲苯層(第一有機相)的溫度為60。C。然后將含水檸檬酸(10。/。重量/體積，lQ00mL，5相對體積)的冷(20。C)溶液加入該曱苯相中。所得混合物的溫度為38。C。將該混合物攪拌5分鐘，然后停止攪拌，得到上有機相和下水相(第二水相)。將這些相分離并僅丟棄有機相。將稀釋的第一水相加熱到75°C。然后以一定的速率加入第二水相，使得溫度保持70°C以上(這需要22分鐘)。將混合物在75。C攪拌1小時，然后使之在4小時內(nèi)冷卻到41°C。將混合物攪拌65小時。將混合物(現(xiàn)在為23。C)過濾。濾餅通過用水置換(800mL，4相對體積，水溫為22。C)和冷異丙醇(800mL，4相對體積，IPA溫度為5。C)洗滌。在過濾器上將濾餅抽吸干燥40分鐘，然后將固體轉(zhuǎn)移到真空烘箱。將固體在50。C真空千燥20分鐘直到恒定重量。這樣得到白色固體狀標題化合物(346.3g,90%)。水(KF分析)=3.4%(—水合物要求3.1%)lH-NMR(400MHz,CDC13)81.44(9H,s),2.23(3H，s),2.73(6H,s)，2.74-2.卯(5H,m)，2.95-3.0(4H,m),3.4-3.45(2H，m)，3.65-3.70(4H,tn)，4.19(2H,s)，4.30(2Hs)，6.84(2H，s)，6.95(1H,bs),7.40(5H,s).lH-NMR(400MHz,DMSO-d6)31.43(附，s)，2.17(3H，s)，2.75(2H,t)，2.卯-2.94(4H，m),3.14-3,22(4H,m)，3.22-3.4(6H,m)，3.89(2H，s),4,13(2H，s),6.74(2H,s),7.12(IH，bs),7.42-7.46(5H,m).供選方案2將固體3-節(jié)基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(100.1g，1.0當量；參見以上制備O)加入包含于反應容器中的氫氧化鈉溶液(44g固體NaOH溶解于394g水)中。25。C下，將固體2,4,6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(124.0g，1.05eq;參見以下制備S)l更入反應容器。開始攪拌，投入曱苯(100g，I.O相對重量)并在IO分鐘內(nèi)將反應物從25。C加熱到65。C士3。C。將反應物在65。C土3。C保持7小時。停止攪拌并在60-65。(^將下水層(考一水層)分離(少量界面材料保留在有機層相中)，然后將其加入水(450g，4.5相對重量)和異丙醇(150g，1.5相對重量)的混合物中，從而得到稀釋的第一水相。發(fā)現(xiàn)保留在原反應容器中的上甲苯層(第一有機層)的溫度為60。C。將含水檸檬酸(10%重量/重量，500g,5相對重量)的冷(20。C)溶液加入甲苯相中。所得混合物的溫度40。C。將該混合物攪拌5分鐘，然后停止攪拌，得到上有機相和下水相(第二有機相)。將這些相分離并僅丟棄有機相。將稀釋的第一水相加熱到75。C。然后將第二水相加入熱、稀釋的第一水相，使得溫度保持在75。C±5。C(這需要54分鐘)。將混合物在75。C土5。C攪拌1小時18分鐘，然后使之在13分鐘內(nèi)從72。C自然冷卻到68。C(這時形成許多沉淀物)。然后在2小時內(nèi)使?jié){液從68°C自然冷卻到40。C,之后在47分鐘內(nèi)在水/水浴中將其從40°C冷卻到5。C,然后在5。C攪拌1小時。將混合物過濾，濾餅通過用冷(5。C)水(400g，4.0相對體積)置換和冷(5。C)異丙醇(300g,3.0相對重量)洗滌。在過濾器上將濾餅抽吸干燥37分鐘，然后將罔體轉(zhuǎn)移到碟子上并使之風干過夜。然后將所得固體(195g)在50°C真空干燥6小時30分鐘直到恒定重量。這樣得到白色固體狀標題化合物(176.50g，91%)。水(KF分析)=3.26%(—水合物要求3.1%)供選方案3.將固體3-節(jié)基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.]壬烷二鹽酸鹽(100g，1.0叫；參見以上制備O)、氫氧化鈉溶液(2.5M,450mL，4.5相對體積)和固體2,4,6-三曱基-苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(117.86g，1.0當量；參見以下制備S)投入反應容器。開始攪拌并將反應物加熱到65。C土5。C，保持6小時。此時，將異丙醇(200mL，2相對體積)和水(400mL,4相對體積)加入反應混合物中，然后將其加熱到75。C。緩慢加入檸檬酸(10%重量/體積，500mL,5相對體積)從而溫度保持在70。C以上。加入檸檬酸過程中，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。使所得混合物緩慢冷卻到室溫，在此溫度將其攪拌過夜。過濾分離固體產(chǎn)物，在過濾器上用水(3x200mL，6相對體積)洗滌。然后用冷異丙醇(200mL，2相對體積)洗滌濾餅，在過濾器上通過抽吸干燥，然后轉(zhuǎn)移到真空烘箱。將產(chǎn)物在50°C下真空于燥20小時直到恒定重量。這樣得到白色固體狀標題化合物(168g,87%)。水(KF分析)-3.17%(—水合物要求3.1%)供選方案4將20%重量/重量氫氧化鈉水溶液(1.10摩爾，220.00g)溶液(其為22。C)加入2L燒瓶，以300rpm攪拌。然后加入水(24.98摩爾，450.00mL;450.00g)(22。C)。所得混合物的最終溫度為23。C。加入固體3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(1.00當量；343.38毫摩爾；100.00g;參見以上制備O),這時混合物的溫度4是高到26°C。加入固體2,4,6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(1.05當量；361.05毫摩爾；124.00g;參見以下制備S)(沒有觀察到由于加入帶來的溫度變化)。然后加入甲苯(2.17摩爾；231.21mL;200.00g)(22。C);這導致混合物溫度降到23°C。在16分鐘內(nèi)將混合物從23。C加熱到65。C士5。C，然后在此溫度保持6小時20分鐘。停止攪拌并使各相沉降(這需要55秒)。將水相(第一水相)從有機相分離，界面材料保持在有機相中。分離時相溫度為約54°C。保持攪拌，將10%重量/重量檸檬酸水溶液(260.25毫摩爾；500.00g)加入甲苯相，得到溫度為40°C的混合物。然后將混合物溫度調(diào)整到45。C，在此溫度停止攪拌，然后使各相沉降(這需要49秒)。，將所得水相(第二水相)從有機相分離，界面材料保持在有機相中。然后丟棄有機相。將異丙醇(2.50摩爾；191.08mL;150.00g)(22。C)加入第一水相(然后其為49。C)中，得到溫度為47。C的混合物。50秒內(nèi)將第二水相(其為43。C)加入稀釋的第一水相(這時溫度為44。C)。這樣得到最終溫度為47。C的混合物。加入過程中，形成沉淀物，最終影響容器中的攪拌。將攪拌速率提高到400rpm并將混合物加熱到72。C±3。C。62。C時，混合物變成可攪拌的。達到72°C時，將攪拌速率降低到350rpm并將混合物在72。C士3。C保持30分鐘，然后4吏之冷卻過夜。然后在1小時內(nèi)將混合物從22。C冷卻到5。C，再在5°C保持55分鐘。過濾(15cm直徑Biichner漏斗)收集產(chǎn)物，這需要65秒。用冷(5。C)水(22.20摩爾，400.00mL;400.00g)洗滌產(chǎn)物餅，這需要35秒。接下來用冷(5。C)異丙醇(4.99摩爾；382.17mL;300.00g)洗滌產(chǎn)物餅，這需要60秒(如果需要，可省略異丙醇洗滌以提高產(chǎn)率，但可能降低產(chǎn)物純度)。90分鐘內(nèi)將餅盡可能抽千，之后將所得潮濕固體(236g)真空干燥(70。C，5小時)，得到白色固體狀標題化合物(174.4g,90.4%)。如果需要，可在70。C下采用更長周期(如59小時)真空干燥，得到水含量低的固體(水含量約0.3%重量/重量)。水(KF分析)-2.8%(—水合物要求3.1%)可將供選冷卻方案用于(第一和第二水相)混合物以改善混合物的攪拌性能及過濾和洗滌吸能，所述方案如下所述將反應混合物(方便起見)冷卻到室溫過夜后，將混合物加熱到80。C，以500rpm攪拌。然后將混合物(i)在60分鐘內(nèi)冷卻到70°C;(ii)在30分鐘內(nèi)從70°C加熱到75。C;(i")在60分鐘內(nèi)從75。C冷卻到65。C;和(iv)在120分鐘內(nèi)從65。C冷卻到5。C。然后將所得混合物在5。C保持2小時。過濾收集如上產(chǎn)物，然后洗滌和千燥。制備0『2-(7-芐基-9-氣雜-3/7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽一水合物將固體3-節(jié)基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(55.0kg,1.0當量；參見以上制備0)和氫氧化鈉水溶液(2.5M,270.3kg，4.5相對體積)投入反應容器(容器l)中。加入甲苯(79.0kg,1.66相對體積)并開始攪拌。將固體2，4，6-三甲基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯(71.5kg,1.10mol.當量；參見以下制備S)投入第二容器(容器2)中并加入曱苯(171.0kg，3.59相對體積)。開始攪拌并在44分鐘內(nèi)將混合物加熱到29.3°C以形成溶液。然后將容器2中的29.3°C溶液加入容器1中的混合物中。然后向容器2中投入甲苯(45kg，0.95相對體積)，加熱到29.7。C，然后加入容器1中的混合物中。在28分鐘內(nèi)將容器1中的混合物攪拌加熱到66.0°C并在該溫度保持17小時55分種。停止攪拌并在66分鐘內(nèi)使各相分離并將下水層(第一水層)轉(zhuǎn)移到64.4°C的容器(容器3)。將去離子水(137.5kg，2.5相對體積.)和異丙醇(86.7kg，2相對體積)加入容器3中，得到稀釋的第一水相，將其溫度調(diào)整到35。C。將保留在容器l中的有機相(第一有機相)冷卻到17.4。C,加入檸檬酸水溶液(0.5M，275.0kg，5相對體積)并攪拌36分鐘。停止攪拌并使各相分離25分鐘。將下水相(第二水相)分離到容器(容器4)并丟棄上有機相。將第一水相(容器3中)加熱到75.6。C并在47分鐘內(nèi)將第二水相加入其中，以一定的速率以保持容器3中的溫度在70。C以上。向容器4中投入去離子水(109.7kg,2相對體積)并將其沖洗到容器3中的混合物內(nèi)。然后在4小時17分鐘內(nèi)將混合物(最初為73.3。C)冷卻到20.6°C，再攪拌10小時33分鐘(為了方便，4小時就足夠)。然后將混合物過濾得到固體。用去離子水(330.4kg,6相對體積)置換洗滌。然后在過濾器上將固體真空干燥，接著在50。C加熱66小時。這樣得到潮濕白色固體狀標題化合物(取出104.40kg，千重92.26kg，87%)。制備R(2-n-K2S)-3"4-餘苯氣基)-2-羥基丙基l-9-氯雜-3.7-二氮雜雙環(huán)D.3.11壬-3-基l乙基)氨基曱酸叔丁酯供選方案1(T)p-(9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)〖3.3.11壬-3-基)乙基l氨基曱酸叔丁酯2,4.6-三甲基苯磺酸鹽在金屬氫化容器中將[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4,6-三曱基苯磺酸鹽(150g;參見以上制備P)、異丙醇(IPA;450mL)和水(150mL)混合。加入固體5。/oPd/C催化劑(4.5g,61%水分，JohnsonMattheytype440)。然后在2.5bar氬氣壓下將混合物氬化并同時加熱到55°C。氣體吸收測試顯示1小時后反應完成。冷卻到39。C后，通過玻璃纖維過濾紙濾去催化劑。在過濾器上用IPA(150mL)洗滌催化劑，合并的濾液和洗滌液用于下一步驟。247-『(2S)、3-(4-氰基苯氣基)-2-羥基丙基l-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}乙基M甲酸叔丁酯將碳酸鈉水溶液(1M,133mL)加入[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4，6-三甲基苯磺酸鹽(參見以上步驟(i))溶液。加入4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]千腈(44.4g;參見例如WO01/28992)在IPA(75mL)和甲苯(75mL)中的溶液。將反應加熱到73。C保持4小時，然后在室溫下攪拌過夜。通過在不到84。C蒸餾除去溶劑(440mL)。加入甲苯(1L)并將溶劑蒸餾(水52mL，有機溶劑441mL)。加入另一份甲苯(5O0mL)并再次蒸餾溶劑(水82mL,有機溶劑437mL)。然后將混合物冷卻到室溫。加入氫氧化鈉水溶液(lM,450mL),將混合物攪拌5分鐘，然后將各相分離。丟棄水相并用含水檸檬酸(10%重量/體積，450mL)洗滌甲苯相。丟棄甲苯相。將4-甲基-2-戊醇(MIBC;600mL)和氫氧化鈉溶液(5M，450mL)加入檸檬酸相中。攪拌5分鐘后，將各相分離并丟棄水相。用氯化鈉水溶液(20%重量/體積，150mL)洗滌MlBC相。將MIBC和氯化鈉水溶液的混合物在50°C以下減壓濃縮(收集到水(20mL)和MIBC(55mL))。將MIBC溶液冷卻到33°C,然后攪拌過夜。將溶液過濾到干凈容器。將溶劑(285mL)在70。C以下減壓蒸餾。以一定速率加入二異丙醚(IPE;900mL),使得溫度保持在55。C以上。然后使溶液冷卻到23°C。90分鐘后，開始結晶，攪拌混合物15分鐘，將其冷卻到5。C。過濾收集產(chǎn)物。在過濾器上用IPE(300mL)洗滌固體并抽吸干燥。在55。C進一步真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(92.5g，兩個步驟78%)。供選方案2(D。"9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙基lM甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽在金屬氫化容器中將[2-(7-節(jié)基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(150g;參見以上制備P)、異丙醇(IPA;225mL)和水(75mL)混合。加入固體5。/。Pd/C催化劑(4.7g,61%水分，JohnsonMattheytype440)。將氪氣引入容器并開始攪拌。在2.5bar氫氣壓下將混合物氫化并同時加熱到55。C(溫度高達73。C)。氣體吸收測試顯示1小時后反應完成。冷卻到47°C后，通過玻璃纖維過濾紙濾去催化劑。在過濾器上用IPA(75mL)洗滌催化劑，合并的濾液和洗滌液用于下一步驟。2-n4(7S)-3-f4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基l-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯將[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽溶液(參見以上步驟(i))加熱到55。C。加入碳酸鈉水溶液(1M,133mL)，然后加入4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(44.4g;參見例如WO01/28992)在IPA(75mL)和曱苯(75mL)中的熱(40。C)溶液。用IPA(37mL)和曱苯(37mL)將溶液清洗到反應燒瓶^中。將反應加熱到78。C保持4小時，然后在室溫下攪拌過夜。加入曱苯(1050mL)并將溶劑(600mL)蒸餾。然后使混合物冷卻到26。C。加入氫氧化鈉水溶液(1M，450mL)。將混合物攪拌5分鐘，然后將各相分離。丟棄水相并用含水檸檬酸(10%重量/體積，450mL)洗滌甲苯相。丟棄曱苯相。將4-甲基-2-戊醇(MIBC;600mL)和氫氧化鈉水溶液(5M，450mL)加入檸檬酸相中。攪拌5分鐘后，將各相分離并丟棄水相。用氯化鈉水溶液(20%重量/體積、，150mL)洗滌MIBC相，將各相分離。然后將MIBC攪拌過夜(這種攪拌過夜并非必須，但在該實施例中為了便利而進行)。將MIBC相減壓濃縮(收集到78mL溶劑)。將溶液過濾到干凈容器，用MIBC(150mL)洗滌。在<70°(3將溶劑(437mL)減壓蒸餾。在55。C加入二異丙醚(IPE;900mL)，溫度降到40。C。將溶液再加熱到58。C，然后使之自然冷卻到室溫(28。C時，形成沉淀物)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻到5。C并過濾收集固體。在過濾器上通過用IPE(300mL)置換洗涂濾餅并抽吸干燥。在70°C進一步真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(97.3g，兩個步驟82%)。供選方案3(i)〖2-(9-氣雜-3,7二二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙基l氨基甲酸叔丁酯2,4力-三甲基苯磺酸鹽將[2-(7-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(100g材料，3.5%重量/重量水；參見以上制備P)加入金屬氫化容器。加入預混合的異丙醇(IPA;150mL)和水(50mL)。加入固體5%Pd/C催化劑(4.0g,61%水分，JohnsonMattheytype440)。將氫氣引入容器并開始攪拌。在3.5bar氮氣壓下將混合物氬化并同時加熱到55。C(溫度高達68。C)。氣體吸收測試顯示3.5小時后反應完成。將反應物直接過濾到在下面詳述的合適位置的下一反應容器。用IPA(150mL)洗滌催化劑并將洗滌液直接加入在下面詳述的合適位置的下一反應容器。Hi)2-H4〖2S)-3"4-氰基苯氣基)-2-羥基丙基l-9-氡雜-3,7-二氮雜雙環(huán)P.3.11壬-3-基l乙基氨基甲酸叔丁酯向千凈容器中依次投入4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(30.1g，參見例如WO01/28992)和碳酸鈉水溶液(0.3M，300mL)。力口入[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽溶液(參見以上步驟(i))和催化劑洗滌液(參見以上步驟(i))。將混合物在回流溫度(78。C)加熱4小時，然后保持室溫4天(這樣持續(xù)的時間并非必須，但在此實施例中為了便利而進行)。通過減壓蒸餾除去溶劑(236mL)(約2.5體積溶劑需要蒸餾除去以確保除去IPA)。加入甲苯(400mL)和氫氧化鈉水溶液(3M，100mL)并將混合物攪拌5分鐘。在27。C將各相分離并丟棄下水相。將檸檬酸水溶液(10%重量/體積，300mL)加入保留的甲苯相中。攪拌5分鐘后，將各相分離并丟棄甲苯相。將4-曱基-2-戊醇(MIBC;600mL)和包含氯化鈉(10o/o重量/體積)的氳氧化鈉水溶液(5M，450mL)加入檸檬酸相。攪拌5分鐘后，將各相在30°C分離并丟棄水相。用氯化鈉水溶浪(20%重量/體積，100mL)洗滌MIBC相，且攪拌5分鐘后，各相分離。然后使MIBC溶液靜置過夜(這樣過夜靜置并非必須，但在此實施例中為了便利而進行)。將MIBC相在不到44°C下真空濃縮(該方法這部分可達到的最高溫度為70°C);收集溶劑(水18mL:MIBC35mL)。將溶液過濾到干凈容器，用MIBC(50mL)洗涂。將溶劑(240mL)在70。C以下蒸餾。加入二異丙醚(IPE;600mL)并將溶液再加熱到64。C。以250rpm攪拌溶液并使之自然冷卻。攪拌2小時后，溫度降到28。C,產(chǎn)物開始沉淀。再攪拌90分鐘后，溫度降到21。C。在20分鐘內(nèi)將混合物冷卻到5°C,然后在該溫度保持90分鐘。過濾收集產(chǎn)物。在過濾器上用IPE(200mL;IPE溫度為20。Q置換洗滌濾餅并抽吸干燥。在35°C進一步真空干燥過夜，得到白色固體狀標題化合物(65.2g，兩個步驟85%)。供選方案4(D『2-(9-氧雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙基l氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磧酸鹽'將[2-(7-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基)-乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4，6-三甲基笨磺酸鹽(92.60kg材料，17.51%重量/重量水；參見以上制備P)和固體5。/。Pd/C催化劑(3.70kg，61%水，JohnsonMattheytype440)加入金屬氫化容器。加入預混合的異丙醇(IPA;109.30kg)和水(46.2kg)。容器用氫氣(0.5bar)洗滌來置換氮氣并將氫氣引入容器直到壓力為3.0bar，開始攪拌，同時開始加熱到55。C(達到的最高溫度為55.3°C)。將反應混合物在氫氣下保持1小時45分鐘直到氣體吸收測試停止，表明反應完成。然后將反應混合物混合物冷卻到20。C并使之靜置21小時35分鐘(這樣靜置周期并非必須，但為了便利而進行)。將反應混合物直接過濾到下面指出的下一反應容器，將催化劑餅用IPA(35.9kg)洗滌并加入下面指出的下一反應容器。247-『(2SV3-(4-氰基苯氧基V2-羥基丙基l-9-氧雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯向干凈容器中投入4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(22.50kg;參見例如WO01/28992)、去離子水(184.7kg)和碳酸鈉溶液(1M，91.2kg)。加入[2-(9-氧雜-3,7_二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯2，4,6-三甲基苯磧酸鹽溶液(參見以上步驟(i))，同樣加入催化劑洗滌液(參見以上步驟(i))。在35分鐘內(nèi)將混合物加熱到78°C并在該溫度保持4小時，然后冷卻到25.1。C并在室溫保持84小時42分鐘(這樣靜置時間并非必須，在此實施例中為了便利而進行)。通過減壓蒸餾除去溶劑(215.3kg)。加入曱苯(321.0kg)并將反應混合物溫度調(diào)整到25.5°C。將氫氧化鈉溶液(3M，101.7kg)投入反應容器并攪拌23分鐘。停止攪拌并使各相分離30分鐘。丟棄下水相。重新開始攪拌上有機相并加入檸檬酸水溶液(10°/。重量/體積，278.3kg),攪拌23分鐘。停止攪拌并使各相分離40分鐘。將下水相轉(zhuǎn)移到第二容器(容器2)并丟棄上有機相。然后將水相返回到反應容器，開始攪拌，加入4-甲基-2-戊醇(1^180:;297.7kg)及氫氧化鈉(10M，185.4kg)和氯化鈉溶液(20%w/w,111.1kg)的預混合溶液并攪拌15分鐘。然后停止攪拌并使各相分離30分鐘。丟棄下水相。重新開始攪拌并加入氯化鈉溶液(20%重量/重量，111.1kg),將反應容器中的所容物攪拌0分鐘。停止攪拌并使各相分離18分鐘。丟棄下水相。開始攪拌并通過減壓蒸餾從保留的上有機相除去溶劑(42.3kg)。將濃縮溶液轉(zhuǎn)移到干凈容器(容器3)，反應容器用水洗滌以除去殘余鹽雜質(zhì)。然后將有機相加熱到47.3。C并熱過濾到干凈的反應容器。將MIBC(37.3kg)加入容器3，然后過濾到反應容器并和大部分溶液混合。然后通過減壓蒸餾除去溶劑(240.3kg)，保持混合物溫度低于70。C,之后，將溫度調(diào)整到53.1。C并加入二異丙醚(313.9kg)。在110分鐘內(nèi)將溫度調(diào)整到51.6。C，然后冷卻到20°C并使之靜置14小時49分鐘(這樣的靜置周期并非必須，但為了方便而進行)。然后在30分鐘內(nèi)將漿液冷卻到5。C并在5。C保持30分鐘。然后將混合物過濾并加入冷(5。C)二異丙醚(134.5kg)置換洗滌液并用氮氣吹濾餅135分鐘(這并非必須，但為了方便而進行)。然后在過濾器上將固體減壓干燥，在30。C加熱87小時，得到白色固體狀標題化合物(49.05kg,80.7°/o)。供選方案5(i)f2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)3.3.11壬-3-基)-乙基l-氨基曱酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽將[2-(7-節(jié)基-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽(150g材料，3.33%重量/重量水；參見以上制備P)加入金屬氫化容器。加入預混合的異丙醇(IPA，180g)和水(75g)。加入固體5。/oPd/C催化劑(6.0g，61%水，JohnsonMattheytype440)。氮氣洗滌后，將氫氣引入容器并開始攪拌。將混合物在3.5bar氫氣壓力下氫化并同時在15分鐘內(nèi)加熱到6S。C(溫度沖到73。C)。氣體吸收測試表明30分鐘后反應完成(這包括加熱時間)。在65。C保持另外30分鐘，將反應物冷卻到23。C，然后直接過濾到下面詳述的適當位置的下一反應容器。用IPA(60g)洗滌催化劑并將洗滌液直接加入下面詳述的適當位置的下一反應容器。Hi)2-n-『(2SV3-(4-氰基苯氣基)-2-羥基丙基l-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.11壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯向干凈容器中投入4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]千腈(44.3g，(參見例如WO01/28992),0.98mol當量，基于無水[2-(7-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4，6-三甲基苯磺酸鹽計算)，然后投入碳酸鈉水溶液(3%重量/重量，480g)。加入[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽溶液(參見以上步驟(i)),然后加入催化劑洗涂液(參見以上步驟(i))。將混合物加熱回流(78。C)30分鐘，然后在此溫度保持2小時。將反應物冷卻到50。C。通過在《50。C減壓蒸熘除去溶劑(353g)。加入甲苯(400mL)，將溫度調(diào)整到28。C土3。C。(后面的所有萃取過程都在該溫度下進行)。加入氫氧化鈉溶液(10%重量/重量，180g)并將混合物攪拌5分鐘。將各相分離并丟棄下水相。將檸檬酸水溶液(10%重量/重量，450g)加入保留的曱苯相中。攪拌5分鐘后，將各相分離并丟棄上甲苯相。將4-甲基-2-戊醇(MIBC)(420g)和氫氧化鈉/氯化鈉(15%重量/重量NaOH，7.5。/。重量NaCl，600g)水溶液加入檸檬酸相。攪拌5分鐘后，將各相分離并丟棄水相。用氯^鈉水溶液(20%重量/重量，75g)洗滌MIBC相，攪4半5分鐘后，各相分離。在S50。C將MIBC相減壓濃縮(除去84g溶劑)；將溶液過濾到干凈容器，用MIBC(60g)洗滌。在〈70。C將溶劑(239g)真空蒸餾。加入二異丙醚(IPE)(653g)并將溶液再加熱到55°C以上。攪拌溶液并使之冷卻過夜。第二天，在15分鐘內(nèi)將混合物從室溫冷卻到5°C。攪拌10分鐘后，過濾收集產(chǎn)物。用IPE(225g;IPE溫度為20。C)置換洗滌濾餅并抽吸干燥。在55。C進一步將產(chǎn)物真空干燥過夜，得到白色閨體狀標題化合物(100.2g，兩個步驟87%)。供選方案6(a)『2-(9-氣雜-3、7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)乙基l氨基甲酸叔丁酯2.4.6-三曱基苯磺酸鹽將[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4，6-三甲基苯磺酸鹽(1.00當量；267.56毫摩爾；150.30g材料，3.21%重量/重量水；參見以上制備P)加入氫化容器。加入預混合的異丙醇(3.00摩爾；229.30mL;180.00g)和水(4.16摩爾;'75.00mL;75.00g),然后加入5%釔碳(4.50g;約57%重量水；Engelhard5398)。容器用氮氣(3x)和氫氣(2x)洗滌，然后充氳氣直到氬氣壓為2bar。采用帶有回轉(zhuǎn)曲線葉輪的實心攪拌軸開始攪拌(600rpm)。立即開始加熱反應混合物，15分鐘后反應物達到目標溫度(65。C±5。C)。50分鐘總反應時間(包括加熱時間)后，不再消耗氫氣(消耗了4.846L;理論體積消耗5.801L)。將反應物冷卻到25。C,通過薄層色鐠法(l:lX:DCM作為脫洗液，其中X是比例為80:18:2的氯仿甲醇濃氨水；二氧化硅板，高錳酸鉀顯色)確認反應完成。(如果需要，可省略該冷卻和取樣步驟)。過濾將催化劑直接移到500mL量筒。然后用異丙醇(783.75毫摩爾；60.00mL;47.10g)洗滌催化劑。量筒中溶液總體積為480mL，然后用異丙醇使其達到500mL。量筒中溶液(包含亞標題化合物)重量為461.5g。組成該溶液的[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮爭雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2，4,6-三甲基苯磺酸鹽的重量為150g/500mL或30%重量/體積。組成該溶液的[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]M曱酸叔丁酯2,4，6-三甲基苯磺酸鹽的重量為150g/461.5g或32.5%重量/重量。.〖b)2-卩-K2S)-3-r4-氰基苯氧基V2-羥基丙基l-9-氡雜-3、7-二氮雜雙環(huán)「3.3.11壬-3-基}乙基氨基曱酸叔丁酯向反應燒瓶中投入3%重量/重量碳酸鈉水溶液(95.10毫摩爾；326.40mL;336.00g)。加入以上部分(a)產(chǎn)生的一部分[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(350mL;等同于105.2g[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽前體；無水等同物為101.8g)。在5分鐘內(nèi)將混合物加熱到40。C，以200rpm攪拌。加入固體4-[(2S)-環(huán)氧乙基甲氧基]芐腈(174.67毫摩爾；30.60g;參見例如WO01/28992)并在17分鐘內(nèi)將反應物加熱,75。C。將反應物在該溫度保持2小時。燒瓶內(nèi)容物重量為678g。抽真空，導致溫度降到《50°C，蒸餾除去溶劑。現(xiàn)在燒^f瓦內(nèi)容物重量為422"g(這意味著蒸餾出256g(2.44相對重量)溶劑)。將甲苯(2.85摩爾；301.88mL;263.00g)加入燒瓶內(nèi)容物(其為40°C)。加入氫氧化鈉(10%重量/重量)水溶液(315.02毫摩爾；113.63mL;126.00g),然后將所得混合物冷卻到30°C。12分鐘后，停止攪拌，使各相沉降(30秒內(nèi)發(fā)生沉降)。將各相在30。C分離，界面材料保留在(丟棄)水相中。(如果需要，用堿水溶液如10%重量/重量氫氧化鈉水i容液再次洗滌有機相以除去微量均三甲基苯磺酸)。將10%重量/重量種檬酸水溶液(163.96毫摩爾；302.83mL;315.00g)加入甲苯相。7分鐘后，停止攪拌并使各相沉降(20秒內(nèi)發(fā)生沉降)。各相在29°C分離，界面材料保留在(丟棄)上(有機)相中。加入4-甲基-2-戊醇(MIBC)(2.88摩爾;366.58mL;294.00g),然后加入氬氧化鈉(15%重量/重量)和氯化鈉(7.5%重量/重量)的水溶液(210.00g)。2分鐘后，停止攪拌并使各相沉降(60秒內(nèi)發(fā)生沉降)。將各相在37。C分離，界面材料保留在(丟棄)下(水)相中。加入氯化鈉(20%重量/重量)(179.66毫摩爾；45.74mL;52.50g)并攪拌。2分鐘后，停止攪拌并使各相沉降(80秒內(nèi)發(fā)生沉降)。將備相在35。C分離，界面材料保留在(丟棄)下(水)相中。燒瓶內(nèi)容物重量為395g。將溶液真空蒸餾，收集19mL水和58mLMIBC?，F(xiàn)在燒瓶內(nèi)容物重量為317g(這意味著蒸餾除去78g(0.75相對重量))。將剩余溶液過濾到干凈容器并用MIBC(4U.05毫摩爾；52.37mL;42.00g)洗滌。新燒瓶內(nèi)容物重量為351g。將溶液保留過夜(為了方便)。此時，發(fā)生結晶。將混合物加熱到60。C,所有原料溶解。在《70。C將溶液真空蒸餾，收集183mL液體(根據(jù)MIBC密度為0.802,這為1.4相對重量)。將二異丙醚(DIPE)(3.24摩爾；457.00mL;331.32g)加入熱(70。C)MIBC溶液，導致混合物溫度降到52°C。將溶液再加熱到60°C,然后使之自然冷卻。27分鐘后，燒瓶內(nèi)容物達到45°C并加入晶種(56mg)。使混合物冷卻到27。C(這需要2小時)，這時出現(xiàn)大量沉淀物。在24分鐘內(nèi)將混合物冷卻到5。C，然后在此溫度保持l小時。然后過濾收集產(chǎn)物(該過程需要45秒)并用冷(5。C)DIPE(1.54摩爾；217.24mL;157.50g)洗滌，這需要30秒。在過濾器上將濾餅僅可能抽干(10分鐘)。然后將濕材料(99g)真空干燥(55。C)直到恒定重量(這需要1.5小時)。這樣得到白色固體狀標題化合物(68.3g，84%)。制備S2，4,6-三曱基苯磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酯供選方案1將2-氨基乙醇(40g，655mmol)在DCM(320mL)中的溶液加熱到35。C土3。C。在110分鐘內(nèi)向其中加入二碳酸二叔丁酯(147.35g,655mmol)在DCM(200mL)中的溶液。在加入過程中，將反應混合物保持在35。C±3。C。加入完成后，將反應混合物在35°C±3°C保持1小時。然后將反應混合物冷卻到22。C土2。C并一次性加入三乙胺(137mL，982mmol)。然后將反應混合物冷卻到-10。C±3。C并一次性加入三甲基胺鹽酸鹽(31.31g，327mmo1)。將所得混合物進一步冷卻到-15。C±3。C，然后反應混合物在該溫度保持5分鐘。將2-三甲基苯磺酰氯(143.22g,655mmol)在DCM(520mL)中的溶液緩慢加入以保持溫度低于-10。C(30分鐘)。加入完成后，將反應混合物在-10。C土3。C保持另外5分鐘。將反應混合物升溫到0。C以上并加入水(800mL)。將所得兩相混合物快速攪拌5分鐘，然后使各相分離。將有機層在不到40。C減壓濃縮并收集溶劑(960mL)。加入異丙醇(960mL)并將所得溶液在40。C以下減壓濃縮，收集溶劑(320mL)。將反應物溶液冷卻到25。C土3。C并緩慢加入水(360mL)，同時將溫度保持在25°C±3°C。(這導致標題化合物放熱結晶)。將混合物緩慢攪拌并在IO分鐘內(nèi)冷卻到10。C士3。C。過濾收集產(chǎn)物，然后用l:l體積/體積異丙醇水(160mL)1置換洗滌。將產(chǎn)物在40。C真空干燥12土6小時，得到白色結晶固體狀標題化合物(186.1g,83%)。熔點74°CtH-NMR(300MHz,CDC13):56.98(2H，s)，4.89(1H，b),4.01(2H，t，《/=5.1Hz)，3.39(2H,q,5.3Hz),2,62(6H，s)，2.31(3H,s),1.41(9H，s).'H-NMR(300MHz，DMSO-d6):S7.13(2H，s)，6.97(1H，t,/-5.5Hz),3.88(2H,t,5.4Hz),3,15(2H,q，5.5Hz),2.55(6H，s),2.29(3H，s)，1,34(9H,s).供選方案2將2-氨基乙醇(30.7kg，20.501km'ol;1.0當量)溶解于二氯甲烷(800L，1065kg)。將溶液加熱回流(38。C-40。C)。在60-90分鐘內(nèi)加入熔融二碳酸二叔丁酯(109.6kg，0.501kmol;l.P當量)。將反應混合物在35。C-40。C下攪拌3小時。通過GC檢測2-氨基乙醇的轉(zhuǎn)化率。當反應完成時，將反應混合物冷卻到20。C。然后將三乙胺(105L,76.2kg，0.75kmol;1.50當量)加入反應容器。然后將反應混合物冷卻到0。C至-5。C。將三甲胺鹽酸鹽(35.0kg，0.365kmol;0.72當量)和三甲基苯磺酰氯(116.5kg，0.53kmol;1.06當量)在二氯甲烷(380L,507.6kg)中的溶液加入反應容器。緩慢加入使界面溫度俸持在-2。C以下。將反應混合物在-5。C攪拌30分鐘并通過TLC監(jiān)控轉(zhuǎn)化率。將溶液加熱到3。C，將水(625L)加入反應混合物并保持攪拌10-20分鐘。沉降15-30分鐘后，除去底層(有機層)。丟棄上層(水層)。將有機層轉(zhuǎn)移回容器。然后將溶劑從二氯甲烷變換成異丙醇，這通it減壓(最高溫度。5。C)除去溶劑(約IOOOL二氯曱烷)并然后用異丙醉(10S0L)代替來實現(xiàn)。然后繼續(xù)蒸餾直到剩余體積為約590L，之后20°C下在40分鐘內(nèi)將水(180kg)加入剩余溶劑。向溶液中加入0.6kg-0.8kg結晶2,4,6-三甲基苯磺酸酯2-(叔丁氣基羰基氨基)乙酯晶種。然后20。C下在25分鐘內(nèi)加入水(110kg),之后發(fā)生結晶。60分鐘內(nèi)將所得懸浮液冷卻到5。C-10。C，在此溫度攪拌另外60分鐘，然后過濾。產(chǎn)物用異丙醇:水(1:1體積/體積；220L)洗滌兩次，然后在真空干燥器中在最高溫度為35。C下減壓干燥12小時。這樣得到標題化合物，產(chǎn)率為93.8%(161.3kg)。制備T-U-『7"3-羥基丙基V9-氡雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基l-丙基l氨基甲酸叔丁酯向[3-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基曱酸叔丁酯(0.300g;1.05mmol;參見以上制備A)、3-溴-卜丙醇(0.153mg;1.10mmol)和碳酸鉀(0.218mg;1.58mmol)中加入乙腈(10mL)。將所得混合物加熱到60。C并攪拌過夜。然后將混合物過濾并將濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物通過硅膠過濾純化(IOg，Isolute,洗脫液DCM(30mL)，乙腈(30mL)，DCM/MeOH80:20(140mL)和DCM/MeOH(用NHg飽和)(40mL)，lOmL/餾分，產(chǎn)物在餾分8-22中)，這樣得到250mg(69.2%)標題化合物。lHNMR(500MHz,CDC13):56.00(1H,s，寬)，3.86(2H,s),3,75(2H,m)，3.14-3,07(4H,m)，2.91(2H,m)，2.52-2.47(4H，m),2.39(2H，m)，2.24(2H，t),1.73-1.64(4H，m)，1.42(9H,s)實施例實施例1(3"742-(4-氰基-2,6-二氟苯氣基)乙基l-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)f3.3.11壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯在乙腈(50mL)中將3,5-二氟-4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬斗基)乙氧基]千腈鹽酸鹽(l.Sg,:3"2mmol;參見以上制備C)、O溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.94g，3.93irimol;參見以上制備I)和K2C03(1,08g,7.85mmol)混合并將反應混合物在60。C下、氮氣氣氛中攪拌24h。將固體過濾并用乙腈洗滌。然后將溶劑從合并的濾液中蒸熘出來。所得粗產(chǎn)物通過兩次重復硅膠層析法(產(chǎn)自BiotageTM的Horizon快速系統(tǒng)，柱Flash40+M，40x150mm，采用用氨水飽和的曱醇/二氯曱烷作為洗脫液)純化。該化合物通過在waterspreparativeHPLC系統(tǒng)上的制備HPLC(裝備有KromasilC810pm,250mmx21.2mm柱，采用MeCN/NH4OAc緩沖液)進一步純化。產(chǎn)率0.42g(22%)(M+l)+=467.24(mic讓assLCT)13CNMR(125MHz,CDC13):5159.48，157.55，157,50，155,56，155.51,141,02,118.47，118.41，118.32，118.26,117.65,107.40,肌36，72.63,67.58，57.97,57.46,56.92，55.97,36.96,28.79，26.05.實施例2(7"7-『2-(4-餘-2-氟苯氣基)乙基1-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)〖3.3.11壬-3-基i乙基)氨基曱酸叔丁酯供選方案A將3-氟-4-[2-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]-芐腈鹽酸鹽(5g,0.0137mol;參見以上制備D)、2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(3.98g,0.0178mol;參見WO01/28992)和碳酸鉀(7.57g,0.0548mol)在無水乙腈(100mL)中的懸浮液在60。C、氮氣氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過。61^*過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(釆用5%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液)純化，礙到油狀標題化合物。供選方案B在無水乙腈(150mL)中將[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.46g，IO.!mmol;參見WO02/83690和WO2004/035592)和4-(2-溴乙氧基)-3-氟芐腈(2.75g，10.1mmol;參見以上制備D(v))與K2C03(2.6g,19.1mmol)混合。將反應混合物在60。C、在氮氣氣氛中攪拌過夜(19h)。將固體過濾并將溶劑蒸發(fā)。力口入甲苯(60mL)和檸檬酸水溶液(10。/。，50mL)，然后將混合物在RT攪拌1.5h。將各相分離并通過加入2MNaOH溶液(50mL)使得水層變成堿性。然后水層用乙酸乙酯(75mL)萃取并將有機層分離，用MgS04干燥，然后蒸發(fā)，得到4.39g油狀標題化合物，所迷化合物隨后固化。13CNMR(125固z，CD3OD):8158.26，154.12，152,46,152.38，152,14,131.11，120.68，120.51，118.卯,116.34，104.93,79.99,69.71,69.84，68,65，58.70，57.88,57.79，56.64，37.94,28,78.'HNMR(500MHz，CD3OD)87.56-7.54(2H,d)，7.31(1H,m)，4,39(2H,t)，3.87(2H,s)，3.19(2H,t),3.03(2H，d)，2.88(2H，d)，2.8(2H,t),2.63(2H,.dd),2.59(2H,dd)，2.41(2H，t)，1.45(9H，s)實測質(zhì)量[C22H31N404F+H]+=435.21(元素組成的5ppm內(nèi))。供選方案C向[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4，6-三曱基苯磺酸鹽(100g;參見以上制備P)中加入異丙醇(300mL)和水(100mL)。向其中加入5。/。重量/重量鈀碳(4g)(約60%潮濕糊狀物)。將其加熱到65。C并在3.5bar氫化。將反應混合物在65。C保持約16小時，然后冷卻到20。C;氫氣吸收總體積為4L。過濾除去催化劑并用異丙醇(50mL)洗滌催化劑。將合并的有機濾液和異丙醇催化劑洗液真空濃縮。這樣得到白色結晶固體，將其溶解于乙腈(1.28L)中。向其中加入4-(2-溴乙氧基)-3-氟芐腈(43.5g;參見以上制備D(v))和碳酸鉀(250g)。將反應物加熱回流(約80。C)并在該溫度保持4小時。將反應混合物冷卻到約20°C。將反應混合物過濾，濾餅用乙腈(250mL)洗滌。將合并的有機濾液和乙腈洗液真空濃縮，將殘余物溶解于甲苯(345mL)。然后將其加熱到30。C并保持該溫度直到萃取結束。向該甲苯溶液加入氫氧化鈉(12g)溶于水(110mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下(水)相。向保留的有機層中加入檸檬酸(30g)溶解于水(270mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入乙酸乙酯(330mL)、氫氧化鈉(60g)和氯化鈉(30g)溶解于水(310mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下(水)相。向保留的有機層中加入氫氧化鈉(10g)溶解于水(40mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下(水)相。乙酸乙酯層用硫酸鎂(10g)干燥、過濾，干燥劑用乙酸乙酯(220mL)洗滌。將合并的有機濾液和乙酸乙酉旨洗液真空濃縮，得到其中包含白色結晶部分的淺黃色油狀標題化合物(72.00g，93%產(chǎn)率)。如果需要，可采用以下方法進行標題化合物的結晶。向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氡基)乙基]-9-氧爭-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(77g)中加入二異丙醚(385mL)和異丙醇(77m'L)。將該混合物加熱到65°C并在該溫度保持15分鐘，然后在90分鐘內(nèi)冷卻到5。C。發(fā)現(xiàn)在15-10。C結晶。將混合物在5°C保持兩小時，然后過濾和用冷二異丙醚(80mL,5。C)洗滌。將潮濕固體在35。C下真空千燥約19小時，得到白色固體狀結晶標題化合物(54.5g,71%產(chǎn)率)。^-NMR(CDC13,300MHz)57.48-7.30(m),7.15-6.6(m),6.30-6.01(邁)，4.58-4.23(m)，3.913.82(m),3,27-3.08(m),3.04-2.87(m),2.85-2.59(m),2.482.35(m)，1.40(s).供選方案D樣品1向[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(148g;參見以上制備P)中加入異丙醇(450mL)和水(150mL)。向其中加入5%重量/重量鈀碳(7.5g，約60%潮濕糊狀物)。將所得反應混合物加熱到65°C并在3.5bar下氫化。將反應混合物在65。C保持約14小時，然后冷卻到20。C;氫氣吸收總體積為5.9L。過濾除去催化劑并用異丙醇(75mL)洗滌催化劑。將合并的有機濾液和異丙醇催化劑洗液真空濃縮并將所得殘余物(白色結晶固體)溶解于乙腈(1.9L)中。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(88.3g;參見以上制備K)和碳酸鉀(91g)。將反應物加熱回流(約80。C)并在該溫度保持8小時，然后冷卻到室溫(約20。C)。將反應混合物過濾，濾餅用乙腈(190mL)洗滌。將合并的濾液和乙腈濾餅洗液真空濃縮并將所得殘余物溶解于甲苯(850mL)中。向其中加入氫氧化鈉(26.6g)溶于水(240mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入檸檬酸(44.4g)溶解于水(400mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入乙酸乙酯(1.25L)、氫氧化鈉(89g)和氯化鈉(44.4g)溶解于水(460mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入氯化鈉(15g)溶解于水(60mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。保留的有機層用硫酸鎂(75g)千燥。硫酸鎂過濾除去且干燥劑用乙酸乙酯(410mL)洗滌。將合并的有機濾液和乙酸乙酯洗液真空濃縮，得到黃色油狀物(97g)。將該油狀物溶解于二異丙醚(485mL)和異丙醇(100mL)中。然后將其加熱回流(約68°C)。回流時，所有材料溶解，將反應混合物冷卻到室溫(約20°C)。進一步將混合,勿冷卻到5。C,然后過濾并用冷二異丙醚(200mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35°C下真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(60g，52.4%產(chǎn)率)。樣品2向[2-(7-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4，6-三甲基苯磺酸鹽(173g;參見以上制備P)中加入異丙醇(530mL)和水(175mL)。然后加入5%重量/重量釔碳(8.7g，約60%潮濕糊狀物)。將反應混合物加熱到65。C并在3.5bar下氫化。將反應混合物在65。C保持約2小時，然后冷卻到20。C;氫氣吸收總體積為7.1L。過濾除去催化劑并用異丙醇(90mL)洗滌催化劑。將合并的有機濾液和異丙醇催化劑洗液真空濃縮，將殘余物(白色結晶固體)溶解于乙腈(2.2L)中。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(l(B.3g;參見以上制備K)和碳酸鉀(106.5g)。然后將其加熱回流(約80。C)約半小時。將反應混合物在80。C保持8小時，然后冷卻到室溫(約20。C)。將反應混合物過濾，，濾餅用乙腈(220mL)洗滌。將合并的有機濾液和乙腈濾餅洗液真空濃縮并將所得殘余物溶解于甲苯(1L)中。向其中加入氫氧化鈉(31.2g)溶于水(280mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入檸檬酸(52g)溶解于水(470mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入乙酸乙酯(1.45L)、氫氧化鈉(104g)和氯化鈉(52g)溶解于水(540mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入氯化鈉(17.3g)溶解于水(70mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。有機層用硫酸鎂(87g)干燥、過濾，干燥劑用乙酸乙酯(480mL)洗滌。將合并的有機濾液和乙酸乙酯洗液真空濃縮，得到黃色油狀物(113g)。向該油狀物中加入二異丙醚(600rnL)和異丙醇(110mL)中，將該混合物加熱回流(約68°C)?；亓鲿r，所有材料溶解，將反應混合物冷卻到室溫(約20。C)。將混合物進一步冷卻到5°C，然后將反應混合物過濾。固體用冷二異丙醚(240mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35。C真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(79g，59%產(chǎn)率)。樣品3將以上兩步驟的最終濾液和洗滌液合并并真空濃縮得到另外80g粗標題化合物。向該粗混合物中加入二異丙醚(530mL)和異丙醇(70mL),這樣得到混合物，然后將其加熱到65。C。在65。C，所有材料溶解，將混合物冷卻到室溫(約20。C)。然后將混合物進一步冷卻到5。C，然后過濾，固體用冷二異丙醚(70mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35。C下真空干燥，得到白色固體狀純化標題化合物(25g，31.3%產(chǎn)率)。將以上三步驟得到的標題化合物樣品(即樣品1-3:分別60g、79g和25g)合并。向合并的混合物中加入二異丙醚(820mL)和異丙醇(82mL)，將該混合物加熱到65。C，在此溫度形成溶液。在3小時內(nèi)將反應混合物冷卻到室溫(約20。C)。在45-40。C觀察到結晶。20分鐘內(nèi)將混合物進一步冷卻到5。C并在5。C保持另外20分鐘。將反應混合物過濾，固體用冷二異丙醚(165mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35。C下真空干燥，得到白色固體狀重結晶標題化合物(149.3g,91%產(chǎn)率)。H陽NMR(CDC13,300MHz)8H7.49-7.29(m,2H)，7.16-6.94(m,1H),6.31-6,02(m,1H)，4.57-4.21(m，2H)，3.93-3.82(m，2H),3.283.07(m,2H)，3.05-2,87(m,2H)，2.85-2.62(m，8H)，2.49-2.37(m,2H),1.43(s，9H).供選方案E向[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]i-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯2，4,6-三甲基苯磺酸鹽(60g;參見以上制備P)中加入異丙醇(92mL)和水(30mL)。向其中加入5%重量/重量4巴碳(2.4g，約61%潮濕糊狀物)。將反應混合物加熱到65。C并在2.5bar下氫化。將反應混合物在65°C保持約20分鐘，然后冷卻到20°C;氫氣吸收總體積為2.2L。過濾除去催化劑并用異丙醇(31mL)洗滌催化劑。將有機濾液和異丙醇催化劑洗液合并。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(35.1g;參見以上制備K)和碳酸鈉(6.3g)溶解于水(186mL)中的溶液。以約1。C/分鐘將反應混合物加熱到75。C。將反應混合物在75。C保持20小時，然后以約1。C/分鐘冷卻到20°C。通過減壓蒸餾(50。C以下)減小反應混合物體積，除去約150mL溶劑。向剩余反應混合物加入曱苯(175mL)并將反應溫度調(diào)整到30。C,保持在該溫度直到萃取結束。向曱苯溶液中加入氫氧化鈉(10.8g)溶于水(98mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入4寧檬酸(18.0g)溶解于水(162mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入4-甲基戊-2-醇(210mL)、氫氧化鈉(36g)和氯化鈉(18g)溶解于水(186mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下(水)相。向保留的有機層中加入氯化鈉(6g)溶解于水(24mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下(水)相。通過減壓蒸餾減少所得混合物體積(70。C以下，除去約55mL溶劑)。然后將其過濾到干凈容器并用4-曱基戊-2-醇(30mL)洗滌。通過減壓蒸餾(70。C以下)減小反應混合物體積，除去約155mL溶劑。向殘余物中加入二異丙醚(560印L),同時保持溫度在55°C以上。以約0.25。C/分鐘將混合物冷卻到2Q。C，然后在20。C保持約16小時。以約0.25。C/分鐘將混合物冷卻到5。C并在5°C保持約1小時。將混合物過濾且產(chǎn)物用冷二異丙醚(125mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35°C下真空千燥約22小時，得到白色結晶固體狀標題化合物(29g，63°/。產(chǎn)率)。如果需要，可采用以下方法進行標題化合物的重結晶。向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9_氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(164g)中加入二異丙醚(820mL)和異丙醇(82mL)。將該混合物加熱到65°C,在此溫度形成溶液。將反應混合物冷卻到室溫(約20。C)。在45-40。C觀察到結晶。將混合物進一步冷卻到5。C，然后將其過濾，固體用冷二異丙醚(165mL，5°C)洗滌。將潮濕固體在35。C真空下千燥約18小時，得到重結晶標題化合物(149.3g，91%產(chǎn)率)。^麗R(400MHz,CD3OD):S7.53(d，J-9.8Hz，2H)，？.29(t，J=8,2Hz,1H)，4.38(t，J-5.9Hz,2H),3.89-3.82(m,2H)，3.17(t，J-6,3Hz，2H),3.01(d，J-11.5Hz,2H),2.86(d，J=11.3Hz,2H)，2.78(t，J=6.0Ifz,2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.60-2.53(m,2H),2.39(t,J-6.2Hz,2H)，1.41(s,卿.供選方案F向[2-(7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.l]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽(60g;參見以上制備P)中加入異丙醇(90mL)和水(30mL)的溶液。向其中加入5%重量/重量鈀碳(2.4g,約61%潮濕糊狀物)。將反應混合物加熱到65°C并在2.5bar下氫化。將反應混合物在65。C保持約45分鐘，然后冷卻到20。C;氫氣吸收總體積為2.2L。過濾除去催化劑并用異丙醇(31pL)洗滌催化劑。向結合的有機濾液和異丙醇催化劑洗液中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(35.1g;參見以上制備K)和碳酸鈉(63g)溶解于水(186mL)中的溶液。以約1。C/分鐘將反應混合物加熱到75。C,然后在此溫度保持12小時，然后冷卻到20。C(以約1。C/分鐘)。通過減壓蒸餾(50。C以下)減小反應混合物體積，除去約140mL溶劑。向剩余反應混合物加入甲苯(172mL)并將反應溫度調(diào)整到30°C，保持在該溫度直到萃取結束。向甲苯溶液中加入氫氧化鈉(10.8g)溶于水(97mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。這樣用氫氧化鈉溶液萃取再重復一次，再丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入檸檬酸(18g)溶解于水(162mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入乙酸乙酯(210mL)、氫氧化鈉(36g)和氯化鈉(18g)溶解于水(186mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下水層。向保留的有沖幾層中加入氯化鈉(6g)溶解于水(24mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下水層。保留的有機層通過硫酸鎂干燥(30g)。過濾除去無機固體，用乙酸乙酯(30mL)洗滌。合并的濾液和洗滌液在50°C以下真空濃縮，得到無色油(40g)。向該油狀物中加入二異丙瞇(175mL)和異丙醇(35mL)。以約1。C/分鐘將該混合物加熱到65。C。然后將溫度在65。C保持15分鐘。然后將混合物冷卻到20。C(約0.25。C/分鐘)，在20。C保持約16小時，然后冷卻到5。C(約0.25。C/分鐘)，在此最終溫度保持約1小時。將反應混合物過濾，固體用冷二異丙醚(36mL,S。C)洗滌。將潮濕固體在3S。C下真空干燥，得到白色固體狀標題化合物(28.2g,61%產(chǎn)率)。供選方案G向[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽(300g;參見以上制備P)中加入異丙醇(460mL)和水(150mL)。向所得混合物中加入5%重量/重量4巴碳(12g，約60%潮濕糊狀物)。然后將混合物加熱到65。C并在2.5bar下氬化。將反應混合物在65°C保持約20分鐘，然后冷卻到20°C;氫氣吸收總體積為U.4L。過濾除去催化劑并用異丙醇(150mL)洗滌。將有機濾液和異丙醇催化劑洗液合并。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(175.5g;參見以上制備K)和碳酸鈉(315g)溶解于水(930mL)中的溶液。將反應混合物加熱到75°C，將其在此溫度保持2小時，然后冷卻到20°C。通過減壓蒸餾(50。C以下)減小反應混合物體積，除去約650mL溶劑。向剩余反應混合物加入甲苯(860mL)并將反應溫度調(diào)整到30。C,保持在該溫度直到萃取結束。向甲苯溶液中加入氫氧化鈉(54g)溶于水(485mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的(有機)溶液中加入氫氧化鈉(54g)溶于水(485mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入檸檬酸(90g)溶解于水(810mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入乙酸乙酯(1.05L)、氫氧化鈉(180g)和氯化鈉(90g)溶解于水(930mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下水層。向保留的(有機)層中加入氯化鈉(30g)溶解于水(120mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。保留的(有機)層通過硫酸鎂(150g)干燥。過濾除去無機固體，用乙酸乙酯(150mL)洗滌。合并的濾液和洗滌液在50°C以下真空濃縮，得到黃色固體狀粗標題^f匕合物(201g)。另外重復以上步驟3次(一次以300g、兩次以450g[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯2,4,6-三曱基苯磺酸鹽開始)得到200、304和300g粗標題化合物。將上述四批粗標題化合物(0.2kg、0.2kg、0.3kg和0.3kg)合并。將二異丙醚(5L)和異丙醇(lL)加入合并的材料。將所得混合物加熱到65。C,在此溫度形成溶液。在約6小時內(nèi)將反應混合物冷卻到室溫(約20°C)。在約37°C觀察到結晶。為了便利，將反應混合物在20°C保持約16小時。50分鐘內(nèi)將混合物進一步冷卻到5。C并在5。C保持5分鐘。將反應混合物過濾，固體用冷二異丙醚(1L，5。C)洗涂。將潮濕固體在35。C真空干燥，得到白色固體狀純化標題化合物(741g,74%產(chǎn)率)。'HNMR(400MHz，CD3OD):S7.53(d,9.5Hz,2H),7.30(d,/=8.2Hz,1H),4.38(t，5.9Hz,2H),3.88-3.82(m，2H)，3.17(t，/=6.2Hz,1H)，3.01(d,/=11,2Hz,2H)，2.86(d,12,1Hz,2H),2.78(t，/=5.8Hz，2H),2.67-2.60(m,2H),2.60-2.54(m,2H),2.39(t，J-6.2Hz，2H)，1.37(s,9H).供選方案H向[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4,6-三甲基苯磺酸鹽(30g;參見以上制備P)中加入異丙醇(46mL)和水(15mL)的溶液。向其中加入5%重量/重量釔石灰(1.2g，約61%潮濕糊狀物)。將反應混合物加熱到65°C并在2.5bar下氫化。將反應混合物在65。C保持20分鐘，然后冷卻到20。C;氫氣吸收總體積為1.1L。過濾除去催化劑，然后用異丙醇(15mL)洗滌。將有機濾液和異丙醇催化劑洗液合并。向其中加入甲苯-4-磧酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(17.55g;參見以上制備K)和碳酸鈉(5.94g)溶解于水(93mL)中的溶液。以約1。C/分鐘將反應混合物加熱到75°C。將反應混合物在75。C保持12小時，然后以約1。C/分鐘冷卻到20。C。通過減壓蒸餾(50。C以下)減小反應混合物體積，除去約60mL溶劑。向剩余的反應混合物中加入甲苯(75mL)并將反應溫度調(diào)整到30。C，保持在該溫度直到萃取結束。向曱苯溶液中加入氫氧化鈉(3.6g)溶于水(32mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入檸檬酸(9g)溶解于水(81mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入4-甲基-戊-2-醇(104mL)、氫氧化鈉(18g)和氯化鈉(9g)溶解于水(93mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入氯化鈉(3g)溶解于水(12mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。通過減壓蒸餾減小所得混合物體積(70。C以下，除去約lSmL溶劑)。然后將其過濾到干凈餐器并用4-曱基戊_2畫醇(15mL)洗滌。通過減壓蒸餾(70。C以下)減小反應混合物體積，除去約90mL溶劑。向殘余物中加入二異丙醚(280mL)，同時保持溫度在40。C以上。將混合物再加熱到55°C，然后冷卻到20。C(約0.25。C/分鐘)，將其在此溫度保持約14小時。然后以約0.25。C/分鐘將混合物冷卻到5。C并在5。C保持約2小時。將混合物過濾且濾餅用冷二異丙醚(62mL，5。C)洗滌。將潮濕固體真空干燥(35。C,約22小時)，得到白色結晶固體狀標題化合物(17.8g，77%產(chǎn)率)。供選方案I向[2-(7-芐基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯2,4，6-三甲基苯磺酸鹽(101g;參見以上制備P)中加入異丙醇(152mL)和水(50mL)的溶液。向其中加入5%重量/重量鈀石友(4g，約6P/。潮濕糊狀物)，。將反應混合物加熱到65°C并在2.5bar下氫化。將反應混合物在65。C保持約1小時，然后冷卻到20。C;氫氣吸收總體積為3.8L。過濾除去催化劑并用異丙醇(50mL)洗滌。將有機濾液和異丙醇催化劑洗液合并。向其中加入甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯(58.95g;參見以上制備K)和碳酸鈉(20.01g)溶解于水(310mL)中的溶液。將反應混合物加熱到75°C。將反應混合物在75。C保持12小時，然后冷卻到20。C。通過減壓蒸餾(在45。C以下)減小反應混合物體積，除去約210mL溶劑。向剩余反應混合物加入甲苯(290mL)并將反應溫度調(diào)整到30°C，保-持在該溫度直到萃取結束。向曱苯溶液中加入氫氧化鈉(18.01g)溶于水(162mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入氫氧化辨(18.1Sg)溶于水(M2mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入檸檬酸(30.15g)溶解于水(270mL)中的溶液。將各層分離并丟棄上層(有機層)。向保留的水層加入4-甲基戊-2-醇(350mL)、氫氧化鈉(60.32g)和氯化鈉(30.27g)溶解于水(310mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。向保留的有機層中加入氯化鈉(10.07g)溶解于水(40mL)中的溶液。將各層分離并丟棄下層(水層)。通過減壓蒸餾減小所得混合物體積(60。C以下，除去約180mL溶劑)，將其過濾到干凈容器，然后用4-甲基戊-2-醇(50mL)洗滌。通過減壓蒸餾(在60°C以下)減小反應混合物體積，除去約124ml^容劑。向殘余物中加入二異丙醚(935mL)，同時保持溫度在55。C以上。將混合物冷卻到20。C，然后冷卻到5°C并將其在此溫度保持約1小時。將混合物過濾且產(chǎn)物用冷二異丙醚(200mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35°C下真空干燥約25小時，得到白色結晶固體狀標題化合物(51.4g,66%產(chǎn)率)。JHNMR(400MHz，CD3OD):57.50(d，/=9.5Hz，2H)，7.27(t,8.3Hz,1H),4.36(t，/-5.8Hz，2H),3.83(t,3.5Hz，2H),3.15(t，/-6.2Hz，2H)，2.99(d，/=11.5Hz，2H)，2.84(d,/=11.3Hz，2H)，2.76(t，6.0Hz，2H)，2.66-2.50(m,4H),2.37(t,/=6.3Hz，2H),1.36(s,9H).如果需要，可采用以下方法進行標題化合物的結晶。方法1在20。C、450RPM下向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯(25g)中加入二異丙醚(125.00mL)和異丙醇(12.5(XmL)。在1小時30分鐘內(nèi)將該混合物加熱到65。C，在此溫度保4寺15分鐘，然后在90分鐘內(nèi)冷卻到20。C。將混合物在20。C保持3O分鐘。向混合物中加入晶種，這會導致立即結晶。在40分鐘內(nèi)將混合物加熱到40°C。在1小時40分鐘內(nèi)將混合物冷卻到20。C。在40分鐘內(nèi)將混合物加熱到40°C。在1小時40分鐘內(nèi)將混合物冷卻到20°C。在40分鐘內(nèi)將混合物加熱到40°C。在1小時40分鐘內(nèi)將混合物冷卻到20°C。將混合物在20°C保持約IO小時。在30分鐘內(nèi)將混合物冷卻到5。C。將混合物在5。C保持5分鐘，然后過濾并用冷二異丙醚(50mL,5。C)洗滌。將潮濕固體在35°C下真空干燥約24小時，得到白色結晶固體狀結晶標題化合物(21g，84%)。丄H-NMR(300MHz,CD3OD):S7.64-7.46(m，2H),7.40-7.25(m,1H)，4.49-4.35(m，2H),3.95-3.84(m，2H)，3.27-3.14(m，2H)，3.04(d，J=9.8Hz，2H)，2.96-2.76(m,4H)，2.74-2-53(m，4H),2.50-2.37(m,2H),1,42(s，9H),用于標題化合物結晶的供選溶劑體系包括IPE/MIBC(比例為100:5-100:15)。方法2在20。C、300RPM向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(50g)中加入385mL預混合的二異丙醚(500mL)和異丙醇(50mL)。以0.3。C/min將該混合物加熱到65。C并在此溫度保持30分鐘，然后以0.3。C/min冷卻到39。C。向混合物中加入晶種(0.5g固體)并在39。C保持2小時或30分鐘。以0.3。C/min將混合物冷卻到5。C。為了便利，將混合物在5。C保持約14小時，然后過濾并用二異丙醚(50mL)洗滌。(如果需要，用二異丙醚洗滌可省略。)將潮濕固體在40°C下真空干燥約24小時，得到白色結晶固體狀結晶標題化合物。產(chǎn)率41g(采用在39。C保持2d、時和二異丙醚洗滌的方法)，82%;或38g(采用在39°C保持30分鐘和省略二異丙醚洗滌的方法)，76%。實施例3(3_{7_『2_(4_氰基-2-氟苯氣基)乙基1-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)[3.3.11壬-3-基j丙基)氨基甲酸叔丁酯供選方案A將3-氟-4-[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙氧基l-卡腈鹽酸鹽(5g，0.0137mol;參見以上制備D)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.24g，0.0178mol;參見以上制備1)和碳酸鉀(7.57g，0.0548mol)在無水乙腈(100mL)中的懸浮液在60。C、氮氣氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過〔61^@過濾并減壓濃縮溶劑。殘命物通過硅膠柱層析法(采用5%曱醇/二氯曱烷作為洗脫液)純化，得到黃色油狀標題化合物。供選方案B在乙腈(IOmL)中將[3-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.98mmol;參見以上制備A)、4-(2-溴乙氧基)-3-氟千腈(0.3g，1.12mmol;參見以上制備D(v))和K2C03(0.25g，1.8mmol)混合并在60。C、氮氣氣氛中攪拌過夜。將反應混合物過濾并減壓將溶劑從濾液中除去。殘余物通過硅膠柱層析法(采用4%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到0.35g淺黃色固體狀標題化合物。NMR(300MHz,CDC13)57,31-7.22(2H,dd),7,00(m，m)，6.75(1H，s),4.26(2H,t)，3.89(2H，s)，3.2-2.2(14H,m)，1.6(2H，bs),1.32(9H,s),實測質(zhì)量[C23H33N404F+H]+=449.25(在元素組成的5ppm內(nèi))實施例4(3-n-『3-(4-氰基，2-氟苯氣基)丙基1-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯3-氟-4-[3-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]-芐腈(2.4g，7mmol;參見以上制備E)、(3-溴丙基)-氨基曱酸叔丁酯(1.84g，7.7mmol;參見以上制備I)和無水K2C03(2.9g，21mmol)在無水乙腈(24mL)中的懸浮液在60。C、氮氣氣氛中攪拌過夜。將反應混合物通過€^^@過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用7-8%甲醇/DCM作為洗脫液)純化，得到1.45g無色粘性液體狀標題化合物。實測質(zhì)量[C24H35N404F+H]+=463.27(在元素組成的5ppm內(nèi))實施例5(3"7-『3-(4-氰基苯氣基)丙基1-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯供選方案A采用4-[3-(9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]芐腈代替4-[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]千腈(參見WO01/28992)按照與下面實施例8的類似方法制備標題化合物。供選方案B在乙腈(200mL)和水(5mL)中將4-[3-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙氧基]千腈鹽酸鹽(5.4g，15.0mmol;參見WO01/28992)、(3-溴丙基)-氨基曱酸叔丁酯(3.57g,15mmol;參見以上制備I)和K2C03(8.29g，60.0mmol)混合。將反應混合物回流2.5h。將固體過濾出來并將溶劑蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解于二氯甲烷，用水洗滌，用MgS04干燥并蒸發(fā)，得到6.4g紅色油狀物。將該油狀物分成兩份并通過硅膠層析法(HorizonTM,來自Biotage，的快速系統(tǒng)，柱Flash40+M,40x150mm。采用氨水飽和的曱醇/二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到油狀標題化合物。產(chǎn)量3.65g。13CNMR(125MHz,CDC13):8162.25,158.29,133,93，119.17，114.99,.03.77，78.8，68.59,66.99,59.51，56.61，56,34，55.80，4.25,28.82,26.52，25.8.供選方案C'向[3-(7-卡基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]-氨基甲酸叔丁酯(94.07g，250.51mmol;參見以下實施例ll)中加入包含5%4巴碳(9.43g，5%相對重量，60%潮濕糊狀物)、乙醇(500mL)、水(10mL)和檸檬酸(14，46g,75.26mmol)的預混合懸浮液。將所得混合物在4bar和室溫下氫化約18小時。TLC(1:1二氯f烷溶劑X，高錳酸鉀著色，X=80:18:2的氯仿甲醇35%氨水)表明反應完成。過濾除去催化劑并用乙醇洗滌(100mL)。將所得濾液和催化劑洗滌液加入3-(4-氰基苯氧基)丙基溴(60.18g，250.65mmol;參見例如WO0U28992)和M碳酸鈉水溶液(U5mL)。這樣得到混合物，將混合物在回流溫度加熱4小時。另外加入3-(4-氰基-苯氧基)丙基溴(12.04g，50.15mmol)，將混合物回流另外3小時。TLC(I:1二氯甲烷X)表明反應完成。將反應混合物真空濃縮，得到黃色油狀物。殘余物在甲苯(400mL)和10。/。重量/重量檸檬酸(600mL)中分開，將所得兩相混合物在室溫攪拌20分鐘。另外加入10%重量檸檬酸(500mL)并將混合物攪拌30分鐘。加入第三份10Q/()重量/重量檸檬酸(500mL)。在室溫下一起攪拌另外10分鐘，使各相分離。將甲苯("0mL)和5M氫氧化鈉加入保留的水相中，將各相再次分離。加入另外5M氫氧化鈉(100mL),然后在室溫攪拌10分鐘。將各相再次分離，保留有機相，干燥(MgS04)，過濾并真空干燥，得到淺黃色油狀亞標題化合物(95.S0g，214.81mmol，86%)。通過兩次再溶解于乙酸乙酯(600mL)，然后真空濃縮(這樣將殘余甲苯水平降低到0.32%重量)將殘余曱苯從產(chǎn)物中除去。丄HNMR(300MHz，DMSO匈57.74(dd，'/=6.9,1.9Hz,2H)，7.06(dd,6.9，2.1Hz，2H),4.11(t,/=6,4Hz，2H),3.81(s，2H)，3.31(s，2H),3,01(d，/=5.8Hz，3H)，2.96(d,11.5Hz，2H)，2.83(d，11.1Hz，2H),2.36(t,/-6.9Hz,2H),2.22(m,4H)，l.卯(t,■/=6.6Hz，2H)，1,49(t，J-5.9Hz，2H),1.36(s，9H).在室溫靜止約2周后(此時油狀產(chǎn)物部分結晶)，通過采用以下方法得到結晶形式的標題化合物。將油/晶體混合物減壓千燥(室溫)約2小時。此時，晶體開始在產(chǎn)物混合物底部生長，形成被油包覆的固體物質(zhì)。用刮板將固體材料弄碎，然后將油和固體混合物在RT減壓干燥過夜，之后全部產(chǎn)物混合物結晶。將晶體研磨以減小粒徑，然后進一步減壓干燥(RT)約2.5天(周末)。這樣得到87.1g結晶形式的標題化合物(熔點為55°C的白色粉末)。分析(通過"CNMR和HPLC及對比特意合成的樣品4-(3-羥基丙氧基)-千腈)表明該材料包含1%雜質(zhì)(4-(3-羥基丙氧基)芐腈)。實施例6(2-{7-『2-(4-氰基苯氣基)乙基1-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}乙基)曱基氨基曱酸叔丁酯在-78。C將草酰氯(0.544g,0.4mmol)加入DMSO(0.7g，0.9mmol)在無水二氯甲烷(lOmL)中的溶液中。將所得混合物攪拌15分鐘，然后在-78。C，逐滴加入(2-羥基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.5g,0.3mmol;通過2-甲基氨基乙醇和二碳酸二叔丁酯在標準條件下采用DCM作為溶劑的反應制備)溶解于無水二氯甲烷的溶液。在相同溫度繼續(xù)攪拌3h，然后(在-78。C)加入三乙胺并將反應混合物升溫到JO。C。反應物用檸檬酸溶液猝滅并用二氯曱烷萃取。有機層用鹽水洗滌并用硫酸鈉千燥。蒸發(fā)溶劑得到(0.35g)粗醛((2-氧代乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯)。然后將所得粗醛溶解于DCM(10mL)。加入4-[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]芐腈(0.221g，0.8mmol;參見WO01/28992)，然后加入檸檬酸(0.182g,0.3mmol)。攪拌1h后，加入NaBH3CN(0.188g,0.3mmol)。將反應混合物在RT攪拌過夜，用水猝滅并用二氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，然后通過硅膠柱層析法(采用2.5%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到80mg淺黃色粘性液體狀標題化合物。NMR(300固z，CDC13):S7.58(2Hdd),7.00(2H,dd),4.33(2H,t)4.20(2H，bs),3,79(2H，b)，3.58(2H,m)，3.35(2H，d)，3.23卵，d),3,1(6H，m.)，2.92(3H，s),1.41(9H,s).實施例7(7"7-『3-(4-^苯氡基)-2-氟丙基1-9-氧雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基l乙基)氨基曱酸叔丁酯在-65。C、氮氣氣氛中向DAST(0.73g，0.0043mol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴加入(2-(7-[(2S)-3-(4-絲苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯(1.50g，0.0033mol;參見以上制備R)在(10mL)二氯曱烷中的溶液。將反應混合物緩慢升溫到RT并在此溫度下攪拌2h(通過HPLC監(jiān)控)。反應混合物用NaHC03(水溶液)捽滅并用二氯甲烷萃取。有機層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱層析法(采用曱醇-二氯曱烷作為洗脫液)純化，得到0.40g褐色粘性固體狀標題化合物。實施例8G-n-『2-(4-縣苯氣基)乙基l-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基卜丙基)氨基甲酸叔丁酯將4-[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙氧基]芐腈(6.5g，0.02mol;參見WO01/28992)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g,0.025mol;參見以上制備1)和無水&(^03(13.08g，0.0946mol)在40mL無水乙腈的懸浮液在60。C、氮氣氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過0^16*過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱層析法(采用20%乙酸乙酯/石油醚作為洗脫液)純化，得到3.5g液體狀亞標題化合物。實施例9n-l7-(4-氰基芐基)-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)f3.3.n壬-3-基l丙基!M甲酸叔丁酯將4-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基-甲基)千腈鹽酸鹽(6.8g,0.021mol;參見以上制備J)、(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.93g,0.017mol;參見以上制備I)和無水K2C03(8.24g,0.059mol)在27mL無水乙腈的懸浮液在60。C、N2氣氛中攪拌過夜。反應混合物通過Celite過濾并將濾液減壓濃縮，得到7.5g淺色液體狀亞標題化合物。實施例10(2-『7-(4-餘芐基V9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基l乙基卜氨基甲酸叔丁酯將碳酸鉀(3.82g，27.6mmol)加入[2-(9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(5.00g,18.4mmol;參見WO02/83690和WO2004/035592)和4-(溴甲基)芐腈(3.61g，18.4mmol)在乙腈(150mL)中的混合物中。將混合物加熱回流過夜，冷卻到室溫，過濾，然后蒸發(fā)。將殘余物溶解于二氯甲烷(100mL)，用水洗滌并用MgS04干燥。通過制備HPLC純化，得到7.04g(78。/。)標題化合物，為與一當量檸檬酸和一當量甲酸的鹽。^miR(500MHz,CD3OD)58.49(1H，bs),7.77(2H，d),7.58(2H，d),4.15(2H，m)，3.75(2H,s)，3.69(2H，m),3.46(2H，t),3.33(2H,m),3.16(2H't)3,09(2H,m),2.76(2H,m),1.96(3H，s),1.44(9H，s).實施例11『3-(7-芐基-9-氧雜-3.7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基)丙基l氨基曱酸叔丁酯供選方案A向3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(25.08g,86.12mmol;參見以上制備O)中加入2.5M氫氧化鈉(115mL)。然后加入2,4,6-三甲基苯磺酸3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酯(32.35g，90.50mmol;參見以上制備L)和甲苯(65mL)并將反應混合物在65。C加熱12小時。將各相在65°C分離并丟棄下層(水層)。將有機相再加熱到65°C，然后用10y。重量/重量檸檬酸水溶液萃取(125mL)。將各相分離并丟棄上(有機)相。向含水檸檬酸相中加入乙酸異丙酯(150mL)和5M氫氧化鈉(75mL)。將所得混合物在室溫攪拌15分鐘。將各相分離并丟棄下(水)相。將所得有機相干燥(MgS04)、過濾并將溶劑真空除去，得到無色油狀標題化合物(29.13g，77.60mmol,90%)。lHNMR(300MHz,CDC13):87.31(m,5H),3.85(s，2H),3.51(s,2H)，3.32(q,/-9.1Hz,2H)，2.95(dd,38.9，11.2Hz,4H)，2.45(td，/-10.8,3.6Hz，4H)，2.32(t,5.9Hz,2H),1.64(s,3H),1.44(s,卿.供選方案B向3-節(jié)基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(U6刀g,400.97mmol;參見以上制備O)中加入2.5M氫氧化鈉(430mL)。加入3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基溴(95.25g，400.00印mol)在曱苯(240mL)中的溶液并將反應混合物在65。C加熱12小時。將各相分離并丟棄下層(水層)。有機相用10。/。重量/重量檸檬酸水溶液(475mL)萃取。將各相分離并丟棄上(有機)相。向含水檸檬酸相中加入乙酸異丙酯(750mL)和5M氫氧化鈉(200mL)。將所得混合物在室渴攪拌15分鐘。將各相分離并丟棄下層(水層)。將所得有機相干燥(MgS04)，過濾并將溶劑真空除去，得到淺橙色油狀標題化合物(123.31g,328.38mmol,82%)。^NMR(300MHz,DMSO-d6):S7.25(tn,5H),3.81(s,2H)，3,43(s,2H),3.32(s'1H),3.13(q，5.8Hz，2H)，2.85(t，/-11.0Hz，4H),2.36(dd,/=11.2，3.2Hz，2H),2.25(m，5H),1,56(九重峰'J-5,9Hz,2H),1,37(s,9H).供選方案C將3-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(1.5g，0.005mol;參見以上制備0)溶解于無水乙腈(20mL)中。然后加入K2C03(3.5g，0.025mol)并將懸浮液在RT攪拌10分鐘，然后加入(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，0.006mol;參見以上制備I)并將反應混合物在60°C、氮氣氣氛中攪拌15h。將反應混合物冷卻到RT,通過061^@床過濾并將濾液減壓濃縮。殘余物通過硅膠快速柱層析法(采用3%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液)純化，得到(1.12g,58%)褐色固體狀標題化合物。實施例12[3-(7-芐基-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)〖3.3.11壬-3-基)丙基l氨基曱酸叔丁酯4-氯苯,黃酸鹽向3-溴丙胺氬溴酸鹽(139.32g,636.40mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(112.46g,510.13mmol)在MIBK(800mL)中的溶液和2.5M氫氧化鈉(310mL)。將所得混合物在室溫攪拌l小時。反應通過TLC(9:1異己烷乙酸乙酯，高錳酸鉀著色)監(jiān)控。加入水(345mL)并將混合物攪拌10分鐘。將各相分離并丟棄下(水)相。向保留的有機相中加入3-千基_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(148.43g,509.68mmol;參見以上制備O)和2.5M氮氧化鈉(660jnL)。將混合物在65。C加熱7小時。在65。C，將各相分離并丟棄下(水)相。將有機相再加熱到65。C并用10%重量/重量檸檬酸水溶液(562mL)萃取。將各相分離并丟棄上(有才幾)相。向所得水相中加入MIBK(800mL)和5M氫氧化鈉(230mL)，所述氬氧化鈉溶液包含約10%重量/體積氯化鈉(22.84g)。將所得混合物在室溫攪拌15分鐘。將各相分離并丟棄下(水)相。通過減壓蒸餾(保持溫度低于70。C)除去溶劑(300mL)將有機相共沸干燥。乘熱過濾使混合物澄清并用MIBK(115mL)洗滌殘余物。將溫度調(diào)整到60。C并在90分鐘內(nèi)加入純化的(參見J.Am.Pharm.Assoc.239-241(1949))4-氯苯磺酸(99.24g,515.20mmol)在MffiK(225mL)中的溶液。然后將反應混合物混合物冷卻到室溫，使產(chǎn)物從溶液中結晶出來。將混合物冷卻到5°C，過濾收集產(chǎn)物且濾餅用MIBK(225mL)洗滌。在過濾器上使產(chǎn)物盡可能干燥，然后真空烘箱干燥(50。C，24h)，得到白色固體狀標題化合物(257.44g，453.13mmol，89%)。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):S7.61(d,8.7Hz,2H),7.46-7.35(m,7H)，7.10(t，5.7Hz,1H)，4.15(s,2H),3.70(s,2H)，3.40(d，12.1Hz,3H),3.07(d，11.9Hz，4H),2.97(q,</=6.3Hz,2H)，2.84(t，7.1Hz，2H)，2.76(d，/==11.9Hz，2H)，1.70(九重峰，/-6.7Hz，2H),1.45(s,9H).實施例13(3"7_『3-(4-氰基苯氣基)丙基1-9-氣雜-3,7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁基酯L-酒石酸鹽向[3-(7-千基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯4-氯苯磺酸鹽(50.20g,88.36mmol;參見以上實施例12)中加入丙-2-醇(150mL)和水(50mL)的混合物，然后加入5%鈀碳(2.53g，5%相對重量，約60%潮濕糊狀物)。將所得混合物在2.5bar下氫化并立即加熱到50。C。一旦反應物消耗所需量的氫，將其冷卻到室溫。TLC(1:1二氯甲烷溶劑X，高錳酸鉀著色，X-80:18:2氯仿曱醇35。/。氨水)顯示反應完成。過濾除去催化劑并用丙-2-醇("mL)洗滌。向所得濾液和催化劑洗滌液中加入1M碳酸鈉水溶液(115mL)。將所得混合物加熱到55。C并加入4-甲苯磺酸3-(4-氰基苯氧基)丙酯(30.71g，92.67mmol;參見以上制備N)。這樣得到混合物，然后將混合物在回流溫度加熱4小時。TLC(1:1二氯甲烷X)顯示反應完成。通過減壓蒸餾除去溶劑(236mL)，保持溫度在50。C以下。加入甲苯(220mL)和1M氫氧化鈉(IOOmL)并將所得混合物冷卻到室溫，然后加入另外的曱苯(30mL)和1M氫氧化鈉(50mL)。將各相分離并將10。/。重量/重量檸檬酸(250mL)加入保留的有機相。在室溫一起攪拌l5分鐘，將各相再次分離。向保留的水相中加入乙酸異丙酯(550mL)和5M氫氧化鈉(150mL)。然后在室溫攪拌10分鐘。將各相再次分離，保留有機相并用20。/。重量/重量氯化鈉溶液(50mL)洗滌。通過減壓蒸餾將溶劑(100mL)從有機相中除去，保持溫度在50。C以下。乘熱過濾剩余混合物以除去不溶物質(zhì)，所述不溶物質(zhì)溶液用乙酸異丙酯(50mL)洗滌。(這時，如果需要，可通過濃縮所得濾液分離中性(3-{7-[3-(4-^苯氧基)-丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基)M曱酸叔丁酯)。將溶液再加熱到50。C，然后在30分鐘內(nèi)加入L-酒石酸(13.42g，88.52mmol)(通過加熱)溶解于乙醇(150mL)中的溶液。將所得混合物冷卻到室溫，使產(chǎn)物從溶液中結晶出來。將溶液冷卻到5。C,過濾收集產(chǎn)物且濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗滌。在過濾器上將產(chǎn)物盡可能千燥，然后真空烘箱干燥(40。C,24h)，得到白色固體狀亞標題化合物(44.00g,73.99mmol，84%)。&NMR(400MHz,CD3OD):S7.65(dd，/-6.9,1.8Hz,2H)，7.06-7.02(m,2H),4.38(s，2H),4.19(s，2H)，4.14(t，/=6.0Hz,2H)，3.51(d,/=12.3Hz，2H),3.27(s，1H)，3.11(t,5.9Hz,4H),3.02(t，/-7.9Hz，2H)，2.90(d，/-11.8Hz，2H)，2.64(t,6.2Hz,2H)，2,24(dd,/-10.1，5.8Hz，2H)，1,74(t,/-6.0Hz,2H),1.45(s，9H).&NMR(柳MHz,D20):57.75(d,9.0Hz，2H)，7.11(d，/=8.7Hz，2H)，4,53(s，2H)，4.30(s，2H),4.24(t,</-5.6Hz，3H),3.57(d,12.6Hz,2H)，3.40(d，/-12.3Hz，2H)，3.12(d,/-12,3Hz，2H),3.01(t,/=7.2Hz，4H),2.94(t,/-6.2Hz,3H)，2.63(t,/-7.2Hz，2H),2.21(九重峰,/=6.5Hz,2H)，1.66(q，/=6.7Hz，2H),1,43(d，10.8Hz,9H).實施例14(3"7-3-(4-餘苯氣基)丙基1-9-氧雜-3/7-二氮雜雙環(huán)『3.3.11壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯氫溴酸鹽將[3_(7_節(jié)基_9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基曱酸叔丁酯(123.31g，328.38mmol;參見以上實施例11)溶解于乙醇(620mL)、水(13mL)和檸檬酸(19.14g,99.62mmol)的預混合溶液。然后加入5。/。鈀碳(12.36g,10%相對重量)。將反應混合物在室溫、4bar壓力下氫化過夜。通過TLC(1:1二氯曱烷溶劑X，高錳酸鉀著色，X=80:18:2氯仿甲醇35%氨水)確認反應完成。催化劑過濾除去并用乙醇(150mL)洗滌。然后^1奪所得濾液和洗滌液加入3-(4-l基苯氧基)-l-溴丙烷(94.52g，393.67mmol)和1M碳酸鈉水溶液(150mL)。然后將混合物在回流溫度加熱5小時。通過TLC(1:1二氯甲烷:X)確認反應完成。將反應混合物在室溫過濾并真空濃縮，得到淺黃色油狀物。向殘余物中加入甲苯(500mL)和20%重量/體積檸檬酸水溶液(1000mL)。將所得兩相混合物在室溫攪拌30分鐘，然后將各相分離。向保留的水相中加入乙酸乙酯(700mL)和5M氫氧化鈉水溶液(500mL)，然后將混合物在室溫攪拌15分鐘。將各相分離并將有機相保留、干燥(MgS04)、過濾并真空濃縮，得到淺黃色油狀標題化合物(144.09g，274.16mmol，83%)。將該油狀物與二異丙醚(600mL)—起研磨，此時該油狀物固化。將混合物加熱回流并加入丙-2-醇(70mL)。然后將混合物冷卻到室溫，之后產(chǎn)物過濾收集且濾餅用二異丙醚(IOOmL)洗滌。在將過濾器上將產(chǎn)物盡可能抽干，然后在烘箱中真空干燥(40。C,16h)，得到白色結晶固體狀標題化合物(95.54g,181.78mmol,56%)。熔點=110-116°C元素分析實測值溴11.9%重量/重量，硫酸鹽0.6%重量/重量。C24H37N404Br計算溴15.4%重量，硫酸鹽0.0%重量/重量。lHNMR(300MHz，CD3OD):&7.72-7.64(m，2H),7,11-7.05(m,2H)，4.26-4.13(tn，4H)，3.61-3.50(m,2H),3.39-3,28(m,3H)，3.21-2.99(m,6H),2.98-2.85(m,2H),2.72-2.61(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，1:83-1.71(m，2H)，1.48(s，9H).實施例15(2-{7-〖2<4-氰基-2-氟苯氣基)乙基1-9-氧雜-3.7-二氤雜雙環(huán)〖3.3.11壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯富馬酸鹽供選方案A在丙酮(20mL)中將(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(580mg,1.33mmol;參見以上實施例2)和富馬酸(155mg，1.33mmol)混合。通過將溶劑從所得溶液中緩慢蒸發(fā)得到晶體。將晶體收集并減壓干燥，得到717mg(98。/。)包含殘余溶劑(通過'HNMR測定4%重量/重量)標題化合物白色晶體。^-NMR(500MHz,CD3OD):87.56(m，1H),7:54(m，1H)，7.31(m,1H)，6,67(s，2H)，4.45(t,2H),4,18(m,2H)，3.66.(m,2H)，3.40(t,2H),3.36(m，2H),3.27(m,2H)，3.11(t，2H),3.04(m，4H)，1,39(s，9H).供選方案B向(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(15g)中加入乙酸異丙酯(150mL)。向其中加入富馬酸(4.00g)和丙-2-醇(30mL)。在l小時內(nèi)將所得混合物加熱到80。C，并在此溫度保持l小時，然后在4小時內(nèi)冷卻到20°C。將反應混合物在20。C保持約10小時，然后在半小時內(nèi)進一步冷卻到5。C，在5。C保持15分鐘。將混合物過濾并用冷乙酸異丙酉旨(40mL，5。C)洗滌。將潮濕固體在35。C下真空干燥約24小時，得到白色結晶固體狀標題化合物(16.2g，85%)。lH-NMR(300MHz,CD3OD):87.67-7,52(m，2H)，7.33(t，J=8.6Hz,1H)，6.70(s,2H),4.48(t，</-5.4Hz，2H)，4,29-4.11(m，2H)，3.77-3.61(m，2H),3.51-3.22(m，4H),3.21-2.98(ra，4H)，,1,42(s,9H)，1,17(d,/==6,1Hz,4H).實施例16〖2"7-『2-(4-氰基-2-氟苯氣基)乙基1-9-氣雜-3.7-二氮雜雙環(huán)卩.3.11壬-3-基1乙基)氨基甲酸叔丁酯馬來酸鹽在丙酮中(10mL)中將(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙,基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.92mmol;參見以上2)和馬來酸(107mg,0.92mmol)混合。通過將溶劑從所得溶液中緩慢蒸發(fā)得到晶體。將晶體收集并減壓干燥，得到410mg(81%)白色晶體狀標題化合物。^-NMR(500MHz,CD3OD):S7.54(m'2H)，7.30(m,lH),6.23(s,2H)，4.45(t,2H)，4.18(m,2H),3.68(m,2H)，3.40(t2H)，3.37(m，2H),3.28(m，2H)，3.11(t，2H)，3.05(m,4H)，1.39(s，9H).實施例17按照或通過本文中描述的類似方法采用合適的中間物(如上文中描述的那些)制備以下化合物(i)(3-{7-[3-(2,4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯；(ii)((2R)-3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-2-氟丙基)氨基曱酸叔丁酯；(iii)(3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(1力(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基曱酸叔丁酯；(v)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(vi)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬畫3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(vii)(2-{7-[3-(4-氰基笨氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(viii)(3-{7-[3-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯；(ix)(2-{7-[2-(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(x)(2-{7-[3-(4-氰基-2,6-二氟苯氣基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(xi)(2-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(xii)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(xiii)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基-2-氟苯氣基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(xiv)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯；(xv)[2-(7-(2-[(4-氰基芐基)氧基]乙基L9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1j壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯；(xvi)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；'(xvii)(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(xviii)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氡基)-2-曱氧基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(xix)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)曱基氨基甲酸叔丁酯；(xx)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xxi)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯基)乙氧基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xxii)(3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}乙基)M曱酸叔丁酯；(xxiv)(2-{7-[3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(xxv)[2-(7-{2-[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]乙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.〗壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(xxvi)(2-{7-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；和(xxvii)(2-{7-[3-(2,4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯。實施例18(3-{743-(4-氰基-2-羥基苯氣基)丙基1-9-氡雜-3.7-二氮雜雙環(huán)〖3.3.11壬-3-基}丙基〗M曱酸叔丁酯向{3-[7-(3-羥基丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.030g;0.087mmol;參見以上制備T)、3，4-二羥基爺腈(0.012g;0.087mmol)和三苯基膦(0.025g;0.096mmol)在DCM(2mL)的攪拌混合物中加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.019g;0.096mmol)溶解于DCM(lmL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，在40。C攪拌另外24小時。然后將混合物真空濃縮。通過硅膠層析法(條件如下)將粗產(chǎn)物純化，得到10mg(24.9y。)標題化合物SP4,來自BiotageTM的快速系統(tǒng)。柱Flash12+M，9g。A:DCM,B:DCM/MeOH(用NH3飽和的)80:20。洗脫液體系1.48mL15%B，2.156mL15-30%B線性梯度，3.48mL30%B，4.156mL30-40%B線性梯度。餾分體積12mL。產(chǎn)物在餾分25-32中。lHNMR(500MHz，CDC13):87.18(2H，m)，6.85(1H,m)，6,70(1H，s，寬)，4.13(2H,m),3.90(2H,m)，3.20(2H,m)，3.10(2H,m)，2.92(2H，m),2.59-2.48(6H,m)，2.34(2H，m)，2.06(2H,m)，1.60(2H，邊)，1.46(9H，s)實施例19在以上測試A中對以上實施例的標題化合物進行測試并發(fā)現(xiàn)D10值大于5.5。實際上，發(fā)現(xiàn)實施例2和5的化合物的D化值分別為6.3和6.8。實施例20在以上測試B中對以上實施例的標題化合物進行測試并發(fā)現(xiàn)pIC50值大于4.5。實際上，發(fā)現(xiàn)實施例2和5的化合物的pICso值分別為5.0和6.19?？s略語Ac=乙?；鵄PI=大氣壓電離(MS)aq.=水br=寬峰(NMR)Bt=苯并三唑t-BuOH=叔丁醇CI=化學電離(MS)mCPBA=間-氯過氧苯甲酸d=雙重峰(關于NMR)DAST=二乙基氨基三氟化硫DBU=二氮雜雙環(huán)[5.4.0〗十一-7-烯DCM=二氯曱烷dd=雙二重峰(麗R)DMAP=4-二曱基氨基吡啶DMF=N,N-二曱基甲酰胺DMSO=,二甲亞石風EDC=l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺Et=乙基EtOAc=乙酸乙酯eq.=當量ES=電噴射(MS)FAB=快速原子轟擊(MS)FBS=胎牛血清h=小時HC1=鹽酸HEPES=4-(2-羥乙基)-l-哌嗪乙磺酸HPLC=高效液相層析法IMS=工業(yè)用甲醇變性灑精IPA=異丙醇(丙-2-醇)m=多重峰(NMR)Me=甲基MeCN=乙腈MeOH=甲醇MIBK=曱基異丁酮min.=分鐘m.p.=熔點MS=質(zhì)譜NADPH=磷酸煙酰胺腺嘌呤二核普酸，還原形式Pd/C=,巴碳q=四重峰(NMR)RT=室溫s=單峰(NMR)t=三重峰(NMR)TEA-'三乙胺THF=四氫呋喃tic=薄層層析法TMSI=三甲基甲硅烷基碘前綴n-、s-、i-、t-和tert-具有它們通常的含義正、仲、異和叔。權利要求1.一種式I化合物或其藥學上可接受的衍生物其中R1表示任選被一個或多個選自鹵素和芳基的基團取代的C1-6烷基；R2表示H或C1-4烷基，后一基團任選被一個或多個的鹵素原子取代；X表示任選被一個或多個選自C1-4烷基和鹵素的基團取代的C2-4正亞烷基；Y表示C1-6正亞烷基，所述正亞烷基(a)任選被-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-N(R5a)-J1-、-J1-N(R5b)-或-N(-J2-R5c)-間隔，(b)任選被一個或多個選自鹵素和甲基的基團和/或單個C1-6烷基取代，所述C1-6烷基被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c、-N(R6d)-J2-R6e和-N(R6f)C(NH)NH2)，和/或(c)任選在沒有連接到另一雜原子(N、O或S原子)的C原子上被選自以下的取代基取代-O-G-R6a、-J1-N(R6b)R6c-、-N(R6d)-J2-R6e和-N(R6f)C(NH)NH2；J1和J2每次出現(xiàn)時獨立表示-C(O)-、-S(O)2-或-OC(O)-，其中后一基團中C(O)部分連接到所述J1或J2連接到的N原子上，或J1也可表示直接鍵，或J2也可表示-[C(O)]1-2-N(R6g)-，其中后一基團中-N(R6g)-連接到R5c或R6e；G表示直接鍵、-C(O)-或-C(O)O-，其中后一基團中C(O)部分連接到所述基團G連接到的O原子；R5a和R5b獨立表示H或C1-6烷基；R5c和R6a-R6g每次出現(xiàn)時獨立表示C1-6烷基(任選被一個或多個選自以下的基團取代鹵素、芳基和Het1)、芳基或Het2，或R6a-R6d、R6f和R6g每次出現(xiàn)時獨立表示H，或當J2表示-C(O)-時，R5c或R6e也可表示H；Het1和Het2獨立表示包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-12元雜環(huán)基團，所述基團任選被一個或多個選自以下的基團取代-OH、氧代基、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R7a)R7b、-C(O)R7c、-C(O)OR7d、-C(O)N(R7e)R7f、-N(R7g)C(O)R7h、-S(O)2N(R7i)R7j和-N(R7k)S(O)2R7m；Z表示直接鍵、-O-、-C(O)-、-S(O)0-2-、-S(O)2-N(R7n)-或-N(R7p)-S(O)2-；R7a-R7p獨立表示C1-6烷基或芳基，或R7a-R7k、R7n和R7p獨立表示H；R3表示苯基或Heta，后述兩個基團任選被一個或多個R8基團取代；Heta表示包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-12元雜環(huán)基團；R8表示-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選被-N(H)C(O)OR9a封端)、C1-6烷氧基、-N(R10a)R10b、-C(O)R10c、-C(O)OR10d、-C(O)N(R10e)R10f、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R10i)C(O)N(R10j)R10k、-N(R10m)S(O)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(O)2R9c、-OS(O)2R9d、-Si(R9e)3和芳基；R9a-R9e每次出現(xiàn)時獨立表示C1-6烷基或苯基，后一基團任選被一個或多個選自以下的基團取代-OH、鹵素、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；R10a和R10b獨立表示H、C1-6烷基或一起表示C3-6亞烷基，得到4-7元含氮環(huán)；R10c-R10p獨立表示H或C1-6烷基；和R41-R46獨立表示H或C1-3烷基；其中，除非另有說明，否則各芳基任選被取代；條件是所述化合物不是；(a){2-[7-(2-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯氧基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(b)(2-{7-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(c){2-[7-(4-吡啶-4-基丁基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(d)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(e)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(f)(2-{7-[4-(4-氰基苯基)丁基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯；(g)(2-{7-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(h)(2-{7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(i)[2-(7-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(j)2-{7-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基氨基甲酸叔丁酯；(k){2-[7-(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(l){2-[7-芐基-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(m)[2-(7-{2-[[2-(4-氰基苯氧基)乙基](甲基磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(n){2-[7-(2-{(氨基羰基)[2-(4-氰基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；或(o)[2-(7-{2-[[3-(4-氰基苯基)丙基](甲基磺?；?氨基]乙基}-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。2.權利要求l的化合物，其中除非另有說明，否則各芳基任選被一個或多個選自以下的基團取代-OH、鹵素、氰基、硝基、Cw烷基、Cw烷氧基、-N(R販)R肌、-C(0)R1()e、-C(O)OR'0d、-C(0)N(R。e)R'of、-N(R10g)C(O)R10h、-N(R°m)S(0)2R9b、-S(O)2N(R10n)R10p、-S(0)2R9c、-OS(0)2R9t^。^-Si(R9e)3，其中R9b-R9e和R販-R鄉(xiāng)如權利要求1中所定義。3.權利要求1或2的化合物，其中R1表示d-5支鏈烷基。4.以上權利要求中任一項的化合物，其中W表示H或甲基。5.以上權利要求中任一項的化合物，其中X表示任選被F取代的C^正亞烷基。6.以上權利要求中任一項的化合物，其中Y表示CM正亞烷基，所述正亞烷基(a)任選在沒有連接到其它雜原子(N、O或S原子)的C原子之間被O間隔，(b)任選4皮F取代，和/或(c)任選在沒有連接到其它雜原子(N、O或S原子)的C原子上被選自-OH和甲氧基的取代基取代。7.以上權利要求中任一項的化合物，其中Z表示直接鍵、-S(0)2-或國o-。8.以上權利要求中任一項的化合物，其中W表示在2-、6-和/或4-位置被1-3個選自卣素和氰基的基團取代的苯基。9.以上權利要求中任一項的化合物，其中所述化合物選自以下化合物及其鹽和/或溶劑化物(a)(3-{7-[2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯；(b)(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(c)(3-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(d)(3-{7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基曱酸叔丁酯；(e)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(f)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)曱基氛基曱酸叔丁酯；(g)(2-(7-[3-(4-tt苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(h)(3-{7-[2-(4-絲苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}-丙基)氨基曱酸叔丁酯；(i)(3-[7-(4-氰基千基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]丙基)氨基甲酸叔丁酯；(0{2-[7-(4-氰基芐基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；(k)[3-(7-爺基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯；(1)(3-{7-[3-(2,4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(m)((2R)-3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基卜2-氟丙基)氨基甲酸叔丁酯；(n)(3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(o)(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(p)(3-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(q)(2-{7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)甲基氨基曱酸叔丁酯；(r)(2-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基}乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯；(s)(3-{7-[3-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(t)(2-{7-[2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)乙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(u)(2-(7-[3-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(v)(2-(7-[3-(4-氰基-2-氟苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(w)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(x)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基-2-氟苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3,1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(y)(3-(7-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基》丙基)氨基甲酸叔丁酯；0)[2-(7-{2-[(4-氰基芐基)氧基乙基}-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(aa)(2-(7-[3-(4-氰基苯氧基)-2-氟丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(ab)(2-{7-[2-(4-氰基苯基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(ac)(2-卩-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲氧基丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(ad)(2-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)曱基氨基甲酸叔丁酯；(ae)[2-(7-(3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；(af)[2-(7-(2-[2-(4-氰基苯基)乙氡基]乙基)-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯；(ag)(3-(7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯；(ah)(2-(7-[3-(4-氟苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基曱酸叔丁酯；(31)(2-{7-[3-(4-氯苯氧基)-2-羥丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基〉乙基)氨基甲酸叔丁酯；(aj)[2-(7-口-[2-(4-fJ^苯氧基)乙氧基]乙基)-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基)乙基]氨基曱酸叔丁酯；(ak)(2-卩-[2-(4-溴-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(al)(2-(7-[3-(2,4-二氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；(am)(3"7-[3-(4-氰基-2-羥基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯。10.以上權利要求中任一項的化合物，其中:W表示結構片斷其中波浪線表示連接到Z基團的位置；R引表示F、Cl或tt,R"表示卣素；而R"表示卣素或H。11.權利要求10的化合物，其中Z表示O。12.權利要求10或11的化合物，其中W表示叔丁基；W表示甲基或H;X表示C3或C2正亞烷基；和Y表示(33或Q正亞烷基。13.權利要求10-12中任一項的化合物，其中R2表示H;X和Y均表示C2正亞烷基；R8'表示M;R82表示F;和R83表示F或H。14.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯或其鹽和/或溶劑化物。15.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)M甲酸叔丁酯富馬酸鹽。16.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基〉乙基)M曱酸叔丁酯馬來酸鹽。17.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯晶體，其特征在于X-射線粉末衍射測試中在2e值為約4.280、8.513、11.259、14.120、17.570和22.583度處有峰。18.權利要求17的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)義基曱酸叔丁酯晶體，其中(I)當用熱重分析法表征時，高達110。C時顯示重量損失小于0.1%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征，采用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，熔融溫度(Tm)的起點為約90。C和/或相應的熔融熱為約79J/g。19.(2-(7-[2-(4-fJ^-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯晶體，其特征在于X-射線粉末衍射測試中在20值為約8.012、9.459和16.820度處有峰。20.權利要求19的(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁@旨晶體，其中(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時顯示重量損失不到0.2%，和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征，采用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，熔融溫度(Tm)的起點為約90。C和/或相應的熔融熱為約89J/g。21.(2-{7-[2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯富馬酸鹽晶體，其中(I)當用熱重分析法表征時，高達110。C時顯示重量損失為約1.4%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征，采用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，顯示熔融溫度(Tm)的起點為約120°C。v22.(2-{7-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙基]-9-氧雜-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯馬來酸鹽晶體，其中(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時顯示重量損失為約1.2%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征，采用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，顯示熔融溫度(Tm)的起點為約90°C。23.權利要求1-9中任一項的化合物，其中X表示任選被一個或多個選自CM烷基和卣素的基團取代的C3正亞烷基。24.權利要求23的化合物，其中R'表示叔丁基；R2表示甲基或H;X表示-(CH2)3-;Y表示C2或C3正亞烷基；Z表示-O-;和R"表示在4-位置被氰基和任選在2-和/或^位置被F取代的苯基。25.權利要求23或24的化合物，其中R2表示H;Y表示C3正亞烷基；W表示在4-位置被氰基和任選在2-位置被F取代的苯基。26.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯或其鹽和/或溶劑化物。27.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1〗壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯酒石酸鹽。28.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氫溴酸鹽。'29.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯晶體，其特征在于X-射線粉末衍射測試中在20值為如下值處有峰(a)10.640;或(b)10.940、11.064、11.643、12.166、13.226、15.644、15.944、16.928、18.586、19.124、20.358和21.824。30.權利要求29的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯晶體，其中(i)當用熱重分析法表征時，高達110°C時顯示重量損失不到0.2%,和/或(ii)當采用差示掃描量熱法表征，釆用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，顯示熔融溫度(Tm)的起點為(I)就權利要求29(a)的晶體而言，約48。C;或(II)就權利要求29(b)的晶體而言，約66°C。31.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯酒石酸鹽晶體，其特征在于X-射線粉末衍射測試中在20值為如下值處有峰(a)5.346、7.175、8.222、16.126、16.458、16.721、18.670、19.723、19.996、21.442、21.599和22.505;(b)5.059;(c)5.111、10.195、16.280和19.958;或(d)5.315、8.304、16.553、16.718、18.627、18.785、19.976和21.849。32.權利要求31的(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯酒石酸鹽晶體，其中(i)就權利要求31(a)的晶體而言(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時顯示重量損失為約1.0%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征，釆用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，熔融溫度(Tm)的起點為約134。C;(ii)就權利要求31(b)的晶體而言(I)當用熱重分析法表征時，高達60。C時重量損失為約1.8%,和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征，采用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，熔融溫度(Tm)的起點為約90。C;(iii)就權利要求31(c)的晶體而言，當采用差示掃描量熱法表征，采用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，熔融溫度(Tm)的起點為約86°C。33.(3-{7-[3-(4-氰基苯氧基)丙基]-9-氧雜-3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基}丙基)氨基甲酸叔丁酯氬溴酸鹽晶體，其中(I)當用熱重分析法表征時，高達110°C時顯示重量損失為約1.9%，和/或(II)當采用差示掃描量熱法表征，采用帶小孔的密閉杯，在氮氣流下，升溫速率10。C/分鐘，顯示熔融溫度(Tm)的起點為約114.。C。34.—種藥物制劑，所述藥物制劑包括與藥學上可接受的輔藥、稀釋劑或者載體混合的權利要求1-33中任一項中定義的化合物或鹽JUL。35.—種用于預防或治療心律不齊的藥物制劑，所述藥物制劑包括權利要求1-33中任一項中定義的化合物或鹽。36.用作藥物的權利要求1-33中任一項中定義的化合物或鹽。37.用于預防或治療心律不齊的權利要求1-33中任一項中定義的化合物或鹽。38.權利要求1-33中任一項中定義的化合物或鹽用于制備預防或治療心律不齊的藥物中的用途。39.權利要求38的用途，其中所述心律不齊為房性或室性心律不齊。40.—種預防或者治療心律不齊的方法，該方法包括給予患有該癥狀或者對該癥狀敏感的人治療有效量的權利要求1-33任一項所定義的化合物或鹽。41.一種制備權利要求1所定義的化合物的方法，所述方法包括(X)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R3、R41-R46、Y和Z如權利要求1所定義，與式III化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中L'表示離去基團而X、R'和I^如權利要求1所定義:(b)使式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中R1、R2、1141-1146和乂如權利要求1所定義，與式V化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中U如上所定義而R3、Y和Z如權利要求1所定義；(c)就其中X基團在連接到氧雜雙哌啶N原子的連接點包含CH2部分的式I化合物而言，使如上所定義的式II化合物與式VI化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中xa表示任選被一個或多個選自CM烷基和囟素的基團取代的Cw正亞烷基而R'和I^如權利要求1所定義，然后在還原劑存在下進行還原；(d)就其中Y基團包含-CH2CH(OH)CH2-部分的式I化合物(其中CH2基團形成連接到氧雜雙哌啶N原子的連接點)而言，使如上所定義的式IV化合物與式VII化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>VII其中Y^表示直接鍵或Cw正亞烷基，所述亞烷基為(1)任選被-O-、-C(O)-、-S(OV2-、-N(R5a)-J'-、^-N(R5b)-或-N(-j2-R5e)-間隔，(2)任選被一個或多個選自卣素和曱基的基團和/或單一C,-6烷基取代，所述Cw烷基被一個或多個選自如下的基團取代鹵素、-0-G-R6a、陽J、N(R6b)R"、-N(R6d)-J2-R64。-N(R6f)C(NH)NH2)，和/或(3)任選在不連接到另一雜原子(N、0或S原、子)的C原子上被選自如下的取代基取代-0-G-R6a、-JJ-N(R,R6、、-N(R6d)-J2-R6e和-N(R6f)C(NH)NH2，而R3、R5a-R5c、R6a-R6f、J1、J2、G和Z如權利要求l所定義；(e)就其中Z表示O的式I化合物而言，使式VIIa化合物其中R1、R2、R4I-R46、X和Y如權利要求1所定義，與式IX化合物在Mitsunobu條件下反應，R3-OHIX其中R"如權利要求1所定義；(f)就其中X或Y表示被鹵素取代的亞烷基的式I化合物而言，采用合適卣化劑取代其中X或Y表示被OH取代的亞烷基的相應式I化合物；(g)使一個R8取代基轉(zhuǎn)變成另一R8取代基；(h)引入一個或多個(其它)R8取^基；(i)就式I化合物的酸加成鹽而言，使相應的式I化合物與酸反應；或(j)使式I的受保護衍生物脫保護。42.4-(2-溴乙M0-3-氟芐腈。43.—種式XV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Ra表示C^烷基、Cm全氟烷基或苯基，后一基團任選被一個或多個選自以下的取代基取代CM烷基、鹵素和硝基，R"表示H或F而Y如權利要求1所定義。44.一種式XVI化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>XVI其中R"如權利要求43所定義而Y如權利要求1所定義。44.45.權利要求41或42的化合物，其中Y表示畫(CH2)4-、-(CH2)3-或-(CH2)2-;而R83表示H。46.權利要求43或44的式XV化合物，其中Ra表示任選被一個或多個甲基取代的苯基。47.權利要求46的化合物，其中所述化合物為甲苯-4-磺酸2-(4-氰基-2-氟苯氧基)乙酯。48.權利要求44或45的式XVI化合物，其中所述化合物為3-氟_4-(2-羥基乙氧基)芐腈。49.一種制備如權利要求44所定義的式XVI化合物的方法，所迷方法包才舌(a)使式XIII的相應化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>其中LS表述鹵素或RaS(0)20而Ra和R"如權利要求43所定義，與式XIV化合物反應，H0-Y-0H房其中Y如權利要求1所定義；或(b)就其中Y表示(CH2)2的式XVI化合物而言，使式IX的相應化合物R3-0HIX其中W表示結構片段其中R83如權利要求43所定義，與式XV化合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>50.—種制備權利要求43所定義的式XV化合物的方法，所述方法包括(a)使權利要求44、45和49中任一項所定義的式XVI的相應化合物與式XI化合物反應，RaS(0)2-L3XI其中Ra如權利要求43所定義而匸如權利要求49所定義；或式XVI的化合物與式XI4t合物反應，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>XI其中Ra如權利要求43所定義而L"如權利要求49所定義,全文摘要提供了式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴¹-R⁴⁶、X、Y和Z具有說明書中給出的意義，所述化合物可用于預防和治療心律不齊，特別是房性和室性心律不齊。文檔編號C07D498/08GK101243093SQ200680029416公開日2008年8月13日申請日期2006年6月12日優(yōu)先權日2005年6月13日發(fā)明者A·布約爾,A·赫林,C·-G·西格弗里德森,C·奧爾森,D·克拉丁博爾,G·恩索,G·斯特蘭德倫德,J·卡賈努斯,R·倫德奎斯特申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司