專利名稱：：作為dgat抑制劑的二唑衍生物的制作方法作為DGAT抑制劑的嗯二唑衍生物本發(fā)明涉及抑制乙酰CoA(乙酰輔酶A):二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT1)活性的化合物；其制備方法；含有其作為活性成分的藥物組合物；治療與DGAT1活性相關(guān)的疾病狀態(tài)的方法；其作為藥劑的用途；和其在制備用于抑制溫血?jiǎng)游?如人)DGAT1的藥劑中的用途。特別地，本發(fā)明涉及用于治療溫血?jiǎng)游?如人)中II型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量降低和肥胖癥的化合物，更特別涉及這些化合物在生產(chǎn)用于治療溫血?jiǎng)游颕I型糖尿病、胰島素抵抗、糖耐量降低和肥胖癥的藥劑中的用途。脂酰CoA:二跣基甘油?；D(zhuǎn)移酶(DGAT)發(fā)現(xiàn)于細(xì)胞的微粒體部分。其通過促進(jìn)脂肪脂酰CoA對(duì)甘油二酯的?；饔脕泶呋姿岣视屯緩降慕K反應(yīng)，導(dǎo)致甘油三酯的生成，所述磷酸甘油途徑被認(rèn)為是細(xì)胞中甘油三酯合成的主要途徑。盡管不清楚DGAT對(duì)于甘油三酯合成是否為限速性的，但其催化所述途徑中唯一保證生成該類型分子的步驟〖Lehner&Kuksis(1996)Biosynthesisoftriacylglycerols(甘〉、由三酉旨^f生物合成).Prog.LipidRes.35:169-201]。已經(jīng)克隆并鑒定了兩種DGAT基因。所編碼的兩種蛋白質(zhì)雖然不具有序列同源性，但都催化相同的反應(yīng)。因?yàn)槠漕愃朴谥oA:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)基因，因而從序列數(shù)據(jù)庫檢索中識(shí)別了DGAT1基因。[Cases等(1998)IdentificationofageneencodinganacylCoA:diacylglycerolacyltransferase，akeyenzymeintriacylglycerolsynthesis(編碼乙酰CoA:甘油二酯?；D(zhuǎn)移酶(甘油三酯合成中的關(guān)鍵酶)的基因的識(shí)別).Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:13018-13023]。已經(jīng)在許多哺乳動(dòng)物組織(包括脂肪細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)了DGAT1活性。因?yàn)橐郧叭狈Ψ肿犹结?，很少了解有關(guān)DGAT1的調(diào)節(jié)。已知DGAT1在脂肪細(xì)胞分化過程中被顯著上調(diào)。在基因敲除小鼠中的研究已經(jīng)表明，DGAT1活性調(diào)節(jié)劑在II型糖尿病和肥胖癥的治療中將是有價(jià)值的。DGAT1敲除的(Dg^r勺小鼠是可以生存的，并能夠合成甘油三酯，由正常禁食血漿甘油三酯水平和正常脂肪組織組成所證明。Dg加/;小鼠具有比野生型小鼠少的基線(atbaseline)脂肪組織，并且抗飲食誘導(dǎo)的肥胖癥。在正常和高脂肪飲食中，DgW,-小鼠中的代謝速率都比野生型小鼠高20。/。。[Smith等(2000)ObesityresistanceandmultiplemechanismsoftriglyeridesynthesisinmicelackingDGAT(缺乏DGAT的小鼠中的肥胖抵抗和甘油三酯合成的多種機(jī)制).NatureGenetics25:87-90]。Dga"^小鼠增加的能量支出是部分因?yàn)槠湓黾拥捏w力活動(dòng)。Dga";小鼠還表現(xiàn)出增加的胰島素敏感度和增加20%的葡萄糖處理率。與脂肪量下降50%相一致，Z)gW,小鼠中的來普汀(Leptin)水平下降50%。當(dāng)Dg加/;小鼠與ob/ob小鼠雜交時(shí)，這些小鼠表現(xiàn)出ob/ob表型[Chen等(2002)IncreasedinsulinandleptinsensitivityinmicelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransfemse(缺乏脂酰:二甘油酯酰基轉(zhuǎn)移酶的小鼠中增加的胰島素和來普汀敏感度)J.Clin.Invest.109:1049-1055],表明Dga"^表型需要完整的來普汀途徑。當(dāng)小鼠與Agouti小鼠雜交時(shí)，發(fā)現(xiàn)體重降低，且具有正常的葡萄糖水平以及與野生型agouti或ob/ob/Dga";小鼠相比降低70%的胰島素水平。將來自Dga"—,小鼠的脂肪組織移植至野生型小鼠，使這些小鼠具有對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖癥的抗性和改善的葡萄糖代謝[Chen等(2003)ObesityresistanceandenhancedglucosemetabolisminmicetransplantedwithwhiteadiposetissuelackingacylCoA:diacylglycerolacyltransferase(缺乏脂酰CoA:二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶的白色脂肪組織移植的小鼠中肥胖癥抗性和提高的葡萄糖代謝)J.Clin.Invest.I11:1715-1722]。國(guó)際專利申請(qǐng)WO2004/047755(Tularik和JapanTabacco)描述了稠合的二環(huán)含氮雜環(huán)，其是DGAT-1的抑制劑。JP2004-67635(OtsukaPharmaceuticals)描述了噱唑酰胺取代的苯基化合物，其進(jìn)一步用膦酸烷基酯取代，并且其抑制DGAT-l。WO2004/100881(Bayer)描述了用咪唑、噁唑或蓬唑取代的聯(lián)苯基氨基化合物，其抑制DGAT-l。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中所述任選的取代基是選自基團(tuán)隱za、基團(tuán)-X2-(CR3R4)q-Za、基團(tuán)-X2-(CR3R4)a-X3-Za、基團(tuán)-(CR3R4)aX3-Za和基團(tuán)Rf的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；W選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(0)NH4^C(0)(CRARB)k-;K為0至4;RA和RB獨(dú)立選自氬和(1-4C)烷基，和/或兩個(gè)基團(tuán)RA和/或Rb結(jié)合在一起形成(3-8C)環(huán)烷基環(huán)；Y是直接鍵(directbond)或者基團(tuán)(CR5R6)s或-X6(CR5R6)t-,其中RS和RS各自獨(dú)立選自氫、(l-4C)烷基、羥基、卣素、卣代(1-4C)烷基、氨基、(l-4C)烷M、氰基(1-4C)烷氧基、(l-4C)鹵代烷氧基或(l-4C)烷基CONH-，s是從1至6的整數(shù)并且t是從1至6的整數(shù)，條件是基團(tuán)-X6(CR5R6)"々X6原子連接至W基團(tuán)并且單一sp3雜化(hybridised)碳原子不帶有兩個(gè)或多個(gè)連接至雜原子的鍵，除非所述雜原子是鹵素；W是任選取代的芳基、任選取代的(3-8C)環(huán)烷基、任選取代的(5-12C)二環(huán)烷基、任選取代的(6-12C)三環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中任選的取代基是選自基團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR7R8)U-Z、基團(tuán)-X-Cd^R^-Xi-Z或基團(tuán)-(CJ^RS)vX、Z和基團(tuán)Rf的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；Z和Za獨(dú)立選自烴基或雜環(huán)基團(tuán)或其組合，其中基團(tuán)Z和ZM壬選地在任何可用原子上被選自Rf的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或者被基團(tuán)-X^CI^R^bR11所取代；X、X1、X2、X3、乂6和X是獨(dú)立選自-C(0)x-、-O-、畫S(O)y、-NR12-、-C(0)NR12-、-OC(0)NR12-、-CH=NO-、-NR12C(0)x-、-NR12CONR13-、-5(0)2^112-和-服125(0)2-的連接基團(tuán)，其中x是l或2的整數(shù)，y是0、l或2，且E^和R"獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基；u和q獨(dú)立選自0或從1至6的整數(shù)；v、a和b獨(dú)立選自從1至6的整數(shù)；R3、R4、R7、R8、R9和R"各自獨(dú)立選自氫、(l-4C)烷基、羥基、卣素、卣代(1-4C)烷基、氨基、氰基(1-4C)烷M^、(l-4C)鹵代烷氧基、(l-3C)烷基CO麗-、羧基和羧酸模擬物(carboxylicacidmimic)或其生物電子等排體；Rf和RU在各自出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、鹵代Cw烷基、氰基、硝基、C(0)nR14、羧酸模擬物或其生物電子等排體、OR14、S(0)mR14、OS(0》R14、NR15R6、C(0)NR15R16、OC(0)NR15R16、-CH=NOR14、-NR15C(0)nR14、-NR14CONR15R16、-N=CR15R16、S(0)2NR15R16和-NR15S(0)2R16,其中R14、R"和R"獨(dú)立選自氫或任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R"和R"與其連接的氮原子一起形成具有3至IO個(gè)原子的任選取代的環(huán)，其任選含有其他雜原子，如S(O)m、氧和氮；n是1或2,m是0或1或2。對(duì)烴基或雜環(huán)基團(tuán)R"、R"和R16的適合的任選取代基包括鹵素、鹵代(1-4C)烷基(如三氟甲基、二氟甲基或氟甲基)、巰基、羥基、(l-6C)烷氧基、氧代、雜芳氧基、鏈烯氧基、炔氡基、烷氧基烷氣基(如(1-4C)烷氧基(2-4C)烷M0、芳氧基(其中芳基可以被鹵素、M、硝基、羥基(1-4C)烷基、卣代(1-4C)烷基、M、(l-4C)烷H^、(l-4C)卣代烷氡基、(l-3C)烷基C0NH-、氯基或羧酸4莫擬物或其生物電子等排體所取代)、氰基、硝基、氨基、一-或二-烷基M(如一-或二(l-4C)烷基氨基)、烷基M氣基(如(1-4C)烷基絲羰基)、將基(例如羥基亞胺基或烷氧基亞胺基)、氛基曱?；?、羧基或羧酸才莫擬物或其生物電子等排體或者S(0)mR17，其中m如上所定義，并且R"是烷基(任選被選自羥基、卣素、M、氰基、(l-3C)烷基CONH-、M或羧酸模擬物或其生物電子等排體的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代)、(l-6C)烷氧基、(l-6C)烷氧基羰基、氨基甲?；?l-6C)烷基M羰基、鹵代(1-6C)烷基(如三氟曱基)、(l-6C)烷基硫?；?l-6C)烷基亞硫酰基。雜環(huán)基團(tuán)R14、R"和R"還可以任選被一個(gè)或多個(gè)烴基如(1-4C)烷基所取代。在本說明書中，術(shù)語"烷基"包括直鏈或支鏈的烷基，但是指?jìng)€(gè)體烷基如"丙基"時(shí)則僅針對(duì)直鏈形式。類似的規(guī)定適用于其他一般術(shù)語。除非另有說明，術(shù)語"烷基"有利地指具有1至IO個(gè)碳原子、適合為1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1至4個(gè)碳原子的鏈。在本說明書中，術(shù)語"烷氧基"指與氧原子連接的如本文之前所定義的烷基。應(yīng)該理解，除非另有規(guī)定，任何基團(tuán)上的任選取代基可以連接至任何可用的適合原子，包括雜原子，條件是其不因此季堿化(quatemised)。在本說明書中，術(shù)語"雜原子"指非碳原子，如氧、氮或硫原子。另外，當(dāng)雜原子可具有單價(jià)時(shí)，其可以包括卣素。術(shù)語"鏈烯基"和"炔基"指不飽和的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，除非另有規(guī)定，其含有例如2至10、優(yōu)選2至6個(gè)碳原子。環(huán)狀部分(如環(huán)烷基和環(huán)烯基)在本質(zhì)上相似，-f旦具有至少3個(gè)^^友原子。(l-4C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基和異丙基。(l-6C)烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基、異戊基、1-2-二曱基丙基和己基；(2-6C)鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基丙烯基和己烯基；鏈烯氧基的實(shí)例包括乙烯氧基、丙烯氡基、異丙烯氡基、2-戊烯氧基、3-戊烯^、4-戊烯絲、2-曱基丙烯氧基和己烯lL^;(2-6C)t絲的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基和己炔基；炔lL基的實(shí)例包括乙炔氧基、丙炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基和己炔氧基；(l-4C)烷氧基的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氡基；(l-6C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基和戊氧基；烷氧基烷氧基的實(shí)例包括(l-4C)烷氧基(2-4C)烷M^，如曱I^乙M^和乙氧基乙氧基；(3-8C)環(huán)烷基的實(shí)例包括(3-6C)環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、環(huán)庚基和環(huán)辛基；(5-12C)二環(huán)烷基的實(shí)例包括降冰片基(norbornyl)、二環(huán)[2,2，2]辛烷、十氫萘基(decalinyl)(二環(huán)[4,4,0]癸基(順式和反式)、二環(huán)[5,3,0]癸基和八氫茚基基(hydrindanyl)(二環(huán)[4,3，0]壬基)；(6-12)三環(huán)烷基的實(shí)例包括金剛烷基(adamantyl)(三環(huán)[3,3,l,l]癸基)、homoadamantyl(三環(huán)[4,3,1,1]十一烷基)和全氫菲(perhydrophenanthrene)的異構(gòu)體；卣素的實(shí)例為氯、溴和氟；鹵代(1-6C)烷基的實(shí)例包括鹵代(1-4C)烷基(如氯甲基、氟乙基、氟曱基、氟丙基、氟丁基、二氯甲基、二氟曱基、1,2-二氟乙基和l，l-二氟乙基)以及全卣代(l-6C)烷基和全卣代(l-4C)烷基(如三氟曱基、五氟乙基和七氟丙基)；卣代(l-6C)烷氧基的實(shí)例包括卣代(l-4C)烷氧基(如氯曱lL4、氟乙氧基和氟甲氧基、二氟曱氧基)以及全卣代烷氧基(如五氟乙氧基、三氟甲氧基和七氟丙氧基)；羥基(1-6C)烷基的實(shí)例包括羥基(1-4C)烷基，如羥甲基、l-羥乙基、2-羥乙基和3-羥丁基；M(1-4C)烷氧基的實(shí)例包括氰基曱氡基、1-氰基乙氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丁氧基;羧基(1-6C)烷基的實(shí)例包括羧基(1-4C)烷基，如羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基；(l-6C)烷基羰基的實(shí)例包括(1-4C)烷基羰基，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基和叔丁基羰基；(l-6C)烷基羰基氧基的實(shí)例包括(1-4C)烷基羰基氧基，如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基；(l-6C)烷氧基羰基的實(shí)例包括(1-4C)烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；(l-6C)烷基硫基的實(shí)例包括曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基和丁硫基；(l-6C)烷基亞硫?；膶?shí)例包括甲基亞硫酰基、乙基亞硫酰基、丙基亞硫?；?、異丙基亞硫?；投』鶃喠蝓；?；(l-6C)烷基硫?；膶?shí)例包括甲硫?；?、乙硫?；⒈蝓；?、異丙硫酰基和丁硫?；?；(l-6C)烷氣基硫?；膶?shí)例包括甲氧基硫酰基、乙氧基硫?；?、丙氧基硫?；惐趸蝓；投⊙趸蝓；?；(l-6C)烷基羰基氨基的實(shí)例包括(1-4C)烷基羰基氨基[(1-4C)烷基CONH-](如叔丁基羰基M)和(l-3C)烷基CONH-(如甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基和異丙基羰基氨基)；(l-6C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括(1-4C)烷基氨基羰基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、異丙基M羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基M羰基的實(shí)例包括二(1-4C)烷基氨基羰基，如二甲基絲羰基、N-曱基-N-乙基M羰基、二乙基M享緣、N-曱基-N-丙基氨基羰基和二異丙基氨基羰基；一烷基氨基的實(shí)例包括(1-4C)烷基氨基，如曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和叔丁基氨基；二烷基氨基的實(shí)例包括二(1-4C)烷基M，如二甲基M、二乙基絲、N-曱基-N-乙基氨基、N-曱基-N-丙基氨基和二異丙基氨基；烷基基團(tuán)的提及包括芳香族碳環(huán)基團(tuán)(如苯基和萘基)以及部分芳香族基團(tuán)(如茚基和茚滿基)。術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"包括飽和或不飽和的環(huán)，其可以是芳香環(huán)、非芳香環(huán)或部分芳香族的，例如，含有3至20、適合為4至IO個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)是雜原子，如氧、硫或氮。其可以是單環(huán)系統(tǒng)或二環(huán)系統(tǒng)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)都可以是々包和或不々包和的，例如，其可以是芳香族的。特別地，二環(huán)系統(tǒng)將包括稠合的5,6-元環(huán)或6,6-元環(huán)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、p塞唑基、四唑基、噁唑基、異嚼哇基、p比哇基、吡咬基、嘧"絲、p比溱基、噠。秦基、三口秦基、W咮基、喹啉基、異喹啉基(iosquinolyl)、喚喔淋基、苯并p塞唑基、苯并Pl唑基、苯并遙呤基和苯并吹喃基。例如，當(dāng)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"是單環(huán)時(shí)，其選自哌咬基、哌漆基、嗎啉代、斬L代嗎啉代(thiomorpholinoX及其不同形式(versions),其中硫原子^^支氧化為SO或S02)、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、喊哇基、異嗯唑基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基、噠溱基和三溱基；并且特別選自哌咬基、哌溱基、嗎啉代、硫代嗎啉代(及其不同形式(versions),其中硫原子被氧化為SO或SO。、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、p塞峻基、噁唑基、異噁哇基、吡哇基、吡咬基、嘧咬基、吡。秦基和p達(dá)嗪基》例如，當(dāng)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"是二環(huán)時(shí)，其選自p引哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基和苯并吹喃基。"雜芳基"指具有芳香族特征的上述那些雜環(huán)基團(tuán)。雜芳基單環(huán)的實(shí)例包括吹喃基、p塞卩分基、吡咯基、咪哇基、三唑基、p塞唑基、四喳基、嗨唑基、異嚼唑基、吡唑基、吡咬基、嘧啶基、吡嗪基、三口秦基和峻溱基；更適合的實(shí)例包括呋喃基、瘞吩基、吡咯基、咪哇基、噻唑基、嗯唑基、異噁喳基、吡哇基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基和峻溱基。術(shù)語"芳烷基"指芳基取代的烷基，如節(jié)基。本說明書使用的其他表達(dá)包括"烴基"，其指包含碳和氫原子的任何結(jié)構(gòu)。其可以環(huán)或鏈或組合排列，在組合中，環(huán)結(jié)合至鏈或其他環(huán)或者稠合至其他環(huán)。通常，烴基含有1至20個(gè)碳原子，例如1至12個(gè)碳原子。其可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳鏈烯基、芳炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基，其中任何環(huán)部分(如芳基、芳烷基、環(huán)烷基或環(huán)烯基)任選經(jīng)烷基、鏈烯基、炔基和/或其他環(huán)部分所取代，并且其中任何烷基、鏈烯基或炔基任選經(jīng)環(huán)烷基或環(huán)烯基取代。術(shù)語烴基所包括的環(huán)和鏈的適合組合包括a)連接至(1-6C)烷基的環(huán)己基(特別是環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基)；b)通過直接鍵或(1-6C)烷基連接體連接至第二環(huán)己基或環(huán)戊基的環(huán)己基；c)通過直接鍵或(1-6(3)烷基連接體連接至第二苯基的苯基；d)通過直接鍵或(1-6C)烷基連接體連接至苯基的(3-8C)環(huán)烷基(如環(huán)己基或環(huán)戊基)。烴基和雜環(huán)基團(tuán)的"組合"的提及指含有連接至一個(gè)或多個(gè)烴基的一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)基團(tuán)的部分。烴基和雜環(huán)基團(tuán)的適合組合包括連接至烴基(如(l-6C)烷基和/或(3-8C)環(huán)烷基；特別是(1-6C)烷基)的雜環(huán)基(如嗎啉代、硫代嗎啉代、哌溱基或哌p定基)。除非另有規(guī)定，表達(dá)"囟代烷基"指帶有至少一個(gè)取代卣素的烷基。其包括全鹵代基團(tuán)，其中所有的氫原子被鹵素(如氟)所取代。類似的規(guī)定適用于"卣代烷lL^"。應(yīng)該理解，除非另有規(guī)定，任何基團(tuán)上的任選取代基可適合連接至任何可用原子，包括雜原子，條件是其不應(yīng)此被季堿化。當(dāng)任選的取代基選自"0、1、2或3"個(gè)基團(tuán)時(shí)，應(yīng)該理解，該定義包括所有選自一種規(guī)定基團(tuán)的取代基或者選自兩種或多種規(guī)定基團(tuán)的取代基。類似的規(guī)定適用于選自"0、l或2"個(gè)基團(tuán)和"1或2"以及任何其他類似基團(tuán)的取代基。例如，取代基可以存在于烷基上的任何適當(dāng)位置。因此，羥基取代的(1-6C)烷基包括羥基甲基、l-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基。為避免疑問，應(yīng)該理解，在本說明書中，當(dāng)通過"上文所定義的，，或"此前定義的"來定性基團(tuán)時(shí)，所述基團(tuán)包括第一次出現(xiàn)且最廣泛的定義，以及對(duì)該基團(tuán)的每一個(gè)和全部具體定義。應(yīng)該理解，當(dāng)取代基包括在烷基鏈上的兩個(gè)取代基且其中兩個(gè)取代基通過雜原子連接時(shí)(例如兩個(gè)烷氧基取代基)，那么這兩個(gè)取代基不是在所述烷基鏈的相同碳原子上的取代基。除非另有說明，對(duì)特定基團(tuán)的適合的任選取代基是針對(duì)本文相似基團(tuán)所描述的那些取代基。式(I)的化合物可以生成穩(wěn)定的酸或堿鹽，并且在這種情況下，化合物作為鹽的給藥可能是適合的，并且可以通過如下所述的那些常規(guī)方法來制備藥學(xué)可接受的鹽。適合的藥學(xué)可接受的鹽包括酸加成鹽，如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、a-甘油磷酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(較不優(yōu)選地)溴酸鹽。與磷酸和硫酸生成的鹽也是適合的。另一方面，適合的鹽是堿鹽，如堿金屬鹽(例如鈉)、堿土金屬鹽(例如4丐或鎂)、有機(jī)胺鹽(例如三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二千基胺、N,N-二卡基乙基胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基d-葡萄糖胺)和氨基酸(如賴氨酸)。根據(jù)帶電官能團(tuán)的數(shù)目和陽離子或陰離子的價(jià)，可以有超過一個(gè)的陽離子或陰離子。優(yōu)選的藥學(xué)可接受的鹽是鈉鹽。然而，為了有利于在制備過程中分離鹽，不論是否為藥學(xué)可接受的，在選定溶劑中較少溶解的鹽可以是優(yōu)選的。在本發(fā)明范圍內(nèi)，應(yīng)該理解，式(I)的化合物或其鹽可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且本說明書中的式圖可僅表示一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括抑制DGAT1活性的任何互變異構(gòu)形式而不僅限于式圖中所采用的任何一種互變異構(gòu)形式。現(xiàn)有技術(shù)已知的各種形式的前藥。這類前藥衍生物的實(shí)例參見a)DesignofProdmgs(前藥設(shè)計(jì))，H.Bundgaard編輯(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology(酶學(xué)方法)，Vol.42,p.309-396,K.Widder等人編輯(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment(藥物i殳計(jì)與發(fā)展的教科書)，Krogsgaard國(guó)Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章"DesignandApplicationofProdrugs(前藥的i殳計(jì)與應(yīng)用)"，H.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews(高級(jí)給藥綜述),8，1-38(1992);d)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences(藥物科學(xué)雜志)，77,285(1988);和e)N.Kakeya等，ChemPh纖Bull,32,692(1984)。這類前藥的實(shí)例是本發(fā)明化合物的在體內(nèi)可裂解的酯。例如，含有羧基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯是藥學(xué)可接受的酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解生成母體酸。適合的藥學(xué)可接受的羧基酯包括(1-6C)烷基酯，例如曱基或乙基；(l-6C)烷氧基曱基酯，例如曱氧基甲基；(l-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基；酞基酯；(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如l-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基酯，例如5-甲基-l,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基；(l-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如l-甲氧基羰基氧基乙基；氨基羰基甲基酯及其一-或二-N-((l-6C)烷基)不同形式，例如N,N-二曱基^J^緣甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以生成在本發(fā)明化合物的任何羧基上。例如，含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯是藥學(xué)可接受的酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解生成母體羥基。適合的藥學(xué)可接受的羥基酯包括(l-6C)烷?；?，例如乙?；?；和苯甲酰基酯，其中苯基可以經(jīng)氨基曱基或N-取代的一-或二-(l-6C)烷基氨基曱基所取代，例如，4-M甲基苯甲?；ズ?-N,N-二甲基M曱基苯甲酰基酯。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，式(I)的某些化合物含有不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子，并因此可以旋光形式以及以外消旋形式存在和分離。一些化合物可以表現(xiàn)出多晶現(xiàn)象。應(yīng)理解，本發(fā)明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立體異構(gòu)體形式或其混合物，其形式具有有效抑制DGAT1活性的性質(zhì)，現(xiàn)有技術(shù)公知如何制備旋光形式(例如，通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，通過從旋光起始原料的合成，通過手性合成，通過酶法拆分，通過生物轉(zhuǎn)化，或者通過使用手性固定相的色譜分離)以及如何通過下述標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試來測(cè)定抑制DGAT1活性的效力。還應(yīng)理解，例如，式(I)的某些化合物及其鹽可以溶劑化和未溶劑化的形式存在，如水化形式。應(yīng)理解，本發(fā)明包括抑制DGAT1活性的所有這類溶劑化形式。如前所述，我們發(fā)現(xiàn)了具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物。總體上，其具有良好的物理和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。下述化合物具有優(yōu)選的藥學(xué)性質(zhì)和/或物理性質(zhì)和/或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明的特定方面包括式(I)的化合物或其鹽(特別是藥學(xué)可接受的)，其中上述任何基團(tuán)/取代基具有之前定義的值或任何下述值(其可使用上文或下文7〉開的任何適當(dāng)?shù)亩x和實(shí)施方案)在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了式(I)的化合物，在替代實(shí)施方案中提供了式(I)化合物的鹽(特別是藥學(xué)可接受的鹽)。在進(jìn)一步實(shí)施方案中提供了式(I)化合物的前藥。在進(jìn)一步實(shí)施方案中提供了式(I)化合物前藥的鹽，特別是藥學(xué)可接受的鹽。一方面，W是任選取代的芳基，如任選取代的苯基或萘基。另一方面，R1是任選取代的雜芳基，例如任選取代的單環(huán)雜芳基，如吡咬基、p塞吩基或異瞎唑基，或者任選取代的二環(huán)雜芳基，如吲哚基、喹喔啉基、苯并噻呤基或苯并呋喃基。另一方面，R選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嚼哇基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基。R1的適合任選取代基包括獨(dú)立選自Rf或(l-6C)烷基(如曱基、乙基或叔丁基)的基團(tuán)。針對(duì)I^上的取代基的Rf的具體值包括卣素、硝基、氰基、C(0)nR"或OR14,其中1114如上所定義，并且特別是芳基(如苯基)、芳烷基(如千基)或任選經(jīng)鹵素取代的(1-6C)烷基(如甲基、異丙基和二氟曱基)。其中R1被基團(tuán)-X2-(CR3R4)q-Z3、基團(tuán)-X2-(CR3R4)a-X3-Za或基團(tuán)-(CR3R4)VX3-Za所取代，R3和R4適合為氫。更適合的R1取代基包括卣代(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、芐基氧基、M、硝基和鹵代(1-4C)烷氧基(如二氟甲M0。W選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-C(O)(CRARB)k-;一方面，W是-C(O)-。另一方面，W是-C(O)(CRARB)k-。在該方面，適合地，k是l且RA和RB獨(dú)立地為氫或甲基。在該方面的另一實(shí)施方案中，k是l，并且rA和rB—起形成壞丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。適合地，W選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中RA和RB—起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán))。在優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是直接鍵。其中YA^團(tuán)-XS(CR5116)。XS適合為氧，且t優(yōu)選為從2至6的整數(shù)?；蛘?，YM團(tuán)(CH2)s或更優(yōu)選為-0(CH2)t-，其中s是從1至6的整數(shù)且t為從2至6的整數(shù)，特別地，s或t為3。當(dāng)f為未取代的芳基、未取代的(3-8C)環(huán)烷基、未取代的(5-12C)二環(huán)烷基或未取代的(6-12C)三環(huán)烷基時(shí)，Y優(yōu)選不是直接鍵。R2適合為取代的苯基或取代的雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R2適合為取代的(3-8C)環(huán)烷基(特別是環(huán)己基)、取代的(5-12C)二環(huán)烷基(如降水片基)或取代的(6-12C)三環(huán)烷基(如金剛烷基)。當(dāng)112是坤皮取代的基團(tuán)，其適合凈皮下述至少一個(gè)和任選超過一個(gè)取代基所取代基團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR7R8)u-Z、基團(tuán)-X-(CR7R、-XLz或基團(tuán)-(CI^R8)vXLz，其中一個(gè)或多個(gè)其他取代基可以選自面素、氰基、硝基、氨基、羥基或卣代(1-6C)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，112被Z取代?；鶊F(tuán)Z或Za的具體實(shí)例包括子式(subformula)(x)、(y)或(z)其中環(huán)A或A'各自獨(dú)立選自任選取代的雜環(huán)、任選取代的環(huán)烷基環(huán)或任選取代的芳環(huán)，每個(gè)R^為任選取代的(1-6C)烷基、任選取代的(2-6C)鏈烯基或任選取代的(2-6C)炔基，且R61為任選取代的(1-6C)亞烷基、任選取代的(2-60)亞鏈烯基或任選取代的(2-6C)亞炔基。適合地，基團(tuán)A、A'、R^和R"的任選取代基為各自出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自Rf的基團(tuán)。一方面，Z是上述子式(x)的基團(tuán)。在該方面的一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)A選自嗎啉代、哌溱基(特別是N-乙?；摺Ｇ鼗?和環(huán)己基(任選適合用(l-4C)烷基所取代，所述(1-4C)烷基經(jīng)羧基烷基或其曱基酯所取代)。在一個(gè)實(shí)施方案中，RS是子結(jié)構(gòu)(a)的5-或6-元芳環(huán)(a)Z1、Z2、Z3和z4獨(dú)立選自-CH-、-CRZ-或選自O(shè)、S、N(R50)r的雜原子，其中r根據(jù)芳環(huán)的需要為0或1，并且R"是氫或Cw烷基，且ZA還可以是直接鍵，R62狄團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR7R8)u-Z、基團(tuán)-X-(CR7R8)v-X、Z或基團(tuán)-(CR7r8)vXLz，其中Z、X、X1、R7、R8、u和v如上所定義的，每個(gè)Rz獨(dú)立選自卣素、氰基、硝基、M、羥基、卣代(1-6C)烷基、基團(tuán)-z、基固-x-(cr7rs)u-z、基困-x-(cr7r8)v-x、z或基團(tuán)-(CR7r8》X、Z，其中Z、X、X1、R7、R8、u和v如上所定義的。適合地，當(dāng)乙4是直接鍵時(shí)，^或ZZ的一個(gè)是雜原子，特別是氧或石克。優(yōu)選地，24不是直接鍵。在該情況中適合地，Z"和ZS獨(dú)立選自-CH-、-CRZ-或氮原子。Z1適合為-CH-基團(tuán)。Z1、Z2、z3和z4適合為-CH-。!^和RS適合為氫。一方面，Rz選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基和鹵代(l-6C)烷基。Rz適合為卣素，如氟。另一方面，Rz選自基團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR7R8)U-Z、基團(tuán)-X誦(CR7R8)v-X、Z或基困陽(CR7r8)vX]-Z。在替代實(shí)施方案中，W是環(huán)烷基，如子式(b)的環(huán)己基(b)其中1162如上所定義的，且Ra、Rb、Re和Rd獨(dú)立選自氫或基團(tuán)如上所定義的RZ。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ra、Rb、Re和Rd全部為氫。在另一實(shí)施方案中，R"是二環(huán)，其可以是二環(huán)芳環(huán)或二環(huán)雜環(huán)。例如，112包括稠合的6,6-元環(huán)或稠合的5,6-元環(huán)，所述環(huán)的一個(gè)或兩個(gè)可以是不飽和的。這類環(huán)的實(shí)例包括苯并咪唑(優(yōu)選通過苯環(huán)連接至基團(tuán)-Y-NH-)、茚滿基、茚基。特別適合的二環(huán)是部分飽和的，以使連接至基團(tuán)-Y-NH-的環(huán)是飽和的并且其稠合至芳香環(huán)。這類環(huán)的具體實(shí)例包括茚滿基環(huán)，如2-茚滿基。特別地，子式(a)或(b)中的R"A^團(tuán)Z。Z適合為芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，其任何一個(gè)任選由獨(dú)立選自Rf或(l-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基的基團(tuán)所取代。而且，Z適合為苯基或苯基(1-6C)烷基(如芐基)。另一方面，Z為雜環(huán)基，其任選由獨(dú)立選自Rf或(l-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基或(2-6C)炔基的基團(tuán)所取代。在該方面，Z適合選自嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基和N-取代的哌嗪子基；特別地，Z是嗎啉代或N-乙跣基哌溱子基。優(yōu)選地，Z祐:選自Rf的基團(tuán)或:f皮(l-6C)烷基取代，所述(1-6C)烷基經(jīng)選自Rf的基團(tuán)所取代。選自Rf的這類基團(tuán)的具體實(shí)例包括C(0)2R14或羧酸模擬物或其生物電子等排體、C(0)NR"R16或-NR15C(0)nR14,R14、R"和R"如上所定義的。一方面，W選自任選取代的苯基和吡啶基，特別是苯基和3-吡啶基(相對(duì)于至酰胺氮的鍵合)。該方面中適合的任選取代基包括氟和/或選自嗎啉代、N-?；哙骸?-(羧基甲基)環(huán)己基和3-(甲氧基羰基甲基)環(huán)己基的一個(gè)取代基。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為式CIA)的化合物0A)其中XA是CH或N，R"是鹵素，特別是氟，且W和R如前文對(duì)任何方面或?qū)嵤┓桨钢械氖?I)化合物所定義的。W適合選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(o)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中1^和RB—起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán))；且W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗨哇基、吲咮基、苯并瘞p分基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中適當(dāng)?shù)膶?duì)R1的任選取代基包括鹵素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、芐基氧基、氰基、硝基和鹵代(l-4C)烷氣基(如二氟甲氧基)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為式(IB)的化合物0(ib)其中xa是CH或N(特別是CH),rza是卣素(特別是氟)，且w和W如前文對(duì)任何方面或?qū)嵤┓桨钢械氖?I)化合物所定義的。w適合選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中ra和rb—起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán))；且W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗯唑基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中適當(dāng)?shù)膶?duì)R1的任選取代基包括鹵素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、芐基氧基、tt、硝基和鹵代(1-4C)烷氧基(如二氟曱氧基)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中提供了式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為式(IC)的化合物(ic)其中XA是CH或N(特別是CH)，RZA是卣素(特別是氟)，W是氫或甲基(特別是氫)，且W和W如前文對(duì)任何方面或?qū)嵤┓桨钢械氖?I)化合物所定義的。W適合選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-、-C(O)CRArB-(其中RA和RB—起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán))；且W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗯唑基、吲咮基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中適當(dāng)?shù)膶?duì)Rl的任選取代基包括鹵素(如氟或氯)、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基、芐基lL^、氰基、硝基和鹵代(l-4C)烷tt(如二氟甲氧基)。除非上下文另有要求，本文對(duì)式(I)化合物的提及應(yīng)該等同地適用于式(IA)、(IB)和/或(IC)化合物。當(dāng)R2是經(jīng)?；邌救〈谋交?如式(IB)的化合物)、Y是直接鍵且W是C(O)時(shí)，則W優(yōu)選不是2-乙氧基苯基或2-氯苯基。當(dāng)W是經(jīng)?；?。秦取代的苯基(如式(IB)的化合物)且W是C(O)時(shí)，則在一個(gè)方面，R1在任何一個(gè)2位(相對(duì)于至W的連接點(diǎn))不^L取代。一方面，當(dāng)W是C(O)時(shí)，W在任何一個(gè)2位(相對(duì)于至W的連接點(diǎn))不被取代。如本文所使用的，對(duì)羧酸模擬物或生物電子等排體的提及包括如ThePracticeofMedicinalChemistry(藥物化學(xué)實(shí)踐)，WermuthCG編輯:AcademicPress:NewYork,1996,p203中所定義的基團(tuán)。這類基團(tuán)的具體實(shí)例包括-SCbH、S(0)2NHR13、-S(0)2NHC(0)R13、-CH2S(0)2R13、-C(0)NHS(0)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)0H、C(CF3)2OH、屮(0)(0印2和以下子式(3)-(1')的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R"是(1-6C)烷基、芳基或雜芳基；且R"是氫或(1-4C)烷基。應(yīng)理解，在上述子式(a)至(i')中，S同-烯醇互變異構(gòu)是可能的，并且子式(a)至(i')應(yīng)該包括其所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明優(yōu)選化合物為實(shí)施例的每一個(gè)或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，其每一個(gè)提供了本發(fā)明進(jìn)一步獨(dú)立的方面。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明還包括實(shí)施例的兩種或多種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。本發(fā)明優(yōu)選化合物為下述任何一種，或其鹽(特別是藥學(xué)可接受的鹽)或前藥5-[(4-氯苯甲?；?氨基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；5-([2-(4-氯苯基)-2-甲基丙?；鵠M)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4國(guó)嗨二哇畫2-羧酰胺；5-[(4-氯苯曱?；?氨基]-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；(反式_4-{4-[({5-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1，3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環(huán)己基)乙酸甲酯；(反式_4-{4-[({5-[(4-氯苯甲?；?]-1,3,4-嗯二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環(huán)己基)乙酸；5-(苯曱?；被?-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(3-氟苯甲?；?氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；5-[(3-曱基苯曱?；?氨基]^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氟苯甲?；?氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l，3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5_[(4-甲氧基苯甲?；?氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-曱基苯曱?；?氨基]-:^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氰基苯曱?；?氨基]-1^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(l-萘酰氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(2-萘酰^J0-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(4-硝基苯甲?；?氨基]-1,3，4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(苯基乙酰基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(苯基乙?；?氨基]-l,3，4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-異丙氧基苯曱酰基)氨基]-1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-[(4-甲基苯曱?；?氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-氯苯曱?；?氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(4-叔-丁基苯甲?；?氨基]-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(4-甲氧基苯曱?；?氨基]-l,3，4-螺二唑-2-羧酰胺；N-[4_(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[4-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙?；鵠氨基}-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1，3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-(([l-(2,4-二氯苯基)環(huán)丙基]羰基)氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]羰基}氨基)-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-(([l-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基)氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-([(l-苯基環(huán)戊基)l餘]氨基H,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-([(l-苯基環(huán)戊基)羰基]氨基)-l,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-(([i-(3-氟苯基)環(huán)戊基]羰基)氨基)-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l，3，4-噁二唑-2-羧酰胺；5-(([l-(2-氟苯基)環(huán)戊基]羰基)氨基)-N-(6-嗎啉-4-基p比啶-3-基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(4-芐基氧基苯甲?；?氨基]-l，3,4-螺二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(3-異丁氧基苯甲酰基)氨基]-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(3-異丙氧基苯甲?；?氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-[(2-乙基苯曱?；?氨基]-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[3-(二氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環(huán)己基]羰基)氨基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基〉氨基)-l,3，4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(3-氟苯基)環(huán)戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(2-氟苯基)環(huán)戊基]羰基〉氨基)-l，3,4-嘿二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氟苯基)環(huán)戊基]羰基〉氨基)-1,3，4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4_(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5_{[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]氨基}-1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙?；鵠氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(《[l-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-S-(([l-(4-氯苯基)環(huán)丙基]羰基)氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4曙乙酰哌"秦-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基環(huán)丙基)羰基]氨基}_1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；]^_[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-{[(23)-2-苯基丙酰基]氨基}-1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(Ul-(4-甲緣苯基)環(huán)丙基]羰基》氨基)-l，3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N_[4_(4_乙酰哌漆-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-l,3，4-瞎二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(3-噻吩基乙?；?氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-([(l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙?；鵠氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(l-苯并噻吩-3-基乙?；?氨基〗-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-([(5-甲基異嗯唑-3-基)羰基]氨基}_1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N畫[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基羰基)氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-([(5-曱基-2-噻吩基)羰基]氨基}-1,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-l,3，4-嚼二唑-2-羧酰胺；和N-[5-(([4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]氨基)羰基)-l,M-嗯二唑-2-基]會(huì)喔啉-2-羧酰胺。方法可以通過已知可用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何方法制備式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽。當(dāng)用以制備式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽時(shí)，這類方法作為本發(fā)明的進(jìn)一步特征而提供。另一方面，本發(fā)明還提供了式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，其可以通過如下a)至c)的方法制備(除非另有說明，其中所有變量如上文對(duì)式(I)化合物所定義的)a)式(I)化合物反應(yīng)生成另一種式(I)化合物；b)當(dāng)Y不是直接鍵或當(dāng)RS不是芳香族時(shí)，式(2)的胺與式(3)的羧酸鹽反應(yīng)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(2)c)使式(4)化合物(其中X為O或S)環(huán)化；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>x(4)并且如果需要，則隨后i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；ii)生成鹽；和/或iii)生成其前藥。方法a)本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物的實(shí)例包括官能團(tuán)互變，如水解(特別是酯水解)、氧化或還原(如酸還原為醇，或者N保護(hù)基的去除)和/或通過標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的進(jìn)一步官能化，所述反應(yīng)如酰胺或金屬催化的偶聯(lián)或者親核置換反應(yīng)。方法b)可以通過應(yīng)用現(xiàn)有沖支術(shù)^^知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法來制備式(2)的化合物，其中Y不是直接鍵或者R2不是芳香族的。例如，使用酮或醛112￥=0對(duì)氨(或者適當(dāng)?shù)陌?，如千基胺或N,N-二芐基胺)進(jìn)行還原性烷基化(隨后進(jìn)行適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù))，提供了R2-Y-NH2?；蛘?，使用鹵化物R、Y-X(其中X是卣化物)對(duì)胺或胺等同物(如Gabriel試劑或胍)進(jìn)行烷基化(隨后進(jìn)行適當(dāng)?shù)腘-脫保護(hù)或水解)，提供了需要的式(2)化合物。除了其他方法，可以通過金屬催化的偶聯(lián)或親核置換反應(yīng)制備其中Y或f具有其他定義的式(2)化合物。特別地，可以通過式(2A)化合物的還原來制備這種式(2)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>根據(jù)W基團(tuán)和Y的性質(zhì)，可以通過金屬催化的偶聯(lián)或親核置換來制備式(2A)化合物。例如，式(2A)化合物的生成可以表示如下式(2)化合物(其中Y是直接鍵)的合成實(shí)例示于方案1至3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>方案i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>全啉〔:〕微波<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>方案3應(yīng)理解，方案1至3的反應(yīng)適用于式(2)的化合物，其中苯基或吡咬基環(huán)進(jìn)一步被例如鹵素所取代。某些式(2)化合物還可以具有手性中心，或者可以不同的異構(gòu)體形式存在，如順/反異構(gòu)體，并可以制備為單個(gè)異構(gòu)體，如下述方案4和5中所示例的。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>還可以使用方案5中示例的方法，使用環(huán)己烯酮作為起始原料?？梢酝ㄟ^使用已知的可供選擇的手性催化劑和/或手性配體來獲得相對(duì)的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。可以通過現(xiàn)有技術(shù)已知的方法進(jìn)行二環(huán)酮中間體的精制，例如通過Wittig或烯醇化物/烯醇醚化學(xué)方法，任選隨后進(jìn)行所需的官能化(如烷基化)和官能團(tuán)互變，來生成式(2)的化合物(例如，其中Ra和Rb可各自為氫或(任選^皮取代的)烷基)。可通過標(biāo)準(zhǔn)方法來制備非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。如方案6(其中R是例如烷基，X是例如Br或Cl，n是例如0至4，基團(tuán)A可以是(雜)芳環(huán)、飽和的環(huán)或烷基鏈)所示例的，可使用SNAT化學(xué)(在本領(lǐng)域公知的條件下)來制備某些式(2)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>方案6式(3)的化合物可以通過堿水解酯(Sa)(酯(5a)使用公開方法(J.Het.Chem.1977,14,1385-1388)制備)制備，或者以與方法c)中針對(duì)式(4)化合物的類似方式通過式(5b)化合物(其中X是0或S)的環(huán)化來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(5a)(5b)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下將式(2)化合物(其中Y不是直接鍵，或者其中R2不是芳香族的)與式(3)化合物偶聯(lián)，用于形成酰胺鍵。例如，使用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)反應(yīng)，如任選在DMAP存在下，于室溫下在適當(dāng)溶劑(如DCM、氯仿或DMF)中使用EDAC進(jìn)行的碳二亞胺偶聯(lián)反應(yīng)。對(duì)于不同于R2是芳香族且Y是直接鍵的化合物(即，不同于如苯胺化合物)的式(2)化合物，可以使用式(5a)(或等同物)的酯衍生物代替式(3)化合物來與式(2)化合物偶聯(lián)。該反應(yīng)可以通過現(xiàn)有技術(shù)已知的任何方法進(jìn)行，如通過在適當(dāng)溶劑中加熱(通過熱或通過微波)。方法C)可以通過氨基羰基酰基肼或乙氧基羰基?；略谶m當(dāng)溶劑(如DMF或MeCN)中于0'C和IO(TC之間的溫度下與石克代異氰酸酯或石克代異氰酸酯等同物(如氨基硫代羰基咪唑)反應(yīng)來制備式(4)和(5b)的化合物(其中X是S)。從苯胺制備氨基羰基?；乱约耙已趸驶；碌闹苽涫潜绢I(lǐng)域公知的。例如，在吡啶存在下，苯胺于適當(dāng)溶劑(如DCM)中與氯氧代乙酸曱酯(methylchlorooxoacetate)反應(yīng)，隨后在適當(dāng)溶劑(如乙醇)中在0。C和100。C之間的溫度下與肼反應(yīng)。然后，例如，可使用物質(zhì)如羰基二咪唑或曱笨晴酰氯和適當(dāng)?shù)膲A(如三乙胺)在現(xiàn)有技術(shù)已知條件下環(huán)化式(4)的化合物。方法c)的實(shí)例示于方案7:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>方案7異(硫代)氰酸酯R、W-NCX(其中X是O或S)是商業(yè)上可獲得的，或者可通過酰基氯R、W-Cl分別與例如異氰酸鉀或異被b氰酸鉀反應(yīng)來制備。如上方案1中所示例的，可從式(2)化合物(其中W和Y如針對(duì)式(I)化合物所定義的)制備式(4)化合物。應(yīng)理解，本發(fā)明化合物中各種環(huán)取代基(例如R1上的取代基)的某些可以通過標(biāo)準(zhǔn)芳香取代反應(yīng)而;^皮引入，或者在上述過程之前或隨后通過常規(guī)官能團(tuán)修飾而生成，并如此包括在本發(fā)明方法方面中。這類反應(yīng)可以將一種式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)化合物。例如，這類反應(yīng)和修飾包括通過芳香取代反應(yīng)引入取代基、取代基還原、取代基烷基化和取代基氧化。這類方法的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域公知的。芳香取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如酰鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在弗瑞德-克來福特(FriedelCrafts)條件下引入?；?；使用烷基卣和路易斯酸(如三氯化鋁)在弗瑞德-克來福特條件下引入烷基；和引入面素基團(tuán)。修飾的具體實(shí)例包括硝基還原為氨基，例如通過使用鎳催化劑催化氫化或者在鹽酸存在下伴隨加熱用鐵處理；烷硫基氧化為烷基亞硫酰基或烷基硫?；Ｈ绻荒苌虡I(yè)獲得，可以通過選自以下的方法來制備用于如上述那些方法的必要原料標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)、與結(jié)構(gòu)類似的已知化合物的合成相似的技術(shù)、上述引用中描述或示例的技術(shù)或者與上述方法或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ㄏ嗨频募夹g(shù)。有關(guān)反應(yīng)條件和試劑的一般指導(dǎo)，請(qǐng)讀者進(jìn)一步參考AdvancedOrganicChemistry(高等有機(jī)化學(xué))，第5版，JerryMarch和MichaelSmith,JohnWiley&Sons出版，2001。應(yīng)理解，式(I)化合物的一些中間體也是新穎的并作為本發(fā)明單獨(dú)獨(dú)立的方面來提供。特別地，式(4)化合物形成本發(fā)明的進(jìn)一步方面。還應(yīng)理解，在本文提到的一些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感性基團(tuán)可能是必要的/期望的。必要或需要保護(hù)的情況是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，用于這種保護(hù)的適當(dāng)方法也已知?？筛鶕?jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐(例如，參見T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))，JohnWiley和Sons,1991)來使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)?？墒褂梦墨I(xiàn)中描述或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適合用于去除相關(guān)保護(hù)基的任何常規(guī)方法來去除保護(hù)基團(tuán)，選擇這類方法以有效去除保護(hù)基團(tuán)且具有對(duì)分子中其他基團(tuán)最小的干擾。因此，例如，如果反應(yīng)物包括如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，可以期望在本文提到的一些反應(yīng)中保護(hù)所述基團(tuán)。例如，對(duì)于羥基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例為?；缤轷；?如乙?；?；芳酰基，例如苯曱酰基；甲硅烷基，如三甲基硅烷基；或芳基甲基，如千基。針對(duì)上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將按需要隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，可以通過例如使用適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行水解來除去酰基(如烷?；蚍减；?，所述堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘?，例如，可以通過氟化物或通過酸水來去除曱硅烷基(如三甲基硅烷基或SEM);或者，例如，可以通過在催化劑(如釔碳)存在下的氫化作用來除去芳基曱基(如千基)。例如，對(duì)于氨基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是?；?，例如烷?；?如乙酰基)；烷氧羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基曱氧基羰基，例如節(jié)基氧基羰基；或芳?；?，例如苯甲跣基。針對(duì)上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將按需要隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如，可以通過例如使用適當(dāng)?shù)膲A進(jìn)行水解來除去?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；?，所述堿如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉?；蛘?，例如，可以通過使用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理來去除酰基(如叔丁M羰基)；例如可以通過在催化劑(如鈀,友)上的氫化作用或者通過使用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)處理來除去芳基甲氧基羰基如千基氧基羰基?；蛘?，例如，針對(duì)伯胺基團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是鄰苯二甲?；淇梢酝ㄟ^使用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺或2-羥基乙基胺)或使用肼來處理而被除去。例如，針對(duì)羧基的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)是酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可以通過例如堿(如氫氧化鈉)水解來去除；或者例如叔丁基，其可以通過例如酸(例如有機(jī)酸，如三氟乙酸)處理來去除；或者例如千基，其可以通過例如催化劑(如鉭^灰)上的氫化作用來去除。還可以使用樹脂作為保護(hù)基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)可以使用化學(xué)領(lǐng)域公知的技術(shù)在合成中任何合宜的階段去除，或者可以在以后的反應(yīng)步驟或操作中去除。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠使用并調(diào)整上述引用以及其中所附的實(shí)施例以及本文實(shí)施例中包括和引用的信息，來獲得必要的原料和產(chǎn)物。學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。而且，下文已經(jīng)提供了關(guān)于這些步驟的細(xì)節(jié)。當(dāng)需要旋光形式的本發(fā)明化合物時(shí)，其可以通過實(shí)施一種上述方法使用旋光原料(例如，通過適當(dāng)反應(yīng)步驟的不對(duì)稱誘導(dǎo)而生成)來獲得，或者通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分外消旋形式的所述化合物或中間體來獲得，或者通過非對(duì)映異構(gòu)體(當(dāng)生成時(shí))的色譜分離來獲得。酶學(xué)技術(shù)也可以用于制備旋光化合物和/或中間體。類似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)時(shí)，其可以通過施行一種上述方法使用純區(qū)域異構(gòu)體作為原料來獲得，或者通過使用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分區(qū)域異構(gòu)體或中間體的混合物來獲得。本發(fā)明的另一方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物，其可通過下文所迷的或?qū)嵤├镜姆椒▉慝@得。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包括如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明的組合物可以是適合口服使用(例如，片劑、錠劑、硬膠嚢或軟膠嚢、水懸浮液或油懸浮液、乳劑、可分散粉末劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用(例如，乳油、軟膏、凝膠劑、水或油的溶液或懸浮液)、吸入給藥(例如，精細(xì)粉末或液體氣溶膠)、吹入給藥(如精細(xì)粉末)或胃腸外給藥(例如，用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌水溶液或油溶液，或者用于直腸給藥的栓劑)的形式。通常，適合口服使用的組合物形式是優(yōu)選的?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法使用本領(lǐng)域公知的常規(guī)藥物賦形劑來獲得本發(fā)明的組合物。因此，例如，預(yù)期用于口服使用的組合物可以含有一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。例如，用于片劑的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受賦形劑包括惰性稀釋劑，如乳糖，碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸釣；?；瘎┖捅澜鈩?，如玉米淀粉或algenicacid;粘合劑，如淀粉；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如乙基或丙基對(duì)羥基苯曱酸酯；和抗氧化劑，如抗壞血酸。片劑可以未包衣或包衣，以調(diào)節(jié)其在胃腸道內(nèi)的崩解和隨后的活性成分吸收，或者以改善其穩(wěn)定性和/或外觀，在任一情況中，使用本領(lǐng)域/>知的常規(guī)包衣劑和方法。用于口服使用的組合物可以是硬膠嚢形式或者軟膠嚢形式在硬膠嚢形式中，活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸釣或高嶺土)混合；在軟膠嚢形式中，活性成分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。水懸浮液通常含有精細(xì)粉末形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羧丙基曱基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍樹膠和阿拉伯膠；分散劑或潤(rùn)濕劑，如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七烷乙烯氧基十六醇)，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)，或者環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。水懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(如乙基或丙基對(duì)羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(如蔗糖、糖精或天冬甜素)?？梢酝ㄟ^將活性成分懸浮于植物油(如花生油、橄欖油、麻油或椰子油)或礦物油(如液體石蠟)中來配制油懸浮液。油懸浮液還可以含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？梢蕴砑尤缟纤械哪切┨鹞秳┖驼{(diào)味劑，以提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^添加抗氧化劑(如抗壞血酸)來保存這些組合物。適合通過添加水來制備水懸浮液的可分散粉末和顆粒通常含有活性成分以及分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑已經(jīng)由上述那些所示例。還可以存在其他賦形劑，如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油(如橄欖油或花生油)或礦物油(如液體石蠟)或其任何的混合物。例如，適當(dāng)?shù)娜榛瘎┛梢允翘烊粯淠z(如阿拉伯膠或黃蓍樹膠)、天然磷脂(如大豆)、卵磷脂、脂肪酸與己糖醇肝衍生的酯或偏酯(例如去水山梨糖醇一油酸酯)和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(如聚氧乙烯去水山梨糖醇一油酸酯)。乳劑還可以含有甜^^未劑、調(diào)i木劑和防腐劑。糖漿和酏劑可以使用甜味劑(如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬甜素或蔗糖)配制，并且還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。藥物組合物還可以是可注射的無菌水或油懸浮液，其可以4艮據(jù)已知方法使用一種或多種適當(dāng)?shù)纳鲜龇稚┗驖?rùn)濕劑和懸浮劑來配制?？勺⑸涞臒o菌制劑還可以是于無毒的、注射可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射的無菌溶液或懸浮液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。用于吸入給藥的組合物可以是常規(guī)的加壓氣溶膠形式，其^皮設(shè)計(jì)以將活性成分分散為含有精細(xì)固體的氣溶膠或液滴。可以使用常規(guī)的氣溶膠噴射劑，如揮發(fā)性氟化烴或烴，并且氣溶膠裝置一般被設(shè)計(jì)以分配定量的活性成分。關(guān)于制劑的進(jìn)一步信息，請(qǐng)讀者參考ComprehensiveMedicinalChemistry(綜合藥物化學(xué))第5巻第25.2章(CorwinHansch;編輯委員會(huì)主席)，PergamonPress1990。與一種或多種賦形劑結(jié)合以生成單個(gè)劑型的活性成分的量將按需要根據(jù)受治主體和特定的給藥途徑而變化。例如，預(yù)期用于口服給藥至人的制劑將通常含有例如從0.5mg至2g的與適宜量的賦形劑混合的活性成分，其可以為總組合物重量的約5%至約98%。劑量單位形式將一般^^有約1mg至約500mg的活性成分。關(guān)于給藥途徑和劑量方案的進(jìn)一步信息，請(qǐng)讀者參考ComprehensiveMedicinalChemistry(綜合藥物化學(xué))第5巻第25.3章(CorwinHansch;編輯委員會(huì)主席)，PergamonPress1990。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在通過療法治療人或動(dòng)物機(jī)體的方法中使用的如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物抑制DGAT1活性，并因此關(guān)注其降低血糖的作用。本發(fā)明的進(jìn)一步特征是用作藥物的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。適當(dāng)?shù)兀亲鳛樗幬镉糜谝种茰匮獎(jiǎng)游?如人)DGAT1活性的式(1)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。特別地，是作為藥物用于治療溫血?jiǎng)游?如人)糖尿病和/或肥胖癥的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。因此，根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在生產(chǎn)用于抑制溫血?jiǎng)游?如人)DGAT1活性的藥物中的用途。因此，根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療溫血?jiǎng)游?如人)糖尿病和/或肥胖癥的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了包括如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，該組合物用于抑制溫血?jiǎng)游?如人)DGAT1活性。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了包括如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的藥物組合物，該組合物用于治療溫血?jiǎng)游?如人)糖尿病和/或肥胖癥。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了抑制需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的DGAT1活性的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物施用有效量的如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?如人)的糖尿病和/或肥胖癥的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物施用有效量的如上文所定義的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。如上所述，特定疾病狀態(tài)的治療或預(yù)防所需要的劑量大小將按需要根據(jù)受治主體、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重度而變化。優(yōu)選地，采用lmg/kg至50mg/kg范圍的日劑量。然而，日劑量將按需要根據(jù)受治主體、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重度而變化。因此，可由治療任何特定患者的醫(yī)師來確定最佳劑量。如上所述，本發(fā)明所定義的化合物因其抑制DGAT1活性的能力而引起關(guān)注。因此，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防、延緩或治療一系列疾病狀態(tài)，包括糖尿病，更具體是2型糖尿病(T2DM)及其并發(fā)癥(例如視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病變和腎病)；糖耐量降低(IGT);空腹血糖受損狀態(tài)；代謝性酸中毒；酮??；代謝障礙綜合征；關(guān)節(jié)炎；骨質(zhì)疏松癥；肥胖癥及肥胖癥相關(guān)病癥；外周血管疾病(包括間歇性跛4亍)；心力衰竭和某些心臟疾??；心肌缺血；腦缺血和再灌注；肌無力；高脂血癥；，Alzheimer??；動(dòng)脈粥樣硬化；不育癥；多嚢性卵巢綜合征；各種免疫調(diào)節(jié)疾病(如4艮屑病)；HIV感染；炎性腸綜合征；炎性腸病(如Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎)。特別地，本發(fā)明化合物可用于預(yù)防、延緩或治療糖尿病和/或肥胖癥和/或肥胖癥相關(guān)病癥。一方面，本發(fā)明化合物用于預(yù)防、延緩或治療糖尿病。另一方面，本發(fā)明化合物用于預(yù)防、延緩或治療肥胖癥。另一方面本發(fā)明化合物用于預(yù)防、延緩或治療肥胖癥相關(guān)病癥。本文描述的DGAT1活性抑制可以作為單獨(dú)療法應(yīng)用，或者與針對(duì)所治療適應(yīng)癥的一種或多種其他物質(zhì)和/或治療聯(lián)合應(yīng)用。可通過所述治療的單個(gè)組成部分的同時(shí)、連續(xù)或分開施用來實(shí)現(xiàn)這種聯(lián)合治療。同時(shí)治療可以是單獨(dú)片劑或以分開的片劑。例如，這種聯(lián)合治療可有益于治療代謝綜合征[定義為腹部肥胖癥(如針對(duì)人種和性別特異性切割點(diǎn)的腰圍所測(cè)量的)+下述任何兩種高甘油三酸酯血癥(>150mg/dl;1.7mmol/l);低HDLc(對(duì)于男性<40mg/dl或〈1.03mmol/l;對(duì)于女性<50mg/dl或1.29mmol/l)或?qū)τ诘虷DL(高密度脂蛋白)的治療；高血壓(SBP〉130mmHgDBP〉85mmHg)或?qū)τ诟哐獕旱闹委?；和高血?空腹血糖>100mg/dl或5.6mmo1/1或糖耐量降低或預(yù)先存在的糖尿病(pre-existingdiabetesmellitus))-國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)&輸入自IAS/NCEP(InternationalDiabetesFederation&inputfromIAS/NCEP)]。這種聯(lián)合治療可以包括下述主要分類1)抗肥胖癥療法，如通過影響食物攝取、營(yíng)養(yǎng)吸收或能量支出而引起體重減輕的療法，如奧利司他、西布曲明等。2)促胰島素分泌素，包括磺酰脲類(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑(例如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善腸促胰島素作用的物質(zhì)(例如二肽基肽酶IV抑制劑和GLP-1激動(dòng)劑)；4)胰島素敏感劑，包括PPARy激動(dòng)劑(例如匹格列酮和羅格列酮)，以及具有組合的PPARa和y活性的物質(zhì)；5)調(diào)節(jié)肝葡萄糖平^f的物質(zhì)(例如二甲雙胍、1,6-二^#酸果糖酶抑制劑、糖原;粦酸化酶(glycogenphopsphorylase)抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、葡萄糖激酶激活劑)；6)用以減少腸對(duì)葡萄糖吸收的物質(zhì)(例如阿卡波糖)；7)防止腎對(duì)葡萄糖重吸收的物質(zhì)(SGLT抑制劑)；8)用以治療延長(zhǎng)的高血糖癥并發(fā)癥的物質(zhì)(例如，醛糖還原酶抑制劑)；9)抗血脂障礙劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類藥物)；PPARa-激動(dòng)劑(貝特類藥物(fibrates),例如吉非貝齊)；膽汁酸多價(jià)螯合物(考來烯胺)；膽固醇吸收抑制劑(plantstands、合成抑制劑)；膽汁酸吸收抑制劑(IBATi)和煙酸及類似物(niacin和纟爰釋制劑)；10)抗高血壓劑，如(3-阻斷劑(例如阿替洛爾、普萘洛爾)；ACE抑制劑(例如賴諾普利)；鈣拮抗劑(例如硝苯地平)；血管緊張素受體拮抗劑(例如坎地沙坦)，a拮抗劑和利尿劑(例如呋塞米、千謹(jǐn)>秦)；11)止血調(diào)節(jié)劑，如抗血栓藥、纖維蛋白溶解激活劑和抗血小板齊J;凝血酶拮抗劑；Xa因子抑制劑；VIIa因子抑制劑；抗血小板劑(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝劑(肝素和低分子量類似物、水蛭素(hirudin))和華法林；12)對(duì)抗高血糖素作用的物質(zhì)；和13)抗炎劑，如非甾體抗炎藥(例如阿司匹林)和甾體抗炎藥(例如可的松)。除了其在治療性藥物中的用途外，式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽還可用作用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如貓、狗、兔、猴子、大鼠和小鼠)中評(píng)價(jià)DGAT1活性抑制劑作用的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中的藥理學(xué)工具，作為尋找新治療劑的部分。如上所表明的，所有的化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的鹽在抑制DGAT1中是有用的?？梢圆捎孟率雒笢y(cè)定來證明式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的酸加成鹽抑制DGAT1的能力人的酶測(cè)定鑒定DGAT1抑制劑的體外測(cè)定使用在昆蟲細(xì)胞膜中表達(dá)的人DGAT1作為酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998,95,13018-13023)。筒言之，使用含有人DGAT1編碼序列的重組桿狀病毒感染sf9細(xì)胞，并在48小時(shí)后收獲細(xì)胞。通過聲裂法裂解細(xì)胞，并通過在4。C下于4iy。蔗糖梯度上28000rpm離心1小時(shí)來分離細(xì)胞膜。相界面的細(xì)胞膜組分被收集、洗滌并保存于液氮中。通過改進(jìn)Coleman(MethodsinEnzymology(酶學(xué)方法)1992，209,98-102)描述的方法來測(cè)定DGATl活性。在塑料管中，將1^M至10pM的化合物與0.4pg膜蛋白、5mMMgCl2和1001,2二油?；?sn-甘油一起培育，總測(cè)定體積為200^。通過添加14C油酰基輔酶A(30pM終濃度)而開始反應(yīng)，并在室溫下培育30分鐘。通過添加1.5mL2-丙醇:庚烷:水(80:20:2)來終止反應(yīng)。通過添加lmL庚烷和0.5mL0.1M碳酸鹽緩沖液pH9.5，將放射性三油精產(chǎn)物分入有機(jī)相。通過液體閃爍照相計(jì)算上層庚烷層的份數(shù)，來定量DGAT1活性。使用該測(cè)定，化合物通常顯示具有IC5q<10^M、優(yōu)選〈1^M的活性。實(shí)施例26顯示IC5o=0.33^M?？梢圆捎孟率鋈?xì)胞分析l)和2)來進(jìn)一步證明式(I)化合物及其相應(yīng)的藥學(xué)可接受的酸鹽抑制DGAT1的能力1)3T3細(xì)胞中甘油三酯合成的測(cè)量將小鼠脂肪細(xì)胞3T3細(xì)胞在6孔板中含有新生牛血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)至滿(confluency)。通過在含有10%胎牛血清、l昭/mL胰島素、0.25地塞米松和0.5mM異丁基曱基黃嘌呤的培養(yǎng)基中培養(yǎng)來誘導(dǎo)細(xì)胞的分化。48小時(shí)后，將細(xì)胞在含有10%胎牛血清和1昭/mL胰島素的培養(yǎng)基中維持另外4天至6天。對(duì)于該實(shí)驗(yàn)，將培養(yǎng)基更換為無血清培養(yǎng)基，并用溶解于DMSO的化合物(終濃度0.1。/。)預(yù)培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘。向各孔添加0.25mM乙酸鈉+1nCi/mL140乙酸鈉，持續(xù)另外2小時(shí)，來測(cè)量重新的脂肪形成(J.Biol.Chem.,1976,251,6462-6464)。細(xì)胞在磷酸鹽緩沖鹽水中洗滌，然后溶解于1。/。十二烷基硫酸鈉。取出整分式樣，根據(jù)Lowry的方法(J.Biol.Chem.,1951,193,265-275)使用蛋白質(zhì)估測(cè)試劑盒(Perbio)測(cè)定蛋白質(zhì)。根據(jù)Coleman的方法(MethodsinEnzymology(酶學(xué)方法)，1992,209,98-104)，使用庚烷異丙醇:水(80:20:2)混合物并隨后使用整分式樣水和庚烷，將脂類萃取入有機(jī)相。收集有機(jī)相，并在氮流下蒸發(fā)溶劑。根據(jù)Silversand和Haux(1997)的方法，將萃取物溶解于異己烷-乙酸(99:l),通過正向高效液相色譜(HPLC)分離脂類，使用了Lichrospherdiol-5，4x250mm柱和異己烷:乙酸(99:1)與異己烷:異丙醇乙酸(85:15:1)的梯度洗脫系統(tǒng)，流速1mL/分鐘。使用與HPLC儀相連的RadiomaticFlo-one檢測(cè)器(Packard)分析甘油三酯部分中放射標(biāo)記的摻入情況。2)MCF7細(xì)胞中甘油三酯合成的測(cè)量將人乳房上皮(MCF7)細(xì)胞在6孔板中含有新生牛血清的培養(yǎng)基中培養(yǎng)至滿。對(duì)于該實(shí)驗(yàn)，將培養(yǎng)基更換為無血清培養(yǎng)基，并用溶解于DMSO的化合物(終濃度0.1%)預(yù)培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘。向各孔添加50乙酸鈉+3^Ci/mL"C-乙酸鈉，持續(xù)另外3小時(shí)，來測(cè)量重新的脂肪形成(J.Biol.Chem.，1976，251,6462-6464)。細(xì)胞在磷酸鹽緩沖鹽水中洗滌，然后溶解于1%十二烷基硫酸鈉。取出整分式樣，根據(jù)Lowry的方法(J.Biol.Chem.,1951，193,265-275)使用蛋白質(zhì)估測(cè)試劑盒(Perbio)進(jìn)行蛋白質(zhì)測(cè)定。根據(jù)Coleman的方法(MethodsinEnzymology(酶學(xué)方法)，1992,209,98-104),使用庚烷異丙醇水(80:20:2)混合物并隨后使用整分式樣水和庚烷，將脂類萃取入有機(jī)相。收集有機(jī)相，并在氮流下蒸發(fā)溶劑。根據(jù)Silversand和Haux(J.Cliromat.B,1997，703，7-14)的方法，將萃取物溶解于異己烷-乙酸(99:l),使用Lichrospherdiol-5,4x250mm柱和異己烷:乙酸(99:1)與異己烷:異丙醇:乙酸(85:15:1)的梯度洗脫系統(tǒng)(流速1mL/分鐘)，通過正向高效液相色譜(HPLC)分離脂類。使用與HPLC儀相連的RadiomaticFlo-one檢測(cè)器(Packard)來分析甘油三酯部分中放射標(biāo)記的摻入情況。在上述其他藥物組合物、過程、方法、用途和藥物生產(chǎn)特征中，本文描述的本發(fā)明化合物的替代和優(yōu)選實(shí)施方案也適用。實(shí)施例現(xiàn)將通過下述實(shí)施例示例說明本發(fā)明，除非另有說明，其中(i)溫度以攝氏度(。C)給出；操作在室溫或環(huán)境溫度下(即在18-25。C溫度范圍內(nèi))和惰性氣體(如氬)大氣下進(jìn)行；(ii)有機(jī)溶液在無水硫酸鎂上干燥；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓(600-4000Pa;4.5-30mmHg)和不超過60°C的浴溫下進(jìn)行溶劑蒸發(fā)；(iii)色譜表示在硅膠上的快速色譜；其中Biotage筒(Biotagecartridge)表示含有KP-SILTM二氧化硅(60A,顆粒尺寸32-63mM)的筒，由Biotage(DyaxCorp.的分部，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22902,USA)提供；(iv)通常，反應(yīng)過程由TLC跟蹤，給出的反應(yīng)時(shí)間只是示例性的；(V)收率的給出僅為示例說明，并不必然可通過努力的工藝開發(fā)而實(shí)現(xiàn)；如果需要更多物質(zhì)，可重復(fù)制備；(vi)除非另有規(guī)定，所給出的NMR數(shù)據(jù)(^H)為主要特征質(zhì)子的A值形式，以相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)的百萬分之份數(shù)(ppm)給出，使用全氘代二曱亞砜(DMSO-de)作為溶劑在300MHz或400MHz(除非另有說明)下測(cè)定；峰多重性如此顯示s,單峰；d，雙重峰；dd,雙重雙重峰；dt,三重雙重峰；dm,多重雙重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,寬峰；(vii)化學(xué)符號(hào)具有其普通含義；使用國(guó)際單位和符號(hào)；(viii)溶劑比例以體積:體積(v/v)術(shù)語給出；(ix)質(zhì)譜(MS)(loop)記錄在配有HP1100片企測(cè)器的MicromassPlatformLC上；除非另有說明，所引用的質(zhì)量離子為(MH");質(zhì)鐠法)記錄在包括Waters2790LC(配有Waters996光電二極管陣列檢測(cè)器)和MicromassZMDMS的系統(tǒng)上，使用了PhenomenexGemini5uC18110A50x2mm柱，并訐吏用流速為1.1ml/min的5%(水/乙腈(l:l)+1%曱酸)洗脫，且在開始4分鐘內(nèi)乙腈從0至95%梯度增加，平衡(95%至0%)為水，除非另有說明，HPLC保留時(shí)間在該系統(tǒng)中以分鐘才良告；除非另有說明，所引用的質(zhì)量離子(xi)當(dāng)描述相分離筒時(shí)，使用ISOLUTE相分離70ml柱，由ArgonautTechnologies(NewRoad,Hengoed,MidGlamorgan,CF828AU,UnitedKingdom)提供；(xii)當(dāng)提及SiliCycle筒時(shí)，其表示含有超純硅膠(顆粒尺寸230-400目，孔徑40-63um)的筒，由SiliCycle化學(xué)部(1200AveSt誦Jean-Baptiste,Suite114，QuebecCity，Quebec,G2E5E8,CANADA)提供5(xiii)當(dāng)提及IscoCompanion時(shí)，U'H吏用Combiflashcompanion色譜儀，由ISOCInc.(地址TeledyneISOCInc，4700SuperiorStreet,Lincoln,NE68504，USA)提供；(xiv)當(dāng)提及微波時(shí)，其表示BiotageInitiatorsixty微波或SmithCreator微波，由Biotage(DyaxCorp.的分部，1500AvonStreetExtended,Charlottesville,VA22902，USA)提供；(xv)當(dāng)提及離心機(jī)時(shí)，其表示GenevacEZ-2+，由GenevacLimited(TheSoveriegnCentre,FarthingRoad,Ipswich,IPl5AP，UK)4是供；(xvi)反相制備HPLC分離在標(biāo)準(zhǔn)GilsonHPLC設(shè)備上進(jìn)行，使用了150x21.2mmPhenomenexLuna10微米C18(2)100A柱，并且標(biāo)準(zhǔn)的梯度洗脫方法(5-95%乙腈梯度，且水作為共溶劑，0.2%三氟乙酸作為調(diào)節(jié)劑，12.5分鐘梯度，且2.5分鐘保持為95%乙腈)在Unipointsoftware軟件上運(yùn)行；(xvi)在下文和上文方法部分中可以使用下述簡(jiǎn)稱:Et20二乙基醚DMF二曱基甲酰胺DCM二氯甲烷MeOH曱醇E認(rèn)乙醇H20水THF四氬呋喃DMSO二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯PS-CDI聚合物支持的羰基-HC1鹽酸使用ACD名稱計(jì)算機(jī)程序包或類似程序得到所有化合物名稱實(shí)施例1:5-K4-氯苯甲酰基)氨基l-N-f3-氟-4-嗎啉-4-基笨基Vl,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺F向經(jīng)攪拌的N-(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中間體5,0.13g,0.50mmol)的DMF(8mL)混懸液添加4-氯苯甲?；惲蚯杷狨?0.12g,0.60mmol),并在50。C下攪拌2小時(shí)。添加PS-CDI(0.85g,l.lOmmol)，反應(yīng)物在80。C下加熱另外4小時(shí)。過濾反應(yīng)物，用DMF(10mL)洗滌樹脂。真空濃縮合并的DMF溶液，用Et20研磨殘留物以生成為黃色固體的題述化合物(62mg,29%):HNMR:12.60(1H,s),11.31(1H,s)，8.05(2H，d),7.74-7.52(4H,m)，7.13-7.01(1H,m),3.83-3.68(4H,m),3.06-2.92(4H,m);巡MH"446。實(shí)施例2和3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>通過實(shí)施例1的一般程序，使用2-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中間體4)或2-肼基-N-(6-嗎啉-4-基吡咬-3-基)-2-氧代乙酰胺(中間體6)，來制備下述實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>實(shí)施例4:f反式-444-K5-"-氯苯甲?；被鵯-l,3,4-鵬二唑-2-基}絲)#^1苯基1環(huán)己基)乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>通過實(shí)施例1的一般程序，使用[反式-4-(4-{[肼基(氧代)乙?；鵠氨基)笨基)環(huán)己基]乙酸曱酯(中間體12),來制備題述化合物!HNMR:10.67(1H,br.s),8.05(2H,d),7.69(2H,d),7.45(2H,d),7.20(2H,d),7.10(1H，br.s),3.60(3H,s),2.24(2H,d),1.84-1.68(6H,m),1.44(2H,m),1.12(2H,m);巡1VfflT497。實(shí)施例5:(反式-444-^5-"4-氯苯甲跣基)氨基卜1,3,4-嗯二唑-2-基ia^vl^i笨基i環(huán)己基〗乙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯曱?；?#^]-1,3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環(huán)己基)乙酸甲酯(實(shí)施例4,12mg,24.2nmol)的MeOH/H20(1:1)(1mL)溶液添加氫氧化鋰(2mg,47.6pmol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。在冰浴中冷卻反應(yīng)物，并使用2MHC1酸化至pH5。過濾出生成的沉淀，高真空干燥以得到為白色固體的題述化合物(9mg,75%):!HNMR:12.48(1H,br.s),11.95(1H，br.s)，11.09(1H，s),8.04(2H,d),7.70(2H，d),7.65(2H,d)，7.25(2H,d),2.12(2H,d),1.87-1.66(6H,m),1,45(2H，m),1.10(2H,m);巡MlT483。實(shí)施例6:5-(笨甲耽基^J^-N-(4-嗎啉-4-基笨基Vl,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺向經(jīng)攪拌的硫氰酸鉀(29mg,0.3mmol)的THF(5mL)混懸液添加苯甲?；然?350.3mmol)，并在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將該混懸液添加至2-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中間體4,66mg,0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中，并在50。C下攪拌另外2小時(shí)然后添加PS-CDI(384mg,0.5mmol),反應(yīng)物在80。C下加熱16小時(shí)。樹脂經(jīng)過濾去除并用DMF(10mL)洗滌，然后真空濃縮合并的濾液。用Et20研磨殘留物以生成為淺黃褐色固體的題述化合物(30mg,30%):HNMR:12.45(1H,s),11.01(1H,s),8.05(2H,d),7.73-7.64(3H，m),7.62-7.54(2H,m),6.96(2H,d),3.79-3.71(4H,m),3.14-3.05(4H,m);MSMHT394。實(shí)施例7-17通過實(shí)施例6的一般方法，使用可商業(yè)途徑獲得的?；群?-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中間體4)或2-肼基-N-(6-嗎啉_4-基吡啶-3-基)-2-氧代乙酰胺(中間體6)，制備下述實(shí)施例。實(shí)施例XR^HNMRMSMH十7CHF10.97(2H,s)，7.93-7.78(2H,m),7.67(2H,d),7.64-7.57諷m)，7.53-7.45(1H,m),6.95(2H,d),3,80-3.69(4H,m)，3,15~3.05(4H,m)4128CH/12.40(1H，s)，10,96(1H,s),7.91-7.8C(2H,m),7.68(2H,d)'7.50-7,38(2H，m),6.95(2H,d)，3.81—3.69(4H，m),3.13—3.04(4H,m)，2,43(3H,s)4089CH10.66(1H,s),8,16-8.08(2H,m),4128.01-7.91(1H,m),7.67(2H,d),7.32-7.23(2H,m)，6.94(2H,d)，3.79-3.70(4H，m)，3.12—3.04(4H，邁)10CH12.25(1H，s),10.89(1H，s),8.04(2H,424d),7,67(2H,d),7.10(2H,d)，6.96(2H,d),3.89隅s),3.77-3.72(4H,m)'3.14"3.05(4H，m)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>通過實(shí)施例6的一般方法，使用可商業(yè)途徑獲得的?；群蚇-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中間體8)，制備下述實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>實(shí)施例24:5-n244-氯笨基、-2-甲基丙絲l^lli^-N-(4-嗎啉-4-基苯基〗-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺向經(jīng)攪拌的2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酸(99mg,0.5mmol)的THF(5mL)溶液添加l-氯-N，N，2-三甲基丙-l-烯-l-胺(700.5mmol),并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。添加石危氰酸鉀(50mg,0.515mmol)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。添加2-肼基-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中間體4，132mg,0.5mmol)與DMF(5mL)，反應(yīng)物加熱至60°C，持續(xù)2小時(shí)。添加PS-CDI(900mg,1.1mmol)，并在80。C下加熱反應(yīng)物另外2小時(shí)。樹脂經(jīng)過濾去除并用DMF(10mL)洗滌，將合并的濾液蒸發(fā)至干燥。所得到的膠狀物在乙酸乙酯/水(100mL)中分配，除去有機(jī)層，真空干燥并濃縮。通過用MeOH/DCM(0-10%)作為洗脫劑的硅膠色譜純化所得到的泡沫，以獲得為淺黃色固體的題述化合物(105mg，45%):HNMR:11.47(1H,s),10.95(1H,s),7.64(2H,d),7.45(2H,d),7.36(2H,d),6.94(2H,d),3.80-3.68(4H,m),3.14-3.04(4H,m),1.62(6H:s):MSMlf470。實(shí)施例25-32通過實(shí)施例24的一般方法，使用可商業(yè)途徑獲得的羧酸和2-肼基—N-(4-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺(中間體4)或2-肼基-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實(shí)施例33-60叉通過實(shí)施例24的一般方法，使用可商業(yè)途徑獲得的羧酸和N-[4-(4-乙酰嗛。秦-l-基)苯基]-2-肼基-2-氧代乙酰胺(中間體8),制備下述實(shí)施例。通過反相制備HPLC純化所述實(shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>50".—",l,"州,10,93(lH，s),10.92(lH,s),7.68-7.61(2H,m),7.35(2H,d),7.00-6.91(4H,m),3,77(3H，s)，3.61-3.54(4H,ra),3.11(4H,dt)，2.04(3H,s),1.52(2H，dd)，U7(2H,dd)51t"'(t'"l'",'12.17(lH,s),10.82(lH,s),7.56(2H，d)，7.36-7.33(1H，m),6.95-6.86(4H，m),3.95(2H，s),3.51-3.46(4H,m),3.08-2.97(4H,m),1.95(3H,s)4555212.09(1H,s)，10.81(1H,s)，7.56(2BU)，7.44-7.40(lH，m)，7.29(m,s),7.00(1H,d),6.88(2H,d),3.73(2H，s),3.52-3.46(4H,m)，3,08-2.97(4H,m)，1,95(3H，s)4555312,04(lH,s)，10.80(lH,s),7,55(2H，d)，7.50(1H，d),732(1H,d)，7.19(lH，s),7,08(1H,t),6.96(1H,t)，6.87(2H,d),3,79(2H,s)，3,68(3H,s),3.51-3,46(4H，m)，3,08-2.96(4H，m),1.95諷s)5025410,81(1H,s),10.45(m，s),7.94-7.88(1H,m),7.84-7.76(1H,m),7,61-7.54(3H，m),7,37-7.27(2H,m)，6.87(2H，t),4.01(2H,s),3.52-3.45(4H,m),3,07-2.96(4H,m),1,95(3H,s)505<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>原料的制備中間體l:(4-嗎啉-4-基苯基)#^1(氣代、乙酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>通過中間體1的一般方法，使用(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)胺(J.Med.Chem.1996,39,673-679)和可商業(yè)途徑獲得的苯胺，制備下述中間體。對(duì)于中間體3，使用吡啶替代乙基二異丙基胺作為堿。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>中間體4:2-肼基-N-"-嗎啉-4-基苯基)-2-氧代乙酰胺向水冷的4-嗎啉代苯胺(8.91g,50mmol)和乙基二異丙基胺(9.4mL,55mmol)的DCM(125mL)溶液逐滴添加氯(氧代)乙酸甲酯(4.64mL,50mmo1)。反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用H20(100mL)猝滅。移出有機(jī)層，干燥、過濾并真空濃縮，以生成題述化合物(11.7g,89%):NMR:10.63(1H,s),7.61(2H,d),6.92(2H,d),3.88(3H,s),3.78-3.68(4H,m),3.15-3.04(4H，m);巡MH"265。中間體2-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>向經(jīng)攪拌的[(4-嗎啉-4-基苯基)氨基](氧代)乙酸甲酯(中間體1,6.6g,25mmol)的MeOH(150mL)混懸液添加水合肼(1.25mL,25mmol)。反應(yīng)物加熱至75。C,持續(xù)2小時(shí)，期間沉淀物變厚。冷卻后，過濾沉淀物，用Et2O(50mL)洗滌并干燥，以生成題述化合物(6.32g,94。/o):HNMR:10.38(1H,s),10.15(1H,s),7.69(2H,d),6.91(2H,d)，3.75(4Hm),3.08(4H,m);巡MH"265。中間體5和6通過中間體4的一般方法，使用中間體2和3，來制備下述中間體。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>中間體7:n4-"-乙酰哌嗪-l-基)笨基l絲U氧代)乙酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>通過中間體l的一般方法，使用4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯胺，制備了中間體7。三乙胺代替乙基二異丙基胺作為堿MSMH+306。中間體8:N-〖4-(4-乙酰哌喚-l-基)苯基l-2-肼基-2-氧代乙酰胺通過中間體4的一般方法，使用中間體7制備了中間體8:MSMH"向[反式_4-(4-{[(三氟甲基)硫酰基]氧基}苯基)環(huán)己基]乙酸甲酯(如專利申請(qǐng)WO2004/047755中所制備的)(8.10g)的MeOH(150mL)溶液添加10%Pd/C(4.52g)。得到的混懸液在氫大氣下攪拌16小時(shí)。混懸液經(jīng)硅藻土過濾并真空濃縮，以生成漿體。將該漿體萃取入EtOAc(300mL)。使用飽和碳酸氫鈉水溶液(75mL)和隨后的鹽水(75mL)洗滌有機(jī)萃取液。有機(jī)層經(jīng)干燥并真空濃縮，以生成為油的題述化合物(4.72g):!HNMR:7.28-7.11(5H,m),3.58(3H,s),2.43(1H+DMSO，m),2.22(2H,d)，1.83-1.67(5H,m),1.44(2H,m),1.13(2H,m);巡MH"233。中間體10:f反式-4-(4-氨基笨基)環(huán)己基l乙酸甲酯在5'C下，向經(jīng)攪拌的(反式-4-苯基環(huán)己基)乙酸甲酯(中間體7;4.71g)的四氯化碳(20mL)溶液滴力。65%硝酸(3.95mL)和95%硫酸(4.97mL)的混合物，使該溶液升至室溫，并攪拌16小時(shí)。添加冰/水(50mL),并用DCM(2x40mL)萃取混合物。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50mL)洗滌，干燥并真空濃縮，以生成油。通過快速色譜在80gBiotageTM二氧化硅柱上來純化該油，使用0-20。/。EtOAc/己烷梯度作為洗脫劑，以獲得[反式-4-(4-硝基苯基)環(huán)己基]乙酸甲酯粗品，其溶解于EtOAc(30mL)。添加10%Pd/C(0.40g)，得到的混懸液在室溫、氫大中間體9:f反式-4-苯基環(huán)己基〗乙酸甲酯氣下攪拌16小時(shí)?；鞈乙航?jīng)硅藻土過濾并真空濃縮，以生成固體。通過40gBiotageTM二氧化；圭柱快速色語來純化該固體，使用20-45。/。EtOAc/己烷梯度作為洗脫劑，獲得為固體的題述化合物(1.74g):NMR:6.83(2H,d),6.46(2H,d),4.72(2H,s),3.59(3H,s),2.23(3H,m),1.72(5H，m),1,35(2H,m),1.09(2H,m);巡:MH"248。中間體11:^M反式-442-甲氧基-2-氣代乙基)環(huán)己基l苯基l氨基V氣代)乙酸甲酯在0。C下，向經(jīng)攪拌的[反式-4-(4-M苯基)環(huán)己基]乙酸曱酯(中間體8;1.74g)和吡啶(0.689mL)的DCM(50mL)溶液添加氯(氧代)乙酸甲酯(0.842mL)。當(dāng)添加結(jié)束后，使混合物升溫至室溫并攪拌64小時(shí)。溶液用DCM(100mL)稀釋，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥并真空濃縮，以生成為固體的題迷化合物(2.267g):!HNMR:7.60(2H,d),7.18(2H,d),3,83(3H，s),3.58(3H,s),2.58-35(1H+DMSO,m),2.21(2H，d),1.75(5H,m)，1.43(2H,m),1.12(2H，m);MS(M-町332。中間體12:l反式-4-(4-H肼基f氧代)乙Btj^^J^苯基)環(huán)己基l乙酸甲酯向經(jīng)攪拌的({4-[反式-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)環(huán)己基]苯基}氨基)(氧代)乙酸曱酯(中間體9，2260mg)的EtOH(50mL)溶液添加水合肼(0.361mL)?；旌衔飻嚢鑜小時(shí)。過濾沉淀，用Et20洗滌并在真空下干燥過夜，以生成為固體的題述化合物(1.845g):HNMR:10.44(1H,s),10.20(1H,s),7.70(2H,d),7.21(2H,d),4.60(2H,s),3.60(3H,s),2.42(1H,m),1.79(5H,m),1.45(2H,m),1.11(2H,m);巡MPT"334。權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中R1是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，其中所述任選的取代基是選自基團(tuán)-Za、基團(tuán)-X2-(CR3R4)q-Za、基團(tuán)-X2-(CR3R4)a-X3-Za、基團(tuán)-(CR3R4)aX3-Za和基團(tuán)Rf的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；W選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NH-和-C(O)(CRARB)k-；k為0至4；RA和RB獨(dú)立選自氫和(1-4C)烷基，和/或兩個(gè)基團(tuán)RA和/或RB結(jié)合在一起形成(3-8C)環(huán)烷基環(huán)；Y是直接鍵或者基團(tuán)(CR5R6)s或-X6(CR5R6)t-，其中R5和R6各自獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基、羥基、鹵素、鹵代(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氧基、氰基(1-4C)烷氧基、(1-4C)鹵代烷氧基或(1-4C)烷基CONH-，s是從1至6的整數(shù)并且t是從1至6的整數(shù)，條件是基團(tuán)-X6(CR5R6)t-的X6原子連接至R2基團(tuán)并且單一sp3雜化碳原子不帶有兩個(gè)或多個(gè)連接至雜原子的鍵，除非所述雜原子是鹵素；R2是任選取代的芳基、任選取代的(3-8C)環(huán)烷基、任選取代的(5-12C)二環(huán)烷基、任選取代的(6-12C)三環(huán)烷基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中任選的取代基是選自基團(tuán)-Z、基團(tuán)-X-(CR7R8)u-Z、基團(tuán)-X-(CR7R8)v-X1-Z或基團(tuán)-(CR7R8)v-X1-Z和基團(tuán)Rf的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)；Z和Za獨(dú)立選自烴基或雜環(huán)基團(tuán)或其組合，其中所述基團(tuán)Z和Za任選地在任何可用原子上被選自Rf的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)或者被基團(tuán)-X7-(CR9R10)bR11所取代；X、X1、X2、X3、X6和X7是獨(dú)立選自-C(O)x-、-O-、-S(O)y-、-NR12-、-C(O)NR12-、-OC(O)NR12-、-CH＝NO-、-NR12C(O)x-、-NR12CONR13-、-S(O)2NR12-和-NR12S(O)2-的連接基團(tuán)，其中x是1或2的整數(shù)，y是0、1或2，且R12和R13獨(dú)立選自氫或(1-6C)烷基；u和q獨(dú)立選自0或從1至6的整數(shù)；v、a和b獨(dú)立選自從1至6的整數(shù)；R3、R4、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立選自氫、(1-4C)烷基、羥基、鹵素、鹵代(1-4C)烷基、氨基、氰基(1-4C)烷氧基、(1-4C)鹵代烷氧基、(1-3C)烷基CONH-、羧基和羧酸模擬物或其生物電子等排體；Rf和R11在各自出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自鹵素、鹵代C1-6烷基、氰基、硝基、C(O)nR14、羧酸模擬物或其生物電子等排體、OR14、S(O)mR14、OS(O)2R14、NR15R16、C(O)NR15R16、OC(O)NR15R16、-CH＝NOR14、-NR15C(O)nR14、-NR14CONR15R16、-N＝CR15R16、S(O)2NR15R16和-NR15S(O)2R16，其中R14、R15和R16獨(dú)立選自氫或任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基，或者R15和R16與其連接的氮原子一起形成具有3至10個(gè)原子的任選取代的環(huán)，其任選含有其他雜原子，如S(O)m、氧和氮；n是1或2，m是0或1或2。2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其是式(IA)的化合物(IA)其中XA是CH或N;RZA是面素，特別是氟；且W和W如權(quán)利要求1所定義的。3.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其是式(IB)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中XA是CH或N,特別是CH;RZA是卣素，特別是氟；且W和R1如權(quán)利要求1所定義的。4.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其是式(IC)的化合物(IC)其中XA是CH或N,特別是CH;RZA是卣素，特別是氟；W是氫或甲基，特別是氫；且W和W如權(quán)利要求1所定義的。5.如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中W選自-C(O)-、-C(0)CH2-、-C(O)CH(Me)-、-C(0)C(Me)2-和-C(0)CRARB-,其中RA和RB—起形成環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán)或環(huán)己基環(huán)。6.如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其中W選自任選取代的苯基、萘基、噻吩基、異嗯唑基、吲味基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和喹喔啉基，其中適當(dāng)?shù)膶?duì)R1的任選取代基包括:鹵素，如氟或氯；(l-4C)烷基；(l-4C)烷氧基；千基氧基；氰基；硝基和囟代(1-4C)烷氧基，如二氟甲氧基。7.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物或其鹽或前藥，其為下列任4可一種或多種5-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-N-(3-氟-4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]絲}-:^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯甲?；?氨基]-1,3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基〉環(huán)己基)乙酸曱酯；(反式-4-{4-[({5-[(4-氯苯甲酖基)絲]-1，3,4-嗨二唑-2-基}羰基)氨基]苯基}環(huán)己基)乙酸；5-(苯甲?；鵐)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；5-[(3-氟苯曱?；?氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-[(3-曱基苯曱?；?氨基]-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3，4-噁二唑-2-羧酰胺；5-[(4-甲氧基苯曱?；?氨基]-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5_[(4-甲基苯曱?；?氨基]-^(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二唑-2-欲酰胺；5-[(4-氰基苯曱?；?氨基]-]^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(l-萘酰氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-(2-萘酰氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；^(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(4-硝基苯甲?；?氨基]-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-[(苯基乙?；?氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-[(苯基乙?；?氨基]-l,3，4-嚼二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌"秦-1-基)苯基]-5-[(4-異丙氧基苯曱?；?氨基]-l,3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(4-曱基苯曱?；?氨基]-l,3,4-嗨二哇-2國(guó)羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-[(4-氯苯甲?；?氨基]-l,3，4-嗨二唑-2-羧酰胺；]^_[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-[(4-叔-丁基苯曱?；?氨基]-1,3,4-碟二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(4-甲氧基苯曱?；?氨基]-1,3,4-嗯二哇國(guó)2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-{[4-(二氟甲氧基)苯甲?；鵠氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]#^}^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3，4-嚼二峻-2匿羧酰胺；5-(U1-(2,4-二氯苯基)環(huán)丙基]羰基}氨基)-N-(4-嗎啉-4-基苯基)-l，3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]羰基}氨基)^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-嗯二哇-2-羧跣胺；5-({[1-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-]^-(4-嗎啉-4-基苯基)-1,3,4-瞎二哇-2-羧酰胺；N-(4-嗎啉-4-基苯基)-5-U(l-苯基環(huán)戊基)羰基]氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-{[2-(4-氯苯基)-2-曱基丙酰基]氨基}-N-(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-1,3,4-螺二唑-2-羧酰胺；&(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-5-{[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]氨基}-1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(3-氟苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-^(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；5-({[1-(2-氟苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-^(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(4-千基氧基苯甲?；?氨基]-l,3,4-螺二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(3-異丁氧基苯甲?；?氨基〗_1，3,4-螺二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(3-異丙氧基苯甲?；?氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N一[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(2-乙基苯甲酰基)氨基]-l,3，4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[3-(二氟曱氧基)苯曱?；鵠氨基}_1,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]巧-(([l-(4-氯苯基)環(huán)己基]羰基〉氨基)-l，3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環(huán)戊基]羰基)氨基)-1,3，4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]羰基〉氨基)-l，3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌口秦-l-基)苯基]-5-(([l-(3-氟苯基)環(huán)戊基]羰基〉氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N一[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-(([l-(2-氟苯基)環(huán)戊基]羰基〉氨基>1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-({[1-(4-氟苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-l,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N_[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基環(huán)戊基)羰基]氨基}_1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-{[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基]氨基}-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]-5-({[1-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊基]羰基}氨基)-l,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N一[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-(Ul-(4-氯苯基)環(huán)丙基]羰基)氨基)-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-{[(1-苯基環(huán)丙基)羰基]氨基}-1,3,4-瞎二唑-2-羧酰胺；N隱[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-([(2S)-2-苯基丙?；鵠氨基〉-l,3,4畫嚼二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-(([l-(4-甲氧基苯基)環(huán)丙基]羰基〉氨基)-l,3,4-嘿二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基乙?；?氨基]-l，3,4-嗨二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-5-[(3-噻吩基乙酰基)氨基]-l，3,4-嗨二唾-2-羧酰胺；N—[4-(4-乙酰哌嗪-l-基)苯基]-S-([(l-甲基-lH-吲哚-3-基)乙?；鵠氛基}_1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-1-基)苯基]-5-[(1-苯并噻吩-3-基乙?；?氨基]-l，3,4-嘿二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌"秦-l-基)苯基]-5-[(l-苯并噻吩-2-基羰基)氨基]-l,3,4-噁二唑-2-羧酰胺；^[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基]_5-{[(5-曱基異噁唑-3-基)羰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]-5-[(2-噻吩基羰基)氨基]-l,3,4-噁二哇-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌。秦-l-基)苯基]-5-([(5-甲基-2-噻吩基)羰基]氨基}-1,3,4-嗯二唑-2-羧酰胺；N-[4-(4-乙酰哌溱-1-基)苯基]-5-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]-l,3,4-嚼二唑-2-羧酰胺；和N-[5-(([4-(4-乙酰哌溱-l-基)苯基]氨基)羰基)-l,3,4-Pl二唑-2-基〗會(huì)喔啉-2-羧酰胺。8.用作藥物的權(quán)利要求1、2、3或4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。9.用作藥物的權(quán)利要求1、2、3或4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥，所述藥物用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说奶悄虿『?或肥胖癥。10.在通過療法治療人類或動(dòng)物機(jī)體的方法中使用的權(quán)利要求1、2、3或4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥。11.權(quán)利要求l、2、3或4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或前藥在制備藥物中的用途，所述藥物用于抑制溫血?jiǎng)游锶缛说腄GAT1活性。12.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求l、2、3或4的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，和藥學(xué)可接受的賦形劑或載體。13.—種制備權(quán)利要求1所述化合物的方法，該方法包括如下a)至c)的方法，其中除非另有說明，所有變量如權(quán)利要求1對(duì)式(I)化合物所定義的a)式(I)化合物反應(yīng)生成另一種式(I)化合物；b)當(dāng)Y不是直接鍵或R2不是芳香族時(shí)，式(2)的胺與式(3)的羧酸鹽反應(yīng)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>c)使其中X為O或S的式(4)化合物環(huán)化；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>并且如果需要，則隨后:i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；ii)生成鹽；和/或iii)生成其前藥。全文摘要式(I)化合物及其鹽和前藥是DGAT的抑制劑，其中R¹-R²、W和Y如說明書所描述的，并因此可用于治療例如肥胖癥。還描述了用于制備式(I)化合物的方法。文檔編號(hào)C07D413/12GK101243058SQ200680029617公開日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月11日發(fā)明者C·P·格倫,R·J·巴特林,W·麥克考爾申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司