專利名稱：第16族元素的反應(yīng)的制作方法
專利說(shuō)明第16族元素的反應(yīng) 本發(fā)明涉及第16族元素的反應(yīng)，并且更具體地，涉及包括將硫、硒或碲原子加成到有機(jī)或無(wú)機(jī)分子上的反應(yīng)。
如此處使用的，術(shù)語(yǔ)“第16族”指“有機(jī)化學(xué)(Organic Chemistry)”，第二版，編輯.K.Peter C.Vollhardt和Neil E.Schore，紐約W.H.Freeman &Co.出版的周期表的第16族。
使用各種氧化劑，可容易地實(shí)現(xiàn)將氧原子引入到有機(jī)分子中。然而，用于引入其它第16族元素的類似反應(yīng)進(jìn)行起來(lái)通常更復(fù)雜，并且通常涉及昂貴并且不常見(jiàn)的試劑的使用。一個(gè)實(shí)例是使用Beaucage試劑(3H-1，2-苯并二硫酚-3-酮-1，1-二氧化物)進(jìn)行硫化反應(yīng)。能夠避免使用這些試劑，并且能夠以元素形式使用這些其它第16族元素進(jìn)行所需要的反應(yīng)將是特別有利的。
因此，盡管存在很多其中需要制備含氧化合物的第16族類似物的情況，但是所涉及的合成步驟的復(fù)雜性阻礙了這些類似物的制備。尤其是使用核苷、核苷酸和低聚核苷酸的硫和硒類似物的情況，所述類似物通常具有在醫(yī)藥和生物/生物化學(xué)研究方面的可應(yīng)用性。如此處使用的，措辭“含氧化合物的第16族類似物”指在化合物中通常被氧原子占據(jù)的位置含有一個(gè)或多個(gè)除氧以外的第16族元素的原子的化合物。實(shí)例是在天然產(chǎn)物中的磷酸二酯的硫代磷酸酯的類似物。
還需要進(jìn)行加成反應(yīng)，其中通過(guò)有機(jī)化合物的加成或取代反應(yīng)引入除氧之外的第16族元素。在硫加成的情況下，這些反應(yīng)可以稱作“硫化反應(yīng)”。
含硫的低聚核苷酸類似物的一個(gè)實(shí)例是VitraveneTM。在這一點(diǎn)上，基于短DNA序列(或低聚核苷酸)的藥物的首次許可在1998年被授權(quán)，以將這種產(chǎn)物用于治療在巨細(xì)胞病毒導(dǎo)致的視網(wǎng)膜炎。在2004年末之前，有超過(guò)40種制藥的低聚核苷酸產(chǎn)物處于用于一類治療危急生命的疾病的臨床開(kāi)發(fā)的各個(gè)階段1-3。對(duì)于活體內(nèi)的應(yīng)用，在第III階段試驗(yàn)中的所有化合物均由天然結(jié)構(gòu)(1；

圖1)改性以使它們?cè)隗w內(nèi)更持久。
這些后階段的試驗(yàn)已經(jīng)使用或正在使用低聚核苷酸的硫代磷酸酯(或硫代磷酸酯)改性，其中氧被硫原子取代(2)，以使所得到的類似物對(duì)通過(guò)酶的分裂更有抵抗力。

主要的
方案1.天然的磷酸二酯連接的DNA(1a)或RNA(1b)和相應(yīng)的硫代磷酸酯類似物(2a，2b) 第一種核苷酸間(internucleotide)硫代磷酸酯是由Eckstein制備的4。在Stec組的工作人員首先開(kāi)發(fā)了使用合并硫化步驟的固相化學(xué)制備硫代磷酸酯改性的低聚核苷酸的方法5，6。在固體載體上的亞磷酸三酯或H-膦酸酯連接的低聚核苷酸的硫化最初是使用元素硫進(jìn)行的(方案2)。


方案2 因此，最初將元素硫用于這個(gè)步驟，但是在室溫下它在除二硫化碳中之外的所有溶劑中都沒(méi)有溶解性，并且使用這些條件硫化不完全，導(dǎo)致了代替硫使用的幾種不同性質(zhì)(proprietary)的硫化試劑的研發(fā)(例如方案3)7-10。盡管典型的硫化效率為99-99.5％，但是所有這些試劑都需要復(fù)雜的合成，很多因降解而不穩(wěn)定。

方案3.當(dāng)前使用的硫化試劑的實(shí)例 自他們最初描述以來(lái)，其它核酸的硫代磷酸酯類似物，包括低聚核苷酸磷酸單酯(3；方案4)、核苷環(huán)狀磷酸二酯(4)和核苷三磷酸酯(5)全部已經(jīng)被制備，并且用于多種應(yīng)用，包括低聚核苷酸的末端標(biāo)記11，12；時(shí)間分辨晶體學(xué)13；腦成像14；以及功能核酸的結(jié)構(gòu)要求的大量平行分析15。

方案4 最近使用硒化三苯膦16或通過(guò)有機(jī)金屬路線17-也已經(jīng)制備了硫代磷酸酯改性的核酸硒代磷酸酯(方案5；Y＝Se)。這些試劑在使用X-射線晶體學(xué)確定核酸結(jié)構(gòu)中是特別令人感興趣的18-22。還已知的是非核苷碲代磷酸二酯的制備23。

方案5.硒代磷酸酯和碲代磷酸酯核苷酸間鍵合 硒還被發(fā)現(xiàn)是哺乳動(dòng)物的基本營(yíng)養(yǎng)物。硒的新陳代謝作用是通過(guò)硒依賴的酶催化的反應(yīng)進(jìn)行的(underlined)，其中硒連接到半胱氨酸上。出于抗癌、抗組胺或抗炎性質(zhì)的觀點(diǎn)，已經(jīng)研究了幾種有機(jī)硒化合物29。
然而，由于這些化合物的低溶解度和反應(yīng)性，使用元素硒30或硒代氰酸鉀31，32作為硒源已經(jīng)產(chǎn)生了實(shí)驗(yàn)問(wèn)題。已經(jīng)研究了新的硒轉(zhuǎn)移試劑3H-1，2-苯并硫代硒醇-3-酮33，34。
盡管我們察覺(jué)到將離子液體用于低聚核苷酸合成的公開(kāi)(US-6,852,850B2)，但是我們沒(méi)有察覺(jué)到使用離子液體作為使用第16族元素作為反應(yīng)物的反應(yīng)介質(zhì)的文獻(xiàn)的任何公開(kāi)。我們還察覺(jué)到描述將離子液體用于燃料或燃料氣的脫硫24，25，特別是用于除去含硫化合物比如二氧化硫或噻吩的報(bào)道。已經(jīng)進(jìn)行了核苷在離子液體中(而不是核苷酸的)的處理的其它報(bào)道26-28。
本發(fā)明基于下列發(fā)現(xiàn)使用包含離子液體并且存在游離(即，元素的)態(tài)的第16族元素的反應(yīng)介質(zhì)作為反應(yīng)物，可以有效地進(jìn)行涉及引入第16族元素的原子的反應(yīng)。通過(guò)″元素形式″指的是第16族元素(硫、硒或碲)不結(jié)合于含有任何其它元素的分子中。因此，在硫的情況下，硫可以處于S8的元素形式，即，處于八聚體(octomeric)分子S8的形式。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種用于進(jìn)行在除氧之外的第16族元素和有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物之間的反應(yīng)的方法，所述第16族元素處于元素形式，其特征在于其中發(fā)生反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)包含至少一種離子液體。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)介質(zhì)包含處于混合物形式的(a)有機(jī)離子液體和(b)硫、硒或碲。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在某些離子液體的情況下，至少一部分第16族元素(尤其是硫)可以以溶液形式存在于離子液體中。當(dāng)在110℃測(cè)量時(shí)，比例可以高達(dá)0.05g g-1，特別是高達(dá)0.10g g-1。在某些離子液體的情況下，已經(jīng)觀察到高達(dá)特別是0.40g g-1并且甚至高達(dá)0.70g g-1的濃度。
考慮到其溶解第16族元素、尤其是硫(以及硒)的能力，包含至少一種陽(yáng)離子和至少一種軟陰離子的離子液體的使用被發(fā)現(xiàn)是特別有利的。
硬和軟離子的原理在化學(xué)中是熟知的(參見(jiàn)，高等有機(jī)化學(xué)(AdvancedOrganic Chemistry)，March J；以及d區(qū)化學(xué)(d-Block Chemistry)，Winter MJ)。軟離子是具有低電負(fù)性和高極化性的離子。相反，硬離子具有高電負(fù)性和低極化性，例如，[SO3OR]-。
優(yōu)選地，軟陰離子是芳族、堿性或既是芳族又是堿性的。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，軟陰離子可以選自[S2CNR2]-、[S2CSR]-和[S2COR]-，其中R可以為氫、C1至C40直鏈或支鏈烷基、C3至C8環(huán)烷基或C5至C10芳基，并且其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基可以是未取代的，或被選自如下基團(tuán)中的1到3個(gè)基團(tuán)所取代C1至C6烷氧基、C6至C10芳基、CN、OH、SH、NO2、C7至C30芳烷基或C7至C30烷芳基。
更優(yōu)選地，R選自C1至C10直鏈或支鏈烷基、C5至C7環(huán)烷基或C5至C8芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基是未取代的，或可以被選自如下基團(tuán)中的1到3個(gè)基團(tuán)取代C1至C6烷氧基、C6至C8芳基、CN、OH、SH、NO2、C8至C15芳烷基或C8至C15烷芳基。
還更優(yōu)選地，R選自C1至C6直鏈或支鏈烷基C5至C6環(huán)烷基或C5至C6芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基是未取代的，或可以被選自如下基團(tuán)中的1到3個(gè)基團(tuán)取代C1至C6烷氧基、C6至C8芳基、CN、OH、SH、NO2、C8至C15芳烷基或C8至C15烷芳基。
R的另外的實(shí)例包括
軟陰離子還可以選自[O2CR]-，其中R為氫或C1至C40直鏈或支鏈烷基，并且可以被1到3個(gè)OH基團(tuán)取代。優(yōu)選地，R是被1個(gè)OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈烷基。更優(yōu)選地，R為-CH(OH)CH3。備選地，R可以為C1至C15未取代的直鏈烷基，優(yōu)選C5至C12烷基并且最優(yōu)選為C9烷基。
軟陰離子還可以選自[SO3R]-，其中R是被1到3個(gè)SH基團(tuán)取代的C1至C40直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選地，R為被1個(gè)OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈烷基。更優(yōu)選地，R為-CH2-CH2-SH。
其它實(shí)例包括[S2CSBu]-、[(S2CSCH2CH2)S]2-、[(S2CSCH2)]2-、[S2CNEt2]-、[S2CN(CHMe2)2]-、[S2CN(CH2)2O(CH2)2]-、[S2CN(CH2)4]-、[S2COMe]-、[S2COEt]-、[S2COCHMe2]-、[S2COBu]-、[SO3(CH2)2SH]-和[S2COPent]-，其中元素硫具有料想不到的高溶解度。
另外的實(shí)例為[N(CN)2]-。
根據(jù)本發(fā)明使用的離子液體的陽(yáng)離子可以包含雜環(huán)結(jié)構(gòu)或由雜環(huán)結(jié)構(gòu)構(gòu)成，所述雜環(huán)結(jié)構(gòu)選自咪唑鎓、吡啶鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、異噻唑啉鎓、氮雜噻唑鎓、氧代噻唑鎓(oxothiazolium)、噁嗪鎓、噁唑鎓、氧硼雜環(huán)戊烯鎓(oxaborolium)、二噻唑鎓、三唑鎓、硒唑鎓、氧磷雜環(huán)戊烯鎓(oxaphospholium)、吡咯鎓、硼雜環(huán)戊烯鎓(borolium)、呋喃鎓、噻吩鎓、磷雜環(huán)戊烯鎓、五唑鎓、吲哚鎓、二氫吲哚鎓、噁唑鎓、異噁唑鎓、異三唑鎓、四唑鎓、苯并呋喃鎓、二苯并呋喃鎓、苯并噻吩鎓、二苯并噻吩鎓、噻二唑鎓、嘧啶鎓、吡嗪鎓、噠嗪鎓、哌嗪鎓、哌啶鎓、嗎啉鎓、吡喃鎓、苯胺正離子(annolinium)、酞嗪鎓、喹唑啉鎓、喹喔啉鎓(quinazalinium)、喹啉鎓、異喹啉鎓、噻嗪鎓(thazinium)、噁嗪鎓、氮雜輪烯鎓和吡咯烷鎓。
更優(yōu)選地，陽(yáng)離子包含雜環(huán)結(jié)構(gòu)或由雜環(huán)結(jié)構(gòu)構(gòu)成，所述雜環(huán)結(jié)構(gòu)選自咪唑鎓、吡啶鎓、吡唑鎓、噻唑鎓、嘧啶鎓、哌嗪鎓、哌啶鎓、嗎啉鎓、喹啉鎓、異喹啉鎓和吡咯烷鎓。
根據(jù)其另外的方面，本發(fā)明還提供包含有機(jī)離子液體和至少一種除氧之外的第16族元素的反應(yīng)介質(zhì)，所述第16族元素處于元素形式。優(yōu)選地，反應(yīng)介質(zhì)包含處于混合物形式的(a)有機(jī)離子液體和(b)硫、硒或碲，尤其是硫。最優(yōu)選地，至少一部分的第16族元素以溶液形式處于離子液體中。
術(shù)語(yǔ)″離子液體″指能夠通過(guò)熔化固體制備，并且在如此制備時(shí)，只由離子組成的液體。離子液體可以衍生自有機(jī)鹽，尤其雜環(huán)含氮化合物的鹽，并且這些離子液體特別優(yōu)選用于本發(fā)明的方法。離子液體可以被看作由兩種組分構(gòu)成，這兩種組分是帶正電荷的陽(yáng)離子和帶負(fù)電荷的陰離子。
離子液體可以由包含一種陽(yáng)離子和一種陰離子的均質(zhì)(homogeneous)物質(zhì)形成，或者可以由多于一種的陽(yáng)離子和/或陰離子組成。因此，離子液體可以由多于一種的陽(yáng)離子和一種陰離子組成。離子液體還可以由一種陽(yáng)離子和一種或多種陰離子組成。
因此，總而言之，如在此所用的術(shù)語(yǔ)″離子液體″可以指由一種鹽(一種陽(yáng)離子種類和一種陰離子種類)組成的均質(zhì)混合物，或者它可以指含有多于一種的陽(yáng)離子和/或多于一種的陰離子的非均質(zhì)混合物。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，優(yōu)選離子液體的陰離子種類包括鹵化物，即F-、Cl-、Br-或I-。優(yōu)選地，在本發(fā)明中使用的離子液體由一種鹵化物陰離子構(gòu)成，其中Cl-是特別優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)″離子液體″包括例如在室溫或低于室溫(即，15-30℃)具有高熔融溫度的化合物和具有低熔點(diǎn)的化合物。后者通常被稱作“室溫離子液體”，并且通常衍生自具有吡啶鎓和咪唑鎓基陽(yáng)離子的有機(jī)鹽。
離子液體的特征在于它們具有特別低(基本為零)的蒸氣壓。很多有機(jī)離子液體具有低的熔點(diǎn)(例如，小于100℃，特別是小于100℃，以及在室溫左右，例如15-30℃，并且一些具有充分低于0℃的熔點(diǎn)。對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，盡管滿足為鹽的標(biāo)準(zhǔn)(由陰離子和陽(yáng)離子組成)并且在反應(yīng)溫度或附近為液體或者在反應(yīng)的任何階段中以流體狀態(tài)存在的任何化合物都可以被限定為特別適用于本發(fā)明的方法的有機(jī)離子液體，但是適宜的是有機(jī)離子液體具有250℃以下、優(yōu)選150℃以下，更優(yōu)選100℃以下，并且還更優(yōu)選80℃以下的熔點(diǎn)。
用于制備本發(fā)明的反應(yīng)介質(zhì)的離子液體包括含有咪唑鎓、吡啶鎓、噠嗪鎓、吡嗪鎓、噁唑鎓、三唑鎓、吡唑鎓、吡咯烷鎓、哌啶鎓、四烷基銨或四烷基磷鎓鹽的那些。
在本發(fā)明中使用的離子液體包括咪唑、吡啶、噠嗪、吡嗪、噁唑、三唑或吡唑的鹽(優(yōu)選地，氯化物鹽，并且尤其為氯化物鹽)。在本發(fā)明中使用的優(yōu)選離子液體是咪唑鎓、吡啶鎓、噠嗪鎓、吡嗪鎓、噁唑鎓、三唑鎓或吡唑鎓的鹵化物鹽。
特別優(yōu)選的離子液體是吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡唑、噁唑或三唑的烷基化或多烷基化的化合物的鹵化物鹽。
在本發(fā)明中使用的還優(yōu)選的離子液體是包含咪唑鎓、吡啶鎓、噠嗪鎓、吡嗪鎓、噁唑鎓、三唑鎓、吡唑鎓、吡咯烷鎓或哌啶鎓鹵化物鹽的那些，其中咪唑鎓鹵化物鹽(尤其是氯化物)是特別優(yōu)選的。
因此，適合用于本發(fā)明的離子液體包括選自下式的化合物的那些
其中 每一個(gè)Ra都獨(dú)立地選自C1至C40直鏈或支鏈烷基或C3至C8環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以被選自如下基團(tuán)中的1到3個(gè)基團(tuán)所取代C1至C6烷氧基、C6至C10芳基、C1至C30芳烷基或C1至C30烷芳基； 每一個(gè)Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh可以相同或不同，并且各自獨(dú)立地選自H或如上面限定的Ra中的任一個(gè)；以及 [A]-表示一價(jià)陰離子(優(yōu)選鹵化物，并且尤其優(yōu)選氯化物)。
還優(yōu)選的是選自下式的化合物中的離子液體
其中，Ra-Rh和[A]-是如上限定的。
還優(yōu)選的是選自下式的化合物中的離子液體
其中，Ra-Rh和[A]-是如上限定的。
還優(yōu)選的是選自下式的化合物中的離子液體
其中，[A]-、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是如上限定的。
還優(yōu)選的是質(zhì)子化的離子液體，例如，烷基咪唑鎓。
特別有用的是選自下式的化合物中的咪唑基離子液體
其中，Ra、Rg和[A]-是如上限定的。
在上述式中，優(yōu)選每一個(gè)Ra表示C1至C40(優(yōu)選C1至C20，還更優(yōu)選C1至C8)直鏈或支鏈烷基。
而且，在上式中，優(yōu)選每一個(gè)Rg和Rh表示C1至C40(優(yōu)選C1至C20，更優(yōu)選C1至C8)直鏈或支鏈烷基。特別優(yōu)選的是其中Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自表示氫的上式的離子液體。
進(jìn)一步優(yōu)選的離子液體的組是具有其中Ra、Rg和Rh各自表示C1-C20烷基的上式的那些。
在上式的離子液體中的陰離子[A]-優(yōu)選為鹵化物，即，F(xiàn)-、Cl-、Br-或I-。Cr-或Br-優(yōu)選為鹵化物陰離子，并且Cl-是特別優(yōu)選的。
用于本發(fā)明的反應(yīng)介質(zhì)合適的離子液體的具體實(shí)例包括 甲基咪唑鎓鹵化物 1-丁基-3-甲基咪唑鎓鹵化物 1-辛基-3-甲基咪唑鎓鹵化物 1-癸基-3-甲基咪唑鎓鹵化物 1-十二烷基-3-甲基咪唑鎓鹵化物 1-乙基-3-甲基咪唑鎓鹵化物 1-己基-3-甲基咪唑鎓鹵化物 1-己基吡啶鎓鹵化物 1-辛基吡啶鎓鹵化物 在合適的離子液體的上述實(shí)例中，優(yōu)選鹵化物陰離子為氯化物。
當(dāng)將氯化1-乙基-3-甲基咪唑鎓或氯化1-丁基-3-甲基咪唑鎓用作本發(fā)明的反應(yīng)介質(zhì)的原料時(shí)，獲得良好的結(jié)果。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cat+為[C6，6，6，14P]+。
更優(yōu)選地，在Cat+為[C6，6，6，14P]+時(shí)，陰離子X(jué)-可以選自
而且，X-可以為[C10O2]-或[N(CN)2]-。
核苷酸間硫代磷酸酯鍵合的制備 本發(fā)明的方法對(duì)硫代磷酸酯改性的低聚核苷酸的制備具有特別的可應(yīng)用性。在這一點(diǎn)上，可以在本發(fā)明的方法中用作反應(yīng)物/原料的化合物包括 (1)由下列通式表示的H-膦酸酯
其中，″Prot”表示羥基-保護(hù)基團(tuán)，而″堿基″表示核苷酸堿基，例如，天然產(chǎn)生的堿基，如腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞核嘧啶、鳥(niǎo)嘌呤或尿嘧啶，或者堿基類似物或保護(hù)堿基或保護(hù)堿基類似物； (2)由下列通式表示的亞磷酸酯
其中，各個(gè)實(shí)體″堿基″和″Prot”(可以相同或不同)是如上限定的。
(3)負(fù)載的上述化合物，其中載體可以為固相，例如二氧化硅、聚苯乙烯；或液相，例如聚乙二醇。
現(xiàn)在，將在下列實(shí)施例中更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
I.實(shí)施例1至3 在這些實(shí)施例中，使硫、硒和碲全部都與三苯膦反應(yīng)，以評(píng)價(jià)使用離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)或作為反應(yīng)介質(zhì)的組分的效果。經(jīng)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)平穩(wěn)地進(jìn)行而以良好的收率得到相應(yīng)的硫化三苯膦、硒化三苯膦和碲化三苯膦。3種元素的反應(yīng)性的順序?yàn)镾＞Se＞Te。盡管這些元素的溶解度都相當(dāng)?shù)?＜5摩爾％)，但是這種的溶解度水平足以進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例1 將硫(0.20g，6.2mmol)在室溫下加入到三苯膦(0.81g，3.1mmol)在4-甲基苯磺酸三異丁基甲基磷鎓[Bu′3PCH3][OTs]中的溶液中。將這種反應(yīng)物在攪拌的情況下溫和地加熱(到80℃)10分鐘。在冷卻時(shí)，獲得澄清的黃色溶液以及過(guò)量硫的沉淀物。將溶液從硫上傾析出，并且用乙酸乙酯∶己烷((1∶4混合物)稀釋并且放置在冷藏機(jī)(-20℃)中。從溶液中沉淀出白色固體并且將其過(guò)濾出來(lái)。通過(guò)NMR發(fā)現(xiàn)該固體為0.77g的硫化三苯膦(77％的分離收率)。
實(shí)施例2 將硒(0.158g，2.0mmol)在室溫下加入到三苯膦(0.524g，2.0mmol)在乙基硫酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓[C2mim][EtSO4](2.0g)中的溶液中。將這種反應(yīng)物在攪拌的情況下溫和地加熱(到150℃)18小時(shí)。在4和18小時(shí)之后，通過(guò)離子液體溶液的31P、13C和1H NMR光譜測(cè)定收率。在4小時(shí)之后得到96％的收率，并且沒(méi)有觀察到離子液體的分解。
實(shí)施例3 將碲(0.255g，2.0mmol)在室溫下加入到三苯膦(0.524g，2.0mmol)在乙基硫酸1-乙基-3-甲基咪唑鎓[C2mim][EtSO4](2.0g)中的溶液中。將這種混合物在攪拌的情況下溫和地加熱(到150℃)18小時(shí)。在4和18小時(shí)之后，通過(guò)離子液體溶液的31P、13C和1H NMR光譜測(cè)定收率。在4小時(shí)之后得到40％的收率，并且沒(méi)有觀察到離子液體的分解，并且在18小時(shí)之后收率為70％。
II.實(shí)施例4-在溶液中的進(jìn)一步反應(yīng)
實(shí)施例5和6-在固體載體上的反應(yīng)

使硫與固體負(fù)載的核苷間亞磷酸三酯(9)在環(huán)境條件下反應(yīng)，以研究離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)的應(yīng)用。發(fā)現(xiàn)反應(yīng)平穩(wěn)地進(jìn)行而以溶劑依賴的方式得到相應(yīng)的收率高達(dá)99.9％的硫代磷酸三酯。
實(shí)施例5 在氬氣下，將硫(100mg，3mmol)在溴化乙基甲基咪唑鎓(3.5g)和無(wú)水吡啶(1.5g)中的懸浮液在50℃加熱2分鐘。使懸浮液冷卻到室溫，并且在環(huán)境條件下，通過(guò)0.45Hm PTFE針筒式濾器將其移送到9(200nmol)中，歷時(shí)5分鐘。然后，用氬氣(0.2mL)、無(wú)水吡啶(5mL)、無(wú)水乙腈(5mL)和氬氣(0.5mL)洗滌負(fù)載的產(chǎn)物(10)。然后在室溫下使用3％(重量/體積)三氯乙酸，隨后使用濃氨水將載體去保護(hù)(deprotect)45分鐘。


實(shí)施例6 在氬氣下，將硫(100mg，3mmol)在溴化乙基甲基咪唑鎓(3.5g)和無(wú)水吡啶(1.5g)中的懸浮液在50℃加熱2分鐘。使懸浮液冷卻到室溫，并且在環(huán)境條件下，通過(guò)0.45μm PTFE針筒式濾器將其移送到12(200nmol)中，歷時(shí)5分鐘。然后，用氬氣(0.2mL)、無(wú)水吡啶(5mL)、無(wú)水乙腈(5mL)和氬氣(0.5mL)洗滌負(fù)載的產(chǎn)物(13)。然后在85℃下使用3％(重量/體積)三氯乙酸，隨后使用40％(重量/體積)的水性甲胺將載體去保護(hù)15分鐘。
III.實(shí)施例7至20-離子液體對(duì)BEAUCAGE試劑 溶劑和試劑 乙腈(稀釋級(jí))購(gòu)自Transgenomic；3H-1，2-苯并二硫酚-3-酮-1，1-二氧化物(Beaucage試劑)購(gòu)自Aldrich；將吡啶(99.7％，Aldrich)回流并且從氫化鈣中蒸餾出，并且在24小時(shí)內(nèi)使用；三乙胺(99％；Sigma)和乙酸(ACS等級(jí)；Aldrich)都是在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下使用的；18MΩ的水是使用ElgaMaxima水純化系統(tǒng)獲得的；離子液體是在沒(méi)有純化的情況下以供應(yīng)的形式使用的。
反相高效液相色譜(RP-HPLC) 使用配備有Zorbax Eclipse XDB-C18柱子(4.6×150mm，5μm)的Agilent1100進(jìn)行HPLC分析，該柱子是使用在100mM乙酸三乙銨(pH 6.5)中以95∶5H2O∶MeCN形式的下列梯度的乙腈洗脫的0％，0-5分鐘；0-20％5-35分鐘；20-100％，35-45分鐘；100％45-50分鐘；100-0％50-60分鐘。在270nm處監(jiān)測(cè)到峰。
Tp(s)T的制備 使用采用200nmol dT-柱子(1000A，CPG)的1000nmol標(biāo)準(zhǔn)循環(huán)，在Beckman 100M DNA合成器上進(jìn)行二聚體的合成。在移動(dòng)任何另外的試劑之前，偶聯(lián)步驟之后立即中止自動(dòng)循環(huán)。將各個(gè)柱子從合成器上取下，用無(wú)水乙腈(5mL)洗滌，用氬氣(0.5mL)吹洗，用硫化試劑(0.7mL；參見(jiàn)如下)處理1、2、4、5或8分鐘(但原理上為5分鐘)，用氬氣(0.2mL)吹洗，用無(wú)水吡啶(5mL)洗滌，用氬氣(0.5mL)吹洗，再次用乙腈(5mL)洗滌以及用氬氣(0.5mL)吹洗。將柱子放回到合成器上用于最后的脫三苯甲基步驟，而不進(jìn)行任何中間的封端或氧化步驟。
通過(guò)使用“雙注射”技術(shù)[18]，用濃氨水(0.7mL)處理45分鐘，從固體載體上釋放產(chǎn)物。通過(guò)在真空中濃縮除去氨，并且用100mM乙酸三乙銨(pH 6.5(在95∶5H2O∶MeCN中，在通過(guò)RP-HPLC分析之前)將樣品溶液稀釋到1mL。
通過(guò)將硫(100mg，3mmol)和離子液體(3.5g)的混合物在80℃、氬氣下加熱3分鐘制備硫化試劑。然后，使懸浮液冷卻到室溫，并且加入無(wú)水吡啶(1.5mL)。將所得到的懸浮液在50℃進(jìn)一步加熱2分鐘，并且使其冷卻到室溫。在移送到柱子之前，通過(guò)0.45μm nm PTFE針筒式濾器(Whatman)過(guò)濾懸浮液。
在這種研究中使用的離子液體是[emim]Br(A)；[emim][EtSO4](B)；[emim][MeCH(OH)CO2](C)；[bmim][BF4](D)；[N2.2.2.2][NTf2](E)；[N2.2.2.1][MeSO4](F)；[N(Me)Pr3][OTs](G)；[P4.4.4.4][NO3](H)；[P6.6.6.14][N(CN)2](I)；[P6.6.6.14][NonCO2](J)； 在Tp(Se)T和Tp(Te)T的制備中也可以使用同樣的方法。
結(jié)果 TpT(使用采用在8∶1∶1的THF∶吡啶∶水中的50mM碘作為氧化劑的標(biāo)準(zhǔn)合成循環(huán)制備)、Tp(s)T(使用Beaucage試劑制備)以及使用硫化混合物I制備的Tp(s)T的碘作為媒介的脫硫產(chǎn)物的HPLC標(biāo)準(zhǔn)分析，使得能夠分配下列峰保留時(shí)間。
(表1) 表1.由HPLC分析確定的峰保留時(shí)間 當(dāng)前這些硫化的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是Beaucage試劑(在無(wú)水MeCN中為92mM)，并且用這種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。
IV.實(shí)施例21至34-Tp(s)T的制備 Tp(s)T的制備 使用DNA合成器(Beckman 1000M)，采用固體載體進(jìn)行(如上)硒代磷酸酯合成。合成使用標(biāo)準(zhǔn)200nmol dT-CE柱子。對(duì)于上述Tp(Sc)T，采用1000nmol級(jí)標(biāo)準(zhǔn)循環(huán)。硒轉(zhuǎn)移是使用含硒混合物組分懸浮在2ml無(wú)水離子液體中的0.1g硒手動(dòng)進(jìn)行的。將懸浮液加熱到90℃并且在90℃、氮?dú)庀卤３?小時(shí)。將1ml無(wú)水吡啶加入其中(剛蒸餾，并且在90℃、氮?dú)庀录訜?5分鐘，然后通過(guò)45μm PTFE過(guò)濾器過(guò)濾)。
在偶聯(lián)步驟之后，中止自動(dòng)循環(huán)，將柱子從合成器上取下，用5ml無(wú)水乙腈洗滌，用0.5ml氬氣吹洗，與0.7ml硒轉(zhuǎn)移試劑(用0.2ml氬氣吹洗)反應(yīng)，并且如上所述制備，歷時(shí)5分鐘，用5ml無(wú)水吡啶洗滌，用0.5ml氬氣吹洗，然后再次用5ml乙腈洗滌，用0.5ml氬氣吹洗，并且將其放回到合成器上以進(jìn)行隨后的脫三苯甲基步驟。
使用“雙注射”技術(shù)，通過(guò)用0.7ml濃縮氨處理45分鐘，從固體載體上釋放硒代磷酸酯產(chǎn)物。通過(guò)在真空中濃縮除去氨，并且用緩沖劑將樣品補(bǔ)足至1ml，所述緩沖劑包含在乙腈/水5/95(體積/體積)的混合物中的100mM乙酸三乙銨。
結(jié)果 通過(guò)使用Zorbax Eclipse XDB-C18柱子(4.6×150mm，5μm)的反相HPLC(Agilent 1100系列)分析樣品，所述柱子是采用在乙腈中的(下面所示)梯度的緩沖劑洗脫的。
以硒代磷酸酯與硒代磷酸酯和所涉及的所有副反應(yīng)的產(chǎn)物之間的比率的形式確定硒轉(zhuǎn)移效率。

如下測(cè)定使用硒-離子液體/吡啶混合物合成的硒代磷酸酯的穩(wěn)定性3個(gè)星期之后，在類似條件下分析硒代磷酸酯的去保護(hù)的樣品。少量的硒被“洗掉”。

還研究了由溶解在離子液體/吡啶2/1(體積/體積)中的硒構(gòu)成的硒轉(zhuǎn)移混合物的穩(wěn)定性。將用于硒代磷酸酯合成的硒-離子液體/吡啶混合物在黑暗條件、室溫下保持3個(gè)星期。硒-轉(zhuǎn)移混合物顯示出隨時(shí)間而降解(參見(jiàn)[P666(14)]+[C10O2]-和[P666(14)]+[N(CN)2]-)。

V實(shí)施例35至126-另外的硫代磷酸酯和硒代磷酸酯 使用上述方法制備低聚核苷酸硫代磷酸酯和硒代磷酸酯。
在1980年，為了制備二核苷酸硒代磷酸酯，Ogilvie使用了元素硒。因?yàn)樯婕半x心、過(guò)濾、除去溶解原料(被保護(hù)的二核苷酸)的溶劑，該方法相對(duì)復(fù)雜。低聚核苷酸硒代磷酸酯在固相中的普通制備使用KSeCN，并且硒轉(zhuǎn)移步驟是脫離機(jī)器使用手動(dòng)程序進(jìn)行的。使用溶解在離子液體中的硒，能夠利用固相合成制備硒代磷酸酯，并且硒轉(zhuǎn)移效率高得多。
制備 在本實(shí)施例中，通過(guò)使用0.5ml CH3NH2在65℃處理30分鐘，從固體載體上釋放含有混合序列的二核苷酸硫代磷酸酯和硒代磷酸酯，然后用另外的0.3ml水洗滌孔可控的玻璃載體。通過(guò)在真空中濃縮除去胺，并且對(duì)于Tp(S)T和Tp(Se)T，使用包含100mM乙酸三乙銨以及乙腈/水5/95(體積/體積)的混合物的緩沖劑將樣品補(bǔ)足至1ml，使用″雙注射″技術(shù)在室溫下用0.7ml濃縮氨進(jìn)行45分鐘去保護(hù)，然后如在上述實(shí)驗(yàn)中所公開(kāi)的那樣，將氨在真空下除去。
然后通過(guò)反相HPLC分析樣品。
結(jié)果 以衍生的二核苷酸和涉及的所有副反應(yīng)的產(chǎn)物之間的比率的形式確定硫族元素轉(zhuǎn)移效率。由于[EMIM]+Br-被證實(shí)導(dǎo)致硫代磷酸酯的良好收率，因此使用在[EMIM]+Br-中的S8作為用于制備混合序列的硫轉(zhuǎn)移混合物。
在另一組實(shí)驗(yàn)中，使用[P6，6，6，14]+[NonCOO]-合成具有混合序列的二核苷酸衍生物。
結(jié)果表明，硫代磷酸酯比以更低的收率所示的相應(yīng)的硒代磷酸酯更容易氧化。還注意到Cp(S)C和Gp(Se)G是以最低收率的形式合成的。一種可能的解釋是在胞苷基(cytidyl)和胍基堿基上的保護(hù)基的存在可能阻礙了硫族元素轉(zhuǎn)移試劑接近磷中心，或者甚至與它們相互作用。還已知的是，除去保護(hù)基，特別是在改性嘌呤核苷酸的情況下除去保護(hù)基，可以產(chǎn)生脫嘌呤作用，從而得到低的收率。
然后，測(cè)試其它離子液體。

為了參考，通過(guò)元素分析、共注射(co-injection)和質(zhì)譜進(jìn)行通過(guò)HPLC的峰的確認(rèn)，尤其是在硒代磷酸酯(phosphoroselenoate)二核苷酸的情況下。對(duì)于質(zhì)譜，因存在Se同位素而存在如圖1所示的特定圖，證實(shí)了硒代磷酸酯二核苷酸的存在。
下面的結(jié)果顯示了新制備(第二次運(yùn)行)的硫代磷酸酯的轉(zhuǎn)化率和之前合成的老樣品的轉(zhuǎn)化率之間的比較。
進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試，以比較用于新合成的(第二次運(yùn)行)的硒代磷酸酯的轉(zhuǎn)化率和之前合成的老樣品的轉(zhuǎn)化率。
還研究了共溶劑的影響，并且所產(chǎn)生的結(jié)果如下所示 從上述可以看出 1.去保護(hù)試劑CH3NH2或氨的新鮮度是很重要的；以及 2.使用CH3CN作為共溶劑導(dǎo)致類似的轉(zhuǎn)化率。
VII.在離子液體中的其它反應(yīng) 研究了硫族元素(硫和硒)與亞磷酸三酯(既是脂族的又是芳族的)在離子液體中的反應(yīng)。
在離子液體中的硫族元素與亞磷酸三酯的一般反應(yīng)是 R＝Me，Et，iPr，n-Bu，Ph 由于磷試劑和反應(yīng)產(chǎn)物的化學(xué)位移的差別，因而可以通過(guò)31P-NMR跟蹤反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn) 如下所示，將相同摩爾當(dāng)量的亞磷酸三酯分別加入到硫(0.1g，3.125mmol)或硒(0.1g，1.266mmol)和離子液體(1.5mL)的混合物中。
將反應(yīng)混合物在氮?dú)狻?0℃下保持2小時(shí)，然后使用CDCl3作為溶劑，通過(guò)31P NMR分析。
結(jié)果和討論 結(jié)果以轉(zhuǎn)化率和收率的形式顯示。它們是由得到的31P NMR光譜計(jì)算的。
總體而言 1.當(dāng)使用[P666 14]+[C10O2]-作為溶劑時(shí)，硫和硒都溶解。與亞磷酸三酯的反應(yīng)在均相體系中發(fā)生，并且反應(yīng)產(chǎn)物可溶解于離子液體中；以及 2.在80℃下延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間可以產(chǎn)生硫族元素代磷酸二酯和三酯的二次產(chǎn)物。
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權(quán)利要求
1.一種用于進(jìn)行第16族元素和有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物之間的反應(yīng)的方法，所述第16族元素處于元素形式，其特征在于其中發(fā)生反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)包含至少一種離子液體，條件是所述第16族元素不是氧。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)介質(zhì)包含處于混合物形式的(a)離子液體和(b)硫、硒或碲。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述反應(yīng)介質(zhì)包含處于混合物形式的離子液體和硫。
4.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中至少一部分所述第16族元素以溶液形式處于所述離子液體中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中當(dāng)在110℃測(cè)量時(shí)，所述第16族元素在溶液中的濃度是至少0.05g g-1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中當(dāng)在110℃測(cè)量時(shí)，所述第16族元素在溶液中的濃度是至少0.10g g-1。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中當(dāng)在110℃測(cè)量時(shí)，所述第16族元素在溶液中的濃度是至少0.20g g-1。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中當(dāng)在110℃測(cè)量時(shí)，所述第16族元素在溶液中的濃度是至少0.40g g-1。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中當(dāng)在110℃測(cè)量時(shí)，所述第16族元素在溶液中的濃度是至少0.70g g-1。
10.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中所述離子液體的陰離子為鹵化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體包含至少一種軟陰離子。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述軟陰離子是芳族的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述軟陰離子是堿性的。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟陰離子可以選自[S2CNR2]-、[S2CSR]-、[S2COR]-和[S2CNR2]-，其中R可以為氫、C1至C40直鏈或支鏈烷基、C3至C8環(huán)烷基或C5至C10芳基，并且其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基可以是未取代的，或者被選自下列基團(tuán)中的一至三個(gè)基團(tuán)取代C1至C6烷氧基、C6至C10芳基、CN、OH、NO2、C7至C30芳烷基或C7至C30烷芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中R選自C1至C10直鏈或支鏈烷基、C5至C7環(huán)烷基或C5至C8芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基是未取代的，或可以被選自下列基團(tuán)中的一至三個(gè)基團(tuán)取代C1至C6烷氧基、C6至C8芳基、CN、OH、NO2、C8至C15芳烷基或C8至C15烷芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中R選自C1至C6直鏈或支鏈烷基、C5至C6環(huán)烷基或C5至C6芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基或芳基是未取代的，或可以被選自下列基團(tuán)中的一至三個(gè)基團(tuán)取代C1至C6烷氧基、C6至C8芳基、CN、OH、NO2、C8至C15芳烷基或C8至C15烷芳基。
17.根據(jù)權(quán)利要求11至13中任一項(xiàng)的方法，其中所述軟陰離子選自[O2CR]-，其中R是被一至三個(gè)OH基團(tuán)取代的C1至C40直鏈或支鏈烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R是被一個(gè)OH基團(tuán)取代的C1至C6直鏈烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中R是-CH(OH)CH3。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體包含選自下列的陰離子[S2CSBu]-、[(S2CCH2CH2)S]2-、[(S2CSCH2)]2-、[S2CNEt2]-、[S2CN(CHMe2)2]-、[SO3(CH2)2SH]-、[S2CN(CH2)2O(CH2)2]-、[S2CSN(CH2)4]-、[S2COMe]-、[S2COEt]-、[S2COCHMe2]-、[S2COBu]-和[S2COPent]-。
21.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中所述離子液體是咪唑鎓、吡啶鎓、噠嗪鎓、吡嗪鎓、噁唑鎓、三唑鎓、吡唑鎓、吡咯烷鎓、哌啶鎓、四烷基銨或四烷基磷鎓的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，咪唑鎓、吡啶鎓、噠嗪鎓、吡嗪鎓、噁唑鎓、三唑鎓、吡唑鎓、吡咯烷鎓、哌啶鎓、四烷基銨或四烷基磷鎓的鹵化物鹽。
22.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中所述離子液體包括咪唑鎓鹵化物鹽。
23.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中所述離子液體選自下式的化合物
其中
每一個(gè)Ra獨(dú)立地選自C1至C40直鏈或支鏈烷基或C3至C8環(huán)烷基，其中所述烷基或環(huán)烷基可以被選自下列基團(tuán)中的一至三個(gè)基團(tuán)取代C1至C6烷氧基、C6至C10芳基、C1至C30芳烷基和C1至C30烷芳基；
每一個(gè)Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh可以相同或不同，并且各自獨(dú)立地選自H或如上限定的Ra中的任一個(gè)；并且
[A]-表示鹵化物陰離子。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體選自下式的化合物
其中Ra-Rh和[A]-是如在權(quán)利要求24中所限定的。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體選自下式的化合物
其中Ra-Rh和[A]-是如在權(quán)利要求24中所限定的。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體選自下式的化合物
其中[A]-、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rg是如在權(quán)利要求4中所限定的。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體選自下式的化合物
其中Ra、Rg和[A]-是如在權(quán)利要求24中所限定的。
28.根據(jù)權(quán)利要求23至7中任一項(xiàng)的方法，其中每一個(gè)Ra表示C1至C40直鏈或支鏈烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求23至28中任一項(xiàng)的方法，其中每一個(gè)Rg和Rh表示C1至C40直鏈或支鏈烷基。
30.根據(jù)權(quán)利要求23至29中任一項(xiàng)的方法，其中Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自表示氫。
31.根據(jù)權(quán)利要求23至30中任一項(xiàng)的方法，其中Ra、Rg和Rh各自表示C1-C20烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求23至31中任一項(xiàng)的方法，其中[A]-表示Cr-或Br-。
33.根據(jù)權(quán)利要求23至32中任一項(xiàng)的方法，其中[A]-表示Cr-。
34.根據(jù)權(quán)利要求23至33中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體選自氯化1，3-乙基甲基咪唑鎓或氯化1，3-丁基甲基咪唑鎓。
35.根據(jù)任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的方法，其中所述有機(jī)化合物是膦。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述膦具有式P(Rp)3，其中每一個(gè)Rp基團(tuán)(可以相同或不同)獨(dú)立地選自C1至C10直鏈或支鏈烷基或C3至C8環(huán)烷基、C6至C10芳基、C1至C15芳烷基和C1至C15烷芳基；并且其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基、烷芳基和芳烷基可以是未取代的，或被選自硝基、鹵素、C1至C6烷氧基、氧基或羥基中的一至三個(gè)基團(tuán)取代。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中每一個(gè)Rp基團(tuán)表示未取代或取代的芳基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中每一個(gè)Rp基團(tuán)表示苯基。
39.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)化合物為磷酸酯。
40.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)化合物是核苷、核苷酸、或者核苷或核苷酸的衍生物。
41.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)的方法，其中所述核苷衍生物是核苷H-膦酸酯。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述有機(jī)化合物是由下列通式表示的H-膦酸酯
43.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述有機(jī)化合物是由下列通式表示的核苷間亞磷酸酯
其中所述實(shí)體″堿基″和″Prot”(可以相同或不同)的每一個(gè)是如上限定的。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述固體載體可以為固相或液相。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，其中所述有機(jī)化合物是由下列通式表示的固體載體連接的核苷間亞磷酸酯
其中所述實(shí)體″堿基″和″Prot”(可以相同或不同)的每一個(gè)是如上限定的。
46.一種反應(yīng)介質(zhì)，所述反應(yīng)介質(zhì)包含有機(jī)離子液體和至少一種除氧之外的第16族元素，所述第16族元素處于元素形式。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的反應(yīng)介質(zhì)，其中所述第16族元素選自硫、硒和碲。
48.根據(jù)權(quán)利要求46的反應(yīng)介質(zhì)，其中所述第16族元素是硫。
49.根據(jù)權(quán)利要求46至48中任一項(xiàng)的反應(yīng)介質(zhì)，其中所述離子液體是如權(quán)利要求10至34中任一項(xiàng)所限定的。
50.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求46至49中任一項(xiàng)的反應(yīng)介質(zhì)的方法，所述方法包括將有機(jī)離子液體與除氧之外的第16族元素混合。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中所述混合在所述有機(jī)離子液體的熔點(diǎn)以上進(jìn)行。
52.根據(jù)權(quán)利要求49或50的方法，其中所述第16族元素選自硫、硒和碲。
53.根據(jù)權(quán)利要求50至52中任一項(xiàng)的方法，其中所述離子液體是如權(quán)利要求10至34中任一項(xiàng)所限定的。
54.離子液體作為用于進(jìn)行其中元素硫用作硫化劑的硫化反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)的用途。
55.離子液體作為用于進(jìn)行其中元素碲用作碲化劑的碲化反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)的用途。
56.離子液體作為用于進(jìn)行其中元素硒用作硒化劑的硒化反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)的用途。
全文摘要
涉及將原子比如硫、硒或碲加成到有機(jī)或無(wú)機(jī)分子上的第16族元素的反應(yīng)，所述反應(yīng)包括使用離子液體作為反應(yīng)介質(zhì)。
文檔編號(hào)C07F9/53GK101243097SQ200680030193
公開(kāi)日2008年8月13日 申請(qǐng)日期2006年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者馬丁·約翰·厄爾, 埃娃·博羅什, 肯尼斯·理查德·塞登, 曼努埃拉·A·格萊亞, 約瑟夫·S·維萊 申請(qǐng)人:女王大學(xué)離子液體實(shí)驗(yàn)室研究中心