專利名稱：作為PPARδ活性劑的苯氧基乙酸類的制作方法
作為PPARS活性劑的笨氧基乙酸類發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新型的苯氧基-乙酸類、其藥物組合物及其使用方法。該 苯氧基-乙酸類是過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR) -S的活性劑。發(fā)明背景冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是2型糖尿病和代謝綜合征患者(也就是屬 于葡萄糖耐量減低、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和/或肥胖的"致命性 四聯(lián)癥"類患者)死亡的主要原因。降低血脂的貝特類和抗糖尿病的p塞唑烷二酮類分別顯示適度有效 的甘油三酯降低活性，盡管它們的效力或功效不足以作為可選用的單一 療法選擇用于治療經(jīng)常在2型糖尿病或代謝綜合征患者中觀察到的血脂 異常。噢唑烷二酮類還有效地降低2型糖尿病動(dòng)物模型和人類的循環(huán)葡 萄糖水平。然而，貝特類化合物對(duì)高糖血癥(glycaemia)沒有有益效果。 對(duì)這些化合物的分子作用的研究表明，噻唑烷二酮類和貝特類通過激活 過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)家族的不同轉(zhuǎn)錄因子而發(fā)揮它 們的作用，分別導(dǎo)致特異性酶和脫輔基脂蛋白的表達(dá)增加和減少，二者 在血漿甘油三酯含量的調(diào)節(jié)中都扮演關(guān)鍵角色。最初椐報(bào)道PPAR-S活化不參與葡萄糖或甘油三酯水平的調(diào)節(jié) (Bergeretal.， J. Biol. Chem. 1999, 274， 6718-6725 )。之后已經(jīng)表明 PPAR-5活化導(dǎo)致db/db小鼠HDL膽固醇水平增加(Leibowitz et al., FEBS letters 2000, 473， 333-336 )。此外，當(dāng)給胰島素抗性的中年肥胖恒河 猴給藥時(shí)，PPAR-5激動(dòng)劑引起血清HDL膽固醇的顯著劑量-依賴性上 升，同時(shí)降低低密度LDL、禁食甘油三酯和禁食胰島素的水平(Oliver et al.， PNAS 2001， 98, 5306-531 1 )。同 一文章也表明PPAR-5活化增加 逆行膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP-結(jié)合盒A1，并且誘導(dǎo)脫輔基脂蛋白A-特異 性膽固醇排出。在肌肉的脂肪酸氣化中PPAR-5的參與進(jìn)一步在PPAR-a 敲除小鼠中得到證實(shí)。Muoio等(J. Biol. Chem, 2002， 277, 26089-26097) 指出骨骼肌中的高水平PPAR-S可以補(bǔ)償PPAR-a的不足。除去對(duì)膽固 醇體內(nèi)平衡的作用外，在糖尿病ob/ob和db/db小鼠中以及在高脂肪飲食誘發(fā)的胰島素抗性小鼠中觀察到PPARS治療降低了血漿葡萄糖和胰 島素，并增加了胰島素敏感度(PNAS 2003， 100, 15924-15929; PNAS 2006, 103, 3444-3449)。這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合起來表明PPAR-5活化可用于 治療和預(yù)防2型糖尿病、心血管疾病和病癥，包括動(dòng)脈粥樣硬化、高甘 油三酯血、混合型血脂異常(WO01/00603 )。已經(jīng)報(bào)道了大量PPAR-S 化合物可用于治療高血糖癥、高血脂癥和高膽固醇血癥(WO02/5卯98、 WO01/603、 WO01/25181、 WO02/14291、 WO01/79197、 W099/4815、 W097/28149、 W098/27974、 W097/28U5、 W097/27857、 W097/28137 和W097/27847) 。 WO2004093879、 WO2004092H7、 WO2004080947、 WO2004080943 、 WO2004073606, WO2004063166、 WO2004063165 、WO2004005253、 WO2004000762、 US20040209936、 JP2003171275 、 WO2002046154、 WO2002059098、 WO2001000603、 WO9904815 、 WO2005097098; WO2005097762; WO2005097763。降低葡萄糖作為單一手段不能克服與2型糖尿病和代謝綜合征有關(guān) 的大血管并發(fā)癥。2型糖尿病和代謝綜合征的新型治療方法因此必須致 力于降低與這些綜合征有關(guān)的明顯的高甘油三酯血癥(hypertriglyceridaemia )以及減輕高血糖癥。這表明尋找顯示不同程度 PPAR-S活化性的化合物應(yīng)當(dāng)可以發(fā)現(xiàn)有效的甘油三酯和/或膽固醇和/ 或葡萄糖降低藥，它們?cè)诶缫韵碌募膊〉闹委熤芯哂芯薮蟮臐摿? 型糖尿病、血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，也就是葡萄糖耐量 減低、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和/或肥胖癥)、心血管疾病(包括 動(dòng)脈粥樣硬化)和高膽固醇血癥。WO2003072100 WO2003035603 WO2002070011 WO2003074051 WO2003016291 WO2001079197 WO2002050048 W09728149 、WO2004060871 、 WO2004000315、 WO2003084916、,WO2003074052 、 WO2002076957、 WO2003024395、 WO2002028434、WO2001034200 、WO2003097607、 WO2003074495 、 WO200307405(K WO2003033493 、 WO2002014291、 WO2002062774、 W02001060807、 WO200125226 、發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了新型的苯氧基-乙酸類或其可藥用鹽，其可用 作PPAR-5活性別。另一方面，本發(fā)明提供了新型的藥物組合物，其包括可藥用栽體和 治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。另一方面，本發(fā)明提供了新型的治療2型糖尿病的方法，包括向需 要的患者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。另一方面，本發(fā)明提供了新型的治療疾病的方法，包括向需要的患 者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其中所述的 疾病選自血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，例如高血壓癥、葡萄 糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和肥胖癥)、心血 管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和心肌缺血)、高血糖癥、 高血脂癥和高膽固醇血癥。另一方面，本發(fā)明提供了新型的治療疾病的方法，包括向需要的患 者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其中所述的 疾病選自非胰島素需求型2型糖尿病至胰島素需求型2型糖尿病、在哺 乳動(dòng)物中減少編程性細(xì)胞死亡(例如胰島卩細(xì)胞)、腎臟疾病(例如腎 小球腎炎、腎小球腎炎、腎病綜合征和高血壓性腎硬化)、改善癡呆認(rèn) 知功能、治療糖尿病合并癥、銀屑病、多囊卵巢綜合征(PCOS)、骨 丟失的預(yù)防和治療(例如骨質(zhì)疏松癥)和降低動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)記 物(lowering the bio-markers of atherosclerosis,侈'H口 c-反應(yīng)寸生蛋白(CRP )、 TNF-a和IL-6 )。另一方面，本發(fā)明提供了新型的用于治療的化合物。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備治療2型糖尿病藥物的新型化合 物的用途。以下詳述將變得明顯的此處的和其它的目的已通過發(fā)明人的發(fā)現(xiàn) 而實(shí)現(xiàn)，即發(fā)現(xiàn)式i化合物或其可藥用鹽，是PPAR-5活性劑。 發(fā)明描述在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式I化合物:或其可藥用鹽，其中X選自〇、S、 OCH2和SCH2; X'是0或S;R"選自H、 C,.8烷基、(:2.8烯基、芳基、雜芳基、Cwo環(huán)烷和雜環(huán) 基，其中各R'基團(tuán)被0-4個(gè)R'a取代；R"'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的S,被0-l個(gè)R化取代 的O，卣素，被0-2個(gè)R化取代的NH2, -CN, N02，被0-3個(gè)R化取代 的C卜6烷基，被0-2個(gè)R'b取代的02.6烯基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R化 取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的S，被0-l個(gè)Rk取代 的0,卣素，曱烷磺?；?，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02,被0-3個(gè)R'e取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)Rk取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rle,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的S，被0-l個(gè)R"取代 的O,囟素，被0-2個(gè)R"d取代的NH2， -CN， N02，被0-2個(gè)R"取代 的C卜6烷基，被0-2個(gè)R'd取代的C2—6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基, 被0-2個(gè)RW取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cw。環(huán)烷基，和被0-2 個(gè)R'd取代的雜環(huán)；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、卣素、NH2、 -CN、 N02、 C"6烷基、(:2.6烯基、芳基、CF3和OCF3;R2選自-OC-R2a, -CH=CH-R2a,被3個(gè)Rh取代的芳基，和被0-3 個(gè)R"取代的雜芳基；R2a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的S,被0-l個(gè)R"取代 的0,卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02，被0-2個(gè)R"取代 的C,—6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R^取代的C3.io環(huán)烷基，和被0-2 個(gè)R化取代的雜環(huán)；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R^取代的S，被0-l個(gè)R^取代 的0，卣素，甲烷磺?；?，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-2 個(gè)R"取代的d—6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2_6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的QMo環(huán)烷基, 和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的S，被0-l個(gè)R^取代 的O,卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02，被0-2個(gè)R^取代 的C卜6烷基，被0-2個(gè)R^取代的(:2.6烯基，被0-2個(gè)R^取代的芳基， 被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cvi()環(huán)烷基，和被0-2 個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、囟素、NH2、 -CN、 N02、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、CF3和OCF3;W選自卣素和被0-2個(gè)R^取代的Cw烷基；R3a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、 S、卣素、C (0) NH2、 C (O) NH-CM烷基和C (0) N (CM烷基)2;或者，RS和R"結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；和被0-2個(gè)R"取代的Cw烷基；卣素、NH2、 NH-C卜4烷基和N 和被0-2個(gè)R"取代的d—6烷 囟素、NH2、 NH-d-4烷基和N 和被0-2個(gè)R"'取代的Cw烷 囟素、NH2、 NH-Cw烷基和N基;基;R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,卣素R4d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、O、—4坑基)2;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，卣素R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、0、.4烷基)2;R4c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,鹵素R4i'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H'.0、-4坑基)2;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素R5c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素CH"口 CH2CH3; CH3和CH2CH3; CH3和CH2CH3; CH3*CH2CH3;和 CH3和CH2CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式I化合物或其可藥用鹽， 其中X選自 、 S、 OCH2和SCH2; X'是O或S;R"選自H, C^烷基，C2.8烯基，芳基，5-10元雜芳基其包括碳原 子和l-4個(gè)選自0、 N和S (O) (,.2的雜原子，C.w(,環(huán)烷基，和3-8元雜 環(huán)其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 。.2的雜原子，其中各R1 基團(tuán)被0-4個(gè)R"取代；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH,被0-l個(gè)R化取 代的SH, S， 0,卣素，被0-2個(gè)R化取代的NH2， -CN， N02,被0-3 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6燁基，被0-2個(gè)R"取 代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜 芳基并且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)并且其 包括碳原子和1-3個(gè)選自0、 N和S (0) 。-2的雜原子；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, S, 0,卣素，甲烷磺?；?，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-3個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6烯基，被 0-2個(gè)Rk取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原 子和l-4個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3，10 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)Rk取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自 O、 N和S (O) 0-2的雜原子；Rle,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的0H，被0-l個(gè)R"取 代的SH, S， 0，卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02,被0-2 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S(0)o-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3.io環(huán)'烷基，和 被0-2個(gè)R'd取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自0、 N和S(0) o-2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 O、卣素、NH2、 -CN、 N02、 C,—6烷基、。2.6烯基、芳基、CF3和OCF3;R2選自-OC-R2a，被0-2個(gè)R2a取代的-CH-CH-R2a,被0-3個(gè)R2a 取代的芳基，和被0-3個(gè)Rh取代5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4 個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) ()-2的雜原子；R2a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH， S， O，卣素，被0-2個(gè)R化取代的NH2， -CN， N02,被0-2 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R化取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0)()-2的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R化取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S(O) 0-2的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, S，被0-l個(gè)R"取代的O，卣素，甲烷磺?；?-2個(gè)R^ 取代的NH2， -CN, N02，被0-2個(gè)R"取代的d-6烷基，被0-2個(gè)R2e 取代的C2—6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；R2e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R2d取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, S, 0,卣素，被0-2個(gè)R2d取代的NH2, -CN， N02，被0-2 個(gè)R"取代的d-6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(32.6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) 0.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) ()-2的雜原子；R2d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 S、 O、卣素、NH2、 -CN、 N02、 C卜6烷基、C^烯基、芳基、CF3和OCF3;W選自鹵素和被0-2個(gè)Rh取代的C"6烷基；Rh,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、 S、閨素、C (O) NH2、 C (0) NH-Cm坑基和C (O) N (CM烷基)2;或者，W和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，卣素，和被0-2個(gè)R化取代的C卜6烷基；R4d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-cm烷基和N(C卜4烷基)2;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,卣素，和被0-2個(gè)R化取代的C卜6烷基；R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-C"4烷基和N(d-4烷基)2;R4、在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，卣素，和被0-2個(gè)R"取代的C^烷基；R4f，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-C,-4烷基和N(Cm坑基)2;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3和CH2CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3和CH2CH3;R5c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3;和R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式I化合物或其可藥用鹽，其中X選自O(shè)、 S、 OCHb和SCH2; Xi是0或S;W選自H, CN8烷基，C2.s烯基，芳基，5-10元雜芳基其包括碳原 子和l-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，Cwo環(huán)烷基，和3-8元雜 環(huán)其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，其中各R1 基團(tuán)被0-4個(gè)R"取代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH，被0-l個(gè)R化取 代的SH, S, O，卣素，被0-2個(gè)R化取代的NH2, -CN， N02,被0-2 個(gè)R化取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2，6烯基，被0-2個(gè)R化取 代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化取代的5-10元雜 芳基并且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) Q.2的雜原子，被 0-2個(gè)R"C3.i。環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)并且其包括碳 原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-l個(gè)Rk取 代的SH， S， 0,卣素，被0-2個(gè)R'e取代的NH2, -CN, N02，被0-2 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)Rk取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)Rk取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) (,-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) w的雜原子；R1、在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R'd取 代的SH, S, 0,卣素，被0-2個(gè)R'd取代的NH2, -CN， N02,被0-2個(gè)R"取代的C"6烷基，被0-2個(gè)R'd取代的Cw烯基，被0-2個(gè)RW取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自0、 N和S (0) o-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和卜3個(gè)選自0、 N和S (0) -2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、卣素、NH2、 -CN、 N02、 C"烷基、C2—6烯基、芳基、CF3和OCF3;R2選自-OC-R2a，被0-2個(gè)R2a取代的-CHK:H-R2a,被0-3個(gè)R2a 取代的芳基，和被0-3個(gè)R"取代5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4 個(gè)選自O(shè)、 N和S ( O ) 。-2的雜原子；R2a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH，被0-l個(gè)R化取 代的SH， S, O，卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02，被0-2 個(gè)R"取代的C"6烷基，被0-2個(gè)R^取代的Cw烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R^取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O)0-2的雜原子，被0-2個(gè)11"取代的C3.K)環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和-3個(gè)選自O(shè)、 N和S(O) ()-2的雜原子；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH， S, 0,卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02,被0-2 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)R2e取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S(O) 0.2的雜原子；R2、在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, S， O，卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-2 個(gè)R"取代的CL6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2—6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S ( 0) 。-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和卜3個(gè)選自O(shè)、 N和S(O) (>-2的雜原子；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 S、 O、卣素、NH2、 -CN、 N02、d,6烷基、Cw烯基、芳基、CF3和OCF"R3選自卣素和被0-2個(gè)R3a取代的d.6烷基；R3a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、 S、囟素、C (0) NH2， C (O) NH-CM烷基和C (O) N (C,-4烷基)2;113和R&結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R"形成的環(huán) 雙鍵；和被0-2個(gè)R"取代的Cw烷鹵素、NH2、 NH-Cm貌基和N,和被0-2個(gè)R"取代的Cw烷鹵素、NH2、 NH-C卜4烷基和N和被0-2個(gè)R"取代的Cw烷卣素、NH2、 NH-cm烷基和NCH3和CH2CH3; ,CH々CH2CH3;Ohb和CH2CH3; ,CH3和CH2CH3;和， CH3和CH2CH3。 在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式Ia化合物R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,囟素基；R4d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、O、(ci—4 fe基)2;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,卣素基；R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、0、(cm統(tǒng)基)2;R4c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，卣素基；R4f,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H-.0、(cM烷基)2;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素R5c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、囟素<formula>formula see original document page 27</formula>或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式II化合物:R2a或其可藥用鹽，其中R'是H、 d.8烷基、雜芳基和Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán)被0-4 個(gè)R"取代。Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的C卜6烷基，被0-2個(gè) R化取代的Cw,炔基，被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R出取代的雜 芳基，被0-2個(gè)R化取代的Cw()環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的雜環(huán)；Rlh，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R'e取代的0H，被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl， F，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02,甲烷磺?；?，被0-3個(gè)R'd取代的C,-4烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2_4烯基，被0-2個(gè) Rk取代的芳基，被0-2個(gè)R^取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的C3.6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F， NH2, -CN, N02， Cm 烷基和C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R^取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d-4 烷基和02-4烯基；Rh選自被0-2個(gè)R"取代的C^烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F,被0-2個(gè)R2c取代的NH2， -CN， N02,曱烷磺?；?， 被0-2個(gè)R"取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的CM烯基，被0-2個(gè) R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的C3-6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH， Cl， F, NH2, -CN, N02, d.4 烷基，Cw烯基，被0-2個(gè)RM取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳 基；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和Cw烯基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;或者，113和115￡結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH"和，R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式II化合物或其可藥用鹽，其中R'是H, C^烷基，5-10元雜芳基其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N 和S (0) o-2的雜原子，和Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán)被0-4個(gè)R"取 代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R"取代的Q-6烷基，被0-2個(gè) R"取代的C2.6炔基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0- 2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) o-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F，被0-2個(gè)Re取代的NH2, -CN, N02，甲烷磺?；?被0-3個(gè)R'd取代的d-4烷基，被0-2個(gè)Rk取代的(:2-4烯基，被0-2個(gè) R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1- 4個(gè)選自0、 N和S (0) cw的雜原子；被0-2個(gè)R"取代的Cw環(huán)烷 基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和l-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rly,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F， NH2， -CN， N02, CM 烷基和C24烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S(0)o-2的雜原子，被0- 2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和l-2個(gè)選自0、 N和S (O) 0.2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和C^4烯基；.Rh選自被0-2個(gè)R"取代的C"6烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、N 和S (O) w的雜原子；R2h,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-1個(gè)112￡:取 代的SH， Cl， F，被0-2個(gè)Rk取代的NH2, -CN, N02，甲烷磺?；?被0-2個(gè)R"取代的C,-4烷基，被0-2個(gè)R"取代的02.4烯基，被0-2個(gè) R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1- 4個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cw環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和l-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2, -CN， N02， CM 烷基，(:2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和l-4個(gè)選自0、 N和S (0) Q.2的雜原子；R2d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d-4 烷基和(:2.4烯基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;或者，R"和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由113和R5e形成的環(huán)雙鍵；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R氣在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式II化合物或其可藥用鹽，其中R'是H或者被1-4個(gè)R"取代的C卜4烷基；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2 的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8 元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的0H，被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02，被0-2個(gè)Rle 取代的C,—4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)Rk取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) ?！?的雜原子，被0-2個(gè)Rk取代的(3.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和卜2個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2R1、在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2, -CN, N02, C)-4 烷基和Cw烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和l-4個(gè)選自O(shè)、 N和S(0)o-2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cw環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(:2-4烯基；Rh選自被0-2個(gè)R"取代的Cw烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、N 和S (O) w的雜原子；R2h，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl， F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02,被0-2個(gè)R2e 取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) Q-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的(:3.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 0-2 的雜原子；R2e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2, -CN, N02, CM 烷基，Cw烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R^取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) M的雜原子；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(2.4烯基；R'選自C1、 F、 CH"。CH2CH3;或者，R"和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (〇)0.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由R卩和R5e形成的環(huán)雙鍵；在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH"R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5h,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、 Cl、 F和CH3; R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、 Cl、 F和CH3;和， R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、 Cl、 F和CH3。 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIa化合物:或其可藥用鹽，其中R"是H、 C卜6烷基、芳基、雜芳基和Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán) 被0-l個(gè)R"取^;Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的C卜6烷基，被0-2個(gè) R"取代的02.6炔基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜 芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)，和；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl， F， NH2， -CN, N02,曱 烷磺酰基，被0-3個(gè)R"取代的C,-4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基， 被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R'e取 代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán);Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H， SH, Cl, F, NH2, -CN, N02, CM 烷基和C2_4烯基，被0-2個(gè)R'd取代的芳基，被0-2個(gè)R'd取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的<35.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)Rd取代的雜環(huán)；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 Cm 烷基和C2—4烯基；R"選自被0-2個(gè)R"取代的C,.(s烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 和被0-2個(gè)R化取代的雜芳基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、甲烷磺酰基、CM烷基、C2—4紼基、芳基、雜芳基、 C^環(huán)烷基、和雜環(huán)；R2t;，在每次出現(xiàn)時(shí)，是C卜4烷基；R3選自CI、 F、 CH3和CH2CH3;和，或者，RS和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自0、 N和S (0) 0.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIa化合物或其可藥用 鹽，其中R'是H, d-6烷基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和l-4個(gè)選自 O、 N和S (0) 0.2的雜原子，和Cwo環(huán)烷基，其中各R、基團(tuán)被0-1個(gè) R"取代;Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的C-6烷基，被0-2個(gè) R化取代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化取代的5-6 元雜芳基且其包括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被 0-2個(gè)R化取代的C5-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的5-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子；R1b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、甲 烷磺酰基，被0-3個(gè)RW取代的C"4烷基，被0-2個(gè)R^取代的C2—4烯基， 被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其包括碳 原子和1-2個(gè)選自0、 N和S(0)o—2的雜原子，被0-2個(gè)R'e取代的C5-6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R'e取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自 O、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH， Cl, F， NH2, -CN， N02， CM 烷基和(:2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cw環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其 包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) ()-2的雜原子；R'd，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和C2—4烯基；R^選自被0-2個(gè)R化取代的C卜f,烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 和被0-2個(gè)R化取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N 和S (0) w的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)F^取代的OH, SH, Cl， F, NH2, -CN， NQ2，曱烷磺酰基，C卜4烷基，C24烯基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和i-2個(gè)選自o、 N和s(o)u.2的雜原子，<:5.6環(huán)烷基，和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S(0)o.2的雜原子； R2e，在每次出現(xiàn)時(shí)，是d-4烷基； R3選自Cl、 F、 CH3—CH2CH3;和，或者，W和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由113和R5e形成的環(huán)雙鍵。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIa化合物或其可藥用 鹽，其中W是H或者被1個(gè)R"取代的C,-4烷基；R)a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R'b取代的芳基，被0-2個(gè)R'b 取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的 雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cw環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的5-6元 雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) (j-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F, NH2, -CN， N02，被 0-2個(gè)R'e取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.4烯基，被0-2個(gè)R" 取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的(:5.6環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0)o-2的雜原子；Rle，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F， NH2， -CN， N02, CM 烷基和C2—4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R'd取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) Q.2的雜原子，被 0-2個(gè)RW取代的(:5.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其 包括碳原子和l-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和C2—4烯基；R2a選自被0-2個(gè)R"取代的Ci-6烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N 和S (0) w的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H， SH, Cl， F, NH2， -CN, N02, CM 烷基，C2—4烯基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S(0)。-2的雜原子，C5'6環(huán)烷基，和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2 個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) Q.2的雜原子；R3選自Cl、 F、 CH3—CH2CH3;和，或者，R"和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由尺3和R5e 形成的環(huán)雙^t。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIa化合物或其可藥用 鹽，其中W是H、 Cw烷基、芳基、雜芳基、Cwo環(huán)烷基，其中各W基團(tuán)被 0-1個(gè)R"取代；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的C!-4烷基，被0-l個(gè) R"取代的Cw炔基，被0-l個(gè)R"取代的芳基，被O-l個(gè)R'b取代的雜 芳基，被0-l個(gè)R"取代的C5-6環(huán)烷基，和被0-個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自Cl, F,曱烷磺酰基，和被0-3個(gè)R'd取 ^f戈的CM頭克基，和；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自C1、 F和雜環(huán)；Rh選自被0-2個(gè)R"取代的d-6烷基，被0-2個(gè)R^取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自任選被C卜4烷基取代的OH, Cl， F,曱 烷磺?；?，芳基，雜芳基，C5-6環(huán)烷基，和雜環(huán)；R3選自ci、 f、 cfdch2ch3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIa化合物或其可藥用 鹽，其中R'是H, 6烷基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和l-2個(gè)選自 O和N的雜原子；Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán)被0-1個(gè)R"取代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R"取代的C卜4烷基，被0-個(gè) R"取代的<:2.6炔基，被0-l個(gè)R)b取代的芳基，被0-l個(gè)R化取代的5-6 元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子，被0-l個(gè)R" 取代的(^5.6環(huán)烷基，和被0-1個(gè)R化取代的5-6元雜環(huán)；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自Cl, F，甲烷磺酰基，和被0-3個(gè)R^取 代的CM烷基，和；Rle，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自Cl, F和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子；Rh選自被0-2個(gè)R"取代的d-6烷基，被0-2個(gè)R^取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)和N 的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自任選被CM烷基取代的OH， Cl， F,甲 烷磺?；蓟?，5-6元雜芳基其包括碳原子和l-2個(gè)選自O(shè)和N的雜 原子，C5—6環(huán)烷基，和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中R'是C"6貌基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式lib化合物，其中R2a 是被雜環(huán)取代的C卜4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式lib化合物，其中R2a 是被嗎啉基取代的C卜4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中W選 自Cl和CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式nb化合物，其中x選自S和SCH2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中X是S 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中X是 SCH2。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中乂1是〇。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中X!是s。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式lib化合物，其中R1 是被0-l個(gè)R"取代的芳基；其中R"，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C卜4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中W是 被R"取代的d—6烷基；并且其中R"是被0-1個(gè)R"取代的芳基；并且 其中R'b選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C卜4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式lib化合物，其中R1 是被R"取代的C,-6烷基，其中R"是被0-1個(gè)R"取代的雜芳基；并且 其中R化選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C,.4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式lib化合物，其中R1 是被R"取代的C,-6烷基，其中R"是被0-1個(gè)R化取代的雜環(huán)基；并且 其中R化選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C"4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式lib化合物，其中R1 是被R"取代的C"6烷基，其中R"是被0-2個(gè)R化取代的C5-6環(huán)烷基； 并且其中R'b選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、國CN、 N02、 Ct—4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中R2a 是被R化取代的芳基；其中R化選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、Cm坑基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中R2a 是被R"取代的C,—6烷基；其中R化選自被R"取代的芳基；并且其中 R"選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 (^.4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIb化合物，其中R2a 是被R化取代的c卜6烷基；其中R化選自被R"取代的雜芳基；并且其中r"選自oh、 sh、 ci、 f、 nh2、 -cn、 no2、 c卜4烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新型的化合物，選自 {2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (3-哌啶-l-基-丙氧基)-笨基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]苯氧基)-乙酸；{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基-硫 烷基]-苯氧基)-乙酸；{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (4-嗎啉-4-基甲基-千氧基)-苯 基硫烷基-苯氧基卜乙酸；{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- ( l-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯 基硫烷基]-苯氧基卜乙酸；{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-苯基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{4_[3- (4-氟-千氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{4-[3-環(huán)己基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸；{4-[3- (4-氯-節(jié)氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-卜炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{2-氯-4-[3- ( 4-氯-笨基乙炔基)-5-羥基-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸； {4-[3-丁-2-炔基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[3- ( 2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-笨基乙炔基-苯基疏烷基]-笨氧基)-乙酸；{2-氯-4-[3- (3-甲氧基-丙-l-炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基-硫烷基]-笨氧基}-乙酸；{2-氯-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-戊-1-炔基-笨基硫烷基]-笨氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-千基-硫烷基卜苯氧基卜乙酸；即-(4-氟-千氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-炔基)-節(jié)基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸；和，{2-曱基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-乙氧基)-5- (3-笨基-丙-l-炔基)-節(jié)基-硫烷基]-笨氧基卜乙酸；或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種新型的化合物，選自 {4-[3-環(huán)己基甲氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5-( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4_[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸；{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-苯基-硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-疏烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-笨基乙炔基)-苯基-硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4-[3-( 2-乙基-丁氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[4- (3-環(huán)戊基氧基-5-笨基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[3-( 4-氟-苯基乙炔基)-5-( 4-曱烷磺酰基-芐氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸；[4- (3-環(huán)戊基甲氧基-5-笨基乙炔基-笨基硫烷基)-2-甲基-笨氧基]-乙酸；{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5-笨基乙炔基-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧 基)-乙酸；{4-[3-(2-乙基-丁氧基)-5-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基)-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷 基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-曱 基-笨氧基)-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷基]-2-曱 基-苯氧基卜乙酸；{4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-節(jié)基疏烷基-2-甲基-苯氧基卜乙酸；[4_ ( 3-異丁氧基-5-苯基乙炔基-節(jié)基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸； {4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?笨基乙炔基)-節(jié)基硫烷基]-2-甲基—笨氧基}-乙酸；{4-[3- ( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- ( 5-三氟曱基-吡啶-2-基氧基) -笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4_[3- ( 4-曱烷磺酰基-苯基乙炔基)-5- ( 3-三氟曱基-吡啶-2-基氧基) -苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2_甲基_4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-苯基硫烷基]-笨氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸；{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基) 笨基硫烷基]-笨氧基卜乙酸；{4-[3- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-笨基 -硫烷基]-2-甲基-苯氣基}-乙酸；和{2-甲基-4-[3-苯基乙炔基-5- (5-三氟甲基-他啶-2-基氧基)-苯基-硫 烷基]-苯氧基卜乙酸，或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式III化合物<formula>formula see original document page 41</formula>或其可藥用鹽，其中W是被1-2個(gè)R"取代的CM烷基；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R)b取代的芳基，被0-2個(gè)R113 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代 的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl， F，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02,被0-2個(gè)Rk 取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的(32.4烯基，被0-2個(gè)Rk取代的芳 基，被0-2個(gè)Re取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R^取代的雜環(huán)；Rle，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F， NH2, -CN, N02, C).4 烷基和C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R'd取代的雜芳基， 被0-2個(gè)RW取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 》克基和(2-4烯基；R"選自被0-2個(gè)R化取代的芳基和被0-2個(gè)R^取代的雜芳基；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-l個(gè)R^取 代的SH， Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-2個(gè) 取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R^取代的(^2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R^取代的雜芳基，被0-2個(gè)R^取代的Cw環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl， F, NH2, -CN, N02， CM 烷基，C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R^取代的雜芳基；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d_4 烷基和C24烯基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;或者，113和11"結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIIa化合物或其可藥用 鹽，其中R)是被1-2個(gè)R"取代的d—4烷基；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R'b取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的5-10元雜芳基并且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S( O)0.2 的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8 元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) o-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02，被0-2個(gè)Rle 取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的(22.4烯基，被0-2個(gè)R^取代的芳 基，被0-2個(gè)R'e取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) (j.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的(:3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R'e取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2 的雜原子；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H， SH, Cl, F， NH2， -CN， N02，烷基和C2，4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的0:3.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。_2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d.4 烷基和(2.4烯基；Rh選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，和被0-2個(gè)R^取代的5-10元雜 芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl, F，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02,被0-2個(gè)R2e 取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) ()-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的(:3.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (O) 0-2 的雜原子；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2， -CN, N02, C,.4 烷基，(:2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R^取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2的雜原子；R2d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d-4烷基和C2.4烯基；R3選自Cl、 F、 CH;^CH2CH3;或者，RS和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) 。-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵。R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH"R5c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH"和R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式IIIa化合物:或其可藥用鹽，其中Rh'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R]b取代的雜環(huán)；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2, -CN， N02,被 0-2個(gè)R"取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的C:M烯基，被0-2個(gè)R1。 取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的CV6環(huán)烷 基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F， NH2， -CN, N02， d.4 烷基和C2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的C3_6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R"選自被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；和，R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM烷基、C2—4烯基、芳基、雜芳基、C5-6環(huán)烷基、和雜環(huán)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式llla化合物或其可藥 用鹽，其中Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的 雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C5.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) ().2的雜原子；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH, Cl, F, NH2, -CN, N02，被 0-2個(gè)R"取代的C,-4烷基，被0-2個(gè)R'e取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R" 取代的芳基，被0-2個(gè)R'e取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) .2的雜原子，被0-2個(gè)R'e取代的C5—6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R'e取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 。-2的雜原子；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F， NH2, -CN, N02, CM 烷基和C2V烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) Q.2的雜原子，被 0-2個(gè)R)d取代的(:3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2的雜原子； .Rh選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，和被0-2個(gè)R^取代的5-6元雜 芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子；和R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, CI, F, NH2, -CN， N02, CM 烷基，(:2.4烯基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N 和S(0)o.2的雜原子，C5-6環(huán)烷基，和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2 個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式Ia化合物，其中R'是被1-2個(gè)R"取代的Cw烷基；R'a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R115 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代 的雜環(huán)；RIb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02，被0-2個(gè)Rle 取代的d—4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R'e取代的雜芳基，被0-2個(gè)R'e取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl， F， NH2, -CN, N02, d-4 烷基和<:2.4烯基，被0-2個(gè)R'd取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的Cw,環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C卜4烷基和C2.4烯基；W是被0-3個(gè)R^取代的芳基，或者被0-2個(gè)Rh取代的雜芳基； R2i'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R^取代的OH，被0-l個(gè)R化取 代的SH, Cl, F，被0-2個(gè)R化取代的NH2， -CN, N02,被0-2個(gè)R2h 取代的C,.4烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2,，烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R卩b取代的雜芳基，被0-2個(gè)R化取代的(:3.6環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R化取代的雜環(huán)；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 Cm 烷基、和0:2.4烯基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;或者，W和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CHb;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式Ia化合物，其中 R'是被1-2個(gè)R"取代的C卜4烷基；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (0) o-2 的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3.u)環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8 元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被O-l個(gè)R"取 代的SH， Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN， N02,被0-2個(gè)Rle 取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (O) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cv6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) Rk取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0.2 的雜原子；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H， SH, Cl, F, NH2, -CN, N02， d-4 烷基和C24烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和卜2個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C1-4 烷基和C2.4烯基；W是被0-3個(gè)Rh取代的芳基，或者被0-2個(gè)R^取代的5-10元雜 芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子；R2a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl， F,被0-2個(gè)R化取代的NH2， -CN, N02，被0-2個(gè)R2b 取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R化取代的CV6烯基，被0-2個(gè)R化取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子，被0-2個(gè)R^取代的C3，6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和l-2個(gè)選自以下的雜原子0、 N 和S (O) o-2;R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 Cm 烷基、和C2—4彿基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;或者，RS和R"結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 。.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙一建。R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CHs;R4c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CFh;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH."和R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CHh在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型的式Ib化合物:或其可藥用鹽，其中R1是被1個(gè)R"取代的CM烷基；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R'b取代的芳基，被0-2個(gè)R" 取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。.2的 雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的5-6元 雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) o-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl， F， NH2, -CN, N02,被 0-2個(gè)R"取代的CM烷基，被0-2個(gè)R^取代的(:2-4烯基，被0-2個(gè)R111 取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)Rk取代的C5-6環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S ( ) 。-2的雜原子；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F， NH2, -CN， N02， CM 烷基和C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 。.2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cw環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子；W是被0-2個(gè)Rh取代的芳基，或者被0-2個(gè)Rh取代的5-6元雜芳 基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2的雜原子；和，R2il，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R化取代的0H，被0-l個(gè)R化取 代的SH, Cl， F，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN， N02,被0-2個(gè)R2h 取代的C"4烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2—6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R^取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S ( 0 ) (w的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C5,，環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2 的雜原子。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了新型化合物藥物組合物，包括藥用栽體和本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療2型糖尿病的新方法，包括 給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療疾病的方法，包4舌向需要的 患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其中所述的疾病選 自血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，例如高血壓癥、葡萄糖耐量 減低(IGT)、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和肥胖癥)、心血管疾病 (例如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，包括死亡率降低(mortality reduction )、 冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、心臟病發(fā)作、心肌缺血、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈 梗塞(coronary infarct)、短暫性缺血發(fā)作(TIA )和中風(fēng))、高血糖癥、 高血脂癥、高膽固醇血癥和高胰島素血癥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療疾病的方法，包括向需要的 患者給予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其中所述 的疾病選自非胰島素需求型2型糖尿病至胰島素需求型2型糖尿病、在 哺乳動(dòng)物中減少編程性細(xì)胞死亡(例如胰島卩細(xì)胞)、腎臟疾病(例如 腎小球腎炎、腎小球腎炎、腎病綜合征和高血壓性腎硬化)、改善癡呆 認(rèn)知功能、治療糖尿病合并癥、銀屑病、多囊卯巢綜合征(PCOS)、 骨丟失的預(yù)防和治療(例如骨質(zhì)疏松癥)和降低動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo) 記物(例如c-反應(yīng)性蛋白(CRP) 、 TNF-a和IL-6)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu) 體或其可藥用鹽的新方法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物與一種或多種選自以下的其它藥 理活性物質(zhì)組合給藥抗肥胖癥藥、食欲調(diào)節(jié)藥、抗糖尿病藥、抗高血 壓藥、起因于或相關(guān)于糖尿病的并發(fā)癥的治療劑、和起因于或相關(guān)于肥 胖癥的并發(fā)癥的治療劑。適合添加的物質(zhì)可選自CART (可卡因安非他命調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄物)激 動(dòng)劑、激動(dòng)劑、NPY (神經(jīng)肽Y )拮抗劑、MC4 (黑皮質(zhì)素4 )激動(dòng)劑、 阿立新(orexin)拮抗劑、TNF (肺瘤壞死因子)激動(dòng)劑、CRF (促皮質(zhì) 激素釋放因子)激動(dòng)劑、CRFBP (促皮質(zhì)激素釋放因子結(jié)合蛋白)拮抗 劑、尿皮質(zhì)醇激動(dòng)劑、(33激動(dòng)劑、MSH(黑色素細(xì)胞刺激激素)激動(dòng)劑、 MCH (黑色素細(xì)胞濃集激素)拮抗劑、CCK (膽囊收縮素)激動(dòng)劑、血 清素再吸收抑制劑、血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑、混合的血清素和去曱腎上腺素化合物、5HT(血清素)激動(dòng)劑、鈴蟾肽激動(dòng)劑、促 生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH(促曱 狀腺激素釋放激素)激動(dòng)劑、UCP2或3 (解偶聯(lián)蛋白2或3)調(diào)節(jié)劑、 來普汀(leptm)激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑(溴隱亭、doprexin)、脂肪酶/淀 粉酶抑制劑、RXR (維甲酸類X受體)調(diào)節(jié)劑或TRp激動(dòng)劑。適合的抗肥胖癥藥包括來普汀、右旋安非他命、安非他命、芬氟拉 明、右芬氟拉明、西布曲明、奧利司他、馬吲哚和芬特明。適合的抗糖尿病藥包括胰島素、口服活性降血糖劑(Orally active hypoglycaemic agents)和GLP-1 (高血糖素樣肽-1 )衍生物(參見WO 98/08871 )?？诜钚越笛莿﹥?yōu)選地包括磺酰脲類、雙胍類、美格列奈類、葡 萄糖苷酶抑制劑、高血糖素拮抗劑(參見WO99/01423 ) 、 GLP-激動(dòng) 劑、鉀通道開放劑(參見W097/26265和WO99/03861 ) 、 DPP-IV ( 二 肽基肽酶-IV)抑制劑、參與糖異生和/或糖原分解刺激的肝酶的抑制劑、 葡萄糖攝取調(diào)節(jié)劑、改變脂質(zhì)代謝的化合物(例如抗高脂血?jiǎng)┖涂怪?劑)，降低食物攝入的化合物、RXR激動(dòng)劑和作用于p-細(xì)胞的ATP-依 賴性鐘通道的藥物和p塞唑烷二酮類(例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列 酮、羅格列酮)。與本發(fā)明化合物組合給藥的藥物還包括磺酰脲類(例如甲苯磺丁 脲、格列本脲、格列吡溱和格列齊特)、雙胍類(例如二甲雙胍)、美 格列奈類(例如瑞格列奈和色那列奈)、a-葡萄糖苷酶抑制劑(例如米 格列醇和阿卡波糖)、作用于|3-細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的藥物(例 如上述的磺酰脲類和瑞格列奈)和那格列奈。抗高脂血?jiǎng)┖涂怪獎(jiǎng)┌ㄔ灾鞍譇-I Milano、考來烯胺、考來 替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、tesaglitazar、 muraglitazar、 EML-4156、 LY-518674、 LY-519818、 MK-767、 Torcetrapib、 阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀 (cerivastin)、羅蘇伐他汀、匹伐他汀、阿昔莫司、依澤替米貝、普羅 布考、右旋甲狀腺素和煙酸。在另一實(shí)施方案中，本化合物與一種以上的上迷化合物組合給藥 (例如，與磺酰脲和二甲雙胍組合、與磺酰脲和阿卡波糖組合、與瑞格 列奈和二甲雙胍組合、與胰島素和石黃酰脲組合、與胰島素和二甲雙胍組合、或者與胰島素和洛伐他汀組合)。抗高血壓藥的實(shí)例包括(3-阻滯劑(例如阿普洛爾、阿替洛爾、噻嗎 洛爾、。引味洛爾、普萘洛爾和美托洛爾)、ACE (血管緊張素轉(zhuǎn)化酶) 抑制劑(例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、 p奎那普利和雷米普利)、鈣通道阻滯劑(例如硝苯地平、非洛地平、尼 卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地爾硫卓和維拉帕米)和a-阻滯劑(例 如多沙哇。秦、烏拉地爾、哌唑噢和特拉唑。秦)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物與一種或多種上述化合物和任選的一種或 多種其它藥物活性物質(zhì)的任何適合的組合均應(yīng)考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物具有至少0.1mg/L的水中溶解度，其在25°C 和pH 7.0處測定。更優(yōu)選的溶解度是至少0.5mg/L。甚至更優(yōu)選的溶解 度是至少lmg/L。再更優(yōu)選的溶解度是至少2mg/L。進(jìn)一步優(yōu)選的溶解 度是至少10mg/L。甚至進(jìn)一步優(yōu)選的溶解度是至少50mg/L。再進(jìn)一步 優(yōu)選的溶解度是至少200mg/L。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物具有低于5pM的ICso值，其通過PPAR 瞬時(shí)反式活化測定法測定。更優(yōu)選的該ICso值低于l)iiM。甚至更優(yōu)選的 該IC5o值低于500nM。再更優(yōu)選的該IC5o值低于100nM。進(jìn)一步優(yōu)選的 該1C50值低于50nM。甚至進(jìn)一步優(yōu)選的該IC5o值低于25nM。再進(jìn)一步 優(yōu)選的該IC5o值低于10nM。甚至再進(jìn)一步優(yōu)選的該ICso值低于5nM。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物具有低于1000g/mol的分子量。更優(yōu)選的 該分子量小于750g/mol。甚至更優(yōu)選的該分子量小于600g/mol。再更優(yōu) 選的該分子量小于550g/mol。進(jìn)一步優(yōu)選的該分子量小于500g/mol。甚 至進(jìn)一步優(yōu)選的該分子量小于400g/mol。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物在pH7.4處被離子化。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物在5.5-9的pH間僅具有一個(gè)離子化的羧酸 基團(tuán)。更優(yōu)選的該化合物在6-8的pH間僅具有一個(gè)離子化的羧酸基團(tuán)。 甚至更優(yōu)選的該化合物在6.5-7.5的pH間僅具有一個(gè)離子化的羧酸基 團(tuán)。再更優(yōu)選的該化合物在7.4的pH處僅具有一個(gè)離子化的羧酸基團(tuán)。優(yōu)選的是，本發(fā)明化合物在5.5-9的pH間為具有一個(gè)離子化胺基和 一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。更優(yōu)選的該化合物在6-8的pH間為 具有 一個(gè)離子化胺基和一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。甚至更優(yōu)選的 該化合物在6.5-7.5的pH間為具有一個(gè)離子化胺基和一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。再更優(yōu)選的該化合物在7.4的pH處為具有一個(gè)離子化 胺基和一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。 藥物組合物
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或者與可藥用載體或賦形劑組合，按單一或 多重劑量給藥。本發(fā)明的藥物組合物可以與可藥用栽體或稀釋劑以及其 他任意已知的助劑和賦形劑按照常規(guī)技術(shù)加以配制，所述常規(guī)技術(shù)例如 公開在Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton， PA, 1995中的那些。組 合物可以常規(guī)劑型存在，例如膠囊劑、片劑、氣霧劑、溶液、混懸液或 局部用藥劑型。
典型的組合物包括本發(fā)明化合物或其可藥用酸加成鹽以及可藥用 賦形劑，所述賦形劑可以是栽體或稀釋劑，或者是被載體稀釋的，或者 是被載體包封的，并且該栽體可以是膠嚢、藥嚢、紙或其他容器的形式。 在制備組合物時(shí)，可以使用用于藥物組合物制備的常規(guī)工藝。例如，通 常將活性化合物與載體混合，或者用栽體稀釋，或者包封在栽體內(nèi)，該 栽體可以是安瓿、膠嚢、藥嚢、紙或其他容器的形式。當(dāng)載體充當(dāng)稀釋 劑時(shí)，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，充當(dāng)活性化合物的栽體、賦 形劑或介質(zhì)。活性化合物可以被吸附在粒狀固體容器上，例如藥嚢。一 些適合的栽體實(shí)例是水、鹽溶液、醇類、聚乙二醇類、多羥基乙氧基化 茺麻油、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土 (term alba)、蔗糖、環(huán) 糊精、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬 脂酸或纖維素的低級(jí)烷基醚類、硅酸、脂肪酸類、脂肪酸胺類、脂肪酸 單甘油酯類和二甘油酯類、季戊四醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯、羥曱基纖 維素和聚乙烯吡咯烷酮。類似地，載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的 任意持續(xù)釋放的材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，其可以 單用或者與蠟混合。制劑還可以包括濕潤劑、乳化與懸浮劑、防腐劑、 甜味劑或矯味劑。本發(fā)明的制劑可以經(jīng)過本領(lǐng)域熟知方法被配制成在對(duì) 患者給藥后提供活性成分的快速、持續(xù)或延緩釋放。
可以將藥物組合物滅菌，如果需要的話，與助劑、乳化劑、影響滲 透壓的鹽、緩沖劑和/或著色物質(zhì)等混合，它們不會(huì)與活性化合物發(fā)生有 害的反應(yīng)。
給藥的途徑可以是任意途徑，以有效地轉(zhuǎn)運(yùn)活性化合物至適當(dāng)或所需的作用部位，例如口服，經(jīng)鼻，肺，透皮或腸胃外途徑例如直腸、藥 庫、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼科溶液或軟膏劑形式，口 服途徑是優(yōu)選的。
如果將固體載體用于口服給藥，那么可以將制劑壓片、以粉末或顆 粒形式置于硬膠嚢內(nèi)或者它可以是錠劑或糖錠的形式。如果使用液體栽 體，那么制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠嚢劑或無菌可注射液體的 形式，例如水性或非水性液體混懸液或溶液。
就鼻給藥而言，制劑可以含有溶解或懸浮在液體栽體、特別是水性 栽體中的式I化合物，用于氣霧劑用藥。載體可以含有添加劑，例如增 溶劑如丙二醇，表面活性劑，吸附增強(qiáng)劑如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)
糊精，或防腐劑如對(duì)羥基苯曱酸酯。
就腸胃外用藥而言，特別適合的是可注射的溶液或懸液，優(yōu)選為水 溶液，其中活性化合物溶解在多羥基化蓖麻油中。
含有滑石和/或碳水化合物載體或粘合劑等的片劑、錠劑或膠襲劑特 別適合于口服用藥。片劑、錠劑或膠嚢劑優(yōu)選的載體包括乳糖、玉米淀 粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以采用甜化載體的情況下，可以使用糖漿劑或 酏劑。
如果需要，本發(fā)明的藥物組合物可以包含本發(fā)明化合物與其他藥理 活性物質(zhì)例如上述那些的組合。
本發(fā)明化合物可以在對(duì)需要治療、預(yù)防、消除、減輕或改善與血糖 相關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物、尤其是人給藥。這類哺乳動(dòng)物也包括動(dòng)物，即 馴養(yǎng)的動(dòng)物如家庭寵物，和非馴養(yǎng)的動(dòng)物如野生動(dòng)物。
本發(fā)明化合物在寬泛的劑量范圍內(nèi)都是有效的。典型的口服劑量在
約0.001至約100mg/kg體重每天的范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.01至約50mg/kg 體重每天，更優(yōu)選約0.05至約10mg/kg體重每天，按一劑或多劑給藥， 例如1至3劑。精確的劑量將取決于給藥的頻率與方式，受治療者的性 別、年齡、體重與一般條件，所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，和任何所要 治療的伴發(fā)疾病，以及其他為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的因素。
借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，制劑可以適宜地呈現(xiàn)單元?jiǎng)┬汀?供每天口服給藥一次或多次、例如每天1至3次的典型單元?jiǎng)┬涂梢院?有0.05至約1000mg，優(yōu)選約0.1至約500mg,更優(yōu)選約0.5mg至約 200mg。定義
本文所述全部文獻(xiàn)以其整體通過引用并入本文。 "取代的，，表示一個(gè)或多個(gè)氫原子被指定的取代基取代。僅藥學(xué)穩(wěn)
定的化合物欲意被涵蓋。
當(dāng)提供了定義的實(shí)例時(shí)，該定義并不限于具體實(shí)施例。
本發(fā)明包括提出的化合物中出現(xiàn)的原子的全部同位素。同位素包括
具有相同原子數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。以一般實(shí)例和非限制性的方
式，氫的同位素包括氖和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
當(dāng)將O或S分別列為取代基氧代和硫代是時(shí)，其意味著碳原子被O 或S取代。例如如果烷基被O取代，則形成醚。優(yōu)選的不形成雜原子-雜原子鍵例如O-O、 O-S、 O-N、 S-S和S-N。
"烷基"包括直鏈和分支的烷基，其具有指定數(shù)目的碳原子(例如 、2、 3、 4、 5、 6、 7或8)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基2-曱基-丁基和2-乙基-丁基。
"烯基"包括直鏈和分支的烯基，其具有指定數(shù)目的碳原子(例如 2、 3、 4、 5、 6、 7或8)。烯基的實(shí)例包括乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯 基、l-丁烯基、2-丁烯基和2-甲基-丁烯基。
"炔基"包括直鏈和分支的炔基，其具有指定數(shù)目的碳原子(例如 2、 3、 4、 5、 6、 7或8)。炔基的實(shí)例包括乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔 基、l-丁炔基、2-丁炔基和2-曱基-丁炔基。
"芳基"包括笨基、萘基、芴、蒽、菲基、奧基(azulenyl)和部 分飽和的雙環(huán)碳環(huán)。該部分飽和的雙環(huán)碳環(huán)包括8、 9、 10、 11或12個(gè) 碳原子，優(yōu)選8、 9或10個(gè)碳原子。部分飽和的雙環(huán)碳環(huán)的實(shí)例包括 1,2，3,4-四氫萘基、茚滿基、茚基、1，2，4a,5,8,8a-六氫萘基和1，3a-二氫并 環(huán)戊二烯。優(yōu)選的芳基是笨基。
"環(huán)烷基，，表示具有指定碳原子數(shù)目的環(huán)，并且在碳原子之間僅有 單鍵,，環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。 優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)戊基和環(huán)己基。
"雜芳基"表示單-、二-或三環(huán)，其包括碳原子和1至5個(gè)雜原子， 其中所述雜原子選自氧、氮和硫。如果存在硫，則其可為單-或二-氧化 的。如果存在氮，則其可為N、 NH或取代的N。該雜環(huán)可以是通過碳 或氮原子連接的，除了連接所述氮原子會(huì)導(dǎo)致四價(jià)氮之外。如杲該雜芳基是二環(huán)，則一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以有雜原子存在。如果該雜芳基是三環(huán)， 則一個(gè)、兩個(gè)或全部三個(gè)環(huán)可以有雜原子存在。如果雜環(huán)是單環(huán)，則該 環(huán)為芳香族的(例如完全不飽和的)。如果該雜芳基是二環(huán)或三環(huán)，則 至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。
"雜芳基"的實(shí)例是吡咯基(例如吡咯小基、吡咯-2-基、p比咯-3-基)、呋喃基(例如呋喃-2-基、呋喃-3-基)、瘞吩基(例如p塞吩-2-基、 噻吩-3-基)、嗯唑基(例如嗯唑-2-基、嗯唑-4-基、嗯峻-5-基)、p塞p坐 基(例如噻唑-2-基、噢唑-4-基、漆唑-5-基)、咪嗤基(例如咪哇-2-基、 口米口坐-4-基、。米。坐-5-基)、外匕嗤基(例如p比哇-l-基、p比p生-3-基、。比"坐-5-基)、異嗯唑基(例如異嗎唑-3-基、異3悉唑-4-基、異嗯唑-5-基)、異 噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異漆唑-5-基)、1，2,3-三唑基
(例如1，2,3-三唑-卜基、1,2，3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基)、1,2,4-三喳 基(例如1,2，4-三唑-1-基、1，2,4-三唑-3-基、，2,4-三唑-5-基)、1,2,3-口惡 二唑基(例如1,2,3-應(yīng)二唑-4-基、1,2,3-i憑二唑-5-基)、1,2,4-噪二唑基
(例如1,2,4-嗯二唑-3-基、1,2，4-嗯二唑-5-基)、1,2，5-嗯二唑基(例如 1，2，5-巧悉二唑-3-基、1，2,5《悉二唑-4-基)、1,3,4-巧悉二唑基(例如1，3,4-應(yīng) 二唑-2-基、1,3，4-嗯二唑-5-基)、1，2，3-噻二唑基(例如1,2,3-噢二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基)、1,2,4-噻二唑基(例如1,2，4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、1，2,5-噻二唑基(例如1,2，5-噻二唑-3-基、1,2,5-噢二唑-4-基)、1，3，4-噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑-2-基、1，3,4-噻二唑-5-基)、 四唑基(例如四唑-l-基、四哇-5-基)、他喃基(例如吡喃-2-基)、他 啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基)、噠。秦基(例如噠。秦-2-基、噠嗪-3-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基)、 吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1，3,5-三嗪基、噻二嗪基、氮雜卓 基、吖辛基(azocinyl， azecinyl)、吲哚基(例如吲咮-l-基、口引咮-2-基、 吲哚-3-基、吲咪-5-基)、異吲哚基、苯并呋喃基(例如苯并[b]呋喃-2-基、 笨并[b]呋喃-3-基、笨并[b]呋喃-5-基、笨并[c]呋喃-2-基、苯并[c] 呋喃-3-基、笨并[c]呋喃-5-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2-基、 笨并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-5-基、笨并[c]噻吩-2-基、苯并
噻吩-3-基、苯并[c]噻吩-5-基)、吲唑基(例如吲唑-l-基、卩引唑-3-基、卩引唑-5-基)、吲嗪基(例如吲嗪-l-基、吲嗪-3-基)、苯并吡喃基(例如笨并[b] 吡喃-3-基、笨并[b]吡喃-6-基、苯并[cp比喃-1-基、苯并[c]吡喃-7-基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-l-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、 苯并噻唑基(例如苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-5-基)、苯并異漆唑基、苯 并o惡唑基、笨并異嗯唑基、苯并P惡嗪基、笨并三唑基、萘啶基(例如 1，8-萘啶-2-基、1,7-萘啶-2-基、1,6-萘咬-2-基)、酞。秦基(例如酞溱小 基、酞嗪-5-基)、蝶啶基、嘌呤基(例如嘌呤-2-基、噪呤-6-基、噪呤-7-基、喋呤-8-基、噤呤-9-基)、喹唑啉基(例如"lr唑啉-2-基、*唑啉-4-基、喹唑啉-6-基)、噌啉基、喹啉基(例如喹啉-2-基、*啉-3-基、唾 啉-4-基、喹啉-6-基)、異喹啉基(例如異喹啉-l-基、異<#啉-3-基、異 喹啉-4-基)、喹噪啉基(例如喹嗯啉-2-基、喚P惡啉-5-基)、吡咯并吡 啶基(例如吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,、c]吡啶基、吡咯并[3,2-c] 吡啶基)、呋喃并吡啶基(例如呋喃并[2,3-b]吡啶基、呔喃并〖2,3-c〗他 啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基)、噻吩并吡啶基(例如漆吩并[2，3-b]吡。定 基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并[3，2-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例 如咪唑并[4,5-b]他啶基、咪唑并[4,5-c]p比啶基、咪唑并[l,5-a]吡咬基、咪 唑并[l,2-a]吡啶基)、咪唑并嘧啶基(例如咪唑并卩，2-a]嗜咬基、咪唑 并[3,4-a]嘧咬基)、吡唑并吡啶基(例如吡唑并[3,4-b]p比。定基、吡唑并[3，4-c] 葉匕口定基、他唑并[1,5-3〗吡啶基)、他唾并嘧-定基(例如吡唑并[l，S-a]嘧 啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基)、p塞唑并吡啶基(例如漆唑并[3,2-d]吡。定 基)、噻唑并嘧啶基(例如噻唑并[5,4-d]嘧啶基)、咪唑并p塞唑基(例 如咪唑并[2,l-b]噻唑基)、三哇并吡"定基(例如三唑并[4，5-b]p比口定基)、 三唑并嘧啶基(例如8-氮雜嘌呤基)、寸唑基(例如呼唑-2-基、^唑-3-基、咔唑-9-基)、吩P惡嗪基(例如吩嗯。秦-10-基)、吩溱基(例如吩。秦 -5-基)、吖啶基(例如吖啶-9-基、吖啶-10-基)、吩p塞噪基(例如吩p塞 嗪-10-基)、。卡啉基(例如吡啶并[3,4-b]吲哚-卜基、吡啶并[3,4-1)]。引咮-3-基)、菲羅啉基(例如菲羅啉-5-基)、吡咯啉基、吡唑啉基、咪唑啉基 (例如4，5-二氫咪唑-2-基、4,5-二氫咪唑-1-基)、二氫吲咮基(例如2，3-二氬吲哚-l-基、2,3-二氫吲哚-5-基)、二氫苯并呋喃基(例如2,3-二氬 笨并-[b]呋喃-2-基、2,3-二氫苯并[b]呋喃-4-基)、二氫笨并噻吩基(例 如2,3-二氫苯并-[b]噻吩-2-基、2,3-二氬苯并[b]逸吩-5-基)、4,5,6,7-四 氫笨并[b]呋喃-5-基)、二氫苯并吡喃基(例如3,4-二氪苯并[1)]。比喃-3-基、3，4-二氫笨并[b]吡喃-6-基、3,4-二氫笨并[c]吡喃-〗-基、二氫笨并[c] p比喃-7-基)、p惡唑啉基(例如4，5-二氫。惡唑-2-基、4,5-二氪嗯唑-4-基、4，5-二氫嗯、唑-5-基)、異巧悉唑啉基、oxazepinyl、四氫-吲唑基(例如4,5,6,7-四氫吲唑-l-基、4,5，6,7-四氫吲唑-3-基、4,5，6,7-四氫吲唑-4-基、4,5，6,7-四氫吲唑-6-基)、四氫笨并咪唑基(例如4，5,6,7-四氫苯并咪唑-1-基、 4，5，6,7-四氬苯并咪唑-5-基)、四氫咪唑并[4,5-cp比啶基(例如4，5,6，7-四氫咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基、4,5，6,7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基、 4，5,6,7-四氬咪唑并[4,5-0|吡啶-6-基)、四氫咬啉基(例如1，2，3，4-四氬喹 啉基、5，6,7,8-四氫*啉基)、四氫異喹啉基(例如1,2,3,4-四氫異喹啉 基、5,6，7，8-四氪異*啉基)、四氬會(huì)嗯啉基(例如1,2，3，4-四氫喹嗯啉 基、5，6，7,8-四氫唾嗯啉基)、螺[異會(huì)啉-3,l'-環(huán)己烷]-l-基、螺[哌口定-4,l'-苯并[c]噻吩]-l-基、螺[哌啶-4，l'-笨并[c]呋喃]-l-基、螺[哌啶-4,3'-苯并[b] p夫喃]-l-基、螺[哌啶-4，3'-香豆素]-l-基。優(yōu)選的雜芳基是吡啶基。"雜芳基，，的其它實(shí)例是呋喃基、p塞吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑 基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠溱基、異噻唑基、異噪、唑基、 f惡唑基、3悉二峻基、噻二唑基、喹啉基、異唾啉基、喹唑啉基、喹噪、啉 基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、蝶啶基和嘌呤基。"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"(雜環(huán))表示單-、二-或三環(huán)，其包括碳原 子和1至4個(gè)雜原子，其中所述雜原子選自氧、氮或疏。如果存在硫， 則其可以是S、 S(0)或S(0)2。如杲存在氮，則其可以是N、 NH、 取代的N或N-氧化物。該雜環(huán)是飽和的或部分飽和的環(huán)。該雜環(huán)的0-2 個(gè)CH2基團(tuán)可被C (0)取代。該雜環(huán)可以通過碳或氮原子連接，除了 連接所述氮原子會(huì)導(dǎo)致四價(jià)氮之外。如果該雜芳基是二環(huán)，則一個(gè)或兩 個(gè)環(huán)可以有雜原子存在。如果該雜芳基是三環(huán)，則一個(gè)、兩個(gè)或全部三 個(gè)環(huán)可以有雜原子存在。"雜環(huán)"的實(shí)例是氮丙啶基(例如氮丙啶-l-基)、氮雜環(huán)丁烷基(例 如氮雜環(huán)丁烷-l-基、氮雜環(huán)丁烷-3-基)、環(huán)氧丙烷基、吡咯烷基(例如 吡咯烷小基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷小 基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基)、噪唑烷基(例如P惡唑烷-2-基、嗯唑 烷-3-基、憑唑烷-4-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、 噻唑烷-4-基)、異漆唑烷基、哌啶基(例如哌啶-l-基、哌啶-2-基、哌 咬-3-基、哌啶-4-基)、高哌。定基(例如高哌啶-l-基、高味咬-2-基、高 哌啶-3-基、高哌啶-4-基)、哌口秦基(例如哌。秦-l-基、哌溱-2-基)、嗎 啉基(例如嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基)、硫嗎啉基(例如硫嗎啉-2-基、疏嗎啉-3-基、硫嗎啉-4-基)、1-氧代-硫嗎啉基、l,l-二氧代-硫嗎啉、四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基)、四氫噻吩 基、四氫-l，l-二氧代p塞吩基、四氫吡喃基(例如2-四氫吡喃基)、四氫 噻喃基(例如2-四氫噻喃基)、1，4-二嗯烷基、1,3-二3悉烷基、八氬吲哚 基(例如八氬吲哚-l-基、八氫吲哚-2-基、八氫吲哚-3-基、八氫吲哚-5-基)、十氫喹啉基(例如十氬喹啉-卜基、十氫喹啉-2-基、十氫喹啉-3-基、十氫喹啉-4-基、十氫喹啉-6-基)、十氫喹嗯啉基(例如十氫喹嗯啉 -l-基、十氫喹嗯啉-2-基、十氫喹嗯啉-6-基)、3-氮雜二環(huán)并[3.2.2]壬基、 2-氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚基、3-氮雜二環(huán)并[3丄0]己基、2，5-二氮雜二環(huán)并 -[2.2.1]庚基、阿托品基、托品基、奎寧環(huán)基(qmnuclidinyl) 、 1,4-二氮 雜二環(huán)并[2.2.2]辛基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸基(例如1,4-二氧雜螺[4.5]癸 -2-基、1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基(例 如1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)、 8-氮雜螺[4.5]癸基(例如8-氮雜螺[4.5]癸-l-基、8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)、 2-氮雜螺[5.5]十一烷基(例如2-氮雜螺[5.5十一烷-2-基)、2,8-二氮雜-螺[4.5]癸基(例如2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)、 2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷基(例如2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基)、1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸基(例如1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-1-基、1,3,8-三氮雜螺[4.5] 癸-3-基和1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸-8-基)。"雜環(huán)"的優(yōu)選實(shí)例是吡咯烷基、吡咯啉基、四氫呋喃基、二氫呋 喃基、四氫蓬吩基、二氫嚷喻基、咪哇烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡 唑啉基、逃唑烷基、嗯唑啉、異嗯唑烷基、異嗯唑啉、噻嗯唑烷基、噻 f惡唑啉、異噻，惡唑烷基、異魂、唑啉、三唑烷基、三唑啉基、四唑烷基、 四唑啉基、四氫吡喃基、二氫他喃基、吡喃、哌啶基、哌喚基、高哌嗪 基、嗎啉基。優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)是哌啶基和嗎啉基。"治療有效量，，欲意包括本發(fā)明化合物的一種量，在單獨(dú)或組合給 藥以激活葡萄糖激酶時(shí)該量是有效的。"治療(Treating)"或"治療(treatment)"涵蓋治療哺乳動(dòng)物尤 其是人的疾病狀態(tài)，并且包括(a)防止疾病狀態(tài)在哺乳動(dòng)物中發(fā)生， 尤其是，當(dāng)該哺乳動(dòng)物被疾病狀態(tài)易感但尚未診斷為已感染該疾病狀態(tài) 時(shí)；(b)抑制疾病狀態(tài)，例如阻止或延緩其發(fā)展；和/或(c)緩解疾病 狀態(tài)，例如引起疾病狀態(tài)本身或該疾病狀態(tài)的某些癥狀的消可藥用包括可藥用酸加成鹽，可藥用堿加成鹽，可藥用金屬鹽、銨 鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。適合的無機(jī)酸 的代表性實(shí)例包括鹽酸、氪溴酸、氬碘酸、磷酸、硫酸和硝酸。適合的 有機(jī)酸的代表性實(shí)例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、笨 甲酸、肉桂酸、枸櫞酸、富馬酸、乙醇酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙 二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙 磺酸、酒石酸、抗壞血酸、樸酸、雙亞曱基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、椋櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)-氨基 苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)-曱苯磺酸、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高 氯酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、甘油磷酸鹽和酮 戊二酸鹽?？伤幱脽o機(jī)或有機(jī)酸加成鹽的進(jìn)一步實(shí)例包括列舉在J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2中的可藥用鹽，該文獻(xiàn)通過引用并入本文。金 屬鹽的實(shí)例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋅鹽、鈣鹽等。胺和有機(jī)胺 的實(shí)例包括銨、甲胺、二曱胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、丁胺、 四曱胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、膽石咸、N,N'-二節(jié)基乙二胺、N-節(jié)基苯乙胺、N-甲基-D-葡糖胺和胍。陽離子性氨基 酸的實(shí)例包括賴氨酸、精氨酸和組氨酸?？伤幱名}是這樣制備的，即在溶劑(例如乙醚、THF、曱醇、叔丁 醇、二噪、烷、異丙醇、乙醇等)中，使式I化合物與1至4當(dāng)量的堿(例 如氫氧化鈉、曱醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、氬氧化鈣、氫氧化鎂等)反 應(yīng)?？梢允褂萌軇┑幕旌衔?。還可以使用有機(jī)堿，例如賴氨酸、精氨酸、 二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等?；蛘?，在適用時(shí)，酸加成鹽都 可以通過在溶劑(例如乙酸乙酯、乙醚、醇類、丙酮、THF、 二嗯烷等) 中用酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、 乙酸、枸櫞酸、馬來酸、水楊酸、羥萘?xí)跛?、抗壞血酸、棕櫚酸、琥?酸、笨甲酸、苯磺酸和酒石酸)進(jìn)行處理而制得。還可以使用溶劑的混 合物。構(gòu)成本發(fā)明一部分的化合物的立體異構(gòu)體可以這樣制備，即在制備 過程的可能之處使用反應(yīng)物的單一對(duì)映異構(gòu)型，或者在試劑或催化劑的 單一對(duì)映異構(gòu)型的存在下進(jìn)行反應(yīng)，或者通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體 混合物。有些優(yōu)選的方法包括微生物拆分法、酶拆分法，將與手性酸(例 如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等)或者與手性堿(只要適合，例如馬錢子堿、(R)-或(S)-苯乙胺、金雞納生物堿和它們的衍生物等) 所生成的非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分開。常用的方法由Jaques等編輯在 "Enantiomers, Racemates and Resolution" ( Wiley Interscience, 1981) 中。更具體地，通過用手性的胺、氨基酸、從氨基酸衍生的氨基醇進(jìn)行 處理，可以將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)酰胺的1:1混合物；可以 采用將酸轉(zhuǎn)化成酰胺的常規(guī)反應(yīng)條件；可以通過分級(jí)結(jié)晶法或色語法分 離非對(duì)映異構(gòu)體，通過水解純的非對(duì)映異構(gòu)酰胺可以制備式I化合物的 立體異構(gòu)體。本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物的前體藥物，它們?cè)诮o藥后經(jīng)歷代謝過 程的化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后變?yōu)榛钚运幚砦镔|(zhì)。 一般來說，這類前體藥物將是 本發(fā)明化合物的功能衍生物，它們?nèi)菀自隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。關(guān) 于適合的前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)工藝已被描迷，例如在 "Design of Prodrugs" ， ed.h。 Bundgaard, Elsevier, 1985中。根據(jù)以下實(shí)施例，將更好地理解本發(fā)明，以下實(shí)施例是為了說明的 目的非用于限制后文權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明。實(shí)施例涉及空氣敏感試劑的所有反應(yīng)是在氮?dú)庀率褂米⑸淦?隔膜帽 (syringe-septum cap )技術(shù)進(jìn)行的。通過用熱噴槍加熱將玻璃器具干燥。 使用MgS04來干燥溶液。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空下除去溶劑。用Buchi 535 記錄熔點(diǎn)。分別在400和300MHz處用四曱基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)， 使用Bruker AMX 400和Bruker DRX 300儀記錄NMR波鐠。偶合常 數(shù)(J)以Hz給出。 材料試驗(yàn)化合物被合成，或者當(dāng)商業(yè)可得時(shí)它們購自Aldrich、 Specs、 Maybridge或Bionet。對(duì)于合成的化合物，合成以及測定化合物性質(zhì)的 操作在實(shí)施例中描述u在實(shí)施例中未描述合成方法的全部化合物均為商 業(yè)可得的，并且已購買或通過文獻(xiàn)所述的標(biāo)準(zhǔn)方法合成。一般操作如下方案1<formula>formula see original document page 61</formula>方案2:<formula>formula see original document page 61</formula><formula>formula see original document page 62</formula>通過經(jīng)典Mitsunobu反應(yīng)，或者通過可在酚和烷基卣化物(或者甲 磺酸的、三氟乙酸的(triflate)、曱苯磺酸的烷基酯或類似物)之間進(jìn) 行的反應(yīng)，可以將合成具有R1=H、 R2=Br和羧酸酯基團(tuán)的式I中間體 (例如[4- (3-溴-5-羥基-笨基硫烷基)-2-曱基-笨氧基]-乙酸乙酯)轉(zhuǎn)化 成一種新的式I中間體(其中的X1-R1形成醚或石危醚基團(tuán)并且R二Br)。 通過經(jīng)典的Sonogashira、 Heck或Suzuki偶合方案可以將該新的中間體 轉(zhuǎn)化成一個(gè)新的中間體(其中的R2是-OC-Rh、 -(^1=<^-1^1或者取代 或未取代的芳基或雜芳基)。還可能以相反的方式進(jìn)行該反應(yīng)，即首先 進(jìn)行Sonogashira、 Heck或Suzuki偶合，接著進(jìn)行如上所述的醚形成反 應(yīng)。權(quán)利要求的化合物還可以如[4- (3-溴-5-環(huán)丙基甲氧基-苯基硫烷基) -2-曱基-笨氧基]-乙酸乙酯所述進(jìn)行，即通過將例如1,3-二溴-5-環(huán)丙基曱 氧基-苯或另 一取代的二溴-苯基醚與(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯或另一取代的巰基苯縮合。通過從I的各酯，經(jīng)過經(jīng)典的酯水解，所形 成的中間體可以被轉(zhuǎn)化成權(quán)利要求的化合物。一般操作(A ) HPLC系統(tǒng) HPLC方法ARP-純化是在Gilson系統(tǒng)(4 Gilson 306泵，Gilson 155檢測器，Gilson reodyne手動(dòng)注射，Gilson 8UC混合物和Gilson 202級(jí)分收集器)上進(jìn) 行的，使用Phenomenex RP synergi-MAX柱(3 jum， 30 mm x 250 mm )， 配以梯度洗脫，5%至100%溶劑B (乙腈)/溶劑A (水)，在40min內(nèi)， 60mL/min, 210nm檢測，室溫。將合并的級(jí)分在真空中蒸發(fā)至干燥，或 者在真空中蒸發(fā)直到除去MeCN,然后冷凍并冷凍干燥。HPLC方法BRP-純化是在Gilson系統(tǒng)(3 Gilson 306泵，Gilson 170 DAD檢測器 和Gilson 215液體處理器)上進(jìn)行的，使用Waters X-terra RP (0 pm， 30 mm x 150 mm )，配以梯度洗脫，5%至95%溶劑B ( 0.050/。 TFA，在 乙腈中)/溶劑A(0.05。/oTFA,在水中),在15min內(nèi)，40mL/min， 210nm 檢測，室溫。將合并的級(jí)分在真空中蒸發(fā)至干燥，或者在真空中蒸發(fā)直 到除去MeCN,然后冷凍并冷凍干燥。HPLC-MS (系統(tǒng)1 )RP-分析是在Agilent HPLC系統(tǒng)(1100脫氣機(jī)，1100泵，1100進(jìn) 樣器和1100 DAD)上進(jìn)行的，配以 一套Agilent MS檢測系統(tǒng)Model VL (MW 0-1000 )和一套S.E.DE.R.E Model Sedex 55 ELS檢測系統(tǒng)，使用 Waters X-terra MS CI8柱(5 |xm， 3.0 mm x 50 mm ),配以梯度洗脫， 5%至95%溶劑B ( 0.05% TFA，在乙腈中)/溶劑A ( 0.05% TFA,在水 中)，在3min內(nèi),2.7mL/min。薄層色譜法是在Merck DC-Alufolien,硅膠60 F254上進(jìn)行的，通過 UV254對(duì)各組分顯影?？焖偕t法是使用粒度0.04-0-063的珪膠Merck 60 和Quad 12/25快速系統(tǒng)進(jìn)行的。3，5-二溴苯酚是通過Yang, etal., Synth Commun; 2003, 33, 19, 3317-3326所述制備的。中間體[4_ (3-溴-5-羥基-節(jié)基硫烷基)-2-曱基-笨氣基]-乙酸乙酯步驟A:叔丁基-(3,5-二溴-苯氧基)-二曱基-曱硅烷將3,5-二溴苯酚(59.6mmol; 15g )和咪唑(65.5mmol; 4.5g)溶于 二氯甲烷(150mL)，再加入叔丁基-二甲基甲硅烷基氯化物(65.5mmol; 9.9g)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，用乙醚稀釋，過濾。將該 有機(jī)溶液用飽和氯化銨、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，干燥，蒸發(fā)至干燥。 產(chǎn)率22g。 HPLC-MS: m/z: 366.9 (M+) ; Rt: 3.09min。步驟B: 3-溴-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯曱醛在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將叔丁?(3,5-二溴-笨氧基) -二甲基-甲硅烷(22g; 60.08mmo1)溶于THF ( 200mL )。將該混合物 冷卻至-78。C，再加入n-BuLi ( 1.6N,在己烷中；41.25mL; 66.09誦o1), 同時(shí)將溫度維持在-60至-78。C間。將該混合物攪拌15min,加入DMF (4.83g; 66.08mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌lh,加入甲醇(5mL)，接 著加入飽和氯化銨。加入乙酸乙酯(200mL)，將有機(jī)相從水相中分離。將有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色語法(庚烷二氯甲烷(l:l)純化。產(chǎn)率7g。 HPLC-MS: m/z: 317.0 (M+l); Rt: 2.7min。步驟C: [3-渙-5-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基)-苯基]-曱醇將3-溴-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯甲醛(7g， 22.2mmo1) 溶于THF,加入硼氫化鈉(0.92g; 24.4mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌2h,再加入水，將該反應(yīng)混合物部分蒸發(fā)除去THF。加入乙酸乙 酯，分離各相。將有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率6.4g; HPLC-MS: m/z: 317.0 (M+) ; Rt: 2.37min。步驟D: {4-[3-溴-5-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基)-千基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯將[3-溴-5-(叔丁基-二曱基-甲硅烷基氧基)-苯基]-甲醇(6.4g; 20.17誦o1)和(4-巰基-2-曱基-苯氧基)-乙酸乙酯(5.02g; 22.19薩o1) 溶于THF ( 200mL)。加入三丁基膦(8.15g; 40.34mmo1)和(偶 氮二羰基)二哌啶(10.17g; 40.34mmo1)，再在室溫下將反應(yīng)混合物攪 拌14h。將水和乙酸乙酯加至該反應(yīng)混合物中。相分離。將有機(jī)相用水 洗滌，干燥，蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色語法(庚烷二氯甲烷U:1))純化。產(chǎn)率8g; 80%。 HPLC-MS: m/z: 527.0 (M+l); Rt: 3.10min。 步驟E: [4- (3-溴-5-輕基-千基硫烷基)-2-曱基-笨氧基]-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦4-[3-溴-5-(叔丁基-二甲基-曱硅烷基氧基)-芐基硫 烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯(7g, 13.3mmo1)溶于THF。加入1N 氟化四丁基銨/THF ( 15mL),再在6(TC下將反應(yīng)混合物攪拌2h。將飽 和碳酸氬鈉和水與乙酸乙酯一起加入，分離有機(jī)相。將有機(jī)相用水洗滌， 干燥，蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率3.2g。 HPLC-MS: m/z: 435.4 ( M+Na); Rt: 2.22min。[4- ( 3-溴-5-輕基-苯基硫烷基)-2-氯-笨氧基]-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦?2-氯-4-巰基-笨氧基)-乙酸乙酯(3g; 12.16mmo1)、 二溴-苯酚(3.67g; 14.59mmo1)、三(二亞爺基丙酮)二鈀(O) ( 0.45g; 0.49mmo1)和l,l'-二- ( 二苯膦)二茂鐵(0.40g; 0.73隱o1)加至干反 應(yīng)燒瓶中。加入三乙胺(6.74mL， 48.64mmo1)和NMP U0mL),再 將該反應(yīng)混合物在微波爐中在100。C下攪拌lh。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混 合物，再將該乙酸乙酯相用5%枸櫞酸水溶液洗滌兩次。將有機(jī)相干燥， 再在真空下蒸發(fā)u將粗制反應(yīng)混合物通過快速色譜法(二氯曱烷—二氯 曱烷乙酸乙酯(1:1 ))純化。產(chǎn)率1.8gu HPLC-MS: m/z: 441.2( M+Na);Rt: 2.34min。[4- ( 3-溴-5-羥基-苯基硫烷基)-2-曱基-笨氣基卜乙酸乙酯
在氮?dú)夥障聦?2-曱基-4-巰基-苯氧基)-乙酸乙酯(6g; 26.51 mmol)、 二溴-苯酚(8.68g; 34.47mmo1)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0 ) ( 0.97g; r06mmo1)和l,l'-二- ( 二苯膦)二茂鐵(0.88g; 1.59mmo1)加至干反 應(yīng)燒瓶中。加入三乙胺(10.73mL, 106mmo1)和NMP (20mL)，再將 該反應(yīng)混合物在微波爐中在05。C下攪拌1h。將5%枸櫞酸水溶液 (150mL)加至該反應(yīng)混合物中，將其用乙酸乙酯萃取(4X100mL)。 將合并的有機(jī)相用水(30mL)洗滌兩次，干燥，在真空中蒸發(fā)。將粗制 反應(yīng)混合物通過快速色譜法(庚烷乙酸乙酯(10:1—7:3)純化。產(chǎn)率 6.5g。 HPLC-MS: m/z: 397.3 (M+) ; Rt: 2.33min。{4-[3-溴-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基硫烷基]-2-氯-苯氧基卜乙酸乙酯<formula>formula see original document page 67</formula>在千燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將[4- (3-溴-5-羥基-苯基硫烷 基)-2-氯-苯氧基]-乙酸乙酯(1.7g; 4.07mmo1) 、 N- (3-羥丙基)嗎啉 (0.59g; 4.07mmol)和三丁基膦(Ug; 7.33誦o1)溶于THF ( 100mL)。 將溶解于THF( 50mL)中的l,l'-(偶氮二羰基)二哌。定(1.85g; 7.33mmol )加至該反應(yīng)混合物中，將其在室溫下攪拌16h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干 燥，再通過快速色語法(乙酸乙酯庚烷)純化。產(chǎn)率l.lg。 HPLC-MS: m/z: 544.0 (M+) ; Rt: 1.78min。{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5-羥基-苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸<formula>formula see original document page 68</formula>在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-羥基-苯基硫烷基)-2-氯-笨氧基]-乙酸乙 酯(l.lg; 2.63mmo1) 、 4-氯苯乙炔(1.08g; 7.9mmo1) 、 二 (三苯膦) 4巴UI)氯化物(0.15g; 0.21mmo1)和碘化銅(0.03g; 0.16mmo1)溶于 三乙胺(5mL)和DMF ( 5mL )的混合物中。將反應(yīng)混合物在微波中在 100。C下反應(yīng)lh。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再在5%枸櫞酸水溶液和乙 酸乙酯之間分配。將有機(jī)相千燥，再蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色 譜法(乙酸乙酯庚烷1:3)純化。產(chǎn)率l.lg。 HPLC-MS: m/z: 473.3 (M+ ) ; Rt: 2.76min。[4- (3-羥基-5-笨基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-羥基-苯基硫烷基)-2-甲基-笨氧基]-乙酸乙酯(3g; 7.55mmol) 、 3-苯基-l-丙炔(2.63g; 22.65mmo1) 、 二 (三 笨膦)4巴(II)氯化物(0.42g; 0.60mmol)和碘化銅(0細(xì)g; 0.45mmo1) 溶于三乙胺(3mL)和DMF ( 6mL )的混合物中。將反應(yīng)混合物在微波 中在IO(TC下反應(yīng)llh。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再在5%枸櫞酸!水溶 液和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物fe過 制備型HPLC(方法A)純化。產(chǎn)率1.4g。 HPLC-MS: m/z: 433.3 (Fvi十)；[4_ (3-羥基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-曱基-笨氧基]-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-羥基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 乙酯(2.3g; 5.79mmo1)、苯乙炔U.9mL; 17.4mmo1) 、 二 (三笨膦) 鈀(II)氯化物(0.33g; 0.46mmo1)和碘化銅(0.07g; 0.35mmo1)溶于 三乙胺(7mL)和DMF ( 8mL )的混合中。將反應(yīng)混合物在^L波中在100 。C下反應(yīng)lh。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再加入5。/。枸櫞酸水溶液和乙 酸乙酯。分離有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(乙 酸乙酉旨庚》克1:10—1:3)纟屯4匕。產(chǎn)率1.2g。 HPLC-MS: m/z: 419(M+); Rt: 2.52畫。{4-[3-羥基-5- (3-嗎啉-4-基-丙--炔基)-苯基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯<formula>formula see original document page 70</formula>在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-羥基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸 乙酯(3g; 7.55mmo1) 、 4-丙-2-炔基-嗎啉(2.8g; 22.65mmo1) 、 二 (三 苯膦)釔(II)氯化物(0.42g; 0.60讓o1)和碘化銅(0.09g; 0.45mmo1) 溶于三乙胺(7mL)和DMF ( 8mL )的混合物中。將反應(yīng)混合物在微波 中在IO(TC下反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)混合物通過制備型HPLC (方法A)純 化。產(chǎn)率1.4g。 HPLC-MS: m/z: 442.4 (M+) ; Rt: 1.54min。{4-[3-羥基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-千基硫烷基]-2-甲基-苯氧 基)-乙酸乙酯o.在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-羥基-芐基硫烷基)-2-甲基-笨氧基]-乙酸 乙酯(2.3g; 5.6mmo1) 、 4-丙-2-炔基-嗎啉(2.1g; 16.8mmo1) 、 二 (三 苯膦)4巴(II)氯化物(0.31g; 0.45mmo1)和碘化銅(0.06g; 0.34mmo1) 溶于三乙胺(5mL)和DMF UOmL)的混合中。將反應(yīng)混合物在微波 中在00'C下反應(yīng)lh。將反應(yīng)混合物通過制備型HPLC (方法A)純化。 產(chǎn)率0.9g。 HPLC陽MS: m/z: 456.1 (M+) ; Rt: 1.53min。{4_[3.羥基-5- (3-苯基-丙小炔基)-千基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙 酸乙酯在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-羥基-節(jié)基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸 乙酯(2g; 4.9mmo1) 、 3-苯基-l-丙炔(1.7g; 14.6mmo1) 、 二 (三苯 膦)4巴(II)氯化物(0.27g; 0.39mmo1)和碘化銅(0.056g; 0.29mmo1) 溶于三乙胺(5mL)和DMF U0mL)的混合物中。將反應(yīng)混合物在微 波中在00。C下反應(yīng)h。加入另外的3-苯基-l-丙炔(1.7g; 14.6mmo1)， 將反應(yīng)混合物在微波中在100。C下反應(yīng)另外的lh。將反應(yīng)混合物通過制 備型HPLC(方法A)純化。產(chǎn)率0.8g。 HPLC-MS: m/z: 434.6 (M+l); Rt: 2.43min。{4-[3-溴-5-環(huán)己基曱氧基-笨基疏烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將[4- ( 3-溴-5-羥基-苯基硫烷 基)-2-甲基-苯氡基]-乙酸乙酯(0.23g; 0.58mmo1)、環(huán)己基-甲醇(80^il; 0.64mmo1)和三丁基膦(0.21mL; 0.87mmol)溶于THF ( lOmL)。將 溶于THF ( 10mL)中的(偶氮二羰基)二哌啶(0.22g; 0.87mmol) 加至該反應(yīng)混合物中，將其在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物過濾，蒸 發(fā)至千燥，再通過快速色鐠法(乙酸乙酯庚烷1:1 )純化。產(chǎn)率100mg。 HPLC-MS: m/z: 493.4 (M) +; Rt: 3.17min。{4_[3_溴_5_環(huán)戊基甲氧基_笨基硫烷基)-2-曱基-笨氧基]-乙酸乙酯<formula>formula see original document page 72</formula>1,3-二溴-5-環(huán)戊基曱氧基-苯。在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢?,5-二溴苯酚(5.0g; 19.8mmo1)、環(huán)戊烷-曱醇(2.0g; 19.9mmo1)和三丁基膦(8.8mL; 35.7mmo1)溶于無水THF ( 250mL )中。將溶解于無水THF (150mL) 中的(偶氮二羰基)二哌啶(9.01g; 35.7mmo1)加至該反應(yīng)混合物 中，其在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)至干燥，再通 過快速色譜法(庚烷一>乙酸乙酯庚烷2:3)純化。產(chǎn)率5.68g; 86%。[4_ (3-溴-5-環(huán)戊基甲氧基-苯基疏烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯.在氮?dú)夥障聦?，3-二溴-5-環(huán)戊基曱氧基-苯(2.9g; 8.6mmo1)、 ( 4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(1.5g; 6.6mmo1)、三(二亞節(jié)基丙酮) -二鈀(O) (0.18g, 0.20mmo1)和l,l'-二 ( 二笨膦)-二茂鐵(0.22g; 0.40mmo1)加至干燥的微波瓶中。將反應(yīng)燒瓶密封，再通過隔膜加入無 水NMP ( 10mL)和TEA ( 3.7mL; 26.5mmo1)。將反應(yīng)燒瓶在微波中 在M0。C下反應(yīng)lh。將乙酸乙酯(30mL)和5%枸櫞酸水溶液(30mL) 加至該反應(yīng)混合物中，相分離。水相用乙酸乙酯(30mLX2)萃取，再 將合并的有機(jī)相干燥(MgS04),蒸發(fā)至干燥。將反應(yīng)混合物通過快速 色語法(庚烷一〉庚烷乙酸乙酯(9:力2)純化。產(chǎn)率1.45g ( 46% )。 HPLC-MS: m/z: 479.8 (M)+; Rt: 3.18min。{4_[3_溴_5-異丁氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-笨氧基]-乙酸乙酯{4_[3-溴-5-異丁氧基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯如 {4_[3_溴_5-環(huán)戊基甲氧基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯所述制 備。產(chǎn)率45%。 HPLC-MS: m/z: 454.8 (M+H)+; Rt: 3.07min。(4_{3-溴_5-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基硫烷基}-2-甲基-苯氧基) -乙酸乙酯(4_{3_溴_5_[2_ (4-氯-苯基)-乙氧基]-笨基硫烷基卜2-曱基-苯氧基) -乙酸乙酯如{4-[3-溴-5-環(huán)戊基甲氧基-苯基疏烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙 酸乙酯所述制備。產(chǎn)率25%。 HPLC-MS: m/z: .537.1 (M+2) ; Rt: 3.1 lmin。{4_[3_溴_5- (2-乙基-丁氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯{4-[3-淡-5- (2-乙基-丁氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙 酯如{4_[3-溴-5-環(huán)戊基曱氧基-苯基-硫烷基)-2-甲基-笨氧基]-乙酸乙酯 所述制備。產(chǎn)率63%。 HPLC-MS: m/z: 481.0 (M)+; Rt: 3.20min。[4- (3-溴-5-環(huán)戊基氧基-笨基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯<formula>formula see original document page 74</formula>-乙酸乙酯如 {4-[3-溴-5-環(huán)戊基甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯所述制 備。產(chǎn)率51%。 HPLC-MS: m/z: .565.0 (M)+; Rt: 3.04min。{4-[3-澳-5- (4-甲烷磺?；?千氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯{4-[3-溴-5- (4-曱烷磺酰基-爺氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯如{4-[3-溴-5-環(huán)戊基曱氧基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸 乙酯所迷制備。產(chǎn)率9%。 HPLC-MS: m/z: 565.2 (M)+; Rt: 2.58min。{4-[3-溴-5- (2-環(huán)己基-乙氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯{4-[3-溴-5- (2-環(huán)己基-乙氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸 乙酯如{4_[3_溴_5-環(huán)戊基甲氧基-苯基-硫烷基)-2-甲基-笨氧基]-乙酸乙 酯所述制備。產(chǎn)率51%。 HPLC-MS: m/z: 508.8 (M+H)+; Rt: 3.33min。{4_[3_溴_5- ( 3-三氟曱基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基J-乙酸乙酯2- (3,5-二溴-苯氧基)-3-三氟甲基-吡啶。在氮?dú)夥障聦?,5-二溴苯盼(2.0g;7.9mmol)、2-氯-3-三氟吡啶(1.4g; 7.9mmo1)、氬氧化鉀(0.45g; 7.9mmo1)和DMSO ( 40mL )加至反應(yīng)燒瓶中。將反應(yīng)混合物在no。c下反應(yīng)6h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再加入乙酸乙酯(30mL)和水(120mL)。從水相中分離有機(jī)相，水相 用乙酸乙酯(30mLX4)萃取。將合并的有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干燥，再 通過快速色譜法(庚烷一>乙酸乙酯庚烷l:8)純化。產(chǎn)率2.23g; 71%。 HPLC-MS: m/z: 397.9 (M)+; Rt: 2.58min。{4_[3-溴-5- (3-三氟甲基-p比啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧 基卜乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-溴-5-環(huán)戊基甲氧基-笨基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙 酯所述方法，將2-( 3,5-二溴-苯氧基)-3-三氟曱基-p比啶(2.05g; 5.17mmo1) 和(4-巰基-2-甲基-笨氣基)-乙酸乙酯(0.9g; 4.0mmo1)縮合得到標(biāo)題 化合物。將粗產(chǎn)物通過快速色語法(庚烷—乙酸乙酯庚烷2:9)純化。 產(chǎn)率1.26g(58%) 。 HPLC-MS: m/z: 544.3 ( M+2) ; Rt: 2.77min。{4—[3-溴-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧 基)-乙酸乙酯2- (3,5-二溴-苯氧基)-5-三氟曱基-吡啶。該標(biāo)題產(chǎn)物如2- (3,5-二溴-苯氧基)-3-三-氟曱基-吡啶所述制備。 產(chǎn)率70%; HPLC-MS: m/z: 397.7 (M)+; Rt: 2.60min。{4_[3-溴-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧 基)-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-溴-5-環(huán)戊基甲氧基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙 酯所述方法，將2-(3，5-二溴-苯氧基)-5-三氟甲基-吡啶(2.5g; 6.3mmo1) 和(4-巰基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(l.lg; 4.9mmo1)縮合得到標(biāo)題 化合物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(庚烷—乙酸乙酯庚烷2:9)純化。 產(chǎn)率1.4g(53%) 。 HPLC-MS: m/z: 544.3 (M+2) ; Rt: 2.80min。{4_[3-溴-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-笨基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙 酸乙酯1,3-二溴-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-苯。將3，5-二溴笨酚(4.1g; 16.2mmo1) 、 3-(三氟曱基)-苯基硼酸(6.2g; 32.4闘o1)、乙酸銅(II) (2.9g; 16.2畫o1) 、 TEA ( 5.6mL; 40.5mmo1) 和二氯甲烷(150mL)以及分子篩(2mL)加至反應(yīng)燒瓶中，將反應(yīng)混 合物攪拌7天。加入另外的3-(三氟甲基)-苯基硼酸(6.2g; 32.4mmo1),將反應(yīng)混合物攪拌1天。加入另外的3-(三氟甲基)-笨基-硼酸(6.2g; 32.4mmol)和TEA ( 5.6mL; 40.5mmol),再將反應(yīng)混合物攪拌1天。 加入5%枸櫞酸水溶液(150mL )，將兩相分離。水相用二氯甲烷(50mLX2 ) 萃取，合并有機(jī)相，干燥，蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(庚 烷—乙酸乙酯庚烷1:9)純化。產(chǎn)率1.86g; HPLC-MS: m/z: 397. (M+H) +; Rt: 2.78min。{4-[3-溴-5- (3-三氟曱基-苯氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙 酸乙酯應(yīng)用{4-[3-溴-5-環(huán)戊基甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙 酯所述方法，將U-二溴-5-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯(1.35g; 3.4mmo1) 和(4-巰基-2-曱基-笨氧基)-乙酸乙酯(0.7g; 3.1mmo1)縮合得到標(biāo)題 化合物。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法A)純化，接著通過色譜法 (二氯甲烷:庚烷3:7)純化。產(chǎn)率0.5g。 HPLC-MS: m/z: 541.3 (M) + ; Rt: 3.03min。[4_ (3-溴-5-環(huán)丙基甲氧基-卡基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢4- ( 3-溴-5-羥基-芐基硫烷 基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯(1 .Og; 2.43mmo1)、環(huán)丙基甲醇(175mg; 2.43mmo1)和三丁基膦(1.07mL; 4.38mmo1)溶于THF(100mL)。將 溶于THF(20mL)中的(偶氮二羰基)二哌啶(l.]g; 4.38mmo1) 加至該反應(yīng)混合物中，將其在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾， 蒸發(fā)至干燥，再通過快速色譜法(乙酸乙酯庚烷1:9—2:3)純化。產(chǎn) 率980mg; 86%; HPLC隱MS: m/z: 465.0 (M) +; Rt: 2.74min。[4- (3-溴-5-環(huán)丙基甲氧基-笨基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯步驟A: 1,3-二渙-5-環(huán)丙基甲氧基-苯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障聦?,5-二溴-笨盼(5g; 19.9mmo1 )、 環(huán)丙基甲醇(1.4g; 19.9mmo1)和三丁基膦(8.8mL; 35.7mmo1)溶于 THF ( 500mL)。將溶解于THF ( 100mL)中的(偶氮二羰基)二 哌啶(9.0g; 35.7mmo1)加至該反應(yīng)混合物中，將其在室溫下攪拌16 小時(shí)。將反應(yīng)混合物部分蒸發(fā)，過濾，蒸發(fā)至干燥，再通過快速色語法 (乙酸乙酯庚烷0:1—〉1:10)純化。產(chǎn)率5.45g; 90%.步驟B: [4- (3-溴-5-環(huán)丙基曱氧基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦?,3-二溴-5-環(huán)丙基甲氧基-苯(5.27g; 17.23mmo1)、 (4-巰基-2-曱基-笨氧基)-乙酸乙酯(3g; 13.26mmo1)、三(二亞爺基 丙酮)二鈀(O) (0.36g; 0.40mmol)和l,l'-二-( 二苯膦)二茂鐵(0.44g; 0.80mmo1)加至干反應(yīng)燒瓶中。加入三乙胺(7.45mL )和NMP ( 8mL ), 再將該反應(yīng)混合物在微波爐中在140。C下攪拌lh。將5%枸櫞酸水溶液 U50mL)加至該反應(yīng)混合物中，將其用乙酸乙酯萃取(4X100mL)。 將合并的有機(jī)相干燥，再在真空下蒸發(fā)。將粗制反應(yīng)混合物通過快速色 譜法(庚烷乙酸乙酯(20:1—7:3)純化。產(chǎn)率2.8g; 47% ) 。 HPLC-MS: m/z: 451.0 (M+) ; Rt: 2.85min。[4_ (3-澳-5-異丁氧基-笨基硫烷基)-2,5-二甲基-苯氧基]-乙酸乙酯步驟A1: 1,3-二溴-5-異丁氧基-笨將氳氧化鉀(15.9g; 284mmo1)溶于水(300mL )中，再加入3，5-二澳-苯酚(47g; 188.5mmo1)。加入笨曱基三丁基氯化銨(17.7g; 56.8mmo1)和曱苯(200mL)，再將反應(yīng)混合物加熱至85°C。歷經(jīng)5小 時(shí)力口入溴乙基丙烷(Bromoethylpropan, 32.3g; 325.7mmo1),將該反 應(yīng)混合物在85t:下攪拌另外的16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，相分離。 將甲苯U00mL)加至該有機(jī)相中，將其用0,2NHC1水溶液(200 ml X 2)和水(200 mlX2)洗滌。將有機(jī)相蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，其通過蒸餾 (0.7mmHg; Bp: 98。C)純化；產(chǎn)率43g(無色油)。 步驟A2: (4-巰基-2，5-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 (4-巰基-2,5-二甲基-苯氧基)-乙酸乙酯如Eur. J. Med. Chem, 1995, 30, 403 (Kawash畫,M. S.)中的2,6-二氟-4-巰基-笨氧基)乙酸甲酯 (化合物2)所述制備，除了 (4-氯磺?；?2,5-二曱基-苯氧基)-乙酸 乙酯是用4當(dāng)量的Zn (粉)在濃硫本和乙醇的混合物中、在80。C下還 原之外。步驟B: [4- (3-澳-5-異丁氧基-苯基硫烷基)-2,5-二曱基-笨氧基]-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦?，3-二溴-5-異丁氧基-苯(1.66g; 5.4mmo1) 、 ( 4-巰 基-2,5-二曱基-苯氧基)-乙酸乙酯(l.Og; 4.1mmo1)、三(二亞千基丙 酮)二4巴(0) (O.llg; 0.12mmo1)和l，l'-二-(二苯膦)二茂鐵(0.14g; 0.25mmol)加至干反應(yīng)燒瓶中。加入三乙胺(2.3mL )和NMP ( 10mL), 再將該反應(yīng)混合物在微波爐中在14(TC下攪拌lh。將5%枸櫞酸水溶液 U50mL)加至該反應(yīng)混合物中，將其用乙酸乙酯萃取(4X100mL)。 將合并的有機(jī)相干燥，再在真空下蒸發(fā)。將粗制反應(yīng)混合物通過快速色 語法(庚烷乙酸乙酯(10:1 —1:1 )純化。產(chǎn)率1.3g; 67%。 HPLC-MS: tn/z: 467.0 ( M+) ; Rt: 3.10mm。[4_ (3-溴-5-異丁氧基-苯氧基)-2-曱基-笨氧基]-乙酸甲酯<formula>formula see original document page 80</formula>步驟A: 3-溴-5-異丁氧基-苯基硼酸在攪拌下將1,3-二溴-5-異丁氧基-苯(l.g; 3.3mmo1)溶于無水THF (30mL)中的無水反應(yīng)中。將反應(yīng)混合物冷卻至-70。C,再加入n-BuLi (2M; 2.44mL)。在-70。C下將反應(yīng)混合物攪拌15min,并加入三異丁 基硼酸鹽(1.50mL; 6.5mmo1)。升溫至-30。C，再攪拌1'/2小時(shí)，接著 將溫度升高于室溫。用飽和碳酸氬鈉水溶液(約3mL)將反應(yīng)混合物猝 滅，蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率 430mg; 49%。 HPLC德m/z: 272.9 (M+) ; Rt: 2.08min。步驟B: [4- (3-溴-5-異丁氧基-苯氧基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸甲酯 將(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯(215mg; l.lmmol) 、 3-溴 -5-異丁氧基-苯基硼酸(523.4; 1.9mmo1 )、乙酸銅(II) ( 199mg; l.lmmol )、 粉碎的分子篩(molsieves,約lg)和三乙胺(0.46mL; 3.3mmo1)溶于 二氯甲烷(40mL)中，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，蒸發(fā) 至干燥。粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率300mg; 65%。 HPLC-MS: m/z: 423.5 (M+) ; Rt: 2.71min。實(shí)施例1{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (3-哌啶-l-基-丙氧基)-苯基-硫 烷基]-苯氧基}-乙酸步驟A: {2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- ( 3-哌啶-l-基-丙氧基) -苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中在氮?dú)夥障拢瑢{2-氯-4-[3-(4-氯-苯基乙炔基) -5-羥基-苯基硫烷基]-苯氧基)-乙酸乙酯(0.4g; 0.85mmo1) 、 3-哌啶-1-基—丙-l-醇(0.12g; 0.85mmo1)和三丁基膦(0.37mL; 1.5mmol)溶于 丁HF (50mL)。將溶于THF ( 25mL)中的(偶氮二羰基)二哌咬 (0.38g; 1.5mmo1)加至該反應(yīng)混合物中，將其在室溫下攪拌16h。將 反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再加入5%枸櫞酸水溶液和乙酸乙酯。分離有 機(jī)相，干燥，蒸發(fā)至干燥，通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率 275mg。 HPLC匿MS: m/z: 598.0 (M+) ; Rt: 2.3min。步驟B: {2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- ( 3-哌啶-l-基-丙氣基) -苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸將{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (3-哌啶-l-基-丙氧基)-苯基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯(275mg; 0.46mmo1)溶于乙醇(15mL)， 再加入1N氪氧化鈉水溶液(3mL) u將反應(yīng)混合物挽拌16h,用5%枸 櫞酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至千燥。 產(chǎn)率200mg。 HPLC-MS: m/z: 570.0 (M+) ; Rt: 2.07min。實(shí)施例2{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 82</formula>步驟A: {2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基-硫烷基]-笨氧基卜乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢4- (3-羥基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯 (0.25g; 0.60mmo1)、 3-嗎啉-4-基-丙-l-醇(0.12g; 0.84mmo1)和三丁基膦(0.27mL; 1.08mmol)溶于 THF (20mL)。將溶于THF ( 10mL)中的l，l'-(偶氮二羰基)二哌啶 (0.27g; 1.08mmo1)加至該反應(yīng)混合物中，將其在室溫下攪拌16h。將 反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，加入乙腈，再將該混合物過濾。溶液通過制備 型HPLC(方法A)純化。產(chǎn)率150mg。 HPLC-MS: m/z: 546.6 (M+H); Rt: 2.08min。步驟B: {2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-笨基乙炔基-苯基-硫烷基]-笨氧基卜乙酸將{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-笨基乙炔基-苯基硫烷基]-笨氧基}-乙酸乙酯U50mg; 0.28mmo1)溶于乙醇(15mL ),再加入1N 氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h，用1N鹽酸水溶液酸 化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率110mg。 HPLC-MS: m/z: 518.1 (M+H) ; Rt: 1.86min。實(shí)施例3{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基-硫烷基]-苯氧基卜乙酸步驟A: {2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基) -苯基硫烷基]-笨氧基}-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢{2-氯-4-[3-(4-氯-苯基乙炔 基)-5-羥基-笨基硫烷基]-笨氧基}-乙酸乙酯(293mg; 0.62mmo1)溶于 THF ( 15mL)。加入3-嗎啉-4-基-丙-l-醇(75mg; 0.52mmo1)和三丁基 膦(0.23mL; 0.93mmo1)，接著加入溶于THF (10mL)中的(偶 氮二羰基)二哌啶(0.38g; 1.5mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h， 過濾，在真空下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn) 率200mg。 HPLC-MS: m/z: 600.4 (M+) ; Rt: 2.2min。步驟B: {2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-S ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基) -苯基硫烷基]-苯氧基)-乙酸將{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基-硫烷基]-笨氧基)-乙酸乙酯(200mg; 0.33mmo1)溶于乙醇(10mL), 再加入1N氪氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h，用1N鹽 酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干燥，再通 過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率46mg。 HPLC-MS: m/z: 572.3 (M+) ; Rt: 2.03min。實(shí)施例4{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (4-嗎啉-4-基甲基-千氧基)-苯 基硫烷基]-笨氧基卜乙酸步驟A: {2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (4-嗎啉-4-基甲基-千氧 基)-苯基硫烷基]-苯氧基)-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔 基)-5-羥基-苯基疏烷基]-笨氧基}-乙酸乙酯(274mg; 0.58mmo1)溶于 THF(15mL)。加入(4-嗎啉-4-基曱基-苯基)-甲醇(100mg; 0.48mmo1) 和三丁基膦(0.21mL; 0,87mmo1),接著加入溶于THF (10mL)中的 1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.22g; 0.87mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌5h，過濾，在真空下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(方法A) 純化。產(chǎn)率250mg。 HPLC-MS: m/z: 663.0 (M+H) ; Rt: 2.47rmn。步驟B: {2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- U-嗎啉-4-基甲基-爺氧 基)-苯基硫烷基]-苯氧基)-乙酸將{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (4-嗎啉-4-基甲基-千氧基)-苯基硫烷基]-苯氧基)-乙酸乙酯(250mg; 0.38mmo1)溶于乙醇(10mL), 再加入1N氪氧化鈉水溶液(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h,用1N鹽 酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干燥，再通 過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率32mg。 HPLC-MS: m/z: 634.5 (M+ ) ; Rt: 2.21min。實(shí)施例5{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- ( l-曱基-哌啶-4-基曱氧基)曙笨基硫烷基]-苯氧基》-乙酸<formula>formula see original document page 85</formula>步驟A: {2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- ( l-曱基-哌啶-4-基-甲 氣基)-笨基硫烷基]-笨氧基卜乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔 基)-5-羥基-笨基硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯(274mg; 0.58mmo1)溶于 THF ( 15mL)。加入1-(甲基-哌啶-4-基)-曱醇(訓(xùn)mg; 0.48mmo1) 和三丁基膦(0.21mL; 0.87mmo1)，接著加入溶于THF ( 10mL )中的(偶氮二羰基)二哌啶(0.22g; 0.87mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫 下攪拌5h,過濾，在真空下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(方法B) 純化。產(chǎn)率250mg。 HPLC-MS: m/z: 663.0 (M+H) ; Rt: 2.47min。步驟B: {2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- ( l-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-苯基硫烷基]-笨氧基}-乙酸將{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- ( l-甲基-哌啶-4-基曱氧基)-笨基硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯(60mg; O.IOmmol)溶于乙醇(7mL ), 再加入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h,用1N鹽 酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至千燥，再通 過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率20mg。 HPLC-MS: m/z: 556.5 (M+) ; Rt: 2.10min。實(shí)施例6{2-曱基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-笨基-丙-l-炔基)-苯基-硫烷基]-苯氧基卜乙酸<formula>formula see original document page 86</formula>步驟A: {2-曱基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- ( 3-苯基-丙-l-炔基) -苯基疏烷基]-苯氧基)-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，{4-[3-羥基-5- (3-苯基-丙小炔 基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(200mg; 0.46mmo1) 、 3-嗎啉-4-基-丙-l-醇U01mg; 0.69mmo1)、三丁基膦(0.28mL; 1.39mmo1) 和(偶氮二羰基)二哌啶(0.35g; 1.39mmo1)溶于THF ( 15mL)。 攪拌lh之后，將反應(yīng)混合物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率 200mg。 HPLC-MS: m/z: 560.5 (M+H) ; Rt: 2.07min。步驟B: {2-甲基-4-[3- ( 3-嗎啉斗基-丙氧基)-5- ( 3-苯基-丙-l-炔基) -苯基硫烷基]-笨氧基)-乙酸將{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-苯 基-硫烷基]-苯氧基卜乙酸乙酯(200mg; 0.36mmo1)溶于乙醇(20mL ), 再加入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh,用1N鹽 酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn) 率150mg。 HPLC-MS: m/z: 532.1 (M+) ; Rt: 1.87min。實(shí)施例7{4-[3- (4-氟-爺氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸步驟A: {4-[3- (4-氟-千氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢4-[3-羥基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸乙酯(200mg; 0.45mmo1)、 4-氟爺醇(85.7mg; 0.68mmo1)、三丁基膦(0.27mL; 1.36mmo1)和，1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.34g; 1.36mmo1)溶于THF (15mL)。攪拌 lh之后，將反應(yīng)混合物通過制備型HPLC(方法A)純化。產(chǎn)率200mg。 HPLC-MS: m/z: 550.3 (M+H) ; Rt: 2.00mm。步驟B: {4-[3- (4-氟-千氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將{4_[3_( 4-氟-爺氧基)-5-( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(200mg; 0.36mmo1)溶于乙醇(20mL ),再加 入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽酸水 溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率 170mg。 HPLC-MS: m/z: 522.1 (M+) ; Rt: 1.77min。{4-[3-環(huán)己基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-卜炔基)-笨基硫烷基]-2-甲 基-笨氧基}-乙酸步驟A: {4-[3-環(huán)己基曱氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫 烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢4-[3-羥基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基 )-笨基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸乙酯(200mg; 0.45mmol )、 環(huán)己基甲醇(77.6mg; 0.68mmo1)、三丁基膦(0.27mL; 1.36mmo1)和(偶氮二羰基)二哌啶(0.34g; 1.36mmol)溶于THF ( 15mL)。實(shí)施例8攪拌lh之后，將反應(yīng)混合物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率 200mg。 HPLC-MS: m/z: 538.1 (M+H) ; Rt: 2.24min。步驟B: {4-[3-環(huán)己基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫 烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸將{4_[3-環(huán)己基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(200mg; 0.37mmo1)溶于乙醇(20mL),再加 入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh,用1N鹽酸水 溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率 180mg。 HPLC-MS: m/z: 510.1 (M+) ; Rt: 1.98min。實(shí)施例9{4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸步驟A: {4-[3-異丁氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙-卜炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯在千燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢4-[3-羥基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基 )-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯(250mg; 0.57mmo1 )、 2-甲基-丙-l-醇(0.078mL; 0.85mmo1)和三丁基膦(0.31mL; 1.25mmol) 溶于THF(15mL)。將U'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.31g; 1.25mmo1) 溶于THF ( lOmL),再加至該反應(yīng)混合物中。攪拌16h之后，將反應(yīng) 混合物蒸發(fā)至干燥，再通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率200mg。 HPLC-MS: m/z: 498.1 (M+) ; Rt: 2.03min。步驟B: {4-[3-異丁氧基-5-( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸{4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯(M0mg; 0.28mmo1)溶于乙醇(15mL)，再加入1N 氪氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh,用1N鹽酸水溶液酸 化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率130mg。 HPLC-MS: m/z: 470.0 (M+) ; Rt:1.76 min. 5H(400 MHz; CDC13) 1.00 (d, 6H), 1.98-2.09 (m， 1H)， 2.27 (s， 3H)， 3,13-3.29 (m， 2H)， 3.43-3.57 (m， 2H), 3.66 (d, 2H), 3.92-4.09 (m, 4H), 4.12 (s, 2H)， 4.71 (s， 2H), 6.55 (m, IH), 6.71-6.75 (m， 2H)， 6.79 (m, 1H), 7.25-7.29 (m' 1H), 7.30 (m， 1H).實(shí)施例10{4-[3- (4-氯-節(jié)氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸步驟a: {4-[3- (4-氯-千氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基 硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，?-[3-羥基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-"炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(250mg; 0.57mmo1 )、 4-(氯-苯基)-曱醇(0.12mg; 0.85mmo1 )和三丁基膦(0.31mL; 1.25隱o1) 溶于THF(15mL)。將(偶氮二羰基)二哌啶(0.31g; 1.25mmo1) 溶于THF (10mL)，再加至該反應(yīng)混合物中。攪拌16h之后，將反應(yīng) 混合物蒸發(fā)至干燥，再通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率200mg。 HPLC-MS: m/z: 566.1 (M+) ; Rt: 2.13min。步驟b: {4-[3- (4-氯-千氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基-硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸將{4-[3-( 4-氯-芐氧基)-5-( 3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯(140mg; 0.28mmol)溶于乙醇(15mL),再加 入IN氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽酸水 溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率 180mg。 HPLC-MS: m/z: 538.0(M+); Rt: 1.84 min, 5H(400 MHz; CDC1，) 2.27 (s, 3H)' 3.15-3.30 (m, 2H)， 3.45 (d， 2H), 3.99-4.06 2H)' 4.13-4.22 (m, 4H)， 4.73 (s, 2H)' 4.96 (s， 2H), 6.57-6.60 (m， 1H)， 6.74 (d， 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.32-7.36 (rn^ 2H).實(shí)施例11{2-氯-4-[3- (4-氯-苯乙炔基)-5-羥基-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 90</formula>將{2-氯-4-[3- (4-氯-笨乙炔基)-5-羥基-笨基疏烷基]-苯氧基}-乙酸 乙酯(50mg; O.llmmol)溶于乙醇(6mL)，再加入1N氫氧化鈉水溶 液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh,用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸 乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，再通過制備型HPLC(方法 B)純化。產(chǎn)率36mg。 HPLC-MS: m/z: 445.1 (M+) ; Rt: 2.44min。實(shí)施例12{4-[3-丁-2-炔基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 91</formula>ill步驟A: {4-[3-丁-2-炔基氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫 烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯在千燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢?-[3-羥基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酉旨(250mg; 0.57mmo1 )、 2-丁炔-l-醇(0.064mL; 0.85mmo1)和三丁基膦(0.31mL; 1.25mmo1) 溶于THF(15mL)。將(偶氮二羰基)二哌啶(0.31g; 1.25mmo1) 溶于THF ( 10mL),再加至該反應(yīng)混合物中。攪拌16h之后，將反應(yīng) 混合物蒸發(fā)至干燥，再通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率150mg。 HPLC-MS: m/z: 494.0 (M+) ; Rt: 1.87min。步驟B: {4-[3-丁-2-炔基氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫 烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸將{4-[3-丁-2-炔基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯(150mg; 0.3Ommo1)溶于乙醇(15mL),再加 入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽酸水 溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率 140mg。 HPLC-MS: m/z: 466.0 (M+) ; Rt: 1.60min。實(shí)施例13{2-甲基-4-[3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基〗-笨氧基}-乙酸步驟A: {2-甲基-4-[3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將[4- (3-羥基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基) -2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(200mg; 0.48mmo1) 、 2-嗎啉 -4-基-乙醇(0.22g; 0.67mmo1)和三丁基膦(0.24mL; 0,96mmo1)溶于 THF ( 15mL)。將(偶氮二羰基)二哌啶(0.24g; 0.96mmo1)溶 于THF ( 10mL)，再加至該反應(yīng)混合物中。攪拌16h之后，將反應(yīng)混 合物蒸發(fā)至干燥，再通過快速色譜法(乙酸乙酯'.庚烷(1:3—1:9)純 化。產(chǎn)率150mg。 HPLC-MS: m/z: 532.6 (M+H) ; Rt: 2.07min。步驟B: {2-曱基-4-[3- ( 2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-笨基硫 烷基]-苯氡基卜乙酸將{2-甲基-4-[3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯 ( 150mg; 0.3Ommo1)溶于乙醇(15mL)，再加入1N 氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽酸水溶液酸 化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率140mg。 HPLC掘m/z: 504.1 (M+) ; Rt: 1.80min。實(shí)施例14{2-氯-4-[3- (3-甲氧基-丙-l-炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-笨基-硫烷基]-笨氧基}-乙酸步驟A: {2-氯-4-[3- ( 3-甲氧基-丙-l-炔基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基) -笨基硫烷基]-笨氧基}-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦4-[3-溴-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基硫烷基]-2-氯-笨氧基)-乙酸乙酯(0.2g; 0.37mmo1 )、 3-曱氧基-丙炔(O.lOg; 1.47mmo1 )、 二 (三苯膦)釔(II)氯化物(21mg; 0.029mmo1)和碘化銅(4.2mg; 0.022mmo1)溶于三乙胺(2mL )和DMF ( 2mL )的混合物中。將反應(yīng) 混合物在微波中在15(TC下反應(yīng)lh。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再用乙 酸乙酯從5。/。枸櫞酸水溶液中萃取。將粗產(chǎn)物干燥，蒸發(fā)至千燥，再通 過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率160mg。 HPLC-MS: m/z: 534.
(M+) ; Rt: 1.79min。步驟B: {2-氯-4-[3- ( 3-甲氧基-丙-卜炔基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙氣基) -苯基硫烷基]-笨氧基卜乙酸將{2-氯-4-[3- (3-曱氧基-丙-l-炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯(150mg; 0.3Ommo1)溶于乙醇(10mL),再加入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干燥，再通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率50mg。HPLC-MS: m/z: 506.0 (M+); Rt: 1.56 min. SH(400 MHz; CDCW2.06-2.15 (m' 2H), 2.82-2.92 (m, 2H)， 3.5-3.23 (m, 2H)， 3.45 (s, 3H), 3.56 (d, 2H), 3.78(t,2H), 3.95-4.03 (m， 4H), 4.30 (s， 2H)， 4.89 (s, 2H), 5.91-5.94(m， 1H)， 6,63-6.66 (m, 1H), 6.93(d' m), 7.01-7.03 (m，H), 7.40 (dd, 1H)， 7.58 (d' 1H).實(shí)施例15{2-氯-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-戊小炔基-笨基硫烷基]-苯氧基}-乙酸步驟A: {2-氯-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-戊小炔基-苯基硫烷基]-笨氧基}-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦4-[3-溴-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基硫烷基]-2-氯-苯氧基〉-乙酸乙酯(0.2g; 0.37mmo1) 、 1-戊炔(O.lOg; 1.47畫o1)、 二 (三苯膦)釔(II)氯化物(21mg; 0.029mmo1)和碘化銅(4.2mg; 0.022mmo1)溶于三乙胺(2mL )和DMF ( 2mL )的混合物中。將反應(yīng) 混合物在微波中在150。C下反應(yīng)lh。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干燥，再用乙 酸乙酯從5%枸櫞酸水溶液中萃取。將粗產(chǎn)物干燥，蒸發(fā)至干燥，再通 過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率120mg。 HPLC-MS: m/z: 532.0 (M+) ; Rt: 2.02min。步驟B: {2-氯-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-戊-1-炔基-苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸將{2-氯-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-戊小炔基-苯基硫烷基]-苯氧 基}-乙酸乙酯(150mg; 0.3Ommo1)溶于乙醇UOmL),再加入1N氬 氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽酸水溶液酸化， 再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干燥，再通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率70mg。 HPLC-MS: m/z: 504.1 (M+) ; Rt: 1,81min。實(shí)施例16{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-笨基-丙-l-炔基)-節(jié)基-^J克基]-笨氧基卜乙酸<formula>formula see original document page 95</formula>步驟A: {2-甲基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- ( 3-苯基-丙-l-炔基)-千基硫烷基]-苯氧基)-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將{4-[3-羥基-5- (3-苯基-丙-l-炔基) -芐基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸乙酯(200mg; 0.45mmo1)、 3-嗎啉-4-基-丙-l-醇(97.6mg; 0.67mmo1)、三丁基膦(0.27mg; 1.34mmo1) 和U'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.34g; 1.34議o1)溶于THF ( 20mL )。 將反應(yīng)混合物攪拌lh，再通過制備型HPLC(方法A)純化。產(chǎn)率200mg。 HPLC-MS: m/z: 574.3 (M+H) ; Rt: 2.07min。步驟B: {2-甲基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙氡基)-5- ( 3-苯基-丙-l-炔基) -千基硫烷基]-苯氧基卜乙酸將{2-曱基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-芐 基-硫烷基]-笨氧基)-乙酸乙酯(150mg; 0.30mmol)溶于乙醇(20mL), 再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽 酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn) 率190mg。 HPLC-MS: m/z: 546.1 (M+) ; Rt: 1.85mm。實(shí)施例17{4隱[3- (4-氟-千氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-炔基)-千基硫烷基]-2-甲基-笨氧基)-乙酸<formula>formula see original document page 96</formula>步驟A: {4-[3- ( 4-氟-節(jié)氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-炔基)-芐基-硫 烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將{4-[3-羥基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-千基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸乙酯(250mg; 0.55mmo1)、 1-氟-4-甲氧基甲基-苯(103.8mg; 0.82mmo1 )、三丁基膦(0,33mg; 1.65畫o1)和(偶氮二羰基)二哌啶(0.414g; 1.65mmo1)溶于THF (15mL) u將反應(yīng)混合物攪拌16h,再通過制備型HPLC (方法A)純 化。產(chǎn)率160mg。 HPLC-MS: m/z', 564.1 (M+H) ; Rt: 1.99min。步驟B: {4-[3- ( 4-氟-千氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-炔基)-節(jié)基-硫 烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸將{4-[3- (4-氟-節(jié)氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-炔基)-爺基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸乙酯(150mg; 0.3Ommo1)溶于乙醇(20mL ),再加 入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌lh，用1N鹽酸水 溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率 190mg。 HPLC掘m/z: 536.1 (M+) ; Rt: 1.76min。實(shí)施例18{2_甲基_4-[3- (3-嗎啉-4-基-乙氧基)-5- (3-笨基-丙-l-炔基)-千基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 97</formula>步驟A: {2-曱基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-乙氧基)-5- ( 3-苯基-丙-l-炔基) -節(jié)基硫烷基]-苯氧基}-乙酸乙酯在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障?，將{4-[3-羥基-5- (3-苯基-丙-l-炔基) -千基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯(250mg; 0.56mmo1)、 3-嗎啉-4-基-丙-l-醇(110. lmg; 0.84mmo1 )、三丁基膦(0.34mL; 1.68mmo1) 和l，l'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.42g; 1.68mmo1)溶于THF ( 15mL)。 攪拌2h之后，將反應(yīng)混合物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率 50mg。 HPLC-MS: m/z: 560.2 (M+H) ; Rt: 2.03min。步驟B: {2-曱基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-乙氧基)-5- ( 3-苯基-丙-l-炔基) -千基-硫烷基]-苯氧基)-乙酸將{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-乙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-芐 基-硫烷基]-笨氧基卜乙酸乙酯(50mg; 0.09mmo1)溶于乙醇(10mL)， 再加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h,用1N鹽 酸水溶液酸化，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率 45mg。 HPLC-MS: m/z: 532.1 (M+) ; Rt: 1.79min。實(shí)施例19{4-[3-環(huán)己基甲氧基-5-( 4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸步驟A: {4-[3-環(huán)己基曱氧基-5- (4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-笨基 -硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-環(huán)己基甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧 基]-乙酸乙酯(O.lg; 0.203mmol)、 1-乙炔基-4-曱烷磺酰基-苯(0.109g; 0.61mmo1) 、 二 (三苯膦)4巴(II)氯化物(11.4mg; 0.016mmo1)和碘 化銅(2,3mg; 0.06mmo1)溶于三乙胺(2mL)和DMF ( 2mL )的混合 物中。將反應(yīng)混合物在微波中在12(TC下反應(yīng)lh。將水和二氯甲烷加至 該反應(yīng)混合物中，相分離，再用水洗滌。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。 將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率90mg。 HPLC-MS: m/z: 593.5 (M+H)+; Rt: 3.04min。步驟B: {4-[3-環(huán)己基曱氣基-5- (4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基 -硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸將{4-[3-環(huán)己基曱氧基-5- (4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-苯基硫烷 基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯(120mg; 0.202mmo1)溶于乙醇(50mL), 再加入1N氬氧化鈉水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30min，用1N 鹽酸水溶液酸化，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn) 率90mg。 HPLC-MS: m/z: 565.3 (M+H)+; Rt: 2.81min。實(shí)施例20{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5-( 4-甲烷磺?；?笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基)-乙酸<formula>formula see original document page 99</formula>步驟A: {4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基 -硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦4- (3-溴-5-環(huán)戊基曱氧基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯氧 基]-乙酸乙酯(0.24g; 0.50mmol)、 1-乙炔基-4-甲烷磺?；?苯(0.271g; 1.5mmo1) 、 二 (三苯膦)4巴(II)氯化物(28.11mg; 0.04mmo1)和碘 化銅(5.7mg; 0.03mmo1)溶于三乙胺(5mL )和DMF ( 5mL )的混合 物中。將反應(yīng)混合物在微波中在12(TC下反應(yīng)lh。將水和二氯曱烷加至 該反應(yīng)混合物中，相分離，再用水洗涂。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。 將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率180mg。 HPLC-MS: m/z: 579.4 (M+H)+; Rt: 3.00min。步驟B: {4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-苯基 -硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸將{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (4-曱烷磺?；?笨基乙炔基)-笨基硫烷 基〗-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(120mg; 0.202mmo1)溶于乙醇(50mL ), 再加入1N氫氧化鈉水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30min,用1N 鹽酸水溶液酸化，用二氯曱烷萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn) 率100mg。 HPLC-MS: m/z: 551.5 (M+H)+; Rt: 2.69min。實(shí)施例21{4-[3-異丁氧基-5- (4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸<formula>formula see original document page 100</formula>
步驟A: {4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷 基]_2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯該標(biāo)題產(chǎn)物如{4-[3-環(huán)戊基曱氧基-5- (4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯所述制備。將粗產(chǎn)物通過制備型 HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率52%。 HPLC-MS: m/z: 552.7 (M) +; Rt: 2.88min。步驟B: {4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將{4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-笨基硫烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸乙酯U90mg; 0.34mmo1)溶于乙醇(10mL ),再加 入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水 溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，通過制備 型HPLC (方法B)純化 產(chǎn)率110mg(61%)。 HPLC-MS: m/z: 525.1 (M+H) +; Rt: 2.55min。實(shí)施例22{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-甲烷磺?；?笨基乙炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸 H,步驟A: {4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-甲烷磺酰基-苯基乙 炔基)-苯基疏烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯該標(biāo)題產(chǎn)物如{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯所述制備。將粗產(chǎn)物通過制備型 HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率64%。 HPLC-MS: m/z: 635.4 (M+H)+; Rt: 2.92min。步驟B: {4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-甲烷磺?；?笨基乙 炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-曱烷磺?；?笨基乙炔基)-笨基-疏烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯(190mg; 0.30mmo1)溶于乙醇 U5mL)，再加入1N氮氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌6h。 用1N鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干 燥，通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率160mg( 89%) 。 HPLC-MS: m/z: 607.1 (M+H)+; Rt: 2.82min。實(shí)施例23{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸o、II步驟A: {4-[3-[2- ( 4-氯-苯基)-乙氧基]-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基) -苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦?4-{3-溴-5-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基硫烷基}-2-甲基-苯氧基 )-乙酸乙酯(300mg; 0.56mmo1 )、4-丙-2-炔基-嗎啉(280.4mg; 2.2mmo1) 、 二 (三苯膦)把(II)氯化物(31.4mg; 0.045mmo1)和碘 化銅(6.4mg; 0.034mmo1)溶于三乙胺(2mL)和DMF (2mL)的混合 物中。將反應(yīng)混合物在微波中在UO。C下反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā) 至干燥，再加入5%枸櫞酸水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。將兩 相分離，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至 干燥，再通過制備型HPLC(方法B )純化。產(chǎn)率300mg; 92%。 HPLC-MS: m/z: 580.7 (M+H)+; Rt: 2.16min。步驟B: {4-[3-[2- ( 4-氯-苯基)-乙氧基]-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基) -苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸將{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基 硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯(]90mg; 0.3Ommo1 )溶于乙醇(25mL ), 再加入1N氬氧化鈉水溶液(5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽 酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，重新 溶解于二氯甲烷，蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率250mg(87%)。 HPLC-MS: m/z: 552.8 (M+H) +; Rt: 1.90min。實(shí)施例24{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-笨基-硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸步驟A: {4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- ( 4-羥甲基-苯基乙炔基) -苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯在氮?dú)夥障聦?4-{3-溴-5-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-苯基硫烷基}-2-曱基-笨氧基) -乙酸乙酯(270mg; 0.46mmo1) 、 (4-乙炔基-苯基)-甲 醇(296mg; 2.2畫o1)、 二(三苯膦)釔(II )氯化物(31.4mg; 0.045mmo1) 和碘化銅(6.4mg; 0.034mmo1)溶于三乙胺(2mL )和DMF ( 2mL )的 混合中。將反應(yīng)混合物在微波中在1(TC下反應(yīng)1.5h。將反應(yīng)混合物蒸 發(fā)至干燥，再加入5%枸櫞酸水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。將 兩相分離，水相用乙酸乙酯(30mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥，蒸發(fā) 至千燥，再通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率270mg (83%)。 HPLC-MS: m/z: 587.1 (M+H)+; Rt: 2.96min。步驟B: {4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- ( 4-羥曱基-笨基乙炔基) -苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸將{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基 -硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯(270mg; 0.46mmo1 )溶于乙醇 (15mL),再加入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。 用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干 燥，通過制備型HPLC(方法B)纟屯化。產(chǎn)率218mg( 85%) 。 HPLC-MS: m/z: 559.1 (M+H)+; Rt: 2.61min。實(shí)施例25{4-[3-(2-乙基-丁氧基)-5-笨基乙炔基-笨基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 104</formula>
步驟A: {4-[3- (2-乙基-丁氧基)-5-笨基乙炔基-苯基硫烷基]-2-曱
基-苯氧基)-乙酸乙酯
應(yīng)用{4_[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5-( 2-乙基-丁氧基)-笨基-硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯(200mg; 0.42mmo1)、苯基乙炔(170mg; 1.66mmo1)制備。將粗產(chǎn)物通過制備 型HPLC (方法B )纟屯化。產(chǎn)率170mg ( 82% ) 。 HPLC-MS: m/z: 502.9 (M ) +; Rt: 3.32min。
步驟B: {4-[3- (2-乙基-丁氧基)-5-苯基乙炔基-笨基硫烷基]-2-甲 基-笨氧基)-乙酸
將{4-[3- (2-乙基-丁氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧 基}-乙酸乙酯(270mg; 0.46mmo1)溶于乙醇(10mL),再加入1N氫 氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水溶液酸化， 用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干燥，通過制備型HPLC(方 法B)純化。產(chǎn)率128mg(80%) 。 HPLC-MS: m/z: 475.1 (M+H)+; Rt: 3.06min。
實(shí)施例26-乙
酸步驟A: [4- (3-環(huán)戊基氧基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯 氧基]-乙酸乙酯
應(yīng)用{4匿[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從[4-(3-溴-5-環(huán)戊基氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(250mg; 0.54mmo1)、苯基乙炔(llOmg; 1.07mmo1)制備。將粗產(chǎn)物通過制備 型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率186mg(70%)。 HPLC-MS: m/z: 487.1 (M+H) +; Rt: 3.17min。
步驟B: [4- (3-環(huán)戊基氧基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯 氧基]-乙酸
將{[4_ ( 3-環(huán)戊基氧基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-曱基-苯氧基卜 乙酸乙酯(270mg; 0.46mmo1)溶于乙醇(10mL),再加入1N氬氧化 鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水溶液酸化，用 乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至干燥，通過制備型HPLC(方法 B)純化。產(chǎn)率120mg (69%) 。 HPLC-MS: m/z: 459.1 ( M+H) +; Rt: 2.86min。
實(shí)施例27
{4-[3-( 4-氟-笨基乙炔基)-5-( 4-甲烷磺?；?千氧基)-笨基硫烷基]-2-
甲基-笨氧基)-乙酸步驟A: {4-[3- (4-氟-苯基乙炔基)-5- ( 4-曱烷磺?；?芐氧基)-苯基-疏烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸乙酯所迷方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴_5- (4-甲烷磺?；?節(jié)氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯 (335mg; 0.59謹(jǐn)o1) 、 l-乙炔基-4-氟苯(142.3mg; 1.19mmol)制備。 將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率140mg (39%)。 HPLC掘m/z: 605.5 (M+H)+; Rt: 2.80誦。
步驟B: {4-[3- (4-氟-笨基乙炔基)-5- ( 4-甲烷磺?；?芐氧基)-苯基-硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
將{4_[3- (4-氟-苯基乙炔基)-5- (4-甲烷磺酰基-千氧基)-苯基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(270mg; 0.46mmo1 )溶于乙醇(15mL ), 再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽 酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，蒸發(fā)至千燥，通過制 備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率113mg(85%) 。 HPLC-MS: m/z: 599.4 ( M+Na) ; Rt: 2.50min。
實(shí)施例28-
乙酸步驟A: [4- (3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯
應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從[4-( 3-溴-5-環(huán)戊基氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(300mg; 0.63mmo1)、笨基乙炔(19.7mg; 1.88mmo1)制備。將粗產(chǎn)物通過制 備型HPLC(方法b)純化。產(chǎn)率200mg(64%) 。 HPLC-MS: m/z: 500.8 (M) +; Rt: 3.30min。
步驟b: [4- (3-環(huán)戊基甲氧基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸
將{[4- (3-環(huán)戊基曱氧基-5-苯基乙炔基-笨基硫烷基)-2-曱基-苯氧 基]-乙酸乙酯(200mg; 0.40mmo1)溶于THF ( 2mL )、乙醇(4mL ), 再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30min。用1N 鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn) 率146mg(78%) 。 HPLC-MS: m/z: 472.9 (M)+; Rt: 3 03min。
實(shí)施例29
{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基疏烷基]-2-曱基-笨氧
基}-乙酸步驟A: {4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基疏烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5- (2-環(huán)己基-乙氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯 (300mg; 0.58mmo1)、苯乙炔(181.1mg; 1.8mmol)制備。將粗產(chǎn)物 通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率110mg (33%) 。 HPLC-MS: m/z: 529.6 (M+H)+; Rt: 3.38min。
步驟B: {4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
將{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-2-甲基-苯 氧基卜乙酸乙酯(110mg; 0.208mmol)溶于THF(2mL)、乙醇(4mL)， 再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30min。用1N 鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn) 率105mg。 HPLC-MS: m/z: 500.1 (M)+; Rt: 3.20min。
實(shí)施例30
{4-[3-( 2-乙基-丁氧基)-5-( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷基]-2-
甲基-苯氧基卜乙酸
步驟A: {4-[3- (2-乙基-丁氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯 基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯
應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基)-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從4-(3-溴-5-環(huán)戊基氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(200mg;
o0.42mmol)和4-丙-2-炔基-嗎啉(156.0mg; 1.26mmol)制備。將粗產(chǎn)物 通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率210mg (95%) 。 HPLC-MS: m/z: 526.2 (M+H)+; Rt: 2.23min。步驟B: {4-[3- (2-乙基-丁氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯 基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將{4-[3- (2-乙基-丁氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(210mg; 0.40mmo1)溶于乙醇(10mL), 再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽 酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，通過 制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率144mg(73%)。 HPLC-MS: m/z: 498.2 (M+H) +; Rt: 1.97min。實(shí)施例31{4-[3-環(huán)戊基氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸步驟A: {4-[3-環(huán)戊基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從[4-(3-溴-5-環(huán)戊基氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(250mg; 0.54mmo1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(134.48mg; 1.07mmo1)制備。將粗產(chǎn) 物通過制備型HPLC (方法B)纟屯化。產(chǎn)率210mg(95%)。 HPLC-MS: m/z: 510.2 (M+H)+; Rt: 2.03min。步驟B: {4-[3-環(huán)戊基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸
將{4-[3-環(huán)戊基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基)-乙酸乙酯(160mg; 0.31mmo1)溶于乙醇(10mL),再加入 1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水溶 液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，通過制備型 HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率105mg (70%) 。 HPLC-MS: m/z: 482.2 (M+H) +; Rt: 1.77min。
實(shí)施例32
{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷 基]-2-曱基-笨氧基卜乙酸
步驟A: {4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基-硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯
應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5- (2-環(huán)己基-乙氧基)-苯基-疏烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯 (300mg; 0.59mmo1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(222.0mg; 1.77mmo1)制備。 將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率200mg (30%)。 HPLC-MS: m/z: 551.8 (M)+; Rt: 2.35min。
步驟B: {4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-笨基-硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸
將{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-卜炔基)-苯基硫 烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯(200mg; 0.36mmo1)溶于THF ( 2mL ) 和乙醇(4mL),再加入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30min。用IN鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥， 再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率107mg(57%)。 HPLC-MS: m/z: 523.9 (M)+; Rt: 2.06min。實(shí)施例33{4-[3-環(huán)戊基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸步驟A: {4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5-環(huán)戊基曱氧基-笨基-硫烷基)-2-曱基-笨氧基]-乙酸乙酯(260mg; 0.54mmo1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(203.6mg; 1.63mmol)制備。將粗產(chǎn)物 通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率80mg (28%) 。 HPLC-MS: m/z: 523.9 (M) +; Rt: 2.19誦。步驟B: {4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基-硫 烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸將{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯(80mg; 0.15mmol)溶于THF ( 2mL )和乙醇 (4mL),再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL )。將反應(yīng)混合物攪拌30mm。 用1N鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干 燥。產(chǎn)率43mg(57%)。 HPLC-MS: m/z: 495.8 (M)+; Rt: 1.92min。實(shí)施例34{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基)-乙酸
步驟A: {4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫 烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯
該標(biāo)題化合物制備于在干燥的反應(yīng)燒瓶中、在氮?dú)夥障拢瑢4-[3-羥基_5_ (3-嗎啉-4-基-丙-卜炔基)-節(jié)基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙 酯(350mg; 0.77mmo1 )、環(huán)己基甲醇(131.6mg; 1.15mmo1)、三丁 基膦(0.465mg; 2.31mmo1)和l，l'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.581g; 2.31mmo1)溶于THF ( 50mL )。將反應(yīng)混合物攪拌16h,再通過柱色語 法；乙酸乙酯庚烷(5:1 )。產(chǎn)率120mg。 HPLC-MS: m/z: 552.1 (M+H) + ; Rt: 2 19min。
步驟B: {4-[3-環(huán)戊基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-疏 烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸
將{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(120mg; O.22mmol)溶于THF ( 2mL )和乙醇 (8mL),再加入1N氬氧化鈉水溶液(2mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。 用1N鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干 燥。產(chǎn)率"0mg(90%h HPLC-MS: m/z: 524.2 (M+H)+; Rt: 1.97mim
實(shí)施例35
{4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-千基疏烷基]-2-曱基-
笨氧基卜乙酸<formula>formula see original document page 113</formula>步驟A: {4-[3-異丁氧基-5-( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-千基硫烷基]-2-曱基-笨氧基)-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題產(chǎn)物從[4- (3-溴-5-異丁氧基-芐基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(300mg; 0.64mmo1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(221mg; 2.6mmol)制備。將粗產(chǎn)物通 過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率140mg (44%) 。 HPLC-MS: m/z: 511.9 (M) +; Rt: 2.00mm。步驟B: {4-[3-異丁氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-千基疏烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將{4-[3-異丁氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-節(jié)基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(140mg; 0.27mmo1)溶于乙醇(15mL),再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，重新溶解于二氯甲烷，蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率113mg(86%)。HPLC-MS: m/z: 484.9 (M+H)+; Rt: 1.70 min. SH(400 MHz; CDCb)1.03 (d, 6H), 2.04-2.12 (m, 1H)， 2.24 (s, 3H), 2.90-3.30 (m' 2H), 3.40-3.70機(jī)2H), 3.71 (d，2H), 3.74 (s. 2H)， 3.95-4.05 (ni, 4H)， 4.17 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.14 (m, 1H)' 6.53 (d， 1H),6.77(dd，〗H), 6.81 (m， 1H), 6.89 (m, 1H)，7.23 (d, 1H).實(shí)施例36[4- (3-異丁氧基-5-苯基乙炔基-千基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸步驟A: [4- (3-異丁氧基-5-笨基乙炔基-節(jié)基疏烷基)-2-甲基-苯氧 基]-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從[4-(3-溴_5-異丁氧基-千基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯(300mg; 0.64mmo1)和笨乙炔(262mg; 2.6mmo1)制備。將粗產(chǎn)物通過制備型 HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率130mg(45%) 。 HPLC-MS: m/z: 489.1 (M+H) +; Rt: 3.01min。步驟B: [4- (3-異丁氧基-5-笨基乙炔基-T基硫烷基)-2-甲基-笨氧 基]-乙酸將[4- (3-異丁氧基-5-笨基乙炔基-爺基硫烷基)-2-曱基-笨氧基]-乙 酸乙酯U30mg; 0.27mmo1)溶于乙醇(15mL)，再加入1N氬氧化鈉 水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水溶液酸化，用乙 酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，重新溶解于二氯甲烷，蒸 發(fā)至干燥。產(chǎn)率120mg(97%) 。 HPLC-MS: m/z: 461.7 (M+H)+; Rt: 2.82min。實(shí)施例37{4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺酰基-笨基乙炔基)-千基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸<formula>formula see original document page 115</formula>步驟A: {[4-[3-異丁氧基-5- ( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-節(jié)基疏烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-幾甲基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯所迷方法，該標(biāo)題化合物從[4-( 3-淡_5-異丁氧基-千基硫烷基)-2-甲基-苯氣基]-乙酸乙酯(300mg; 0.64mmo1)和l-乙炔基-4-甲烷磺?；?笨(347.0mg; 1.93mmo1)制備。 將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率260mg (72%)。 HPLC-MS: m/z: 567.6 (M+H) +; Rt: 2.77min。步驟B: {4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-千基硫烷 基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸將{4_[3_異丁氧基_5- (4-曱烷磺?；?笨基乙炔基)-千基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(130mg; 0.27mmo1)溶于乙醇(15mL)，再加 入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水 溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，重新溶解 于二氯甲烷，蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率230mg(%)。 HPLC-MS: m/z: 539.5 (M+H) +; Rt: 2.49min。實(shí)施例38{4-[3- ( 4-甲烷磺酰基-笨基乙炔基)-5- ( 5-三氟曱基-吡啶-2-基氧基) -苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸步驟A: {4-[3- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (5-三氟甲基』比啶 -2-基氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-笨基-硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從 {4-[3-溴-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯(250mg; 0.46mmo1)和l-乙炔基-4-甲烷磺酰基-苯(249,2mg; 1.38mmo1)制備。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率 168mg(57%) 。 HPLC-MS: m/z: 642.1 (M+H)+; Rt: 2.75min。步驟B: {4-[3- (4-曱烷磺酰基-苯基乙炔基)-5- (5-三氟甲基-他啶 -2-基氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將{4-[3- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧 基)-笨基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯(168mg; 0.26mmo1)溶于 乙醇U5mL)，再加入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪 拌16h。用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發(fā)至干 燥。將有機(jī)相通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率120mg(75%)。 HPLC-MS: m/z: 614.1 (M+H) +; Rt: 2.45min。實(shí)施例39{4-[3- ( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- ( 3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基) -笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸步驟A: {4-[3- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (3-三氟曱基-吡啶 -2-基氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸乙 酯(250mg; 0.46mmo1 )和1-乙炔基-4-甲烷磺?；?苯(249.2mg; 1.38mmo1)制備。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率 197mg(67%) 。 HPLC陽MS: m/z: 642.4 (M+H)+; Rt: 2.73min。步驟B: {4-[3- (4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-5- (3-三氟曱基-吡啶 -2-基氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸.將{4-[3- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (3-三氟曱基-吡啶-2-基氧 基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基卜乙酸乙酯(197mg; 0.31mmo1)溶于 乙醇U5mL),再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪 拌16h。用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發(fā)至干 燥。將有機(jī)相通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率150mg ( 80%)。 HPLC-MS: m/z: 614.4 (M+H) +; Rt: 2.42min。實(shí)施例40{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-苯基硫烷基]-笨氧基}-乙酸步驟A: {2-曱基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴_5-(3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙 酯(250mg; 0.46mmo1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(173.09mg; 1.38mmo1) 制備》將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率262mg(97%)。 HPLC-MS: m/z: 587.5 (M+H)+; Rt: 2.03min。步驟B: {2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-笨基硫烷基]-苯氧基)-乙酸將{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸乙酯(262mg; 0.45mmo1)溶于乙 醇(15mL),再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌 16h。用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發(fā)至干燥。 將有機(jī)相通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率178mg (72%)。 HPLC-MS: m/z: 559.5 (M+H)+; Rt: 1.78min。實(shí)施例41{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-笨基硫烷基]-笨氧基)-乙酸<formula>formula see original document page 119</formula>步驟A: {2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-笨基疏烷基]-苯氣基卜乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基疏烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5-( 5-三氟曱基-吡啶-2-基氧基)-笨基硫烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸乙 酯(250mg; 0.46薩o1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(173.09mg; 1.38mmo1) 制備。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率270mg( 100%)。 HPLC-MS: m/z: 587.5 (M+H)+; Rt: 2.03min。步驟B: {2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (5-三氟曱基-吡啶-2-基氧基)-笨基疏烷基]-苯氧基)-乙酸.將{2-甲基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- ( 5-三氟曱基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-苯氧基卜乙酸乙酯(262mg; 0.45mmo1)溶于乙 醇U5mL),再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌 16h。用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發(fā)至干燥。 將有機(jī)相通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率174mg (68%)。 HPLC-MS: m/z: 559.5 (M+H)+; Rt: 1.81min。實(shí)施例42{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-苯基疏烷基]-苯氧基}-乙酸<formula>formula see original document page 120</formula>步驟A: {2-甲基-4-[3- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- ( 3-三氟甲基苯 氧基)-苯基硫烷基]-笨氧基)-乙酸乙酯應(yīng)用{4_[3_[2_ (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯 (230mg; 0.43mmo1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(159.5mg; 1.28mmo1)制備。 將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率160mg。 HPLC-MS: m/z: 586.5 ( M+H) +; Rt: 2.18,。步驟B: {2-曱基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-5- (3-三氟曱基-苯氧基)-笨基硫烷基]-笨氧基)-乙酸將{2-曱基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基) -苯基疏烷基]-笨氧基)-乙酸乙酯(160mg; 0.27mmol)溶于乙醇(5mL), 再加入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽 酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發(fā)至干燥。將有機(jī)相通過 制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率128mg (84%)。HPLC-MS: m/z: 558.4 (M+H)+; Rt: 1.91 min. SH(400 MHz; CDCl.,) 2.26 (s, 3H), 3.05-3,55 (m' 4H)， 3.91-4.04 (m, 4H)' 4.1(s, 2H)， 4.70 (s, 2H), 6.7-6,78 (m' 3H), 6.81-6.84 1H), 7.11-7.16 (m， 1H), 7.19-7,23 (m， 1 H), 7.27-7.33 (m, 2H)' 7.37-7.41 (m, JH), 7.43-7.49 (m, 1H).實(shí)施例43{4-[3- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (3-三氟曱基-笨氧基)-苯基 硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸步驟A: {4-[3- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (3-三氟甲基-笨氧 基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴-5- (3-三氟甲基-笨氧基)-苯基疏烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸乙酯 (230mg;0.43醫(yī)ol)和1-乙炔基-4-曱烷磺?；?苯(229.7mg; 1.28mmo1) 制備。將粗產(chǎn)物通過制備型HPLC (方法A)純化。產(chǎn)率140mg。 HPLC-MS: m/z: 641.5 (M+H)+; Rt: 2.89min。步驟B: {4-[3- (4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧 基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸.將{4-[3- (4-甲烷磺?；?笨基乙炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-苯基-硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸乙酯U40mg; 0.22mmo1)溶于乙醇 (15mL)，再加入1N氪氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。 用1N鹽酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發(fā)至干燥。將有 機(jī)相通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率100mg(75%)。 HPLC-MS: m/z: 635.1 (M+Na) ; Rt: 2.62min。實(shí)施例44{2-曱基-4-[3-苯基乙炔基-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基-硫 烷基]-笨氧基)-乙酸步驟A: {2-曱基-4-[3-苯基乙炔基-5- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基) -笨基硫烷基]-苯氧基)-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從{4-[3-溴_5_ (3-三氟曱基-笨氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯 (300mg; 0.55mmo1)和苯乙炔(113mg; l.llmmol)制備。將粗產(chǎn)物 通過制備型HPLC(方法A)純化。產(chǎn)率150mg。 HPLC-MS: m/z: 564.5 (M+H ) +; Rt: 3.00min。步驟B: {2-甲基-4-[3-苯基乙炔基-5- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基) -笨基硫烷基]-苯氧基}-乙酸.將{2-甲基-4-[3-笨基乙炔基-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基 硫烷基]-苯氧基)-乙酸乙酯U50mg; 0.266mmo1)溶于THF ( 2mL )和 乙醇(4mL),再加入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌 V2h。用5%枸櫞酸水溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸發(fā)至干燥。 產(chǎn)率100mg(75%) 。 HPLC-MS: m/z: 535,7 (M)+; Rt: 2.78min。實(shí)施例45{4-[3-環(huán)丙基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-千基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸步驟A: {4-[3-環(huán)丙基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-卡基-硫 烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從[4-(3-溴-5-環(huán)丙基甲氧基-節(jié)基硫烷基)-2-曱基-苯氧基]-乙酸乙酯(200mg; 0.43mmo1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(161mg; 1.3mmol)制備。將粗產(chǎn)物通 過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率173mg; 79%。 HPLC-MS: m/z: 510.1 (M) +; Rt: 1.9min。步驟B: {4-[3-環(huán)丙基甲氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-千基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸將{4-[3-環(huán)丙基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-節(jié)基疏烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯(173mg; 0.34mmo1)溶于乙醇(15mL ),再加 入1N氫氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水 溶液酸化，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率 107mg; 66%。 HPLC-MS: m/z: 482.0 (M+H)+; Rt: 1.62min。實(shí)施例46{4_[3-環(huán)丙基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲 基-笨氧基)-乙酸步驟A: {4-[3-環(huán)丙基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基-硫 烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從[4-( 3-溴-5-環(huán)丙基曱氧基-笨基-硫烷基)-2-曱基-笨氧基]-乙酸乙酯(250mg;0.55mmol)和4-丙-2-炔基-嗎啉(208mg; 1.7mmol)制備。將粗產(chǎn)物通 過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率205mg; 75%。 HPLC-MS: m/z: 496.1 (M+H) +; Rt: 2.04min。步驟B: {4-[3-環(huán)丙基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷 基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸將{4-[3-環(huán)丙基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基〗-2-甲基-笨氧基}-乙酸乙酯(205mg; 0.41mmo1)溶于乙醇(15mL),再加 入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水 溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)率160mg; 83%。 HPLC-MS: m/z: 468.1 (M+H)+; Rt: 1.78mm。實(shí)施例47{4-[3-異丁氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2，5-二曱 基-苯氧基)-乙酸步驟a: {4_[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷 基]-2,5-二甲基-苯氧基}-乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-笨基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所述方法，該標(biāo)題化合物從[4-( 3-溴_5-異丁氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-笨氧基]-乙酸乙酯(400mg; 0.86畫o1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(321.3mg; 2.6mmo1)制備。將粗產(chǎn)物 通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率350mg; 80%。 HPLC-MS: m/z: 512.2 (M+H)+; Rt: 2.09min。步驟B: {4-[3-異丁氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷 基]-2，5-二曱基-笨氧基}-乙酸將{4_[3_異丁氧基_5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷基]-2,5-二 曱基-苯氧基卜乙酸乙酯(350mg; 0.68mmo1)溶于乙醇(15mL ),再加 入1N氬氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水 溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，通過制備 型HPLC (方法B)純化.產(chǎn)率250mg; 76%。 HPLC-MS: m/z: 484.6 (M+H) +; Rt: 1.87min。實(shí)施例48{4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯氧基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸步驟a: {4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯氧基]-2-甲 基-笨氧基卜乙酸乙酯應(yīng)用{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-笨基乙炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸乙酯所迷方法，該標(biāo)題化合物從[4-(3-溴-5-異丁氧基-笨基硫烷基)-2,5-二甲基-苯氧基]-乙酸乙酯(300mg; 0,71隱o1)和4-丙-2-炔基-嗎啉(266.1mg; 2.1mmo1)制備。將粗產(chǎn)物 通過制備型HPLC (方法B)純化。產(chǎn)率260mg; 79%。 HPLC-MS: m/z: 468.7 (M+H)+; Rt: 1.94min。步驟B: {4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯氧基]-2-曱 基-笨氧基}-乙酸將{4-[3-異丁氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙--炔基)-苯氧基]-2-甲基-笨氧 基}-乙酸乙酯(260mg; 0.56mmo1)溶于乙醇(15mL ),再加入1N氬 氧化鈉水溶液(3mL)。將反應(yīng)混合物攪拌16h。用1N鹽酸水溶液酸化， 用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，再蒸發(fā)至干燥，通過制備型HPLC(方法B)純化。產(chǎn)率180mg; 72%。HPLC-MS: m/z: 454.6 (M+H)+; Rt: 1,77 min. 5H(400 MHz; CDC13) 1.01 (4 6H), 2.02-2.10 (m, 1H)' 2.28 (s， 3H), 3.10-3.55 (m, 4H), 3.68 (d, 2H)， 3.93-4.07 (m, 4H), 4.10 (s, 2H)' 4.67 (s, 2H), 6.47 (m， 1H)， 6.57-6.59 (m' 1H)' 6.66-6.69 (m, 1H)' 6.71 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H)' 6.86 (d, 1H).藥理學(xué)方法體外PPAR-S活化活性PPAR瞬時(shí)反式活化測定法是基于分別編碼嵌合供試蛋白和報(bào)道蛋 白的兩種質(zhì)粒向人HEK293細(xì)胞的瞬時(shí)轉(zhuǎn)染的。嵌合供試蛋白是來自酵 母GAL4轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD )與人PPAR蛋白的配體 結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)的融合體。除了配體結(jié)合袋以外，PPAR-LBD部分 還攜有天然活化結(jié)構(gòu)域(激活功能2=AF2)，使得融合蛋白可充當(dāng)PPAR 配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子。GAL4 DBD將指導(dǎo)嵌合蛋白僅與Gal4增強(qiáng)子(無 一存在于HEK293細(xì)胞中)結(jié)合。報(bào)道質(zhì)粒含有驅(qū)動(dòng)蟲熒光素酶蛋白表 達(dá)的Gal4增強(qiáng)子。轉(zhuǎn)染后，HEK293細(xì)胞表達(dá)GAL4-DBD-PPAR-LBD 融合蛋白。該融合蛋白將依次與控制焚光素酶表達(dá)的Gal4增強(qiáng)子結(jié)合， 在沒有配體的存在下不起作用。 一旦向細(xì)胞加入PPAR配體，將以相當(dāng) 于PPAR蛋白活化的量產(chǎn)生焚光素酶蛋白。在加入適當(dāng)?shù)牡孜锖?，通過 光發(fā)射測量熒光素酶蛋白的量。細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)染使HEK293細(xì)胞生長在DMEM+10% FCS中。在轉(zhuǎn)染前一天將細(xì)胞 接種在96孔平板中，在轉(zhuǎn)染時(shí)的匯合率為50-80%。按照廠商指導(dǎo)(Roche )，使用FuGene轉(zhuǎn)染試劑，每孔用總計(jì)0.8pg的DNA進(jìn)行轉(zhuǎn) 染，其中含有0.64pg pM 1 a/丫LBD、 0.1 jig pCMV0Gal、 0.08pg pGL2( Gal4 ) 5和0.02pg pADVANTAGE。使細(xì)胞表達(dá)蛋白質(zhì)達(dá)48h,接著加入化合物。 質(zhì)粒使用分別來自人肝臟、脂肪組織和胎盤mRNA的逆轉(zhuǎn)錄合成 的cDNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增，得到人PPAR-5。將經(jīng)過擴(kuò)增的cDNA克隆到 pCR2J中，測序。利用PCR生成每一 PPAR同工型的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD) (PPAR5: aa 128-C-末端)，通過將結(jié)構(gòu)中的片斷亞克隆到栽 體pMl ( Sadowski et al. ( 1992 ) , Genel8， 137)中而與酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD )融合，生成質(zhì)粒pMlaLBD、pMlyLBD 和pMlS。經(jīng)測序驗(yàn)證繼發(fā)的融合。報(bào)道基因是這樣構(gòu)建的，向載體pGL2 啟動(dòng)子(Promega)插入編碼GAL4識(shí)別序列的五個(gè)重復(fù)片段的寡核苷 酸(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG ( AG) ) ( Webster et al. ( 1988 )， Nucleic Acids Res. 16, 8192)，生成質(zhì)粒pGL2 ( GAL4 ) 5。 pCMV卩Gal 購自Clontech, pADVANTAGE購自Promega。體外反式活化測定法化合物將全部化合物溶于DMSO,按1:1000稀釋后加入到細(xì)胞中。 一式四份測試化合物，濃度從0.001至300|liM。將細(xì)胞用化合物處理24 小時(shí)，接著進(jìn)行熒光素酶測定。每一化合物都在至少兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測試。熒光素酶測定法吸取包括供試化合物的培養(yǎng)基，向每孔加入lOOpl PBS，包括ImM Mg+十和Ca++。按照廠商指導(dǎo)(Packard Instruments ), 利用LucLite試劑盒進(jìn)行熒光素酶測定。通過在Packard LumiCounter上 計(jì)數(shù)，將發(fā)射光定量。為了測量(3-半乳糖苷酶活性，將來自每一轉(zhuǎn)染裂 解物的25^1上清液轉(zhuǎn)移至新的微量平板中。利用來自Promega的試劑盒 在微孔平板中進(jìn)行卩-半乳糖苷酶測定，在Labsystems Ascent Multiscan 讀數(shù)器中讀數(shù)。利用p-半乳糖苷酶數(shù)據(jù)對(duì)熒光素酶數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化(轉(zhuǎn) 染效率、細(xì)胞生長等)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法化合物的活性是以與未處理樣本比較的倍數(shù)誘導(dǎo)計(jì)算的。就每 一 化 合物而言，效價(jià)(最大活性)是以與Wyl4,643 ( PPARa)、羅格列酮 PPARy和Carbacyclin ( PPARS )的相對(duì)活性表示的。EC50是產(chǎn)生50% 最大觀測活性的濃度。EC50值是利用GraphPad PRISM 3.02 ( GraphPad Software, SanDiego， Ca )經(jīng)由非線性回歸計(jì)算而來的。盡管本發(fā)明參照某些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述和說明，本領(lǐng)域技術(shù) 人員將理解，可以在本文內(nèi)作各種改變、修飾和取代而不脫離本發(fā)明的 精神和范圍。例如，除了本文所述優(yōu)選劑量之外，有效劑量可適用被治 療PPAR-5介導(dǎo)的疾病的哺乳動(dòng)物的應(yīng)答應(yīng)答的結(jié)合。類似地，觀察到 的特定的藥理學(xué)應(yīng)答可以根據(jù)和依賴于所選特定活性化合物而改變，或者是否存在藥用載體，以及制劑類型和所用給藥方式，并且該期望的變化或差異的結(jié)果預(yù)期與本發(fā)明的目標(biāo)和實(shí)踐相符。因此，本發(fā)明不限于何組合作為以不同形式理解本發(fā)明的素材。本發(fā)明的優(yōu)選特征 1、式I化合物<formula>formula see original document page 128</formula>或其可藥用鹽，其中X選自O(shè)、 S、 OCH2和SCH2; X'是O或S;R'選自H、 C!.8烷基、C^烯基、芳基、雜芳基、Cwo環(huán)烷基和雜 環(huán)，其中各R'基團(tuán)被0-4個(gè)R"取代；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的S，被0-l個(gè)R化取代 的O，卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02,被0-3個(gè)R化取代 的C卜6烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R化取代的C2-6炔 基，被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化取代的雜芳基，被0-2個(gè)R111 取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlh,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的S,被0-l個(gè)R^取代 的0,鹵素，甲烷磺?；?，被0-2個(gè)R'e取代的NH2， -CN, N02，被0-3 個(gè)R"取代的d-6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2—6烯基，被0-2個(gè)R^取 代的芳基，被0-2個(gè)R'e取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rle,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的S，被0-l個(gè)RW取代 的0，囟素，被0-2個(gè)R'd取代的NH2， -CN， N02，被0-2個(gè)R^取代 的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.6烯基，被0-2個(gè)R'd取代的芳基， 被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2 個(gè)R^取代的雜環(huán)；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、面素、NH2、 -CN、 N02、 Cw烷基、C2-6烯基、芳基、CF3和OCF3;R2選自-C三C-R2a， -CH=CH-R2a,被0-3個(gè)R2a取代的芳基，和被0-3 個(gè)R"取代的雜芳基；R2a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的S,被0-l個(gè)R化取代 的O，卣素，被0-2個(gè)R化取代的NH2， -CN, N02，被0-2個(gè)R^取代 的C,.6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 被0-2個(gè)R化取代的雜芳基，被0-2個(gè)R^取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2 個(gè)R化取代的雜環(huán)；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的S,被0-l個(gè)R"取代 的0,卣素，甲烷碌?；?-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02,被0-2個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)取代的芳基，被0-2個(gè)R2t取代的雜芳基，被0-2個(gè)取代的Cwo環(huán)烷基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的S，被0-l個(gè)R^取代 的0,囟素，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02，被0-2個(gè)R^取代 的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2-6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2 個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、卣素、NH2、 -CN、 N02、 C卜6烷基、C^烯基、芳基、CF3和OCF3;R"選自卣素和被0-2個(gè)R^取代的C卜6烷基；在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、〇、S、卣素、C (O) NH2、 C (O) NH-C卜4烷基和C (0) N (C卜4烷基)2;或者，R^和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) —2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由R卩和R5u 形成的環(huán)雙鍵；R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,卣素，和被0-2個(gè)R"取代的Cw烷基；R4d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 O、卣素、NH2、 NH-d-4烷基和N(CM烷基)2;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,卣素，和被0-2個(gè)R"取代的Cw烷基；R4e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-C卜4烷基和N (C"4烷基)2;R4e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，卣素，和被0-2個(gè)R"取代的d-6烷基；R4f,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-Cm坑基和N(C卜4統(tǒng)基)2;R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3;R5e,,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH4CH2CH3;和,R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CIM口 CH2CH3。2、條目的化合物，其中X選自O(shè)、 S、 OCH2和SCH2; X'是O或S;R'選自H， C,.s烷基，<:2.8烯基，芳基，5-10元雜芳基其包括碳原 子和l-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。.2的雜原子，Cwo環(huán)烷基，和3-8元雜 環(huán)其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 0.2的雜原子，其中各R1 基團(tuán)被0-4個(gè)R"取代；R"，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH，被0-個(gè)R化取 代的SH， S， 0,卣素，被0-2個(gè)R化取代的NH2, -CN， N02,被0-3 個(gè)R"取代的CL6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.6蟑基，被0-2個(gè)R化取 代的C2—r,炔基，被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜 芳基并且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) G.2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8元雜環(huán)并且其 包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) w的雜原子；Rlh，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R'e取代的OH,被0-l個(gè)R"取代的SH, S， O，閨素，甲烷磺?；?，被0-2個(gè)R^取代的NH2， -CN, N02，被0-3個(gè)RW取代的d，6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.6烯基，被 0-2個(gè)Rk取代的芳基，被0-2個(gè)Rk取代的5-10元雜芳基且其包括碳原 子和卜4個(gè)選自0、 N和S (O) 0.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3.10 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)Rk取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自 0、 N和S (0) 。.2的雜原子；R'e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的0H，被0-l個(gè)R"取 代的SH， S， 0，卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02,被0-2 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)RM取代的C2—6烯基，被0-2個(gè)R'd取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) w的雜原子；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、卣素、NH2、 -CN、 N02、 C卜6烷基、C^烯基、芳基、CF3和OCF3;R2選自-OC-R2a，被0-2個(gè)R2a取代的-CH-CH-R23,被0-3個(gè)R2a 取代的芳基，和被0-3個(gè)1123取代5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4 個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子；R2a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH，被0-1個(gè)11215取 代的SH， S, O,囟素，被0-2個(gè)R化取代的NH2, -CN, N02,被0-2 個(gè)R化取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R化取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) (,-2的雜原子，被0-2個(gè)R2b取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和卜3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) w的雜原子；R2h,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-l個(gè)R"取 代的SH， S，被0-l個(gè)R"取代的O,卣素，甲烷磺?；?，被0-2個(gè)R2。 取代的NH2， -CN, N02,被0-2個(gè)R"取代的C卜f,烷基，被0-2個(gè)R2c; 取代的C2.6烯基，被0-2個(gè)R^取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S(0)()-2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cw(,環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包 括碳原子和卜3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) (w的雜原子；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-1個(gè)112￡1取 代的SH, S， 0,卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-2 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R"取代的。2.6烯基，被0-2個(gè)R^取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子，被0-2個(gè)R2d取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自0、 N和S (0) o-2的雜原子；R2d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、卣素、NH2、 -CN、 N02、 C^烷基、C2—6烯基、芳基、CF"。OCF3;113選自卣素和被0-2個(gè)Rh取代的C卜6烷基；R3a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、 S、卣素、C (O) NH2、 C (O) NH-C卜4烷基和C (O) N (CM烷基)2;或者，W和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 。.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由113和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，卣素，和被0-2個(gè)R"取代的Cw烷基；R4d，在每次出現(xiàn)時(shí) (C卜4烷基)2;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)基；R4e，在每次出現(xiàn)時(shí)，(Cm坑基)2;R4、在每次出現(xiàn)時(shí):基；R4f,在每次出現(xiàn)時(shí), (CM烷基)2;選自O(shè)H、 O、 選自H,卣素 選自O(shè)H、 O、 選自H,鹵素 選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-C卜4烷基和N 和被0-2個(gè)R"取代的C^烷囟素、NH2、 NH-d-4烷基和N 和被0-2個(gè)R"'取代的Cw烷卣素、NH2、 NH-C卜4烷基和NR5i'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、Chb和CH2CH3;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3;R5u，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3和CH2CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、自素、CH3和CH2CH3;和,R5l'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、Qhb和CH2CH3。1323、條目1或2的化合物，其中 X選自O(shè)、 S、 OCH2和SCH2; X'是0或S;W選自H, C,-8烷基，C2-8烯基，芳基，5-10元雜芳基其包括碳原 子和l-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) Q.2的雜原子，C3.u)環(huán)烷基，和3-8元雜 環(huán)其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。.2的雜原子，其中各R1 基團(tuán)被0-4個(gè)R"取代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH,被0-l個(gè)R化取 代的SH， S， O，面素，被0誦2個(gè)R化取代的NH2, -CN, N02,被0-2 個(gè)R化取代的C,-6烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R化取 代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R'b取代的芳基，被0-2個(gè)R化取代的5-10元雜 芳基并且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (0) c).2的雜原子，被 0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 。-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R^取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, S， 0，卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN， N02,被0-2 個(gè)R"取代的C"6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(^2.6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)Rk取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)Rk取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自0、 N和S (0) o-2的雜原子；Rk，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被O-l個(gè)R"取 代的SH, S, 0，卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN， N02,被0-2 個(gè)R"取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R^取代的02.6烯基，被0-2個(gè)RW取 代的芳基，被0-2個(gè)R'd取代的5-10雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選 自0、 N和S (0) 0.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自0、N和S( 0 ) w的雜原子；R1d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自〇H、 SH、 S、 O、卣素、NH2、 -CN、 N02、 Cw,烷基、Cw,烯基、芳基、CF3和OCF3;R2選自-OC-R2a,被0-2個(gè)R2"取代的-CHK:H-R2a，被0-3個(gè)R2a 取代的芳基，和被0-3個(gè)R"取代5-10元雜芳基且其包括碳原子和-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。-2的雜原子；R2a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH,被0-l個(gè)R化取 代的SH, S, 0,囟素，被0-2個(gè)R化取代的NH2, -CN, N02，被0-2 個(gè)R化取代的d-6烷基，被0-2個(gè)R化取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R^取 代的芳基，被0-2個(gè)R^取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的C3.!o環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) cw的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R^取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH， S， 0,卣素，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-2 個(gè)R"取代的Cw烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2-6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自0、 N和S (0) o-2的雜原子；R2e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的0H，被0-l個(gè)R^取 代的SH， S, 0，囟素，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN， N02，被0-2 個(gè)R"取代的d—6烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.6烯基，被0-2個(gè)R"取 代的芳基，被0-2個(gè)R^取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3-o環(huán)烷基，， 和被0-2個(gè)R"取代的3-8元雜環(huán)且其包括碳原子和1-3個(gè)選自0、 N和 S (O) (>.2的雜原子；R2d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 S、 0、面素、NH2、 -CN、 N02、 C卜6烷基、C2—6烯基、芳基、CF;和0CF3;R^選自卣素和被0-2個(gè)R^取代的C^烷基；R3a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 0、 S、卣素、C (0) NH2、 C (0) NH-d—4烷基和C (0) N (d—4烷基)2;或者，W和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙一建；R4"，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,卣素，和被0-2個(gè)R"取代的C卜6烷基；R4d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 O、卣素、NH2、 NH-C卜4烷基和N(cm烷基)2;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，卣素，和被0-2個(gè)R"取代的d-6烷基；R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-C"4烷基和N(c卜4貌基)R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H,卣素，和被0-2個(gè)R"'取代的C-6烷基；R4f,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 O、卣素、NH2、 NH-Cm坑基和N (cm烷基)2;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3和CH2CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3—CH2CH3;R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3和CH2CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3—CH2CH3;和，R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、卣素、CH3和CH2CH; 。
4、前述條目l-3任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是式Ia的化合物或其可藥用鹽。
5、條目1的化合物，其中所述化合物是式II的化合物:<formula>formula see original document page 136</formula>或其可藥用鹽，其中R'是H、 C卜8烷基、雜芳基和C3—10環(huán)烷基，其中各R!基團(tuán)被0-4 個(gè)R"取代；Rlrt，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的CL6烷基，被0-2個(gè) R化取代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化取代的雜 芳基，被0-2個(gè)R'b取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R'c取 代的SH, Cl, F，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02，甲烷磺?；?被0-3個(gè)R"取代的C"4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C24烯基，被0-2個(gè) Rk取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)Rk取代的C3.6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlu,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2， -CN, N02, d.4 烷基和<:2-4烯基，被0-2個(gè)RW取代的芳基，被0-2個(gè)R'd取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、曙CN、 N02、 CM 烷基和(2-4烯基；R2a選自被0-2個(gè)R2b取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R2b取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2h,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl， F，被0-2個(gè)R^取代的NH2， -CN, N02,曱烷磺?；?，說明書第122/145頁被0-2個(gè)R"取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè) R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R^取代的C3-6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基、C2，4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C誦4 烷基和C2，4烯基；R3選自Cl、 F、 CI"DCH2CH3;或者，R"和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) w的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由R 和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4、,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5、,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和，,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。6、條目5的化合物，其中R'是H, d.s烷基，5-10元雜芳基其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N 和S (O) (>-2的雜原子，和Cwo環(huán)烷基，其中各R"基團(tuán)被0-4個(gè)R"取 代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的C卜6烷基，被0-2個(gè) R"取代的C2.r,炔基，被0-2個(gè)R'h取代的芳基，被0-2個(gè)R'h取代的5-10 元雜芳基并且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) (,.2的雜原子， 被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8元雜環(huán)且其 包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rlh,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R^取代的OH，被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl, F，被0-2個(gè)R'e取代的NH2， -CN, N02,曱烷磺酰基， 被0-3個(gè)R'd取代的C,—4烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)Rk取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和 l-4個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)Rk取代的C3-6環(huán)烷 基，和被0-2個(gè)Rk取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和l-2個(gè)選自O(shè)、N和S (0) CN2的雜原子；Rlc，在每次出3見時(shí)，選自O(shè)H， SH， Cl， F， NH2, -CN， N02， CM 烷基和C^烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R^取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) Q.2的雜原子，被0- 2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(22.4烯基；Rh選自被0-2個(gè)R"取代的C"6烷基，被0-2個(gè)R^取代的芳基， 和被0-2個(gè)R化取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、N 和S (O) 0-2的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02,甲烷磺酰基， 被0-2個(gè)R"取代的C,—4烷基，被0-2個(gè)R^取代的Cw烯基，被0-2個(gè) R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1- 4個(gè)選自0、 N和S (O) 0_2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cw環(huán)烷 基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) cw的雜原子；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2， -CN， N02， CM 烷基，<:2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) G.2的雜原子；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C!-4 烷基和C2—4烯基；R3選自Cl、 F、 CH"。CH2CH3;或者，RM。R&結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由R"和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4"，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、 Cl、 F和CH3;R4h,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、 Cl、 F和CH3;R4e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和,R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。7、條目5或6的化合物，其中 R'是H或者被"4個(gè)R"取代的CM烷基;Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R'b取代的芳基，被0-2個(gè)R" 取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) o-2 的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，被0-2個(gè)R化取代的3-8元 雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 0.2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被O-l個(gè)R"取 代的SH， Cl， F，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02,被0-2個(gè)Rle 取代的Cw烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的(33-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 0_2 的雜原子；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl， F， NH2, -CN， N02, CM 烷基和(:2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子，被 0-2個(gè)R^取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(^2.4烯基；Rh選自被0-2個(gè)R2b取代的C,V烷基，被0-2個(gè)R2b取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、N 和S (0) _2的雜原子；R2h，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-2個(gè)R2e 取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2—4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3，6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2的雜原子；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F, NH2， -CN, N02, d-4 烷基，C2一烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d-4 烷基和C2'4烯基；R3選自Cl、 F、 CH"。CH2CH3;或者，R"和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自0、 N和S (O) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙4定；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、CI、F和CH3;R5、在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。8、條目5的化合物，其中所迷化合物是式IIa的化合物:或其可藥用鹽，其中R'是H、 C廣O烷基、芳基、雜芳基和Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán) 被O-l個(gè)R"取代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R"取代的C"6烷基，覆被0-2 個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R'b取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的C5.6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的雜環(huán)，和；R'b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F, NH2， -CN， N02，甲 烷磺?；?，被0-3個(gè)R"取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基， 被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R'e取代的雜芳基，被0-2個(gè)Rk取 代的C^環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H， SH, Cl， F， NH2， -CN， N02, CM 烷基和C2—4烯基，被0-2個(gè)R'd取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的C5-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和C^烯基；R^選自被0-2個(gè)R化取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R化取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、甲烷磺酰基、CM烷基、C2-4烯基、芳基、雜芳基、 <^5.6環(huán)烷基、和雜環(huán)；R2e,在每次出現(xiàn)時(shí)，是CM烷基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;和，或者，！^和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) 0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵。9、條目8的化合物，其中W是H， C卜6烷基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和l-4個(gè)選自 O、 N和S (0) o-2的雜原子，和Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán)被0-1個(gè) R"取代;Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R"取代的C,—6烷基，被0-2個(gè) R"取代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6 元雜芳基且其包括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) (w的雜原子，被 0-2個(gè)R化取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的5-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH， Cl， F， NH2, -CN, N02,曱烷磺?；?-3個(gè)R"取代的Cm坑基，被0-2個(gè)Rk取代的C2，4烯基，被0-2個(gè)R^取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其包括碳 原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S(0)。.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C5.6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1=2個(gè)選自 O、 N和S (0) 0.2的雜原子；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl， F， NH2， -CN， N02， CM 烷基和C24烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)RM取代的5-6元雜芳基且其 包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。-2的雜原子；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和C2—4烯基；R2a選自被0-2個(gè)R"取代的C-6烷基，被0-2個(gè)R化取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和l-2個(gè)選自O(shè)、 N 和S (0) Q.2的雜原子；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH， SH, Cl， F, NH2， -CN, N02,曱烷磺?；珻"4烷基，(^2.4烯基，芳基，5-6元雜芳 基其包括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N和S(O)w的雜原子，C5-6環(huán)烷基， 和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S(0)o.2的雜原子；R2e，在每次出現(xiàn)時(shí)，是cm烷基；R3選自C1、 F、 CH々CH2CH3;和，或者，W和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵。10、條目8或9的化合物，其中R'是H或被1個(gè)R"取代的C卜4烷基；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R'b取代的芳基，被0-2個(gè)R'b 取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的 雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的5-6元 雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F， NH2, -CN， N02,被 0-2個(gè)R'e取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R^取代的C2—4烯基，被0-2個(gè)R1。取代的芳基，被0-2個(gè)R'e取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和卜2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子，被0-2個(gè)R'e取代的Cs-6環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R'e取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) (>2的雜原子；Rle，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2, -CN， N02， CM 烷基和C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 。-2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的C5.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜芳基且其 包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) o-2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(32.4烯基；Rh選自被0-2個(gè)R^取代的d-6烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 和被0-2個(gè)R化取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和l-2個(gè)選自0、 N 和S (0) 0—2的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基、<:2.4彿基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N 和S(0)cK2的雜原子，<:5.6環(huán)烷基，和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2 個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子；R3選自Cl、 F、 CH; 和CH2CH3;和，或者，R"和R"結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) 。-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由113和R5e形成的環(huán)雙^:。11、條目8的化合物，其中R'是H， C,-6烷基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和l-2個(gè)選自 O和N的雜原子，Cwo環(huán)烷基，其中各R!基團(tuán)被0-1個(gè)R"取代；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的C卜4烷基，被0-l個(gè) R化取代的C2-6炔基，被0-l個(gè)R'b取代的芳基，被0-個(gè)R化取代的雜 芳基，被0-l個(gè)R'b取代的Cw環(huán)烷基，和被0-l個(gè)R化取代的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自Cl， F,甲烷磺?；捅?-3個(gè)R"取 代的C卜4烷基，和；Rle,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自C1、 F和雜環(huán)；R"選自被0-2個(gè)R化取代的C卜6烷基，被0-2個(gè)R化取代的芳基，和被0-2個(gè)R化取代的雜芳基；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自任選被CM烷基取代的OH、 Cl、 F、曱 烷磺?；?、芳基、雜芳基、(:5.6環(huán)烷基、和雜環(huán)；R3選自C1、 F、 CH"。CH2CH3。12、 條目11的化合物，其中R'是H， d.6烷基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和l-2個(gè)選自 O和N的雜原子，Cwo環(huán)烷基，其中各Ri基團(tuán)被0-l個(gè)R"取代；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的Cm坑基，被O-I個(gè) R化取代的C2-6炔基，被0-l個(gè)R化取代的芳基，被0-l個(gè)R化取代的5-6 元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子，被0-l個(gè)R" 取代的C、6環(huán)烷基，和被0-l個(gè)R化取代的5-6元雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自Cl， F，甲烷磺?；?，和被0-3個(gè)R'd取 代的Cm坑基，和；Rle,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自Cl， F,和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和 1-2個(gè)選自O(shè)和N的雜原子；R^選自被0-2個(gè)R"取代的Q-6烷基，被0-2個(gè)R^取代的芳基， 和被0-2個(gè)R^取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)和N 的雜原子；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自任選被CM烷基取代的OH， Cl， F,甲 烷磺?；?，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和l-2個(gè)選自O(shè)和N的雜 原子，Cs-6環(huán)烷基，和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和l-2個(gè)選自0和N 的雜原子；R3選自ci、 f、 ch々ch2ch3。13、 條目12的化合物，其中W是被1個(gè)R"取代的C，-4烷基。14、 條目5的化合物，其中所迷化合物是式IIb的化合物 <formula>formula see original document page 144</formula>或其可藥用鹽。15、 條目14的化合物，其中R"選自被0-2個(gè)R"取代的芳基，和 被0-2個(gè)R化取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和 S (0) w的雜原子。16、 條目14的化合物，17、 條目14的化合物，18、 條目14的化合物，19、 條目14的化合物，20、 條目M的化合物，21、 條目14的化合物，22、 條目14的化合物，23、 條目14的化合物，24、 條目14的化合物，25、 條目14的化合物， Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM烷 基。26、 條目14的化合物，其中W是被R"取代的d-6烷基；并且其 中R"是被0-1個(gè)R化取代的芳基；并且其中R化選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 Ci.4烷基。27、 條目14的化合物，其中W是被R'a取代的d—6烷基，其中R'a 是被0-l個(gè)R化取代的雜芳基；并且其中R化選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d-4烷基。28、 條目14的化合物，其中R'是被R"取代的C,-6烷基，其中R" 是被0-l個(gè)R化取代的雜環(huán)基；并且其中R'b選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM烷基。29、 條目14的化合物，其中R"是被R"取代的Ck烷基，其中R" 是被0-2個(gè)R化取代的Cw,環(huán)烷基；并且其中R)b選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CN4烷基。30、 條目14的化合物，其中Rh是被R化取代的芳基；其中R化選 自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C卜4烷基。31、 條目14的化合物，其中Rh是被R化取代的C卜6烷基；其中R2h 選自被R"取^的芳基；并且其中R"選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、145其中R是d-6烷基。其中R^是被雜環(huán)取代的CM烷基。其中所述R^是被嗎啉取代的CM烷基。其中R3選自Cl和CH3。其中X選自S和SCH2。其中X是S。其中X是O。其中X是SCH2。其中x'是o。其中W是被0-1個(gè)R"取代的芳基；其中N02、 C卜4烷基。32、 條目14的化合物，其中R"是被R"取代的CL6烷基；其中R2b 選自被R"取代的雜芳基；并且其中R"選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 d—4烷基。33、 條目1的化合物，其中所述化合物選自{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (3-哌啶-l-基-丙氧基)-苯基硫 烷基]-苯氧基)-乙酸；{2-曱基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-笨基乙炔基-苯基疏烷基]-笨氧基卜乙酸；口-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基硫 烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (4-嗎啉-4-基甲基-千氧基)-苯 基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5-(-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯 基-硫烷基]-苯氧基)-乙酸；{2_甲基_4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-苯基 硫烷基]-苯氧基卜乙酸；{4_[3- (4-氟-節(jié)氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{4-[3-環(huán)己基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基疏烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4-[3- (4-氯-r氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙--炔基)-苯基硫烷基-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{2_氣_4_[3- ( 4-氯-笨基乙炔基)-5-羥基-笨基硫烷基]-苯氧基}-乙酸； {4_[3-丁-2-炔基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基卜乙酸；{2-甲基-4-[3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-笨氧基)-乙酸；{2-氯-4-[3- (3-甲氧基-丙小炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-氯-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-戊小炔基-笨基硫烷基]-苯氧基)-乙酸；{2-甲基_4_[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-千基 硫烷基]-笨氧基)-乙酸；{4-[3- (4-氟-千氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-炔基)-千基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；和，{2-曱基_4-[3- (3-嗎啉-4-基-乙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-爺基硫烷基]-苯氧基卜乙酸； 或其可藥用鹽。34、條目l的化合物，其中所述化合物選自{4-[3-環(huán)己基甲氧基-5-( 4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-苯基疏烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{4-[3-環(huán)戊基曱氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-笨基疏烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{4_[3-異丁氧基-5- (4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸；{4_[3_[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基疏烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸；{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫 烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-[2畫(4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-羥甲基-苯基乙炔基)-苯基硫 烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-( 2-乙基-丁氧基)-5-苯基乙炔基-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[4- (3-環(huán)戊基氧基-5-笨基乙炔基-笨基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[3-( 4-氟-笨基乙炔基)-5-( 4-曱烷磺酰基-千氧基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；[4- (3-環(huán)戊基曱氧基-5-笨基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5-笨基乙炔基-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{4-[3-( 2-乙基-丁氧基)-5-( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基疏烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基)-乙酸；{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲 基-笨氧基卜乙酸；{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲 基-笨氧基)-乙酸；{4-[3-異丁氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-卜炔基)-爺基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸；[4- (3-異丁氧基-5-苯基乙炔基-千基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?笨基乙炔基)-爺基硫烷基]-2-曱 基-笨氧基}-乙酸；{4-[3- ( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- ( 5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基) -笨基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4-[3-( 4-曱烷磺?；?苯基乙炔基)-5-( 3-三氟曱基-吡啶-2-基氧基) -笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{2_甲基_4_[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-笨基硫烷基]-笨氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-苯基硫烷基]-笨氧基卜乙酸；{2_甲基_4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{4-[3- (4-甲烷磺?；?笨基乙炔基)-5- (3-三氟曱基-苯氧基)-苯基 硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；和{2-甲基-4-[3-笨基乙炔基-5- (5-三氟曱基-吡啶-2-基氧基)-笨基硫 烷基]-苯氧基}-乙酸，或其可藥用鹽。35、條目1的化合物，其中所述化合物是式III化合物<formula>formula see original document page 149</formula>或其可藥用鹽，其中R'是被1-2個(gè)R"取代的C^烷基；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R111 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代 的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl， F,被0-2個(gè)Rk取代的NH2， -CN， N02,被0-2個(gè)Rle 取代的d—4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2，4晞基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)Rk取代的C^環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R^取代的雜環(huán)；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F, NH2, -CN, N02, CM 烷基和C2—4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基, 被0-2個(gè)RW取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R'd取代的雜環(huán)；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和C2.4彿基；Rh選自被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-1個(gè)1121;取 代的SH, Cl, F，被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02，被0-2個(gè)R2e 取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2—4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R^取代的C3—6環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl， F， NH2, -CN, N02, C_4 烷基，(:2.4烯基，被0-2個(gè)R^取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C.4 烷基和C2.4烯基；R3選自C1、 F、 CH3*CH2CH3;或者，RS和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 。-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由113和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CHg;R4u，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和，R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。36、條目35的化合物，其中 R'是被1-2個(gè)R"取代的C^烷基；R"'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) o_2 的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8 元雜環(huán)且其包括碳原子和i_2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) o-2的雜原子；Rlh,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN， N02,被0-2個(gè)Rle取代的d，4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R'e取代的芳基，被0-2個(gè)R^取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。_2的雜原子，被0-2個(gè)Rk取代的Cw環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2 的雜原子；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH, Cl, F, NH2, -CN, N02, CM 烷基和C2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子；Rld,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(^2.4烯基；Rh選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，和被0-2個(gè)R化取代的5-10元雜 芳基且其包括碳原子和l-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。.2的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2， -CN, N02,被0-2個(gè)R2e 取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (O) 0.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0_2 的雜原子；R2e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl， F, NH2, -CN， N02, Cm 烷基，C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)RM取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) g.2的雜原子；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 C-4 烷基和(:2.4烯基；R3選自CK F、 CH"。CH2CH3;或者，RS和R^結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (O) (j.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由R 和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH"R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5h,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5u，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CHv和,R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。37、條目35的化合物，其中所述化合物是式IIIa的化合物:或其可藥用鹽，其中Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)Rb取代的芳基，被0-2個(gè)R113 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH， Cl， F, NH2， -CN， N02，被 0-2個(gè)R'e取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R"取代的CV4烯基，被0-2個(gè)R" 取代的芳基，被0-2個(gè)Rk取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cw環(huán)烷 基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rle,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F， NH2， -CN， N02, CM 烷基和C2.4烯基，被0-2個(gè)R'd取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R'd取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rh選自被0-2個(gè)R^取代的芳基，和被0-2個(gè)R化取代的雜芳基；和，R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基、C2—4烯基、芳基、雜芳基、C^環(huán)烷基、和雜環(huán)。 38、條目37的化合物，其中Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R115 取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的 雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的5-6元 雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) ()-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl, F, NH2， -CN, N02，被 0-2個(gè)R"取代的C,-4烷基，被0-2個(gè)R"取代的(2.4烯基，被0-2個(gè)R" 取代的芳基，被0-2個(gè)Rk取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 。-2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) ()-2的雜原子；Rk，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH, Cl, F, NH2, -CN, N02, CM烷基和C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (O) Q.2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的C3，6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0-2的雜原子；R"選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜 芳基且其包括碳原子和l-2個(gè)選自0、 N和S (O) Q.2的雜原子；和，R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F， NH2， -CN， N02, C"4 烷基，C^4烯基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N 和S(0)o.2的雜原子，Cs，6環(huán)烷基，和5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2 個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 。-2的雜原子。39、條目4的化合物，其中R)是被1-2個(gè)R"取代的C卜4烷基；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的CwQ環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代 的雜環(huán)；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)Rk取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F，被0-2個(gè)Rk取代的NH2, -CN， N02，被0-2個(gè)Rle 取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的(:2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的<:3.6環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH, Cl, F, NH2， -CN, N02, CM 烷基和C2—4烯基，被0-2個(gè)R'd取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R'd取代的雜環(huán)；Rld,在每次出J見時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM烷基和(:2-4烯基；W是被0-3個(gè)Rh取代的芳基，或者被0-2個(gè)R"取代的雜芳基； R2a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-1個(gè)11211取 代的SH， Cl, F,被0-2個(gè)R化取代的NH2, -CN, N02，被0-2個(gè)R2b 取代的d-4烷基，被0-2個(gè)R化取代的02.6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2h，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM烷基和C2—4烯基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;或者，W和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自0、 N和S (0) 。-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由113和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、CI、F和CH3;R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。40、條目39的化合物，其中R1是被1-2個(gè)R"取代的Cm坑基；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R"b取代的芳基，被0-2個(gè)R'13 取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S (0) o-2 的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代的3-8 元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) c)-2的雜原子；Rlh,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02,被0-2個(gè)Rle 取代的C卩烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2,4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自O(shè)、 N和S ( O ) -2的雜原子，被0-2個(gè)Rle取代的C3.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)且其包括碳原子和卜2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) o-2 的雜原子；R'e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H， SH， Cl, F, NH2,誦CN, N02, Cm 烷基和C2—4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10 元雜芳基且其包括碳原子和卜4個(gè)選自O(shè)、 N和S ( O) ().2的雜原子，被 0-2個(gè)RU取代的Cw環(huán)烷基，和被0-2個(gè)RW取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 0_2的雜原子；R'd，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM烷基和(:2.4烯基；W是被0-3個(gè)Rh取代的芳基，或者被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜 芳基且其包括碳原子和l-4個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) Q.2的雜原子；R2a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-個(gè)R"取代的0H，被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl， F，被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02,被0-2個(gè)R2b取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R^取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-10元雜芳基且其包括碳原子和1-4個(gè)選自0、 N和S ( O ) 。.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的3-6元雜環(huán)；且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S ( 0 ) 0-2 的雜原子；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(2-4烯基；R3選自Cl、 F、 CFh和CH2CH3;或者，RS和R"結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) o-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由尺3和R5e 形成的環(huán)雙4建；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、CI、F和CH3;R4e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH];R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和,R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3。41、條目40的化合物，其中所述化合物是式lb的化合物:或其可藥用鹽，其中:R'是被1個(gè)R"取代的d一烷基；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)Rib取代的芳基，被0-2個(gè)R化 取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0.2的 雜原子，被0-2個(gè)R'b取代的C5—6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自0、 N和S (0) 0-2的雜原子；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N〇2、被 0-2個(gè)R"取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R" 取代的芳基，被0-2個(gè)R'e取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) Q.2的雜原子，被0-2個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和 被0-2個(gè)R"取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) w的雜原子；Rlc,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl， F， NH2, -CN， N02， CM 烷基和C^4烯基，被0-2個(gè)R'd取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的5-6元 雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) 。.2的雜原子，被 0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的3-6元雜環(huán)且其包 括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) ().2的雜原子；R2是被0-2個(gè)R2a取代的芳基，或者被0-2個(gè)R2a取代的5-6元雜芳 基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) Q.2的雜原子；和，R2",在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R化取代的OH，被0-1個(gè)尺215取 代的SH， Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02,被0-2個(gè)R2b 取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R化取代的Cw烯基，被0-2個(gè)R化取代的芳 基，被0-2個(gè)R化取代的5-6元雜芳基且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (0) Q—2的雜原子，被0-2個(gè)R化取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè) R"取代的5-6元雜環(huán)且其包括碳原子和1-2個(gè)選自O(shè)、 N和S (O) 0-2 的雜原子；42、 一種藥物組合物，包括可藥用載體和條目l-41之一的化合物或可藥用鹽u43、 治療2型糖尿病的藥物組合物，包括條目l-41任一項(xiàng)的化合物和一種或多種可藥用載體或賦形劑u44、 治療血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，例如高血壓癥、 葡萄糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和肥胖癥)、 心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，包括死亡率降低、冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、心臟病發(fā)作、心肌缺血、心月幾梗塞、冠狀動(dòng)月永梗塞、短暫性缺血發(fā)作(TIA)和中風(fēng))、高血糖癥、高血脂癥、高膽固醇血 癥和高胰島素血癥的藥物組合物，包括條目1-41任一項(xiàng)的化合物和一種 或多種可藥用栽體或賦形劑。
45、 治療血脂異常的藥物組合物，包括條目l-41任一項(xiàng)的化合物和 一種或多種可藥用載體或賦形劑。
46、 治療X綜合征(包括代謝綜合征，例如高血壓癥、葡萄糖耐量 減低(IGT)、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和肥胖癥)的藥物組合物， 包括條目1-41任一項(xiàng)的化合物和一種或多種可藥用載體或賦形劑。
47、 治療心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，包括死亡率 降低、冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、心臟病發(fā)作、心肌缺血、心肌梗塞、冠 狀動(dòng)脈梗塞、短暫性缺血發(fā)作(TIA)和中風(fēng))的藥物組合物，包括條 目1-41任一項(xiàng)的化合物和一種或多種可藥用載體或賦形劑。
48、 治療高血糖癥的藥物組合物，包括條目l-41任一項(xiàng)的化合物和 一種或多種可藥用載體或賦形劑。
49、 治療高血脂癥的藥物組合物，包括條目l-41任一項(xiàng)的化合物和 一種或多種可藥用栽體或賦形劑。
50、 治療高膽固醇血癥的藥物組合物，包括條目l-41任一項(xiàng)的化合 物和一種或多種可藥用載體或賦形劑。
51、 治療高胰島素血癥的藥物組合物，包括條目l-41任一項(xiàng)的化合 物和一種或多種可藥用栽體或賦形劑。
52、 用于經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺或胃腸外給藥的根據(jù)條目42-51 任一項(xiàng)藥物組合物。
53、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物作為藥物組合物的應(yīng)用。
54、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物制備治療2型糖尿病的藥物組合 物的應(yīng)用。
55、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物制備治療血脂異常、X綜合征(包 括代謝綜合征，例如高血壓癥、葡萄糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、 高甘油三酯血癥和肥胖癥)、心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾 病，包括死亡率降低、冠狀動(dòng)月永疾病、冠心病、心臟病發(fā)作、心肌缺血、 心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈梗塞、短暫性缺血發(fā)作(TIA)和中風(fēng))、高血糖 癥、高血脂癥、高膽固醇血癥和高胰島素血癥的藥物組合物的應(yīng)用。56、 根據(jù)條目1-4任一項(xiàng)的化合物制備治療血脂異常的藥物組合物的應(yīng)用。57、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物制備治療X綜合征(包括代謝 綜合征，例如高血壓癥、葡萄糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、高甘 油三酯血癥和肥胖癥)的藥物組合物的應(yīng)用。58、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物制備治療心血管疾病(例如動(dòng)脈 粥樣硬化和相關(guān)疾病，包括死亡率降低、冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、心臟 病發(fā)作、心肌缺血、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈梗塞、短暫性缺血發(fā)作(TIA) 和中風(fēng))的藥物組合物的應(yīng)用。59、 根據(jù)條目-41任一項(xiàng)的化合物制備治療高血糖癥的藥物組合物 的應(yīng)用。60、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物制備治療高血脂癥的藥物組合物的應(yīng)用。61、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物制備治療高膽固醇血癥的藥物組合物的應(yīng)用。62、 根據(jù)條目1-41任一項(xiàng)的化合物制備治療高胰島素血癥的藥物組合物的應(yīng)用。63、 治療2型糖尿病的方法，包括給予治療有效量的條目1-41 之一的化合物或可藥用鹽。64、 治療疾病的方法，包括給予治療有效量的條目1-41之一的化 合物或可藥用鹽，其中所述的疾病選自血脂異常、X綜合征(包括代謝 綜合征，例如高血壓癥、葡萄糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、高甘 油三酯血癥和肥胖癥)，心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，包 括死亡率降低、冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、心臟病發(fā)作、心肌缺血、心肌 梗塞、冠狀動(dòng)脈梗塞、短暫性缺血發(fā)作(TIA)和中風(fēng))、高血糖癥、 高血脂癥、高膽固醇血癥和高胰島素血癥。65、 條目1-41之一的化合物或其可藥用鹽，其中所迷化合物具有在 25。C和pH7.0處測定的至少0.1mg/L的水中溶解度。66、 條目65的化合物，其中所述化合物具有至少0.5mg/L的水中溶 解度,，67、 條目66的化合物，其中所述化合物具有至少1mg/L的水中溶 15868、 條目67的化合物，其中所述化合物具有至少2mg/L的水中溶解度。69、 條目68的化合物，其中所迷化合物具有至少10mg/L的水中溶70、 條目69的化合物，69,其中所述化合物具有至少50mg/L的水 中溶解度。71、 條目70的化合物，70,其中所述化合物具有至少200mg/L的水中溶解度。72、 條目1-41之一的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物具有過 PPAR瞬時(shí)反式活化測定法測定的低于lpM的ICso值。73、 條目72的化合物，其中所述化合物具有低于500nM的ICso值。74、 條目73的化合物，其中所述化合物具有低于100nM的ICso值。75、 條目74的化合物，其中所述化合物具有低于50nM的ICso值。76、 條目75的化合物，其中所迷化合物具有低于25nM的1(:5()值。77、 條目76的化合物，其中所述化合物具有低于OnM的ICw值。78、 條目77的化合物，其中所述化合物具有低于5nM的ICso值。79、 條目1-41之一的化合物，其中所述化合物具有小于750g/mol 的分子量。80、 條目79的化合物，其中所述化合物具有小于600g/mol的分子量。81、 條目80的化合物，其中所述化合物具有小于550g/mol的分子量。82、 條目8的化合物，其中所述化合物具有小于500g/mol的分子量。83、 條目82的化合物，其中所述化合物具有小于400g/mol的分子量。84、 條目1-4之一的化合物，其中所述化合物在5.5-9的pH間被離子化。85、 條目84的化合物，其中所述化合物在6-8的pH間僅具有一個(gè) 離子化的羧酸基團(tuán)。86、 條目85的化合物，其中所迷化合物在6.5-7.5的pH間僅具有 一個(gè)離子化的羧酸基團(tuán)87、 條目86的化合物，其中所述化合物在pH7.4處僅具有一個(gè)離 子化的羧酸基團(tuán)。88、 條目l-41之一的化合物，其中所述化合物在5.5-9的pH間是 具有一個(gè)離子化胺基和一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。89、 條目88的化合物，其中所述化合物在6-8的pH間是具有一個(gè) 離子化胺基和一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。卯、條目89的化合物，其中所述化合物在6.5-7.5的pH間是具有 一個(gè)離子化胺基和一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。91、條目90的化合物，其中所述化合物在pH7.4處是具有一個(gè)離 子化胺基和一個(gè)離子化羧酸基團(tuán)的兩性離子。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽其中X選自O(shè)、S、OCH2和SCH2；X1是O或S；R1選自H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基、雜芳基、C3-10環(huán)烷基和雜環(huán)，其中各R1基團(tuán)被0-4個(gè)R1a取代；R1a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-1個(gè)R1b取代的S，被0-1個(gè)R1b取代的O，鹵素，被0-2個(gè)R1b取代的NH2，-CN，NO2，被0-3個(gè)R1b取代的C1-6烷基，被0-2個(gè)R1b取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R1b取代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R1b取代的芳基，被0-2個(gè)R1b取代的雜芳基，被0-2個(gè)R1b取代的C3-10環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R1b取代的雜環(huán)；R1b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-1個(gè)R1c取代的S，被0-1個(gè)R1c取代的O，鹵素，甲烷磺酰基，被0-2個(gè)R1c取代的NH2，-CN，NO2，被0-3個(gè)R1c取代的C1-6烷基，被0-2個(gè)R1c取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R1c取代的芳基，被0-2個(gè)R1c取代的雜芳基，被0-2個(gè)R1c取代的C3-10環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R1c取代的雜環(huán)；R1c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-1個(gè)R1d取代的S，被0-1個(gè)R1d取代的O，鹵素，被0-2個(gè)R1d取代的NH2，-CN，NO2，被0-2個(gè)R1d取代的C1-6烷基，被0-2個(gè)R1d取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R1d取代的芳基，被0-2個(gè)R1d取代的雜芳基，被0-2個(gè)R1d取代的C3-10環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R1d取代的雜環(huán)；R1d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、SH、S、O、鹵素、NH2、-CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、CF3和OCF3；R2選自-C≡C-R2a，-CH＝CH-R2a，被0-3個(gè)R2a取代的芳基，和被0-3個(gè)R2a取代的雜芳基；R2a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-1個(gè)R2b取代的S，被0-1個(gè)R2b取代的O，鹵素，被0-2個(gè)R2b取代的NH2，-CN，NO2，被0-2個(gè)R2b取代的C1-6烷基，被0-2個(gè)R2b取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R2b取代的芳基，被0-2個(gè)R2b取代的雜芳基，被0-2個(gè)R2b取代的C3-10環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R2b取代的雜環(huán)；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-1個(gè)R2c取代的S，被0-1個(gè)R2c取代的O，鹵素，甲烷磺?；?-2個(gè)R2c取代的NH2，-CN，NO2，被0-2個(gè)R2c取代的C1-6烷基，被0-2個(gè)R2c取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R2c取代的芳基，被0-2個(gè)R2c取代的雜芳基，被0-2個(gè)R2c取代的C3-10環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R2c取代的雜環(huán)；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-1個(gè)R2d取代的S，被0-1個(gè)R2d取代的O，鹵素，被0-2個(gè)R2d取代的NH2，-CN，NO2，被0-2個(gè)R2d取代的C1-6烷基，被0-2個(gè)R2d取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R2d取代的芳基，被0-2個(gè)R2d取代的雜芳基，被0-2個(gè)R2d取代的C3-10環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R2d取代的雜環(huán)；R2d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、SH、S、O、鹵素、NH2、-CN、NO2、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基、CF3和OCF3；R3選自鹵素和被0-2個(gè)R3a取代的C1-6烷基；R3a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、O、S、鹵素、C(O)NH2、C(O)NH-C1-4烷基和C(O)N(C1-4烷基)2；或者，R3和R5e結(jié)合形成5、6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè)選自O(shè)、N和S(O)0-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由R3和R5e形成的環(huán)雙鍵；R4a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，鹵素，和被0-2個(gè)R4d取代的C1-6烷基；R4d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、O、鹵素、NH2、NH-C1-4烷基和N(C1-4烷基)2；R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，鹵素，和被0-2個(gè)R4e取代的C1-6烷基；R4e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、O、鹵素、NH2、NH-C1-4烷基和N(C1-4烷基)2；R4c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H，鹵素，和被0-2個(gè)R4f取代的C1-6烷基；R4f，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、O、鹵素、NH2、NH-C1-4烷基和N(C1-4烷基)2；R5a，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3；R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3；R5c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3；R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3；和，R5e，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、鹵素、CH3和CH2CH3。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式la的 化合物<formula>formula see original document page 4</formula>或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式II的 化合物其中R'是H、 C，.8烷基、雜芳基和Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán)被0-4 個(gè)R"取代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的C,.6烷基，被0-2個(gè) R"取代的C2-6炔基，被0-2個(gè)R'b取代的芳基，被0-2個(gè)R化取代的雜 芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R'e取代的OH，被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl, F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN， N02,曱烷磺?；?， 被0-3個(gè)R"取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2—4烯基，被0-2個(gè) R"取代的芳基，被0-2個(gè)Rk取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的C3-6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rle，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H， SH, Cl, F, NH2， -CN, N02， CM 烷基和C^烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)Rid取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R^取代的C3.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R",在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和Cw烯基；Rh選自被0-2個(gè)R化取代的Cw烷基，被0-2個(gè)R化取代的芳基， 和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH，被0-l個(gè)R"取 代的SH， Cl, F，被0-2個(gè)R^取代的NH2， -CN, N02,甲烷磺?；?-2個(gè)R"取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4紼基，被0-2個(gè) R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的C3-6 環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 Cm 烷基、C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳 基；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和(2.4烯基；R3選自Cl、 F、 CH3和CH2CH3;或者，R"和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 0.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R3選自C1、 F、 CH"pCH2CH3;R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5c,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CHr,和,R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;或其可藥用鹽
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式IIa的R'是H、 C廣O烷基、芳基、雜芳基和Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán)化合物:其中:<formula>formula see original document page 6</formula>被0-l個(gè)R"取代；Rla，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R"取代的d-6烷基，被0-2個(gè) R"取代的C2-6烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜 芳基，被0-2個(gè)尺113取代的(:5.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)，和；R'b,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， CI, F， NH2， -CN, N02,甲 烷磺?；?-3個(gè)R"取代的CM烷基，被0-2個(gè)Rk取代的(32-4烯基， 被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)Rk取 代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl, F, NH2, -CN, N02, d-4 烷基和C24烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的(^5.6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 Cm 烷基和Cw烯基；R2a選自被0-2個(gè)R2b取代的CL6烷基，被0-2個(gè)R2b取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、曱烷磺?；?、C卜4烷基、02-4烯基、芳基、雜芳基、 Cw，環(huán)烷基、和雜環(huán)；R2e，在每次出現(xiàn)時(shí)，是C卜4烷基；R3選自Cl、 F、 CH3~CH2CH3;和，或者，R^和R^結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) q.2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；或其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R'是H， Cw,烷基，芳基，5-6元雜芳基其包括碳原子和1-2個(gè)選自 O和N的雜原子，Cwo環(huán)烷基，其中各R'基團(tuán)被0-1個(gè)R"取代；R",在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-3個(gè)R化取代的Ci-4烷基，被0-l個(gè) R化取代的Cw，炔基，被0-l個(gè)R"取代的芳基，被O-l個(gè)R'b取代的雜 芳基，被0-l個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-l個(gè)R'b取代的雜環(huán)；Rlb,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自Cl, F,曱烷磺?；捅?-3個(gè)R"取 代的Cw烷基，和；Rle，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自C1、 F和雜環(huán)；Rh選自被0-2個(gè)R"取代的Cw烷基，被0-2個(gè)R"取代的芳基， 和被0-2個(gè)R^取代的雜芳基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自任選被CM烷基取代的OH、 Cl、 F、甲 烷磺?；⒎蓟?、雜芳基、Cs—6環(huán)烷基、和雜環(huán)；R3選自Cl、 F、 CH)CH2CH3。
6. 權(quán)利要求5的化合物或其可藥用鹽，其中R'是被0-1個(gè)R"取代的Cm坑基。
7. 權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是式IIb的或其可藥用
8. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中Rh是被雜環(huán)取代的Ci —4坑^^ o
9. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中W選自C1和CH3。
10. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中X選自S和SCH2。
11. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中X是S。
12. 權(quán)利要求7的化合物或其可藥用鹽，其中X'是O。
13. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物 選自{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (3-哌啶-l-基-丙氧基)-笨基硫 烷基]-笨氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-苯基乙炔基-笨基硫烷基]-苯氣基)-乙酸；{2-氯-4-[3- (4-氯-笨基乙炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-笨基硫 烷基]-笨氧基}-乙酸；化合物{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- (4-嗎啉-4-基甲基-千氧基)-苯 基-硫烷基]-苯氧基)-乙酸；{2-氯-4-[3- (4-氯-苯基乙炔基)-5- ( l-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯 基-硫烷基]-苯氧基)-乙酸；{2-甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙--炔基)-苯基 硫烷基-苯氧基}-乙酸；{4-[3- (4-氟-千氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸；{4-[3-環(huán)己基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸；{4_[3_異丁氧基_5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{4-[3- (4-氯-千氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{2-氯-4-[3- ( 4-氯-笨基乙炔基)-5-羥基-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸； {4-[3-丁-2-炔基氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸；{2-甲基-4-[3- (2-嗎啉-4-基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-笨基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2-氯-4-[3- (3-甲氧基-丙-l-炔基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-苯基 硫烷基]-苯氧基卜乙酸；{2-氯-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5-戊-1-炔基-苯基硫烷基]-苯氧基}-乙酸；{2_甲基_4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙氧基)-5- (3-苯基-丙-l-炔基)-千基 硫烷基]-笨氧基卜乙酸；{4_[3- (4-氟-節(jié)氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-炔基)-爺基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；和，{2-甲基_4_[3- (3-嗎啉-4-基-乙氧基)-5- (3-笨基-丙-l-炔基)-千基 硫烷基]-苯氧基)-乙酸；或其可藥用鹽
14.權(quán)利要求卜12任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物 選自{4-[3-環(huán)己基甲氧基-5-(4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5-( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-曱基-笨氧基卜乙酸；{4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基疏烷基]-2-曱基-苯氧基)-乙酸；{4-[3-[2- (4-氯-笨基)-乙氧基]-5- (4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基)-乙酸；{4-[3-[2- ( 4-氯-笨基)-乙氧基]-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫 烷基]-2-曱基-笨氧基}-乙酸；{4-[3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-5- (4-羥曱基-苯基乙炔基)-苯基硫 烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4-[3-( 2-乙基-丁氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸；[4- (3-環(huán)戊基氧基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4_[3_( 4-氟-苯基乙炔基)-5-( 4-甲烷磺?；?千氧基)-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸；[4- (3-環(huán)戊基曱氧基-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4_[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5-苯基乙炔基-苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基卜乙酸；{4-[3-(2-乙基-丁氧基)-5-(3-嗎啉-4-基-丙-1-炔基)-笨基硫烷基]-2-甲基-苯氧基卜乙酸；{4-[3-環(huán)戊基氧基-5- ( 3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-苯基硫烷基]-2-甲基-笨氧基}-乙酸；{4-[3- (2-環(huán)己基-乙氧基)-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷 基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基曱氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-苯基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基)-乙酸；{4-[3-環(huán)戊基甲氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-笨基硫烷基]-2-甲 基-笨氧基}-乙酸；{4_[3-異丁氧基-5- (3-嗎啉-4-基-丙-l-炔基)-芐基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；[4- ( 3-異丁氧基-5-苯基乙炔基-千基硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{4-[3-異丁氧基-5- (4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-節(jié)基硫烷基]-2-甲 基-苯氧基}-乙酸；{4_[3- ( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- ( 5-三氟甲基-p比啶-2-基氧基) -苯基硫烷基]-2-曱基-苯氧基}-乙酸；{4_[3_ ( 4-甲烷磺?；?苯基乙炔基)-5- ( 3-三氟甲基-吡啶-2-基氧基) -苯基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；{2_甲基_4_[3- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-5- (3-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-笨基硫烷基]-笨氧基}-乙酸；{2_甲基_4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-5- (5-三氟甲基-吡啶-2-基 氧基)-苯基硫烷基]-笨氧基)-乙酸；{2誦甲基-4-[3- (3-嗎啉-4-基-丙小炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-苯基硫烷基]-笨氧基}-乙酸；{4-[3- (4-甲烷磺酰基-苯基乙炔基)-5- (3-三氟甲基-苯氧基)-苯基 硫烷基j-2-甲基-苯氧基卜乙酸；和{2_甲基_4-[3-笨基乙炔基-5- (5-三氟曱基-。比啶-2-基氧基)-苯基硫 烷基]-笨氧基卜乙酸，或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中所迷化合物是式III 化合物其中R'是被卜2個(gè)R"取代的CM烷基；Rla,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R115 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R化取代的Cwo環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R化取代 的雜環(huán)；Rlb，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被O-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl， F,被0-2個(gè)R"取代的NH2, -CN, N02，被0-2個(gè)Rle 取代的C,-4烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R'e取代的C3—6環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)Rk取代的雜環(huán);Rle，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自0H， SH, Cl, F, NH2, -CN， N02， d.4 烷基和C2—4烯基，被0-2個(gè)RW取代的芳基，被0-2個(gè)RW取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rld，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和Cw烯基；R2a選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，和被0-2個(gè)R化取代的雜芳基；R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-l個(gè)R"取代的OH,被0-l個(gè)R"取 代的SH, Cl， F,被0-2個(gè)Rh取代的NH2, -CN， N02,被0-2個(gè)R2c 取代的CM烷基，被0-2個(gè)R"取代的C2-4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳 基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)尺21;取代的(:3.6環(huán)烷基，和被 0-2個(gè)R^取代的雜環(huán)；R2c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， CI, F， NH2, -CN， N02， CM 烷基，(:2.4烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，和被0-2個(gè)R"取代的雜芳基；R2d,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基和C2.4烯基；R3選自Cl、 F、 CH3*CH2CH3;或者，！^和RSe結(jié)合形成5、 6或7元環(huán)，該環(huán)包括碳原子和0-2個(gè) 選自O(shè)、 N和S (0) 。-2的雜原子，并且在橋部分有0-2個(gè)由W和R5e 形成的環(huán)雙鍵；R4a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R4c，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5a,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5u，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;R5d，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;和R5e,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自H、Cl、F和CH3;或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物是其中所 述化合物是式Ilia的化合物其中R"'，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，被0-2個(gè)R115 取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的Cs-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlh,在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH, Cl， F， NH2， -CN, N02,被 0-2個(gè)R"取代的C卜4烷基，被0-2個(gè)Rk取代的C2.4烯基，被0-2個(gè)R^取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基，被0-2個(gè)R"取代的(:5.6環(huán)烷 基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rlc，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H, SH， Cl， F， NH2, -CN， N02, CM 烷基和Cw烯基，被0-2個(gè)R"取代的芳基，被0-2個(gè)R"取代的雜芳基， 被0-2個(gè)R"取代的C3-6環(huán)烷基，和被0-2個(gè)R"取代的雜環(huán)；Rh選自被0-2個(gè)R化取代的芳基，和被0-2個(gè)R^取代的雜芳基；和，R2b，在每次出現(xiàn)時(shí)，選自O(shè)H、 SH、 Cl、 F、 NH2、 -CN、 N02、 CM 烷基、C2—4烯基、芳基、雜芳基、Cw環(huán)烷基、和雜環(huán)； 或其可藥用鹽。
17. —種藥物組合物，包括可藥用栽體和權(quán)利要求l-14之一的化 合物或其可藥用鹽。
18. 治療2型糖尿病的藥物組合物，包括權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)的化 合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用栽體或賦形劑。
19. 治療血脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，例如高血壓癥、 葡萄糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和肥胖癥)、 心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，包括死亡率降<氐、冠狀動(dòng) 脈疾病、冠心病、心臟病發(fā)作、心U幾缺血、心fl梗塞、冠狀動(dòng)脈梗塞、 短暫性缺血發(fā)作(TIA)和中風(fēng))、高血糖癥、高血脂癥、高膽固醇血 癥和高胰島素血癥的藥物組合物，包括權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)的化合物和 —種或多種可藥用載體或賦形劑。
20. 根據(jù)權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽作為藥物組合 物的應(yīng)用。
21. 根據(jù)權(quán)利要求l-14任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備治療2 型糖尿病的藥物組合物中的應(yīng)用。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-M任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽在制備治療血 脂異常、X綜合征(包括代謝綜合征，例如高血壓癥、葡萄糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、高甘油三酯血癥和肥胖癥)、心血管疾病(例 如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病，包括死亡率降低、冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、 心臟病發(fā)作、心肌缺血、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈梗塞、短暫性缺血發(fā)作(TIA ) 和中風(fēng))、高血糖癥、高血脂癥、高膽固醇血癥和高胰島素血癥的藥物 組合物的應(yīng)用u
23. 治療2型糖尿病的方法，包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-14 之一的化合物或可藥用鹽。
24. 治療疾病的方法，包括給予治療有效量的權(quán)利要求l-14之一 的化合物或可其藥用鹽，其中所迷的疾病選自血脂異常、X綜合征(包 括代謝綜合征，例如高血壓癥、葡萄糖耐量減低(IGT)、胰島素抗性、 高甘油三酯血癥和肥胖癥),心血管疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化和相關(guān)疾病， 包括死亡率降低、冠狀動(dòng)脈疾病、冠心病、心臟病發(fā)作、心肌缺血、心 肌梗塞、冠狀動(dòng)脈梗塞、短暫性缺血發(fā)作(TIA)和中風(fēng))、高血糖癥、 高血脂癥、高膽固醇血癥和高胰島素血癥。
全文摘要
本發(fā)明描述了苯氧基-乙酸類、含其藥物組合物及其使用方法。該苯氧基-乙酸類是PPAR-δ的活性劑，并應(yīng)可用于治療由其介導(dǎo)的病癥。
文檔編號(hào)C07C323/16GK101243047SQ200680029950
公開日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日
發(fā)明者S·埃布德魯普 申請(qǐng)人:諾沃-諾迪斯克有限公司