專利名稱：：β-內(nèi)酰胺基苯丙氨酸、半胱氨酸和絲氨酸血管加壓素拮抗劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基>烷酸的氨基酸類似物。本發(fā)明特別涉及苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的這樣的烷酸類似物及其類似物和衍生物。本發(fā)明還涉及用于治療需要減輕與血管加壓素Vla、V化和V2受體的拮抗作用有關并》十其敏感的疾病狀態(tài)的哺乳動物的方法。背景精氨酸血管加壓素(AVP)為視丘下部產(chǎn)生的垂體神經(jīng)部的神經(jīng)肽，其涉及多種存在于循環(huán)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的生物學過程。AVP在大腦中特別發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)作用。業(yè)已鑒別了幾種具藥理學意義的血管加壓素受體亞型，包括血管加壓素Vla、V化和V2。這樣的血管加壓素受體涉及幾種精神病、心理病和4于為疾病狀態(tài)，包括抑郁、焦慮、情感性精神病和緊張癥以及非阿片調(diào)節(jié)忍痛度(non-opioidmediationoftoleranceforpain)。血管加壓素受體還涉及多種代謝過程，包括水代謝動態(tài)平衡、腎功能、調(diào)節(jié)心血管功能和調(diào)節(jié)哺乳動物溫度。舉例而言，AVP在抑郁癥發(fā)作中起重要作用，抑郁是最常見的嚴重CNS疾病之一。治療抑郁的可能目標之一是下丘腦-垂體-腎上腺-軸(HPA軸)，在很多抑郁患者以及在與緊張有關的情感性精神病中HPA軸被擾亂(參jSScott和Dinan,1998;Serradiel-LeGal等，2002,其內(nèi)容在此引作參考)。當使用藥物時，HPA軸功能正?；坪跏浅掷m(xù)減輕抑郁癥的先決條件(參jSSteckler等，1999,其內(nèi)容在此引作參考)。重型抑郁的癥候之一為與HPA軸紊亂有關的皮質(zhì)醇和ACTH高水平(#^￡Owens和Nemeroff,1993;Plotsky等，1998,其內(nèi)容在此引作參考)。促腎上腺皮質(zhì)釋放激素(CRH)和精氨酸血管加壓素(AVP)是兩種主要的ACTH促分泌素，近年的臨床前和臨床研究業(yè)已表明，在慢性心理緊張狀態(tài)期間，在調(diào)節(jié)ACTH釋放中AVP很重要(莽義Scott和Dinan,1997,1998,其內(nèi)容在此引作參考)。AVP在視丘下部的室旁核局部神經(jīng)元中產(chǎn)生，激活這些神經(jīng)元導致AVP釋放到正中隆起的門脈循環(huán)中。然而，在焦慮的健康人類志愿者中，對心理緊張狀態(tài)敏感的皮質(zhì)醇似乎是由AVP調(diào)節(jié)，而不是由CRH調(diào)節(jié)(參jEBoudarene等，1999,其內(nèi)容在此引作參考)。HPA軸紊亂伴隨的慢性心理緊張狀態(tài)可能是情感性精神病的部分病因。業(yè)已發(fā)現(xiàn)很多重型抑郁患者顯示高AVP水平，該水平隨精神病的文善而降低(參XvanLonden等，1997和2000,其內(nèi)容在此引作參考)。AVP還被運輸?shù)酱贵w前葉，在此處其通過與促腎上腺皮質(zhì)激素細胞(corticotr叩hs)細胞膜上的V化受體作用可刺激ACTH釋放。例如，選擇性養(yǎng)殖的高焦慮相關行為的大鼠表現(xiàn)出該HPA軸紊亂。用Vlb受體拮抗劑治療可阻止CRH刺激的ACTH分泌，證明ACTH調(diào)節(jié)從CRH轉(zhuǎn)移到AVP(參JSKeck等，1999，其內(nèi)容在此引作參考)。也已經(jīng)證明大鼠CNS和小鼠CNS幾個區(qū)域中存在V化受體。因此，認為滲透到CNS的V化拮抗劑對應激相關情感性精神病可能有更大的治療潛能。目前沒有能夠穿過血腦屏障的血管加壓素拮抗劑(Serradeil-LeGal等，2002)。還有臨床前和臨床證據(jù)表明，通過Vlb受體起作用的血管加壓素，提供了與慢性緊張和HPA軸紊亂有關的重型抑郁的亞型(姜義Boudarene等，1999;Griebel等,2002;Scott和Dinan,1997,1998,其內(nèi)容在此引作參考)。業(yè)已報道心血管病占65歲和以上人群住院治療的最大病因。業(yè)已證明AVP是心臟病(包括慢性充血性心力衰竭)的病理生理學和進展的部分原因(參jgSchrier和Abraham"心力衰竭中的激素和血液動力學(Hormonesandhemodynamicsinheartfailure)",N.Engl.J.Med.341:577-585(1999);Thibonnier"心力衰竭的血管力口壓素受體；^吉4元劑(Vasopressinreceptorantagonistsinheartfailure)",Curr.Op.Pharmacology3:683-687(2003);Lee等，"血管加壓素治療心力衰竭的新目標(Vasopressin:Anewtargetforthetreatmentofheartfailure)",Am.HeartJ.146:9-18(2003),以上所有內(nèi)容在此引作參考)。另外，腎/心血管系統(tǒng)的協(xié)調(diào)生理學提供正常心臟性能和動態(tài)平l^。因此，AVP在水和電解平^f、血液體積調(diào)節(jié)、血管平滑肌舒縮和心臟收縮性和代謝中也起重要作用。這些中的每一個都是影響心臟性能及其能力以滿足身體需要的重要因素。AVP影響所有的這些因素，特別是通過激活Vh和V2受體來影響。血管加壓素Vla受體位于血管平滑肌和心肌細胞，分別促進血管收縮和心肌細胞蛋白質(zhì)的合成和發(fā)育。血管加壓素V2受體位于腎臟中的腎元集合管，能促進游離水重吸收。視丘下部的受體能感覺血漿滲透壓的微小變化，其調(diào)節(jié)AVP從腦下垂體神經(jīng)分泌釋放。隨著滲透性的刺激，血漿AVP水平可從3-4pg/ml的基準水平上升到9-10pg/ml。AVP神經(jīng)激素水平的這些最溫和的變化，與腎素-血管緊張素-醛甾酮系統(tǒng)合作，日復一日調(diào)節(jié)健康受試者的水和電解液平4纖。然而，業(yè)已報道AVP在健康受試者的心臟血管生理學中的作用最小，對于那些人，為影響血壓、心臟收縮性和冠狀動脈血流，需要超生理學劑量的神經(jīng)激素。相反地，AVP在心力衰竭患者中起巨大的作用。舉例而言，與健康對照者尤其是那些還存在低鈉血癥的人比較，業(yè)已觀察到心力衰竭患者的AVP的基準血漿水平升高(^jgGoldsmith,"慢性充血性心力衰竭精氨酸血管加壓素拮抗劑在治療心力衰竭中的潛在作用(Congestiveheartfailure:potentialroleofargininevasopressinantagonistsinthetherapyofheartfailure)",Congest.HeartFa止8:251-6(2002);Schrier和Ecder,(2001),其內(nèi)容在此引作參考)。另外，慢性充血性心力衰竭(CHF)患者中損壞的水利尿?qū)е略黾友后w積、低鈉血癥、水腫和增加重量，這與AVP有關。伴隨著心力衰竭，血漿AVP升高，導致增加外周血管阻力和肺毛細血管楔嵌壓，同時降低心輸出量和每搏輸出量。另外，額外的證據(jù)提示AVP促成衰竭心臟的肥厚心肌特征(參jENakamura等，"通過血管加壓素Vh受體調(diào)介培養(yǎng)的新生大鼠心臟細胞的肥厚性生長(HypertrophicgrowthofculturedneonatalratheartcellsmediatedbyvasopressinVlareceptor)",EurJPharmacol391:39-48(2000);Bird等，"在用Vla受體拮抗劑治療的自然高血壓大鼠(SHR)中心臟纖維化和心肌肥大顯著降低(Sign迅cantreductionincardiacfibrosisandhypertrophyinspontaneouslyhypertensiverats(SHR)treatedwithaVlareceptorantagonist)"(abstract)Circulation104:186(2001),其內(nèi)容在此引作參考)，并細胞/分子研究業(yè)已證明AVP還引發(fā)信號級聯(lián)，該信號級聯(lián)促進通常在所述疾病進展中觀察到的心肌纖維化。血管加壓素的結構上的修改業(yè)已提供很多血管加壓素激動劑(參{Sawyer,尸/2aw2aco/.i^vzevt^,13:255(1961》。另外，業(yè)已公開幾種有效的選擇性血管加壓素肽拮抗劑(參JSLazslo爭，尸Aar顧co/og7.ca/AeWe監(jiān)，43:73-108(1991);Mah和Hofbauer,Z)n/gso/Ae12:1055-1070(1987);Manning和Sawyer,7>em&ZwWew(wdeMce,7:8-9(1984))。另夕卜，業(yè)已乂^開新穎的非肽血管加壓素拮抗劑的結構型(,義Yamamura爭，ScZewce,2":572-574(1991);Serradiel-LeGal爭，Jowma/o/C//w.ca//"v她'g加'ow,92:224-231(1993);Serradiel-LeGal爭，說'oc/2，Zca/尸/MfW2aco/ogy,47(4):633-641(1994))。最后，認為取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)乙酸酯和酰胺的一般結構型是用于制備p-內(nèi)酰胺抗生素的合成中間體(參^美國專利第4,751，299號)。發(fā)明簡述業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)烷酸及其衍生物的一般結構型范圍內(nèi)的某些化合物，為血管加壓素受體包括血管加壓素Vla、V化和V2受體的拮抗劑。本文所述為取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)-烷酸的苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其類似物、同源物和衍生物。本文還闡述藥物組合物，其包括治療有效量的用于治療對一種或多種血管加壓素受體例如Vla、V化或V2受體的拮抗作用敏感的疾病或病癥的本文所述烷酸化合物。另外，闡述用于治療哺乳動物中與血管加壓素功能紊亂有關并對血管加壓素受體例如Vla、V化或V2受體或其組合的拮抗作用敏感的疾病和疾病狀態(tài)的方法。另外，闡述用于制備取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基)-烷酸的苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其各種類似物和衍生物的方法。在本發(fā)明的一個例證性實施方案中，闡述了式(I)化合物及其水合物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽其中Q為氧、硫或氧化的硫，包括-S(0)-和-S02-;n為1或2;A為R50-、單取代的氨基、雙取代的氨基或在氮原子處連接的任選取代的含氮雜環(huán)；W為氫或C廣C6烷基；W為氫、烷基(包括C廣Q烷基)、烯基(包括C2-C6烯基，例如乙烯基、烯丙基等等)、炔基(包括C2-C6炔基，例如乙炔基、丙炔基等)、烷氧基(包括C廣C4烷氧基)、烷硫基(包括C廣C4烷硫基)、鹵素、鹵代烷基(例如三氟甲基、三氟氯乙基等)、tt、甲?；⑼榛驶?包括CrC3烷基羰基)、烷氧基羰基或選自-C02R8、-(30艦8118'和-艦8((30119)的取代基；113為氨基、酰氨基、酰基氨基或脲基，其任選被取代；或R3為連接到氮原子的含氮雜環(huán)基；R"為烷基(包括CVCs烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、環(huán)烷基(包括CrCs環(huán)烷基)、環(huán)烯基(包括Q-C9環(huán)烯基，例如芋稀基、蒎烯基等)、烷基羰基(包括CrC3烷基羰基)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括芳基(d-C4烷基))、任選取代的芳基由代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基(包括芳基(C2-C4烯基))、任選取代的芳基閨代烯基或任選取代的芳基炔基(包括芳基(C2-Gt炔基))；RS選自氫、烷基(包括C]-C6烷基)、環(huán)烷基(包括CrCs環(huán)烷基)、烷氧基烷基(包括(Q-C4烷氧基)-(C廣C4烷基))、任選取代的芳烷基(包括芳基(d-C4烷基))、雜環(huán)基、雜環(huán)基(CVC4烷基)和RSRN-(C2-C4烷基)，其中雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時獨立選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌。秦基或奎寧環(huán)基任選被d-C4烷基或任選取代的芳基(d-C4烷基)在N位取代；R5'選自-SR15、-S(O)R15、-S02R15、C廣C6烷基、c3-c8環(huán)烷基、(CrC4烷氧基)-(d-C4烷基)、任選-取代的芳烷基(包括芳基(d-C4烷基))、雜環(huán)基、雜環(huán)基(d-C4烷基)和R6'R7'N-(C2-C4烷基)；其中雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時獨立選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、高哌。秦基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌"定基、哌溱基、高哌。秦基或奎寧環(huán)基任選被Q-C4烷基或任選取代的芳基(d-C4烷基)在N位取代；W為氫或烷基，包括C廣C6烷基，而R卩為烷基(包括d-C6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-C8環(huán)烷基)、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基(包括芳基(d-C4烷基))；或W和R"與所連接的氮原子共同形成雜環(huán)，例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌溱基和高哌。秦基；其中所述哌。秦基或高派溱基任選被R13進行在N位取代；R"為氫或烷基，包括d-C6烷基，而f為烷基(包括CVC6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-Cs環(huán)烷基)、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基(包括芳基(CrC4烷基X);或R"和lT與所連接的氮原子共同形成雜環(huán)，例如吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌。秦基；其中所述哌溱基或高哌嗪基任選被R"'進行在N位取代；R8和RS'在每一種情況下都各自獨立選自氫、烷基(包括CrC6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-Cs環(huán)烷基)、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基(包括芳基(A-C4烷基》；或118和R8'與所連接的氮原子共同形成雜環(huán)，例如任選取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌溱基和高哌"秦基；W選自氫、烷基(包括d-C6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-C8環(huán)烷基)、烷氧基烷基(包括(CrC4烷氧基)-(d-C4烷基))、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括芳基(d-C4烷基))、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基(包括雜芳基(d-C4烷基))和R8R8'N-(d-C4烷基)；R。和R"'各自獨立選自氬、烷基(包括d-C6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-C8環(huán)烷基)、烷氧基羰基(包括CrC4烷氧基羰基)、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳烷基C包括芳基(d-C4烷基》和任選取代的芳?；?aryloyl);R"選自d-Ce烷基、CrQ環(huán)烷基、(d-C4烷氧基)-(C廣C4烷基)、任選-取代的芳基(C廣C4烷基)、Y'-、Y'-(d-C4烷基)和R6'R7'N-(CVC4烷基)；前提條件為當Q為氧時，n為2，并RS'不是-SR15、-S(O)R15或-S02R15。在本發(fā)明另一例證性的實施方案中，闡述了式(II)化合物及其水合物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽其中芳基為任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳香基；m為1、2、3或4;和A、R1、R2、113和114如式(1)所定義。在本發(fā)明另一例證性的實施方案中，闡述了式(m)化合物及其水合物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽其中芳基為任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳香基；Q'為氧、硫或-CH2-;n'為0、1或2;m'為0、1或2;和A、R1、R2、R3和R4如式(I)所定義；前提條件為當Q'為氧時，n'為2;當Q'為硫時，n'為1或2。在一個方面闡述式(I)化合物，其中Q為氧，n為2。在另一方面闡述式(I)化合物，其中Q為硫，n為1或2。在另一方面闡述式(I)化合物，其中Q為硫，n為1，115'為烷基或任選取代的芳烷基。在另一方闡述式(I)化合物，其中Q為硫，n為2,R為烷基或任選取代的芳烷基。在式(n)和(m)化合物的一方面，芳基為任選取代的苯基，包括苯基、烷基苯基、鞋基苯基、烷氧基苯基、卣代苯基、氰基苯基等等；任選取代的吡啶基，包括2-吡咬基、3-吡咬基和4-吡啶基、烷基2-吡啶基、烷基3-吡咬基和烷基4-吡梵基、面代2-烷基、卣代3-烷基和卣代4-吡啶基等等；和任選取代的萘基，包括2-萘基和3-萘基、烷基萘基、羥基萘基、烷氧基萘基、自代萘基等等。應該理解，可選擇本文所述式各方面的多種組合。舉例而言，對于式(i)、(n)或(ni)化合物中的任一種，可選擇其中r2為氫、R"為芳基烯基和a為單取代的氨基、雙取代的氨基或任選取代的含氮雜環(huán)的化合物。在變體中，可選擇其中W為氫或甲基、R"為芳烷基和A為單取代的氨基、雙取代的氨基或任選取代的含氮雜環(huán)的化合物。在式(i)和(m)化合物的另一例示性組合中，r2為氫，R"為芳烷基和Q或Q'為硫。在變體中，A為單取代的氨基、雙取代的氨基或任選取代的含氮雜環(huán)，n或n'為1。在其它變體中，R1為氪，仍是在其它變體中，W更明確地為任選取代的苯基乙烯基。應該進一步理解，可進一步組合這樣的變體以定義本文所述的選自本發(fā)明的化合物的子集。在另一實施方案中，本文闡述了藥物組合物，其中所述藥物組合物包括一種或多種本文所述化合物，包括但不限于本文所述式(i)、(n)或(ni)化合物和/或取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-i-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其衍生物和類似物及其組合。取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其衍生物和類似物包括式(i)、(n)或(m)化合物。本文所述藥物組合物還包括一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。在一個例示性方面，闡述表現(xiàn)出口服活性和/或口服生物利用度的藥物組合物。在另一例示性方面，闡述使取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其衍生物和類似物穿過血腦屏障的藥物組合物。在另一實施方案中，闡述了在需要這樣治療的哺乳動物中治療對血管加壓素Vla、V化和/或V2受體的拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)的方法。該方法包括將藥學上有效量的一種或多種本文所述化合物給予哺乳動物的步驟，所述化合物包括但不限于式(i)、(n)或(ni)化合物和/或本文所述取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-i-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其衍生物和類似物及其組合。在另一實施方案中，該方法包括，將含有藥學上有效量的一種或多種本文所述取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其衍生物和類似物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合物，給予哺乳動物的步驟。對血管加壓素Vla、V化和/或V2受體中的一種或多種的拮抗作用敏感并可通過本文所述方法治療的例示性疾病狀態(tài)，包括各種應激相關的精神病、抑郁、焦慮、情感性精神病、強迫癥、沖動性、攻擊侵略性疾病等等；影響水動態(tài)平衡、腎功能、抑制磷脂酰肌醇周轉(zhuǎn)、調(diào)節(jié)溫度等等的疾病；與惡心、嘔吐和疼痛有關的疾?。桓鞣N心血管病，包括慢性充血性心力衰竭；與血小板凝集有關的病況或病癥等等。另外，本文闡述用于治療可通過例如催產(chǎn)素受體的拮抗作用、速激肽受體的拮抗作用、神經(jīng)激肽1受體的拮抗作用、神經(jīng)激肽2受體的拮抗作用等等治療的其它疾病狀態(tài)和病癥的方法，其中所述方法包括將有效量的一種或多種本文所述取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其衍生物和類似物(包括式(I)、(n)或(ni)化合物)給予需要減輕這樣的疾病狀態(tài)或病癥的患者的步驟；或所述方法包括將本文所述組合物給予需要減輕這樣的疾病狀態(tài)或病癥的患者的步驟，其中所述組合物包括有效量的一種或多種本文所述取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)-苯丙氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高絲氨酸的類似物及其衍生物和類似物(包括式(i)、(n)或(in)化合物)和藥學上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑。附圖簡述圖1所示為通過在用人V^受體轉(zhuǎn)染的CHO細胞中進行的竟爭性結合試驗的實施例9B的人V化結合親合力(Ki=0.07nM)。詳述在本文所述式中使用的一般化學術語具有其常規(guī)一般含義。舉例而言，術語"烷基"指直鏈或任選支鏈飽和烴，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等等。術語"環(huán)烷基"指直鏈或任選支鏈飽和烴，至少其部分形成環(huán)，所述環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、曱基環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。術語"烯基"指包括至少一個雙鍵的直鏈或任選支鏈烴，包括但不限于乙烯基(vinyl或ethenyl)、烯丙基或丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁二烯基等等。術語"炔基"指包括至少一個三鍵的直鏈或任選支鏈烴，包括但不限于乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、己-4-烯基-2-炔基等等。術語"芳基"指芳香環(huán)或雜芳香環(huán)，包括例如如下基團呔喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、苯基、噠嗪基、嘧啶基、吡。秦基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、茚滿基、芴基、喹啉基、異喹啉基、苯并二嗯烷基、苯并呋喃基、苯并噻吩基等等。術語"任選取代"指一個或多個(例如1-約3個)氳原子被一個或多個取代基取代。取代基包括但不限于例如以下基團d-C4烷基、d-C4烷氧基、d-C4烷硫基、羥基、硝基、卣素、羧基、氰基、d-C4鹵代烷基、d-C4鹵代烷氧基、城、tt甲?；?、羧酰tt、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基烷基氨基、d-Ct烷基磺酰氨基等等。術語"雜環(huán)"指非芳香環(huán)結構，其擁有一種或多種雜原子(例如氮、氧、硫等)并包括例如如下基團四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌吱基、哌溱基、高哌溱基、奎寧環(huán)基等等。術語"烷氧基"指通過氣連接的烷基或環(huán)烷基取代基，包括例如以下基團甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁禮基等等。術語"?；?包括術語例如"烷酰基"和"芳?；?，指通過羰基連接的烷基、烯基、烷基、芳基等等。例示性?；鶠榧柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、戊?；?、環(huán)己?；⑷芜x取代的苯甲?；鹊?。術語"卣素"指氟、氯、溴和碘。術語"烷酰氧基，，包括例如以下基團曱酰氧基、乙酰氧基、正丙酰氧基、正丁酰氧基、新戊酰氧基和類似的低級烷酰氧基。術語"任選取代的d-C4烷基"、"任選取代的CrCs環(huán)烷基"和"任選取代的C2-C4烯基"分別指烷基、環(huán)烷基或烯基，任選被本文所述取代基取代，取代基包括但不限于羥基、被保護的羥基、烷基、被保護的羧基、氨基甲酰基、千硫基、烷硫基等等。所用術語"(C廣C4烷基)"例如"芳基(d-C4烷基)"、"(CrC4烷氧基)-(Q-Q烷基)"等指1-4個碳原子的飽和線性或支鏈二價烷基鏈，其含芳基、CrC4烷氧基等作為取代基并包括例如以下基團例如苯甲基、苯乙基、苯丙基、a-甲基苯甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基等等。術語"任選取代的苯基"意為任選被一種或多種取代基取代的苯基基團，取代基獨立選自例如Q-C4烷基、d-C4烷氧基、羥基、囟素、硝基、三氟甲基、磺酰氨基、氰基、氨基甲酰基、氨基、單(Q-C4烷基)氨基、二(d-C4烷基)氨基、CrC4烷基磺酰胺基和吲哚-2-基。術語"被保護的氨基"指在制備或后續(xù)反應期間被可用于保護氮(例如(3-內(nèi)酰胺環(huán)上的氮)的保護基保護的胺。這樣的基團的實例為苯甲基、4-甲氧基苯曱基、4-甲氧基苯基、三烷基曱硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)等等。術語"被保護的羧基，，指被通常用于暫時封阻酸性羧基的常規(guī)保護基保護或封阻的羧基。這樣的基團實例包括低級烷基(例如叔丁基)、卣素取代的低級烷基(例如2-碘乙基和2,2,2-三氯乙基)、苯甲基和取代的苯甲基(例如4-甲氧基苯曱基和4-硝基苯甲基、聯(lián)苯甲基)、烯基(例如烯丙基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二乙基甲硅烷基)和類似的^_&-保護基。應該理解，在本文所述實施方案中，例證性的烷基變體為C,-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基等等；例證性的烯基變體為CVC6烯基，例如乙烯基、烯丙基等等；例證性的炔基變體為C2-Q炔基，例如乙炔基、丙炔基等等；例證性的烷氧基變體為C廣Ct烷氧基，例如甲氧基、戊-3-氧基等等；例證性的烷硫基變體為Q-C4烷石克基，例如乙硫基、3-甲基丁基-2-硫基等等；例證性的烷基羰基變體為CrC3烷基羰基，例如乙?；?、丙?；鹊龋焕C性的環(huán)烷基變體為C3-C8環(huán)烷基；例證性的環(huán)烯基變體為C3-C9環(huán)烯基，例如芋稀基、蒗烯基等等；例證性的任選取代的芳烷基變體為任選取代的芳基(d-C4烷基)；例證性的任選取代的芳基烯基變體為任選取代的芳基(C2-Q烯基)；例證性的任選取代的芳基炔基變體為任選取代的芳基(C2-Ct炔基)；例證性的烷氧基烷基變體為(Q-C4烷氧基)-(C廣C4烷基)；例證性的任選取代的雜芳烷基變體為任選取代的雜芳基(d-C4烷基)；和例證性的烷氧基羰基變體為C]-C4烷氧基羰基。本文所用術語"拮抗劑"指完全或部分拮抗劑。盡管任何固有活性的部分拮抗劑都可能有用，但部分拮抗劑例示性地表現(xiàn)出至少約50%的拮抗劑作用或至少約80%的拮抗劑作用。所述術語還包括作為血管加壓素Vlb受體的拮抗劑的化合物。應該理解，本文所述例示性方法需要治療有效量的血管加壓素Vlb受體拮抗劑；因此，可給予較高劑量的對血管加壓素Vlb受體表現(xiàn)出部分拮抗作用的化合物，以展示足夠的抑制血管加壓素作用或血管加壓素激動劑作用的拮抗劑活性。在式(I)化合物的一個方面，A為單取代的氨基、雙取代的氨基或在氮原子處連接的任選取代的含氮雜環(huán)。在另一方面闡述式(I)化合物，其中Q為氧，n為2。在另一方面闡述式(I)化合物，其中Q為硫，n為1或2。在另一方面闡述式(I)化合物，其中Q為硫，n為2，W為烷基或任選取代的芳烷基。在另一方面闡述式(I)化合物，其中Q為硫，n為2,R5>烷硫基或任選取代的芳基烷硫基。在式(ii)和(in)化合物的一個方面，芳基為任選取代的苯基，包括苯基、烷基苯基、幾基苯基、烷氧基苯基、由代苯基、氰基苯基等等；任選取代的吡啶基，包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡梵基、烷基2-吡咬基、烷基3-吡咬基和烷基4-吡啶基、面代2-吡"U、鹵代3-吡啶基和鹵代4-吡p^等等；和任選取代的萘基，包括2-萘基和3-萘基、烷基萘基、羥基萘基、烷氧基萘基、面代萘基等等。在另一方面，闡述式(n)化合物，其中芳基為任選取代的苯基，包括苯基、烷基苯基、羥基苯基、烷氧基苯基、卣代苯基、氰基苯基等等；任選取代的吡啶基，包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡梵基、烷基2-吡啶基、烷基3-吡啶基和烷基4-吡咬基、卣代2-吡啶基、卣代3-吡。g和卣代4-吡p^等等；和任選取代的萘基，包括2-萘基和3-萘基、烷基萘基、羥基萘基、烷氡基萘基、卣代萘基等等。在另一方面，闡述式(II)化合物，其中R5'為任選取代的烷基，包括任選取代的d-C6烷基、d-Q烷基和CrC2烷基。在另一方面，闡述式(II)化合物，其中RS'為任選取代的芳基(CrQ烷基)，包括苯基(d-C4烷基)或任選取代的芳基(d-C2烷基)。在另一方面，闡述式(III)化合物，其中n'和m'各為整數(shù)1。在另一方面，闡述式(ii)和(m)化合物，其中芳基為任選取代的苯基。在另一方面，闡述式(n)和(m)化合物，其中m和m'各為整數(shù)l。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(m)化合物，其中a為單取代的氨基。在另一方面，闡述式(I)化合物，其中A為雙取代的氨基。在另一方面，闡述式(I)化合物，其中A為在氮原子處連接的任選取代的含氮雜環(huán)。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(ni)化合物，其中a為式R"XN-的氨基基團；其中R"選自氫、羥基、烷基(包括d-C6烷基)、烷氣基羰基(包括d-C4烷氧基羰基)和苯甲基；和其中X選自烷基(包括C!-C6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-Cs環(huán)烷基)、烷氧基烷基(包括(CrQj烷氧基)-(Crd烷基))、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括任選取代的芳基(d-Ct烷基:O和基團Y、Y-(d-d烷基)、R6R7N-和R6R7N-(c2-C4烷基)，其中Y為雜環(huán)。在式(I)、(II)和(ni)化合物變體中，R"為氫。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(ni)化合物，其中a為具式R"XN-的雜環(huán)，其中1114和X與所連接的氮原子一起形成雜環(huán)，例如選自吡咯烷基、哌啶基、哌。秦基和高哌。秦基的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選被如上所定義的r1q、r12、rSrN-或r6r7n-(d-C4烷基)取代。在一變體中，闡述式(i)、(n)和(m)化合物，其中1114和x與所連接的氮原子一起形成哌咬基，該哌咬基任選被以下基團在4-位取代羥基、烷基(包括CrC6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-C8環(huán)烷基)、烷氧基(包括Q-C4烷氧基)、烷氧基羰基(包括(Q-C4烷氧基)羰基)、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(c2-C4烷氧基))-(c2-C4烷基))、R6R7N-、RSR"N-烷基(包括R6R7N-(d-C4烷基))、聯(lián)苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(d-C4烷基)或哌啶-l-基(d-C4烷基)。在另一變體中，闡述式(i)、(n)和(in)化合物，其中r"和x與所連接的氮原子一起形成哌溱基，所述哌。秦基任選被以下基團在4-位取代烷基(包括C廣Cs烷基)、環(huán)烷基(包括C3-Cs環(huán)烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括任選取代的芳基(C廣C4烷基)、a-甲基苯曱基等)、N-烷基乙酰胺-2-基(包括N-(d-C5烷基)乙酰胺-2-基)、N-(環(huán)烷基)乙酰胺-2-基(包括N-(CrCs環(huán)烷基)乙酰胺-2-基)、R6R7N-、RS'R^N-或烷氧基羰基(包括(C廣C4烷氧基)羰基)。在另一變體中，闡述式(i)、(ii)和(iii)化合物，其中a為具式R"XN-的雙取代的氨基，其中R"和X與所連接的氮原子一起形成哌咬基，所述哌啶基任選在4-位被烷基(包括d-C4烷基)或雜環(huán)基(d-C4烷基)取代。在另一變體中，闡述式(i)、(n)和(iii)化合物，其中a為具式R"XN-的雙取代的氨基，其中1114和X與所連接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌淀基在4-位任選被咪咬基(piperadinyl)(Q-Q烷基)、哌。秦基(C「C4烷基)或吡咯烷基(d-C4烷基)取代。在另一方面，闡述式(I)、(n)和(III)化合物，其中A為單取代的氛基。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(ni)化合物，其中a為雙取代的氨基。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(in)化合物，其中a為在氮原子處連接的任選取代的含氮雜環(huán)。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(in)化合物，其中a為具式XNH-的單取代的氨基，其中X選自烷基(包括d-C6烷基)、環(huán)烷基(包括CVCs環(huán)烷基)、烷氧基烷基(包括(d-C4烷氧基HC廣Ct烷基))、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括任選取代的芳基(C廣C4烷基》和基團Y、Y-(C廣d烷基)、R&7N-和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中Y為雜環(huán)。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(ni)化合物，其中a為具式R"XN-的雙取代的氨基；其中R"選自幾基、烷基(包括C!-C6烷基)、烷氧基羰基(包括d-C4烷氧基羰基)和苯甲基；和其中X選自烷基(包括C廣C6烷基)、環(huán)烷基(包括CrCs環(huán)烷基)、烷氧基烷基(包括(CVC4烷氧基)-(d-C4烷基))、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括任選取代的芳基(d-C4烷基))和基團Y、Y-(d-C4烷基)、R6R7N4aR&7N-(C2-C4烷基)，其中Y為雜環(huán)。在另一方面，闡述式(I)、(n)和(m)化合物，其中a為具式R"XN-的任選取代的雜環(huán)，其中R"和X與所連接的氮原子一起形成所述雜環(huán)，例如選自吡咯烷基、哌啶基、哌溱基和高哌溱基的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選被如上所定義的r1q、r12、rSr"n-或R6R7N-(CrC4烷基)取代。在另一方面，闡述式(i)、(n)和(in)化合物，其中R"口x與所連接的氮原子一起形成哌咬基，所述哌啶基任選在4-位被以下基團取代羥基、烷基(包括C,-C6烷基)、環(huán)烷基(包括CrCs環(huán)烷基)、烷氧基(包括d-C4烷氧基)、烷氧基羰基(包括(d-C4烷氧基)羰基)、羥基烷氧基烷基(包括(羥基(C2-C4烷氧基))-(C2-C4烷基))、r6r7n-、R6R7N-烷基(包括r6r7N-(C]-C4烷基》、聯(lián)苯甲基、任選取代的芳基、任選取代的芳基(d-C4烷基)或哌啶-l-基(d-C4烷基)。在另一方面，闡迷式(i)、(n)和(iii)化合物，其中rm和x與所連接的氮原子一起形成哌溱基，所述哌。秦基任選在4-位被以下基團取代烷基(包括CrC6烷基)、環(huán)烷基(包括C3-C8環(huán)烷基)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括任選取代的芳基(d-C4烷基)、a-甲基苯甲基等)、N-烷基乙酰胺-2-基(包括N-(C廣Cs烷基)乙酰胺-2-基)、N-(環(huán)烷基)乙酰胺-2-基(包括N-(C3-C8環(huán)烷基)乙酰胺-2-基)、R6R7N-，rs'I^'N-或烷氧基羰基(包括(Q-c4烷氧基)羰基)。闡述例示性的式(i)、(n)和(in)化合物，其中a為式具式R"XN-的雙取代的氨基，其中R"和X與所連接的氮原子一起形成哌梵基，所述哌咬基任選在4-位被烷基(包括d-C4烷基)或雜環(huán)基(d-d烷基)取代。闡述例示性的式(i)、(n)和(ni)化合物，其中八為具式1114，-的雙取代的氨基，其中r"和x與所連接的氮原子一起形成哌咬基，所述哌吱基任選在4-位被哌啶基(Q-c4烷基)、哌。秦基(d-c4烷基)或吡咯烷基Cd-Q烷基)取代。闡述例示性的式(i)、(n)和(m)化合物，其中rm和x與所連接的氮原子一起形成高哌嗪基，所述高哌嗪基任選在4-位被烷基(包括d-c4烷基)、芳基或芳基(d-c4烷基)取代。闡述例示性的式(i)、(n)和(m)化合物，其中八為具式1114，-的雙取代的氨基，其中r"和x與連接的氮原子共同形成選自吡咯烷酮基、哌啶烷酮基、2-(吡咯咬-l-基甲基)吡咯啶-l-基和1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基的雜環(huán)。在式(i)、(n)或(ni)化合物的另一方面中，r3為選自以下的結<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中r^和r"各自獨立選自氫、任選取代的烷基(包括CrC6烷基)、任選取代的環(huán)烷基(包括CrC8環(huán)烷基)、烷氧基烷基(包括CrC4烷氧基羰基)、烷基羰基氧基(包括d-Cs烷基羰基氧基)、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基(包括芳基(CrC4烷基))、任選取代的芳烷氧基(包括芳基(d-c4烷氧基》、任選取代的芳烷基羰基氧基(包括芳基(CrCt烷基羰基氧基))、二苯基甲氧基和三苯基甲氧基；和R^選自氫、烷基(包括C廣C6烷基)、環(huán)烷基(包括CrCs環(huán)烷基)、烷氧基羰基(包括d-C4烷氧基羰基)、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳烷基(包括芳基(d-C4烷基))和任選取代的芳?；?。在另一方面，闡述式(i)、(n)或(in)化合物，其中W選自以下的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R，R"和I^如本文所定義。在另一方面，闡述式(i)、(n)或(in)化合物，其中R為選自以下的結構<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1。、RU和R^如本文所定義。在另一方面，闡述式(i)、(n)或(m)化合物，其中W為選自以下的結構R12其中R，R"和R^如本文所定義。應該理解，可以可能的方式將本文所述本發(fā)明前述實施方案、方面和變體組合起來，以定義另外的實施方案、方面和變體。舉例而言，在另一方面，闡述式(I)、(II)或(III),其中A為具式R"XN-的雙取代的氨基，其中1114和X與所連接的氮原子一起形成哌啶基，所述哌。定基任選在4-位被烷基(包括d-C4烷基)或雜環(huán)基(d-C4烷基)取代；和R3為結構其中R^和R"如本文所定義。本文所述化合物擁有氮雜環(huán)丁酮核心結構，該結構包括在C(3)和C(4)的不對稱碳原子，其造成四種立體異構體構象，其如下所示因此，本文所述化合物可作為單非對映異構體、作為外消旋混合物或作為各種非對映異構體混合物存在。應該理解，在有些應用中，可使用某些立體異構體或立體異構體混合物，而在其它應用中，可使用其它的立體異構體或立體異構體混合物。在某些實施方案中，闡述單一立體異構體，例如具(3&4尺)-非對映異構體構象的氮雜環(huán)丁酮核心結構。還應理解，荷有R1的aJ友原子也是手性的。此外，為R1、R2、R3、W和A選擇的基團還可包括手性中心。舉例而言，當R3為4-取代的噁唑烷-2-S同-3-基時，該環(huán)的4-位不對稱。另外，當R為2,5-雙取代的噁唑烷-4-S同-3-基或1,2,5-三取代的咪唑烷-4-酮-3-基時，那些環(huán)的2-和5-碳各不對稱。最后，當RS為琥珀酰亞氨基并R"和R"之一為氫時，荷有非氫取代基的碳原子也不對稱。因此，式(i)、(n)或(ni)可共同代表另外的立體異構體。盡管本說明書涵蓋化合物所擁有的立體化學純度的所有組合，但應該理解，在很多情況下，至少上述這些手性中心之一可作為單一絕對構象存在于本文所述化合物中。在一個例示性方面，本文所述化合物具有(oi,3&4i)絕對構象或(oS,3&4i)絕對構象。本文所述化合物的例示性實施方案包括式(i)、(n)或(ni)化合物結構型，其中A為R50-;A為R5(3-和R5為d-C6烷基；A為R50-，R5為任選取代的芳基(d-d烷基)；A為式XNH-單取代的氨基；A為具式R"XN-的雙取代的氨基；A為XNH-或R14XN,X為任選取代的芳基(d-C4烷基)；A為XNH-或R14XN,X為R6R7N-(C廣C4烷基)；A為XNH-或R14XN,X為R6R7N-(d-C4烷基)，R6和R7與所連接的氮原子共同形成雜環(huán)；A為R14XN和R14，X與所連接的氮原子共同形成雜環(huán)；A為RMXN,1114和X與所連"t妄的氮原子共同形成雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被任選取代的雜環(huán)基(Q-C4烷基)取代；A為R14XN,R"和X與所所連接的氮原子一起形成哌咬基，所述哌啶基任選在4-位被雜環(huán)基(d-C4烷基)(包括哌"定基(CrQ烷基)、哌溱基(C]-C4烷基)和吡咯烷基(d-C4烷基))取代；A為XNH-或R14XN-,X為任選取代的芳基(d-Q烷基)；A為XNH-或R14XN-，X為任選取代的芳基(d-C4烷基)，芳基為任選取代的苯基；W為氫；W為C廣C6烷基；W為d-C2烷基；R2為氫；R2為d-C2烷基；W為甲基；R2為甲硫基；K為4-取代的嗨唑烷-2-酮-3-基；W為4，5-雙取代嚼唑烷-2-S同-3-基；W為2-取代噁唑烷-4-酮-3-基；113為2-取代咪唑烷-4-酮-3-基；R為1,2-雙取代咪唑烷-4-酮-3-基；W為5-取代咪唑烷-2-酮-l-基；R3為4，5-雙取代咪唑烷-4-酮-1-基；R"為任選取代的2-芳基乙烯-l-基；W為任選取代的2-芳基乙炔-l-基；R5'為d-C6烷基；R為任選取代的芳基(Q-C4烷基)；本文所述化合物的另外例示性實施方案包括式(II)化合物結構型，其中A、R5、X、R14、R1、R2、R3和R4如上所述；其中芳基為苯基、取代的苯基或4-取代的苯基。應該理解，可組合上述化合物的結構型以形成另外的例示性結構型。上述化合物的結構型的另外組合涵蓋于本發(fā)明中?；衔锏牧硗獾睦拘越Y構型由下式闡述其中Ar為任選取代的苯基、任選取代的吡p定基、任選取代的呋喃基或任選取代的噻吩基；A為連接在氮原子上的含氮雜環(huán)，任選被雜環(huán)基(CrQ烷基)取代；和RS'為任選取代的芳烷基，包括芳基(Q-C4烷基)?；衔锏牧硗獾睦拘越Y構型由下式闡述其中Ar為任選取代的苯基、任選取代的吡c定基、任選取代的呋喃基或任選取代的噻吩基；A為連接在氮原子上的含氮雜環(huán)，任選被雜環(huán)基(CrC(烷基)取代；和RS'為任選取代的芳烷基，包括芳基(CrC4烷基)?；衔锏牧硗獾睦拘越Y構型由下式闡述其中Ar為任選取代的苯基、任選取代的吡-定基、任選取代的呋喃基或任選取代的噻吩基；A為連接到氮原子上的含氮雜環(huán)，任選被雜環(huán)基(d-Q烷基)取代；n為1、2或3;和芳基為任選取代的苯基或任選取代的萘基。在另一實施方案中，本文所述化合物包括堿性氨基基團。這樣的胺能與多種無機和有機酸形成鹽，以形成藥學上可接受的酸加成鹽。應該理解，在本文所述式化合物為油狀物而非固體情況下，能夠形成固態(tài)加成鹽的那些化合物將方便操作和給予本文所述化合物。常用于形成這樣的鹽的酸為無機酸(例如鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等)和有機酸(例如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等)。由此這樣的藥學上可接受的鹽的實例為硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯曱酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、P-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等等。優(yōu)選藥學上可接受的鹽為與鹽酸、三氟乙酸、馬來酸或反丁烯二酸形成的鹽。本文所述化合物用于血管加壓素Vla、V化和V2受體的拮抗作用的方法。這樣的拮抗作用用于治療一直與哺乳動物中該受體聯(lián)系在一起的多種病癥和疾病?？赏ㄟ^給予本文所述化合物治療的哺乳動物例如人類。在另一實施方案中，本文還闡述穿過血腦屏障的化合物。應該理解，穿過血腦屏障的化合物在治療對血管加壓素的拮抗作用敏感的各種疾病狀態(tài)中有更廣闊的應用。舉例而言，應該理解，在抑郁癥中目前有公認的獨特的亞型。在另一實施方案中，闡述制備式(i)、(n)或(ni)化合物的方法。在一個方面，闡述制備下式化合物的方法其中W為如本文各種實施方案所述的QW或芳基；Ai^為任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；R1、R2、R4、n和A如本文各種實施方案所述。所述方法包括使下式式(A)化合物與下式式(B)化合物反應的步驟其中W'為如本文各種實施方案所述的-QRS'或芳基，或W'為QR或芳基的被保護的形式，其可去保護或被轉(zhuǎn)化為-QRS'或芳基。在該方法的一個方面，當Q為氧時n為2。在一個變體中，闡述制備上式化合物的方法，其中R"為任選取代的芳基乙烯基。所述方法包括使式(A)化合物與下式化合物反應的步驟其中W'如本文各種實施方案所述的-QW或芳基，或W'為QRS'或芳基的被保護的形式，其可去保護或被轉(zhuǎn)化為-QRS'或芳基。在該方法的一個方面，當Q為氧時n為2。通過本領域已知的合成，以及通過本文所述的各種方法，通常可制備本文所述2-(氮雜環(huán)丁酮-l-基)乙酸酯和酰胺、其類似物和衍生物。作為對式(i)、(n)和(ni)化合物舉例，當用存于合適的所選溶劑中的堿處理時，通過其合適的取代乙酸衍生物(i)和亞胺酯(ii)的2+2環(huán)加成，可得到本文所述2-(氮雜環(huán)丁酮-l-基)烷二酸酯，其如合成流程I所述，其中Z為羥基或離去基團，整數(shù)n和A、R1、R2、W和W部分如前所述。下文所用術語"離去基團"指存在于可被親核試劑取代的活化碳原子上的取代基，例如卣素、酰氧基、苯甲酰氧基等等。合成流程I所述化學適用于帶有酯基、石克酯或酰胺部分的亞胺(ii)。合成流程I合適亞胺(ii)的制備、所需的乙酰面化物或酐(i)的代表性實例的制備和環(huán)加成步驟通常闡述于美國專利第4,665,171號和第4,751,299號中，其內(nèi)容在此引作參考。應該了解，當化合物(ii-a)或其氧化形式(例如亞砜或砜)中的Q為硫時，某些反應條件可能不能兼容。在那些情況下，可使用合適的所選保護基阻斷不需要的石克反應。例示性的石;M呆護基闡述于Greene和Wuts"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第二版，JohnWiley和Sons,NewYork,1991,其內(nèi)容在此引作參考。在一個例示性變體中，113為4-取代噁唑烷-2-酮-3-基或1,4,5-三取代咪唑烷-2-S同-3-基。從對應的(4-取代嘿唑烷-2-酮-3-基)或(1,4,5-三取代咪唑烷-2-酮-3-基)乙酰卣或酐，可制備需要R3為4-取代嗯唑烷-2-酮-3-基或1,4，5-三取代咪唑烷-2-酮-3-基的那些式(1)、(n)和(in)化合物。從合適的取代的氨基乙酸可得到酰卣或酐。首先將氨基乙酸轉(zhuǎn)化為氨基甲酸鹽，然后還原提供對應的醇。然后將醇環(huán)化到4-取代嗨唑烷-2-酮，隨后用卣代乙酸酯N-烷基化。水解該酯，將得到的酸轉(zhuǎn)化為乙酰卣化物或酐(i)。包括在該合成路徑和本文所述隨后合成路徑中的例示性嗨唑烷酮，包括以下市購化合物。310,-o、NH<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>包括在該合成路徑和本文所述隨后合成路徑中的例示性咪唑烷酮和咪唾烷二酮(imidazolidindione),包括以下市購化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>在另一例示性變體中，R3為2,5-二取代嗯唑烷-4-酮-3-基或1,2,5-三取代咪唑烷-4-酮-3-基。從對應的(2,5-二取代嚼唑烷-4-酮-3-基)或(l,2,5-三取代咪唑烷-4-酮-3-基)乙酰氯或酐，可分別制備需要W為2,5-二取代嗯唑烷-4-酮-3-基或1,2,5-三取代咪唑烷-4-酮-3-基的那些式(i)、(n)和(m)化合物。用于制備這些反應物的反應條件闡述于美國專利笫4,772,694號中，其在此引作參考。簡言之，從a-羥基酸或a-氨基酸可分別得到所需的嚼唑烷酮或咪唑烷酮。通過在酸存在下將a-氨基酸(RH)-CH(NH2)C02H轉(zhuǎn)化為氨基4皮保護的酰胺，然后使酰胺與醛(R,-CHO縮合，形成34皮保護的咪唑烷-4-酮，來制備咪唑酮，其中R"和R"如上所定義?？捎煤线m的試劑使l-位功能化，以引入1112并使3-位去保護，其中1112如上所定義。然后用卣代乙酸酯使咪唑烷-4-酮環(huán)烷基化，該酯被脫酯化，將得到的乙酸轉(zhuǎn)化為所需的酰卣或酐(i)。從對應的OC-羥基酸(R1、CH(OH)C02H以類似的方式制備所需的嚼唑烷酮。在另一例示性變體中，W為琥珀酰亞氨基。從對應的2-(琥珀酰亞氨基)乙酰鹵化物或酐制備需要R3為琥珀酰亞氨基的那些式(i)、(n)和(ni)化合物。制備這些反應物的化學闡述于美國專利第4,734,498號中，其在此引作參考。簡言之，可從酒石酸或當R10和R11之一為氫時從蘋果酸獲得這些試劑。將酒石酸?；騉-烷化，用酸酐與對應的二?；蚨?O-烷基酒石酸作用，以形成琥珀酸酐，琥珀酸酐與氨基乙酸酯反應，首先形成非環(huán)半酰胺酯，然后使其環(huán)化為3,4-二取代琥珀酰亞氨基乙酸酯。使酯基脫酯，將得到的酸轉(zhuǎn)化為對應的酰卣或酐(i)。通過在如上述形成琥珀酰亞胺后形成琥珀酸肝，可用蘋果酸得到單-取代的琥珀酰亞氨基乙酰卣化物或酐。在另一例示性變體中，R3為在N位取代的胺或N'-取代的脲。從對應的苯二酰亞胺基保護的3-氨基類似物制備需要113為在N位取代的胺或N'-取代的脲的那些式(I)、(n)和(iii)化合物。用常規(guī)方法例如通過用肼等處理，可除去苯鄰二曱酰亞胺保護基。胺一旦被釋出，就可被多種烷基和環(huán)烷基卣化物和硫酸酯(例如甲基碘化物、異丙基溴化物、硫酸二乙酯、環(huán)丙基甲基溴化物、環(huán)戊基碘化物等)中的任一種烷化。這樣的胺還被酰卣、酸酐、異氰酸鹽、異硫氰酸酯(例如乙酰氯、丙酸酐、異氰酸曱酯、3-三氟甲基苯基異硫氰酸酯等)?；?。用于合成流程I的堿另外包括脂肪族叔胺(例如三甲胺和三乙胺)、環(huán)叔胺(例如N-甲基哌啶和N-甲基嗎啉)、芳香胺(例如吡咬和二曱基吡啶)和其它有機堿(例如1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU))。用于合成流程I中所述反應的溶劑另外包括二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二乙基醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、乙腈、二甲亞砜和N,N-二甲基甲酰胺。應該了解，通過選擇上述各手性中心的所想要的構象，用本文所述過程可制備這些化合物的任何想要的立體化學構象。通過使用光學純的原料，或通過用標準技術在合成兩個前述結構式期間的方便時候分離光學異構體混合物，可完成這樣的選擇。也可用缺乏取代基r2、r3、W或rL取代的n-烷二酸或烷氧基烷酸部分，但擁有能夠通過隨后的化學轉(zhuǎn)化為所述用于式(I)、(II)和(III)化合物的這類基團得到制備的取代基制備氮雜環(huán)丁酮環(huán)。一般而言，依據(jù)Mattingly等載于J.爿w.C/em.&c.(1979),3983和y4cc".C/2，,L(1986),",49(其內(nèi)容在此引作參考)中的方法，經(jīng)由N-C(4)環(huán)化可制備氮雜環(huán)丁酮，例如如流程II所述將?；u肟酸酉旨(acylhydroxamate)(iv)環(huán)化為氮雜環(huán)丁酮中間體(v)，其闡明為式(I)化合物，其中R1、R2、R3、114和A如上所定義。應該了解，其它的羥肟酸酯例如烷基羥肟酸酯、芳基羥肟酸酯等適于實施環(huán)化。合成流程IIOCbz隨后將酰氧基氮雜環(huán)丁酮(V)用常規(guī)方法化學轉(zhuǎn)化以可1入例如r]-取代氨基酸亞胺，這將例示性地產(chǎn)生式(i)、(n)和(in)化合物。依據(jù)Rajendra和Miller載于J.C^w.(1987),52,4471和r"ra/ze^o"丄e".(1985),26,5385(其內(nèi)容在此引作參考)的方法，可供選擇的形成中間體氮雜環(huán)丁酮的環(huán)化(其可進一步合成式(I)、(II)和(III)化合物)，可通過將?；u肝酸酯(vi)氧化性環(huán)化為中間體氮雜環(huán)丁酮(vii)而發(fā)生，其如合成流程III所述，并如對式(I)化合物的描述，其中112和113如上所定義，L為離去基團，例如卣化物。流程III中的基團R代表所選擇的烷基或芳基部分，以在隨后的轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生如上所定義的R4。舉例而言，R可為基團ArCH2-，其中Ar為任選取代的芳基，如在(vii-a)中，以便氧化性除去HBr產(chǎn)生想要的R4,例如苯乙烯基，如在(vii-b)中。應該了解，從R合成r4并不必要在環(huán)化后立即進行，可在合成式(i)、(n)和(m)化合物的其它步驟后便利地進行。應該進一步了解，所示?；u坊酸酯的備選基團例如烷基羥肟酸酯、芳基羥將酸酯等，適用于實施環(huán)化。合成流程m仍可將其它有用的中間體例如氮雜環(huán)丁酮基乙酸衍生物(x)轉(zhuǎn)化為式(i)、(n)和(m)化合物，其如合成流程iv中式(i)化合物的合成所示，如對式(I)化合物的描述，其中R1、R2、R3、R4、A和n如上所定義。對于式(I)化合物，(x)陰離子的烷化可實現(xiàn)引入W部分和羧酸衍生物R5'-Q-(CH2)n-。合成流程IV將乙酸衍生物(X)去質(zhì)子化，隨后用對應于R^Z的烷基卣化物烷化，其中Z為離去基團，得到中間體(xi-a)。(xi-a)陰離子可例示性地用化合物Z'-(CH2)nQRS'烷化以得到式(I)化合物，其中Z'為離去基團。用非親核堿處理合適的溶劑(例如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷或二乙基醚)中的2-(3,4-二取代氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)乙酸衍生物(x)或(xi)溶液，分別得到(x)或(xi)的陰離子。用于該轉(zhuǎn)化的合適的堿包括二異丙氨基鋰、2,2,6,6-四甲基哌。定氨基鋰或雙(三甲基曱硅烷基)氨基鋰。然后使陰離子與合適的親電試劑反應，得到想要的化合物。由式芳基-(CH2)n-Z代表的例示性親電試劑產(chǎn)生對應的化合物。前述合成方法通?？捎糜谥苽浔疚乃龌衔?，所述化合物包括但不限于絲氨鹽、高絲氨鹽、半胱氨酸、高半胱氨酸、苯丙氨酸、高苯丙氨酸和另外的同源物。另外，那些相同的合成可用于制備其類似物和衍生物，例如酪氨酸類似物、萘基和取代的萘基類似物、含硫化合物的氧化實施方案、含硫化合物的二硫化物實施方案、含硫化合物的氧化的二硫化物實施方案等等?；蛘撸ㄟ^將末端羥基轉(zhuǎn)化為離去基團例如卣素、烷基或芳基磺?；?、酰氧基等，可從絲氨酸和高絲氨酸化合物制備二硫化物實施方案，以制備式(i)或(ni)化合物，其如流程v所示并闡明為了式(I)化合物。合成流程v用常規(guī)方法，可將絲氨酸和高絲氨酸化合物轉(zhuǎn)化為式(xii)化合物，其中L為離去基團。然后通過與硫化物陰離子、二硫化物陰離子、亞砜陰離子或磺?；庪x子作用，可將化合物(xii)轉(zhuǎn)化為化合物(xiii),其中R"如本文所定義，m為1或2。應該了解，在制備化合物(xiii)中，其它親核試劑包括磺酰硫基也可用于替代離去基團L?；蛘?，通過用氧化劑例如基于過氧基的氧化劑等處理，由本文所述硫醚或二硫化物化合物的親核取代作用可合成氧化的硫原子。典型的氧化劑包括過氧化氫、過氧化物、過氧酸等等。應該了解，在二硫化物氧化情況下，兩個硫原子中僅一個可遭受氧化。應該進一步了解，在這樣的情況下，更接近供電子基團的硫原子可被選擇性氧化?；蛘撸ㄟ^用氧化劑例如基于過氧基的氧化劑等處理，由本文所述硫醚或二硫化物化合物的常規(guī)作用可合成氧化的硫原子。典型的氧化劑包括過氧化氬、過氧化物、過氧酸等等。應該了解，在二硫化物氧化情況下，兩個硫原子中僅一個可遭受氧化。應該進一步了解，在這樣的情況下，更接近供電子基團的硫原子可被選擇性氧化。如流程I-V所述制備的化合物可為純的非對映異構體、非對映異構體混合物或外消旋體?；衔锏恼鎸嵉牧Ⅲw化學組成應由特定的反應條件、取代基組合和所用的試劑的立體化學或光學活性來規(guī)定。應該了解，若需要，通過色譜法或分部結晶用標準方法可分離非對映異構體混合物，以提供單非對映異構體。特別地，合成流程n、in和iv中所述反應在荷W的碳原子上產(chǎn)生了新的手性中心。也業(yè)已闡述替代合成，包括用于制備p-內(nèi)酰胺抗生素的取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)乙酸酯和酰胺的結構型的幾個成員的合成。參ja辨如美國專利第4,751,299號。以下制備和實例進一步闡明本文所述本發(fā)明的例示性的化合物，包括這樣的化合物的合成，但這樣的例示性制備和實例并非意欲并不應該被認為是以任何方式限制本發(fā)明范圍。除非另外指出，否則所有的反應都在環(huán)境溫度下進行，所有的蒸發(fā)都在真空下進行。通過標準分析技術來鑒別以下所述所有化合物，包括核磁共振波譜分析(NMR)和質(zhì)譜分析(MS)。實施例以下每一個制備的實施例都展示了與指定結構一致的^NMR光譜。還用FAB+實施質(zhì)譜分析以觀察對應的(M+H)+母離子。實施例1A.(4(S)-苯基嚼唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯用催化量的無水二甲基曱酰胺(85pL/毫克當量的乙酸衍生物)處理200mL二氯曱烷中的1.0當量的(4(S)-苯基嚼唑烷-2-酮-3-基)乙酸(Evans,美國專利第4,665,171號)和1.3當量的草酰氯溶液，導致大量氣體逸出。45分鐘后所有的氣體逸出終止，減壓下濃縮該反應混合物，真空下干燥2h后得到標題化合物，為類白色固體。實施例IB.(4(R)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯除了用(4(R)-苯基嚼唑烷-2-酮-3-基)乙酸代替(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酸外，按實施例1A方法制備(參見Evans和Sjogren,TetrahedronLett.26:3783(1985))。實施例1C.2-(4(S)-苯基螺唑烷-2-酮-3-基)丙酰氯用催化量的無水DMF(85|aL/mmole的丙酸衍生物)處理200mLCH2Cl2(150mL/g的丙酸衍生物)中的1當量的實施例3A和1.3當量的草酰氯溶液，導致大量氣體逸出。45分鐘后所有的氣體逸出終止，減壓下濃縮該反應混合物，真空下干燥2h后得到標題化合物，為類白色固體。實施例2A.(4(S)-苯基嗨唑烷-2-酮-3-基)乙酸曱酯用5當量的乙酰氯處理20mL無水甲醇中的(4(S)-苯基嚼唑烷-2-酮-3-基)乙酸(1g,4.52mmol)(E貓s于美國專利第4,665,171號中)溶液，每小時一次，總共20當量。將得到的溶液攪拌過夜。讓得到的殘留物在蒸發(fā)MeOH后重溶于30mLCH2C12，用50mL飽和碳酸鈉水溶液處理。蒸發(fā)有機層并千燥(MgS04)，得到標題化合物，為無色油狀物。(1.001g,94%);&NMR(CDC13)53.37(d,J==18.0Hz,1H),3.69(s,3H),4.13(t,J=8.3Hz，1H),4.28(d,J=18.0Hz,1H),4.69(t,J=8.8Hz,1H),5.04(t,J=8.4Hz,1H),7.26-7,29(m,2H),7.36-7.42(m,3H)。實施例2B.2-(4(S)-苯基嚼唑烷-2-酮-3-基)丙酸甲酯于-78。C,用4.68mL(4.68mmol)的1M雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的THF溶液處理10mL無水THF中的實施例2A(1g,4.25mmol)的溶液。在加入MeI(1.59mL,25.51mmol)之前將該反應混合物于約-70。C攪拌1h。一旦完成氮雜環(huán)丁酮的轉(zhuǎn)化，用飽和氯化銨水溶液淬滅該反應，并在EtOAc和水之間分配。用飽和亞硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機層，干燥(MgSCXO并蒸發(fā)得到的有機層，得到標題化合物(非對映體混合物)，為白色固體(1.06g,93%);'HNMR(CDC13)51.07/1.53(d/d,J=7.5Hz,3H),3.59/3.74(s/s,3H),3.85/4.48(q/q，J=7.5Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.60-4.64/4.65-4.69(m/m,1H),4.88-4.92/4,98-5.02(m/m,1H),7.24-7.40(m,5H)。實施例3A.2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-S同-3-基)丙酸于0。C向存于35mLMeOH的實施例2B(1g，4.01mmol)溶液中加入14.3mL(12.04mmol)存于水的0.84MLiOH溶液。然后將反應混合物于環(huán)境溫度攪拌3h.。一旦完成氮雜環(huán)丁酮水解，蒸發(fā)除去MeOH,將粗殘留物溶于CH2C12,并用飽和氯化鈉水溶液處理。干燥(MgS04)并蒸發(fā)得到的有機層，得到標題化合物(外消旋混合物)，為白色固體(0.906g,96%);力NMR(CDC13)S1.13/1.57(d/d,J=7.5Hz，3H),3.75/4.50(q/q,J=7.5Hz,IH)，4.10-4.16(m,1H),4.62-4.72(m，1H),4.92-5.03(m,1H),7.32-7.43(m,5H)。實施例4.從活化的酯衍生物形成酰胺的通用方法N-芐氧羰基-L-天冬氨酸P-炎-丁基酯a-(3-三氟甲基)苯甲酰胺用0.68mL(4.74mmol)3-(三氟甲基)苯甲基胺處理20mL干四氫呋喃中的N-千氧羰基-L-天冬氨酸f3-炎-丁基酯a-N-羥基琥珀酰亞胺酯(1.95g,4.64mmol,AdvancedChemTech)溶液。反應完成(TLC,60:40正己烷/乙酸乙酯)后，蒸發(fā)混合物，在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和水溶液之間分配得到的油狀物。蒸發(fā)有機層，得到2.23g(定量產(chǎn)量)標題化合物，為白色固體；&NMR(CDC13)51.39(s,9H),2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,1H),2.98(dd,J=3.7Hz,J=17.0Hz,1H),4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,1H),4.50-4.57(m,2H),5.15(s,2H),5.96-5.99(m,IH),6.95(s,IH),7.29-7.34(m,5H),7.39-7.43(m,2H),7.48-7,52(m,2H)。實施例5.水解叔丁基酯的通用方法在環(huán)境溫度攪拌存于甲酸的叔丁基酯衍生物溶液(通常為1g溶于10mL)，直到通過薄層色譜(二氯曱烷95%/曱醇5%)不再枱，測到酯，典型的潛伏時間大約3小時。減壓下蒸發(fā)曱酸；在二氯甲烷和飽和碳酸氬鈉水溶液之間分配得到的固態(tài)殘留物。蒸發(fā)有機層，得到類白色固體，其可直接用于進一步的反應，或若需要從合適的溶劑系統(tǒng)重結晶。實施例6.從羧酸形成酰胺的通用方法以N-千氧羰基-D-天冬氨酸(3-叔丁基酯ot-(3-三氟甲基)苯甲酰胺舉例。通過依次加入0.46mL(3.21mmol)3-(三氟甲基)苯甲基胺、0.44g(3.23mmol)l-羥基-7-苯并三唑和0.62g(3.23mmol)l-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，處理3-4mL二氯甲烷中的1g(2.93mmol)N-千氧羰基-D-天冬氨酸p-叔丁基酯一水合物(Novabiochem)的溶液。在環(huán)境溫度下至少12小時后，或直到通過薄層色譜(95:5二氯甲烷/甲醇洗脫液)測定完成反應后，用々包和-暖酸氫鈉水溶液溶液和蒸餾水依次洗滌反應混合物。蒸發(fā)有機層，得到1.41g(定量產(chǎn)量)標題化合物，為類白色固體；&NMR(CDCb)51.39(s，9H);2.61(dd,J=6.5Hz,J=17.2Hz,IH);2.98(dd,J=4.2Hz,J=17.2Hz,IH);4.41(dd,J=5.9Hz,J=15.3Hz,IH);4.50-4.57(m,2H);5.10(s,2H);5.96-6.01(m,IH);6.91-7.00(m,IH);7.30-7.36(m,5H);7.39-7.43(m,2H);7唇7.52(m,2H)。實施例6A.N-叔丁氧羰基-(S)-(苯曱基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(1-p底17^0乙基)]p底"定酰胺(piperidinenamide)按照實施例6的方法，使N-叔丁氧羰基-(S)-苯甲基-D-半胱氨酸(0.289g,0.93mmole)和4-[2-(l-哌咬基)乙基]哌咬(0.192g,0.98mmole)在二氯甲烷(20mL)中化合，得到0.454g(定量產(chǎn)量)類白色固體。'HNMR(CDC13)S0.89-1.15(m，2H);1.39誦1.44(m,16H);1.54-1.61(m,4H);1.62-1.71(m,1H);2.21-2.35(m,5H);2.49-2.58(m,2H);2.66-2.74(m,1H);2.79-2.97(m,1H);3.67-3.76(m,3H);4.48曙4.51(m,1H);4.72-4.75(m,1H);5.41-5.44(m,1H);7.19-7.34(m,5H)。實施例7A.N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-0-(苯甲基)-D-絲氨酸叔丁基酯在密閉燒瓶中于0。C,用乙酸叔丁酯(3mL)和濃硫酸(40jtiL)處理二氯甲烷(8mL)中的&[(911-芴-9-基)甲氧基羰基]-0-(苯甲基)-0-絲氨酸(0.710g,1.70mmole)。一旦完成(TLC),用二氯甲烷(10mL)和飽和碳酸氬鉀水溶液(15mL)淬滅反應。用蒸餾水洗滌有機層并蒸發(fā)。通過急驟柱色譜(98:2二氯甲烷/甲醇)純化得到的殘留物，得到0.292g(77%)無色油狀物；NMR(CDC13)S1.44(s,9H);3,68(dd,J=2.9Hz,J=9.3Hz,IH);3.87(dd，J=2.9Hz,J=9.3Hz,IH);4.22(t,J=7.1Hz,IH);4.30-4.60(m,5H);5.64-5.67(m,IH);7.25-7.39(m，9H);7.58-7.61(m,2H);7.73誦7.76(m，2H)。實施例8A.O-(苯甲基)-D-絲氨酸叔丁酯用三(2-氨基乙基)胺(2.75mL)處理二氯甲烷(5mL)中的實施例7A(0.620g，1.31mmo1)5h.。用磷酸鹽緩沖液(pH-5.5)將得到的混合物洗滌2次，用飽和碳酸氫鉀水溶液洗滌一次，蒸發(fā)，得到0.329g(定量產(chǎn)量)標題化合物，為類白色固體；&NMR(CD3OD)S1.44(s,9H);3.48(dd,J=J'=4.2Hz,1H);3.61(dd，J=4.0Hz,J=9.2Hz,IH);3.72(dd,J=4.6Hz,J=9.2Hz,IH);4.47(d,J=12.0Hz,IH);4.55(d,J=12.0Hz,IH);7.26-7.33(m,5H)。實施例9.從亞胺和乙酰氯形成2-氮雜環(huán)丁酮的通用方法步驟1:由氬基酸衍生物形成亞胺的通用方法依次用1當量的合適的醛和干燥劑(例如硫酸鎂或硅膠)處理二氯甲烷中的1當量的a-氨基酸酯或酰胺溶液，干燥劑的量為每克起始a-氨基酸酯或酰胺約2克千燥劑。在環(huán)境溫度下攪拌反應物直至通過薄層色譜測量消耗了所有的反應物。反應通常在1小時內(nèi)完成。然后過濾反應混合物，用二氯甲烷洗滌濾餅，減壓下濃縮濾出液，得到所需的亞胺，其用于隨后的步驟中。步驟2:亞胺和乙酰氯的2+2環(huán)加成的通用方法將亞胺(IOmL二氯甲烷/1克亞胺)的二氯曱烷溶液冷卻到0。C。向該冷卻溶液中加入1.5當量的合適的胺，通常為三乙胺，接著逐滴加入1.1當量的合適的乙酰氯的二氯甲烷溶液，例如闡述于實施例1A(10mL二氯甲烷/1gm合適的乙酰氯)中的溶液。使反應混合物經(jīng)1小時升到環(huán)境溫度，然后通過加入氯化銨^^和水溶液來淬滅。在水和二氯甲烷之間分配得到的混合物。分離各層，連續(xù)用1N鹽酸鹽、飽和碳酸氪鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機層。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，減壓下濃縮。殘留物可直接用于進一步的反應，或若需要通過色語或通過合適的溶劑系統(tǒng)純化。實施例9A.(2^-(芐氧曱基)-2-[3(5)-(4(3)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基]乙酸叔丁酯從0.329g(1.31mmol)Q-(苯曱基)-D-絲氨酸叔丁酯(實施例8A)制備的亞胺和肉桂醛與2-(4(S)-苯基噁唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1A)按照實施例9的方法化合，急驟柱色譜純化(90:10正己烷/乙酸乙酯)后得到0.543g(73%);力NMR(CDC13)S1.39(s,9H);3.56(dd,J=2.7Hz,J=9.5Hz,1H);3.82(dd,J=4.8Hz,J=9.5Hz,1H);4.11(t,J=8.3Hz,1H);4.21-4.29(m,2H);4.50-4.58(m,3H);4.71-4.78(m,2H);6.19(dd,J=9.1Hz,J=16.0Hz,1H);6.49(d,J=16.0Hz,1H);7.07-7.1l(m,1H);7.19-7.40(m,14H)。實施例9B.(23)-(千硫基甲基)-2-[3(3)-(4(3)-苯基嗨唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基]乙酸^[4-[2-(哌啶-l-基)乙基]哌啶-l-基]酰胺從(S)-(苯曱基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(l-哌咬基)乙基)]哌啶酰胺制備的亞胺，二氫氯化物(實施例11A,0.417g,0.90mmole)和肉桂趁在三乙胺(0.26mL,1.87mmole)存在下，與2-(4(S)-苯基瞎峻烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1A)按照實施例9的方法化合，從二氯曱烷/正己烷重結晶后得到0.484g(76。/。)類白色固體。！HNMR(CDC13)50.89-1,06(m,2H);1.40-1.44(m,5H);1.57-1.67(m,6H);2.25-2.43(m,6H);2.45國2.59(m,2H);2.71-2.88(m,2H);3.55-3.70(m,3H);4.11-4.17(m,1H);4.37-4.47(m,2H);4.54-4.61(m,1H);4.64-4.69(m,1H);4.76-4.84(m,2H);6.05-6.19(m,1H);6.66-6.71(m,1H);7.12-7,40(m,15H)。通過用對應于以下所示化合物的基團代替上述絲氨酸或半胱氨酸衍生物，還可用本文所述方法制備下表中所示實施例9C-9AD。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例10A.(211)-(千氧甲基)-2-[3(3)-(4(3)-苯基嗯唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基]乙酸按照實施例5所用方法水解實施例9A(0.16g,0.28mmol)，得到0.144g(定量產(chǎn)量)類白色固體；'HNMR(CDC13)53.65(dd,J=4.0Hz,J=9.5Hz,IH);3.82(dd,J=5.5Hz,J=9.5Hz,IH);4.11(dd,J=7.8Hz，J=8.8Hz,IH);4.33(s,2H);4.50(d,J=5.0Hz,IH);4.57(tJ=9.0Hz,IH);4.67(dd,J=4.0Hz,J=5.0Hz,IH);4.69(dd，J=5.0Hz,J=9.5Hz,IH);4.75(t,J=8.0Hz,IH);6.17(dd,J=9.3Hz,J=15,8Hz,IH);6.55(d,J=16.0Hz,IH);7.09-7.12(m,2H);7.19-7.42(m,13H)。50將實施例10A化合物用于制備其它的酰胺和酯衍生物，例如式(i)、式(n)和式(m)化合物中的基團A代表的酰胺和酯。實施例11A.(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(l-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺，二氫氯化物用存于無水甲醇(15mL)的乙酰氯(0.78mL,13.80mmole)與N-叔丁氧羰基-(S)-(苯甲基)-D-半胱氨酸-[4-(2-(l-哌啶基)乙基)]哌啶酰胺(0.453g,0.93mmole)過夜反應，通過將該反應混合物蒸發(fā)到干燥得到標題化合物，為類白色固體(0.417g,97%)。JHNMR(CD3OD)S0.94-1.29(m,2H);1.49-1.57(m,1H);1.62-1.95(m，10H);2.65-2.80(m,2H);2.81-2.97(m,4H);3.01-3.14(m，2H);3.50-3.60(m,3H);3.81-3.92(m,2H);4.41-4.47(m,2H);7.25-7.44(m,5H)。實施例12A.[3(S)-(4(S)-苯基嚼唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基]乙酸叔丁酯用2-(4(S)-苯基嗯唑烷-2-酮-3-基)乙酰氯(實施例1A)與從4.53g(34.5mmol)氨基乙酸叔丁酯和肉桂醛制備的亞胺按照實施例9的方法化合，得到5.5g(30。/。)實施例15，為無色晶體(從正氯丁烷重結晶)；mp194-195°C。實施例13.使(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)乙酸鹽烷基化和/或?；耐ㄓ梅椒▽⒋嬗谒臍溥秽?0.22M存于氮雜環(huán)丁酮)的(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)乙酸鹽溶液(例如實施例12A)冷卻到-78。C，與雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(2.2當量)作用。用合適的烷基或?；栈?l.l當量)處理得到的陰離子。一旦完成氮雜環(huán)丁酮轉(zhuǎn)化，用飽和氯化銨水溶液淬滅該反應，并在乙酸乙酯和水之間分配。用1N鹽酸鹽、飽和碳酸氬鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液依次洗滌有機相。干燥(硫酸鎂)得到的有機層并蒸發(fā)。通過硅膠色譜用合適的洗脫劑例如3:2的正己烷/乙酸乙酯純化殘留物。通過從共同中間體例如[3(3)-(4(5)-苯基嗯唑烷-2-酮-3-基)-4(R)-(2-苯乙烯基)氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基]乙酸叔丁酯和相關化合物的替代合成路徑，該方法用于制備式(i)、式(n)和式(m)化合物。該方法還用于制備本文所述化合物(例如式(i)、式(n)和式(m)化合物)的烷基化和?；念愃莆铮渲蠷1不是氫。應該進一步理解，可改良該方法，將另外的基團引入到氮雜環(huán)丁酮環(huán)上，以制備本文所述化合物，其中W不是氫。應該理解，通過上述方法選擇合適的原料還可制備這些化合物在氮雜環(huán)丁酮的o^友的差向異構體。另外，所有落入式(I)、式(II)和式(ni)化合物范圍內(nèi)的其它化合物一般也可通過前述實施例來制備。在另一實施方案中，本文所述化合物在治療患有對血管加壓素vla、V化和V2受體的拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)和病癥的患者的方法中，用于血管加壓素V^、V化和V2受體的拮抗作用。本文所述方法例證性地包括將有效量的本文式所述化合物給予需要這樣的治療的受試者或患者的步驟。各種血管加壓素受體亞型的拮抗作用與大量生理學和治療益處相聯(lián)系。這些益處可能起于周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管加壓素受體二者的拮抗作用。周圍神經(jīng)系統(tǒng)應用包括將血管加壓素v^和/或血管加壓素v2拮抗劑作為心力衰竭的輔助藥物或作為抗血栓形成藥物來給予。中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用包括給予本文所述化合物的血管加壓素v!a和/或血管加壓素vlb拮抗劑用于治療強迫癥、攻擊侵略性疾病、抑郁、焦慮和其它心理學和神經(jīng)學病況。對血管加壓素v2受體的拮抗作用敏感并可用本文所述方法治療的例示性的疾病狀態(tài)，包括各種心血管病，包括與血小板凝集有關的病況或病癥等。另外，本文闡述用于可用例如催產(chǎn)素受體拮抗作用、速激肽受體拮抗作用、神經(jīng)激肽l受體拮抗作用、神經(jīng)激肽2受體拮抗作用等治療的其它疾病狀態(tài)和病癥的方法，其中所述方法包括將有效量的一種或多種本文所述取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)烷二酸、取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-S同-l-基)羥基烷基烷酸、取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-l-基)烷基烷酸及其類似物和衍生物，給予需要減輕這樣的疾病狀態(tài)或病癥的患者的步驟。方法實施例1.人血管加壓素V化受體-表達細胞將人血管加壓素受體1B(HV1B)cDNA(參見Lolait等，"大鼠Vlb血管加壓素受體基因的垂體外表達(ExtrapituitaryexpressionoftheratVlbvasopressinreceptorgene廣Proc.Natl.Acad.Sci.USA.92:6783-7(1995);deKeyzer等，"人V3(Vlb)垂體血管加壓素受體的克隆和鑒另'J(CloningandcharacterizationofthehumanV3(Vlb)pituitaryvasopressinreceptor)"FEBSLett.356:215-20(1994);Sugimoto等，"編碼人Vlb血管加壓素受體的cDNA的分子克隆和功負巨表達(MolecularcloningandfunctionalexpressionofacDNAencodingthehumanVlbvasopressinreceptor)"J.Biol.Chem.269:27088-92(1994))插入哺乳動物細胞表達載體PCI-neo(Promega)的EcoRl位置。鑒別來自轉(zhuǎn)化的大腸桿菌(ECo/^)菌落的攜帶HVIBcDNA的重組質(zhì)粒，用于將其轉(zhuǎn)染給黑線倉鼠卵巢細胞(CHO-Kl,ATCC)。用Fugene-6介導的轉(zhuǎn)染技術(BoehringerMannheim),將2微克HVIB受體DNA引入在6-孔板中培養(yǎng)的105CHO細胞。轉(zhuǎn)染后24小時，然后讓細胞在補充G-418(0.25mg/ml)的培養(yǎng)基中選擇性培養(yǎng)。3天后進行有限稀釋，在96-孔板中得到單細胞克隆。在2周生長期后，將單克隆擴大為12-孔板的2排(set)。當達到匯合時，分析其中的一排孔的結合氚標記的精氨酸-血管加壓素(NEN)的能力。在篩選的60個克隆中初步鑒別出9個陽性克隆，將表現(xiàn)出最高AVP結合力的克隆保存作為篩選Serenix化合物的HV1B親合力的永久細胞系。方法實施例2.人或大鼠血管加壓素Vla、V化和/或V2的基于細胞的受體結合試驗讓Vla、V化和/或V2細胞系(表達人或大鼠Vla、V化和/或V2受體的細胞)于75cm2培養(yǎng)瓶中生長在補充有10。/。胎牛血清和250ug/mlG418(Gibco，GrandIsland,NY)的a-MEM培養(yǎng)基中。為竟爭性結合試驗，用基于PBS的無酶細胞分散液(SpecialtyMedia,Phillipursburg,NJ)，按照制造商的方案，分散hVlb細胞。將細胞以一個培養(yǎng)瓶18塊板的比率(應該根據(jù)匯合程度來調(diào)整比率)接種到12-孔培養(yǎng)板，維持培養(yǎng)2-3天。然后除去培養(yǎng)基，在室溫用2ml結合緩沖液(25mMHepes,0.25%BSA，lxDMEM,PH二7.0)將細胞洗滌一次。向每一孔中加入990ul含有InM3H-AVP的結合緩沖液，接著加入10ul系列稀釋的測試化合物或冷AVP,所有的測試化合物或冷AVP都溶于DMSO。所有孵育進行一式三份，劑量抑制曲線由總的(只有DMSO)和5種濃度(O.l、1.0、10、100和lOOOnm)的測試藥物或冷AVP組成，其涵蓋IC50。細胞在加濕培養(yǎng)箱中于37。C溫育30分鐘。然后除去試驗混合物，用PBS(pH-7.4)將每一孔洗滌三次。洗滌后，將lml2%SDS加入各孔，讓板在RT靜置15分鐘。輕拍所述板，確保溶解的細胞分開了。將孔中的全部內(nèi)容物轉(zhuǎn)入閃爍管。然后用0.5mlPBS漂洗各孔，將其加入到對應的管中。然后每管加入3ml閃爍液(Ecoscint,NationalDiagnostics,Atlanta,Georgia)。在液體閃爍計數(shù)器(BeckmanLS3801)中計數(shù)樣品。用Prism曲線擬合軟件計算IC50和Ki值。在這些測定中于表達人V^或人V化受體的細胞中檢測了所選擇的實施例。下表總結了例示性的化合物的結合親合力(IC50)。下表還總結了例示性的化合物的抑制常數(shù)(Ki)。實施例<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>方法實施例3.血管加壓素V!b-介導的磷脂酰肌醇周轉(zhuǎn)的抑制，拮抗劑活性的功能檢測通過特定G蛋白偶聯(lián)受體介導血管加壓素生理效應。血管加壓素Vla、V化和/或V2受體被偶聯(lián)到G蛋白，G蛋白偶聯(lián)到cAMP。用常規(guī)方法，包括以下段落闡述的方法，通過其抑制血管加壓素-介導的磷脂酰肌醇周轉(zhuǎn)的能力，可測定本文所述化合物的激動劑或拮抗劑特性。讓表達人或大鼠Vla、V化和/或V2受體的細胞生長在含有10%胎牛血清和0.25mg/mlG418的a-改良極限必需培養(yǎng)基中。在測定前3天，分散接近匯合的培養(yǎng)物，接種于6-孔組織培養(yǎng)板，每一75cn^培養(yǎng)瓶約接種100孔(等于12:1分裂率)。每一孔含有1ml具2jiCi的卩H]肌-肌醇的生長培養(yǎng)基(AmericanRadiolabeledChemicals,StLouis,MO)。除了基準和10nMAVP(二者都為11=6)外，所有檢測都進行一式三份。將精氨酸血管加壓素(AVP)溶于0.1N乙酸。在實驗當天將候選藥物溶于DMSO,用DMSO稀釋為200倍的最終測試濃度。將存于DMSO中的候選藥物和AVP(或?qū)腄MSO體積)以5ul分開加入到含有1ml測試緩沖液(含有50mM葡萄糖、10mMLiCl、15mMHEPESpH7.4、10uM磷酰二肽和100uM桿菌肽的Tyrode氏平衡鹽溶液)的12x75mm玻璃管中。隨機分配孵育的次序。通過除去預標記的培養(yǎng)基來開始溫育，用1ml的0.9%NaCl將單層洗滌一次，加入試驗管中的內(nèi)容物。讓所述板在37°C溫育1hr。通過除去溫育培養(yǎng)基終止溫育，加入500ul水冷的5。/0(W/V)三氯乙酸，使其靜置15分鐘。在填充0.3mlAG1X-8100-200甲酸鹽樹脂的BioRadPoly-PrepEcono-柱上分級分離溫育物。樹脂以1:1與水混合，每柱加入0.6ml。然后用10ml水洗滌柱子。在各柱下放置閃爍管(20ml)。將各溫育孔的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到微柱，此后用0.5ml蒸餾水洗滌所述孔，也將其加到微柱中。然后用5ml的5mM肌肌醇將柱子洗滌2次以洗脫游離的肌醇。將該1ml等份樣轉(zhuǎn)移到新的20ml閃爍管中，加入10mlBeckmanReadyProteinPlus，計數(shù)。在洗完肌肌醇后，將空閃爍管置于柱下，三次加入1ml含有0.1N甲酸的0.5M甲酸銨洗脫卩H]磷酸肌醇酯。最優(yōu)化洗脫條件以回收單磷酸肌醇酯、二磷酸肌醇酯、三磷酸肌醇酯，不洗脫代謝惰性更大的四磷酸肌醇酯、五磷酸肌醇酯、六磷酸肌醇酯。在加入10mlTru-CountHighSaltCapacity閃爍液后，用BeckmanLS6500多用途閃爍計數(shù)器計數(shù)樣品。通過向每孔加入1ml2。/。十二烷基硫酸鈉(SDS)，使所述孔靜止至少30分鐘，來測量月幾醇脂質(zhì)。將各孔中裂解的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到20ml閃爍管。加入10mlBeckmanReadyProteinPlus閃爍液，計數(shù)放射性。通過非線性最小二乘曲線與4-參數(shù)logistic函數(shù)擬合，分析AVP的濃度-反應曲線和測試藥物對10nMAVP的濃度-抑制曲線。改變基準和最大磷酸肌醇酯參數(shù)、EC5o或ICsq和Hill系數(shù)以達到最佳擬合。在^f艮定標準偏差與放射性dpm成正比的條件下加權曲線擬合。在每次實驗中反復重現(xiàn)AVP的全濃度-反應曲線，通過應用Cheng-Prusoff方程將IC50值轉(zhuǎn)化為IQ值，其基于同一實驗中AVP的EC50。磷酸肌醇酯以每106dpm總肌醇結合中的dpm來表示。在存在和不存在兩種或多種濃度的測試藥物時，檢測測試藥物的竟爭性的實驗由AVP濃度-反應曲線組成。數(shù)據(jù)與以下竟爭性logistic方程擬合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中Y為磷酸肌醇酯的dpm,B為基礎磷酸肌醇酯濃度，M為增加最大的磷酸肌醇酯濃度，A為激動劑(AVP)濃度，E為激動劑的EC5()，D為拮抗劑濃度，K為拮抗劑Ki，Q為協(xié)同性(Hill系數(shù))。在存在和不存在至少5種濃度的測試藥物時，；險測測試藥物的竟爭性的實驗由AVP濃度-反應曲線組成。用基于Cheng和Prusoff方程的prism軟件，計算反映拮抗劑在產(chǎn)生信號分子IP3時抗AVP的活性的Ki值。方法實施例4.金黃倉鼠發(fā)現(xiàn)種子實驗應該了解，在某些條件下，金黃倉鼠發(fā)現(xiàn)種子的能力可反映其焦慮水平。用于測定用本文所述化合物治療的金黃倉鼠發(fā)現(xiàn)種子能力的本方法為焦慮動物才莫型。將從HarlanSprague-Dawley實驗室(Indianapolis,IN)得到的雄性金黃倉鼠0/ewcr/ceft^awra&力(120-130g)個別地飼養(yǎng)在樹脂玻璃籠(24cmx24cmx20cm)中，保持在相反的光照黑暗周期(14:10;在19:00hr光照)中，隨意飲食。生理節(jié)奏周期的黑暗期期間，在淡紅色照明下進行所有試驗。試驗前讓所有動物禁食20-24hrs。腹膜內(nèi)(IP)注射SRX262(n二10)或鹽水溶媒(『10)后90分鐘，從其飼養(yǎng)籠中取出動物，置于保持籠中2分鐘。在它們離開時，將六粒向日葵種子埋在其飼養(yǎng)籠的一角的墊下面。將動物;改回其飼養(yǎng)籠中，隨機面對任一空角，在5分鐘觀察期記錄其發(fā)現(xiàn)種子的潛伏時間。在用本文所述化合物治療后縮短發(fā)現(xiàn)種子的潛伏時間，可與氟西汀(fluoxetine)、丁螺環(huán)酮(buspirone)和氯氮草(chlordiazapoxide)的數(shù)量級相比較。方法實施例5.金黃倉鼠中的社會征服，生物化學標記物測定有大量關于成年雄性金黃倉鼠中反復社會征服的神經(jīng)內(nèi)分泌和行為結果的文獻。在成年動物中，喪失戰(zhàn)斗力并被歸屬于低社會階層壓力非常大，其導致改變腎上腺和性腺類固醇水平連同社會行為變化(Rose等，1975;Eberhart等，1980,1983)。對成年雄性金黃倉鼠的研究表明，在被占優(yōu)勢的同種動物反復擊敗后，出現(xiàn)低睪丸激素水平和高糖皮質(zhì)激素水平(Huhman等，1991)。如上所述飼養(yǎng)雄性金黃倉鼠并保持。連續(xù)14天每天讓動物于較大的同種動物的威脅和攻擊中暴露30分鐘(n二14)。在這些每天進行的創(chuàng)傷應激后，讓動物留在其不受打擾的飼養(yǎng)籠中10天。在該恢復時期，用本文所述化合物(lmg/kg/天)(『7)或鹽水溶媒(n二7)治療動物。在該治療期結束時，通過去頭處死動物，收集軀干血液用于放射性免疫測定睪丸激素和皮質(zhì)醇。長期屈服的金黃倉鼠的睪丸激素水平很低，同時基礎皮質(zhì)醇水平很高。用本文所述化合物治療改變了該神經(jīng)內(nèi)分泌曲線。收集的數(shù)據(jù)指出，封阻Vlb受體可提高如社會征服等創(chuàng)傷應激的恢復。方法實施例6.金黃倉鼠中的社會征服，行為測定，篩選抗抑郁樣活性在居留者-入侵者范例中使用社會征服的金黃倉鼠模型。居留者/入侵者的進攻模型依賴居留動物追擊和對抗來到其領地的入侵者的動機(Miczek1974)。置于居留飼養(yǎng)籠中的較小的動物將更容易被擊敗，在反復的遭遇戰(zhàn)中成為社會屈服者。在動物界社會征服是重要的和自然的緊張性刺激。在建立優(yōu)勢等級期間或領土遭遇戰(zhàn)中被擊敗并屈服的動物在未來的竟爭性關系中可能高度順服。舉例而言，被擊敗的小鼠表現(xiàn)出更少的攻擊性和更多的順從行為(Frishknecht等，1982;Williams和Lierle1988)。被更有攻擊力的同種動物連續(xù)擊敗的大鼠表現(xiàn)出行為抑制，其特征為較少的it交主動性和無;f丄的攻擊性，以及增加防^^卩行為(VandePoll等，1982)。當面臨非攻擊性入侵者時，被反復擊敗的金黃倉鼠以順從方式作出反應(Potegal等，1993),另外，其正常的生殖行為減少，其由與能接納的雌性性交的潛伏時間來測量。此外，被占優(yōu)勢的同種動物反復擊敗后，居留倉鼠變?yōu)榉烙?，或害怕身體較小的非攻擊性入侵者(Potegal等，1993)。對無威脅的新刺激動物的普遍性順從行為是"條件失敗(conditioneddefeat)，，的實例(Potegal等，1993)。隨著很多周戰(zhàn)斗和防御行為的消失，成年倉鼠的條件失敗不會永久存在。用本文所述化合物治療表現(xiàn)出條件失敗的動物，并觀察到其回到正常的攻擊性和生殖行為。另外，社會征服對動物的神經(jīng)內(nèi)分泌學有顯著影響。在成年動物中，喪失戰(zhàn)斗力和被歸屬于低社會階層改變腎上腺和性腺類固醇水平(Rose等，1975;Eberhart等，1908,1983)。在被占優(yōu)勢的同種動物反復擊敗后，成年雄性倉鼠顯示低睪丸激素水平和高糖皮質(zhì)激素水平(Huhman等，1991)。在用本文所述化合物治療的動物中評估正常睪丸激素和皮質(zhì)醇水平的恢復。將從HarlanSprague-Dawley實驗室(Indianapolis,IN)得到的雄性金黃倉鼠(A^wcn'c"^awraft)(120-130g)個別地銅養(yǎng)在樹脂玻璃籠(24cmx24cmx20cm)中，保持在相反的光照黑暗周期(14:10;在19:OOhr光照)中，隨意飲食。在生理節(jié)奏周期的黑暗期期間，在淡紅色照明下進行所有試驗。每種化合物以3種劑量(IOOpg、1mg和10mg/kg)加鹽水溶々某來測試。測試24只動物(每組6只)。通過連續(xù)14天每天將動物置于較大倉鼠的飼養(yǎng)籠中30分鐘來實施社會征服。每天讓動物與不同居留者接觸，以便不懈怠地進行威脅和攻擊。在停止社會征服后，在接下來的2周讓動物在其飼養(yǎng)籠中不受干擾地恢復。在該期間用本文所述化合物或溶^(某治療一周。在該周結束時，測試動物對置于其詞養(yǎng)籠中的較小入侵者的攻擊性。對動物的咬的潛伏時間、咬的次數(shù)和結成友好關系的時間打分。第二天，將能接納的雌性置于動物飼養(yǎng)籠內(nèi)，給動物交配的潛伏時間打分。2周結束后，處死動物，軀干血液用于睪丸激素和皮質(zhì)醇測定。所有動物都在光照黑暗周期的黑暗期的開始2小時期間處死，以將皮質(zhì)醇水平的生理節(jié)奏變化減到最小。治療之間的數(shù)據(jù)可用單因素方差分析(ANVOV)接著是Bonferroni事后比較檢驗來比較。方法實施例7.高架十字迷宮開發(fā)高架十字迷宮用于篩選嚙齒動物的抗焦慮藥物和焦慮生成藥物效應。該方法在行為學上、生理學上和藥理學上都確證有效。十字迷宮由兩個開放臂和兩個封閉臂組成。大鼠和小鼠趨向于自然地進入封閉臂而較少進入開放臂，并且在開放臂中度過的時間顯著較短。禁閉在開放臂中比禁閉在封閉臂中顯著與更多焦慮相關行為和較高應激激素水平有關。臨床有效的抗焦慮藥物例如氯氮卓(chlordiaz叩oxide)或地西泮(diazepam)顯著增力口在開i欠臂度過的時間和進入開放臂次數(shù)的百分比。與此相反，焦慮生成化合物例如育亨賓(yohimbin)或苯異丙胺(amphetamines)減少進入開放臂次數(shù)和在開放臂度過的時間。以正常的12:12的照明黑暗周期分組詞養(yǎng);^N生小鼠，光照0800hr，隨意飲食。十字迷宮由兩個長40cm寬6cm沒有圍墻的開放臂組成。兩個封閉臂具有相同的尺寸，且?guī)?5cm高的圍墻。每對臂安排為彼此相對形成十字迷宮。將迷宮升到50cm高。每種藥物以3種劑量(IOOpg、1mg和10mg/kg)加鹽水'溶i某來測試。在IP注射大約0.1ml體積后，24只動物(每組6只)在十字迷宮中試驗90分鐘。在實驗開始時，將動物置于一個開放臂的末端。經(jīng)5分鐘觀察期，給動物進入封閉臂的潛伏時間、在封閉臂中度過的時間和在首次占有封閉臂后進入開放臂的次數(shù)打分。用單因素方差分析接著Bonferroni事后比較檢驗來比較治療之間的數(shù)據(jù)。方法實施例8.沖動性/不適當?shù)墓粜杂脴藴蕜游镄袨榉治隹蓽y定沖動性和/或不適當?shù)墓粜裕瑯藴蕜游镄袨榉治霭ň恿粽?入侵者范例、隔離誘導的攻擊性范例和雌性間攻擊和/或雄性間攻擊范例。這些分析可適用于小鼠、大鼠和/或倉鼠。精氨酸血管加壓素(AVP)牽涉許多物種(包括人)的攻擊行為(參見Coccaro等，"腦脊髓液血管加壓素水平在人格障礙受試者中與攻擊性和5-羥色胺功能相關(Cerebrospinalfluidvasopressinlevels:correlateswithaggressionandserotoninfunctioninpersonality-disorderedsubjects)"Arch.Gen.Psychiatry55:708-14(1998))。輸注AVP受體拮抗劑業(yè)已顯示降低攻擊性(參見Ferris和Potengal,"在下視丘前端封阻血管加壓素受體抑制倉鼠的攻擊性(Vasopressinreceptorblockadeintheanteriorhypothalamussuppressesaggressioninhamsters)"Physiol.Behav.44:235-39(1988))。血管加壓素Vlb敲除小鼠的研究表明降低了這些動物的攻擊行為(參見Wersinger等，"血管加壓素V化受體敲除降低雄'l"生小鼠的-丈擊4亍為(VasopressinV!breceptorknockoutreducesaggressivebehaviorinmalemice)"Mol.Psychiatry7:975-84(2002》。將成年力,性金黃倉鼠(A^esocr/ce/iWCharlesRiver實驗室)用作受試者。在開始實驗前將用作居留者的倉鼠分開銅養(yǎng)至少2周。較小的雄性亞群用作入侵者，分組飼養(yǎng)(3只/籠)以使攻擊性水平最小化。居留者和入侵者組對應該具有最低約10-g重量差異。舉例而言，盡管這些絕對重量可變化，居留者重量范圍為105-150g,入侵者重量為95-140g。將動物在控制溫度(例如69。F)和濕度的房間銅養(yǎng)于墊有玉米穗軸的樹脂玻璃籠(46.0x24.0x21.0cm)，隨意得到食物和水，其保持在14:10的光照-黑暗周期，在中午12:OO關閉光源。在光照-黑暗周期的黑暗期的開始3小時期間于紅色光照明下進行試驗。在研究開始之前讓所有動物訓練10天。用各單獨飼養(yǎng)的倉鼠實施單一的無藥物篩選試驗(居留者-入侵者)，以測定動物攻擊性基線水平。只有在試驗期間表現(xiàn)出最低的咬一次的雄性居留者才在藥物試驗中使用。在篩選試驗后用本文所述化合物進行48h試驗。給藥后25分鐘，將居留者移到試驗房間。5分鐘后將入侵者引入居留者飼養(yǎng)籠，進行10分鐘試驗。每一居留者面臨不同于篩選階段所用的入侵者。應該理解，本實驗所用方案應依從可適用的州和聯(lián)邦規(guī)章。行為測量包括攻擊潛伏時間、咬潛伏時間和咬的次數(shù)。通過單因素方差分析任選接著Newman-Keuls事后比較檢驗分析數(shù)據(jù)。該試驗的更詳細情況可在Blanchard等，"AVPVlb選擇性拮抗劑SSR149415阻止倉鼠攻擊行為(AVPVlbselectiveantagonistSSR149415blocksaggressivebehaviorsinhamsters)"Pharmacol.,Biochem.Behav.80:189-94(2005)中找到。方法實施例9.人催產(chǎn)素結合和功能測定催產(chǎn)素因其在分娩和哺乳期的激素作用而聞名。催產(chǎn)素激動劑臨床上用于誘導泌乳；誘導或增加陣痛；控制產(chǎn)后子宮收縮和出血；剖腹產(chǎn)術后或其它子宮手術期間引起子宮收縮；和誘導治療性流產(chǎn)。催產(chǎn)素作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞功能表現(xiàn)中還起著重要作用，這些表現(xiàn)例如母性行為、性行為(包括陰莖勃起、脊柱前彎癥(lordosis)和交配行為)、打哈欠、忍耐性和依賴性機制、哺、照管、心血管調(diào)節(jié)和體溫調(diào)節(jié)(Argiolas和Gessa,7V，顯e"ce和腸6e』口嚴脅/e體，15:217-231(1991))。催產(chǎn)素拮抗劑發(fā)現(xiàn)作為藥物用于延遲或預防早產(chǎn)的治療效用；或延遲或短期抑制分娩以便采取其它治療措施。還認為本文所述化合物為催產(chǎn)素藥物。用作治療用途的催產(chǎn)素制劑和很多催產(chǎn)素激動劑可市購。近年來，業(yè)已開發(fā)具抗子宮收縮活性的催產(chǎn)素拮抗劑，并評估了其在治療早產(chǎn)和痛經(jīng)中的可能應用(Pavo爭，J.MedC/2e肌，37:255-259(1994);Akerlund爭，J.G，aeco/.,94:1040-1044(1987);Akerlund爭，Sr.J.Qy"aeco/.,86:484-487(1979》。臨床上業(yè)已研究催產(chǎn)素拮抗劑阿托西班(atosiban)，其引起比安慰劑更顯著的對早產(chǎn)收縮的抑制(Goodwin爭，Gy2ec0/.,170:474(1994))。業(yè)已克隆和表達人催產(chǎn)素受體(Kimura等，Atowe,356:526-529(1992))，其以登記號X64878得到鑒別。為了證明本文所述化合物對人催產(chǎn)素受體的親合力，用在293細胞中表達人催產(chǎn)素受體的細胞系(此后稱為OTR細胞系)基本上通過Morel爭，(W加we，356:523-526(1992))所述方法實施結合研究。293細胞系為用剪切的人腺病毒5型DNA轉(zhuǎn)化的原代人胚腎細胞的永久細胞系。其鑒定為ATCCCRL-1533。OTR細胞系在含10。/。胎牛血清、2mML-谷氨酸、200嗎潮霉素(hygromycin)(Sigma,St.Louis,MO，USA)和250ng/mlG418(Gibco，GrandIsland,NY,USA)的DMEM(Delbecco氏改良基本培養(yǎng)基，Sigma,St.Louis,MO,USA)中生長。為了制備膜，在20個旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶中讓OTR細胞生長到匯合。用無酶細胞分散培養(yǎng)基(特制培養(yǎng)基，Lavallette,NJ,USA)分散細胞，以3200rpm離心15分鐘。將沉淀重新懸浮于40mLTris-HCl(三[羥基甲基]氨基甲烷鹽酸鹽)緩沖液(50mM,pH7.4)中，用TekmarTissumizer(Cincinnatti,OHUSA)均質(zhì)1分鐘。將懸浮液于40,000xg離心10分鐘。將沉淀重新懸浮，如上離心。將最終沉淀懸浮于80mL的Tris7.4緩沖液中，并以4mL等份樣貯存于-80。C。為了測定，將等份樣重新懸浮于測試緩沖液中，稀釋到每mL含375^G蛋白。通過BCA測定(Pierce,Rockford,IL,USA)來確定蛋白質(zhì)濃度。測試緩沖液為pH7.4的50mMTris-HCl(三[羥基甲基]氨基曱烷鹽酸鹽)、5mMMgCl2和0.1%牛血清白蛋白。結合試驗的放射性配體為[3H]催產(chǎn)素([酪氨?；?2，6-3H]催產(chǎn)素(48.5Ci/mmol,DuPontNEN,Boston,MA,USA)。加入次序為195測試緩沖液、存于測試緩沖液的200pLOTR膜(75nG蛋白)、存于二甲基亞砜(DMSO)的5jiL測試藥物或單用DMSO和存于測試緩沖液的100卩H]催產(chǎn)素(最終濃度1.0nM)。室溫溫育1小時。通過在Brandel細胞收集器(Ga他ersburg,MD,USA)上經(jīng)由WhatmanGF/B玻璃纖維濾器過濾來將結合的和游離的放射性配體分開，該濾器在0.3%聚乙烯亞胺中浸濕2小時。用水冷的50mMTris-HCl(25°CpH7.7)洗滌濾器，將濾器圓盤置于閃爍管，然后向其中加入5mLReadyProteinPlus閃爍液，在液體閃爍計數(shù)器中計數(shù)。所有培養(yǎng)物做三個重復，劑量抑制曲線由總結合、非特異性結合(ioopM催產(chǎn)素，Sigma,St.Louis,MO,USA)和包括ICso的6或7種濃度的測試藥物組成?？偨Y合通常為約1,000cpm,非特異性結合約200cpm。通過非線性最小二乘曲線擬合4-參數(shù)logistic模型計算IC50值。某些式(I)化合物顯示出對催產(chǎn)素受體的親合力。可用幾種生物測定來確定表現(xiàn)催產(chǎn)素受體親合力的化合物的激動劑或拮抗劑特性。一個這樣的測定闡述于美國專利第5,373,089號中，其在此引作參考。所述生物測定得自Sawyer爭的論文，(五"flfoch"o/ogy,106:81(1980))中所述方法，該論文又基于Holton的報道CB泣丄尸/2wmaco/.,3:328(1948》。pA2評估的測定計算由Schild(份".J.尸/2"wwco/,,2:189(1947》闡述。方法實施例10.催產(chǎn)素功能活性測定1.動物將在自然發(fā)情期的童貞大鼠(Holtzman)的1.5cm的子宮塊用于測定中。2.緩沖液/測定浴所用緩沖液為Munsicks。該緩沖液含有0.5mMMg2+。向緩沖液中持續(xù)通入給出7.4的pH的95%氧/5%二氧化碳。測定測定浴溫度為37°C。使用10mL測定浴，其含有維持溫度的水夾套和用于加入和移走緩沖液的進口和出口突起。3.多道生理測試儀(Polygraph)/傳感器將用于測定的子宮組織塊的一端固定，并將其另一端連接到StathamStrainGaugeForce傳感器，進而將其連接到GrassPolygraphModel79用于監(jiān)測宮縮。4.測定方案(a)在測定浴中將該組織平衡1小時，每15分鐘用新緩沖液洗滌。在該組織上一直保持1克張力。(b)用10nM催產(chǎn)素對該組織進行首次刺激，以使組織適應，用4mM氯化鉀(KC1)測定最大宮縮反應。(c)然后完成催產(chǎn)素的累積劑量反應曲線，最高等于大約80。/。濃度的催產(chǎn)素用于評估拮抗劑的pA2。(d)讓組織與催產(chǎn)素(Calbiochemical,SanDiego,CA)I姿觸1分鐘，洗凈。在加入下一劑量的激動劑或拮抗劑之前有3分鐘間隔。當測定拮抗劑時，在激動劑之前5分鐘給予。激動劑給予1分鐘。用7P10GrassIntegrator來整合所有反應。將等于80%的最大反應的、單一濃度的催產(chǎn)素用于測定拮抗劑。用三種不同濃度的拮抗劑，兩種將降低小于50%的對激動劑反應，一種將降低大于50%的反應(理想地該關聯(lián)將為25%、50%和75%)。為了三點分析，對每一劑量的拮抗劑要重復三次該試驗。(e)計算pA2—計算拮抗劑的劑量反應(DR)比率，通過Log(DR-l)對Log拮抗劑濃度作圖進行Schild氏作圖。通過最小二乘回歸分析計算繪出的線。pA2為其中回歸線穿過Log(DR-l)縱坐標的0點的點的拮抗劑濃度。pA2為將反應降低到激動劑的一半的拮抗劑濃度的負Log。方法實施例11.速激肽受體結合試驗認為本文所述化合物為速激肽藥物。速激肽為共有通常?；聂然┒诵蛄械碾募易濉物質(zhì)是該家族的第一個被分離的肽，盡管直到二十世紀七十年代早期其純化及其一級序列測定才出現(xiàn)。在1983和1984之間，幾個小組報道分離兩種新型的哺乳動物速激肽，現(xiàn)在命名為神經(jīng)激肽A(也稱為物質(zhì)K、神經(jīng)介素1和神經(jīng)激肽a)和神經(jīng)激肽B(也稱為神經(jīng)介素K和神經(jīng)激肽p)。參見J.E.Maggio,6(Supplement3):237-243(1985)對這些發(fā)現(xiàn)的綜述。速激肽受體拮抗劑在治療范圍廣闊的特征為存在過量的速激肽的臨床病癥中很有價值。這些臨床病癥可包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮、抑郁、精神病和精神分裂癥；神經(jīng)變異性疾病，例如癡呆，包括阿爾茲海默氏型老年癡呆、阿爾茲海默氏病、AIDS相關癡呆和唐氏綜合征；脫髓鞘疾病，例如多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥和其它的神經(jīng)病理學疾病，例如周圍神經(jīng)病，例如糖尿病和化療誘導的神經(jīng)病和帶狀皰療后遺神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，例如成人呼吸窘迫綜合征、支氣管肺炎、支氣管痙攣、慢性支氣管炎、駕駛員咳嗽(drivercough)和哮喘；炎癥性疾病，例如炎癥性腸病、牛皮褲、纖維組織炎、骨關節(jié)炎和風濕性關節(jié)炎；肌骨骼系統(tǒng)紊亂，例如骨質(zhì)疏松癥；過敏反應，例如濕滲和鼻炎；超敏性疾病，例如常春藤毒素(poisonivy);眼科疾病，例如結膜炎、春季結膜炎等等；皮膚病，例如接觸性皮炎、特應性皮炎、風滲和其它濕滲樣皮炎；成癮性疾病，例如酒精中毒；應激相關體細胞遺傳?。环瓷湫越桓猩窠?jīng)性營養(yǎng)不良，例如肩/手綜合征；心境惡劣；有害免疫學反應，例如移沖直組織排異(rejectionoftransplantedtissues)和與免疫增強或抑制有關的疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘙；胃腸病或與控制內(nèi)臟4申經(jīng)元有關的疾病(diseasesassociatedwiththeneuronalcontrolofviscera),例如潰瘍性結腸炎、Crohn病、嘔吐和腸易激綜合征；膀胱功能障礙，例如膀胱逼尿肌反射亢進和尿失禁；動脈硬化癥；纖維化和膠原質(zhì)病，例如硬皮癥和嗜曙紅細胞肝片吸蟲病(eosinophilicfascioliasis);良性前列腺月巴大刺激性綜合征；由血管舒張和血管痙攣病，例如心絞痛、偏頭痛和Raynaud氏病引起的血流障礙；和疼痛或傷害感受，例如可歸因于前述病癥或與其有聯(lián)系的疼痛，尤其是偏頭痛中傳播的疼痛。速激肽廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。當其從神經(jīng)釋放時，發(fā)揮多種生物學作用，在大部分情況下，作用取決于對在目標細胞膜上表達的特定受體的激活。速激肽還可由很多非神經(jīng)組織產(chǎn)生。哺乳動物速激肽P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B通過三種重要的受體亞型起作用，亞型分別表示為NK-l、NK-2和NK-3。這些受體存在于多種器官中。認為P物質(zhì)和其它物質(zhì)涉及疼痛感的神經(jīng)傳遞，這些疼痛包括與偏頭痛頭痛和關節(jié)炎有關的疼痛。這些肽也一直涉及胃腸病和胃腸道疾病例如炎癥性腸病。速激肽也因在多種其它疾病中發(fā)揮作用而受到牽連，其如下文所述?？紤]到有大量與過量速激肽有關的臨床疾病，開發(fā)速激肽受體拮抗劑將適于控制這些臨床病癥。最早的速激肽受體拮抗劑為肽衍生物。這些拮抗劑因其代謝不穩(wěn)定性被證實藥物效用有限。近期出版物闡述了新的非肽速激肽受體拮抗劑類型，其與較早期速激肽受體拮抗劑種類相比，通常具有較高的口服生物利用度和代謝穩(wěn)定性。這樣的較新的非肽速激肽受體拮抗劑發(fā)現(xiàn)于歐洲專利公開第591,040Al號，其在1994年4月6曰公布；國際專利合作條約公開第WO94/01402號，其在1994年1月20日公布；國際專利合作條約公開第WO94/04494號，其在1994年3月3日公布；國際專利合作條約公開第WO93/011609號，其在1993年1月21日公布；國際專利合作條約公開第WO94/26735號，其在1994年11月24日公布。用于評估速激肽受體拮抗劑的試驗為本領域所熟知。參見例如J.Jukic爭，Sc&wcM,49:1463-1469(1991);N.Kucharczyk爭，Jowrwa/o/Me血Zwa/C7z麵'對/7,36:1654-1661(1993》N.Rouissi爭，腸c/2畫.cfir/和5Zo//7戸'ca/ie5^fir/"c/2C簡膽w/c加'cw51,176:894-901(1991)。方法實施例12.NK-1受體結合試驗NK-1拮抗劑用于治療疼痛，尤其是慢性疼痛，例如神經(jīng)性疼痛、手術后疼痛和偏頭痛、與關節(jié)炎有關的疼痛、與癌癥有關的疼痛、慢性下腰痛、叢集性頭痛、皰疹神經(jīng)痛、幻肢痛、中樞性疼痛、牙痛、神經(jīng)性疼痛、抗阿片疼痛(opioid-resistantpain)、內(nèi)臟痛、手術痛、骨損傷痛、分娩和娩生痛、燒傷痛(包括曬傷)、產(chǎn)后痛、心絞痛和泌尿生殖道相關疼痛(包括膀胱炎)。除了疼痛之外，NK-1拮抗劑尤其用于治療和預防尿失禁；良性前列腺肥大刺激性綜合征；胃腸道運動紊亂，例如腸易激綜合征；急性和慢性阻塞性呼吸道疾病，例如支氣管痙攣、支氣管肺炎、哞喘和成人呼吸窘迫綜合征；動脈硬化癥；炎性病癥，例如炎癥性腸病、潰瘍性結腸炎、Crohn病、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、神經(jīng)源性炎癥、敏感癥、鼻炎、咳嗽、皮炎、風瘆、牛皮癬、結膜炎、嘔吐、刺激誘導的瞳孔縮小(irritation-inducedmiosis);組織移植排斥；細胞因子化療等引起的血漿外滲；脊髓損傷；中風；腦中風(缺血)；阿爾茲海默氏?。慌两鹕喜?；多發(fā)性硬化癥；肌萎縮側(cè)索硬化癥；精神分裂癥；焦慮；和抑郁。用以前公開的方案的衍生物實施放射性受體結合試驗。D.G.Payan爭,Jowttm/o//w,朋/ogv，133:3260-3265(1984)。在該試驗中，將等份樣的IM9細胞(lx106細胞/管，存于補充有10%胎牛血清的RPMI1604培養(yǎng)基)與20pM1251-標記的P物質(zhì)在逐漸提高的竟爭劑濃度存在下于4。C溫育45分鐘。IM9細胞系是完全鑒定的細胞系，其易于為公眾得到。參見例^口乂/wa/so/ToA爿cafife附少o/Sc/ewce,190:221-234(1972);M7化reflomfe"人251:443-444(1974);i^ocee力"^A^r"o"a/Jowfew;;o/Sde"c^(^&4」，71:84-88(1974)。這些細胞在補充有50ng/mL碌u酸慶大霉素和10%胎牛血清的RPMI1640中常規(guī)培養(yǎng)。通過經(jīng)由玻璃纖維濾器收獲系統(tǒng)，用前述在0.1%聚乙烯亞胺中浸濕20分鐘的濾器過濾來終止反應。在20nM未標記的配體存在下測定標記的P物質(zhì)的特異性結合。方法實施例13.NK-2受體結合試驗NK-2拮抗劑用于治療尿失禁、支氣管痙攣、詳喘、成人呼吸窘迫綜合征、胃腸道運動紊亂(例如腸易激綜合征)和疼痛。CHO-hNK-2R細胞為用人NK-2受體轉(zhuǎn)化的CHO來源的細胞系，其每細胞表達約400,000這樣的受體，讓其在75cn^培養(yǎng)瓶或旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶中于含10。/。胎牛血清的極限必需培養(yǎng)基(a改良)中生長。N.P.Gerard爭,J。wmcr/o/5/0/og,ccr/C7je/m'欲;/,265:20455-20462(1990)給出了人NK-2受體基因序列。為了制備膜，通過用10ml不含4丐和鎂的Dulbecco氏磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌各旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶，接著加入10ml無酶細胞細胞裂解液(基于PBS，來自特制培養(yǎng)基，Inc.),將30瓶匯合的旋轉(zhuǎn)培養(yǎng)瓶培養(yǎng)物分散。再過15分鐘后，將分散的細胞集中起來，在臨床離心機中以1,000RPM離心10分鐘。通過用TEKMAI^勻漿機將存于300mL50mMTris緩沖液(pH7.4)中的細胞沉淀勻漿10-15秒，接著用BECKMANJA-14轉(zhuǎn)子以12,000RPM(20，000xg)離心30分鐘來制備膜。用上述程序?qū)⒊恋硐礈煲淮?。將最后的沉淀重新懸浮?00-120mL50mMTris緩沖液(pH7.4)中，將4ml等份樣冷凍貯存在-7CTC。該制備物的蛋白質(zhì)濃度為2mg/mL。為了受體結合試驗，將一份4-mL等份樣的CH0-hNK-2R膜制劑懸浮于40mL含有50mMTris(pH7.4)、3mM氯化錳、0.02。/。牛血清白蛋白(BSA)和4[xg/mL胰凝乳蛋白酶抑制劑的測試緩沖液中。每一樣品中用200^L體積的勻漿(40^G蛋白)。放射性配體為[1251]碘代組氨酸-神經(jīng)激肽A(NewEnglandNuclear,NEX-252),2200Ci/mmol。在測試緩沖液中以每100nL20nCi制備配體；測定中的最后濃度為20pM。用1nM章魚唾腺精(eledoisin)測定非特異性結合。為標準濃度-反應曲線使用0.1-1000nM的10種濃度的章魚唾腺精。將所有樣品和標準品加入到存于10pL二甲基亞砜(DMSO)的培養(yǎng)物中用于篩選(單劑量)，或存于5DMSO的培養(yǎng)物中用于IC50測定。為了溫育，加入次序為190或195nL測試緩沖液、200勻漿、10或5(iL存于DMSO的樣品、100放射性配體。將樣品在室溫溫育1hr,然后經(jīng)由濾器在細胞收集器上過濾，濾器在含有0.5%BSA的50mMTris緩沖液(pH7.7)中浸濕2小時。用大約3mL冷50mMTris緩沖液(pH7.7)將濾器洗滌3次。然后將濾器圓盤用力推進到12x75mm聚苯乙烯管，在Y計數(shù)器中計數(shù)。方法實施例14.治療嘔吐除了上述適應癥之外，本文所述化合物還可用于治療嘔吐，包括急性、遲發(fā)性或預期性嘔吐，例如由化療、輻射、毒素、懷孕、前庭功能障礙、運動、手術、偏頭痛和盧貞內(nèi)壓變化引起的嘔吐。特別地本文所述式化合物可用于治療由抗肺瘤(細胞毒性)藥物包括癌癥化療常規(guī)使用的藥物引起的嘔吐。這樣的化療藥物實例包括烷化劑，例如氮芥類(nitrogenmustards)、亞乙基亞胺類化合物、磺酸烷基酯類和具烷化作用的其它化合物，例如亞硝基脲類、順鉑(cisplatin)和達卡巴。秦(dacarbazine);抗代謝物，例如葉酸、噤呤或嘧咬拮抗劑；有絲分裂抑制劑，例如長春生物堿類和鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物；和細胞毒性抗生素。例如由D丄Stewart在惡心和嘔吐最近研究和臨床進展(NauseaandVomiting:RecentResearchandClinicaladvances)(J.Kucharczyk爭，潔揮，1991)，177-203頁中闡述了化療藥物的具體實例。常用化療藥物包括順柏、達卡巴。秦(DTIC)、更生霉素(dactinomycin)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)(氮芥)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、環(huán)鄰酰胺、卡氯氮(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、多柔比星(doxorubicin)、柔紅霉素(daunorubicin)、丙卡巴肼(procarbazine),絲裂霉素(mitomycin)、阿糖胞苦(cytarabine)、依托泊苷(etoposide)、氨曱蝶呤(methotrexate)、5-氟脲嘧咬(fluorouracil)、長春堿(Vinblastine)、長春新堿(Vincristine)、博萊霉素(bleomycin)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)。R丄Gralla爭，C朋cerrm7f膨wf68:163-172(1984)。癌癥治療中或輻射病)引起的嘔吐；和用于治療手術后惡心和嘔吐。方法實施例15.抑制血小板凝集也已知血管加壓素V2受體可介導血小板凝集。血管加壓素受體激動劑引起血小板凝集，同時血管加壓素V2受體拮抗劑抑制由血管加壓素或血管加壓素激動劑促成的血小板凝集。用常規(guī)方法(包括以下段落所述試驗)可測定本文所述化合物的拮抗劑活性程度。用靜脈穿刺采集來自健康人志愿者的血液，與肝素混合(將60mL血液加入到0.4mL肝素化鹽水溶液(4mg肝素/mL鹽水)中)。通過離心全血(150xg)制備富含血小板的血漿(PRP)，將吲哚美辛(indomethacin)(3^M)加入到PRP中以阻止凝血烷介導的釋》文反應。在37。C連續(xù)攪拌PRP，在加入精氨酸血管加壓素(AVP)(30nM)啟動凝集后光密度發(fā)生變化。將化合物溶于50%二曱基亞砜(DMSO),并在加入AVP之前加入(IOnL/415PRP)。測量AVP誘導的凝集的抑制百分比，計算IC,在研究中使用洗過的血小板，將50mL全血與10mL檸檬酸鹽/肝素溶液(85mM檸檬酸鈉、64mM檸檬鹽、111mM葡萄糖、5單位/mL肝素)混合，如上所述分離PRP。然后離心PRP(150xg)，將沉淀重新懸浮于含有10吲哚美辛(indomethicin)的生理緩沖液(10mMHEPES、135mM氯化鈉、5mM氯化鉀和1mM鎂氯化物)中。在用AVP(30nM)如前述啟動凝集之前將人纖維蛋白原(0.2mg/mL)和氯化鈣(1mM)加入到攪拌的血小板中。方法實施例16.金黃倉鼠的脅腺標記行為強迫癥表現(xiàn)為多種程度和癥狀，通常與受害者不受控制的才丸行不必要的儀式性的行為的沖動有關。超過任何理性需要或基本原理的占有行為、整理行為、清潔行為等等，是該病的突出特點。受到嚴重折磨的受試者可能除了執(zhí)行該病所需的儀式外不能干任何事情。強迫癥及其各種變體是用所述輔助治療方法和化合物治療的優(yōu)選目標。在治療強迫癥中式(I)化合物的效用得到證明，其如以下試驗所述。在金黃倉鼠中，通過將血管加壓素(10-100nL,1-100pM)顯微注射到下視丘前端，可誘導一種特定的刻板性動作脅腺標記行為(Ferris爭，Sc/e"ce,224,521-523(1984);Albers和Ferris,iegw/afo^Pe/^/cfey,12,257-260(1985);Ferris等,五wro/eawJoww/o/P/wwwco/ogy,154,153-159(1988》。在釋》丈刺激物后，通過整飾、舔一舔、梳理背外側(cè)脅部的較大的皮脂腺開始了所述行為。整飾脅腺的回合可能強烈到脅部區(qū)域凌亂纏結，浸滿唾液。整飾后倉鼠通過拱起后背并面對任何垂直面劇烈摩擦脅腺來表現(xiàn)脅腺標記行為，這是一類涉及嗅覺通訊的嗅跡標記(Johnston,P/2jwo.5e/av.,51,437-448(1985);Ferris爭，P/^wo.Se/wv.,40,661-664(1987))。血管加壓素誘導的脅腺標記通常在顯孩￡注射后1分鐘內(nèi)發(fā)生(Ferris爭，Sc/e騰,224,521-523(1984))。所述行為對血管加壓素特異性，因為顯微注射其它神經(jīng)肽、興奮性氨基酸和兒茶酚胺并不引發(fā)脅腺標記(Ferris爭，Sn^ce,224,521-523(1984);Albers和Ferris,iegw/ato^y12,257-260(1985))。此外，脅腺標記對血管加壓素Vl受體特異性，因為所述行為受到Vl受體拮抗劑的選擇性抑制并受到Vl受體激動劑的激發(fā)(Ferris爭，A^wmy"e"ce丄e股ra,55,239-243(1985);Albers爭，Jow72"/o/7Vewras"'ewce,6,2085-2089(1986)5Ferris等，五wra/efl"Jowma/0/尸/2Gfr廳co/ogy,154,153-159(1988》。在該試驗中的所有動物都為重量大約160gm的成年雄性金黃倉鼠(Me^xr/ceftwawrafw力。動物經(jīng)歷立體定向術，并在行為試馬全之前使其恢復。將倉鼠在PlexiglasTM籠中置于相反的光照周期(14hr光照，10hr黑暗，在19:00光照)，隨意接受食物和水。在戊巴比妥麻醉中實施立體定向術。立體定位為前自前1.1mm，以偏垂直線80角距中矢縫側(cè)面1.8mm和石更腦膜下4.5mm。將壓尺置于耳間線水平。降低單側(cè)26-號微透析探針的位置，以保護頭蓋骨和牙骨質(zhì)。用將所述探針延長lmm的33-號閉孔器封閉微透析探針。用于顯微注射的內(nèi)導管將所述探針延長3.0mm以到達下纟見丘前端。給倉鼠顯孩i注射150nL體積的1nM血管加壓素。血管加壓素處理溶々某二甲基亞砜中的200mM、20mM、2mM測試化合物混合給予或單獨給予。血管加壓素和測試化合物都溶于100%二甲基亞砜。所有注射目標都為下視丘前端。給位于干凈籠中的動物在10分鐘期間的脅腺標記打分。方法實施例17.與5-羥色胺重纟聶取抑制劑聯(lián)合應用本發(fā)明另一方面為式(I)化合物與5-羥色胺重攝取抑制劑聯(lián)合用于治療強迫癥、攻擊侵略性疾病或抑郁癥。用作5-羥色胺重才聶取抑制劑的化合物包括但不限于氟西汀，N-曱基-3-(p-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺，其在市場上以鹽酸鹽的形式和以其兩個對映體的外消旋混合物銷售。美國專利第4,314,081號是該化合物的早期參考文獻。Robertson等，丄A/edC/2ew.，31,1412(1988)教導氟西汀的R和S對映體的分離，并顯示R和S對映體作為5-羥色胺攝取抑制劑的活性彼此相似。在該論文中，術語"氟西汀"用于意為任何酸加成鹽或游離堿，并包括外消旋混合物或R和S對映體中的任一種；度洛西汀，N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，其通常以鹽酸鹽和以(+)對映體給予。其首先由美國專利第4，956,388號教導，表現(xiàn)出高效能。此處所用術語"度洛西汀"指分子的任何酸加成鹽或游離堿；維拉法辛在文獻中已知，其合成方法及其作為5-羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑的活性由美國專利第4,761,501號教導。維拉法辛在該專利中鑒定為化合物A;米那普侖(N,N-二乙基-2-氨基曱基-l-苯基環(huán)丙烷曱酰胺)由美國專利第4,478,836號教導，該專利作為其實施例4制備米那普侖。該專利闡述其化合物作為抗抑郁劑。Moret等，A^/rap/wrwaco/ogv，24,1211-19(1985)闡述其作為5-羥色胺和去甲腎上腺素重攝取抑制劑的藥理活性；西酞普蘭，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氫-5-異苯并呋喃曱腈，其作為5-羥色胺重攝取抑制劑公開于美國專利第4,136,193號。其藥理學由Christensen等，丄尸/wnwco/.,41,153(1977)揭示，關于其在抑郁癥中的臨床有效性的報道可在Dufour等，/"AC7/w.尸砂c/2o/7/jo7-層co/.,2,225(1987)和Timmerman等，如前，239中找到；氟伏沙明，5-曱氧基-l-[4-(三氟甲基)苯基]-l-戊酮0-(2-氨基乙基)肟，其教導于美國專利第4,085,225號中。關于該藥的科學文章已由Claassen等，</.尸/Mfwmco/.，60,505(1977);和DeWilde等，J4/TecriveLfeora.，4,249(1982);和Benfield等，32,313(1986)出版；帕羅西汀，反式-(-)-3-[(l,3-苯并二氧-5-氧基)甲基]-4-(4-氟代苯基)哌啶，其可在美國專利笫3,912,743號和笫4,007,196號中找到。關于該藥物活性的凈良道載于Lassen，J.尸/2aw2aco/.，47，351(1978);Hassan等，J.C/z'".尸/w/waco/"19,705(1985);Laursen等,爿加尸，/n'饑Scam/"71,249(1985);和Battegay等，A^ra/w_yc/2o6z'o/ogy，13,31(1985)中；和舍曲林，(1S-順式)-4-(3,4-二氯代苯基)-l,2,3,4-四氬-N-甲基-l-萘基胺鹽酸鹽，這種5-羥色胺重攝取抑制劑公開于美國專利第4，536,518號，其在市場上作為抗抑郁藥物銷售。上面引用的所有專利在此引作參考。通過以任何方式給予本文所述血管加壓素Vla拮抗劑連同5-羥色胺重攝取抑制劑，同時在體內(nèi)提供有效化合物水平，來實施本發(fā)明該方面的輔助治療。所有有關化合物可用于口服，并通?？诜o藥，因此優(yōu)選口服給予輔助聯(lián)合藥物。其可以呈單一劑型一起給予，或可分開給予。本發(fā)明這方面提供降低血管加壓素濃度的勢差現(xiàn)象，其通過給予5-輕色胺重攝取抑制劑，作為給予血管加壓素Via拮抗劑的效果而觀察到。本發(fā)明這方面特別適用于治療抑郁癥和強迫癥。這樣的病況通常抵抗單用5-羥色胺重攝取抑制劑的治療。盡管可能能直接給予不經(jīng)任何調(diào)配的本文所述方法采用的化合物，但通常以藥物組合物形式給予所述化合物，藥物組合物包含藥學上可接受的賦形劑和至少一種活性組分。通過多種途徑可給予這些組合物，包括口服、直腸、透皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)給予。很多本文所述方法采用的化合物既可作為注射組合物又可作為口力良組合物而有效。這樣的組合物以藥物領域熟知的方式來制備，包含至少一種活性化合物。參見例如Remington'sPharmaceuticalSc正nces,(16thed.1980)。在制備用于本文所述方法的藥物組合物中，活性組分通常與賦形劑混合，被賦形劑稀釋，或包裹在這樣的載體內(nèi)，其可以膠嚢、小袋、紙或其它包裝形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體物質(zhì)，對于活性組分，賦形劑作為溶媒、載體或介質(zhì)起作用。因此，所述組合物可呈如下形式片劑、丸劑、散劑、糖錠劑、小袋、扁嚢劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如達至10%重量的活性化合物的軟膏劑、軟明膠膠嚢和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液劑和無菌包裝散劑。在制備制劑時，在與其它組分混合之前，可能需要碾磨活性化合物以提供合適的粒徑。若活性化合物基本上不溶，則通常碾磨成粒徑小于200篩目。若活性化合物基本上溶于水，則粒徑通常通過碾磨調(diào)整以提供基本上均一分散的制劑，例如約40篩目。合適的賦形劑的某些實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃耆膠、白明膠、硅酸4丐、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑可另外包括潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和助懸劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和矯味劑?？烧{(diào)配本文所述組合物，以便在用本領域已知方法給予后提供快速釋放、緩釋或延遲釋放活性組分。組合物優(yōu)選以單位劑型來調(diào)配，每一劑量含有約0.05-約100mg、更通常約1.0-約30mg的活性組分。術語"單位劑型，，指物理上分離的單位，其適合作為單一劑量用于人受試者和其它哺乳動物，每一單位含有與合適的藥用賦形劑締合的預先確定量的活性物質(zhì)，活性物質(zhì)的量按產(chǎn)生想要的治療效果來計算?；钚曰衔锿ǔＴ诤艽蟮膭┝糠秶鷥?nèi)有效。例如，每天的劑量通常落在約0.01-約30mg/kg體重范圍內(nèi)。在例示性的變體中，每天的劑量可落在約0.02-約10mg/kg體重、約0.02-約1mg/kg體重或約0.02-約0.1mg/kg體重的范圍內(nèi)。這樣的劑量范圍適用于治療任何患者或哺乳動物。另外，為了治療成年人，例示性的劑量落在約0.02-約15mg/kg體重或約0.1-約10mg/kg/天范圍內(nèi)，其以單一或分開劑量。然而，應該理解，實際上給予的化合物的量將由醫(yī)生根據(jù)相應情況來決定，包括待治療的病癥、所選擇的給藥途徑、實際上給予的一種或多種化合物、個體患者的年齡、體重和反應和患者癥狀的嚴重性，因此上述劑量范圍意欲舉例說明，并非意欲以任何方式限制本發(fā)明。在某些情況下，低于前述范圍下限的劑量水平可能更合適，盡管在其它情況下可能采用不引起任何有害副作用的更大一些的劑量。應該了解，這樣的較大的劑量可能首先在一天中分成幾個較小的劑量給予。用的具體化合物、來自給藥途徑和所給化合物的想要的藥代動力學曲線類型和患者狀態(tài)來規(guī)定。制劑實施例l.制備含有以下組分的硬明膠膠嚢中備:<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>混合各組分并壓制形成片劑，每一片重240mg。制劑實施例3.制備含有以下組分的干粉吸入器制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>使活性混合物與乳糖混合，將混合物加入到干粉吸入器具制劑實施例4.片劑，每一片含有30mg活性組分，其如下制<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>使活性組分、淀粉和纖維素通過20篩目的美國篩，徹底混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉末混合，然后通過16篩目美國篩。將如此產(chǎn)生的顆粒在50-60。C千燥，通過16篩目美國篩。在此之前使羧曱基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉通過30篩目的美國篩，然后將其加入到顆粒中，在壓片機上壓制得到片劑，每片重120mg。制劑實施例5.膠嚢劑，每一膠嚢含有40mg藥物，其如下制備<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過20篩目的美國篩，以150mg的量填入硬明膠膠嚢中。制劑實施例6.栓劑，每一栓含有25mg活性組分，其如下制備<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>使活性組分通過60篩目的美國篩，懸浮于飽和脂肪酸甘油酯，脂肪酸甘油酯先用所需要的最小加熱融化。然后將混合物倒入名義上2.0g容量的栓劑模中，使其冷去。制劑實施例7.混懸劑，每5.0ml劑量含有50mg藥物，其如下制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>將藥物、蔗糖和黃原膠混合，使其通過10篩目美國篩，然后與先前制備的存于水的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉溶液混合。用一些水稀釋苯甲酸鈉、矯味劑和著色劑，攪拌加入。然后加入足夠的水得到所需體積。制劑實施例8.月交嚢劑，每一膠嚢含有15mg藥物，其如下制備<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>將活性組分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，使其通過20篩目的美國篩，以425mg的量填入硬明膠膠嚢。制劑實施例9.靜脈內(nèi)制劑可如下制備<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>制劑實施例10.外用制劑可如下制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>將白色軟石蠟加熱到融化。摻入液體石蠟和乳化蠟，攪拌至溶解。加入活性組分，繼續(xù)攪拌到分散。然后將混合物冷卻為固體。制劑實施例11.舌下片或含片，每片含有10mg活性組分，可如下制備<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>通過持續(xù)攪拌并維持約9(TC的溫度使丙三醇、水、檸檬酸鈉、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮混合在一起。當聚合物變成溶液時，將得到的溶液冷卻到約50-55°C,慢慢將藥物混合進去。將均一混合物倒入惰性物質(zhì)制備的模板中，以得到含有藥物的分M質(zhì)，其厚約2-4mm。然后切割該分散基質(zhì)形成具合適大小的單個片劑。制劑實施例12.在本文所述方法中，其它例示性的制劑采用透皮遞送裝置("貼劑")。可將這樣的透皮貼劑用于提供連續(xù)或斷續(xù)輸注可控量的本文所述化合物。用于遞送藥物的透皮貼劑的構造和應用為本領域所熟知。參見例如美國專利第5,023,252號，其在1991年6月11日公布，在此引作參考?？芍苽溥@樣的貼劑用于連續(xù)、脈動或在要求時遞送藥物。制劑實施例13.經(jīng)常期需或必須直接或間接將藥物組合物引入到大腦。直接技術通常涉及將藥物遞送導管放置到宿主的腦室系統(tǒng)以通過血腦屏障。一個用于將生物因子運輸?shù)缴眢w特定解剖區(qū)域的這樣的可植入遞送系統(tǒng)，闡述于美國專利第5,011,472號，該專利在此引作參考。制劑實施例14.間接技術(通常優(yōu)選)通常涉及調(diào)配組合物以通過將親水藥物轉(zhuǎn)化為脂溶性藥物或前藥來提供藥物潛效化。潛效化通常通過封閉藥物中存在的羥基、羰基、硫酸鹽和伯胺基以給藥物提供更大的脂溶性并能穿過血腦屏障來達到?；蛘?，通過動脈內(nèi)輸注可暫時打開血腦屏障的高滲溶液可提高親水藥物的遞送。盡管在前述說明中業(yè)已闡明并詳細闡述本發(fā)明，但這樣的說明和描述應被認為是例證性和例示性的，而非如所預料的限制，應該理解，只不過是業(yè)已表明和闡述例示性的實施方案，落在本發(fā)明精神內(nèi)的所有變化和修改都期望得到保護。權利要求1.下式化合物及其水合物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽其中Q為氧、硫、-S(O)-或-SO2-；n為1或2；A為R5O-、單取代的氨基、雙取代的氨基或在氮原子處連接的任選取代的含氮雜環(huán)；R1為氫或C1-C6烷基；R2為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基或選自-CO2R8、-CONR8R8′和-NR8(COR9)的取代基；R3為氨基、酰氨基、酰基氨基或脲基，其中每一個任選被取代；或R3為在氮原子處連接的含氮雜環(huán)基；R4為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基鹵代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基鹵代烯基或任選取代的芳基炔基；R5選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)和R6R7N-(C2-C4烷基)，其中雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時獨立選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基任選被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；R5′選自-SR15、-S(O)R15、-SO2R15、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任選-取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)和R6′R7′N-(C2-C4烷基)；其中雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時獨立選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基任選被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；R6為氫或烷基，而R7為烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或R6和R7與所連接的氮原子共同形成選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基的雜環(huán)；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選被R13在N位取代；R6′為氫或烷基，而R7′為烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或R6′和R7′與所連接的氮原子共同形成選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基的雜環(huán)；其中所述哌嗪基或高哌嗪基任選被R13′在N位取代；R8和R8′在每一種情況下各自獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或R8和R8′與所連接的氮原子共同形成選自任選取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基和高哌嗪基的雜環(huán)；R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基和R8R8′N-(C1-C4烷基)；R13和R13′各自獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳烷基和任選取代的芳?；籖15選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C1-C4烷氧基)-(C1-C4烷基)、任選-取代的芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)和R6′R7′N-(C2-C4烷基)；其中雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時獨立選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基或奎寧環(huán)基任選被C1-C4烷基或任選取代的芳基(C1-C4烷基)在N位取代；和前提條件為當Q為氧時，n為2，R5′不是-SR15、-S(O)R15或-SO2R15。2.權利要求1的化合物，其中Q為氧。3.權利要求l的化合物，其中Q為硫、-S(O)-或-SCV。4.權利要求3的化合物，其中Q為硫，n為2。5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R為d-C4烷基。6.權利要求1-4中任一項的化合物，其中RS'為甲基。7.權利要求1-4中任一項的化合物，其中RS'為任選取代的芳烷基。8.權利要求1-4中任一項的化合物，其中RS'為芳基(d-C4烷基)。9.權利要求1-4中任一項的化合物，其中RS'為任選取代的芳基(C廣C2)烷基。10.權利要求1-4中任一項的化合物，其中RS'為苯基(C廣Ct烷基)。11.權利要求1-4中任一項的化合物，其中W為任選取代的雜芳烷基。12.下式化合物及其水合物、溶劑合物和藥學上可接受的鹽其中-.芳基為任選取代的單環(huán)或多環(huán)芳香基；M為1、2或3;A為R50-、單取代的氨基、雙取代的氨基或在氮原子處連接的任選取代的含氮雜環(huán)；W為氫或CrC6烷基；W為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卣素、鹵代烷基、氰基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基或選自-C02R8、-(30服8118'和-服8((:0119)的取代基；R"為氨基、酰氨基、?；被螂寤?，其中每一個任選被取代；或113為在氮原子處連接的含氮雜環(huán)基；R"為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷基羰基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳基卣代烷基、任選取代的芳基烷氧基烷基、任選取代的芳基烯基、任選取代的芳基卣代烯基或任選取代的芳基炔基；Rs選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(d-C4烷基)和！^i^N-(C2-C4烷基)，其中雜環(huán)基在每次出現(xiàn)時獨立選自四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、高哌溱基或奎寧環(huán)基；其中所述嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌溱基、高哌溱基或奎寧環(huán)基任選被CrC4烷基或任選取代的芳基(d-C4烷基)在N位取代；116為氫或烷基，而R為烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或W和R7與所連接的氮原子共同形成選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌漆基和高哌溱基的雜環(huán)；其中所述哌溱基或高哌"秦基任選被R13在N位取代；RS和RS'在每一種情況下各自獨立選自氫、烷基、環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的芳烷基；或W和R8'與所連接的氮原子共同形成選自任選取代的吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌漆基和高哌嗪基的雜環(huán)；W選自氫、烷基、環(huán)烷基、烷氧基烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳烷基和R8R8'N-(C廣C4烷基)；R"和R"'各自獨立選自氳、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳烷基和任選取代的芳酰基。13.權利要求12的化合物，其中芳基為任選取代的苯基。14.權利要求12的化合物，其中芳基為任選取代的雜芳基。15.權利要求12的化合物，其中芳基為任選取代的噻呤基。16.權利要求12的化合物，其中芳基為任選取代的吡啶-3-基。17.權利要求12的化合物，其中芳基為任選取代的吡啶-4-基。18.權利要求12的化合物，其中m為1。19.權利要求12的化合物，其中m為2。20.權利要求1-4或12-19中任一項的化合物，其中A為任選取代的含氮雜環(huán)。21.權利要求1-4或12-19中任一項的化合物，其中A為式R"XN-的雙取代的氨基，其中1114和X與所連接的氮原子共同形成任選取代的雜環(huán)。22.權利要求21的化合物，其中所述任選取代的雜環(huán)選自吡咯烷基、哌"定基和哌溱基。23.權利要求21的化合物，其中所述雜環(huán)為被吡咯烷基(CrC4烷基)、哌咬基(CrGt烷基)或哌溱基(d-C4烷基)在4位取代的24.權利要求21的化合物，其中所述雜環(huán)被雜環(huán)基烷基取代。25.權利要求21的化合物，其中所述雜環(huán)被吡咯烷基(C廣C4烷基)、哌咬基(CrCt烷基)或哌溱基(d-C4烷基)取代。26.權利要求1-4或12-19中任一項的化合物，其中W為選自以下的結構其中R^和R"各自獨立選自氬、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的芳烷氧基、任選取代的芳烷基羰基氧基、二苯基甲氧基和三苯基甲氧基；和1112選自氬、烷基、環(huán)烷基、烷氧基羰基、任選取代的芳氧基羰基、任選取代的芳烷基和任選取代的芳?；?。27.權利要求26的化合物，其中R3為選自以下的結構R1'>=。r>~R"RX>。NR10X^NQ、"R1「28.權利要求26的化合物，其中E為選自以下的結構:=0〕1229.權利要求26的化合物，其中E為30.權利要求1-4或12-19中任一項的化合物，其中W為任選取代的芳基(d-C4烷基)、任選取代的芳基(C2-C4烯基)或任選取代的芳基(C2-C4炔基)。31.權利要求30的化合物，其中W為任選取代的芳基(C2-C4烯基)。32.權利要求30的化合物，其中R"為任選取代的苯基(C2-d烯基)。33.—種藥物組合物，包含權利要求1-4或12-19中任一項的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述化合物在需要這樣的治療的哺乳動物中以有效治療對血管加壓素Vla、V化或V2受體的拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)的量存在。34.—種用于在需要這樣的治療的哺乳動物中治療對血管加壓素Vh、V比或V2受體的拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)的方法，所述方法包括將包含有效治療所述疾病狀態(tài)的量的權利要求1-4或12-19中任一項的化合物的組合物給予所述哺乳動物的步驟。35.權利要求34的方法，其中組合物進一步包括藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。36.權利要求34的方法，其中所迷疾病狀態(tài)為應激相關情感性精神障礙。37.權利要求34的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自焦慮、抑郁、強迫癥和沖動性。38.權利要求34的方法，其中所述疾病狀態(tài)為嘔吐。39.權利要求34的方法，其中所述疾病狀態(tài)為涉及血小板凝集的心血管病。40.權利要求34的方法，進一步包括給予5-羥色胺重攝取抑制劑的步驟。全文摘要本發(fā)明闡述取代的2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基)烷氧基烷基烷酸和2-(氮雜環(huán)丁烷-2-酮-1-基)芳烷基烷酸及其類似物和衍生物。本發(fā)明還闡述用所述化合物及其藥物組合物治療對一種或多種血管加壓素受體的拮抗作用敏感的疾病狀態(tài)的方法。文檔編號C07D413/04GK101268068SQ200680034276公開日2008年9月17日申請日期2006年7月18日優(yōu)先權日2005年7月19日發(fā)明者G·A·科佩爾,M·J·米勒申請人:阿澤范藥品公司