專利名稱：：制備1＇-羥基-2＇-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮化合物的方法制備r-羥基-2，-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮化合物的方法本發(fā)明屬于雜環(huán)化學(xué)領(lǐng)域并涉及制備1，-羥基-2，-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮的新方法，其是在一族新型的全合成p-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯的合成中重要的中間體。C.Marchioro等在/C7^附.5W"尸eWiiVi7>ww.1，1997，463-468中描述了(3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基曱硅烷基氧基)乙基-4-[(l，R,2，S，3，R)-l，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(以下稱之為化合物1)的環(huán)氧化物開環(huán)，其從商業(yè)上可獲得的4-乙酰氧基氮雜環(huán)丁烷酮的^t生物起始，在甲醇中用對(duì)甲苯磺酸單水合物作為催化劑以65%的收率產(chǎn)生(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二曱基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(以下稱之為化合物2a)。所述的化合物是在碳青霉烯合成中的一種重要的中間體。D.Andreotti等在&M^/.C7ie附.le汰，Vo.6，No.16,pp.2019-2024中描述了在沒有催化劑時(shí)在2-氟乙醇溶劑中以21。/。收率從上述化合物1制備(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-3-(2-氟乙氧基)-2羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(以下稱之為化合物2f)及在3-羥基丙腈溶劑中以非常低的收率從上述化合物1制備3-((lS，2S，3R)-3-((3S)-3((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-基)-2-羥基環(huán)己基)丙腈(以下稱之為化合物2h)，通過用硝酸鈰銨(IV)替代對(duì)甲苯磺酸作為酸性催化劑其收率提高到20%。令人驚奇地，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種制備通式2的各種1，-羥基-2，-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮的新方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Y為O、S或NH;R為氫或選自a)任選地被一或兩個(gè)各自選自硝基、S素、Q-C4烷基、C-C4烷氧基、羥基、三氟曱基和氰基的取代基所取代的苯基基團(tuán)，b)l-或2-萘基基團(tuán)，和c)環(huán)氧乙烷基、吖丙t基、pirolyl、咪唑基、吡唑基、呋喃基、^P克基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異鳴唑基、氮雜革基、吡咬基、嘧咬基、吡溱基、喊溱基、三*基、吡喃基和它們的氬化類似物，未取代或任選地被一或兩個(gè)各自選自硝基、亞硝基、氨基、亞胺基、磺酰基、氯磺酰基、囟素、C廣C4烷基、C廣C4烷氧基、C廣C4烷氧基羰基、C廣C4烷硫基、C廣C4烷硫基羰基、羥基、三氟甲基、曱醛基(carboxyaldehyde)或^&基團(tuán)的取代基所取代；或R!(CHmV基團(tuán)，其中n為從1到11的整數(shù)，m為從1到2的整數(shù)且R！為a)氬、囟素、羥基、氰基、d-C4烷氧基、d-C4烷氧基羰基、硝基、亞硝基、氨基、亞胺基、磺?；⒙然酋；?、d-C4烷硫基、d-C4烷硫基羰基，或b)C廣C6烷基、CVC6鏈烯基、C3-Cz環(huán)烷基，任選地被一或兩個(gè)各自選自卣素、羥基、氰基、甲醛基、C廣C4烷氧基、C廣C4烷氧基羰基、硝基、亞硝基、磺?；?、氯磺?；?、d-C(烷硫基、d-C4垸硫基羰基基團(tuán)的取代基所取代。用通式4的親核體化合物，通過(3S，4R)-3-(lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基卜4-[(l，R，2，S，3，R)-l，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基]-2-酮(式1化合物)的環(huán)氧化物開環(huán)，具有中等到極好的收率式lRYH式4其中Y和R如上定義。如方案1所示，在適宜的溶劑中且在有適宜的催化劑存在下在反應(yīng)混合物在a)超聲輻射或b)微波輻射下，如果親核體為液體形式其本身可作為溶劑。方案1根據(jù)C.Marchioro等在/.C7^附.5W"PerkinTrans.1,1997，463-468中的論文的描述，可制備作為起始化合物的(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基卜4-[(l，R,2，S，3，R)-l，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基l氮雜環(huán)丁烷-2-酮(式1化合物)。如果為液體形式適宜的溶劑介質(zhì)自身可以是親核體，或可包含水、d-C6醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇、叔丁醇、N-N-二甲基甲酰胺、N-N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氬呋喃(THF)、二噁烷、1-甲基吡咯烷酮、1，3-二曱基-3，4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮、二氯甲烷、二甲基亞砜、液態(tài)低級(jí)CVC4烷基乙酸酯如乙酸乙酯、芳香族烴如甲苯、苯或其混合物。適宜的催化劑包括Lewis酸，優(yōu)選地為三氟甲磺酸的鹽，更優(yōu)選地為三氟曱磺酸的鐿(III)鹽、三氟甲磺酸的亞錫(II)鹽和三氟甲磺酸的鏑(III)鹽。反應(yīng)可以在超聲輻射下進(jìn)行或者在微波輻射下進(jìn)行。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)可以在不加熱下在超聲浴中進(jìn)行。然而，反應(yīng)混合物的溫度自發(fā)地從室溫升高到大約60X:。反應(yīng)可以在從20到80kHz的頻率范圍中進(jìn)行，優(yōu)選地從30到50kHz。在反應(yīng)過程中可在反應(yīng)混合物中加入適宜的催化劑，其浸沒在超聲浴中如大約l小時(shí)。如果反應(yīng)未完成，在反應(yīng)混合物中加入另一份的催化劑并在超聲浴中置另一段時(shí)間如大約1小時(shí)?？梢灾貜?fù)該過程直到轉(zhuǎn)化完全。一般來說，在超聲浴中在浸沒的反應(yīng)混合物中加入2到4次催化劑對(duì)完成轉(zhuǎn)化是必需的。更大份的催化劑和/或更長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間代替多次加入并不導(dǎo)致起始化合物的完全轉(zhuǎn)化。過程完成后蒸發(fā)反應(yīng)混合物并通過普通的技術(shù)如萃取和/或結(jié)晶或通過有機(jī)非極性溶劑如戊烷、己烷、庚烷、二-d-Q烷基酯、乙酸乙酯和石油醚沉淀純化生成物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中用適宜的CVC4醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇作為親核體化合物轉(zhuǎn)化式1的化合物，且?guī)状翁砑樱缛谆撬岬蔫O(III)鹽四次添加到浸入在超聲浴中的反應(yīng)混合物中作為催化劑?；诜磻?yīng)混合物的超聲輻射，可得到同先前方法相比的1，-羥基-2，-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁基-2-酮的收率的顯著提高。上述描述的反應(yīng)混合物在另一個(gè)不使用超聲輻射的實(shí)施方案中，在微波輻射下在所述的反應(yīng)混合物中加入適宜的催化劑。在微波輻射下反應(yīng)可進(jìn)行大約30秒到幾小時(shí)，優(yōu)選地為約1小時(shí)。取決于使用的溶劑，反應(yīng)溫度可從室溫到大約250r，優(yōu)選地從大約60到大約80°C。在反應(yīng)過程完成后通過加入7K從反應(yīng)混合物中沉淀生成物并干燥沉淀以得到所需的通式2的1，-羥基-2，-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮衍生物。在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，通式3的各種1，-羥基-2，-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮可用通式5的化合物通過(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基卜4-[(1，11，2，8，3，11)-1，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(式1化合物)的環(huán)氧化物開環(huán)進(jìn)行制備。3式3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式5其中X為鹵素如氯、溴和氟、硫代氰酸酯、異石克代氰酸酯、羥基、硫酸酯、硝基、硫化物、亞硫酸酯、碳酸酯或乙酸酯基團(tuán)，如下述方案所示，在a)孩"皮輻射下或在b)無孩"皮輻射下，在適宜的溶劑中，其中X如上所述。方案2適宜的溶劑介質(zhì)包括在上述方法中使用的極性溶劑如水、crc4醇如甲醇或乙醇、乙腈、乙酸乙酯等。取決于使用的溶劑，反應(yīng)可在微波輻射下通過從大約室溫到大約250。C通過攪拌反應(yīng)混合物數(shù)小時(shí)而進(jìn)行，優(yōu)選地從大約60。C到150'C,更加優(yōu)選地從大約80。C到130。C，然后濃縮反應(yīng)混合物并將濃縮物溶解在適宜的溶劑中，如乙酸乙酯；用包括碳酸堿或碳酸堿土如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀的堿清洗所得的溶液；干燥，如通過MgS04或Na2S04，并最后通過已知技術(shù)純化，如通過閃蒸色i普。根據(jù)本發(fā)明的反應(yīng)可進(jìn)行約1到約24小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。反應(yīng)也可以不用微波輻射而進(jìn)行，在回流溫度下進(jìn)行約1天到約2天，然而，收率相當(dāng)?shù)?。通?的化合物是制備碳青霉烯的有用的中間體。所有上述方法可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面進(jìn)行，用下式的式6化合物替換式1化合物，式6化合物可用作起始化合物，式6其中z是另一種適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)。因此如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，基團(tuán)-OZ可以是醚或酰氧基基團(tuán)，例如如在教科書T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.，1999，在標(biāo)題"ProtectionforHydroxylGroup,Ethers,23-244，Esters,149-210orassummarizedinReactionChart1.ProtectionforHydroxylgroup:Ethers712-715andReactionChart2.ProtectionforHydroxylGroup:Ethers712-715"下所描述。特別適宜的醚的實(shí)例包括其中Z是烴甲硅烷基基團(tuán)如三(d-C6)烷基甲硅烷基，例如三曱基甲硅烷基。在上述式1的起始化合物中尤其適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)是叔-丁基二甲基甲硅烷基。通過下述實(shí)施例說明本發(fā)明。所有溫度以攝氏度給出并且是未校正的。實(shí)施例1用超聲輻射制備式2化合物的一般方法。試驗(yàn)在Cole-Parmer8890超聲浴中進(jìn)行。(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2a)的制備將一份三氟甲磺酸鐿(III)鹽(21mg，3mol%)加入到372mg(1.14mmo1)的(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-[(l，R,2，S，3，R)-l，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物1)的甲醇(3ml)溶液中，將溶液浸入42kHz的輸出頻率的超聲浴60分鐘。然后加入另一份三氟甲磺酸鐿(III)鹽并浸入超聲浴60分鐘。重復(fù)兩次以上(4x累積)。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，油狀殘留物溶解在乙酸乙酯中并用飽和氯化銨溶液清洗所得溶液，用MgS04干燥并蒸發(fā)。所得白色物質(zhì)從己烷結(jié)晶以得到343mg(84y。)的標(biāo)題化合物。m.p.146-148。C(從己烷)HNMR(300MHz，CDC13):S0.08(s，6H)，0.88(s，9H)，1.27(d，/=6.2Hz，3H)，1.25-1.93(m，8H)，2.95(m，1H)，3.33(s，3H)，3.34(m，lH)，3.64(dd，/=2.1，6.8Hz，1H)，3.81(m，lH)，4.17(m，1H)，6.02(bs，1H)。13C匪R(300MHz,CDC13):3-4.6,-4.3，18.0，19.1,21.5，22.7，23.7，25.8(3)，39.9，53.7，56.3，61.8，66.3，69.9，79.1,169.0根據(jù)上述一般方法利用超聲輻射制備下列化合物實(shí)施例2(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-乙氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2b)的制備如實(shí)施例l的方法，用乙醇替換甲醇作為親核化合物，以75%的收率得到標(biāo)題化合物。4x3mol%的Yb(OTf)3用作催化劑。m.p.136-138。C(從己烷)MS，(M+H)+=372m/z。IR(KBr):3447，3281，2934，2857，1760，1714，1256,1142，1106，1085，962，836，776cnT1。]HNMR(300MHz,DMSO-d6):30.09(s，6H)，0.89(s,9H)，1.18(t，/=7.0Hz，3H)，1.28U，J=6.2Hz，3H)，1.45-1.91(m，8H)，2.96(m，1H)，3.42(m，2H)，3.56(m，1H)，3.64(dd，/=2.2Hz,/=6.7Hz，lH)，3.85(m，1H)，4.18(m，1H)，5.91(bs,1H)。13CNMR(300MHz,CDC13):S-4.7，-4.3，15.6，18.0，19.2，21.5,22.8，24.5，25.8，33.8，54.0，61,7，63.9，66.5，70.6，77.2，168.9。實(shí)施例3(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR,2S，3S)-2-羥基-3-丙氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2c)的制備如實(shí)施例l的方法，用正丙醇替換甲醇作為親核化合物，以69%的收率得到標(biāo)題化合物。3x2.5mol。/。的Yb(OTfh用作催化劑。m，p.119-121"C(從己烷)MS，(M+H)屮=386m/z。IR(KBr):3449，3293，2935，2858,1756，1715，1255，1106，1087，969，837，776cm1。]HNMR(300MHz，CDC13):80.06(s,6H)，0.86(s，9H),0.88(t，/=7.4Hz，3H)，1.24(d，/=6.2Hz，3H)，1.41-1.58(m，7H)，1.64(m，1H)，1.85(m，1H)，2.38(bs，1H)，2.91(m，1H)，3.30(m，1H)，3.40(m，2H)，3.62(dd，/=1.0Hz，/=6.1Hz，1H)，3.81(m，1H)，4.13(m，6.2,1H)，6.38(bs，1H)。13CNMR(300MHz，CDC13):3-4.7,-4.3，10.7,18.0，19.2，21.2，22.7，23.3，24.3，25.8，39.5，54.1，61.6，66.4，70.2，70.5，77.3，169.2。實(shí)施例4(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-異丙氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2d)的制備如實(shí)施例1的方法，用異丙醇替換甲醇作為親核化合物，以30%的收率得到標(biāo)題化合物。4x3mol。/。的Yb(OTfh用作催化劑。m.p.121畫123。C(從己烷)MS，(M+H)十=386m/zIR(KBr):3480，3253，2932，1755，1715，1256，1141，1060，966，831，775cm-1。'HNMR(300MHz，CDC13):30.09(s，6H)，0.89(s，9H)，1.12(d，/=6.4Hz，3H)，1.14(d，J=6.6Hz,3H)，1.28(d，/=6.1Hz，3H)，1.45-1.93(m，8H)，2.96(dd，/=1.4Hz，/=5.9Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.61-3.72(m,2H)，3.77(m，1H)，4.18(m，1H)，6.04(bs，1H)。13C匪R(300MHz，CDC13):3畫4，7，-4.3，18.0，19.3，21.4,22.3，22.7,23.0，25.3，25.8，39.5，54.0，61.6,66.4，69.1，71.2，74.5，169.2。實(shí)施例5(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-丁氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2e)的制備如實(shí)施例l的方法，用正丁醇替換曱醇作為親核化合物，以89%的收率得到標(biāo)題化合物。3x4mol。/。的Yb(OTfb用作催化劑。m.p.105陽106。C(從己烷)MS，(M+H)十=400m/zIR(KBr):3447，3285，2933，2855,1755，1715，1255，1142，1091，965，836，776cm1。'H醒R(300MHz，CDC13):80.10(s，6H)，0.90(s，9H)，0.92(t，/=7.2Hz，3H)，1.29(d，/=6.2Hz,3H)，1.33-1.73(m，1H)，1.88(m，1H)，2.96(dd，/=2.1Hz，6.1Hz，1H),3.32-3.41(m，2H)，3.49(m，1H)，3.65(dd，/=2.2Hz，/=6.5Hz，1H)，3.85(m，1H)，4.18(m，1H)，5.92(bs，1H)。13C匪R(300MHz,CDC13):8-4.7，-4.3，13.9，18.0,19.2，21.2，22.7,24.3，25.8，32.3，39.5，54.1,61.6，66.4，68.3，70.5，77.3，169.2。實(shí)施例6(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-3-(2-氟乙氧基)-2羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2f)的制備如實(shí)施例l的方法，用1，2-氟乙醇替換甲醇作為親核化合物，以53%的收率得到標(biāo)題化合物。2xlmol%的Yb(OTf)3用作催化劑。m.p.106-110。C(從己烷)MS,(M+H)+=390m/z。IR(KBr):3409，2931，2861，1755，1739，1252，1104，1056，964，837，776-icms力醒R(300MHz，CDC13):S0.10(s，6H)，0.89(s，9H)，1.28(d，/=6.2Hz，3H)，1.44-1.92(m，7H)，2.97(m，1H)，3.50(m，1H)，3.56-3.86(m，2H)，3.66(dd,/=2.3Hz，/=4.9Hz，1H)，3"0(m，1H)4.45(t，/=4.2Hz，lH)，4.61(t，/=4.2Hz,1H)，5.98(bs，lH)。13C醒R(300MHz,CDC13):5-4.7，-4.3，18.0，19.0，21.3，22.7，24.125.8，39.5，54.0，61.5,66.4，67.8(J19F13C=20Hz)，70,1，78.1，83.2(J19F13(=169Hz)，169.1。實(shí)施例7(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S,3S)-3-(2畫氯乙氧基)-2-羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2g)的制備如實(shí)施例l的方法，用2-氯乙醇替換甲醇作為親核化合物，以47%的收率得到標(biāo)題化合物。3x3mol。/。的Yb(OTfh用作催化劑。m.p.97-100X:(從己烷)MS，(M+H)+=楊m/z。IR(KBr):3440，2933，2858，1757，1714,1256，1106，1057，964，837，776-1cmc，HNMR(300MHz，CDC13):30.07(s，6H),0.87(s，9H)，1.25(d，/=6.2Hz，3H)，1.43-1.51(m，5H)，1.68(m，1H)，1.88(m，1H)，2.37(bs，1H)，2.94(m，1H),3.48(m，1H)，3.55-3.65(m，4H)，3.75(m，lH)，3.86(m，1H)，4.15(d，《/=6.2，1H)，6.29(bs，1H)。13C匪R(300MHz,CDC13):3-4.8，-4.4，17.9,19.0,21.2，22.6，24.3，25.7，39.5，43.1，53.9，61.6，66.3，68.8,70.1，78.0，169.0。實(shí)施例83畫((lS，2S，3R)-3((3S)-3-((R)-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-2-基)-2-羥基環(huán)己基氧基)丙腈(化合物2h)的制備如實(shí)施例1的方法，用3-羥基丙腈替換甲醇作為親核化合物，以55%的收率得到標(biāo)題化合物。3x10mol。/。的Sn(OTfh用作親核體。m.p.133-135X:(從己烷)MS,(M+H)十=397m/z。IR(KBr):3508，3153，3088，2935，2260，1756，1708，1250，1138，1102，1053，964，837,777cm-1。'H醒R(300MHz，CDC13):60.10(s，6H)，0.90"，9H)，1.30(d，/=6.1Hz，3H)，1.48-1.92(m，8H),2.60(t，/=6爭(zhēng)2Hz，2H)，2.98(dd，/=6.3Hz，1H)，3.53(m，1H)，3.62(m，2H)，2.78(m，1H)，3.90(m，1H)，4.18(m，1H)，5.91(bs，1H)。13C匪R(300MHz,CDC13):S-4.7，-4.3，18.0,19.1，19.3，20.1，22.7，23.9，25.8，39.3，54.0，61.4，63.3，66.4，70.0，78.2，118.0，169.2。實(shí)施例9用微波輻射制備式2的化合物的一般方法。試驗(yàn)在BiotageIntiatorSixty和MilistoneMycrosynth上進(jìn)行。BiotageIntiatorSixty:溫度60-250X:壓力范圍0-20bar(2MPa，290PSI)功率范圍在2.45GHz時(shí)0-300WMilistoneMycrosynth:溫度25-250°C壓力范圍0-55bar功率范圍在2.45GHz時(shí)0-1000W(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2a)將一份三氟甲烷鐿(III)(2.9mg，3mol.%)加入到100mg(0.31mmol)的(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙|]-4-[(l，R,2，S，3，R)-l，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物l)的甲醇(1.5ml)溶液中。在微波輻射(BiotageIntiatorSixty)下在80°C攪拌混合物一小時(shí)，然后加入50ml水并過濾所得的固體并干燥，以得到78mg(HPLC:94面積％，收率67%)標(biāo)題化合物，為白色物質(zhì)。利用孩i波輻射根據(jù)上述一般方法制備下述化合物實(shí)施例10(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-乙氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2b)的制備如實(shí)施例9的方法，用乙醇替換甲醇作為親核化合物，以67%的收率得到標(biāo)題化合物。3mol。/。的Yb(OTfh用作催化劑。實(shí)施例11(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-丙氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2c)的制備如實(shí)施例9的方法，用正丙醇替換甲醇作為親核化合物，以59%的收率得到標(biāo)題化合物。3mol。/。的Yb(OTf)3用作催化劑。實(shí)施例12(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2-羥基-3-異丙氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2d)的制備如實(shí)施例9的方法，用異丙醇代替曱醇作為親核化合物，以71%的收率得到標(biāo)題化合物。3mol。/。的Yb(OTf)3用作催化劑。實(shí)施例13(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-2畫羥基-3-丁氧基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2e)的制備如實(shí)施例9的方法，用正丁醇替換甲醇作為親核化合物，以75%的收率得到標(biāo)題化合物。3mol。/。的Yb(OTfh用作催化劑。實(shí)施例14(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-3-(2氟乙氧基)-2-羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2f)的制備如實(shí)施例9的方法，但不用催化劑，用2-氟乙醇替換曱醇作為親核化合物，收率53%。在微波輻射下在60匸進(jìn)行反應(yīng)1.5分鐘(BiotageIntiatorSixty)。實(shí)施例15(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基曱珪烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-3-(2氯乙氧基)-2-羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2g)的制備如實(shí)施例9的方法，用2-氯乙醇替換甲醇作為親核化合物，以47%的收率得到標(biāo)題化合物。3mol。/o的Yt(OTfb用作催化劑。實(shí)施例16(3S)-3-((R)-l-(叔-丁基二甲基曱硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2S，3S)-3-異丁氧基-2-羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2i)的制備如實(shí)施例9的方法，用異丁醇替換甲醇作為親核化合物，以71%的收率得到標(biāo)題化合物。3mol。/。的Yb(OTfh用作催化劑。ifi[NMR(300MHz，CDC13):80.10(s，6H)，0.89-0.96(m，15H)，1.29(d，/=6.21Hz，3H)，1.44-1.83(m，8H)，2.96(m，1H)，2.80-2.92(m，lH)，3.09-3.30(m，lH)，3.38(m，lH)，3.65(dd,/=6.49，2.15，1H)，3.86(m，1H)，4.18(m，1H)，5.93(bs，1H)。實(shí)施例17(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-((lS，2S，6R)-l-羥基-2-甲基氨基環(huán)己基-6-基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物2j)的制備在微波輻射下(BiotageIntiatorSixty)在100X:攪拌在33%wt。/。的甲胺的乙醇(3.0ml)中的100mg(0.31mmol)的(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基HH(i，R，rs，s，R)-i，，:2，-環(huán)氧環(huán)己烷-s，-基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物l)的溶液30分鐘，然后在真空下濃縮反應(yīng)混合物。所得殘留物溶解在乙酸乙酯中并用水洗滌產(chǎn)生的溶液，并用MgS04干燥，然后蒸發(fā)以得到59mg(54%)的標(biāo)題化合物。H醒R(300MHz，CDC13):S0.12(s,6H)，0.91(s，9H)，1.31(d,/=6.3，3H)，1.40-1.70(m，5H)，2.00(m，2H)，2.44(s，3H)，2.55(m，1H)，3.06(d，6.9，1H)，3.65(dd，1H)，3.71(dd，1H)，4.20(m，1H)，5.99(bs，1H)。下表概括了根據(jù)上述實(shí)施例的方法所得的收率:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實(shí)施例18(3S)-3-((lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2R，3S)-3-氯-2-羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物3)的制備向2.67g(8.20mmol)的(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二曱基甲硅烷基氧基)乙基l-4-(l，S，2，S，3，R)-l，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物1)的乙醇(16ml)溶液中加入1.76的氯化銨溶液。所得混合物在微波輻射(MilestoneMicrosynth)下在130'C加熱并攪拌3小時(shí)，然后在真空下濃縮反應(yīng)混合物，并將所得殘留物溶解在乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌產(chǎn)生的溶液，用MgS04干燥，蒸發(fā)有機(jī)溶劑并通過閃蒸色譜純化所得的干燥物質(zhì)，以己烷和乙酸乙酯的2:1混合物作為流動(dòng)相洗脫。在蒸發(fā)有才幾溶劑后得到2.03g(HPLC:92面積％，66%收率)的標(biāo)題化合物。m.p.-140-160。CIR(KBr):427，2948，2857，1760，1723,1257，1140cm"。MS，(M+H)十=362m/z。&NMR(300MHz，CDC13):60.08(s,3H)，0.09(s，3H)，0.88(s，9H)，1.27(d，/=6.2,3H)，1.49-1.82(m，5H)，2.11(m，2H)，2.74(bs，1H),2.96(dd，/=1.7，6.2，1H)，3.63(dd，/=2.0，5.8，1H)，3.93(t，/=3.0，lH)，4.15(m，2H)，6.30(s，1H)。13C畫R(300MHz,CDC13):S-4.7，-4.3，18.0，19.0，21.1，22.7，25.8(3)，28.0，38.2，54.1，60.4，61.6，66.5，72.3，169.0。實(shí)施例19(3S)-3-((lR)-l-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-4-((lR，2R，3S)-3-氯-2-羥基環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物3)的制備向327mg(1.0mmol)的(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二曱基甲硅烷基氧基)乙基-4-[(l，S，2，S，3，R)-l，，2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基氮雜環(huán)丁烷-2-酮(化合物1)的乙醇(4ml)溶液中加入108mg的氯化銨在0.7ml水中的溶液，并在回流溫度加熱24小時(shí)。在與實(shí)施例18相同的后處理后，回收16%的具有與實(shí)施例18相同的光鐠特性的標(biāo)題化合物。權(quán)利要求1、制備式2化合物1’-羥基-2’-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮的方法式2其中Y為O、S或NH；R為氫或選自a)任選地被一或兩個(gè)各自選自硝基、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基和氰基的取代基所取代的苯基基團(tuán)，b)1-或2-萘基基團(tuán)，和c)環(huán)氧乙烷基、吖丙啶基、pirolyl、咪唑基、吡唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、氮雜?；⑦拎せ?、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基和它們的氫化類似物，未取代或任選地被一或兩個(gè)各自選自硝基、亞硝基、氨基、亞胺基、磺?；⒙然酋；Ⅺu素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷硫基羰基、羥基、三氟甲基、甲醛基或氰基基團(tuán)的取代基所取代；或R1(CHm)n-基團(tuán)，其中n為從1到11的整數(shù)，m為從1到2的整數(shù)且R1為a)氫、鹵素、羥基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、亞硝基、亞胺基、磺?；⒙然酋；1-C4烷硫基、C1-C4烷硫基羰基，或b)C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基，任選地被一或兩個(gè)各自選自鹵素、羥基、氰基、甲醛基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、亞硝基、氨基、亞胺基、磺?；⒙然酋；1-C4烷硫基、C1-C4烷硫基羰基基團(tuán)的取代基所取代，其包括將式1的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-[(1’R，2’S，3’R)-1’，2’-環(huán)氧環(huán)己烷-3’-基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮式1與式4的親核體化合物RYH式4其中Y和R如上所定義，在適宜的溶劑中且在有適宜的選自三氟甲磺酸鹽類的催化劑存在下反應(yīng)混合物在a)超聲輻射或b)微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，并在完成反應(yīng)后分離和純化標(biāo)題化合物，親核體如果為液體形式其本身可作為溶劑。2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的溶劑包括水、CrC6醇、N，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、二^i烷、1-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮、二氯甲烷、二甲基亞砜、CVC4烷基乙酸酯或芳香烴或其混合物。3、根據(jù)權(quán)利要求1和2的方法，其中所述的溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或仲丁醇。4、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的催化劑包括三氟曱磺酸的鐿(III)鹽、三氟甲磺酸的亞錫(II)鹽和三氟曱磺酸的鏑(III)鹽。5、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中超聲輻射在從20到80kHz的頻率范圍內(nèi)。6、根據(jù)權(quán)利要求1和5的方法，其中超聲輻射在從30到50kHz的頻率范圍內(nèi)。7、制備式3化合物1，-羥基-2，-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式3其中X為卣素原子、硫代氰酸酯、異硫代氰酸酯、羥基、硫酸酯、硝基、硫化物、亞硫酸鹽、碳酸酯或乙酸酯基團(tuán)，其包括將式1的(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔-丁基二甲基曱硅烷基氧基)乙基]-4-[(l，R，2，S，3'R)-l，,2，-環(huán)氧環(huán)己烷-3，-基氮雜環(huán)丁烷-2-酮與式5的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中x如上所定義，在適宜的溶劑中將反應(yīng)混合物在a)微波輻射下或b)無微波輻射下進(jìn)行反應(yīng)，并在反應(yīng)完成后分離與純化標(biāo)題化合物。8、根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的溶劑包括水、CVC6醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、乙腈、四氫呋喃、二"惡烷、1-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮、二氯甲烷、氯仿、二甲基亞砜、乙酸乙酯。9、根據(jù)上述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的方法，其包括用式6化合物代替式1化合物作為起始化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式6其中Z是任何適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)。全文摘要描述了在適宜的溶劑中和在適宜的選自三氟甲磺酸鹽，優(yōu)選為三氟甲磺酸的鐿(III)鹽、三氟甲磺酸的亞錫(II)鹽和三氟甲磺酸的鏑(III)鹽的催化劑的存在下對(duì)反應(yīng)混合物的在a)超聲輻射下或在b)微波輻射下一種通過式1的(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-[(1′R，2′S，3′R)-1′，2′-環(huán)氧環(huán)己烷-3′-基]氮雜環(huán)丁烷-2-酮與式RYH的親核體化合物的環(huán)氧化物開環(huán)制備式2的1′-羥基-2′-取代環(huán)己基氮雜環(huán)丁烷-2-酮化合物的新方法，并接著分離和純化所需的化合物，其是在碳青霉烯的合成中重要的中間體，其中如果親核體為液體形式其自身可作為溶劑。新方法的變體描述了在適宜的溶劑中在a)微波輻射下或在b)無微波輻射下將式1的起始化合物與式NH₄X的化合物進(jìn)行環(huán)氧化物開環(huán)以得到所需的式2的化合物。代替式1化合物的式6化合物可用作起始化合物，其中本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它任何適宜的羥基保護(hù)基團(tuán)可用在起始化合物的式子中。文檔編號(hào)C07F7/00GK101268086SQ200680034105公開日2008年9月17日申請(qǐng)日期2006年9月19日優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日發(fā)明者G·維爾凡,L·塞利奇,U·烏爾萊波申請(qǐng)人:力奇制藥公司