專利名稱：：用于癌癥治療的喹唑啉衍生物的制作方法專利說明用于癌癥治療的喹唑啉衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用于治療細(xì)胞增殖性疾病、與突變p53活性有關(guān)的疾病或者可用于促使癌細(xì)胞凋亡的化合物和組合物。本發(fā)明化合物能夠恢復(fù)突變p53的生化和生物活性及促使癌細(xì)胞凋亡。
背景技術(shù)：
：癌癥是美國和全世界的主要死因。癌細(xì)胞通常以組成型增殖信號(hào)、細(xì)胞周期關(guān)卡缺陷及凋亡途徑缺陷為特征。極其需要開發(fā)出能阻斷細(xì)胞增殖和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞凋亡的新化療藥物。p53腫瘤抑制蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子超家族，該超家族包括p53的同源物p63和p73。p53參與很多種有助于確?；蚪M的穩(wěn)定性的細(xì)胞活性，而p63和p73參與外胚層形態(tài)發(fā)生、肢體形態(tài)發(fā)生、神經(jīng)發(fā)生和穩(wěn)態(tài)控制，不被認(rèn)為是腫瘤抑制基因(1)。p53是通過對(duì)參與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡這些活動(dòng)的基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)或者通過直接與其它蛋白質(zhì)的相互作用來參與這些活動(dòng)的(2-4)。在所有癌癥中，50％以上存在著使p53失活的突變，這些突變表示該癌癥是難以通過化療或電離輻射治療的侵襲性癌癥(2，5)。大部分的失活性突變位于p53的中心核(centralcore)DNA結(jié)合域(DBD)(2，5)。這些突變可分成DNA接觸突變體(DNAcontactmutant)和結(jié)構(gòu)突變體兩大類，前者如R273H，其中突變改變了參與與DNA的接觸的殘基，后者如R249S，導(dǎo)致p53核心結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)變化(6-8)。這些突變通過使p53蛋白的結(jié)構(gòu)變形和減少p53蛋白的熱穩(wěn)定性來影響其功能(6-8)。這可改變p53結(jié)合多種基因中的各種p53應(yīng)答元件的能力，妨礙其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用(9)。另外，這些突變可改變p53結(jié)構(gòu)，使得p53不能再通過結(jié)合BclXL來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制其抗細(xì)胞凋亡功能(10)。癌癥的一個(gè)潛在治療方法是恢復(fù)突變p53的生長抑制活性。已試驗(yàn)了微注射單克隆抗體421、p53的C末端肽和小分子這幾種方法(11-16)。最近證實(shí)小分子和肽如CP-31398、PRIMA1和CDB3肽能有效恢復(fù)p53功能(17-25)。已證實(shí)PRIMA1和CDB3都能恢復(fù)體外p53DNA結(jié)合活性(18-21)，而CP-31398的作用主要在基于細(xì)胞的測定中得到證實(shí)(17，22-25)。已證實(shí)CP-31398和PRIMA1都能減少動(dòng)物模型中的腫瘤大小(17，18)。已提出假設(shè)認(rèn)為這兩種分子執(zhí)行類似的任務(wù)，但執(zhí)行機(jī)制不同。已提出認(rèn)為PRIMA1以較廣泛的方式起作用來恢復(fù)p53DNA結(jié)合活性，但具體機(jī)制未知(18)。另一方面，已提出認(rèn)為CP-31398作為抵抗熱變性的保護(hù)劑使p53穩(wěn)定化，并保持新合成p53中的單克隆抗體1620表位構(gòu)象(17)。最近也證實(shí)CP-31398通過抑制Mdm2介導(dǎo)的遍在蛋白化和降解來使野生型p53穩(wěn)定化(23)。其它研究得出的報(bào)告則提示CP-31398在體外與DNA發(fā)生相互作用而不與p53發(fā)生相互作用，認(rèn)為它起到的DNA損害劑的作用(26)。如上所述，在許多人類癌癥中p53腫瘤抑制蛋白發(fā)生突變，而腫瘤發(fā)生可通過再引入野生型基因進(jìn)行抑制。位于中部DBD的大多數(shù)這些突變似乎促使結(jié)構(gòu)域中的構(gòu)象變化，造成DNA結(jié)合和序列特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的喪失。因此，恢復(fù)突變p53的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能代表了開發(fā)新型化療藥物的有吸引力的目標(biāo)。國際專利公開說明書WO2004111014(2004年6月4日公布)稱喹唑啉為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子的調(diào)節(jié)劑。Hori等(ChemicalandPharmaceuticalBulletin(1993)，41(6)，1114-17))公開了某些哌嗪甲基喹唑啉的制備。參考文獻(xiàn)1.Bernard，J.，Douc-Rasy，S.，andAhomadegbe，J.-C.(2003)HumanMutat.2，182-191.2.Lane，D.P.，andHupp，T.R.(2003)DrugDiscov.Today8，347-355.3.Vousden，K.(2000)Cell103，691-694.4.Willis，A.C.，andChen，X.(2002)Curr.Mol.Med.2，329-345.5.Bullock，A.N.，andFersht，A.R.(2001)Nat.Rev.Cancer1，68-76.6.Wong，K.-B.，DeDecker，B.S.，F(xiàn)reund，S.V.，Proctor，M.R.，Bycroft，M.，andFersht，A.R.(1999)Proc.Nat.Acad.SciU.S.A.96，8348-8442.7.Bullock，A.R.，Henckel，J.，DeDecker，B.S.，Johnson，C.M.，Nikolova，P.V.，Proctor，M.R.，Lane，D.P.，andFersht，A.R.(1997)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.94，14338-14343.8.Bullock，A.N.，Henckel，J.，andFersht，A.R.(2000)Oncogene19，1245-1256.9.Nicholls，C.D.，McLure，K.G.，Shields，M.A.，andLee，P.W.K.(2002)J.Biol.Chem.277，12937-12945.10.Mihara，M.，Erster，S.，Zaika，A.，Petrenko，O.，Chittenden，T.，Pancoska，P.，andMoll，U.M.(2003)Mol.Cell11，577-590.11.Abarzua，P.，LoSardo，J.E.，Gubler，M.L.，Spathis，R.，Lu，Y.-A.，F(xiàn)elix，A.，andNeri，A.(1996)Oncogene13，2477-2482.12.Abarzua，P.，LoSardo，J.E.，Gubler，M.L.，andNeri，A.(1995)CancerRes.55，3490-3494.13.Halazonetis，T.D.，Davis，L.J.，andKandil，A.N.(1993)EMBOJ.12，1021-1028.14.Wieczorek，A.M.，Waterman，J.L.F.，Waterman，J.F.，andHalazonetis，T.D.(1996)Nat.Med.2，1143-1146.15.Selinova，G.，Ryabchenko，L.，Jansson，E.，Iotsova，V.，andWiman，K.G.(1999)Mol.CellBiol.19，3395-3402.16.Peng，Y.，Li，C.，Sebti，S.，andChen，J.(2003)Oncogene22，4478-4487.17.Foster，B.A.，Coffey，H.A.，Morin，M.J.，andRastinejad，F(xiàn).(1999)Science286，2507-2510.18.Bykov，V.J.N.，Issaeva，N.，Shilov，A.，Hultcrantz，M.，Pugacheva，E.，Chumakov，P.，Bergman，J.，Wiman，K.G.，andSelinova，G.(2002)Nat.Med.8，282-288.19.Friedler，A.，Hansson，L.O.，Veprintsev，D.B.，F(xiàn)reund，S.M.V.，Rippin，T.M.，Nikolova，P.V.，Proctor，M.R.，Rudiger，S.，andFersht，A.R.(2002)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.99，937-942.20.Freidler，A.，Verprintsev，D.B.，Hansson，L.，andFersht，A.R.(2003)J.Biol.Chem.278，24108-24112.21.Issaeva，N.，F(xiàn)riedler，A.，Bozko，P.，Wiman，K.G.，F(xiàn)ersht，A.R.，andSelivanova，G.(2003)Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.100，13303-13307.22.Luu，Y.，Bush，J.，Cheung，K.-J.，Jr.，andLi，G.(2002)Exp.CellRes.276，214-222.23.Wang，W.，Takimoto，R.，Ratinejad，F(xiàn).，andEl-Diery，W.(2003)Mol.CellBiol.23，2171-2181.24.Wischhusen，J.，Naumann，U.，Ohgaki，H.，Rastinejad，F(xiàn).，andWeller，M.(2003)Oncogene22，8233-8245.25.Takimoto，R.，Wang，W.，Dicker，D.T.，Rastinejad，F(xiàn).，Lyssikatos，J.，andEl-Diery，W.S.(2002)CancerBiol.Ther.1，47-55.26.Rippin，T.M.，Bykov，V.J.N.，F(xiàn)reund，S.M.V.，Selivanova，G.，Wiman，K.G.，andFersht，A.R.(2002)Oncogene21，2119-2129發(fā)明概述本發(fā)明化合物包括4-(取代羥基)-和4-(取代氨基)-2-(取代哌嗪基)喹唑啉在內(nèi)，是能夠恢復(fù)突變p53的生化和生物活性和促使癌細(xì)胞凋亡的抗癌藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式I所示的化合物式I或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中(i)m為0-2；(ii)X為OR5或N(R6)2；(iii)R1和R2各自獨(dú)立選自氫和烷基；(iv)每個(gè)R3獨(dú)立為烷基；(v)R4選自以下取代基(substituent)烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、R7-(C＝O)-、R8-(S(O)2)-和-(C＝O)-NR9R10-，其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分(moiety)取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)上述環(huán)烷基和芳基取代基在相同碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)(radical)取代；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(vi)R5和每個(gè)R6獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每個(gè)R5和R6取代基即烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述環(huán)烷基或芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選與芳環(huán)稠合；其中所述R5和R6取代基的每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中當(dāng)X為N(R6)2時(shí)，該兩個(gè)R6基團(tuán)可任選與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)，該雜環(huán)或雜芳環(huán)可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在相同碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(vii)R7選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述R7芳基或環(huán)烷基取代基在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(viii)R8選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述R8芳基或環(huán)烷基取代基在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和鹵素的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(ix)R9選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的基團(tuán)(group)取代；和(x)R10選自氫和烷基；但有以下條件(a)當(dāng)X為OR5時(shí)，R4和R5不同時(shí)為(simultaneouslyareotherthan)未取代烷基；(b)當(dāng)X為OR5時(shí)，R4不為R8-(S(O)2)-；(c)當(dāng)X為N(R6)2，其中每個(gè)R6獨(dú)立為氫或者無進(jìn)一步取代的直鏈或支鏈烷基，和R4為R8-(S(O)2)-，其中R8為可任選被取代的芳基時(shí)，所述芳基上的取代基不為烷氧基和鹵素；和(d)當(dāng)X為N(R6)2，其中兩個(gè)R6基團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成哌啶環(huán)時(shí)，R4不為R8-S(O)2-。本發(fā)明還提供在受試者中用于治療細(xì)胞增殖性疾病、與突變p53活性有關(guān)的疾病，用于恢復(fù)突變p53的生物或生化活性和/或用于促使癌細(xì)胞凋亡的藥物制劑或組合物，所述藥物制劑或組合物包含治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物和藥物可接受載體。本發(fā)明還提供在受試者中用于治療細(xì)胞增殖性疾病、與突變p53活性有關(guān)的疾病，用于恢復(fù)突變p53的生物或生化活性和/或用于促使癌細(xì)胞凋亡的方法，所述方法包括給予需要這種治療、恢復(fù)和促使的受試者有效量的至少一種本發(fā)明化合物。本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法。除在操作實(shí)施例中之外或者除另有指明的之外，本說明書和權(quán)利要求書中所用的所有表示各成分、反應(yīng)條件等的數(shù)量的數(shù)字，都應(yīng)理解為在所有情況下都被詞語“約”所修飾。附圖簡述圖1是人DLD-1腫瘤生長曲線(未分期)。圖2是在不同濃度的本發(fā)明化合物#1下的腫瘤生長抑制(未分期)的圖。圖3是人DLD-1腫瘤生長曲線(分期)。圖4是在不同濃度的本發(fā)明化合物#1下的腫瘤生長抑制(分期)的圖。圖5圖示在本發(fā)明化合物#25-36存在下胰腺癌細(xì)胞對(duì)替莫唑胺(temozolamide)的敏感性的提高。發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開結(jié)構(gòu)式I所示的化合物或其藥物可接受的鹽或酯，其中各個(gè)部分如上所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，上式I中的X為N(R6)2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中R1和R2均為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中m為0或1。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中m為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中X為N(R6)2，m為0或1，R4選自以下取代基烷基和烯基；其中所述R4烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基-S-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，除了前述實(shí)施方案的所有限制外，每個(gè)所述R4烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基-S-和芴基；其中所述芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、烷基-S-、芳基-S-烷基-S(O)2-、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-、全鹵代烷基、芳基、芳氧基、芳基-炔基-和烷基-O-(C＝O)-烷基-O-；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中所述環(huán)烷基部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、羥基、氰基和烷基-O-(C＝O)-的原子團(tuán)取代；其中所述雜環(huán)基部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、烷氧基的原子團(tuán)取代；其中所述雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、雜芳基、芳基和芳基-S(O)2-的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4烷基和烯基取代基的環(huán)烷基部分選自以下環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4烷基和烯基取代基的雜環(huán)基部分選自以下二氫吡喃基、四氫吡喃基和哌啶基，其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4烷基和烯基取代基的雜芳基部分選自以下吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4烷基和烯基取代基的芳基部分，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)、所述兩個(gè)原子團(tuán)與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基部分，選自苯基、萘基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4選自以下取代基環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在相同碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述芳基部分和每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代氰基、烷基、烷基-(C＝O)-、全鹵代烷基、芳基和芳基-(C＝O)-；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在相同碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在相鄰碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中芳基和芳基-(C＝O)-部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4環(huán)烷基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)、所述兩個(gè)原子團(tuán)與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)烷基取代基，和包括在相同碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)、所述兩個(gè)原子團(tuán)與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)烷基取代基，選自多環(huán)體系、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、多環(huán)烷基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4雜環(huán)基取代基選自以下四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基和哌啶基，其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為R7-(C＝O)-；其中R7選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述R7芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為R7-(C＝O)-，其中R7選自以下取代基烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；其中當(dāng)每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基-S-、烷基-O-(C＝O)-、芳基、芳氧基、芳基-S-和雜芳基；其中所述雜環(huán)基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、鹵素、烷氧基和烷基-(C＝O)-、其中所述雜芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、芳基、鹵素和烷氧基；其中所述芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、烷基-S-、環(huán)烷基、烷氧基、鹵素、芳基、氰基、烷基-(C＝O)-NH-和全鹵代烷基；其中所述環(huán)烷基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、鹵素、烷氧基和芳基；其中所述芳基部分可任選被一或兩個(gè)選自以下的原子團(tuán)取代烷基、氰基、鹵素、芳基和全鹵代烷基；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7環(huán)烷基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的R7環(huán)烷基取代基，選自多環(huán)體系、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、多環(huán)烷基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7雜芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的R7雜芳基取代基，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、和中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7雜環(huán)基取代基、包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜環(huán)基取代基，選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、哌啶基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的R7-(C＝O)-，其中所述R7芳基取代基、包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基取代基，選自苯基、萘基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為R8-(S(O)2)-，其中R8選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述R8芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和鹵素的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的R8-(S(O)2)-，其中所述R8選自以下取代基烷基、烯基、雜芳基和芳基；其中所述烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)芳基部分所取代；其中所述雜芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、雜芳基、烷基-(C＝O)-NH-和烷基-O-(C＝O)-。其中所述芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、芳基、鹵素、氰基、烷氧基、烷基-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-S(O)2-、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基和芳氧基；其中當(dāng)每個(gè)所述芳基和雜芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和鹵素的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中所述烷基和烯基取代基的所述芳基部分可任選被一或兩個(gè)選自以下的原子團(tuán)取代烷基、氰基、鹵素、芳基和全鹵代烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的R8-(S(O)2)-，其中所述R8雜芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)、所述兩個(gè)原子團(tuán)與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜芳基取代基，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的R8-(S(O)2)-，其中所述R8芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)、所述兩個(gè)原子團(tuán)與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的R8芳基取代基，選自苯基、萘基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為-(C＝O)-NR9R10-；其中R9選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的基團(tuán)取代；和R10選自氫或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為-(C＝O)-NR9R10；其中R9選自以下取代基烷基、環(huán)烷基和芳基；其中所述烷基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷氧基、羥基、全鹵代烷基和芳基；其中所述芳基部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、氰基、鹵素、芳基和全鹵代烷基的原子團(tuán)取代；所述環(huán)烷基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自芳基、鹵素、烷基和烷氧基的部分所取代；所述芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基、氰基、烷氧基、全鹵代烷基、硝基和芳基的部分所取代；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；和R10選自氫或烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的-(C＝O)-NR9R10，其中R9環(huán)烷基取代基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，R4為如上所述的-(C＝O)-，其中R9芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的R9芳基取代基，選自苯基、萘基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2m為0或1，其中一個(gè)R6選自以下取代基氫或烷基和另一個(gè)R6選自以下取代基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基；其中所述另一個(gè)R6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基取代基中的任一個(gè)可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基和芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X為N(R6)2，m為0或1，一個(gè)R6為選自氫或烷基的取代基，另一個(gè)R6為選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基的取代基；其中所述另一個(gè)R6烷基取代基被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代氨基、(烷基)2-氨基、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、雜環(huán)基、芳基、芳氧基和雜芳基；其中每個(gè)所述雜環(huán)基、芳基和芳氧基部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基；其中當(dāng)每個(gè)所述芳基和芳氧基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)所述另一個(gè)R6環(huán)烷基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述另一個(gè)R6雜環(huán)基取代基可任選被芳基烷基-取代；其中所述另一個(gè)R6芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵素、氰基和烷基-S-的部分所取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中一個(gè)R6為氫，另一個(gè)R6為被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、氨基和(烷基)2-氨基的部分所取代的烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中N(R6)2選自以下和在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中一個(gè)R6為選自氫或烷基的取代基，另一個(gè)R6為如上所述，其中所述另一個(gè)R6烷基取代基的雜芳基部分選自以下咪唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中一個(gè)R6為選自氫或烷基的取代基，另一個(gè)R6為如上所述，其中所述另一個(gè)R6烷基取代基的雜環(huán)基部分選自以下四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中一個(gè)R6為選自氫或烷基的取代基，另一個(gè)R6為如上所述，其中所述另一個(gè)R6烷基取代基的芳基和芳氧基部分，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基和芳氧基部分，選自苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中N(R6)2的兩個(gè)R6原子團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)，該雜環(huán)或雜芳環(huán)可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C＝N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在相同碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)可任選與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中N(R6)2的兩個(gè)R6原子團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)，該雜環(huán)或雜芳環(huán)可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、羥基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-(C＝O)-、雜環(huán)基-(C＝O)-、雜芳基-(C＝O)-、芳基烷基-O-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、(烷基)2-氨基、H2N-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-和烷基-(C＝O)-；其中當(dāng)所述N(R6)2所形成的所述雜環(huán)或雜芳環(huán)在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)所述雜環(huán)或雜芳環(huán)的每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中烷基取代基可任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自烷氧基、鹵素和芳基部分的部分所取代，其中每個(gè)所述芳基部分可任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、氰基、鹵素、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中芳基取代基可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素和全鹵代烷基的部分所取代；其中當(dāng)所述雜環(huán)基取代基在相同碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中N(R6)2的兩個(gè)R6原子團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜環(huán)，選自吡咯烷基、嗎啉基、六亞甲基亞胺基、哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丙基、高哌嗪基、噻唑烷基、和其中每一個(gè)可任選被取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中X為N(R6)2，m為0或1，其中N(R6)2的兩個(gè)R6原子團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜芳環(huán)，為在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。在以上化合物表中，化合物#對(duì)應(yīng)于下文說明該化合物的制備的“實(shí)施例”章節(jié)中所給出的具體實(shí)施例#。當(dāng)某化合物有被破折號(hào)(-)隔開的兩個(gè)數(shù)字時(shí)，第一個(gè)數(shù)字表示說明該化合物的制備的實(shí)施例#，第二個(gè)數(shù)字是給該化合物指派一任意數(shù)字。因此化合物#11-1表示這個(gè)化合物的制備在實(shí)施例11中說明。類似地，#11-2表示其制備也在實(shí)施例11中說明的另一化合物。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。在另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。在另一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的X為OR5；m為0或1；其中R5為如上對(duì)式I所述。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的X為OR5，其中R5為如上對(duì)式I所述；m為0或1；R1和R2均為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的X為OR5，其中R5為如上對(duì)式I所述；m為0；和R1和R2均為氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的X為OR5；m為0或1；R1和R2均為氫；其中R5為烷基；其中所述烷基被選自雜環(huán)基、(烷基)2-氨基和烷氧基的部分所取代；其中前述(烷基)2-氨基和烷氧基部分的每個(gè)烷基基團(tuán)可任選被(烷基)2-氨基原子團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I中的X為OR5；m為0或1；R1和R2均為氫；R5為烷基；其中所述烷基被選自雜環(huán)基、(烷基)2-氨基和烷氧基的部分所取代；其中前述(烷基)2-氨基和烷氧基部分的每個(gè)烷基基團(tuán)可任選被(烷基)2-氨基原子團(tuán)取代；R4為烷基；其中所述烷基被兩個(gè)苯基取代基取代；其中每個(gè)苯基取代基被兩個(gè)鹵素部分所取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供產(chǎn)生這些化合物及包含一種或多種這些化合物的藥物制劑或組合物的方法，和治療或預(yù)防一種或多種與p53突變活性有關(guān)的病癥或疾病(如下文詳述的病癥和疾病)的方法。上文用到的和本說明書通篇用到的以下術(shù)語，應(yīng)理解為具有以下含義，除非另有指明“受試者”包括哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。“哺乳動(dòng)物”包括人類和其它哺乳動(dòng)物。術(shù)語“被......取代”是指指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被所挑選的指定基團(tuán)代替，條件是指定原子在現(xiàn)有情況下的正常化學(xué)價(jià)不被超出，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基和/或變量的組合只有在這種組合能產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的?！胺€(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”是指某化合物足夠粗放，能耐住被從反應(yīng)混合物分離至有用程度的純度或者被配制成有效的治療藥物。術(shù)語“任選被......取代”是指用指定的基團(tuán)(group)、原子團(tuán)(radical)或部分(moiety)進(jìn)行的任選取代。應(yīng)指出的是，本文正文、方案、實(shí)施例、表格中的任何具有未飽和化學(xué)價(jià)的原子，都假定認(rèn)為具有氫原子以使化學(xué)價(jià)飽和。本文所用術(shù)語“取代基(substituent)”、“部分”和“原子團(tuán)”具有明確而不同的含義，代表了這些術(shù)語的使用層次。所用的層次一般是“取代基”→“部分”→“原子團(tuán)”，從“取代基”開始到“原子團(tuán)”結(jié)束，說明各個(gè)基團(tuán)的分支情況。因此，例如某具體R基團(tuán)將被描述為選自指定的取代基。然后這些取代基將被描述為具有某些“部分”，而這些“部分”又將被描述為具有某些“原子團(tuán)”。因此，本文所用的“烷基取代基”區(qū)別于“烷基部分”，后者又區(qū)別于“烷基原子團(tuán)”。本說明書通篇都始終堅(jiān)持這種術(shù)語用法，以保持正確先行詞基礎(chǔ)(properantecedentbasis)。術(shù)語“芳基基團(tuán)(arylalternative)”指某個(gè)“部分”或“原子團(tuán)”，其中所述“部分”或“原子團(tuán)”含有作為較大基團(tuán)的一部分的芳基基團(tuán)。例如，在“......被一至四個(gè)選自烷基、烷氧基、全氟烷基、芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-的部分取代，其中每個(gè)前述含有芳基基團(tuán)的部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)選自鹵素、烷基和氰基的原子團(tuán)取代”這樣的語句中，術(shù)語“前述含有芳基基團(tuán)的部分”指芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-部分，且正是這些芳氧基、芳基-O-(C＝O)-NH、芳基-S(O)2NH和芳基-HN-(C＝O)-O-部分中的芳基基團(tuán)可被鹵素、烷基和氰基原子團(tuán)取代。無論某術(shù)語是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語組合使用，以下定義都適用，除非另有指明。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“羥基烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”構(gòu)成部分(portion)。本文所用的術(shù)語“烷基”指可為直鏈或支鏈且鏈中包含約1至約20個(gè)碳原子的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選的烷基基團(tuán)其鏈中含有約1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)其鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基連接到線性烷基鏈?！暗图?jí)烷基”指可為直鏈或支鏈的鏈中含有約1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)。烷基可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)的取代基取代，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基未被取代。合適的烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。適用時(shí)，術(shù)語“烷基”還包括二價(jià)烷基，即從烷基基團(tuán)除去一氫原子獲得的“亞烷基”基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-C3H6-)等，適用時(shí)它們包括直鏈和支鏈兩種結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語“烯基”指可為直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的、含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選的烯基基團(tuán)其鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選其鏈中具有約2至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基連接到線性烯基鏈。“低級(jí)烯基”指可為直鏈或支鏈的鏈中含有約2至約6個(gè)碳原子。烯基可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)的取代基取代，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基未被取代。合適的烯基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基定-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。本文所用的術(shù)語“炔基”指可為直鏈或支鏈且鏈中包含約2至約15個(gè)碳原子的、含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的脂族烴基團(tuán)。優(yōu)選的炔基基團(tuán)其鏈中具有約2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選其鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵赣幸粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)如甲基、乙基或丙基連接到線性炔基鏈?！暗图?jí)炔基”指可為直鏈或支鏈的鏈中含有約2至約6個(gè)碳原子。合適的炔基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自烷基、芳基和環(huán)烷基的取代基取代，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基未被取代?！巴檠趸敝竿榛?O-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述。有用的烷氧基基團(tuán)可包含1至約12個(gè)碳原子，優(yōu)選1至約6個(gè)碳原子。合適的烷氧基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。烷氧基中的烷基基團(tuán)通過醚氧連接到相鄰的部分。術(shù)語“全鹵代烷基”除非另有規(guī)定，否則指被(2m′+1)個(gè)鹵素原子取代的烷基，其中m′是烷基基團(tuán)中的碳原子總數(shù)。例如，術(shù)語“全鹵代烷基”包括三氟甲基、五氯乙基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。術(shù)語“全鹵代烷氧基”除非另有規(guī)定，否則指被(2m′+1)個(gè)鹵素原子取代的烷氧基，其中m′是烷氧基基團(tuán)中的碳原子總數(shù)。例如，術(shù)語“全鹵代烷氧基”包括三氟甲氧基、五氯乙氧基、1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙氧基等。“芳基”指包含約5至約14個(gè)碳原子、優(yōu)選約6至約10個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀體系。芳基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)狀體系取代基”取代，這些取代基可相同或不同，且為如本文所定義。合適的芳基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。還包括在本文所用術(shù)語“芳基”的范圍當(dāng)中的是這樣的基團(tuán)，其中的芳族烴環(huán)與一個(gè)或多個(gè)非芳族碳環(huán)或含雜原子的環(huán)稠合，如在茚滿基、菲啶基或四氫萘基中，其中連接原子團(tuán)或連接點(diǎn)在芳族烴環(huán)上?！胺纪榛被颉胺蓟榛敝副环蓟鶊F(tuán)取代的烷基基團(tuán)，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含低級(jí)烷基基團(tuán)。合適的芳烷基的非限制性實(shí)例包括芐基、苯乙基和萘基甲基。芳烷基通過亞烷基基團(tuán)連接到相鄰的部分?！碍h(huán)烷基”指包含約3至約12個(gè)碳原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)狀體系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)含有約5至約7個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)狀體系取代基”取代，這些取代基可相同或不同，且為如下文所定義。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫化萘基(1-decalinyl)、降冰片基、金剛烷基等。環(huán)烷基可以是完全飽和的，或者可含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位，但它非芳族。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括與一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)稠合的烴環(huán)，其中連接原子團(tuán)或連接點(diǎn)在非芳環(huán)上?！胞u素”或鹵素指氟、氯、溴或碘原子團(tuán)。優(yōu)選的是氟、氯和溴。“雜芳基”指含約5至約14個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)狀體系，其中環(huán)狀體系中的一個(gè)或多個(gè)原子是碳以外的原子，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子?！半s芳基”可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)狀體系取代基”取代，這些取代基可相同或不同，且為如本文所定義。雜芳基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指分別有至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可被氧化形成相應(yīng)的N-氧化物。設(shè)想到了所有的區(qū)域異構(gòu)體，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有用的6元雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等及其N-氧化物。有用的5元雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基和異噁唑基。有用的二環(huán)基團(tuán)是衍自上述雜芳基基團(tuán)的苯并稠合環(huán)狀體系，例如喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基。還包括在術(shù)語“雜芳基”的范圍內(nèi)的是這樣的基團(tuán)，其中的雜芳環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)或非芳環(huán)稠合，其中連接原子團(tuán)或連接點(diǎn)在雜芳環(huán)上。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等?！半s芳基烷基”或“雜芳烷基”指被雜芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基含有低級(jí)烷基基團(tuán)。合適的雜芳烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。與母體部分的鍵合是通過烷基進(jìn)行?！半s芳基烷氧基”指雜芳基-烷基-O-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述?！半s環(huán)基”指包含約3至約12個(gè)環(huán)原子、優(yōu)選約5至約10個(gè)環(huán)原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀體系，其中環(huán)狀體系中的一個(gè)或多個(gè)原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫或者它們的組合。優(yōu)選的雜環(huán)基含有約5至約6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜，意指分別有至少一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子存在。“雜環(huán)基”可任選被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)狀體系取代基”取代，這些取代基可相同或不同，且為如本文所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫噻喃基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。雜環(huán)可以是完全飽和的，或者可含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單位，但它非芳族?！半s環(huán)基烷基”指被雜環(huán)基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，其中雜環(huán)基基團(tuán)和烷基基團(tuán)如前所述。優(yōu)選的雜環(huán)基烷基含有低級(jí)烷基基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過烷基進(jìn)行?！碍h(huán)狀體系取代基”指例如代替芳族或非芳族環(huán)狀體系上的有效氫而連接到該環(huán)狀體系的取代基。環(huán)狀體系取代基可相同或不同，每個(gè)取代基獨(dú)立選自芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；?、芳?；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基糖基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可相同或不同，且獨(dú)立選自氫、烷基、芳基和芳烷基?！碍h(huán)狀體系取代基”還可指同時(shí)代替某環(huán)狀體系上兩個(gè)相鄰碳原子上的兩個(gè)有效氫(每個(gè)碳上一個(gè)H)的單一部分(singlemoiety)。這種部分的實(shí)例有亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，它們可形成例如以下的部分和“羥基烷基”指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的羥基烷基含有低級(jí)烷基。合適的羥基烷基基團(tuán)的非限制性實(shí)例包括羥基甲基和2-羥基乙基?！巴榛被敝?NH2或-NH3+基團(tuán)，其中氮原子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被如上定義的烷基基團(tuán)代替?！胞u代烷基”指鹵素-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的鹵代烷基含有低級(jí)烷基?！巴檠趸榛敝竿檠趸?烷基基團(tuán)，其中烷基如前所定義。優(yōu)選的烷氧基烷基含有低級(jí)烷基。還包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是本發(fā)明化合物中所存在的雜原子(例如氮和硫)的氧化形式。這種氧化形式包括N(O)[N+-O-]、S(O)和S(O)2。對(duì)某化合物而言的術(shù)語“分離的”或“處于分離形式”指所述化合物從合成過程或天然來源或這兩者分離后的物理狀態(tài)。對(duì)某化合物而言的術(shù)語“純化的”或“處于純化形式”指所述化合物從本文描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的純化過程獲得后的物理狀態(tài)，該狀態(tài)有足夠的純度使所述化合物用被本文描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)進(jìn)行表征。當(dāng)某化合物中的官能團(tuán)被稱為“受保護(hù)(的)”時(shí)，這意指該基團(tuán)處于修飾形式，以在該化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)阻止受保護(hù)部位處發(fā)生不需要的副反應(yīng)。合適的保護(hù)基是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易確認(rèn)的，參考權(quán)威性教科書例如T.W.Greene等，ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(1991)，Wiley，NewYork也可確認(rèn)。本文所用的術(shù)語“組合物”意在涵括包含有各指定量的各指定成分的制品，也涵括任何直接或間接從各指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的制品。式I化合物的異構(gòu)體(如存在)，包括對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和外消旋體在內(nèi)，也設(shè)想認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括d和l異構(gòu)體，它們既可為純形式，也可為混合形式，后者包括外消旋混合物。異構(gòu)體可用常規(guī)技術(shù)，通過使旋光純的或旋光富集的原料反應(yīng)來制備，或者通過將式I化合物的異構(gòu)體分離來制備。異構(gòu)體也可包括幾何異構(gòu)體，例如當(dāng)存在雙鍵時(shí)。式I化合物的多晶型形式，無論是結(jié)晶形還是無定形，也都設(shè)想認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明化合物的(+)異構(gòu)體是本發(fā)明的優(yōu)選化合物。除非另有規(guī)定，本文描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括其差別只在于存在一種或多種富同位素原子(isotopicallyenrichedatoms)的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)、只是氫被氘或氚代替或者碳被富13C-或14C碳代替的化合物，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的某些化合物可以以別種互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明化合物的所有這些互變異構(gòu)形式落入本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另有說明，否則某一互變異構(gòu)體的圖象表示也意指包括另一種互變異構(gòu)體。例如，設(shè)想到了(1)和(2)兩者異構(gòu)體。其中R′為H或C1-6未取代烷基。本文還設(shè)想了本發(fā)明化合物的前體藥物和溶劑合物。本文所用的術(shù)語“前藥”表示這樣的化合物，它是某藥物前體，當(dāng)給予受試者時(shí)會(huì)通過代謝過程或化學(xué)過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生式I化合物或其鹽、酯和/或溶劑合物(例如某前藥在置于生理pH時(shí)或者通過酶作用會(huì)被轉(zhuǎn)化成所需的藥物形式)。以下文獻(xiàn)提供了關(guān)于前藥的論述T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries，及BioreversibleCarriersinDrugDesign，(1987)EdwardB.Roche(編輯)，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，這兩篇文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中?！叭軇┖衔铩敝副景l(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。這一物理締合涉及到不同程度的離子鍵合和共價(jià)鍵合，包括氫鍵合在內(nèi)。在某些情況下，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子混入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，溶劑合物將能夠被分離?！叭軇┖衔铩焙ㄈ芤合嗳軇┖衔锖涂煞蛛x的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。本發(fā)明的一種或多種化合物也可作為溶劑合物存在，或者任選可被轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備是公知的。因此，例如M.Caira等，J.PharmaceuticalSci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中以及從水中制備抗真菌氟康唑的溶劑合物。E.C.vanTonder等，AAPSPharmSciTech.，5(1)，article12(2004)及A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)描述了溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備方法。典型的非限制性工藝涉及到在高于環(huán)境溫度的溫度下將化合物溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或它們的混合物)中，將溶液以足以形成晶體的速度進(jìn)行冷卻，然后通過標(biāo)準(zhǔn)的方法分離晶體。分析技術(shù)例如紅外光譜術(shù)可顯示溶劑(或水)在晶體中作為溶劑合物(或水合物)存在。“有效量”或“治療有效量”意在描述本發(fā)明化合物或組合物能有效抑制有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白特別是KSP驅(qū)動(dòng)蛋白活性，從而在合適的受試者中產(chǎn)生所需的治療性、改善性、抑制性或預(yù)防性作用的量。式I化合物能成鹽，這些鹽也落入本發(fā)明范圍內(nèi)。本文中提到式I化合物時(shí)，應(yīng)理解為包括提到其鹽、酯和溶劑合物，除非另有指明。本文所用術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式I化合物同時(shí)含有堿性部分如但不限于吡啶或咪唑和酸性部分如但不限于羧酸時(shí)，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，這些兩性離子包括在本文所用的術(shù)語“鹽”當(dāng)中。優(yōu)選藥物可接受的(即非毒性的、生理上可接受的)鹽，不過其它的鹽也可使用。式I化合物的鹽可例如這樣形成使當(dāng)式I化合物與一定量的酸或堿(如當(dāng)量的酸或堿)在例如鹽會(huì)沉淀出的介質(zhì)中或者在含水介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，然后進(jìn)行凍干。通常被認(rèn)為適于從堿性(或酸性)藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸(和堿)在例如以下文獻(xiàn)中論述S.Berge等，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996)，AcademicPress，NewYork；TheOrangeBook(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.網(wǎng)站)及P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth(編輯)，HandbookofPharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，(2002)Int′l.UnionofPureandAppliedChemistry，第330-331頁。這些公開文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文提到的那些磺酸鹽)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等等。示例性的堿鹽(basicsalts)包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，鋁鹽，鋅鹽，與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)如芐星、二乙胺、二環(huán)己胺、海巴明(與N，N-雙(去氫樅基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇形成的鹽，及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。含堿性氮的基團(tuán)可用例如以下物質(zhì)進(jìn)行季銨化低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烷基硫酸酯(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘)、芳烷基鹵(例如芐基和苯乙基溴)及其它。所有這些酸鹽和堿鹽意在認(rèn)為是本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物可接受鹽。出于本發(fā)明的目的，認(rèn)為所有酸鹽和堿鹽以及酯和溶劑合物都與相應(yīng)化合物的游離形式等價(jià)。本發(fā)明化合物的藥物可接受酯包括以下各類(1)通過酯化羥基基團(tuán)獲得的羧酸酯，其中酯基團(tuán)的羧酸構(gòu)成部分(portion)的非羰基部分(moiety)選自直鏈或支鏈烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基磺?；蚍纪榛酋；?例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨酸酯或L-異亮氨酸酯)；(4)膦酸酯和(5)一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可通過例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或者通過2，3-二(C6-24)酰基甘油進(jìn)一步酯化。在這些酯中，除非另有指明，否則所存在的任何烷基部分優(yōu)選含有1-18個(gè)碳原子，具體的說1-6個(gè)碳原子，更具體的說1-4個(gè)碳原子。這些酯中所存在的任何環(huán)烷基部分優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子。這些酯中所存在的任何芳基部分優(yōu)選包含苯基基團(tuán)。通常，式I化合物可通過下文實(shí)施例中所公開的多種方法來制備。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物式II與R5OH或HN(R6)2反應(yīng)；其中式II中Y為鹵素，m、R1、R2、R3和R4如上文對(duì)式I所述；其中使式II化合物與R5OH或HN(R6)2的反應(yīng)產(chǎn)生式I化合物，其中X分別為R5O或N(R6)2。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中X為N(R6)2，且其中使式II化合物與HN(R6)2反應(yīng)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中X為N(R6)2，其中使式II化合物與HN(R6)2反應(yīng)，且其中R1和R2均為氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中X為N(R6)2，其中使式II化合物與HN(R6)2反應(yīng)，其中R1和R2均為氫，且其中m為0或1。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中X為OR5，且其中使式II化合物與R5OH反應(yīng)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中X為OR5，其中使式II化合物與R5OH反應(yīng)，且其中R1和R2均為氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中X為OR5，其中使式II化合物與R5OH反應(yīng)，其中R1和R2均為氫，且其中m為0或1。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，所述方法包括使式III化合物式III與R4Z反應(yīng)，其中Z為鹵素，R4如在式I中所述，式III中的m、X、R1、R2和R3如在式I中所述。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)上述涉及式III和R4Z的方法制備式I化合物的方法，其中式I和III中的R1和R2均為氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)上述涉及式III和R4Z的方法制備式I化合物的方法，其中式I和III中的R1和R2均為氫，且其中式I和III中的m為0或1。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，所述方法包括使式IV化合物式IV與式V化合物反應(yīng)，式V其中式IV中的Hal為鹵素；式IV中的X、R1和R2及式V中的R3和R4如在式I中所述，條件是R1和R2均不為烷基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)上述涉及式IV和式V的方法制備式I化合物的方法，其中式I和式IV中的R1和R2均為氫。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及根據(jù)上述涉及式IV和V的方法制備式I化合物的方法，其中式I和IV中的R1和R2均為氫，且其中式I和V中的m為0或1。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式I化合物的方法，其中式I中的R4為-(C＝O)-NHR9，所述方法包括使式III化合物式III與式R9-N＝C＝O的化合物反應(yīng)；其中R9及m、X、R1、R2和R3如在式I中所述。本發(fā)明化合物可用來治療細(xì)胞增殖性疾病。可用本文提供的化合物、組合物和方法治療的這種疾病狀態(tài)，包括但不限于癌癥(下文詳述)、增生、心臟肥大、自身免疫疾病、真菌疾病、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎性腸病、免疫疾病、炎癥、醫(yī)療程序(包括但不限于外科手術(shù)、血管成形術(shù)等)后所引發(fā)的細(xì)胞增殖。治療包括抑制細(xì)胞增殖。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在一些情況細(xì)胞可能并不處于過增殖或低增殖狀態(tài)(異常狀態(tài))，不過仍需要治療。例如，在傷口愈合過程中，細(xì)胞可“正常地”增殖，但可能需要增進(jìn)增殖。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括向這樣的細(xì)胞或受試者的應(yīng)用，所述細(xì)胞或?qū)嵤┱呋加谢驅(qū)⒒忌线@些疾病或狀態(tài)的任何一種。本文提供的化合物、組合物和方法特別適用于治療包括實(shí)體瘤在內(nèi)的癌癥，如皮膚癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸癌、膽囊癌、膀胱癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、睪丸癌等。更具體的說，可用本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥包括但不限于心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀細(xì)胞、未分化小細(xì)胞、未分化大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤樣錯(cuò)構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸食道(鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(胃癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(導(dǎo)管腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、腸管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、平滑肌瘤)。泌尿生殖道腎臟(腺癌、威姆氏腫瘤(腎母細(xì)胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝臟肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤文肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、脊索瘤、osteochronfroma(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、大腦(星細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室鼓膜瘤、生殖細(xì)胞瘤(松果體瘤)、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科子宮(子宮內(nèi)膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸細(xì)胞病變)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒-卵泡膜細(xì)胞瘤、Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰戶(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液學(xué)血液(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、急性和慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤、Burkett淋巴瘤、早幼粒細(xì)胞白血??；皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、黑痣、結(jié)構(gòu)不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；腎上腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤；和其它腫瘤包括xenoderomapigmentosum、keratoctanthoma和甲狀腺濾泡狀癌。本文所用的癌癥治療包括癌細(xì)胞的治療，所述癌細(xì)胞包括受任何一種上述病癥影響的細(xì)胞。本發(fā)明化合物還可用于癌癥的化療預(yù)防?；燁A(yù)防定義為通過阻斷引發(fā)性誘變事件(initiatingmutagenicevent)或者通過阻斷已遭受攻擊(insult)的癌前細(xì)胞的進(jìn)展賴抑制侵襲性癌癥的發(fā)展，或者是抑制腫瘤復(fù)發(fā)。本發(fā)明化合物還可用于抑制腫瘤血管發(fā)生和轉(zhuǎn)移。本發(fā)明化合物也可如美國專利第6,284,480號(hào)中所描述，通過調(diào)節(jié)bimC驅(qū)動(dòng)蛋白亞群的真菌成員(thefungalmembersofthebimCkinesinsubgroup)的活性而用作抗真菌劑。本發(fā)明化合物也可與一種或多種其它的已知治療藥物和抗癌藥物組合使用。本發(fā)明化合物與其它抗癌藥物或化療藥物的組合落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。這種藥物的實(shí)例可見于V.T.Devita和S.Hellman(編輯)著的PrinciplesandPracticeofOncology，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)藥物的具體特性和所涉及的癌癥，將能夠辨別出哪種藥物組合會(huì)有用。這種抗癌藥物包括但不限于以下雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞生長抑制劑(cytostaticagent)、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管發(fā)生抑制劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑、凋亡誘導(dǎo)劑和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物。本發(fā)明化合物當(dāng)與放射治療共給予時(shí)也有用。詞語“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指能干擾或抑制雌激素與受體的結(jié)合的化合物，無論采取何種機(jī)制。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧基丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羥基苯甲酮-2，4-二硝基苯基-ydrazone、aidSH646。詞語“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指能干擾或抑制雄激素與受體的結(jié)合的化合物，無論采取何種機(jī)制。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑和醋酸阿比特龍。詞語“類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑”指能干擾或抑制類視黃醇與受體的結(jié)合的化合物，無論采取何種機(jī)制。這種類視黃醇受體抑制劑的實(shí)例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羥基苯基)維甲酰胺和N-4-羧基苯基維甲酰胺。詞語“細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞生長抑制劑”指主要通過直接干擾細(xì)胞的功能作用來引起細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增殖，或者抑制或干擾細(xì)胞霉菌病的化合物，包括烷基化劑、腫瘤壞死因子、嵌入劑(intercalator)、低氧可激活(hypoxiaactivatable)化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑、參與有絲分裂進(jìn)程的激酶的抑制劑、抗代謝藥；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)物(biologicalresponsemodifier)；激素/抗激素治療藥物、造血生長因子、單克隆抗體尋靶的的治療藥物、單克隆抗體治療藥物、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和遍在蛋白連接酶抑制劑。細(xì)胞毒性劑的實(shí)例包括但不限于sertenef、cachectin、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六甲蜜胺、潑尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺(TEMODARTM，Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NewJersey)、環(huán)磷酰胺、庚鉑、雌莫司汀、甲磺英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、profiromycin、順鉑、多柔比星、伊羅夫文、右異環(huán)磷酰胺、順式-胺二氯(2-甲基-吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反式，反式，反式)-雙-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]雙[二胺(氯)鉑(II)]、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-h羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、antineoplaston、3’-deansino-3’-嗎啉代-13-去氧代-10-羥基去甲柔紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755，4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲基磺酰基-柔紅霉素(參見WO00/50032)、methoxtrexate、吉西他濱和它們的混合物。低氧可激活化合物的一個(gè)實(shí)例是替拉扎明。蛋白酶體抑制劑的實(shí)例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實(shí)例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3’，4’-二脫氫-4’-脫氧-8’-去甲長春堿、多西他賽、根霉素、多拉司他汀、羥乙基磺米伏布林(mivobulinisethionate)、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脫水長春堿、N，N-二甲基-L-纈氨酰-L-纈氨酰-N-甲基-L-纈氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、epothilone(參見例如美國專利第6,284,781號(hào)和第6,288,237號(hào))及BMS188797。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實(shí)例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3’，4’-O-exo-亞芐基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]-氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a、5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-苯基菲啶鎓、6，9-雙[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]isoguinoline-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮、地美司鈉和camptostar。其它可與本發(fā)明化合物組合使用的有用抗癌藥物包括腺苷酸(thymidilate)合酶抑制劑如5-氟尿嘧啶。在一個(gè)實(shí)施方案中，有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白的抑制劑包括但不限于KSP的抑制劑、MKLP1的抑制劑、CENP-E的抑制劑、MCAK的抑制劑、Kif14的抑制劑、Mphosph1的抑制劑和Rab6-KIFL的抑制劑。詞語“參與有絲分裂進(jìn)程的激酶的抑制劑”包括但不限于Aurora激酶的抑制劑、Polo樣激酶(PLK)的抑制劑(特別是PLK-1的抑制劑)、bub-1的抑制劑和bub-R1的抑制劑。詞語“抗增殖劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代謝藥如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉、fosteabinesodiumhydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、奈拉濱、2’-脫氧-2’-亞甲基胞苷、2’-氟亞甲基-2’-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃基)磺?；鵠-N’-(3，4-二氯苯基)尿素、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯?；鵠甘氨?；被鵠-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氫吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚?；?1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛硫代半卡巴腙。單克隆抗體尋靶的治療藥物的實(shí)例包括那些將細(xì)胞毒性劑或放射性同位素連接到癌細(xì)胞特異性或靶細(xì)胞特異性單克隆抗體的治療藥物。其實(shí)例包括Bexxar。可用于治療癌癥的單克隆抗體治療藥物的實(shí)例包括Erbitux(西妥昔單抗)。詞語“HMG-CoA還原酶抑制劑”指3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA的抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于洛伐他汀(參見美國專利4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(參見美國專利4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(參見美國專利4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(參見美國專利5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(參見美國專利5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)?？捎糜诒景l(fā)明方法的這些和另外的HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M.Yalpani，“CholesterolLoweringDrugs”，Chemistry&Industry，第85-89頁(1996年2月5日)的第87頁中及美國專利4,782,084和4,885,314中描述。本文所用術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物的所有藥物可接受內(nèi)酯形式和開環(huán)酸形式(即內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸的情況)以及鹽形式和酯形式，因此這些鹽、酯、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的用途包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。詞語“異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑”指抑制任何一種異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶或這些酶的任何組合的化合物，所述酶包括法尼基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、牻牛兒基牻牛兒基-蛋白轉(zhuǎn)移酶I型(GGPTase-I)和牻牛兒基牻牛兒基-蛋白轉(zhuǎn)移酶II型(GGPTase-II，也稱RabGGPTase)。異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例見于以下出版物和專利WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美國專利5,420,245、5,523,430、5,532,359、5,510,510、5,589,485、5,602,098、歐洲專利出版物0618221、歐洲專利出版物0675112、歐洲專利出版物0604181、歐洲專利出版物0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美國專利5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美國專利5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、W096/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO、97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美國專利5,532,359。有關(guān)異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對(duì)血管發(fā)生的作用的實(shí)例參見EuropeanofCancer，Vol.35，No.9，第1394-1401頁(1999)。法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實(shí)例包括SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-吡啶甲酰胺，Schering-PloughCorporation，Kenilworth，NewJersey)、tipifarnib(或R115777，JanssenPharmaceuticals)、L778，123(法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，Merck&Company，WhitehouseStation，NewJersey)、BMS214662(法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，Bristol-MyersSquibbPharmaceuticals，Princeton，NewJersey)。詞語“血管發(fā)生抑制劑”指能抑制新血管的形成的化合物，無論采取何種機(jī)制。血管發(fā)生抑制劑的實(shí)例包括但不限于酪氨酸激酶抑制劑，如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制劑，表皮衍生的、成纖維細(xì)胞衍生的或血小板衍生的生長因子的抑制劑，MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑，整聯(lián)蛋白阻斷劑，干擾素α(例如Intron和Peg-Intron)，白細(xì)胞介素-12，多硫酸戊聚糖，環(huán)氧合酶抑制劑(包括非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬)以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑(如塞來考昔和羅非考昔)(PNAS，Vol.89，p.7384(1992)；JNCI，Vol.69，p.475(1982)；Arch.Opthalmol.，Vol.108，p.573(1990)；Anat.Rec.，Vol.238，p.68(1994)；FEBSLetters，Vol.372，p.83(1995)；Clin.Orthop.Vol.313，p.76(1995)；J.Mol.Endocrinol.，Vol.16，p.107(1996)；Jpn.J.Pharrnacol.，Vol.75，p.105(1997)；CancerRes.，Vol.57，p.1625(1997)；Cell，Vol.93，p.705(1998)；Intl.J.Mol.Med.，Vol.2，p.715(1998)；J.Biol.Chem.，Vol.274，p.9116(1999))，甾體類抗炎藥物(如皮質(zhì)類固醇、鹽皮質(zhì)類固醇、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、倍他米松)，羧胺三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長抑素，肌鈣蛋白-1，血管緊張素II拮抗劑(參見Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))和抗VEGF抗體(參見NatureBiotechnology，Vol.17，pp.963-968(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO00/44777和WO00/61186)。其它能調(diào)節(jié)或抑制血管發(fā)生且也可與本發(fā)明化合物組合使用的治療藥物，包括能調(diào)節(jié)或抑制血凝固和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的藥物(參見Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)的綜述)。這種能調(diào)節(jié)或抑制血凝固和纖維蛋白溶解途徑的藥物的實(shí)例包括但不限于肝素(參見Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(也稱活性凝血酶可激活纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]的抑制劑)(參見ThrombosisRes.101329-354(2001))。TAFIa抑制劑的實(shí)例在PCT出版物WO03/013,526中已作描述。詞語“干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物”指能抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡信號(hào)的蛋白激酶，從而使癌細(xì)胞對(duì)DNA損傷劑敏感的化合物。這種藥物包括ATR、ATM的抑制劑、Chk1和Chk2激酶及cdk和cdc激酶抑制劑，它們的具體實(shí)例有7-羥基星孢素、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。詞語“細(xì)胞增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制劑”指能抑制細(xì)胞表面受體和這些表面受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的藥物。這種藥物包括EGFR的抑制劑(例如吉非替尼和厄洛替尼)、抗EGFR抗體(例如C225)、ERB-2的抑制劑(例如曲妥單抗)、IGFR的抑制劑、細(xì)胞因子受體的抑制劑、MET的抑制劑、PI3K的抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(包括但不限于Akt的抑制劑，如WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中所述)、Raf激酶的抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEEK的抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)、mTOR的抑制劑(例如WyethCCI-779)和C-abl激酶的抑制劑(例如GLEEVECTM，NovartisPharmaceuticals)。這種藥物包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。詞語“凋亡誘導(dǎo)劑”包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體在內(nèi))的激活劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯與替莫唑胺的治療有效量的組合的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療受試者中的增殖性疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的所述受試者至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯與替莫唑胺的治療有效量的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供增強(qiáng)替莫唑胺在癌細(xì)胞中的生長活性抑制活性的方法，所述方法包括給予所述細(xì)胞至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯與替莫唑胺的治療有效量的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)替莫唑胺的生長活性抑制活性的方法的癌細(xì)胞選自胰細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。本發(fā)明還涵括與NSAID的組合，NSAID為選擇性COX-2抑制劑。出于本說明書的目的，作為COX-2的選擇性抑制劑的NSAID定義為這樣的抑制劑，其抑制COX-2的特異性比抑制COX-1的特異性，按細(xì)胞或微粒體測定法所估測的COX-2IC50和COX-1IC50兩者之比來測量，大至少100倍。在本發(fā)明治療方法中特別有用的COX-2抑制劑是3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯-3-(4-甲基磺?；?苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或者它們的藥物可接受鹽。已被描述為COX-2的特異性抑制劑從而可用于本發(fā)明的化合物，包括但不限于帕瑞考昔、和或它們的藥物可接受鹽。血管發(fā)生抑制劑的其它實(shí)例包括但不限于內(nèi)皮生長抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯芐酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露五糖磷酸(sulfatedmannopentaosephosphate)、7，7-(羰基-雙[亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亞氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞氨基]-雙-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮(SU5416)。本文所用的“整聯(lián)蛋白阻斷劑”指能選擇性拮抗、抑制或抵制生理配體與αvβ3整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物，指能選擇性拮抗、抑制或抵制生理配體與αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物，指能選擇性拮抗、抑制或抵制生理配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物，和指能選擇性拮抗、抑制或抵制毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白的活性的化合物。該術(shù)語還指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的任何組合的拮抗劑。酪氨酸激酶抑制劑的一些實(shí)例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)吲哚啉-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥基甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木黃酮、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺(phthalazinamine)和EMD121974。與抗癌化合物之外的化合物的組合也涵括在本發(fā)明方法內(nèi)。例如，本發(fā)明化合物與PPAR-γ(即PPAR-gamma)激動(dòng)劑和PPAR-δ(即PPAR-delta)激動(dòng)劑的組合可用于治療某些惡性腫瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核過氧物酶體增殖物激活受體γ和δ。文獻(xiàn)已報(bào)道了PPAR-γ在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)及其在血管發(fā)生中的參與(參見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.OphthalmolVis.Sci.2000；412309-2317)。最近，已證實(shí)PPAR-γ在體外能抑制對(duì)VEGF的血管發(fā)生應(yīng)答；曲格列酮和馬來酸羅西格列酮均能抑制小鼠中的視網(wǎng)膜新血管形成的發(fā)展(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激動(dòng)劑和PPAR-γ/α激動(dòng)劑的實(shí)例包括但不限于噻唑烷二酮(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅西格列酮和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝齊、氯貝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并異噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色烷-2-甲酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，可與本發(fā)明化合物組合使用的有用抗癌(也稱抗腫瘤)藥物包括但不限于烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑、(ELOXATINTM，Sanofi-SynthelaboPharmaeuticals，法國)、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬氨酸酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲基潑尼松龍、甲基睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、碳鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星(阿霉素)、環(huán)磷酰胺(cytoxan)、吉西他濱、干擾素、PEG化干擾素、愛必妥和它們的混合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是本發(fā)明化合物與基因療法組合用以治療癌癥的用途。有關(guān)治療癌癥的遺傳學(xué)策略的綜述參見Hall等，(AmJHumGenet61785-789，1997)和Kufe等，(CancerMedicine，5thEd，pp876-889，BCDecker，Hamilton2000)?；虔煼捎脕磉f送任何腫瘤抑制基因。這種基因的實(shí)例包括但不限于p53(其可通過重組病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移遞送(參見例如美國專利6,069,134))、uPA/uPAR拮抗劑(“Adenovirus-MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis-DependentTumorGrowthandDisseminationinMice(uPA/uPAR的腺病毒介導(dǎo)遞送能抑制小鼠中血管發(fā)生依賴性腫瘤生長和傳播)，”GeneTherapy，1998年8月；5(8)1105-13)和干擾素γ(JImmunol2000；164217-222)。本發(fā)明化合物也可與原有多藥抗性(MDR)，特別是與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的高水平表達(dá)有關(guān)的MDR的一種或多種抑制劑組合給予。這種MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)如LY33597、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達(dá))。本發(fā)明化合物也可與一種或多種治療反胃或嘔吐(包括急性、延遲性、晚期和預(yù)期性嘔吐)的止吐藥物聯(lián)用，所述反胃或嘔吐可因本發(fā)明化合物單獨(dú)使用或與放射療法一起使用而引起。為預(yù)防或治療嘔吐，可將本發(fā)明化合物與一種或多種其它的止吐藥物聯(lián)用，特別是神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑，5HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊和扎托司瓊，GABAB受體激動(dòng)劑如巴氯芬，皮質(zhì)類固醇如地塞米松(Decadron)、康寧樂(Kenalog)、曲安西龍(Aristocort)、鼻松(Nasalide)、布地奈德(Preferid)、Benecorten或美國專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所描述的皮質(zhì)類固醇，抗多巴胺藥物如吩噻嗪(例如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利達(dá)嗪和美索達(dá)嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚。在一個(gè)實(shí)施方案中，將選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的止吐藥物作為佐劑給予，以治療或預(yù)防本發(fā)明化合物給藥時(shí)可能產(chǎn)生的嘔吐?？膳c本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑的實(shí)例在美國專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699和5,719,147中有描述，這些專利的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。在一個(gè)實(shí)施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自美國專利5,719,147中描述的2-(R)-(1-(R)-(3，5-雙(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧基-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)嗎啉或其藥物可接受鹽。本發(fā)明化合物也可與一種或多種免疫增強(qiáng)藥物如左旋咪唑、異丙肌苷和日達(dá)仙一起給予。因此，本發(fā)明涵括本發(fā)明化合物(例如以治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病)與選自以下的第二化合物聯(lián)用的用途雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、原有多藥抗性的抑制劑、止吐藥物、免疫增強(qiáng)藥物、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和凋亡誘導(dǎo)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涵括本發(fā)明化合物與選自以下的第二化合物組合而成的組合物及其用途細(xì)胞生長抑制劑、細(xì)胞毒性劑、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管蛋白相互作用劑(tubulininteractingagent)、激素劑、腺苷酸合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、EGFR激酶抑制劑、抗EGFR抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法組合和芳香酶組合。術(shù)語“治療癌癥”或“癌癥的治療”指向患有癌癥的哺乳動(dòng)物的給藥，指通過殺滅癌細(xì)胞來減輕癌癥的作用，也指導(dǎo)致癌的生長和/或轉(zhuǎn)移收到抑制的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，用作第二化合物的血管發(fā)生抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生的生長因子的抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生的生長因子的抑制劑、血小板衍生的生長因子的抑制劑，MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素α、白細(xì)胞介素-12，多硫酸戊聚糖、環(huán)氧合酶抑制劑、羧胺三唑、考布他汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管生長抑素，肌鈣蛋白-1或抗VEGF抗體。在一個(gè)實(shí)施方案中，雌激素受體調(diào)節(jié)劑是他莫昔芬或雷洛昔芬。還包括在本發(fā)明中的是治療癌癥的方法，所述方法包括將治療有效量的至少一種式I化合物與放射療法和至少一種選自以下的化合物組合給予雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、原有多藥抗性的抑制劑、止吐藥物、免疫增強(qiáng)藥物、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和凋亡誘導(dǎo)劑。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是治療癌癥的方法，所述方法包括將治療有效量的至少一種式I化合物與紫杉醇或曲妥單抗組合給予。本發(fā)明還包括可用于治療或預(yù)防細(xì)胞增殖性疾病(如癌癥、增生癥、心臟肥大、自身免疫疾病、真菌疾病、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎性腸病、免疫疾病、炎癥和醫(yī)療程序后所引發(fā)的細(xì)胞增殖)的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種式I化合物與紫杉醇和至少一種選自以下的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和凋亡誘導(dǎo)劑。式I化合物或其藥物可接受鹽或酯的優(yōu)選劑量為約0.001-500mg/kg體重/天。式I化合物或其藥物可接受鹽或酯的特別優(yōu)選的劑量為約0.01-25mg/kg體重/天。詞語“有效量”和“治療有效量”是指式I化合物和本文描述的其它藥理(pharmacological)或治療藥物的這樣的量，該量會(huì)在組織、系統(tǒng)或受試者(例如動(dòng)物或人)中引起給藥者(如研究者、醫(yī)生或獸醫(yī))所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，所述反應(yīng)包括所治療病癥或疾病的癥狀的減輕和一種或多種細(xì)胞增殖性疾病的進(jìn)展的防止、減慢或中斷。本發(fā)明的制劑或組合物、藥物組合和治療法，可通過任何合適的能使這些化合物與例如哺乳動(dòng)物或人的身體中的作用部位發(fā)生接觸的手段進(jìn)行給予。對(duì)于上述化合物的藥物可接受鹽的給予，上示重量指的是從所述鹽衍生的治療性化合物的酸等價(jià)物或堿等價(jià)物的重量。如上所述，本發(fā)明包括這樣的組合，其包含一定量的至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽或酯和一定量的一種或多種上文所列的另外治療藥物(一起給予或相續(xù)給予)，其中所述化合物/治療的量會(huì)產(chǎn)生所需的治療作用。當(dāng)給有需要的患者給予組合療法時(shí)，組合中的各治療藥物或者包含這些治療藥物的各藥物組合物，可以按任何順序給予，如相續(xù)給予、協(xié)同給予、一起給予、同時(shí)給予等。這種組合療法中的各種活性物質(zhì)的量可以不同(不同劑量)或相同(相同劑量)。因此，出于說明的目的，式I化合物和另外的治療藥物可以以固定量(劑量)在單一劑量單位(例如膠囊劑、片劑等)中存在。這種含有固定量的兩種不同活性化合物的單一劑量單位的市售實(shí)例是(獲自MerckSchering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，NewJersey)。如果以固定劑量進(jìn)行配制，這種組合產(chǎn)品采用在本文所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其劑量范圍內(nèi)的其它藥物活性劑或治療法。當(dāng)組合制劑不適宜時(shí)，式I化合物也可與已知治療藥物相續(xù)給予。本發(fā)明并不受給藥順序的限制；式I化合物可在已知治療藥物的給予之前或之后給予。這種技術(shù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員和主治醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)特性可通過多種藥理學(xué)測定來確證。本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性(包括生長抑制活性和對(duì)腫瘤細(xì)胞在無黏著情況下生長的能力的干擾)，可通過本領(lǐng)域公知的方法來測定，例如用下文實(shí)施例中描述的方法(參見例如實(shí)施例中的增殖測定和軟瓊脂測定)來測定。雖然可以單獨(dú)給予活性成分，但優(yōu)選在藥物組合物中將它給予。本發(fā)明組合物包含至少一種如上定義的活性成分及其一種或多種可接受的載體、佐劑或介質(zhì)和任選的其它治療藥物。每種載體、佐劑或介質(zhì)必須在能與組合物的其它成分相容且對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物無害的這個(gè)意義上是可接受的。因此，本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽或酯和至少一種藥物可接受載體、佐劑或介質(zhì)的藥物組合物。為從本發(fā)明所述化合物制備藥物組合物，惰性的藥物可接受載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。散劑和片劑可包含約5至約95％活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域公知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。藥物可接受載體的實(shí)例和各種組合物的制造方法可參見A.Gennaro(編輯)，Remington’sPharmaceuticalSciences，18thEdition，(1990)，MackPublishingCo.，Easton，Pennsylvania。術(shù)語藥物組合物也意指涵括由超過一種(例如兩種)藥物活性劑(例如本發(fā)明化合物和選自本文所述另外藥物的名單的另外藥物)以及任何藥物上非活性賦形劑組成的本體組合物(bulkcomposition)和單個(gè)劑量單位。本體組合物和每一單個(gè)劑量單位可含有固定量的前述“超過一種藥物活性劑”。本體組合物是尚未被形成單個(gè)劑量單位的物料。示例性的劑量單位是口服劑量單位如片劑、丸劑等。類似地，本文所述的通過給予本發(fā)明藥物組合物來治療受試者的方法，也意指涵括前述本體組合物和單個(gè)劑量單位的給予。另外，本發(fā)明組合物可配制成緩釋形式，以提供任何一種或多種組分或活性成分的控速釋放，使治療作用最優(yōu)化。合適的緩釋劑型包括含有崩解速度不同的各層的多層片劑，或者這樣的片劑或膠囊劑，其含有浸漬或包囊有活性成分的控釋多孔高分子基質(zhì)。液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。可以一提的實(shí)例是胃腸外注射用水溶液劑或水-丙二醇溶液劑，口服溶液劑、混懸劑和乳劑可添加甜味劑和遮光劑。液體形式制劑也可包括鼻內(nèi)給藥溶液劑。適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液劑和粉末形式的固體，它們可與藥物可接受載體如惰性壓縮氣體(例如氮?dú)?組合在一起。本發(fā)明還包括這樣的固體形式制劑，其旨在臨用前轉(zhuǎn)化成液體形式制劑供口服或胃腸外給藥。這種液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。本發(fā)明化合物也可透皮遞送。透皮組合物可采取乳膏劑、洗劑、氣溶膠劑和/或乳劑的形式，且可包括在本領(lǐng)域?yàn)榇四康牧?xí)用的基質(zhì)(matrix)或儲(chǔ)庫(reservoir)類型的透皮貼劑中。本發(fā)明化合物也可皮下遞送。優(yōu)選化合物口服給藥。優(yōu)選藥物制劑為單位劑型。以這種形式，制劑被細(xì)分成適宜大小的單位劑量，其中含有適量的活性成分(例如有效量)，以達(dá)到所需目的。單位劑量制劑中的活性化合物的數(shù)量，可根據(jù)具體應(yīng)用來改變或調(diào)整，例如約1mg至約100mg，優(yōu)選約1mg至約50mg，更優(yōu)選約1mg至約25mg。所采用的實(shí)際劑量可依患者的需求和所治病癥的嚴(yán)重程度而變。針對(duì)具體的情況確定合適的劑量方案，這在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。為方便起見，可將總?cè)談┝窟M(jìn)行分割，并按需在一日中分批給予。本發(fā)明化合物和/或其藥物可接受鹽或酯的給予數(shù)量和頻率，須根據(jù)主治醫(yī)生在考慮了諸如患者年齡、身體情況和大小以及所治癥狀的嚴(yán)重程度因素下作出的片斷來進(jìn)行調(diào)整?？诜o藥的典型推薦日劑量方案可從約1mg/天至約500mg/天，優(yōu)選約1mg/天至約200mg/天，分成兩次至四次分次劑量。本發(fā)明的另一個(gè)方面是這樣的藥盒，其包含治療有效量的至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽或酯和至少一種藥物可接受載體、佐劑或介質(zhì)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是這樣的藥盒，其包含一定量的至少一種式I化合物或其藥物可接受鹽或酯和一定量的至少一種上文所列另外治療藥物，其中該兩種或多種成分的數(shù)量產(chǎn)生所需的治療作用。本文所公開的發(fā)明由以下制備方案和實(shí)施例進(jìn)行例證，這些制備方案和實(shí)施例不應(yīng)被解釋為限制本公開內(nèi)容的范圍。另選的機(jī)制途徑和類似的結(jié)構(gòu)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。以下溶劑和試劑在下文中以括在括號(hào)內(nèi)的其縮寫形式來表示。薄層層析TLC二氯甲烷CH2Cl2乙酸乙酯AcOEt或EtOAc甲醇MeOH三氟乙酸TFA三乙胺Et3N或TEA丁氧基羰基n-Boc或Boc核磁共振光譜NMR液相色譜-質(zhì)譜LCMS高分辨率質(zhì)譜HRMS毫升mL毫摩爾mmol微升μl克g毫克mg室溫或rt(環(huán)境溫度)約25℃二甲氧基乙烷DME實(shí)施例以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但不應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明限于實(shí)施例的細(xì)節(jié)。以下實(shí)施例及本說明書通篇中的所有份和百分比均以重量計(jì)，除非另有指明。制備實(shí)施例11-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪使雙-(4-氯苯基)甲基氯(3g，9.3mmol)[按以下文獻(xiàn)的描述制備S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)]，用上述文獻(xiàn)所述程序的修正程序，與哌嗪(1.68g，27.9mmol)、無水碘化鉀(2.02g，10.23mmol)和無水碳酸鉀(1.68g，10.23mmol)于無水乙腈(90mL)中的溶液反應(yīng)，將混合物在82℃下回流加熱89小時(shí)。將所得漿液蒸發(fā)至干，殘余物在水與二氯甲烷之間分配。將二氯甲烷層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用3％(10％濃NH4OH/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(30X5cm)層析分離，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固形物(2.99g，84％)。制備實(shí)施例25-溴-2-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶A.2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺將2，4-二氯苯甲酰氯(11.59g，7.76mL，55.3mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.91g，50.3mmol)溶于無水二氯甲烷(550mL)中，所得混合物在氬氣下冷卻至0℃。將無水吡啶(8.76g，8.96mL，110.6mmol)滴加到0℃的該攪拌溶液，所得混合物在0℃下攪拌6小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二乙醚-二氯甲烷(1∶1)和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用1％(10％濃NH4OH/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(60x5cm)層析分離，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固形物(11.78g，100％)。ESMSm/z234.0(MH+)；實(shí)測值C，46.16；H，3.55；Cl，29.81；N，5.96。C9H9Cl2NO2要求C，46.18；H，3.88；Cl，30.29；N，5.98；δH(CDCl3)3.34(3H，s，NCH3)，3.48(3H，s，OCH3)，7.26(2H，s，H3，H5)和7.43ppm(1H，s，H6)；δCCDCl3)CH332.3，61.5；CH127.0，128.7，129.6；CH127.0，128.7129.6C131.8，133.8，135.6，165.1。B.(5-溴吡啶-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮將2，5-二溴吡啶(10.2g，43.1mmol)溶于無水甲苯(510mL)，所得混合物在氬氣下-78℃下攪拌。在30分鐘時(shí)間里，在-78℃下滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(20.3mL，51.72mmol)，所得混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。將2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.04g，43.1mmol)的無水甲苯(2ml)溶液滴加到該攪拌溶液中，所得混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。讓混合物升溫至-10℃，加入飽和NH4Cl(102mL)水溶液，將所得混合物攪拌并讓其升溫至25℃。將甲苯層分離，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用2％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到標(biāo)題化合物，為乳白色固形物(9.42g，68％)。FABMSm/z330(MH+)；HRFABMSm/z331.9066(MH+)。C12H7BrCl2NO計(jì)算值m/z331.9065；實(shí)測值C，43.27；H，1.70；Br，23.78，Cl，21.79，N，4.09。C12H6BrCl2NO要求C，43.54；H，1.83；Br，24.14，Cl，21.42，N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，dd，H3’)，7.45(2H，d，H5’和H6’)，8.05(2H，dd，H3和H4)和8.70ppm(1H，s，H6)；δC(CDCl3)CH124.9，127.2，130.0，131.0，140.0，150.6；C125.6，133.1，136.2，137.4，151.8，193.5，以及制備實(shí)施例3A的標(biāo)題化合物(380.9mg，3％)FABMSm/z330.1(MH+)；實(shí)測值C，43.80；H，1.89；Br，23.91；Cl，21.82；N，4.23。C12H6BrCl2NO要求C，43.54；H，1.83；Br，24.14；Cl，21.42；N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，s，H3’)，7.42(1H，d，H5’)，7.53(1H，d，H6’)，7.64(1H，d，H5)，7.97(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H2)；δC(CDCl3)CH127.8，128.6，130.5，130.6，138.8，151.7/151.8；C131.1，132.6，135.4，138.0，147.7，192.1和雙-(2，4-二氯苯基)甲酮(412.6mg，3％)FABMSm/z424(MH+)。C.(5-溴吡啶-2-基)-(2，4-二氯苯基)甲醇將以上步驟A的標(biāo)題化合物(8.3g，25.1mmol)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(1.38g，36.6mmol)，所得混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，然后讓其在1小時(shí)時(shí)間里升溫至25℃。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用3-5％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到標(biāo)題化合物(6.93g，83％)。FABMSm/z331.9(MH+)；δH(CDCl3)6.18(1H，d，CHOH)，7.17(1H，d，H6’)，7.25(1H，dd，H5’)，7.36(1H，d，H3)，7.41(1H，d，H3’)，7.77(1H，dd，H4)和8.63ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH70.5，122.6，127.8，129.4，129.7，139.8，149.4；C119.9，133.3，134.4，138.8，158.2。D.5-溴-2-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶將以上步驟D的標(biāo)題化合物(2.83g，8.57mmol)和三乙胺(3.58mL，25.7mmol)加入到無水環(huán)己烷(50mL)中，所得混合物在25℃下攪拌15分鐘，直到所有的物質(zhì)都已溶解。加入亞硫酰氯(4.38mL，60mmol)，所得混合物在25℃下攪拌2.5小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。用2％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到5-溴-2-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶(2.94g，98％)。制備實(shí)施例3A.(6-溴吡啶-3-基)-(2，4-二氯苯基)甲酮將2，5-二溴吡啶(10.8g，45.6mmol)溶于無水二乙醚(541mL)，所得混合物在氬氣下-78℃下攪拌。在10分鐘時(shí)間里，在-78℃下滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(21.5mL，54.7mmol)，所得混合物在-78℃下攪拌40分鐘。將2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.64g，45.61mmol)(按以上制備實(shí)施例2步驟A所述制備)的無水二乙醚(8ml)溶液在10分鐘時(shí)間內(nèi)滴加到該攪拌溶液中，所得混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。讓混合物升溫至-10℃，加入飽和NH4Cl(108mL)水溶液，將所得混合物攪拌并讓其升溫至25℃。將醚層分離，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用2％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到標(biāo)題化合物，為乳白色固形物(10.11g，67％)FABMSm/z330.1(MH+)；實(shí)測值C，43.80；H，1.89；Br，23.91；Cl，21.82；N，4.23。C12H6BrCl2NO要求C43.54；H，1.83；Br24.14；Cl，21.42；N，4.23；δH(CDCl3)7.38(1H，d，H6’)，7.42(1H，dd，H5’)，7.53(1H，d，H3’)，7.64(1H，d，H5)，7.97(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H2)；δC(CDCl3)CH127.8，128.6，130.5，130.6，138.8，151.7/151.8；C131.1，132.6，135.4，138.0，147.7，192.1。B.(6-溴吡啶-3-基)-(2，4-二氯苯基)甲醇將以上步驟A的標(biāo)題化合物(7.1g，21.5mmol)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(1.18g，31.4mmol)，所得混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，然后讓其在1小時(shí)時(shí)間里升溫至25℃。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用10％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到標(biāo)題化合物(6.88g，96％)FABMSm/z331.9(MH+)；實(shí)測值C，43.32；H，2.61；23.33；Cl，20.71N，3.96。C12H8BrCl2NO要求C，43.28；H，2.42；Br，23.99；Cl，21.29；N，4.21；δH(CDCl3)6.17(1H，d，CHOH)，7.32(1H，d，H5’)，7.38(1H，d，H3’)，7.46(1H，d，H6’)，7.52(1H，dd，H4)，7.57(1H，d，H3)和8.36ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH69.6，127.9，128.1，128.7，129.6，137.2，149.0；C132.8，134.7，137.0，138.5，141.4。C.6-溴-3-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶將以上步驟B的標(biāo)題化合物(3g，8.5mmol)和三乙胺(2.76g，3.8mL，25.5mmol)溶于無水環(huán)己烷(70mL)中。加入亞硫酰氯(7.56g，4.64mL，59.5mmol)，所得混合物在氮?dú)庀?1℃下加熱4小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用3％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到6-溴-3-[氯-(2，4-二氯苯基)甲基]吡啶，為紅色油(2.97g，96％)FABMSm/z350.0(MH+)；HRFABMSm/z349.8908(MH+)，C12H8BrCl3N計(jì)算值m/z349.8906；δH(CDCl3)6.46(1H，s，CHCl)，7.34(1H，dd，H5’)，7.42(1H，d，H3’)，7.48(1H，d，H6’)，7.54(1H，dd，H4)，7.58(1H，d，H3)和8.38ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH56.5，128.1，128.2，129.8，130.5，137.8，149.4；C133.3，134.9，135.5，135.5，142.1。制備實(shí)施例45-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶A.3，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺將3，5-二氯苯甲酰氯(10.0g，47.7mmol)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.23g，43.4mmol)溶于無水二氯甲烷(475mL)中，所得混合物在氬氣下冷卻至0℃。將無水吡啶(7.55g，7.79mL，95.5mmol)滴加到0℃的該攪拌溶液，所得混合物在0℃下攪拌5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二乙醚-二氯甲烷(1∶1)和鹽水之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用0.75％(10％濃NH4OH/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(60x5cm)層析分離，得到3，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，為無色油(9.66g，95％)。FABMSm/z234.2(MH+)；HRFABMSm/z234.0090(MH+)，C9H10Cl2NO2計(jì)算值m/z234.0089；δH(CDCl3)3.34(3H，s，NCH3)，3.54(3H，s，OCH3)，7.44(1H，dd，H4)，7.56ppm(2H，d，H2和H6)；δC(CDCl3)CH333.5，61.5；CH126.9，126.9，130.6；C134.8，134.8，136.7，166.8。B.(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲酮將2，5-二溴吡啶(9.21g，38.9mmol)溶于無水甲苯(462mL)，所得混合物在氬氣下-78℃下攪拌。在30分鐘時(shí)間里，在-78℃下滴加2.5M正丁基鋰的己烷溶液(18.66mL，46.7mmol)，所得混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。將以上步驟A的3，5-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(9.1g，38.9mmol)的無水甲苯(10ml)溶液滴加到該攪拌溶液中，所得混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)。讓混合物升溫至-10℃。加入飽和NH4Cl(92mL)水溶液，將所得混合物攪拌并讓其升溫至25℃。將甲苯層分離，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用1％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(45x8cm)層析分離，得到(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲酮，為乳白色固形物(8.88g，69％)實(shí)測值C，43.55；H，1.88；Br，24.13；Cl，21.82；N，4.22。C12H6BrCl2NO要求C，43.54；H，1.83；Br，24.14；Cl，21.42；N，4.23；FABMSm/z331.8(MH+)；HRFABMSm/z331.9066(MH+)，C12H7BrCl2NO計(jì)算值m/z331.9065；δH(CDCl3)7.57(1H，dd，H4’)，7.97(2H，d，H2’和H6’)，7.99(1H，d，H3)，8.07(1H，dd，H4)和8.78ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH126.1，129.4，129.4，132.7，140.2，150.0；C125.4，135.1，135.1，138.5，152.1，189.9。C.(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲醇將以上步驟B的標(biāo)題化合物(8.18g，24.6mmol)溶于甲醇(200mL)和二氯甲烷(50mL)中，冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(1.35g，35.9mmol)，所得混合物在0℃下攪拌2.5小時(shí)，然后讓其在1小時(shí)時(shí)間里升溫至25℃。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將乙酸乙酯層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。用4％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲醇(8.06g，99％)實(shí)測值C，43.20；H，2.37；Br，23.86；Cl，21.69；N，4.04。C12H8BrCl2NO要求C，43.28；H，2.42；Br，23.99；Cl，21.29；N，4.21；FABMSm/z334.0(MH+)；HRFABMSm/z333.9223(MH+)。C12H9BrCl2NO計(jì)算值m/z333.9221；δH(CDCl3)4.82(1H，d，CHOH)，5.66(1H，d，CHOH)，7.12(1H，d，H3)，7.27(2H，d，H2’和H6’)，7.81(1H，dd，H4)和8.64ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH73.9，122.5，125.4，125.4，128.3，139.9，149.5；C120.0，135.3，135.3，146.0，158.3。D.5-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶將以上步驟C的標(biāo)題化合物(0.303g，0.91mmol)和三乙胺(0.276g，0.38mL，2.73mmol)溶于無水環(huán)己烷(12mL)中。加入亞硫酰氯(0.764g，0.465mL，6.37mmol)，所得混合物在氮?dú)庀?5℃下攪拌3.5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用2％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到5-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶，為油(0.314g，98％)FABMSm/z349.9(MH+)；HRFABMSm/z351.8881(MH+)。C12H8Cl3N計(jì)算值m/z351.8881；δH(CDCl3)5.99(1H，s，CHCl)，7.30(1H，dd，H4’)，7.34(2H，dH2’和H6’)，7.46(1H，d，H3)，7.88(1H，dd，H4)和8.63ppm(1H，d，H6)；δC(CDCl3)CH62.2，123.4，126.4，126.4，128.7，140.1，150.6；C120.5，135.3，135.3，142.7，157.0。制備實(shí)施例54-三氟甲氧基二苯甲基氯在0℃下，將苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇(463.5mg，17.3mmol)[按與制備實(shí)施例4步驟C所述的程序?qū)嵸|(zhì)上相同的程序，通過還原苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲酮制備。后者按以下文獻(xiàn)中所述制備J.R.Desmurs，M.Labrouillere，C.LeRoux，H.Gaspard，A.Laporterie和J.Dubac，TetrahedronLetters，38(15)，8871-8874(1997)]溶于無水甲苯(10mL)中。加入亞硫酰氯(0.882mL，12.1mmol)，讓所得混合物在18小時(shí)時(shí)間里升溫至25℃。將溶液蒸發(fā)至干，所得物質(zhì)與無水甲苯共沸得到4-三氟甲氧基二苯甲基氯，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于實(shí)施例10中。制備實(shí)施例62-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮將2-氨基苯甲酸乙酯(50g，44.76mL，302.7mmol)和氯乙腈(68.56g，57.5mL，908.1mmol)溶于無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(1L)中，使干HCl氣體通過25℃的攪拌溶液5小時(shí)。反應(yīng)溫和放熱4小時(shí)，約30分鐘后，最初的濃稠白色沉淀物溶解。約1小時(shí)后，混合物變得混濁，再次形成沉淀物。將反應(yīng)混合物倒入冰/水(2L)中，用濃氫氧化銨中和，直到達(dá)到pH7.0。將所得混合物蒸發(fā)至干，所得固形物用蒸餾水研磨，濾出，用蒸餾水漂洗，然后在50℃下真空干燥18小時(shí)。將所得物質(zhì)溶于1，4-二氧雜環(huán)己烷，加入硅膠。然后將混合物蒸發(fā)至干，所得固形物引入到硅膠柱(65x8.5cm)上，用3％-5％-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(47.6g，81％)實(shí)測值C，55.45；H，3.47；N，14.26。C9H7ClN2O要求C，55.54；H，3.63；N，14.39；FABMSm/z195.3(MH+)；δH(d6-DMSO)4.53(2H，s，CH2Cl)，7.51(1H，ddd，H6)，7.64(1Hdd，H8)，8.00(1H，ddd，H7)和8.09ppm(1H，dd，H5)；δC(d6-DMSO)CH243.2；CH125.9，127.2，127.2，134.6；C121.2，148.2，152.3，161.5。制備實(shí)施例72-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮A.2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮和2-[4-甲基-2-(3H-喹唑啉-4-酮)哌嗪-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮將2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(2g，10.3mmol)(按制備實(shí)施例6所述制備)、哌嗪(2.66g，30.9mmol)和碳酸鈉(0.54g，10.3mmol)加入到無水乙醇(100mL)中，所得漿液在氬氣下80℃下加熱17小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，所得物質(zhì)用甲醇-二氯甲烷(1∶1)(500mL)處理，加入硅膠。將所得漿液蒸發(fā)至干，引入到硅膠柱(60x2.5cm)上，用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷洗脫，按洗脫順序得到2-[4-甲基-2-(3H-喹唑啉-4-酮)哌嗪-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(305.2mg，7％)實(shí)測值C，62.95；H，5.30；N，19.51。C22H22N6O2要求C，65.66；H，5.51；N，20.88；FABMSm/z403.2(MH+)；δH(d6-DMSO)2.59(4H，s，CH2N)，3.51(6H，s，NCH2CH2N)，7.39(2H，ddd，H6/H6’)，7.55(2H，dd，H8/H8’)，7.68(2H，ddd，H7/H7’)和8.12ppm(1H，dd，H5/H5’)和2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(2.1g，84％)實(shí)測值C，63.22；H，6.51；N，22.53。C13H16N4O要求C，63.91；H，6.60；N，22.93；FABMSm/z245.3(MH+)；δH(d6-DMSO)2.38(4H，s，CH2NCH2)，2.68(4H，s，CH2NHCH2)，3.36(2H，s，CH2N)，7.47(1H，ddd，H6)，7.61(1H，dd，H8)，7.77(1H，ddd，H7)，和8.08ppm(1H，dd，H5)；δC(d6-DMSO)CH245.5，45.5，54.0，54.0，61.4；CH125.8，126.4，127.0，134.4；C121.3，148.4，154.3，161.6。B.2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮方法1將2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(500mg，2.0mmol)(按以上制備實(shí)施例7方法1步驟A所述制備)、雙-(4-氯苯基)甲基氯(667mg，2.4mmol)[按以下文獻(xiàn)所述制備S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)]、無水碳酸鉀(339.5mg，2.4mmol)和無水碘化鉀(407.7mg，2.4mmol)加入到無水乙腈(15mL)中，所得混合物在氬氣下82℃下回流加熱19小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用0.5％(濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(446.7mg，46％)實(shí)測值C，64.40；H，5.06；Cl，15.62N，11.48。C26H24Cl2N4O要求C，65.14；H，5.05；Cl，14.79；N，11.69；FABMSm/z479.4(MH+)；δH(CDCl3)2.44(4H，bs，CH2NCH2)，2.63(4H，bs，CH2NCH2)，3.58(2H，s，2-CH2N)，4.24(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，7.25(4H，dd，H3/H5/H3’/H5’)，7.32(4H，d，H2/H6/H2’/H6’)，7.47(1H，ddd，H6)，7.66(1H，dd，H8)，7.76(1H，ddd，H7)和8.27ppm(1H，d，H5)；δC(CDCl3)CH251.6，51.6，53.6，53.6，60.4；CH74.5，126.7，126.8，127.1，129.0，129.0，129.0，129，0，129.2，129.2，129.2，1292，134.8；C121.8，133.1，133.1，140.4，140.4149.0，153.4和161.7。方法2將2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.18g，4.8mmol)(按以上制備實(shí)施例7方法1步驟A所述制備)、雙-(4-氯苯基)甲基氯(2.63g，9.6mmol)[按以下文獻(xiàn)所述制備S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)]和無水碳酸鉀(734.4mg，5.28mmol)加入到無水乙腈(100mL)中，所得混合物在氬氣下82℃下回流加熱51小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用0.5％(濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(1.22g，52％)。方法32-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮將2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.18g，6.1mmol)(按制備實(shí)施例6所述制備)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(2.99g，6.1mmol)(按制備實(shí)施例1所述制備)和無水碳酸鉀(1.42g，6.71mmol)加入到無水乙腈(100mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用0.5％(濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(2.56g，57％)。制備實(shí)施例82-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉方法1將2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.417mmol)(按制備實(shí)施例7所述制備)加入到無水二氯甲烷(5mL)中，然后將亞硫酰氯(496.3mg，0.304mL，4.17mmol)加入到所得漿液中。加入無水DMF(18.9mg，0.020mL，0.258mmol)，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用20％-40％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x1.5cm)層析分離，得到2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(119.7mg，58％)實(shí)測值C，60.05；H，4.80；Cl，22.12N，10.28。C26H23Cl3N4要求C，62.73；H，4.66；Cl，21.36；N，11.25；FABMSm/z497.5(MH+)；δH(CDCl3)2.69(4H，bs，CH2NCH2)，3.08(4H，bs，CH2NCH2)，4.23(2H，bs，CH2N)，4.32(1H，bs，NCH(C6H4Cl)2)，7.23(4H，dd，H3/H5/H3’/H5’)，7.31(4H，d，H2/H6/H2’/H6’)，7.77(1H，ddd，H6)，7.98(1H，ddd，H7)，8.09(1H，dd，H5)，和8.29ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)51.6，51.6，53.6，53.6，64.7；CH74.7，125.8，128.6，128.8，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，134.9；C122.5，132.8，132.8，140.9，140.9，140.9，151.4，162.6。當(dāng)該反應(yīng)用4g或4.75g的2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮在與上述條件相同的條件下進(jìn)行放大時(shí)，標(biāo)題化合物的產(chǎn)率分別為(1.47g，35％)和(1.63g，33％)。以上所用的催化性Vilsmeier試劑是由J.Zemlicka和F.Sorm，CollectionCzechoslov.Chem.Commun.，30，2052-2067(1965)在核苷區(qū)域(nucleosidearea)開發(fā)的。方法2將2-[4-{(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪基}-1-甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.417mmol)(按制備實(shí)施例7所述制備)用三氯氧化磷(639.7mg，0.389mL，4.17mmol)處理，所得漿液在氬氣下110℃下回流加熱3小時(shí)?；旌衔镌?0分鐘后固化。3小時(shí)后，加入N，N-二甲基苯胺(50.55mg，0.0529mL，0.417mmol)，所得混合物在110℃下加熱1小時(shí)。將過量的三氯氧化磷在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上真空除去，所得固形物真空干燥17小時(shí)。然后將固形物溶于二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用10％-30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(68.5mg，33％)。以上所用方法描述于I.Merino，A.Monge，M.Font，J.J.MartinezdeIrujo，E.Alberdi，ESantiago，I.Prieto，J.J.Lasarte，P.Sarobe和F.Borras，IlFarmaco，54，255-264(1999)。制備實(shí)施例92(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯將4-氯-2-氯甲基喹唑啉(20g，93.9mmol)[按以下文獻(xiàn)所述制備C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.HeterocyclicChem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(15.74g，93.9mmol)和碳酸鉀(14.28g，103.3mmol)加入到無水乙腈(700mL)，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下回流加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x8.5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(23.54g，81％)FABMSm/z308.2(MH+)；HRFABMSm/z308.1161(MH+)。C15H19ClN3O2計(jì)算值m/z308.1166；δH(CDCl3)1.03(3H，d，CH(CH3)2)，1.08(3H，d，CH(CH3)2)，2.37(3H，dq，CH(CH3)2)，3.81(3H，s，COOCH3)，4.61(2H，s，CH2Cl)，5.08(1H，dd，CHCH(CH3)2)，6.42(1H，d，NH)，7.44(1H，ddd，H6)，7.73(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH318.6，19.1，58.6；CH248.2；CH31.5，52.4，120.6，126.5，128.5，133.0；C113.5，149.9，159.8，161.3，173.4；[α]D25℃-22.7°(c＝0.51，MeOH)。制備實(shí)施例122(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺將4-氯-2-氯甲基喹唑啉(30g，97.5mmol)[按以下文獻(xiàn)所述制備C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.HeterocyclicChem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-纈氨酰胺鹽酸鹽(21.5g，140.9mmol)和碳酸鉀(42.8g，309.7mmol)加入到無水乙腈(500mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱24小時(shí)。將所得漿液蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷與水之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x8.5cm)層析分離，得到2(S)-(-)-(2-氨基甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(22.34g，78％)FABMSm/z293.0(MH+)；HRFABMSm/z293.1166(MH+)。C14H18ClN4O計(jì)算值m/z293.1169；δH(CD3OD)1.09(6H，d，CH(CH3)2)，2.12(3H，dq，CH(CH3)2)，4.57(2H，s，CH2Cl)，4.77(1H，d，CHCH(CH3)2)，4.87(3H，s，NH和NH2)，7.49(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)，7.75(1H，dd，H5)和8.18ppm(1H，dd，H8)；δC(CD3OD)CH319.6，19.6；CH2MeOH下模糊；CH31.5，61.7，123.4，127.7，127.7，134.4；C114.8，150.4，162.1，163.1，177.0；[α]D25℃-10.6°(c＝1.01，MeOH)。制備實(shí)施例132(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺和2-氯甲基-4-乙氧基喹唑啉將4-氯-2-氯甲基喹唑啉(6.39g，20.76mmol)[按以下文獻(xiàn)所述制備C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.HeterocyclicChem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-異亮酰胺鹽酸鹽(5g，20.76mmol)和碳酸鉀(4.56g，20.76mmol)加入到無水乙腈(250mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱25小時(shí)。將另外的碳酸鉀(4.56g，20，76mmol)與無水乙醇(50mL)一起加入，所得漿液在80℃下共攪拌46小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x5cm)層析分離，得到2-氯甲基-4-乙氧基喹唑啉(452.3mg，7％)實(shí)測值C，59.27；H，5.01；Cl，15.93；N，12.58。C11H11ClN2O要求C，59.33，H，4.98；Cl，15.92；N，12.58；FABMSm/z222.9(MH+)；δH(CDCl3)1.52(3H，dd，OCH2CH3)，4.63(2H，q，OCH2CH3)，4.72(2H，d，CH2Cl)，7.55(1H，ddd，H6)，7.81(1H，ddd，H7)7.90(1H，dd，H5)和8.14ppm(1Hdd，H8)；δC(CDCl3)CH314.4；CH247.8，63.5；CH123.6，127.3，127.6，133.8；C115.4，151.0，161.2，167.5和2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(5.33g，58％)FABMSm/z307.0(MH+)；HRFABMSm/z307.1323(MH+)。C15H20ClN4O計(jì)算值m/z307.1326；δH(CDCl3)0.93(3Ht，CH3CHCH2CH3)，1.05(3H，d，CH3CHCH2CH3)，1.30(1H，dq，CH3CHCH2CH3)，1.70(1H，dq，CH3CHCH2CH3)，2.24(1H，ddq，CH3CHCH2CH3)，4.62(2H，s，-CH2Cl)，4.73(1H，dd，NHCHCONH2)，6.11(1H，bs，NH)，6.57(1H，bsNH2)，7.24(1h，bs，NH2)，7.34(1H，ddd，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.70(1H，dd，H5)和7.77ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH311.0，15.7；CH225.5，47.9；CH35.9，59.1，121.2，126.7，127.6，133.3；C113.4，148.5，160.0，160.7，174.6；[α]D25℃-18.9°(c＝0.53，MeOH)。制備實(shí)施例142(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酰胺將4-氯-2-氯甲基喹唑啉(2g，6.5mmol)[按以下文獻(xiàn)所述制備C.J.Shishoo，M.B.Devani，V.S.Bhadti，K.S.Jain和S.Anathan，J.HeterocyclicChem.，27，119-126(1990)]、L-(+)-亮氨酰胺鹽酸鹽(1.56g，6.5mmol)和碳酸鉀(1.43g，6.5mmol)加入到無水乙腈(50mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱18小時(shí)。將所得漿液蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷與水之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至于。殘余物用2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酰胺(1.69g，59％)FABMSm/z307.1(MH+)，HRFABMSm/z307.1321(MH+)。C15H20ClN4O計(jì)算值m/z307.1326；δH(CDCl3)0.97(3H，s，CH(CH3)2)，1.02(3H，s，CH(CH3)2)，1.83(1H，m，CH2CH(CH3)2)，1.92(2H，m，CH2CH(CH3)2)，4.63(2H，m，CH2Cl)，4.97(1H，m，NHCHCONH2)，5.84(1H，bs，NH)，6.74(1H，bs，CONH2)，6.91(1H，bs，CONH2)，7.32(1H，m，H6)，7.66ppm(3H，m，H5’H7和H8)；δC(CDCl3)CH322.3，23.1；CH244.4，48.4；CH25.0，52.7，120.9，126.6，128.1，133.1；C113.4，149.4，159.9，160.7，175.4；[α]D25℃+5.4°(c＝0.53，MeOH)。制備實(shí)施例213-甲基-2(S)-(-)-[(2-哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯和2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-甲氧基羰基-2-甲基丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]哌嗪基-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯將2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(8g，27.7mmol)(按制備實(shí)施例9所述制備)、哌嗪(13.44g，166.5mmol)和無水碳酸鉀(3.95g，30.5mmol)加入到無水乙腈(400mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下回流加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷與水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用4％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x5cm)層析分離，按洗脫順序得到2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-甲氧基羰基-2-甲基-丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]哌嗪基-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(734.5mg，4％)FABMSm/z629.3(MH+)；HRFABMSm/z629.3574(MH+)。C34H45N8O4計(jì)算值m/z629.3564；δH(CDCl3)0.98(6H，d，CH(CH3)2)，1.04(6H，d，CH(CH3)2)，2.32(2H，dq，CH(CH3)2)，2.77(8H，bs，N(CH2CH2)2N)，3.73(4H，d，2-CH2N)，3.75(6H，s，COOCH3)，5.07(2H，dd，NHCHCOOCH3)，6.17(2H，d，NHCHCOOCH3)，7.41(2H，ddd，H6)，7.68(2H，ddd，H7)，7.76(2H，dd，H5)和8.02ppm(2H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH318.5，18.5，19.0，19.0，58.4，58.4；CH253.4，53.4，53.4，53.4，65.4，65.4；CH31.5，31.5，52.3，52.3，120.5，120.5，125.7，125.7，128.6，128.6，132.6，132.6；C113.4，113.4，150.1，150.1，159.1，159.1，162.9，162.9，173.2，173.2；[α]D25℃-36.9°(c＝0.48，MeOH)及3-甲基-2(S)-(-)-[(2-哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(7.01g，74％)FABMSm/z358.1(MH+)；HRFABMSm/z358.2249(MH+)。C19H28N5O2計(jì)算值m/z358.2243；δH(CDCl3)1.00(3H，d，CH(CH3)2)，1.05(3H，d，CH(CH3)2)，1.99(1H，bs，N(CH2CH2)2NH)，2.34(1H，dq，CH(CH3)2)，2.62(4H，bs，N(CH2CH2)2NH)，2.94(4H，bs，N(CH2CH2)2NH)，3.70(2H，d，2-CH2N)，3.77(3H，s，COOCH3)，5.07(1H，dd，NHCHCOOCH3)，6.18(1H，d，NHCHCOOCH3)，7.23(1H，ddd，H6)，7.70(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和8.04ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH318.5，19.0，58.4；CH246.1，46.1，54.8，54.8，66.0；CH31.5，52.3，120.5，125.7，128.6，132.6；C113.4，159.1，162.9，173.2；[α]D25℃-21.6°(c＝0.51，MeOH)。制備實(shí)施例223-甲基-2(S)-(-)-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氨基)丁酰胺和2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-氨基甲?；?2-甲基丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺將2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(8g，27.3mmol)(按制備實(shí)施例12所述制備)、哌嗪(14.16g，164mmol)和無水碳酸鉀(4.16g，30.1mmol)加入到無水乙腈(500mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下回流加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷與水之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用8％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x5cm)層析分離，按洗脫順序得到2(S)-(-)-(2-{4-[4-(1-氨基甲?；?2-甲基丙基氨基)喹唑啉-2-基甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(1.34g，9％)FABMSm/z599.4(MH+)；HRFABMSm/z599.3565(MH+)。C32H43N10O2計(jì)算值m/z599.3570；δH(CDCl3)1.00(12H，d，CH(CH3)2)，2.33(2H，dq，CH(CH3)2)，2.65(4H，bs，N(CH2CH2)2N)，2.72(4H，bs，N(CH2CH2)2N)，3.68(4H，bs，2-CH2N)，4.70(2H，dd，NHCHCONH2)，6.74(2H，m，NHCHCONH2)，6.78(2H，bs，NHCHCONH2)，7.30(1H，bs，NHCHCONH2)，7.30(2H，ddd，H6)，7.62(2H，ddd，H7)，7.73(2H，dd，H5)和7.79ppm(2H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH319.0，19.0，19.6，19.6；CH253.0，53.0，53.0，53.0，65.2，65.2CH30.1，30.1，60.0，60.0，121.0，121.0，125.8，125.8，128.1，128.1，132.8，132.8；C113.6，113.6，149.8，149.8，159.6，159.6，162.9，162.9，175.1，175.1；[α]D25℃-1.4°(c＝0.52，MeOH)及3-甲基-2(S)-(-)-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氨基)丁酰胺(7.12g，76％)FABMSm/z343.1(MH+)；HRFABMSm/z343.2248(MH+)。C18H27N6Om/z343.2246計(jì)算值；δH(CDCl3)1.03(6H，d，CH(CH3)2)，2.36(1H，dq，CH(CH3)2)，2.44(1H，bs，N(CH2CH2)2NH)，2.57(2H，m，N(CH2CH2)2NH)，2.62(2H，m，N(CH2CH2)2NH)，2.88(4H，bs，N(CH2CH2)2NH)，3.63/3.73(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.78(1H，dd，NHCHCONH2)，6.05(1H，bs，NHCHCONH2)，6.69(1H，d，NHCHCONH2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.43(1H，bs，NHCHCONH2)，7.68(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和8.01ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH319.0，19.5；CH245.9，45.9，54.5，54.5，66.1；CH30.1，59.7，121.0，125.8，128.2，132.8；C113.6，149.9，159.6，162.7，174.6；[α]D25℃-11.9°(c＝0.51，MeOH)。制備實(shí)施例232-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮方法1將2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(30g，154.1mmol)(按制備實(shí)施例6所述制備)、1-N-芐基哌嗪(80.4mL，462.4mmol)和無水碳酸鉀(21g，154.1mmol)加入到無水乙腈(1.5L)中，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱20小時(shí)。將混合物過濾，所得固形物用乙腈洗滌，合并的濾液蒸發(fā)至干。將殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用0.5％-1.5％-2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(65x9cm)層析分離，得到2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(44.6g，87％)FABMSm/z335.2(MH+)；HRFABMSm/z335.1875(MH+)。C20H22N4O計(jì)算值m/z335.1872；實(shí)測值C，71.55；H，6.55；N，16.62。C20H22N4O要求C，71.83；H，6.63；N，16.75；δH(CDCl3)2.53(4H，bs，N(CH2CH2)NBn)，2.62(4H，bs，N(CH2CH2)NBn)，3.53(2H，s，2-CH2N)，3.57(2H，s，C6H5CH2N)，7.25(1H，m，C6H5CH2N)，7.30(4H，m，C6H5CH2N)，7.45(1H，ddd，H6)，7.63(1H，dd，H8)，7.74(1H，ddd，H7)和8.26ppm(1H，dd，H5)；δC(CDCl3)CH252.9，52.9，53.4，53.4，60.5，63.0；CH126.7，126.8，127.1，127.2，127.2，127.4，129.2，129.2，134.8；C121.8，137.9，149.0，153.6，161.7。方法2將2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1g，5.14mmol)(按制備實(shí)施例6所述制備)，1-N-芐基哌嗪(2.68mL，15.4mmol)和無水碳酸鉀(0.71g，5.14mmol)加入到200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度(proof)的乙醇(50mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下回流加熱20小時(shí)。將混合物過濾，所得固形物用200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇洗滌，合并的濾液蒸發(fā)至干。將殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用1.5％-3.5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x5cm)層析分離，得到2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.653g，96％)。方法3將2-(哌嗪基-1-甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(300mg，1.23mmol)(按以上制備實(shí)施例7方法1步驟A所述制備)、芐基chloride(0.424mL，3.69mmol)和無水碳酸鉀(170mg，1.35mmol)加入到無水乙腈(8mL)中，所得混合物在氬氣下25℃下攪拌22小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用3.5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(387.7mg，94％)。制備實(shí)施例24N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺A.2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉將2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.6g，4.78mmol)(按制備實(shí)施例23所述制備)溶于無水二氯甲烷(60mL)中，加入亞硫酰氯(3.49mL，47.8mmol)。將混合物在25℃攪拌，直到固形物溶解。加入無水DMF(0.237mL，3.06mmol)，將溶液在氬氣下80℃下回流加熱2.5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用10％-30％-40％-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉(932.3mg，54％)FABMSm/z353.2(MH+)；HRFABMSm/z353.1532(MH+)。C20H22ClN4計(jì)算值m/z353.1533；δH(CDl3)2.62(4H，bs，N(CH2CH2)NBn)，2.75(4H，bs，N(CH2CH2)NBn)，3.57(2H，s，2-CH2N)，3.96(2H，s，C6H5CH2N)，7.26(1H，m，C6H5CH2N)，7.32(4H，m，C6H5CH2N)，7.67(1H，ddd，H6)，7.92(1H，ddd，H7)，8.06(1H，dd，H5)和8.23ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH252.7，52.7，53.1，53.1；CH62.9，64.6，125.8，127.3，128.3，128.3，128.6，128.8，129.5，129.5，134.9；C122.5，～137.0，151.4，162.5，162.6。B.N′-[2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺將2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉(300mg，0.85mmol)(按以上制備實(shí)施例24步驟A所述制備)和N，N-二甲基氨基丙胺(0.214mL，1.7mmol)溶于200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(26.5mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱21小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用4％-5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到N’-[2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(325.7mg，92％)FABMSm/z419.1(MH+)；HRFABMSm/z419.2932(MH+)。C25H35N6計(jì)算值m/z419.2923；δH(CDCl3)1.86(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.20(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.56(4H，bs，N(CH2CH2)NBn)，2.61(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.78(4H，bs，N(CH2CH2)NBn)，3.53(2H，s，2-CH2N)，3.74(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.76(2H，s，C6H5CH2N)，7.24(1H，m，C6H5CH2N)，7.32(4H，m，C6H5CH2N)，7.37(1H，ddd，H6)，7.60(1H，dd，H5)，7.65(1H，ddd，H7)，7.79(1H，dd，H8)和8.63ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH345.4，45.4；CH224.6，42.2，59.6，53.，1，53.1，53.4，53.4，63.2，65.3；CH121.0，125.3，127.0，128.2，128.2，128.2，129.4，129.4，132.1；C114.1，138.2，149.8，159.8，163.3。C.N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺將N′-[2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(293.3mg，0.70mmol)(按以上制備實(shí)施例24步驟B所述制備)和甲酸銨(221mg，3.5mmol)溶于甲醇(16mL)中。在氬氣下分批加入10％Pd-C(270mg)，將所得混合物在氬氣下87℃下回流加熱2小時(shí)。將催化劑通過濾出，用甲醇洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用15％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到N，N-二甲基-N’-(2-哌嗪-1基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(226.2mg，98％)FABMSm/z329.1(MH+)；HRFABMSm/z329.2452(MH+)。C18H29N6計(jì)算值m/z329.2454；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.36(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.74(4H，bs，N(CH2CH2)NH)，2.99(4H，m，N(CH2CH2)NH)，3.14(1H，bs，N(CH2CH2)NH)，3.74(2H，s，2-CH2N)，3.74(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.56(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.79(1H，dd，H8)和8.67ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH345.6，45.6；CH224.6，42.6，45.8，45.8，54.2，54.2，59.9，65.9；CH120.9，125.3，128.3，132.1；C114.1，149.8，159.8，163.4。制備實(shí)施例25N′-[2-(2-異丁基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺A.[芐基-{2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊?；鶀氨基]乙酸乙酯將N-叔丁氧基羰基-S-(-)-亮氨酸(25g，112.4mmol)、N-芐基甘氨酸乙酯(20.89g，108.1mmol)和98％1-羥基苯并三唑(14.61g，112.4mmol)溶于無水二氯甲烷(400mL)中。在氬氣下0℃下，在1小時(shí)時(shí)間里，將1M1，3-二環(huán)己基碳二亞胺的二氯甲烷溶液(113.5mL，23.42g，118mmol)加入到該攪拌溶液中。讓混合物在1小時(shí)時(shí)間里升溫至25℃，繼續(xù)攪拌72小時(shí)。將固形物濾出，用二氯甲烷洗滌，合并的濾液蒸發(fā)至干。殘余物用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x5cm)層析分離，得到[芐基-{2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊?；鶀氨基]乙酸乙酯(40.88g，93％)FABMSm/z407.3(MH+)；實(shí)測值C，65.06；H，8.49；N，6.81。C22H34N2O5要求C，65.00；8.43；N，6.89；δH(CDCl3)0.90(6H，d，CH(CH3)2)，1.25(3H，dd，COOCH2CH3)，1.42(9H，s，COOC(CH3)3)，4.16(2H，m，COOCH2CH3)和7.18-7.40ppm(5H，m，CH2C6H5)；δC(CDCl3)CH314.2，21.8，24.6，28.4，28.4，28.4；CH242.0/42.7，47.0/48.4，50.0/50.2，61.3/61.7；CH23.4/23.5，48.6/48.7，127.5/127.7，128.1/128.2，128.1/128.2，128.7/129.0，128.7/129.0；C79.6/79.8，135.6/136.3，155.5/155.7，169.1，174.1；[α]D25℃-22.0°(c＝1.08，MeOH)。B.1-芐基-3(S)-(+)-異丁基哌嗪-2，5-二酮將[芐基-{2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基戊?；鶀氨基]乙酸乙酯(39.83g，98.0mmol)(按以上制備實(shí)施例25步驟A所述制備)溶于無水二氯甲烷(300mL)中，在25℃下使干HCl氣體鼓泡通過該攪拌溶液30分鐘。將所得混合物在25℃下攪拌5小時(shí)。使干HCl氣體再鼓泡通過該溶液30分鐘。然后將所得混合物在25℃下再攪拌19小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干，得到1-芐基-3(S)-(+)-異丁基哌嗪-2，5-二酮(25.01g，98％)FABMSm/z261.1(MH+)；實(shí)測值C，69.04；H，7.65；N，10.72.C15H20N2O2要求C，69.20；H，7.74；N，10.76；δHCDCl3)0.96(3H，d，CH2CH(CH3)2)，0.99(3H，d，CH2CH(CH3)2)，1.64(1H，m，CH2CH(CH3)2)，1.80(2H，m，CH2CH(CH3)2)，3.79/3.88(2H，AB系統(tǒng)，CH2C6H5)，4.06(1H，m，3-CH)，4.55/4.64(2H，AB系統(tǒng)，6-CH2)，6.97(1H，bs，4-NH)，7.26(2H，m，CH2C6H5)和7.36ppm(3H，m，CH2C6H5)；δC(CDCl3)CH321.4，24.3；CH243.2，48.9，49.8；CH23.2，54.0，129.0，129.0，128.2，128.3，128.3；C135.3，166.1，166.6；[α]D25℃+13.0°(c＝0.62，MeOH)。C.1-芐基-3(S)-(-)-異丁基哌嗪將1-芐基-3(S)-(+)-異丁基哌嗪-2，5-二酮(24.95g，96.0mmol)(按以上制備實(shí)施例25步驟B所述制備)溶于無水THF(500mL)中。在氬氣下0℃下，在20分鐘時(shí)間里，將1MLiAlH4的THF溶液(345.0ml，348.7mmol)加入到該攪拌溶液中。將所得混合物在65℃下回流加熱5小時(shí)，在25℃下攪拌16小時(shí)。慢慢加入蒸餾水(100mL)，然后加入1NNaOH(62.5mL)。將所得混合物蒸發(fā)至干，殘余物用2.5％-3.0％-3.5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(45x8cm)層析分離，得到1-芐基-3(S)-(-)-異丁基哌嗪(19.06g，86％)FABMSm/z233.4(MH+)；HRFABMSm/z233.2018(MH+)。C15H25N2計(jì)算值m/z233.2018；δH(CDCl3)0.88(3H，d，CH2CH(CH3)2)，0.89(3H，d，CH2CH(CH3)2)，1.13(1H，m，CH2CH(CH3)2)，1.22(1H，m，CH2CH(CH3)2)，1.68(2H，m，NHCHCH2N)，2.01(1H，m，CH2CH(CH3)2)，2.72-2.87(4H，m，NCH2CH2NH)，2.93(1H，m，NHCHCH2N)，3.45/3.53(2H，AB系統(tǒng)，CH2C6H5)，7.27(1H，m，CH2C6H5)和7.32ppm(4H，m，CH2C6H5)；δC(CDCl3)CH322.4，24.3；CH243.8，45.9，54.0，60.6，63.6；CH23.4，52.9，127.1，128.2，128.2，129.3，129.3；C138.2；[α]D25℃-5.9°(c＝0.48，MeOH)。D.2-[4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮將2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.675g，8.61mmol)(按制備實(shí)施例6所述制備)、1-芐基-3(S)-(-)-異丁基哌嗪(2g，8.61mmol)(按以上制備實(shí)施例25步驟C所述制備)和無水碳酸鉀(1.176g，8.61mmol)加入到無水乙腈(84mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下回流加熱43小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用1％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2-[4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(1.14g，34％)FABMSm/z391.1(MH+)；HRFABMSm/z391.2492(MH+)。C24H31N4O計(jì)算值m/z391.2498；δH(d6-DMSO)0.76(3H，d，CH2CH(CH3)2)，0.78(3H，d，CH2CH(CH3)2)，1.41(2H，bs，CH2CH(CH3)2)，2.47(6H，s，NCH2)，3.47/3.64(2H，AB系統(tǒng)，C6H5CH2)，7.21(2H，m，C6H5CH2)，7.28(3H，m，C6H5CH2)，7.46/7.58(1H，ddd，H6)，7.55/7.71(1H，dd，H5)，7.77/7.96(1H，ddd，H7)和8.06/8.17ppm(1H，dd，H8)；δC(d6-DMSO)CH321.9，25.1；CH244.6，52.3，52.3，56.4，62.1，62.1；CH23.8，57.0，125.9，126.5，127.0，127.2/127.3，128.2，128.2，128.8，128.8，134.5/134.9；C120.3/121.3，138.4，147.2，159.6/161.7；[α]D25℃+9.1°(c＝0.56，DMSO)。E.2-[4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基]-4-氯喹唑啉將2-[4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基]-3H-喹唑啉-4-酮(1.04g，2.66mmol)(按以上制備實(shí)施例25步驟D所述制備)溶于無水二氯甲烷(33mL)加入亞硫酰氯(1.94mL，26.6mmol)，然后加入無水DMF(0.132mL，1.7mmol)。將所得混合物在氬氣下80℃下加熱2.5小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用10％-20％-30％-40％-50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2-[4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基]-4-氯喹唑啉(174mg，16％)m/z409.1(MH+)；HRFABMSm/z409.2163(MH+)。C24H30ClN4計(jì)算值m/z409.2159；δH(CDCl3)0.84(3H，d，CH2CH(CH3)2)，0.90(3H，d，CH2CH(CH3)2)，1.44(1H，d，CH2CH(CH3)2)，1.57(1H，d，CH2CH(CH3)2)1.88(1H，m，CH2CH(CH3)2)，2.17(1H，dd，NCHCH2N)，2.37(1H，dd，NCHCH2N)，2.62-2.84(4H，m，NCH2CH2N)，3.03(1H，m，NCHCH2N)，3.45/3.62(2H，AB系統(tǒng)，C6H5CH2)，4.03/4.25(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，7.24(1H，m，C6H5CH2)，7.30(4H，m，C6H5CH2)，7.67(1H，ddd，H6)，7.93(1H，ddd，H7)，8.05(1H，dd，H5)和8.23ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH322.0，24.2；CH238.6，51.4，52.5，57.4，59.6，63.0；CH25.5，57.7，125.8，127.1，128.3，128.3，128.5，128.7，129.3，129.3，134.8；C122.4，137.9，151.3，162.4，163.2；[α]D25℃+47.4°(c＝0.33，MeOH)。F.N′-[2-{4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺將2-[4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基]-4-氯喹唑啉(164.3mg，0.402mmol)(按以上制備實(shí)施例25步驟E所述制備)和N，N-二甲基氨基丙胺(0.101mL，0.804mmol)溶于無水乙腈(12mL)中，所得混合物在氬氣下25℃下攪拌67小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到N’-[2-{4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(144.8mg，76％)FABMSm/z475.4(MH+)；HRFABMSm/z475.3543(MH+)。C29H43N6計(jì)算值m/z475.3549；δH(CDCl3)0.82(3H，d，CH2CH(CH3)2)，0.91(3H，d，CH2CH(CH3)2)，1.40(1H，d，CH2CH(CH3)2)，1.57(1H，d，CH2CH(CH3)2)，1.83(3H，重疊多重峰，CH2CH(CH3)2和NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.09(1H，dd，NCHCH2N)，2.34(1H，dd，NCHCH2N)，2.37(6H，s，N(CH3)2)，2.54-2.69(3H，重疊多重峰，NCH2CH2N和NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.76-2.89(3H，重疊多重峰，NCH2CH2N)，3.07(1H，m，NCHCH2N)，3.42/3.58(2H，AB系統(tǒng)，C6H5CH2)，3.74(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.87/3.98(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，7.24(2H，m，C6H5CH2)，7.30(3H，m，C6H5CH2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.54(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H8)和8.55ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH322.0，24.3，45.6，45.6；CH224.8，38.8，42.6，51.7，52.9，58.2，60.0，60.2，60.2，63.2；CH25.4，57.2，120.9，125.1，126.9，128.2，128.2，128.3，129.2，129.2，132.0；C114.0，138.4，149.9，159.7，164.2；[α]D25℃+44.4°(c＝0.40，MeOH)。G.N′-[2-{2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺將N′-[2-{4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(137.8mg，0.29mmol)(按以上制備實(shí)施例25步驟F所述制備)和甲酸銨(91.8mg，1.45mmol)溶于甲醇(7mL)，在氬氣下加入10％Pd-C(112mg)。將所得混合物在氬氣下87℃下加熱1.75小時(shí)。16小時(shí)后，在25℃下再加入10％Pd-C(50mg)，所得混合物在87℃下再加熱2小時(shí)。將催化劑通過濾出，用甲醇洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(15x2.5cm)層析分離，得到未反應(yīng)的N′-[2-{4-芐基-2-異丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(36.5mg，27％)和N′-[2-{2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基氨基丙-1，3-二胺(24.7mg，22％)FABMSm/z385.4(MH+)；HRFABMSm/z385.3076(MH+)。C22H37N6計(jì)算值m/z385.3080；實(shí)測值C，77.22；H，10.18；N，11.84；C15H24N2要求C，77.53；H，10.41；N，12.06；δH(CDCl3)0.82(3H，d，CH2CH(CH3)2)，0.93(3H，d，CH2CH(CH3)2)，1.33(2H，d，CH2CH(CH3)2)，1.63(1H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.84(3H，重疊多重峰，CH2CH(CH3)2和NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.09(1H，dd，NCHCH2N)，2.37(1H，dd，NCHCH2N)，2.37(6H，s，N(CH3)2)，2.58(3H，重疊多重峰，NHCH2CH2CH2N(CH3)2和NCHCH2N)，2.82/2.93(4H，重疊多重峰，NCH2CH2N)，3.08(1H，m，NCHCH2N)，3.74(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.88/3.98(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，7.36(1H，ddd，H6)，7.56(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H8)和8.62(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH322.0，24.3，45.5，45.5；CH224.7，38.6，42.7，45.7，50.4，52.3，59.9，60.2；CH25.3，57.6，121.0，125.2，128.2，132.0；C114.0，149.8，159.7，164.2；[α]D25℃+30.6°(c＝0.31，MeOH)。制備實(shí)施例26二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺A.{3-[2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氧基]丙基}-二甲胺將2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-4-氯喹唑啉(550mg，1.56mmol)(按以上制備實(shí)施例24步驟A所述制備)、3-二甲基氨基丙醇(0.369mL，3.12mmol)和無水碳酸鉀(215.4mg，1.56mmol)中，所得混合物在氬氣下80℃下加熱17小時(shí)。將固形物濾出，用乙腈和二氯甲烷漂洗，合并的濾液蒸發(fā)至干。殘余物用2％-5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到{3-[2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氧基]丙基}二甲胺(324.9mg，50％)FABMSm/z420.0(MH+)；HRFABMSm/z420.2760(MH+)；C25H34N5計(jì)算值m/z420.2763；δH(CDCl3)2.04(2H，m，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2，27(6H，s，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.50(2H，dd，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.56(4H，bs，NCH2CH2N)，2.74(4H，bs，NCH2CH2N)，3.52(2H，s，CH2C6H5)，3.84(2H，s，3-CH2N)，4.62(2H，dd，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，7.23(2H，m，CH2C6H5)，7.28(3H，m，CH2C6H5)，7.49(1H，ddd，H6)，7.77(1H，ddd，H7)，7.92(1H，dd，H4)和8.12ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH345.6，45.6；CH227.2，53.1，53.1，53.4，53.4，56.5，63.2，65.1，65.4；CH123.3，126.4，127.0，127.7，128.2，128.2，129.3，129.3，133.2；C115.2，138.2，151.3，162.8，166.7和2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(94.5mg，18％)。B.二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]-胺將{3-[2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氧基]丙基}二甲胺(269.5mg，0.64mmol)(按以上制備實(shí)施例26步驟A所述制備)和甲酸銨(203mg，3.21mmol)溶于甲醇(15mL)中，在氬氣下加入10％Pd-C(248mg)。將所得混合物在氬氣下87℃下加熱1小時(shí)。將催化劑通過濾出，用甲醇漂洗。合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用10％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺(148.4mg，70％)FABMSm/z330.2(MH+)；HRFABMSm/z330.229(MH+)。C18H28N5O計(jì)算值m/z330.2294；δH(CDCl3)2.04(2H，m，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2，26(6H，s，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.32(1H，bs，NH)，2.48(2H，dd，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.67(4H，bs，NCH2CH2N)，2.96(4H，m，NCH2CH2N)，3.82(2H，s，3-CH2N)，4.62(2H，dd，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，7.49(1H，ddd，H6)，7.77(1H，ddd，H7)，7.92(1H，dd，H4)和8.11ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH345.6，45.6；CH227.2，46.0，46.0，54.6，54.6，56.5，65.4，65.7；CH123.4，126.5，127.7，133.4；C115.2，151.3，162.7，166.7。制備實(shí)施例272-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺A.[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲?；?2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯將N-(叔丁氧基羰基)-L(-)-纈氨酸(1g，4.58mmol)、甲氧胺鹽酸鹽(499.7mg，5.98mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.15g，5.98mmol)、羥基苯并三唑(808.5mg，5.98mmol)和N-甲基嗎啉(1.21g，1.316mL，11.91mmol)溶于無水DMF(20mL)中，所得混合物在25℃下攪拌89小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用0.3％-3％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲?；?2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(857.7mg，76％)FABMSm/z247.4(MH+)；實(shí)測值C，54.03；H，9.18；N，11.38；C11H22N2O4要求C，53.64；H，9.00；N，11.37；δH(CDCl3)0.96(6H，d，CHCH(CH3)2)，1.43(9H，s，NHCOOC(CH3)3)，2.05(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.76(1H，bs，NH)，3.76(3H，s，CONHOCH3)，5.23(1H，m，CHCH(CH3)2)和9.61ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH318.5，19.2，28.4，28.4，28.4，57.8；CH30.8，64.3；C80.4，156.1，165.2，169.2；[α]]D25℃-32.7°(c＝1.02，MeOH)。B.2(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺將[1(S)-(-)-甲氧基氨基甲?；?2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(812mg，3.3mmol)(按以上制備實(shí)施例27步驟A所述制備)溶于甲醇(10mL)中，加入10％濃硫酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(v/v)(10mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)用甲醇稀釋，加入AG1X8(OH-)樹脂，直到pH達(dá)到10。將樹脂濾出，用甲醇洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(172.7mg，48％)FABMSm/z147.2(MH+)；實(shí)測值C，49.04；H，9.39；N，18.65；C6H14N2O2要求C，49.30；H，9.65；N，19.16；δH(CDCl3)0.87(6H，d，CHCH(CH3)2)，0.98(9H，s，NHCOOC(CH3)3)，1.40(2H，bs，NH2)，2.29(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.25(1H，d，CHCH(CH3)2)和3.78(3H，s，CONHOCH3)；δC(CDCl3)CH316.2，19.4，64.5；CH31.0，59.5；C171.5；[α]D25℃+39.5°(c＝0.53，MeOH)。制備實(shí)施例282(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺A.(1-乙氧基氨基甲?；?2(S)-(-)-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯將N-(叔丁氧基羰基)-L(-)-纈氨酸(1g，4.58mmol)、乙氧胺鹽酸鹽(583.7mg，5.98mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.15g，5.98mmol)、羥基苯并三唑(808.5mg，5.98mmol)和N-甲基嗎啉(1.21g，1.316mL，11.91mmol)溶于無水DMF(20mL)中，所得混合物在25℃下攪拌89小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用0.3％-3％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到[1(S)-(-)-乙氧基氨基甲?；?2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(934.1mg，78％)FABMSm/z261.3(MH+)；實(shí)測值C，55.83；H，9.28；N，10.78；C12H24N2O4要求C，55.36；H，9.29；N，10.76；δH(CDCl3)0.96(6H，d，CHCH(CH3)2)，1.27(3H，t，OCH2CH3)，1.43(9H，s，NHCOOC(CH3)3)，2.06(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.73(1H，t，NH)，3.95(2H，q，CONHOCH2CH3)，5.18(1H，d，CHCH(CH3)2)和9.32ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH313.5，18.5，19.2，28.4，28.4，28.4；CH272.2；CH30.7，57.9；C80.3，156.1，169.2；[α]D25℃-35.9°(c＝1.05，MeOH)。B.2(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺將[1(S)-(-)-乙氧基氨基甲?；?2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(894mg，3.4mmol)(按以上制備實(shí)施例28步驟A所述制備)溶于甲醇(10mL)中，加入10％濃硫酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(v/v)(10mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)用甲醇稀釋，加入AG1X8(OH-)樹脂，直到pH達(dá)到10。將樹脂濾出，用甲醇洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用10％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺(352mg，64％)FABMSm/z161.3(MH+)；實(shí)測值C，52.75；H，9.84；N，17.33；C7H16N2O2要求C，52.48；H，10.07；N，17.49；δH(CDCl3)0.87(6H，d，CHCH(CH3)2)，0.97(9H，s，NHCOOC(CH3)3)，1.27(3H，t，CONHOCH2CH3)，1.36(2H，bs，NH2)，2.26(1H，dq，CHCH(CH3)2)，3.24(1H，d，CHCH(CH3)2)，3.97(2H，q，CONHOCH2CH3)和9.57ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3)CH313.5，16.3，19.4，64.5；CH272.2；CH31.0，59.5；C171.6；[α]D25℃+33.9°(c＝0.51，MeOH)。制備實(shí)施例292(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸A.4-芐基氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸使用文獻(xiàn)中所述的將外消旋2，4-二氨基丁酸轉(zhuǎn)化成4-芐基氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基氨基丁酸的程序[A.D.Borthwick，S.J.Angier，A.J.Crame，A.M.Exall，T.M.Haley，G.J.Hart，A.M.Mason，A.M.K.Pennell和G.G.Weingarten，J.Med.Chem.，43(23)，4452-4464(2000)]，將2(S)-(-)-2，4-二氨基丁酸(20.78g，108mmol)轉(zhuǎn)化成4-芐基氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸(17.07g，69％)FABMSm/z353.0(MH+)；δH(CDCl3)1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，5.04/5.13(2H，AB系統(tǒng)，CH2C6H5)和7.37ppm(5H，m，CH2C6H5)；δC(CDCl3)CH328.4，28.4，28.4；CH233.4，37.2，67.1；CH50.9，128.2，128.2，128.6，128.6，128.6；C80.5，136.4，156.0，157.1，176.0；[α]D25℃-13.5°(c＝0.51，MeOH)。已用另選的程序制備出(S)-(-)-異構(gòu)體[K.Vogler，R.O.Studer，P.Lanz，W.Lergier和E.Bohni，Helv.Chim.Acta，48(5)，1161-1177(1965)]。B.2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸將4-芐基氧基羰基氨基-2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基丁酸(17g，48.2mmol)和37％甲醛水溶液(9.03mL，115.8mmol)溶于甲醇-蒸餾水(1∶1)(260mL)中。在氬氣下加入10％Pd-C(濕；～7g)，所得混合物在Parr氫化器上25℃、50psi下氫化74小時(shí)。將催化劑通過濾出，用甲醇-蒸餾水(1∶1)洗滌將合并的濾液蒸發(fā)至干，得到2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(10.89g，92％)FABMSm/z247.0(MH+)；HRFABMSm/z247.1660(MH+)。C11H23N2O4計(jì)算值m/z247.1658；δH(CDCl3)1.34(9H，s，COOC(CH3)3)，1.80(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，1.87(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.43(6H，s，N(CH3)2)，2.68(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.79(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，3.74(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和6.47ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH328.3，28.3，28.3，42.7，42.7；CH228.3，56.2；CH53.9；C79.5，155.8，175.2；[α]D25℃-1.7°(c＝0.30，MeOH)。制備實(shí)施例302(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯將2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(5g，20.3mmol)(按以上制備實(shí)施例29步驟B所述制備)、N-甲基嗎啉(2.26g，2.46mL，22.3mmol)和氯甲酸異丁酯(3.05g，2.9mL，22.3mmol)溶于無水THF(200mL)中，所得混合物在0℃下攪拌1.5小時(shí)。加入濃氫氧化銨(30％)(10mL)，所得混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，產(chǎn)物用1％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(3.56g，58％)FABMSm/z303.1(MH+)；HRFABMSm/z303.2287(MH+)。C15H31N2O4計(jì)算值m/z303.2284；δH(CDCl3)0.93(6H，d，COOCH2CH(CH3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH3)3)，1.83(1H，m，OCH2CH(CH3)2)，1.92(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，1.97(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，N(CH3)2)，2.31(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，3.38(2H，m，OCH2CH(CH3)2)，4.33(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和5.90ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)19.1，19.1，28.4，28.4，28.4，45.4，45.4；CH229.5，56.0，71.3；CH27.8，53.0；C79.6，155.7，172.8；[α]D25℃0°(c＝0.53，MeOH)。制備實(shí)施例312(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(1.6g，5.3mmol)(按以上制備實(shí)施例30所述制備)溶于無水二氯甲烷(100mL)中，所得溶液在氮?dú)庀聰嚢枥鋮s至0℃。將三氟甲磺酸錫(II)(2.21g，5.3mmol)分批加入到0℃下的攪拌溶液。然后將所得混合物在25℃下攪拌48小時(shí)。有粘稠膠狀物分離出來，最后固化。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用二氯甲烷(200mL)萃取兩次，將合并的萃取物干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用3％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到未反應(yīng)的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(410.5mg，26％)和2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(77.1mg，7％)。將未反應(yīng)的2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(410.5mg)吸收到10％(v/v)濃硫酸的1，4-二氧雜環(huán)己烷(5mL)溶液中，將所得混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。加入AG1X8(OH-)樹脂，直到pH達(dá)到8，然后將樹脂濾出，用甲醇洗滌。將濾液蒸發(fā)至干，殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x1.5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(166.3mg，16％)(總得率243.4mg，23％)LCMSm/z203.1(MH+)；HRFABMSm/z203.1756(MH+)。C10H23N2O2計(jì)算值m/z203.1760；δH(CDCl3)0.99(6H，d，COOCH2CH(CH3)2)，1.74(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，1.74(2H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.00(2H，m，NH2)，2.27(6H，s，N(CH3)2)，2.41(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.47(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，3.58(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)和3.97ppm(2H，m，COOCH2CH(CH3)2)；δC(CDCl3)CH319.5，19.5，45.9，45.9；CH232.9，56.7，71.4；CH28.2，53.6；C176.6；[α]D25℃+2.90°(c＝1.00，MeOH)。制備實(shí)施例322(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，使2(S)-(-)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸(按以上制備實(shí)施例29步驟B所述制備)與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合適的惰性溶劑如THF中反應(yīng)，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯。制備實(shí)施例332(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯可按制備實(shí)施例27步驟B中所述，將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯(按以上制備實(shí)施例32所述制備)進(jìn)行脫保護(hù)，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酸甲酯。制備實(shí)施例342(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(1.5g，0.5mmol)(按以上制備實(shí)施例30所述制備)溶于無水甲醇(14mL)中，所得溶液攪拌冷卻至0℃，然后用無水氨飽和15分鐘。將容器密封，在25℃下攪拌243小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物用10％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(599.5mg，49％)LCMSm/z246.1(MH+)；HRFABMSm/z246.1827(MH+)。C11H24N3O3計(jì)算值m/z246.1818；δH(CDCl3)1.45(9H，s，COOC(CH3)3)，1.84(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，1.96(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.23(6H，s，N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.48(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，4.23(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，5.23(1H，m，NH)，6.30(1Hm，CONH2)和7.40ppm(1H，m，CONH2)；δC(CDCl3)CH328.8，28.8，28.8，45.6，45.6；CH229.9，53.9，57.0；CH53.9；C80.2，156.0，174.9。制備實(shí)施例352(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(570mg，2.3mmol)(按以上制備實(shí)施例34所述制備)溶于無水二氯甲烷(40mL)中，所得混合物在氮?dú)庀聰嚢枥鋮s至0℃。在0℃下分批加入三氟甲磺酸錫(II)(969.1mg，2.3mmol)，所得混合物在25℃下攪拌66小時(shí)，期間有膠狀固體分離出來。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用二氯甲烷(200mL)萃取兩次，將萃取物干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。將殘余物吸收到甲醇(2mL)中，加入10％(v/v)濃硫酸的二氧雜環(huán)己烷(10mL)溶液，所得混合物在25℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，加入AG1X8(OH-)樹脂，直到pH達(dá)到8。將樹脂濾出，用甲醇洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(38.7mg，11％)LCMSm/z146.1(MH+)。制備實(shí)施例362(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸將5-芐基氧基羰基氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊酸(20g，54.6mmol)和37％甲醛水溶液(13.1mL，131mmol)溶于甲醇-蒸餾水(1∶1)(300mL)中。在氬氣下分批加入10％Pd-C(濕，～7g)，所得混合物在Parr氫化器中25℃、50psi下氫化4天。將催化劑通過濾出，用甲醇-蒸餾水(1∶1)洗滌將合并的濾液蒸發(fā)至干，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(14.21g，100％)ESMSm/z261.0(MH+)；實(shí)測值C，55.15；H，8.97N，10.38；C12H24N2O4要求C，55.36；H，9.29；N，10.96；δH(CDCl3)1.40(9H，s，COCC(CH3)3)，1.59(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)1.77(3H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.67(6H，s，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.77(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2，90(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.06(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和5.68ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5，42.7，42.7；CH221.0，30.2，57.9；CH54.5；C78.9，155.5，176.5；[α]D25℃+23.2°(c＝0.51，MeOH)。制備實(shí)施例372(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸異丁酯將2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(7g，26.9mmol)(按以上制備實(shí)施例36所述制備)、N-甲基嗎啉(2.99g，3.25mL，29.6mmol)和氯甲酸異丁酯(4.04g，3.84mL，26.9mmol)溶于無水THF(270mL)中，所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘。加入濃氫氧化銨(30％)(13.5mL)，所得混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，產(chǎn)物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸異丁酯(6.48g，76％)FABMSm/z317.2(MH+)；HRFABMSm/z317.2437(MH+)。C16H33N2O4計(jì)算值m/z317.2440；δH(CDCl3)0.93(6H，d，COOCH2CH(CH3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH3)3)，1.70-1.90(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.94(1H，d，COOCH2CH(CH3)2)，2.58(6H，s，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.79(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.92(2H，d，COOCH2CH(CH3)2)，4.26(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和5.52ppm(1H，d，NH)；δC(CDCl3)CH319.1，19.1，28.4，28.4，28.4，43.7，43.7；CH221.4，30.5，57.8，71.7；CH27.7，52.7；C80.0，155.8，172.3；[α]D25℃+19.9°(c＝0.52，MeOH)。制備實(shí)施例382(S)-氨基-5-二甲基氨基戊酸異丁酯將2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸異丁酯(1.0g，3.2mmol)(按以上制備實(shí)施例37所述制備)溶于無水二氯甲烷(100mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?℃下攪拌。在0℃下分批加入三氟甲磺酸錫(II)(1.317g，3.2mmol)，所得混合物在25℃下攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將二氯甲烷萃取物干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用10％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯(142.8mg，21％)LCMSm/z217.1(MH+)；HRFABMSm/z217.1710(MH+)。C11H25N2O2計(jì)算值m/z217.1916；δH(CDCl3)1.00(6H，d，COOCH2CH(CH3)2)，1.62(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.77(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.98(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.28(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，2.31(6H，s，N(CH3)2)，2.40(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.50(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和3.96ppm(2H，m，COOCH2CH(CH3)2)；δC(CDCl3)CH318.4，18.4，44.2，44.2；CH223.2，32.5，59.3，71.1；CH28.0，54.0；C175.4；[α]D25℃+0.36°(c＝0.88，MeOH)。制備實(shí)施例392(S)-叔丁氧基羰基氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸(按以上制備實(shí)施例38所述制備)與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合適的惰性溶劑如THF中反應(yīng)，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯。制備實(shí)施例402(S)-氨基-5-二甲基氨基戊酸甲酯可按制備實(shí)施例27步驟B中所述，將2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯(按以上制備實(shí)施例39所述制備)進(jìn)行脫保護(hù)，得到2(S)-氨基-4-二甲基氨基戊酸甲酯。制備實(shí)施例41[1-氨基甲?；?4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯A.[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲?；』鵠氨基甲酸芐酯將5-芐基氧基羰基氨基-2(S)-叔丁氧基羰基氨基戊酸(10g，27.3mmol)、N-甲基嗎啉(3.04g，3.3mL，30.0mmol)和氯甲酸異丁酯(4.1g，3.89mL，30.0mmol)溶于無水THF(300mL)中，所得混合物在-20℃下攪拌15分鐘。加入濃氫氧化銨(30％)(20mL)，所得混合物在-20°至0℃下攪拌3小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲?；』鵠氨基甲酸芐酯(9.93g，100％)ESMSm/z366.2(MH+)；HRFABMSm/z366.2032(MH+)。C18H28N3O5計(jì)算值m/z366.2029；δH(d6-DMSO)1.34(9H，s，COOC(CH3)3)，1.38(2H，m，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，1.55(1H，m，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，2.48(1H，m，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，2.93(2H，m，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，3.78(1H，m，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，4.97(2H，s，CH2C6H5)，6.68(1H，d，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，6.92(1H，d，NHCHCH2CH2CH2NHCOO)，7.20(2H，m，CH2C6H5)和7.32ppm(3H，m，CH2C6H5)；δC(d6-DMSO)CH329.2，29.2，29.2；CH226.1，29.4，65.1；CH53.8，127.7，127.7，128.4，128.4，128.4；C77.9，137.3，155.3，156.1，174.1；[α]D25℃+4.1°(c＝0.52，MeOH)。B.[1-氨基甲?；?4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯和[4-二甲基氨基-1(S)-(-)-(羥基甲基氨基甲酰基)丁基氨基甲酸叔丁酯將[4(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基甲?；』鵠氨基甲酸芐酯(6g，16.4mmol)(按以上制備實(shí)施例41步驟A所述制備)溶于甲醇(150mL)和蒸餾水(50mL)中，加入37％甲醛水溶液(3.19mL，39.4mmol)。在氬氣下分批加入10％Pd-C(濕，～3.5g)，所得混合物在Parr氫化器中25℃、50psi下氫化24小時(shí)。將催化劑通過濾出，用甲醇-蒸餾水(1∶1)洗滌將合并的濾液蒸發(fā)至干。殘余物用7％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到[1-氨基甲酰基-4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.33g，78％)FABMSm/z260.2(MH+)；HRFABMSm/z260.1982(MH+)。C12H26N3O3計(jì)算值m/z260.1974；δH(CDCl3)1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，1.58(2H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.80(2H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.31(2H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.08(H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，5.69(1H，bs，NH)，6.60(1H，bs，NH2)和6.72ppm(1H，bs，NH2)；δC(CDCl3)CH328.4，28.4，28.4；CH223.5，30.8，58.9；CH53.8；C79.7，156.2，174.8；[α]D25℃+2.6°(c＝0.50，MeOH)和[4-二甲基氨基-1(S)-(-)-(羥基甲基氨基甲?；?丁基氨基甲酸叔丁酯(466.5mg，10％)FABMSm/z290.2(MH+)；HRFABMS；m/z290.2092(MH+)。C14H28N4O3計(jì)算值m/z290.2080；δH(CDCl3)1.43(3H，s，COOC(CH3)3)，1.60(2H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.77(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.81(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.24(6H，s，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.30(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.42(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.09(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.78(2H，m，CONHCH2OH)，6.49(1H，m，NHCHCH2CH2CH2N(CH3)2)和7.92ppm(1H，bs，CONHCH2OH)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH223.2，30.8，58.6，64.5；CH53.8；C79.8，156.2，～174.0；[α]D25℃-6.2°(c＝0.66，MeOH)。制備實(shí)施例422(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺將[1-氨基甲?；?4(S)-(+)-二甲基氨基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.12g，12.0mmol)(按以上制備實(shí)施例41步驟B所述制備)溶于甲醇(15mL)中，加入10％(v/v)濃硫酸的二氧雜環(huán)己烷(50mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌3小時(shí)，然后用甲醇稀釋。加入AG1X8(OH-)樹脂，直到pH達(dá)到8。將樹脂濾出，用甲醇洗滌，合并的濾液蒸發(fā)至干。殘余物用10％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(15x5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺(592mg，31％)LCMSm/z160.1(MH+)；HRFABMSm/z160.1457(MH+)。C7H18N3O計(jì)算值m/z160.1450；δH(CDCl3)1.70(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.70(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.83(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.47(6H，s，N(CH3)2)，2.62(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)和3.72ppm(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH343.5，43.5；CH222.8，33.0，58.7；CH54.2；C176.8；[α]D25℃+4.07°(c＝1.10，MeOH)。制備實(shí)施例432(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸將2-叔丁氧基羰基-(S)-(+)-賴氨酸(20g，81.2mmol)和37％甲醛水溶液(19.5mL，19.5mmol)溶于蒸餾水(300mL)中。在氬氣下分批加入10％Pd-C(濕，～7g)，所得混合物在Parr氫化器中25℃、50psi下氫化4天。將催化劑通過濾出，用甲醇-蒸餾水(1∶1)洗滌將合并的濾液蒸發(fā)至干，得到2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(22.53g，100％)ESMSm/z275.0(MH+)；實(shí)測值C，55.08；H，9.64；N，9.69；C13H26N2O4要求C，56.91；H，9.55；N，10.21；δH(CDCl3)1.32(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.42(9H，s，COOC(CH3)3)，1.44(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.70(2H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.79(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.90(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.68(6H，s，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.80(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.88(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，4.08(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)和5.62ppm(1H，d，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH328.3，28.3，28.3；CH222.2，25.0，32.8，57.5；CH54.6；C78.7，155.5，177.2；[α]D25℃+18.5°(c＝0.52，MeOH)。制備實(shí)施例442-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，使2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(按以上制備實(shí)施例43所述制備)與重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷在合適的惰性溶劑如THF中反應(yīng)，得到2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯。制備實(shí)施例452-氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯可按制備實(shí)施例27步驟B中所述，將2(S)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯(按以上制備實(shí)施例45所述制備)進(jìn)行脫保護(hù)，得到2(S)-氨基-6-二甲基氨基己酸甲酯。制備實(shí)施例46[1(S)-(+)-氨基甲酰基-5-二.甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯將2(S)-(+)-叔丁氧基羰基氨基-6-二甲基氨基己酸(10g，36.4mmol)(按以上制備實(shí)施例43所述制備)、N-甲基嗎啉(4.06g，4.41mL，40.1mmol)和氯甲酸異丁酯(5.48g，5.2mL，40.1mmol)溶于無水THF(370mL)中，所得混合物在-20℃下攪拌30分鐘。加入濃氫氧化銨(30％)(18.5mL)，所得混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，產(chǎn)物用7％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到[1(S)-(+)-氨基甲?；?5-二甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯(8.81g，88％)FABMSm/z274.2(MH+)；HRFABMSm/z274.2129(MH+)。C13H28N3O3計(jì)算值m/z274.2131；δH(CDCl3)1.43(2H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.43(9H，s，COOC(CH3)3)，1.58(2H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.67(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.84(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.32(6H，s，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.42(2H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，4.13(1H，m，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.45ppm(1H，d，NHCHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.84(1H，bs，CONH2)和6.69ppm(1H，bs，CONH2)；δC(CDCl3)CH328.4，28.4，28.4；CH223.0，26.4，32.1，58.9；CH53.9；C；80.0，155.9，174.8；[α]D25℃+2.2°(c＝0.52，MeOH)。制備實(shí)施例472(S)-(+)-氨基-6-二甲基氨基己酸酰胺可按制備實(shí)施例27步驟B中所述，將[1(S)-(+)-氨基甲?；?6-二甲基氨基戊基]氨基甲酸叔丁酯(按以上制備實(shí)施例46所述制備)進(jìn)行脫保護(hù)，得到2(S)-氨基-5-二甲基氨基己酸酰胺。實(shí)施例1N′-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺方法1將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)和3-二甲基氨基丙胺(65.7mg，0.0811mL，0.64mmol)溶于200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(10mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下加熱21小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到N′-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(126mg，70％)FABMSm/z563.4(MH+)；HRFABMSm/z563.2449(MH+)。C31H37Cl2N6計(jì)算值m/z563.2457；實(shí)測值C，64.95；H，6.51；Cl，11.52；N，14.39.C31H36Cl2N6要求C，66.07；H，6.44；Cl，12.58；N，14.91；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.38(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.46(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.60(4H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.76(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.74(4H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.20(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，7.23(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.32(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.59(1H，dd，H5)，7.65(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H8)和8.63ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)CH345.6，45.6；CH224.7，42.6，51.9，51.9，53.7，53.7，60.0，65.4；CH74.9，120.9，125.2，128.3，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，132.0；C114.1，132.7，132.7，141.1，141.1，149.9，159.8，163.5。方法2將N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(9g，27.4mmol)(按以上制備實(shí)施例24所述制備)、無水碳酸鉀(3.79g，27.4mmol)和無水碘化鉀(4.55g，27.4mmol)溶于無水乙腈(41mL)中，加入雙-(4-氯苯基)甲基氯(14.9g，54.8mmol)[按以下文獻(xiàn)所述制備S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)]的無水乙腈(87mL)溶液。將所得混合物在25℃下攪拌117小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(45x8cm)層析分離，得到N′-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(7.87g，51％)。將N′-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(1.72g，3.06mmol)溶于無水二氯甲烷(52mL)中，滴加4.0MHCl的1，4-二氧雜環(huán)己烷(3.83mL，15.3mmol)溶液，所得混合物在25℃下攪拌20分鐘。將溶液蒸發(fā)至干，所得鹽酸鹽在25℃下真空干燥67小時(shí)(2.33g)實(shí)測值C，50.97；H，6.19；Cl，25.57；N，10.36(C31H36Cl2N6.4.5HCl.1.1C4H8O2)。發(fā)現(xiàn)該化合物按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“A”，按增殖測定(MB468)其EC50值等級(jí)為“A”。(參見下文關(guān)于測定的描述)。實(shí)施例22(S)-(-)-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯方法1將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)、2(S)-(+)-纈氨酸甲酯鹽酸鹽(107.8mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，所得漿液在氬氣下102℃下加熱24小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用0.5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(-)-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(103.5mg，54％)FABMSm/z592.3(MH+)。方法2將2(S)-(+)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(871.9mg，2.83mmol)(按以上制備實(shí)施例9所述制備)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(910mg，2.83mmol)(按以上制備實(shí)施例1所述制備)和無水碳酸鉀(391.51mg，2.83mmol)加入到無水乙腈(50mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和蒸餾水之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用2％(濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x5cm)層析分離，得到2(S)-(-)-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1.53g，91％)FABMSm/z592.4(MH+)；HRFABMSm/z592.2258(MH+)。C32H36Cl2N5O2計(jì)算值m/z592.2246；實(shí)測值C，63.99；H，5.64；Cl，11.65；N，11.71。C32H35Cl2N5O2要求C，64.86；H，5.95；Cl，11.97；N，11.82；δH(CDCl3)1.08(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.12(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.42(1H，m，NHCHCH(CH3)2)，2.50(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.80(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.82(3H，s，COOCH3)，4.27(2H，s，2-CH2N)，5.15(1H，m，NHCHCH(CH3)2)，6.24(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.28(4H，ddd，NCH(C6H4Cl)2)，7.36(4H，ddd，NCH(C6H4Cl)2)，7.50(4H，ddd，NCH(C6H4Cl)2)，7.50(1H，ddd，H6)，7.76(1H，ddd，H7)，7.83(1H，dd，H5)和7.89ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH318.5，19.0，58.4；CH251.7，51.7，53.4，53.4，65.1；CH31.5，52.2，74.7，120.5，125.8，128.7，128.7，128.7，128.7，128.7，129.2，129.2，129.2，129.2，132.7；C113.8，132.8，132.8，141.0，141.0，150.1，159.1，～163.1，173.1；[α]D25℃-19.6°(c＝0.42，MeOH)。實(shí)施例32-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)、2(S)-(+)-纈氨酰胺鹽酸鹽(98mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，所得漿液在氬氣下102℃下加熱24小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(-)-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(77.7mg，42％)FABMSm/z577.3(MH+)；實(shí)測值C，63.25；H，5.70；Cl，12.77；N，14.15。C31H34Cl2N6O要求C，64.47；H，5.93；Cl，12.28；N，14.55；δH(CDCl3)1.07(6H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.40(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.65(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.66/3.78(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.18(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.72(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，5.70(1H，bs，CONH2)，6.43(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.99(1H，bs，CONH2)，7.27(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.30(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.43(1H，ddd，H6)，7.72(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH318.8，19.6；CH251.9，51.9，53.6，53.6，65.4；CH30.0，59.6，74.9，120.8，125.9，128.5，128.9，128.9，128.9，128.9，129.1，129.1，129.1，129.1，132.9；C113.6，132.9，132.9，140.9，140.9，150.0，159.5，162.7，174.1；[α]D25℃-12.5°(c＝0.50，MeOH)。實(shí)施例4[2(S)-(-)-[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺和(-)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體1)和(+)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體2)方法12-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)、(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(94mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，所得漿液在氬氣下102℃下回流加熱24小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物首先用1％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，所得三個(gè)產(chǎn)物然后用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑在20x20cm250μ硅膠板上進(jìn)行進(jìn)一步的制備型薄層層析純化，按洗脫順序得到[2(S)-(-)-[[4-[bis(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(16.7mg，9％)FABMSm/z607.6(MH+)；HRFABMSm/z607.2343(MH+)。C32H37Cl2N6O2計(jì)算值m./z607.2355；δH(CDCl3)1.08(6H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.47(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.75(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.68(3H，s，NHOCH3)，3.65/3.76(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.24(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.24(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.39(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.25(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.31(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)，7.73(1H，dd，H5)和7.73ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH319.4/19.7，19.4/19.7，54.0；CH251.4/51.9，51.4/51.9，53.7/54.0，53.7/54.0，65.2；CH29.0，58.8/63.9，74.7，120.9，126.0，128.3，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2，133.0；C113.4，133.1，133.1，140.7，140.7，150.0，159.6，162.2；[α]D25℃-23.2°(c＝0.44，MeOH)，接著是(-)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體1)(20.2mg，9％)FABMSm/z706.4(MH+)；HRFABMSm/z706.3028(MH+)。C37H46Cl2N7O3計(jì)算值m/z706.3039；δH(CDCl3)0.80(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，0.89(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.01(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.05(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.48(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.69(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.73(3H，s，NHOCH3)，3.71/3.79(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.03(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.73(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.23(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.24(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.32(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.42(1H，ddd，H6)，7.71(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H5)和8.03ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH318.5/18.8，19.3/19.5，56.7；CH251.6，51.6，53.7，53.7，65.2；CH30.1/30.7，60.1/64.4，74.8，120.6，126.9，128.7，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，133.0；C113.4，132.9，132.9，140.9，140.9，150.1，159.4，162.3，172.2；[α]D25℃-37.6°(c＝0.55，MeOH)，最后(+)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-甲氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體2)(44.2mg，19％)FABMSm/z706.4(MH+)；HRFABMSm/z706.3026(MH+)。C37H46Cl2N7O3計(jì)算值m/z706.3039；δH(CDCl3)0.96(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，0.92(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.01(6H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.45(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.68(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.52(3H，s，NHOCH3)，3.66/3.88(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.12(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.69(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.38(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.23(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.31(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.38(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)，7.72(1H，dd，H5)和7.79ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH318.6/18.8，19.5，56.9；CH251.5，51.5，53.6，53.6，65.3；CH30.2/30.9，60.3/64.0，74.7，126.0，127.0，128.5，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2，132.9；C113.4，133.8，133.8，140.8，140.8，149.9，159.5，162.4，172.6；[α]D25℃+18.7°(c＝0.53，MeOH)。方法2將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)、(S)-(+)-氨基-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(47mg，0.32mmol)和三乙胺(97.6mg，0.134mL，0.96mmol)加入到無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，所得漿液在氬氣下102℃下回流加熱24小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑在20x20cm250μ硅膠板上進(jìn)行制備型薄層層析純化，得到[2(S)-(-)-[[4-[bis(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-甲氧基-3-甲基丁酰胺(42.1mg，22％)。實(shí)施例5[2(S)-(-)-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-乙氧基-3-甲基-(2S)-丁酰胺和(-)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體1)和(+)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體2)將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(160mg，0.32mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)、(S)-(+)-氨基-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺(103mg，0.64mmol)和三乙胺(195.2mg，0.268mL，1.92mmol)加入到無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中，所得漿液在氬氣下102℃下加熱24小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物吸收到二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑在20x20cm250μ硅膠板上進(jìn)行制備型薄層層析純化，得到[2(S)-(-)-[[4-[bis(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-N-乙氧基-3-甲基丁酰胺(45.2mg，23％)FABMSm/z621.8(MH+)；HRFABMSm/z621.2523(MH+)。C33H39Cl2N6O2計(jì)算值m/z621.2512；δH(CDCl3)1.04(6H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.23(3H，dd，NHOCH2CH3)，2.44(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.71(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.64/3.74(2H，AB系統(tǒng)，2CH2N)，3.92(3H，m，NHOCH2CH3)，4.21(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.28(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，6.48(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.23(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.29(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.33(1H，ddd，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.68(1H，dd，H5)和7.72ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH313.7，19.4，19.7；CH265.3，51.5，51.5，53.9，53.9，71.7；CH29.1，58.8，74.8，121.0，125.9，128.5，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2，133.0；C113.4，132.9，132.9，140.8，140.8，149.8，159.6，1262.2；[α]D25℃-43.6°(c＝0.52，MeOH)，接著是(-)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體1)(17.8mg，8％)FABMSm/z720.8(MH+)；HRFABMSm/z720.3207(MH+)。C38H48Cl2N7O3計(jì)算值m/z720.3196；δH(CDCl3)0.78(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，0.87(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，0.97(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.01(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.23/1.24(3H，dd，NHOCH2CH3)，2.43(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.67(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.69/3.77(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，3.92(2H，m，NHOCH2CH3)，4.03(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，4.20(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.74(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，6.32(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.20(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.31(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.40(1H，ddd，H6)，7.69(1H，ddd，H7)，7.74(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH313.5，18.6/18.9，19.3/19.5；CH251.6，51.6，53.7，53.7，65.3，72.3；CH28.9/29.4/30.2/30.7，56.8/60.1，74.8，120.7，126.0，128.6，128.9，128.9，128.9，128.9，129.2，129.2，129.2，129.2；C113.4，132.8，132.8，141.0，141.0，150.1，159.5，162.3，172.3；[α]D25℃-33.1°(c＝0.53，MeOH)，最后是(+)-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-4-喹唑啉基]氨基]-[2-[N-乙氧基-3-甲基丁酰胺基]]-3-甲基-丁酰胺(異構(gòu)體2)(25.1mg，11％)FABMSm/z720.7(MH+)；HRFABMSm/z720.3204(MH+)。C38H48Cl2N7O3計(jì)算值m/z720.3196；δH(CDCl3)0.92(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，0.95(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，0.98(6H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.42(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.67(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.63(2H，AB系統(tǒng)，m，2-CH2N)，3.82(2H，m，NHOCH2CH3)，4.10(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，4.19(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.67(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.38(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.22(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.30(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.39(1H，ddd，H6)，7.67(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H5)和7.80ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH313.3，18.5/18.9，19.5；CH251.5，51.5，53.6，53.6，65.3，71.9；CH29.4/29.9/30.7，57.0/60.4，74.8，120.8，126.0，128.5，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，132.9；C113.4，132.9，132.9，140.8，150.0，159.6，168.5，172.7；[α]D25℃+14.6°(c＝0.45，MeOH)。實(shí)施例63-甲基-2(S)-(-)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酰胺將2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(500mg，1.71mmol)(按以上制備實(shí)施例12所述制備)、1-N-苯基哌嗪(277.1mg，1.71mmol)和無水碳酸鉀(259.6mg，1.88mmol)加入到無水乙腈(50mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用3％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到3-甲基-2(S)-(-)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酰胺(536mg，75％)FABMSm/z419.2(MH+)；HRFABMSm/z419.2561(MH+)。C24H31N6O計(jì)算值m/z419.2559；δH(CDCl3)1.04(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，1.06(3H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.38(1H，m，NHCHCH(CH3)2)，2.63(1H，bs，NH)，2.78(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.20(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.70/3.80(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.73(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，5.97(1H，bs，CONH2)，6.68(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，6.83(1H，dd，NC6H5)，6.92(2H，d，NC6H5)，7.12(1H，bs，CONH2)，7.24(2H，dd，NC6H5)，7.39(1H，ddd，H6)，7.69(1H，ddd，H7)和7.81ppm(2H，dd，H5和H8)；δC(CDCl3)CH318.9，19.5；CH249.1，49.1，53.4，53.4，65.6；CH30.0，59.8，116.1，116.1，119.8，121.0，125.9，128.4，129.2，129.2，132.9；C113.6，149.9，151.3，159.6，162.6，174.5；[α]D25℃-11.3°(c＝0.51，MeOH)。實(shí)施例72(S)-(-)-[2-(4-芐基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺將2(S)-(-)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3-甲基丁酰胺(500mg，1.71mmol)(按以上制備實(shí)施例9所述制備)、1-N-芐基哌嗪(301mg，0.297mL，1.71mmol)和無水碳酸鉀(259.6mg，1.88mmol)加入到無水乙腈(50mL)中，所得混合物在氬氣下80℃下加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到3-甲基-2(S)-(-)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酰胺(517.1mg，70％)FABMSm/z433.3(MH+)；HRFABMSm/z433.2720(MH+)。C25H33N6O計(jì)算值m/z433.2716；δH(CDCl3)1.07(6H，d，NHCHCH(CH3)2)，2.42(1H，m，NHCHCH(CH3)2)，2.49(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.67(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.49(2H，s，NCH2C6H5)，3.67/3.77(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.74(1H，dd，NHCHCH(CH3)2)，5.73(1H，bs，CONH2)，6.50(1H，d，NHCHCH(CH3)2)，7.24(2H，m，NCH2C6H5)，7.29(3H，m，NCH2C6H5)，7.39(1H，ddd，H6)，7.68(1H，ddd，H7)和7.77ppm(2H，dd，H5和H8)；δC(CDCl3)CH319.0，19.5；CH253.2，53.2，53.2，53.2，63.2，65.4；CH30.1，59.7，120.9，125.8，127.1，128.3，128.3，128.4，129.3，129.3132.8；CH113.6，138.0，150.0，159.5，162.8，174.3；[α]D25℃-9.8°(c＝0.50，MeOH)。實(shí)施例8(-)-3(R)-甲基-2(S)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-戊酰胺將(-)-2(S)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(500mg，1.63mmol)(按以上制備實(shí)施例13所述制備)、1-N-苯基哌嗪(264.4mg，0.249mL，1.63mmol)和無水碳酸鉀(247.8mg，1.8mmol)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用1-2％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到(-)-3(R)-甲基-2(S)-[2-(4-苯基哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]戊酰胺(414mg，59％)FABMSm/z433.3(MH+)；HRFABMSm/z433.2721(MH+)。C25H33N6O計(jì)算值m/z433.2716；δH(CDCl3)0.89(3H，t，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，1.02(3H，d，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，1.24(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，1.64(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，2.08(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，2.31(2H，bs，CONH2)，2.77(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.23(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.71/3.82(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.98(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，5.78(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，6.86(1H，m，NC6H5)，6.92(2H，d，NC6H5)，7.23(2H，d，NC6H5)，7.40(1H，ddd，H6)，7.69(1H，ddd，H7)，7.77(1H，dd，H5)和7.84ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH310.8，15.6；CH225.3，48.7，48.7，53.3，53.3，65.6；CH36.2，57.7，116.1，116.1，120.0，121.2，126.0，127.9，129.2，129.2，132.9；C113.7，149.7，151.2，159.8，162.2，175.0；[α]D25℃-13.3°(c＝0.51，MeOH)。實(shí)施例9(-)-2(S)-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺將(-)-2(S)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(500mg，1.63mmol)(按以上制備實(shí)施例13所述制備)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(523.6mg，1.63mmol)(按以上制備實(shí)施例1所述制備)和無水碳酸鉀(247.8mg，1.8mmol)加入到無水乙腈(50mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下加熱18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)至干。殘余物用1％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到(-)-2(S)-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-甲基戊酰胺(621.4mg，64％)ESMSm/z591.1(MH+)；HRFABMSm/z591.2401(MH+)。C32H37Cl2N6O計(jì)算值m/z591.2406；δH(CDCl3)0.88(3H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，1.02(3H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，1.27(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，1.66(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，2.17(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，2.40(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.64(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.69/3.76(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.18(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.80(1H，m，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，5.31(1H，bs，CONH2)，5.79(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)，6.53(1H，bs，CONH2)，7.06-7.37(8H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.40(1H，m，H6)，7.69(1H，m，H7)，7.69(1H，dd，H5)和7.77ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH311.1，15.7；CH225.4，51.8，51.8，53.6，53.6，65.4；CH36.0，58.4，74.8，120.9，125.9，128.4，128.9，128.9，128.9，128.9，129.1，129.1，129.1，129.1，132.9；C113.6，132.9，132.9，140.9，140.9，149.9，159.4，162.6；[α]D25℃-12.6°(c＝0.52，MeOH)。實(shí)施例102-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基戊酸酰胺可在與實(shí)施例9所述條件實(shí)質(zhì)上相同的條件下，使(+)-2(S)-(2-氯甲基喹唑啉-4-基氨基)-3(R)-4-甲基戊酰胺(按以上制備實(shí)施例13所述制備)、1-(4，4’-二氯二苯甲基)哌嗪(按以上制備實(shí)施例1所述制備)和無水碳酸鉀反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例11(+)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(異構(gòu)體1)和(-)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(異構(gòu)體2)將N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(283.8mg，0.864mmol)(按以上制備實(shí)施例24步驟C所述制備)、4-三氟甲氧基二苯甲基氯(510.3mg，1.73mmol)(按以上制備實(shí)施例5所述制備)、無水碳酸鉀(119.4mg，0.864mmol)和無水碘化鉀(143mg，0.864mmol)加入到無水乙腈(4mL)中，所得混合物在25℃下攪拌41小時(shí)。將混合物過濾，固形物用無水乙腈(2x20mL)洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到(±)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(167.4mg，33％)。將該外消旋物(165mg)用己烷∶異丙醇∶二乙胺90∶10∶0.2在AD柱上進(jìn)行手性HPLC，按洗脫順序得到(+)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(異構(gòu)體1)(71.7mg，14％)FABMSm/z579.4(MH+)；HRFABMSm/z579.3066(MH+)。C32H38F3N6O計(jì)算值m/z579.3059；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.36NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.47(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.57(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.77(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.73(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.26(1H，s，NCH(C6H5)(C6H4OCF3))，7.10(2H，d，C6H4OCF3)，7.19(1H，dd，C6H5)，7.27(2H，dd，C6H5)，7.38(1H，ddd，H6)，7.40(2H，d，C6H4OCF3)，7.44(2H，d，C6H5)，7.56(1H，dd，H5)，7.65(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H8)和8.63ppm(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)；δC(CDCl3)CH345.6，45.6；CH224.7，42.5，51.9，51.9，53.8，53.8，59.9，65.4；CH75.6，120.9，120.9，120.9，125.2，127.1，128.0，128.0，128.3，128.6，128.6，129.2，129.2，132.0；C114.1，114.1，141.8，142.4，148.0，149.9，159.8，163.5；[α]D25℃+6.3°(c＝0.34，MeOH)和(-)-N，N-二甲基-N′-[2-{4-[苯基-(4-三氟甲氧基苯基)甲基]-哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(異構(gòu)體2)(70.6mg，14％)FABMSm/z579.4(MH+)；HRFABMSm/z579.3066(MH+)。C32H38F3N6O計(jì)算值m/z579.3059；δH(CDCl3)1.84(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.36NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.49(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.59(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.77(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.73(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，2，2-CH2N)，4.26(1H，s，NCH(C6H5)(C6H4OCF3))，7.10(2H，d，C6H4OCF3)，7.19(1H，dd，C6H5)，7.27(2H，dd，C6H5)，7.38(1H，ddd，H6)，7.39(2H，d，C6H4OCF3)，7.43(2H，d，C6H5)，7.56(1H，dd，H5)，7.64(1H，ddd，H7)，7.78(1H，dd，H8)和8.63ppm(1H，bs，NHCHCH(CH3)CH2CH3)；δC(CDCl3)CH345.5，45.5；CH224.7，42.5，51.9，51.9，53.8，53.8，59.9，65.4；CH75.6，120.9，120.9，120.9，125.2，127.1，128.0，128.0，128.3，128.6，128.6，129.2，129.2，132.0；C114.1，114.1，141.8，142.4，148.0，149.9，159.8，163.5；[α]D25℃-8.3°(c＝0.32，MeOH)。發(fā)現(xiàn)異構(gòu)體1和2按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“B”，按增殖測定(MB468)其EC50值等級(jí)為“A”。(參見下文關(guān)于測定的描述)。實(shí)施例12(+)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(異構(gòu)體1)和(-)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(異構(gòu)體2)將N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(334mg，1.02mmol)(按以上制備實(shí)施例24步驟C所述制備)溶于無水乙腈(4mL)中，加入5-溴-2-[氯-(3，5-二氯苯基)甲基]吡啶(530.2mg，1.52mmol)(按以上制備實(shí)施例4步驟D所述制備)(溶于無水乙腈(6mL)中)。加入無水碳酸鉀(154.8mg，1.12mmol)和無水碘化鉀(169.2mg，1.02mmol)，所得混合物在25℃下攪拌44小時(shí)。將混合物過濾，固形物用無水乙腈和二氯甲烷洗滌。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用4％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到(±)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(295.6mg，45％)FABMSm/z642.1(MH+)。將該外消旋物(395.6mg)用己烷∶異丙醇∶二乙胺95∶5∶0.2在AD柱上進(jìn)行手性HPLC，按洗脫順序得到(+)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(異構(gòu)體1)(142.5mg)FABMSm/z642.1(MH+)；HRFABMSm/z643.1530(同位素MH+)。C31H36BrCl2N6計(jì)算值m/z643.1541；δH(CDCl3)1.83(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.36(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.50(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.57(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.77(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.73(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.36(1H，s，NCH(C5H3BrN)(C6H3Cl2))，7.18(1H，dd，C6H3Cl2)，7.35(2H，d，C6H3Cl2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.41(1H，dd，C5H3BrN)，7.56(1H，d，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，7.76(1H，dd，C5H3BrN)，8.56(1H，d，C5H3BrN)和8.62ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH345.5，45.5；CH224.7，42.5，51.8，51.8，53.4，53.4，59.8，65.2；CH76.4，121.0，123.7，125.3，126.7，126.7，127.7，128.3，132.1，139.6，150.6；C114.1，119.4，135.1，135.1，144.3，149.8，159.4，159.8，163.3；[α]D25℃+4.9°(c＝0.33，MeOH)和(-)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(異構(gòu)體2)(148.4mg)FABMSm/z642.1(MH+)；HRFABMSm/z643.1530(同位素MH+)。C31H36BrCl2N6計(jì)算值m/z643.1541；δH(CDCl3)1.83(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.37(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.50(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.78(4H，m，N(CH2CH2)N)，3.73(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.36(1H，s，NCH(C5H3BrN)(C6H3Cl2))，7.17(1H，dd，C6H3Cl2)，7.33(2H，d，C6H3Cl2)，7.37(1H，ddd，H6)，7.42(1H，dd，C5H3BrN)，7.55(1H，d，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，7.77(1H，dd，C5H3BrN)，8.56(1H，d，C5H3BrN)和8.64ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH345.6，45.6；CH224.7，42.5，51.8，51.8，53.4，53.4，59.9，65.2；CH76.4，120.9，123.7，125.3，126.7，126.7，127.7，128.3，132.1，139.6，150.6；C114.1，119.4，135.1，135.1，144.3，149.8，159.4，159.9，163.3；[α]D25℃-2.7°(c＝0.31，MeOH)和(±)-N′-(2-{4-[(5-溴吡啶-2-基)-(3，5-二氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基)-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(80mg)。實(shí)施例13(+)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(異構(gòu)體1)和(-)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(異構(gòu)體2)將N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(200mg，0.61mmol)(按以上制備實(shí)施例24步驟C所述制備)和三乙胺(0.255mL，1.83mmol)溶于無水二氯甲烷(2mL)，加入3-溴-8，11-二氯-6，11-二氫[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶(312.2mg，0.91mmol)(按1998年2月17日的美國專利5,719,148中的制備實(shí)施例40所述從醇制備)(溶于無水二氯甲烷(5mL)中)。將混合物在25℃下攪拌20小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。將殘余物吸收到二氯甲烷(10mL)中，加入10％濃氫氧化銨的甲醇(10mL)溶液。將混合物蒸發(fā)至干，殘余物用6％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(60x2.5cm)層析分離，得到(±)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(260mg，67％)FABMSm/z634.2(MH+)。將該外消旋物(255mg)用己烷∶異丙醇∶二乙胺90∶10∶0.2在AD柱上進(jìn)行手性HPLC，按洗脫順序得到(+)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(118.4mg，46％)FABMSm/z634.3(MH+)；HRFABMSm/z636.2051(MH+同位素峰)。C32H38BrClN7計(jì)算值m/z636.2042；δH(CDCl3)1.81(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.32(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.70(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.70(2H，s，2-CH2N)，4.34(1H，s，H11”’)，7.06(2H，m，H7”’和H9”’)，7.18(1H，d，H5)，7.36(1H，ddd，H6)，7.54(1H，d，H9”’)，7.54(1H，d，H4”’)，7.64(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，8.34(1H，d，H2”’)和8.64ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH345.5，45.5；CH224.6，30.3，30.7，42.5，51.7，51.7，53.7，53.7，59.9，65.3；CH79.4，120.9，125.2，126.1，128.3，130.5，132.1，132.5，141.0，146.9；C114.1，119.7，133.8，136.2，136.8，140.7，149.8，157.0，159.8，163.5；[α]D25℃+14.1°(c＝0.39，MeOH)和(-)-N′-{2-[4-(3-溴-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(124.5mg，49％)FABMSm/z634.3(MH+)；HRFABMSm/z636.2051(MH+同位素峰)。C32H38BrClN7計(jì)算值m/z636.2042；δH(CDCl3)1.83(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.34(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.58(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.70(2H，s，2-CH2N)，3.73(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，4.34(1H，s，H11”’)，7.06(2H，m，H7”’和H9”’)，7.18(1H，d，H5)，7.36(1H，ddd，H6)，7.54(1H，d，H9”’)，7.54(1H，d，H4”’)，7.63(1H，ddd，H7)，7.76(1H，dd，H8)，8.34(1H，d，H2”’)和8.63ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH345.5，45.5；CH224.6，30.3，30.7，42.5，51.7，51.7，53.7，53.7，59.8，65.3；CH79.4，120.9，125.2，126.1，128.2，130.5，132.1，132.5，141.0，146.9；C114.1，119.7，133.8，136.2，136.8，140.7，149.8，156.9，159.8，163.5；[α]D25℃-12.7°(c＝0.38，MeOH)。實(shí)施例14N′-{2-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺將N，N-二甲基-N′-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基)丙-1，3-二胺(200mg，0.61mmol)(按以上制備實(shí)施例24步驟C所述制備)和三乙胺(0.255mL，1.83mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)中，加入5-氯-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯(5-氯二苯并環(huán)庚烷)(209mg，0.91mmol)。將混合物在25℃下攪拌20小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到N′-{2-[4-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)哌嗪-1-基甲基]喹唑啉-4-基}-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(216.1mg，68％)FABMSm/z521.4(MH+)；HRFABMSm/z521.3392(MH+)。C33H41N6計(jì)算值m/z521.3393；δH(CDCl3)1.93(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.40(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.43(6H，s，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.70(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.77(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，m，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)，3.75(2H，s，2-CH2N)，4.00(1H，s，H11”’)，7.00-7.20(8H，m，Ar-H)，7.38(1H，ddd，H6)，7.64(1H，ddd，H7)，7.74(1H，dd，H5)，7.77(1H，dd，H8)和8.57ppm(1H，bs，NHCH2CH2CH2N(CH3)2)；δC(CDCl3)CH344.9，44.9；CH224.4，31.8，31.8，41.2，51.7，51.7，53.8，53.8，58.7，65.0；CH79.1，121.4，125.4，125.4，125.4，127.6，127.6，128.1，130.7，130.7，130.8，130.8，132.2；C114.0，139.4，139.4，139.7，139.7，149.7，159.8，162.9。實(shí)施例15N1-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-2(S)-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-4-喹唑啉基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺將N′-[2-{4-芐基-2(S)-(+)-異丁基哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺(137.8mg，0.29mmol)(按以上制備實(shí)施例25步驟C所述制備)(20mg，0.052mmol)、雙-(4-氯苯基)甲基氯[按以下文獻(xiàn)所述制備S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)](28.3mg，0.104mmol)、無水碳酸鉀(7.2mg，0.052mmol)和無水碘化鉀(8.6mg，0.052mmol)加入到無水乙腈(2mL)和無水二氯甲烷(0.5mL)中，所得混合物在25℃下攪拌165小時(shí)。將混合物過濾，固形物用無水乙腈和二氯甲烷漂洗。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用30％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫劑在250硅膠板(20x20cm)上進(jìn)行制備型薄層層析純化，得到N1-[2-[[4-[雙-(4-氯苯基)甲基]-2(S)-(2-甲基丙基)-1-哌嗪基]甲基]-4-喹唑啉基)-N3，N3-二甲基-1，3-丙二胺(2mg，6％)ESMSm/z619.4(MH+)。實(shí)施例16[3-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氧基)丙基]二甲胺將二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺(140mg，0.425mmol)(按以上制備實(shí)施例26步驟B所述制備)、雙-(4-氯苯基)甲基氯[按以下文獻(xiàn)所述制備S.Younes，G.Baziard-Mouysset，G.deSaqui-Sannes，J.L.Stigliani，M.Payard，R.Bonnafous和J.Tisne-Versailles，Eur.J.Med.Chem.，28，943-948(1993)](231mg，0.85mmol)、無水碳酸鉀(58.7mg，0.425mmol)和無水碘化鉀(70.5mg，0.425mmol)加入到無水乙腈(4mL)中，所得混合物在25℃下攪拌20小時(shí)。將混合物過濾，固形物用無水乙腈漂洗。將合并的濾液蒸發(fā)至干，殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到[3-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氧基)丙基]二甲胺(34.6mg)和未反應(yīng)的二甲基-[3-(2-哌嗪-1-基甲基喹唑啉-4-基氧基)丙基]胺(79.2mg，33％)。后者如上所述只用45小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間再循環(huán)反應(yīng)，得到[3-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氧基)丙基]二甲胺的總得率為92.9mg，57％。FABMSm/z564.3(MH+)；HRFABMSm/z564.2288(MH+)。C31H36Cl2N5O計(jì)算值m/z564.2297；δH(CDCl3)2.07(2H，dt，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.29(6H，s，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.46(4H，bs，NCH2CH2N)，2.54(2H，dd，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.73(4H，bs，NCH2CH2N)，3.84(2H，s，2-CH2N)，4.21(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.62(2H，dd，OCH2CH2CH2N(CH3)2)，7.23(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.30(4H，d，NCH(C6H4Cl)2)，7.50(1H，ddd，H6)，7.78(1H，ddd，H7)，7.91(1H，dd，H5)和8.13ppm(1H，dd，H8)；δC(CDCl3)CH345.5，45.5；CH227.0，51.8，51.8，53.6，53.6，56.5，65.0，65.3；CH74.8，123.4，126.5，127.7，128.8，128.8，128.8，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，133.4；C115.2，132.8，132.8，141.0，141.0，151.3，162.7，166.7。發(fā)現(xiàn)該化合物按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“D”，按增殖測定其EC50值等級(jí)為“D”。(參見下文關(guān)于測定的描述)。實(shí)施例173-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯與醛/酮文庫的反應(yīng)見表將3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0279mmol)(按以上制備實(shí)施例21所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到四個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。然后將每種醛R1CHO和每種酮(R2COR3)各自在THF(0.1mL，0.1mmol)中的1M儲(chǔ)備溶液分別加入到每管中。向每管加入三乙酰氧基硼氫化鈉(18mg，0.0865mmol)，然后再加入THF(0.5mL)。將Miniblocks密封，25℃下振搖20小時(shí)。向每管中加入甲醇(0.5mL)。向每管中加入MP-TsOH樹脂(～0.12g)，各Miniblock在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用甲醇洗滌樹脂三次，每次振搖5分鐘，以除去未反應(yīng)試劑。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，在25℃下再振搖各Miniblock20分鐘。收集甲醇濾液，將樹脂再與氨的甲醇溶液(2N，2mL)振搖。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，任何純度＜70％的樣品通過制備型LCMS作進(jìn)一步純化。下表列出所制備的純度＞70％的化合物。實(shí)施例17-1至17-96實(shí)施例183-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯與酸文庫的反應(yīng)見表將3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例21所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到三個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向每管加入PS-EDC樹脂(41mg，0.0583mmol)，然后加入HOBT于THF中的儲(chǔ)備溶液(0.5mL，0.0350mmol)。將每種酸(0.03mL，0.0303mmol)的1M儲(chǔ)備溶液分別加入到每管中，將Miniblocks密封，25℃下振搖21小時(shí)。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.1398mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用THF(2x1mL)洗滌樹脂，每次振搖5分鐘。將每管的各濾液合并，在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS評(píng)估，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例18-1至18-72實(shí)施例193-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯與磺酰氯文庫的反應(yīng)見表將3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例21所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到三個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向所有的管中加入PS-DIEA樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入每種磺酰氯(R5SO2Cl)(1.5當(dāng)量，0.0350mmol)于THF中的1M溶液。向每管再加入THF(0.5mL)，將Miniblocks密封，在25℃下振搖22小時(shí)。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.14mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用THF(2x1mL)洗滌樹脂。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS評(píng)估，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例19-1至19-76實(shí)施例203-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯與異氰酸酯文庫的反應(yīng)見表將3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例21所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到三個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向每管加入每種異氰酸酯(R6NCO)于THF(0.05mL，0.0466mmol)的1M儲(chǔ)備溶液。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.14mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖18小時(shí)。將各block排放到MP-TsOH樹脂(4當(dāng)量，0.0932mmol)上，用THF洗滌PS-Trisamine樹脂。將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)，然后排掉液體，樹脂用二氯甲烷洗滌，棄去濾液。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。收集甲醇濾液，將樹脂再與氨的甲醇溶液(2N，2mL)振搖。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例20-1至20-50實(shí)施例212(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺與醛/酮文庫的反應(yīng)見表將2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0277mmol)(按以上制備實(shí)施例22所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到五個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。然后將每種醛R1CHO和每種酮(R2COR3)各自在THF(0.1mL，0.0997mmol)中的1M儲(chǔ)備溶液分別加入到每個(gè)管中。向每個(gè)管加入三乙酰氧基硼氫化鈉(18mg，0.0859mmol)，然后再加入THF(0.5mL)。將Miniblocks密封，25℃下振搖20小時(shí)。向每管加入甲醇(0.5mL)和MP-TsOH樹脂(～0.12g)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用甲醇洗滌樹脂三次，每次振搖5分鐘，以除去未反應(yīng)試劑。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，將Miniblocks在25℃下再振搖20分鐘。收集甲醇濾液，如上所述將樹脂再與氨的甲醇溶液(2N，2mL)振搖。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，任何純度＜70％的樣品通過制備型LCMS作進(jìn)一步純化。下表列出所制備的純度＞70％的化合物。實(shí)施例21-1至21-97實(shí)施例222(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺與酸文庫的反應(yīng)見表將2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例22所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到三個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向每個(gè)管加入PS-EDC樹脂(41mg，0.0583mmol)，然后加入HOBT于THF中的儲(chǔ)備溶液(0.5mL，0.0350mmol)。將每種酸(R4COOH)(0.03mL，0.0303mmol)的1M儲(chǔ)備溶液分別加入到每管中，將Miniblocks密封，25℃下振搖21小時(shí)。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.14mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用THF(2x1mL)洗滌樹脂，每次振搖5分鐘。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS評(píng)估，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例22-1至22-71實(shí)施例232(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺與磺酰氯文庫的反應(yīng)見表將3-甲基-2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]丁酸甲酯(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例22所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到四個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向所有的管中加入PS-DIEA樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入每種磺酰氯(R5SO2Cl)(1.5當(dāng)量，0.0350mmol)于THF中的1M溶液。向每管再加入THF(0.5mL)，將Miniblocks密封，在25℃下振搖22小時(shí)。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.14mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用THF(2x1mL)洗滌樹脂，每次振搖5分鐘。將每管的各濾液合并，在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS評(píng)估，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例23-1至23-77實(shí)施例242(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺與異氰酸酯文庫的反應(yīng)見表將2(S)-(-)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例22所述制備)于THF中的儲(chǔ)備溶液加入到三個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向每管加入每種異氰酸酯(R6NCO)于THF(0.05mL，0.0466mmol)的1M儲(chǔ)備溶液。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.14mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖18小時(shí)。將各block排放到MP-TsOH樹脂(4當(dāng)量，0.0932mmol)上，用THF洗滌PS-Trisamine樹脂。將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)，然后排掉液體，樹脂用二氯甲烷洗滌，棄去濾液。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。收集甲醇濾液，將樹脂再與氨的甲醇溶液(2N，2mL)振搖。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例24-1至24-49實(shí)施例25N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺與醛/酮文庫的反應(yīng)見表將N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0273mmol)(按以上制備實(shí)施例24所述制備)于DCE中的儲(chǔ)備溶液加入到四個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。然后將每種醛R1CHO和每種酮(R2COR3)各自于THF(0.1mL，0.0983mmol)中的1M儲(chǔ)備溶液分別加入到每個(gè)管中。向每個(gè)管加入三乙酰氧基硼氫化鈉(18mg，0.0846mmol)，然后再加入DCE(0.5mL)。將Miniblocks密封，25℃下振搖20小時(shí)。向每個(gè)管中加入甲醇(0.5mL)。向每個(gè)管中加入MP-TsOH樹脂(～0.12g)，將各Miniblock在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用甲醇洗滌樹脂三次，每次振搖5分鐘，以除去未反應(yīng)試劑。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，將Miniblocks在25℃下再振搖20分鐘。收集甲醇濾液，將樹脂再與氨的甲醇溶液(2N，2mL)振搖。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，任何純度＜70％的樣品通過制備型LCMS作進(jìn)一步純化。下表列出純度＞70％的化合物。實(shí)施例25-1至25-94實(shí)施例26N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺與酸文庫的反應(yīng)見表將N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例24所述制備)于DCE中的儲(chǔ)備溶液加入到三個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向每管加入PS-EDC樹脂(41mg，0.0583mmol)，然后加入HOBT于THF(0.5mL，0.0350mmol)中的儲(chǔ)備溶液。將每種酸(R4COOH)(0.03mL，0.0303mmol)的1M儲(chǔ)備溶液分別加入到每管中，將Miniblocks密封，25℃下振搖21小時(shí)。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.1398mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用THF(2x1mL)洗滌樹脂，每次振搖5分鐘。將每管的濾液合并，在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS評(píng)估，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例26-1至26-70實(shí)施例27N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺與磺酰氯文庫的反應(yīng)見表將N，N-二甲基-N’-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例24所述制備)于乙腈中的儲(chǔ)備溶液加入到四個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向每管加入PS-DIEA樹脂(xmg，0.0699mmol)，然后加入每種磺酰氯(R5SO2Cl)(1.5當(dāng)量，0.0350mmol)于CH3CN中的1M溶液。向每管再加入乙腈(0.5mL)，將Miniblocks密封，25°下振搖22小時(shí)。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.14mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。將各管排干，用乙腈(2x1mL)洗滌樹脂，每次振搖5分鐘。將每管的濾液合并，在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS評(píng)估，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例27-1至27-75實(shí)施例28N，N-二甲基-N′-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基]丙-1，3-二胺與異氰酸酯文庫的反應(yīng)見表將2(S)-[2-(哌嗪-1-基甲基)喹唑啉-4-基氨基]-3-甲基丁酰胺(1mL，0.0233mmol)(按以上制備實(shí)施例24所述制備)于DCE中的儲(chǔ)備溶液加入到三個(gè)24管BohdanMiniblocks中的各管中。向每管加入每種異氰酸酯(R6NCO)于THF(0.05mL，0.0466mmol)的1M儲(chǔ)備溶液。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(3當(dāng)量，0.0699mmol)，然后加入PS-Trisamine樹脂(6當(dāng)量，0.14mmol)，將Miniblocks在25℃下振搖18小時(shí)。將各block排放到MP-TsOH樹脂(4當(dāng)量，0.0932mmol)上，用DCE洗滌PS-Trisamine樹脂。將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)，然后排干，用二氯甲烷洗滌樹脂，棄去濾液。向每管加入氨的甲醇溶液(2N，2mL)，將Miniblocks在25℃下振搖4小時(shí)。收集甲醇濾液，將樹脂再與氨的甲醇溶液(2N，2mL)振搖。將每管的合并濾液在Speedvac濃縮儀上過夜蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，純度＞70％的樣品在下表中列出。實(shí)施例28-1至28-48實(shí)施例292-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉與伯胺文庫的反應(yīng)見表將PS-DMAP樹脂(28mg，0.04mmol(游離伯胺)；84mg，0.12mmol(鹽酸伯胺))于無水1，4-二氧雜環(huán)己烷中的漿液引入到加熱的96孔shakerblock的每管，每管中含有無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(1ml)。向每管加入2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(1mL，0.02mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)于無水1，4-二氧雜環(huán)己烷中的儲(chǔ)備溶液。向每管加入每種伯胺(R7NH2)(30μL，0.03mmol)于THF的1M儲(chǔ)備溶液。將block密封，60℃下加熱72小時(shí)。讓block冷卻至25℃，必要時(shí)用無水1，4-二氧雜環(huán)己烷使每管中的溶劑體積達(dá)到～2ml。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(81.6mg，0.12mmol)，將block再密封，在25℃下振搖17小時(shí)。將溶劑濾出到合適的小瓶中，用THF(2mL/孔)洗滌樹脂。將合并的濾液在Speedvac濃縮儀上蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，任何純度＜70％的樣品通過制備型LCMS作進(jìn)一步純化。將各樣品分別溶于60％DMSO-乙腈(1.5mL中樣品＞16.9mg；0.8mL中樣品＜16.98mg)，各樣品取0.8mL注射到制備型HPLC上(使用PhenomenexLuna5nC-18(2)柱；60x21.2mm；5n微米；流速20mL/min；用水-乙腈-1％甲酸水溶液梯度洗脫)，收集對(duì)應(yīng)于所需分子量的產(chǎn)物+/-1mu的流分。當(dāng)樣品的數(shù)量＞0.8mL時(shí)，多次注射0.8ml以獲得更多的化合物。所制備的純度＞70％的化合物在下表中列出。使用與實(shí)施例29-1至29-26所述的程序相似的程序，也可制備實(shí)施例29-27至29-67的化合物。實(shí)施例29-1至29-67實(shí)施例302-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉與仲胺文庫的反應(yīng)見表將PS-DMAP樹脂(28mg，0.04mmol(游離伯胺)；84mg，0.12mmol(鹽酸伯胺))于無水1，4-二氧雜環(huán)己烷中的漿液引入到加熱的96孔shakerblock的每管，每管中含有無水1，4-二氧雜環(huán)己烷(1ml)。向每管加入2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(1mL，0.02mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)于無水1，4-二氧雜環(huán)己烷中的儲(chǔ)備溶液。向每管加入每種仲胺(R8NHR9)(30μL，0.03mmol)于THF的1M儲(chǔ)備溶液。將block密封，60℃下加熱72小時(shí)。讓block冷卻至25℃，必要時(shí)用無水1，4-二氧雜環(huán)己烷使每管中的溶劑體積達(dá)到～2ml。向每管加入PS-異氰酸酯樹脂(81.6mg，0.12mmol)，將block再密封，在25℃下振搖17小時(shí)。將溶劑濾出到合適的小瓶中，用THF(2mL/孔)洗滌樹脂。將合并的濾液在Speedvac濃縮儀上蒸發(fā)至干。所得樣品通過LCMS分析，任何純度＜70％的樣品通過制備型LCMS作進(jìn)一步純化。將各樣品分別溶于60％DMSO-乙腈(1mL)，各樣品取0.8mL注射到制備型HPLC上(使用PhenomenexLuna5nC-18(2)柱；60x21.2mm；5n微米；流速20mL/min；用水-乙腈-1％甲酸水溶液梯度洗脫)，收集對(duì)應(yīng)于所需分子量的產(chǎn)物+/-1mu的流分。當(dāng)樣品的數(shù)量＞0.8mL時(shí)，多次注射0.8ml以獲得更多的化合物。所制備的純度＞70％的化合物在下表中列出。使用與實(shí)施例30-1至30-30所述的程序相似的程序，也可制備實(shí)施例30-31至30-58的化合物。實(shí)施例30-1至30-58實(shí)施例312-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉與氨基醇文庫的反應(yīng)見表可將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(50mg，0.1mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)于無水乙腈(5mL)中的儲(chǔ)備溶液與無水碳酸鉀(0.1mmol)一起放入MiniblockXTSolutionPhaseSynthesizer中的每個(gè)容器中。加入每種氨基醇(0.2mmol)于無水乙腈中的1M儲(chǔ)備溶液，可將Miniblock密封，80℃下振搖24小時(shí)。將Miniblock冷卻至25℃，每個(gè)容器中的內(nèi)容物可蒸發(fā)至干，殘余物用0.5-5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠層析分離，得到下表所列的產(chǎn)物。實(shí)施例31-1至31-6實(shí)施例432(S)-(-)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酰胺將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(62.5mg，0.1mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)和2(S)-氨基-4-二甲基氨基丁酰胺(38mg，0.2mmol)(按以上制備實(shí)施例35所述制備)溶于200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下加熱22小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物用5％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(-)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酰胺(46.3mg，58％)ESMSm/z607.86(MH+)；HRFABMSm/z606.2499(MH+)。C32H38Cl2N7O計(jì)算值m/z606.2515；δH(CDCl3)2.02(2H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.27(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.43(6H，s，N(CH3)2)，2.48(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.57(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.70(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.97(1H，m，NH)，3.68/3.80(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.92(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，5.45(1H，bs，CONH2)，7.30(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.36(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.48(1H，m，H6)，7.68(1H，m，H5)，7.74(1H，m，H7)，7.86(1H，m，H8)和9.48ppm(1H，bs，CONH2)；δC(CDCl3)CH345.7，45.7；CH226.9，52.3，52.3，54.1，54.1，57.7，65.8；CH55.3，75.2，121.6，126.2，128.8，129.5，129.5，129.5，129.5，129.6，129.6，129.6，129.6，133.0；C114.5，133.2，133.2，141.3，141.3，150.3，160.0，163.5，174.9；[α]D25℃-2.68°(c＝0.50，MeOH)。發(fā)現(xiàn)該化合物按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“C”。實(shí)施例442(S)-(+)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酸乙酯將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(174.7mg，0.4mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)和2(S)-(+)-氨基-4-二甲基氨基丁酸異丁酯(142mg，0.8mmol)(按以上制備實(shí)施例31所述制備)溶于200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下加熱40小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物用3％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-4-二甲基氨基丁酸乙酯(162mg，73％)ESMSm/z635.12(MH+)；HRFABMSm/z635.2679(MH+)。C34H41Cl2N6O2計(jì)算值m/z635.2668；δH(CDCl3)1.28(3H，t，COOCH2CH3)，2.05(2H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.22(2H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，2.42(6H，s，N(CH3)2)，2.48(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.72(4H，mN(CH2CH2)N)，2.77(1H，m，NH)，3.77(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.18/4.27(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.91(1H，m，CHCH2CH2N(CH3)2)，7.27(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.37(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.48(1H，m，H6)，7.67(1H，m，H7)，7.72(1H，m，H5)，7.87(1H，m，H8)和9.41ppm(1H，bs，CONH2)；δC(CDCl3)CH314.7，45.9，45.9；CH227.4，52.2，52.2，53.8，53.8，57.4，65.6；CH55.5，75.5，121.6，125.6，128.7，129.1，129.1，129.1，129.1，129.6，129.6，129.6，129.6，132.7；C114.3，133.1，133.1，141.4，141.5，150.4，159.8，163.3，173.1；[α]D25℃+2.77°(c＝0.97，MeOH)。發(fā)現(xiàn)該化合物按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“C”。實(shí)施例452(S)-(-)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酸異丁酯將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(141.5mg，0.3mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)和2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酸異丁酯(123mg，0.6mmol)(按以上制備實(shí)施例38所述制備)溶于200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下加熱22小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物用4％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(-)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酸異丁酯(113.2mg，59％)ESMSm/z677.14(MH+)；HRFABMSm/z677.3142(MH+)。C37H47Cl2N6O2計(jì)算值m/z677.3138；δH(CDCl3)0.91(6H，d，COOCH2CH(CH3)3)，1.72(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.94(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.08(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.20(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.20(1H，m，COOCH2CH(CH3)2)，2.32(6H，s，N(CH3)2)，2.42(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.48(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.76(4H，mN(CH2CH2)N)，3.74(2H，s，COOCH2CH(CH3)2)，3.88/3.95(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.23(1H，m，NH)，4.88(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，7.28(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.37(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.47(1H，m，H6)，7.72(1H，m，H7)和7.88ppm(2H，m，H5和H8)；δC(CDCl3)CH319.5，19.5，46.0，46.0；CH223.9，30.6，52.2，52.2，53.9，53.9，60.1，65.7，71.6；CH28.2，54.4，75.2，121.7，125.6，128.8，129.1，129.1，129.1，129.1，129.6，129.6，129.6，129.6，132.7；C114.1，133.1，133.1，141.4，141.5，150.5，159.8，163.3，173.5；[α]D25℃-11.48°(c＝0.95，MeOH)。發(fā)現(xiàn)該化合物按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“D”。(參見下文有關(guān)測定的描述)。實(shí)施例462(S)-(+)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酰胺將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(234.5mg，0.5mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)和2(S)-(+)-氨基-5-二甲基氨基戊酰胺(150mg，1.0mmol)(按以上制備實(shí)施例42所述制備)溶于200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(6mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下加熱22小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物用4％-6％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-5-二甲基氨基戊酰胺(134.4mg，72％)ESMSm/z620.08(MH+)；HRFABMSm/z620.2678(MH+)。C33H40Cl2N7O計(jì)算值m/z620.2671；δH(CDCl3)1.72(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，1.89(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.11(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.30(6H，s，N(CH3)2)，2.38(2H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，2.47(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.70(4H，mN(CH2CH2)N)，3.70/3.80(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.23(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.87(1H，m，CHCH2CH2CH2N(CH3)2)，5.57(1H，m，NH)，7.28(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.34(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.48(1H，m，H6)，7.74(1H，m，H7)和7.87ppm(2H，m，H5和H8)；δC(CDCl3)CH345.9，45.9；CH224.0，30.7，52.2，52.2，54.1，54.1，60.0，65.8；CH54.4，75.2，121.8，126.0，128.8，129.2，129.2，129.2，129.2，129.5，129.5，129.5，129.5，133.1；C114.2，133.2，133.2，141.3，141.3，150.4，160.0，163.3，175.3；[α]D25℃+3.23°(c＝0.96，MeOH)。發(fā)現(xiàn)該化合物按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“D”。(參見下文有關(guān)測定的描述)。實(shí)施例472(S)-(+)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-6-二甲基氨基己酰胺將2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}-4-氯喹唑啉(200mg，0.5mmol)(按以上制備實(shí)施例8所述制備)和2(S)-(+)-氨基-6-二甲基氨基己酰胺(139.2mg，1.0mmol)(按以上制備實(shí)施例47所述制備)溶于200標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的乙醇(10mL)中，所得混合物在氮?dú)庀?0℃下加熱40小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，殘余物用6％-20％(10％濃氫氧化銨/甲醇)-二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱(30x2.5cm)層析分離，得到2(S)-(+)-2-(2-{4-[雙-(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基甲基}喹唑啉-4-基氨基)-6-二甲基氨基己酰胺(146.4mg，57％)ESMSm/z634.09(MH+)；HRFABMSm/z634.2838(MH+)。C34H42Cl2N7O計(jì)算值m/z634.2828；δH(CDCl3)1.53(4H，m，CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，1.93(1H，m，CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.08(1H，m，CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.22(6H，s，N(CH3)2)，2.29(1H，m，CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.40(1H，m，CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，2.47(4H，m，N(CH2CH2)N)，2.68(4H，mN(CH2CH2)N)，3.68/3.79(2H，AB系統(tǒng)，2-CH2N)，4.22(1H，s，NCH(C6H4Cl)2)，4.97(1H，m，CHCH2CH2CH2CH2N(CH3)2)，5.73(1H，m，CONH2)，6.77(1H，m，CONH2)，7.28(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.36(4H，m，NCH(C6H4Cl)2)，7.43(1H，m，H6)，7.72(1H，m，H7)，7.84(1H，m，H5)和7.88ppm(1H，m，H8)；δC(CDCl3)CH345.7，45.7；CH223.5，27.5，31.6，52.2，52.2，54.0，54.0，59.3，65.9，75.2；CH54.1，121.5，126.2，128.7，129.2，129.2，129.2，129.2，129.5，129.5，129.5，129.5，133.2；C114.0，133.2，133.2，141.3，141.3，150.3，159.6，163.1，175.1；[α]D25℃+2.53°(c＝1.09，MeOH)。發(fā)現(xiàn)該化合物按閃爍親近測定(SPA)其2ug/mL下％殘余T等級(jí)為“C”。(參見下文有關(guān)測定的描述)。增殖測定本測定測量小分子在具有突變p53的細(xì)胞和無p53背景的細(xì)胞中的生長抑制作用。它使用鈣熒光素AM來測量細(xì)胞存活力。收獲細(xì)胞(無p53細(xì)胞和p53突變細(xì)胞)，以5000個(gè)細(xì)胞/孔接種于96孔組織培養(yǎng)板中。細(xì)胞在生長培養(yǎng)基中的體積為100μl。然后制備各化合物的系列稀釋液(2x濃度)并轉(zhuǎn)移到該細(xì)胞板。各化合物在生長培養(yǎng)基中的體積為100μl。用細(xì)胞對(duì)化合物的這一稀釋得到化合物的1x最終稀釋液(200μL總體積)。然后將各板在37℃下溫育72小時(shí)。然后倒出培養(yǎng)基，以適當(dāng)?shù)臐舛燃尤脞}熒光素AM，將各板在暗處溫育15分鐘，進(jìn)行熒光讀數(shù)。對(duì)應(yīng)于本測定的EC50值(uM；MB468)的字母等級(jí)分配如下EC50值小于2uM的化合物分配字母“A”。EC50值從2uM至小于4uM的化合物分配字母“B”。EC50值從4uM至小于6uM的化合物分配字母“C”。EC50值為6uM或以上的化合物分配字母“D”。這些字母等級(jí)已用于以上各個(gè)數(shù)據(jù)表格中。一些示例性化合物的具體EC50值在下表2中給出。表2閃爍親近測定(SPA)腫瘤抑制蛋白p53的大多數(shù)致癌突變體因DNA結(jié)合域中的構(gòu)象變化，在生理溫度下缺乏序列特異性DNA結(jié)合活性。結(jié)合p53DNA結(jié)合域的小分子和肽能使突變p53蛋白構(gòu)象穩(wěn)定而恢復(fù)DNA結(jié)合活性(Science286，2507-2510，1999；PNAS，99，937-942，2002)。我們使用3H標(biāo)準(zhǔn)化合物(為本發(fā)明化合物#1的3H；*碳原子為所標(biāo)記的那個(gè)；結(jié)構(gòu)如下所示)標(biāo)準(zhǔn)化合物這種結(jié)合p53的放射標(biāo)記小分子和GST-p53DNA結(jié)合域(aa92-aa312)，開發(fā)出了定量篩選測定法。這個(gè)測定法基于AmershamBiosciences所開發(fā)的測量分子相互作用的閃爍親近測定(SPA)技術(shù)。簡單的說，將GST-p53、3H標(biāo)準(zhǔn)化合物和谷胱甘肽-SPA珠(bead)(AmershamBiosciences)的復(fù)合物在待篩選的新化合物存在下室溫下混合溫育1小時(shí)。在Microbeta上讀取信號(hào)。選出具有置換3H標(biāo)準(zhǔn)化合物的能力的化合物。這種分子將能使突變p53蛋白構(gòu)象穩(wěn)定而恢復(fù)DNA結(jié)合活性。以上測定法用來測定本發(fā)明化合物恢復(fù)突變p53的DNA結(jié)合活性的能力，選出的化合物的結(jié)果已在以上各個(gè)表格中給出。較低的“2ug/mL藥物下％殘余總結(jié)合”表示性能優(yōu)越。對(duì)應(yīng)于本測定的2ug/mL藥物(即本發(fā)明化合物)下％殘余總結(jié)合(T)的字母等級(jí)分配如下％殘余T值從0％至小于20％的化合物分配字母“A”。％殘余T值從20％至小于40％的化合物分配字母“B”。％殘余T值從40％至小于80％的化合物分配字母“C”。％殘余T值為80％或以上的化合物分配字母“D”。一些示例性化合物的精確的2ug/mL下％殘余T值如下所示軟瓊脂測定本方法評(píng)估細(xì)胞在黏著(此為致瘤細(xì)胞系的特征)不存在下生長的能力。在本測定中評(píng)估小分子的抗腫瘤活性，結(jié)果在表3中給出。將含有突變p53的人腫瘤DLD1細(xì)胞懸浮于含有0.3％瓊脂糖和指定濃度的小分子的生長培養(yǎng)基中。將所得溶液覆蓋到含有相同濃度小分子、用0.6％瓊脂糖固化的生長培養(yǎng)基上作為頂層。頂層固化后，將各板在37℃、5％CO2下溫育10-16天，讓細(xì)胞集落長出。溫育后，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑；噻唑藍(lán)；91mg/mL于PBS中)的溶液覆蓋瓊脂，對(duì)細(xì)胞集落進(jìn)行染色。計(jì)數(shù)細(xì)胞集落，測量生長情況和小分子的功效。表3體內(nèi)抗腫瘤研究未分期(unstaged)模型在這個(gè)模型中，在接種了腫瘤細(xì)胞后立即開始進(jìn)行治療。將5-6周齡雌性裸鼠在第1天接種上5x106DLD-1人結(jié)腸腺癌細(xì)胞，在第3天隨機(jī)化。在第4天開始對(duì)這些小鼠進(jìn)行給藥。組1-4(每組10只小鼠)連續(xù)31天每隔12小時(shí)分別口服給予載體、SCH52907410mpk、SCH52907430mpk和SCH52907450mpk。所有小鼠至少每天小心監(jiān)測一次，每個(gè)腫瘤每周測量兩次。腫瘤生長曲線(圖1)和腫瘤生長抑制(圖2)在下文顯示。分期模型在這個(gè)模型中，治療延遲至腫瘤已達(dá)到一定體積才啟動(dòng)。將5-6周齡雌性裸鼠在第1天接種上5x106DLD-1人結(jié)腸腺癌細(xì)胞，然后在第10天隨機(jī)化。在第10天開始對(duì)這些小鼠進(jìn)行給藥。組1-5(每組10只小鼠)連續(xù)26天每隔12小時(shí)分別口服給予無治療、載體、SCH52907410mpk、SCH52907430mpk和SCH52907450mpk。所有小鼠至少每天小心監(jiān)測一次，每個(gè)腫瘤每周測量兩次。腫瘤生長曲線(圖3)和腫瘤生長抑制(圖4)在下文顯示。對(duì)替莫唑胺生長抑制作用的增強(qiáng)本發(fā)明化合物能增強(qiáng)替莫唑胺的生長抑制活性，這一點(diǎn)通過這些化合物能降低替莫唑胺在各種細(xì)胞系中的IC50的這個(gè)事實(shí)得到說明。所采用的增殖測定類似于上述增殖測定，包括以下通用步驟●將替莫唑胺在完全培養(yǎng)基中稀釋2倍?！袷斋@細(xì)胞并與稀釋的替莫唑胺一起加入到每孔中。細(xì)胞濃度為完全培養(yǎng)基中5000個(gè)細(xì)胞/孔?！袢缓髮⑦m當(dāng)濃度的本發(fā)明化合物與稀釋的替莫唑胺一起加入到每孔中?！駥⒏靼逶?7℃下溫育72小時(shí)?！竦钩雠囵B(yǎng)基，加入50μL/孔的鈣熒光素AM(10uM)。然后在熒光板讀數(shù)器中對(duì)板進(jìn)行讀數(shù)。結(jié)果在下表中顯示表4上表中的數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明化合物能提高胰腺細(xì)胞對(duì)替莫唑胺的敏感性。提高的程度可如下文圖5所示進(jìn)行定量。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，可不偏離上述各實(shí)施方案寬廣的發(fā)明概念，對(duì)它們作出各種變化。因此應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明并不限于本文公開的具體實(shí)施方案，還意在涵蓋落入隨附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明精神和范圍當(dāng)中的修改方案。權(quán)利要求1.式I化合物式I或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯，其中(i)m為0-2；(ii)X為OR5或N(R6)2；(iii)R1和R2各自獨(dú)立選自氫和烷基；(iv)每個(gè)R3獨(dú)立為烷基；(v)R4選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、R7-(C＝O)-、R8-(S(O)2)-和-(C＝O)-NR9R10-，其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)上述環(huán)烷基和芳基取代基在相同碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(vi)R5和每個(gè)R6獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每個(gè)R5和R6取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述環(huán)烷基或芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)可任選與芳環(huán)稠合；其中所述R5和R6取代基的每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中當(dāng)X為N(R6)2，兩個(gè)R6原子團(tuán)可任選與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)，該雜環(huán)或雜芳環(huán)可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在相同碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(vii)R7選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述R7芳基或環(huán)烷基取代基在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(viii)R8選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述R8芳基或環(huán)烷基取代基在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)，該碳環(huán)或雜環(huán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和鹵素的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；(ix)R9選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的基團(tuán)取代；和(x)R10選自氫和烷基；但有以下條件(a)當(dāng)X為OR5時(shí)，R4和R5不同時(shí)為未取代烷基；(b)當(dāng)X為OR5時(shí)，R4不為R8-(S(O)2)-；(c)當(dāng)X為N(R6)2，其中每個(gè)R6獨(dú)立為氫或者無進(jìn)一步取代的直鏈或支鏈烷基，和R4為R8-(S(O)2)-，其中R8為可任選被取代的芳基時(shí)，所述芳基上的取代基不為烷氧基和鹵素；和(d)當(dāng)X為N(R6)2，其中兩個(gè)R6基團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成哌啶環(huán)時(shí)，R4不為R8-S(O)2-。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為N(R6)2。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1和R2均為氫。4.權(quán)利要求2的化合物，其中m為0或1。5.權(quán)利要求5的化合物，其中m為0。6.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R4選自以下取代基烷基和烯基；其中所述R4烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基-S-鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；7.權(quán)利要求6的化合物，其中每個(gè)所述R4烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、烷基-S-和芴基；其中所述芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代烷基、烷氧基、鹵素、羥基、氰基、烷基-S-、芳基-S-烷基-S(O)2-、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-、全鹵代烷基、芳基、芳氧基、芳基-炔基-和烷基-O-(C＝O)-烷基-O-；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中所述環(huán)烷基部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、羥基、氰基和烷基-O-(C＝O)-的原子團(tuán)取代；其中所述雜環(huán)基部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素、羥基、烷氧基的原子團(tuán)取代；其中所述雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、羥基烷基、雜芳基、芳基和芳基-S(O)2-的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選獨(dú)立被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述環(huán)烷基部分選自以下環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中每一個(gè)可任選被取代。9.權(quán)利要求7的化合物，其中所述雜環(huán)基部分選自以下二氫吡喃基、四氫吡喃基和哌啶基，其中每一個(gè)可任選被取代。10.權(quán)利要求7的化合物，其中所述雜芳基部分選自以下吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、其中每一個(gè)可任選被取代。11.權(quán)利要求7的化合物，其中所述芳基部分，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)、所述兩個(gè)原子團(tuán)與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基部分，選自苯基、萘基、和其中每一個(gè)可任選被取代。12.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R4選自以下取代基環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在相同碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述芳基部分和每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述R4環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代氰基、烷基、烷基-(C＝O)-、全鹵代烷基、芳基和芳基-(C＝O)-；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在相同碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選與連接它們的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)上述環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)基取代基在相鄰碳上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中芳基和芳基-(C＝O)-部分可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述環(huán)烷基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)烷基取代基，和包括在相同碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)烷基取代基，選自多環(huán)體系、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、多環(huán)烷基、其中每一個(gè)可任選被取代。15.權(quán)利要求13的化合物，其中所述雜環(huán)基取代基選自以下四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基和哌啶基，其中每一個(gè)可任選被取代。16.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R4為R7-(C＝O)-；其中R7選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述R7芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。17.權(quán)利要求16的化合物，其中R7選自以下取代基烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基；其中當(dāng)每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、烷基-S-、烷基-O-(C＝O)-、芳基、芳氧基、芳基-S-和雜芳基；其中所述雜環(huán)基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、鹵素、烷氧基和烷基-(C＝O)-，其中所述雜芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、芳基、鹵素和烷氧基；其中所述芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、烷基-S-、環(huán)烷基、烷氧基、鹵素、芳基、氰基、烷基-(C＝O)-NH-和全鹵代烷基；其中所述環(huán)烷基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、鹵素、烷氧基和芳基；其中所述芳基部分可任選被一或兩個(gè)選自以下的原子團(tuán)取代烷基、氰基、鹵素、芳基和全鹵代烷基；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基。18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述環(huán)烷基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)烷基取代基，選自多環(huán)體系、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、多環(huán)烷基、其中每一個(gè)可任選被取代。19.權(quán)利要求17的化合物，其中所述雜芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜芳基取代基，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、其中每一個(gè)可任選被取代。20.權(quán)利要求17的化合物，其中所述雜環(huán)基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜環(huán)基取代基，選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、哌啶基、其中每一個(gè)可任選被取代。21.權(quán)利要求17的化合物，其中所述芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基取代基，選自苯基、萘基、其中每一個(gè)可任選被取代。22.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R4為R8-(S(O)2)-，其中R8選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲酰基、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述R8芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和鹵素的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。23.權(quán)利要求22的化合物，其中R8選自以下取代基烷基、烯基、雜芳基和芳基；其中所述烷基和烯基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)芳基部分所取代；其中所述雜芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、雜芳基、烷基-(C＝O)-NH-和烷基-O-(C＝O)-；其中所述芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代烷基、芳基、鹵素、氰基、烷氧基、烷基-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-S(O)2-、全鹵代烷基、全鹵代烷氧基和芳氧基；其中當(dāng)每個(gè)所述芳基和雜芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；所述碳環(huán)或雜環(huán)可任選獨(dú)立地被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷基-(C＝O)-、全氟烷基-(C＝O)-和鹵素的原子團(tuán)取代；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中所述烷基和烯基取代基的所述芳基部分可任選被一或兩個(gè)選自以下的原子團(tuán)取代烷基、氰基、鹵素、芳基和全鹵代烷基。24.權(quán)利要求23的化合物，其中所述雜芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜芳基取代基，選自吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、其中每一個(gè)可任選被取代。25.權(quán)利要求23的化合物，其中所述芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基取代基，選自苯基、萘基、其中每一個(gè)可任選被取代。26.權(quán)利要求4或5的化合物，其中R4為-(C＝O)-NR9R10-；其中R9選自以下取代基烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中每個(gè)上述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的原子團(tuán)可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的基團(tuán)取代；和R10選自氫或烷基。27.權(quán)利要求26的化合物，其中R9選自以下取代基烷基、環(huán)烷基和芳基；其中所述烷基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代鹵素、烷氧基、羥基、全鹵代烷基和芳基；其中所述芳基部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、氰基、鹵素、芳基和全鹵代烷基的原子團(tuán)取代；所述環(huán)烷基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自芳基、鹵素、烷基和烷氧基的部分所取代；所述芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自鹵素、烷基、氰基、烷氧基、全鹵代烷基、硝基和芳基的部分所取代；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；和R10選自氫或烷基。28.權(quán)利要求27的化合物，其中所述環(huán)烷基取代基選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中每一個(gè)可任選被取代。29.權(quán)利要求27的化合物，其中所述芳基取代基，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基取代基，選自苯基、萘基、和其中每一個(gè)可任選被取代。30.權(quán)利要求4-21任一項(xiàng)的化合物，其中一個(gè)R6為選自氫或烷基的取代基，另一個(gè)R6選自以下取代基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基；其中每個(gè)上述另一個(gè)R6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基取代基可任選獨(dú)立地被一至四個(gè)選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基和芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)所述芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基部分可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代亞甲二氧基、烷基-S-、芳基-S-、芳基-炔基-、烷基-O-(C＝O)-烷基-O-、鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芴基、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中每個(gè)所述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。31.權(quán)利要求30的化合物，其中一個(gè)R6為選自氫或烷基的取代基，另一個(gè)R6為選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和芳基的取代基；其中所述另一個(gè)R6烷基取代基被一至四個(gè)獨(dú)立選自以下的部分所取代氨基、(烷基)2-氨基、烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-、烷基-O-NH-(C＝O)-烷基-NH-(C＝O)-、雜環(huán)基、芳基、芳氧基和雜芳基；其中每個(gè)所述雜環(huán)基、芳基和芳氧基部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自以下的原子團(tuán)取代烷基、鹵素、氰基、烷氧基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基；其中當(dāng)每個(gè)所述芳基和芳氧基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)所述另一個(gè)R6環(huán)烷基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中所述另一個(gè)R6雜環(huán)基取代基可任選被芳基烷基-取代；其中所述另一個(gè)R6芳基取代基可任選被一至四個(gè)獨(dú)立選自烷基、烷氧基、鹵素、氰基和烷基-S-的部分所取代。32.權(quán)利要求31的化合物，其中一個(gè)R6為氫，另一個(gè)R6為被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、氨基和(烷基)2-氨基的部分所取代的烷基。33.權(quán)利要求32的化合物，其中N(R6)2選自以下34.權(quán)利要求31的化合物，其中所述另一個(gè)R6烷基取代基的雜芳基部分選自以下咪唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，其中每一個(gè)可任選被取代。35.權(quán)利要求31的化合物，其中所述另一個(gè)R6烷基取代基的雜環(huán)基部分選自以下四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和吡咯烷基，其中每一個(gè)可任選被取代。36.權(quán)利要求31的化合物，其中所述另一個(gè)R6烷基取代基的芳基和芳氧基部分，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的芳基和芳氧基部分，選自苯基、苯氧基、萘基、萘氧基、其中每一個(gè)可任選被取代。37.權(quán)利要求4-21任一項(xiàng)的化合物，其中N(R6)2的兩個(gè)R6基團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)，該雜環(huán)或雜芳環(huán)可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述芳基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述烷基、烯基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基和雜環(huán)基取代基可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)選自以下的部分所取代鹵素、烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、芳基烷基-、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、甲?；?、-C≡N、烷基-(C＝O)-、芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-、烷基-NH-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、芳基-NH-(C＝O)-、芳基-[(烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、烷基氨基、(烷基)2-氨基、烷基-(C＝O)-NH-、烷基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-(C＝O)-NH-、芳基-(C＝O)-[(烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-NH-、(烷基)2-N-(C＝O)-NH-、烷基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(烷基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-HN-(C＝O)-NH-、(芳基)2-N-(C＝O)-NH-、芳基-HN-(C＝O)-[(烷基)-N]-、(芳基)2-N-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-O-(C＝O)-NH-、烷基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、芳基-O-(C＝O)-NH-、芳基-O-(C＝O)-[(烷基)-N]-、烷基-S(O)2NH-、芳基-S(O)2NH-、烷基-S(O)2-、芳基-S(O)2-、芳基-S-、羥基、烷氧基、全鹵代烷氧基、芳氧基、烷基-(C＝O)-O-、芳基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、烷基-HN-(C＝O)-O-、(烷基)2-N-(C＝O)-O-、芳基-HN-(C＝O)-O-和(芳基)2-N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基部分在相同碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)可任選與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個(gè)上述含有芳基基團(tuán)的部分可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、鹵素、烷氧基、氰基、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代。38.權(quán)利要求37的化合物，其中N(R6)2的兩個(gè)R6基團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)或雜芳環(huán)，該雜環(huán)或雜芳環(huán)可任選獨(dú)立地被一至兩個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、烷基、羥基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-(C＝O)-、雜環(huán)基-(C＝O)-、雜芳基-(C＝O)-、芳基烷基-O-(C＝O)-、(烷基)2-N-(C＝O)-、(烷基)2-氨基、H2N-(C＝O)-、烷基-O-(C＝O)-和烷基-(C＝O)-；其中當(dāng)所述N(R6)2所形成的所述雜環(huán)或雜芳環(huán)在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中當(dāng)所述雜環(huán)或雜芳環(huán)的每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代基在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中烷基取代基可任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自烷氧基、鹵素和芳基部分的部分所取代，其中每個(gè)所述芳基部分可任選被一至兩個(gè)獨(dú)立選自烷基、氰基、鹵素、全鹵代烷基和全鹵代烷氧基的原子團(tuán)取代；其中當(dāng)所述芳基部分在其當(dāng)中任何位置的相鄰碳原子上含有兩個(gè)原子團(tuán)時(shí)，這兩個(gè)原子團(tuán)每次出現(xiàn)時(shí)都可任選地和獨(dú)立地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中芳基取代基可任選被一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵素和全鹵代烷基的部分所取代；其中當(dāng)所述雜環(huán)基取代基在相同碳原子上含有兩個(gè)部分時(shí)，這兩個(gè)部分可任選地與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)。39.權(quán)利要求38的化合物，其中N(R6)2的兩個(gè)R6基團(tuán)與如所示連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)，其中所述雜環(huán)，包括在相鄰碳原子上含有兩個(gè)部分、所述兩個(gè)部分與連接它們的碳原子一起形成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)的雜環(huán)，選自吡咯烷基、嗎啉基、六亞甲基亞胺基、哌嗪基、哌啶基、硫代嗎啉基、氮雜環(huán)丙基、高哌嗪基、噻唑烷基、其中每一個(gè)可任選被取代。40.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。41.權(quán)利要求40的化合物，其中所述化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。42.權(quán)利要求41的化合物，其中所述化合物選自以下43.權(quán)利要求38的化合物，其中所述化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。44.權(quán)利要求1的化合物，其中X為OR5。45.權(quán)利要求44的化合物，其中R1和R2均為氫。46.權(quán)利要求45的化合物，其中m為0或1。47.權(quán)利要求46的化合物，其中m為0。48.權(quán)利要求46或47的化合物，其中R5為烷基；其中所述烷基被一個(gè)選自雜環(huán)基、(烷基)2-氨基和烷氧基的部分所取代；其中前述(烷基)2-氨基和烷氧基部分的每個(gè)烷基基團(tuán)可任選被(烷基)2-氨基原子團(tuán)取代。49.權(quán)利要求46-48任一項(xiàng)的化合物，其中R4為烷基；其中所述烷基被兩個(gè)苯基取代基取代；其中每個(gè)苯基取代基被兩個(gè)鹵素部分所取代。50.權(quán)利要求1或44-47任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物選自以下或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。51.權(quán)利要求1-50任一項(xiàng)的化合物的分離或純化形式。52.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-51任一項(xiàng)的化合物及其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯，以及藥物可接受載體。53.權(quán)利要求52的藥物組合物，所述組合物還包含一種或多種選自抗癌藥物、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、原有多藥抗性的抑制劑、止吐藥物和免疫增強(qiáng)藥物的化合物。54.權(quán)利要求53的藥物組合物，其中所述抗癌藥物選自以下雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和凋亡誘導(dǎo)劑。55.權(quán)利要求54的藥物組合物，其中所述細(xì)胞毒性劑為替莫唑胺。56.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-51任一項(xiàng)的化合物及其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯和替莫唑胺的組合。57.權(quán)利要求53的藥物組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下的抗癌藥物細(xì)胞生長抑制劑、細(xì)胞毒性劑、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管蛋白相互作用劑、激素劑、腺苷酸合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、EGFR激酶抑制劑、抗EGFR抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法組合和芳香酶組合。58.權(quán)利要求57的藥物組合物，所述組合物還包含一種或多種選自以下的藥物烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬氨酸酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲基潑尼松龍、甲基睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、碳鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、干擾素、PEG化干擾素、愛必妥和它們的混合物。59.一種治療受試者中的細(xì)胞增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述需要這種治療的受試者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-51任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯。60.權(quán)利要求59的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病為癌癥、增生、心臟肥大、自身免疫疾病、真菌疾病、關(guān)節(jié)炎、移植排斥、炎性腸病、免疫疾病、炎癥、醫(yī)療程序后所引發(fā)的細(xì)胞增殖。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述癌癥選自大腦、泌尿生殖道、心臟、胃腸、肝臟、骨頭、神經(jīng)系統(tǒng)和肺的癌癥。62.權(quán)利要求60的方法，其中所述癌癥選自肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌。63.權(quán)利要求60的方法，其中所述癌癥選自胰腺癌和腦癌。64.權(quán)利要求60的方法，所述方法還包括放射療法。65.權(quán)利要求59的方法，所述方法還包括給予所述受試者至少一種選自抗癌藥物、PPAR-γ激動(dòng)劑、PPAR-δ激動(dòng)劑、原有多藥抗性的抑制劑、止吐藥物和免疫增強(qiáng)藥物的化合物。66.權(quán)利要求65的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病為癌癥。67.權(quán)利要求66的方法，所述方法還包括放射療法。68.權(quán)利要求65-67任一項(xiàng)的方法，其中所述抗癌藥物選自以下雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類視黃醇受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞生長抑制劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、血管發(fā)生抑制劑、細(xì)胞增殖和存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的藥物和凋亡誘導(dǎo)劑。69.權(quán)利要求68的方法，其中所述細(xì)胞毒性劑為替莫唑胺。70.一種治療受試者中的細(xì)胞增殖性疾病的方法，所述方法包括給予所述需要這種治療的受試者治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-51任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯和替莫唑胺的組合。71.權(quán)利要求65-67任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括一種或多種選自以下的抗癌藥物細(xì)胞生長抑制劑、細(xì)胞毒性劑、紫杉烷、拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、微管蛋白相互作用劑、激素劑、腺苷酸合酶抑制劑、抗代謝物、烷基化劑、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、EGFR激酶抑制劑、抗EGFR抗體、C-abl激酶抑制劑、激素療法組合和芳香酶組合。72.權(quán)利要求65-67任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括一種或多種選自以下的藥物烏拉莫司汀、氮芥、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基蜜胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達(dá)卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達(dá)拉濱、奧沙利鉑、亞葉酸、奧沙利鉑、噴司他丁、長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、放線菌素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、光輝霉素、脫氧考福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬氨酸酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內(nèi)酯、醋酸甲地孕酮、甲基潑尼松龍、甲基睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥孕酮、氨魯米特、雌莫司汀、醋酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、順鉑、碳鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、多柔比星、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、干擾素、PEG化干擾素、愛必妥和它們的混合物。73.一種增強(qiáng)替莫唑胺在癌細(xì)胞中的生長抑制活性的方法，所述方法包括給予所述細(xì)胞治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-51任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受鹽、溶劑合物或酯和替莫唑胺的組合。74.權(quán)利要求73的方法，其中所述癌細(xì)胞選自胰腺細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞。全文摘要本發(fā)明提供式I化合物(其中X、m、R1、R2、R3和R4如本文所定義)，或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或酯。本發(fā)明還提供包含這些化合物的組合物，這些化合物可用于治療細(xì)胞增殖性疾病、與突變p53活性有關(guān)的疾病或者能引起癌細(xì)胞凋亡。文檔編號(hào)C07D409/12GK101263125SQ200680033539公開日2008年9月10日申請日期2006年7月13日優(yōu)先權(quán)日2005年7月15日發(fā)明者A·K·馬拉姆斯,B·達(dá)斯馬哈帕特拉,B·R·諾伊斯塔德特,M·德馬,H·A·瓦卡羅申請人:先靈公司