專(zhuān)利名稱(chēng)：用于制備沙坦衍生物的方法及在該方法中有用的中間體的制作方法
用于制備沙坦衍生物的方法及在該方法中有用的中間體發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種制備作為在某些衍生物的合成中有用的中間體的取代的聯(lián)笨基咪唑化合物的方法，所述沙坦衍生物為血管緊張素II受體，特別是氯沙坦、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西來(lái)替昔酯和厄貝沙坦。血管緊張素ll受體，比如氯沙坦、奧美沙坦(EP 0 503 785; EP 0 545 912)、坎地沙 坦西來(lái)替昔酯(EP 0 459 136; EP 0 720 982)和厄貝沙坦(EP 0 454 511)為血管緊張素轉(zhuǎn)化 酶的有效抑制劑，且用于治療高血壓、腎衰竭和青光眼。已經(jīng)報(bào)道了大量非肽類(lèi)似物具有 血管緊張素II受體性質(zhì)(U.S. 4 355 040， Wong P. C，丄Pharm. Exp. Ther.，1990， 255(2)， 584)。大多數(shù)血管緊張素II受體具有常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)特征聯(lián)苯基部分和在4-位的雜環(huán)。例如， 氯沙坦具有下式在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"氯沙坦，，還包括具有式(l)的化合物的藥學(xué)可接受的水合 物和溶劑化物。其適用于在本申請(qǐng)中提及的其它沙坦衍生物。已知多種方法描述了取代的聯(lián)苯基咪唑化合物的合成，其用于1,2，4，5-取代的咪唑的合 成，該咪唑代表在氯沙坦的合成中有價(jià)值的中間體。氯沙坦鉀，是一個(gè)新類(lèi)藥物的第一個(gè)化合物，是經(jīng)由三苯甲基四唑苯基硼酸和1-(4-溴 節(jié)基)-2-正丁基-4-氯-1 H-咪唑-5-基衍生物之間的多相的Suzuki交叉耦合在主要步驟中獲得 的(Larsen D, R.'等人丄Org, Chem, 1994, 59, 6391, US 5,130,439， US 5,310,928.)。Larsen D. R.,丄Org. Chem. 1994, 59， 6391公開(kāi)了一種直接N-烷基化1H-咪唑衍生背景技術(shù)物以獲得芐基化的咪唑的方法。該化合物與三苯甲基保護(hù)笨基四哇硼酸經(jīng)Suzuki交叉耦合反應(yīng)得到氯沙坦。US 5,310,928公開(kāi)了新的四唑基苯基硼酸及其衍生物、其制備方法和其在經(jīng)由Suzuki 交叉耦合反應(yīng)制備血管緊張素II受體拮抗劑的方法中的用途。Larson和US 5,310,928需 要保護(hù)在四唑部分2位的氮原子，因?yàn)槲幢Ｗo(hù)的四唑污染催化劑[Smith, G. B.; Dezeny, G: C; Hughes, D. L; King, A. O.; Verhoeven， T. R.丄Org. Chem. 1994, 52， 8151.]。四峻部分 的保護(hù)通常用三苯曱基基團(tuán)進(jìn)行[a)Larsen， R. D.; King, A. O.; Chen, C. ; 丫.； Corley, E. G.; Foster, B. S.; Roberts, F. E.; Yang, C; Lieberman， D. R. ; Remwr, R. A.; Tschaen, D. M.; Verhoeven, T. R.; Reider， P.丄丄Org. Chem. 1994, 59, 6391. b)PCT Int. Appl ., 9310106,1993. c)Ger. Offen. , 4313747,1994.]。然而，該方法不是很有效，因?yàn)槿郊谆?基團(tuán)相當(dāng)不穩(wěn)定，并且甚至痕量的去三苯甲基四唑硼酸顯著地降低了交叉耦合產(chǎn)物的產(chǎn)率 [Smith, G. B.; Dezeny， G: C; Hughes, D. L; King, A. 0. ; Verhoeven, T. R.丄Org. Chem. 1994， 59, 8151.]。用于制備四唑部分的常規(guī)方法是氰基基團(tuán)的轉(zhuǎn)化。Hird, M.,丄C. S. Perkin. Trans. I. 1998， 20, 3479, Norman H.M.,丄Med. Chem. 1995, 38,描述了一種Suzuki-Miyaura反 應(yīng)，其中2-溴苯基氰被用作用于構(gòu)成2-腈基聯(lián)苯的親電子試劑。然而，2-氰基苯基硼酸本 身的問(wèn)題是其穩(wěn)定性低，如其進(jìn)行放熱分解，特別是在溫度高于90。C時(shí)[Urawa, Y.; Naka, H.; Miyazawa， M.; Souda, S ■ ; Ogura, K.丄Organomet. Chem. 2002, 653, 269.]。因此'僅 能獲得很少的報(bào)道，其描述2-氰基苯基硼酸用于交叉耦合反應(yīng)以中等產(chǎn)率得到2-腈基聯(lián)苯 化合物的用途(45-67 0/。)[a)Thomas， A. P.等人,Bioorg, Med. Chem. Lett. 1994， 4, 2615; b)Yang， G. X.等人，Bioorg, Med. Chem. Lett. 2002,12,1497; c)Wu, T. Y. H.等人Org. Lett. 2001， 3， 3827j。用于硼酸及其衍生物的制備的 一般方法、性質(zhì)和用途概括在" Metal-Organic Compounds", Advances in Chemistry Series, No. 23' American Chemical Society, 1959)中。在我們的研究中，我們發(fā)現(xiàn)偶合2-氰基苯基硼酸酯使幾乎定量地將1-對(duì)-卣芐基-1H-咪唑底物轉(zhuǎn)化成偶合產(chǎn)物，如果相應(yīng)地調(diào)節(jié)反應(yīng)條件。然而，相應(yīng)的硼酸酯僅僅以中等產(chǎn) 率獲得，因?yàn)閺呐鹚嶂苽渌鼈冃枰訜岷鸵恍┙Y(jié)晶步驟，以獲得在定義的組合物中期望的 酯。這一事實(shí)對(duì)于鄰-氰基苯基硼酸的相當(dāng)大的成本很重要。最近，已經(jīng)報(bào)道了芳基三氟苯酸酯作為用于Suzuki交叉耦合反應(yīng)的底物的芳基硼酸的 代替物，用于獲得取代的聯(lián)芳基化合物與芳基鹵[a)Molander， G. A.等人，丄Org. Chem.2003, 68， 4302. b)Molander， G. A.等人，Org, Lett. 2002， 4,1867]。然而，氰基取代基是否 可能妨礙該反應(yīng)和達(dá)到什么程度是未知的。因?yàn)樗馇杌鶊F(tuán)導(dǎo)致形成相應(yīng)的羧酸是熟知 的，人們將預(yù)期在含水介質(zhì)中至少部分形成不期望的副產(chǎn)物(Advanced Organic Chemistry, 丄March,第4版，page 888)。我們現(xiàn)在出人意外地發(fā)現(xiàn)可以非常有效地從氰基苯基硼酸或酸衍生物制備新的(2-氰基 苯基)-三氟硼酸酯。這樣的步驟還允許使用工業(yè)級(jí)的2-氰基笨基硼酸作為原料。這樣的化 合物用作制備沙坦衍生物有用的中間體。因此，本發(fā)明提供一種制備式(l)的沙坦衍生物或其可藥用鹽，且特別是氯沙坦、奧美 沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西來(lái)替昔酯和厄貝沙坦的方法其中一可以是單鍵或雙鍵，并且其中如果=為雙鍵，則Y不存在， R，為C2-C7直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選直鏈C3-C5烷基，最優(yōu)選正丙基或正丁基， C2-C7直鏈的或支鏈的烷氧基，優(yōu)選直鏈的C2-Cs烷氧基，最優(yōu)選正乙氧基，或 C3-C9環(huán)烷基，比如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基，最 優(yōu)選環(huán)戊基，R2為羥曱基、曱?；蛉芜x取代的羧基，其中所述取代基可以是直鏈或的支鏈的CrCl0 烷基、C3-C8環(huán)烷基、Ce-do芳基或Crd3芳烷基，或R2為下式的基團(tuán)發(fā)明概述<formula>formula see original document page 13</formula> ,或X和R2與咪唑環(huán)的雙鍵共同形成可以被羧基取代的6X為H、 CI或元芳^環(huán)，其可以進(jìn)一步被直鏈的或支鏈的d-do烷基、C3-Cs環(huán)烷基、Cs-do芳基、C7-C13 芳烷基或下式的基團(tuán)取代a O CH3cA人 并且如果一為單鍵，那么為C2-C7直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選直鏈的C3-C5烷基，最優(yōu)選正丁基， R2為-0，且X和丫形成OrC7環(huán)烷基，優(yōu)選05-06環(huán)烷基，最優(yōu)選環(huán)戊基， 其包括步驟在過(guò)渡金屬催化劑和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，使在交叉耦合反應(yīng)中的選自下述的2-氰基 苯基硼酸或其衍生物(a)式(lll)表示的化合物或其堿金屬鹽其中Rs基團(tuán)獨(dú)立地代表H或未取代的或取代的CrC4烷基或Cs-do芳基，或者其中 兩個(gè)Rs基團(tuán)形成1，2-亞苯基(本文使用的術(shù)語(yǔ)"獨(dú)立地"表示R3基團(tuán)可以相同或不同，例 如所有的R3基團(tuán)可以是取代的烷基或其中之一可以是取代的烷基且其它的可以是未取代 的烷基或芳基等；在下文中同樣適用)，其中所述^威金屬鹽優(yōu)選鈉鹽或鐘鹽，最優(yōu)選鉀鹽，(b)式(IV)表示的化合物其中n為0或1;且A廣As獨(dú)立地為H或任選取代的d-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基或C6-C芳基或(c)式(V))表示的化合物其中M為堿金屬或NR4R5R6R7基團(tuán)，其中R4-R7獨(dú)立地為H或未取代的或取代的C1-C18貌基'與式(VI)的對(duì)-卣芐基-1 H-咪唑反應(yīng)<formula>formula see original document page 14</formula>(VI)其中rr^、 x、 y、 f^和R2為如上定義的，且z為 形成式(ll)的取代的聯(lián)苯基咪唑化合物Br或Cl,<formula>formula see original document page 14</formula>其中一、X、 Y、 R,和R2為如上定義的，將式(ll)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-四唑衍生物，得到式(l)的沙坦衍生物，優(yōu)選氯沙坦、 奧美沙坦及其medoxomil S旨、坎地沙坦及其西來(lái)替昔酯，和厄貝沙坦，及任選地將該沙坦 衍生物轉(zhuǎn)化成一種其藥學(xué)可接受的鹽或酯。將所述沙坦衍生物轉(zhuǎn)化成一種其藥學(xué)可接受的 鹽或酯，例如將氯沙坦轉(zhuǎn)化成氯沙坦鉀。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種如上所述的方法，作為之前的步驟，進(jìn)一步包括合 成根據(jù)式(V)的化合物其中M為堿金屬，優(yōu)選鐘，或NR4R5ReR7基團(tuán)，其中FU-R7獨(dú)立地為H或未取代的 或取代的Crd8烷基，優(yōu)選四正丁基銨，包括鋰化或鎂化2-卣芐腈，其中卣素指l、 Br、 Cl，和使得到的產(chǎn)物與式B(OR)3的硼酸酯反應(yīng)，其中R為d-C4烷基，和使得到的化合物 與無(wú)機(jī)或有機(jī)氫雙氟化物或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應(yīng)，任選地通 過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，用不同的陽(yáng)離子交換鉀陽(yáng)離子，得到式(V)的化合物。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供一種如上所述的方法，作為之前的步驟，進(jìn)一步包括合 成根據(jù)式(V)的化合物其中M為如上述定義的，包括用鋅或銅鹽金屬轉(zhuǎn)移作用2-囟芐腈的 步驟，其中囟素指l、 Br、 Cl，使得到的產(chǎn)物與四氟硼酸鹽或BF3和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)， 得到式(V)的化合物可選地，2-氰基苯基硼酸可以與無(wú)機(jī)或有機(jī)氫雙氟化物，或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與氫氟酸的 組合或與氫雙氟化鉀反應(yīng)，得到式(V)的化合物。在任一上述方法中進(jìn)一步的步驟中，通過(guò) 與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，鉀陽(yáng)離子可以與另 一種無(wú)機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子交換，本發(fā)明還提供了如上所述的式(II)和(V)的新的中間體及其在制備沙坦衍生物，特別是氯 沙坦、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、 i欠地沙坦西來(lái)替昔酯和厄貝沙坦中的用途。現(xiàn)在參照優(yōu)選的實(shí)施方案更詳細(xì)地描述用于制備在制備沙坦衍生物比如氯沙坦、奧美 沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦西來(lái)替昔酯和厄貝沙坦中重要的中間體所使用F、 i —B詳細(xì)說(shuō)明的各個(gè)反應(yīng)階段和中間體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備某些式(ll)的沙坦衍生物的方法,<formula>formula see original document page 16</formula>(II)其中 如果可以為單鍵或雙鍵，并且其中為雙鍵，則Y不存在；R!、 R2、 X和Y為如上定義的；R優(yōu)選地為正丙基、正丁基或正乙氧基，R2優(yōu)選地為輕曱基，或<formula>formula see original document page 16</formula> 和x優(yōu)選地為<formula>formula see original document page 16</formula>或或者X和R2與咪唑環(huán)的雙鍵共同形成可以被下式取代的6元芳香環(huán)，<formula>formula see original document page 16</formula>且如果=為單鍵，則R!優(yōu)選地為正丁基，R2為-0，且X和Y優(yōu)選地形成環(huán)戊基， 在過(guò)渡金屬催化劑和堿存在下，在有機(jī)溶劑或含水溶劑或溶劑混合物中，通過(guò)式(川) 的1H-咪唑衍生物<formula>formula see original document page 16</formula>(VI)其中r^、 x、 y、 f^和r2為如上定義的，且z優(yōu)選地為Br，和式(MI)的2-氰基苯基硼酸衍生物或其堿金屬鹽(IV)和(V)反應(yīng)，得到式(ll)的化合物。所述新的式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯出人意外地顯示出高穩(wěn)定性，并因此適于在 含水條件下的Suzuki交叉耦合反應(yīng)。如果，在上述定義之一中，基團(tuán)可以是"取代的"，指其可包含1-3個(gè)囟素原子，優(yōu)選 CI或F,或一個(gè)、兩個(gè)獲三個(gè)d-C3-烷氧基、d-C3烷基或Cs-C^芳基。為了獲得氯沙坦，優(yōu)選地在金屬催化劑和堿，比如無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀、 K3P04 nH20、 KF . 2H20和堿金屬醇鹽或有機(jī)堿比如三乙胺或二異丙基乙胺存在下，通 過(guò)式(V)的2-正丁基-4-氯-1-對(duì)-溴節(jié)基-1h-咪唑衍生物(Rf正丁基、r2-ch20h、X-CI、Y:Br) 與2-氰基苯基硼酸衍生物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑比如二曱基甲酰胺、二甲 基乙酰胺、NMP、 二曱亞砜、乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和異丙醇、或正丁醇、 曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME及其組合或與水的混合物中進(jìn)行。二異丙胺是特別優(yōu)選的 堿；另一種優(yōu)選的溶劑為95。/。含水乙醇；在工業(yè)乙醇中的二異丙胺是優(yōu)選的^/溶劑組合。 更加優(yōu)選的是無(wú)水醇類(lèi)，特別是無(wú)水乙醇。同樣，為了獲得坎地沙坦西來(lái)替昔酯，優(yōu)選地在金屬催化劑和堿，比如無(wú)機(jī)堿，例如 碳酸鈉或碳酸鐘、K3P04 nH20、 KF ■ 21~120和堿金屬醇鹽或有機(jī)堿比如三乙胺或二異丙 基乙胺存在下，通過(guò)(± )1-[[(環(huán)己基氧基)-羰基]氧基l乙基-1-(4-溴芐基)-2-乙氧基-1 H-苯并咪 唑-7-羧酸酯與(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀反應(yīng)來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑比如二甲基 曱酰胺、二曱基乙酰胺、NMP、 二曱亞砜、乙腈、d-C4醇比如甲醇、乙醇、正和異丙醇、 或正丁醇、曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME及其組合或與水的混合物中進(jìn)行。二異丙胺是 特別優(yōu)選的堿；另一種優(yōu)選的溶劑為95。/。含水乙醇；在工業(yè)乙醇中的二異丙胺是優(yōu)選的堿 /溶劑組合。更加優(yōu)選的是無(wú)水酒精，特別是無(wú)水乙醇。同樣，為了獲得厄貝沙坦，優(yōu)選地在金屬催化劑和堿，比如無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鈉或碳 酸鉀、K3P04 . nH20、 KF 2H20和堿金屬醇鹽或有機(jī)堿比如三乙胺或二異丙基乙胺存在 下，通過(guò)1-(4-溴芐基)-2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮與(2-氰基苯基)-四氟硼酸鐘反應(yīng) 來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑比如二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、NMP、 二曱亞砜、 乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和異丙醇、或正丁醇、曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME 及其組合或與水的混合物中進(jìn)行。二異丙胺是特別優(yōu)選的堿；另一種優(yōu)選的溶劑為95%含 水乙醇；在工業(yè)乙醇中的二異丙胺是優(yōu)選的堿/溶劑組合。更加優(yōu)選的是無(wú)水酒精，特別是無(wú)水乙醇。同樣，為了獲得奧美沙坦，優(yōu)選地在金屬催化劑和堿，比如無(wú)機(jī)堿，例如碳酸鈉或碳酸鉀、K3P04 ' nH20、 KF . 2H20和堿金屬醇鹽或有機(jī)堿比如三乙胺或二異丙基乙胺存在 下，通過(guò)4-(1 -羥基1 -曱基乙基)-1 -(4-溴芐基)咪唑-5-羧酸乙酯與(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀反 應(yīng)來(lái)進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑比如二曱基曱酰胺、二曱基乙酰胺、NMP、 二曱亞砜、 乙腈、d-C4醇比如曱醇、乙醇、正和異丙醇、或正丁醇、曱苯、四氫呋喃、二噁烷、DME 及其組合或與水的混合物中進(jìn)行。二異丙胺是特別優(yōu)選的堿；另一種優(yōu)選的溶劑為95%含 水乙醇；在工業(yè)乙醇中的二異丙胺是優(yōu)選的^溶劑組合。更加優(yōu)選的是無(wú)水酒精，特別是 無(wú)水乙醇。然后，將該反應(yīng)的偶合產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成奧美沙坦的乙酯，優(yōu)選地通過(guò)環(huán)加成，并且 該乙酯可以被酯基轉(zhuǎn)移化得到奧美沙坦的另一種酯，或者可以被水解得到奧美沙坦。在另 一個(gè)方案中，可以在進(jìn)行環(huán)加成步驟之前，水解所述偶合產(chǎn)物。偶合反應(yīng)是在約25。C至18CTC,優(yōu)選在約50至130。C,最優(yōu)選在約70至11(TC下進(jìn)行。在所述反應(yīng)中使用的金屬催化劑為鎳、鈀或鉑的絡(luò)合物，優(yōu)選鈀絡(luò)合物，比如例如二(乙 腈)4巴二氯化物、四(三苯基膦)釔、二(雙苯亞曱基丙酮)把、三(雙亞芐基丙S同)雙鈀、選自下 述的次膦酸鈀ll絡(luò)合物二(三苯基膦)氯化鈀，二(三苯基膦)溴化鈀，二(三苯基膦)乙酸鈀， 二(三異丙基亞磷酸)氯化鈀，二(三異丙基亞磷酸)溴化鈀，二(三異丙基亞磷酸)乙酸鈀，[1,2-二(二苯基膦)乙烷]氯化鈀，[1,2-二(二苯基膦)乙烷溴化鈀，[1,2 二(二苯基膦)乙烷]乙酸鈀，[1， 3-二(二苯基膦)丙烷]氯化鈀，[1, 3-二(二苯基膦)丙烷]溴化鈀，[1, 3-二(二苯基膦)丙烷乙酸鈀，[1 ，4-二(二苯基膦)丁烷]氯化鈀，[1,4-二(二苯基膦)丁烷]溴化鈀，[1,4-二(二苯基膦)丁烷]乙酸鈀，和[1 ， 1 '-二(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀。該活性催化劑可以預(yù)先制備或在反應(yīng)混合物中原位 產(chǎn)生。所述活性催化劑也可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在還原劑比如二烷基鋅、卣化烷基鋅、二烷基鎂、卣化烷基鎂、三烷基鋁、氫化二烷基鋁、硼氫化鈉、肼或芳基硼酸的存在下，由Pd(ll)鹽比如氯化鈀、溴化鈀或乙酸鈀與膦，典型地三苯基膦或三曱苯基膦制備。在一個(gè)優(yōu)選的 實(shí)施方案中，使用二乙基鋅作為還原劑。在某種情況下，可以替換還原步驟，以便減少鈀前體和在反應(yīng)混合物中形成活性催化劑。該反應(yīng)可以使用有或者沒(méi)有膦配體的催化劑進(jìn)行。然而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，膦以Pd :膦1:4的比例用作配體，因?yàn)樗黾哟呋钚遭Z絡(luò)合物的穩(wěn)定性。金屬原子、離子或金屬前體可以是承載的或非承載的。載體可以具有有機(jī)或無(wú)機(jī)性質(zhì)。 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述栽體不會(huì)形成金屬前體的部分，適當(dāng)?shù)妮d體包括二氧化硅、 氧化鋁、淬石、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酯、聚酰胺、肽等。具Pd承栽的金屬的具體的 實(shí)例包括Pd/C、 Pd/Si02、 Pd/CaCO3、 Pd/Ba03、 Pd/鋁酸鹽、Pd/氧化鋁、Pd/聚苯乙烯。 任一個(gè)上述列出的金屬都可以替換在該列中的Pd，例如Ni/C等。通常，用于該反應(yīng)的溶劑選自各種已知的溶劑?？梢詥为?dú)或組合使用的說(shuō)明性的溶劑 為苯、曱苯、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、NMP、乙腈、二曱基甲酰胺、二曱基乙酰胺、二 甲亞砜、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、水、2-甲基四氫呋喃或二乙氧基甲烷。優(yōu)選的溶劑 為含水乙醇、四氫呔喃或曱苯，更加優(yōu)選的無(wú)水乙醇。使用脫氣的溶劑是適宜的。有多種堿可通常被用于作用于所述反應(yīng)。說(shuō)明性的實(shí)例為有機(jī)叔非親核堿，比如三乙 胺或二異丙基乙胺，無(wú)機(jī)堿比如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化銫、氟化鉀、磷酸鉀、氫 氧化鉀、氫氧化鈉、或這些堿金屬的醇鹽。當(dāng)使用在有機(jī)溶劑中不溶的無(wú)機(jī)堿時(shí)，在水中 溶出可能是必需的；使用相轉(zhuǎn)移催化劑比如四正丁基銨溴化物或冠醚同時(shí)促進(jìn)所迷反應(yīng)。 在某些情況下，溶于有機(jī)溶劑的堿比如四正丁基銨碳酸鹽或四正丁基氫氧化銨、芐基三甲 基碳酸銨、芐基三甲基碳酸二曱銨、芐基三曱基曱醇銨或芐基三曱基氫氧化銨、或其它堿 性四烷基銨化合物是特別有用的。溶于有機(jī)溶劑中的堿可以預(yù)先制備或在反應(yīng)混合物中生 成。例如，芐基三曱基碳酸銨的制備可以通過(guò)芐基三曱基氫氧化銨溶液與碳酸銨反應(yīng)獲得。堿在本發(fā)明的方法中使用的量?jī)?yōu)選地為基于所述硼酸衍生物的約1至約1000 mol %, 更優(yōu)選約50至約500 mol %,最優(yōu)選約100至約400 mol %,特別是約150至約300 mol %。在常規(guī)反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)至24小時(shí)后，將得到的式(ll)的化合物以本領(lǐng)域技術(shù)人員已 知的方式從反應(yīng)混合物中分離出，但優(yōu)選地通過(guò)加入水從所述反應(yīng)介質(zhì)中沉淀出。方便地，(m)、 (iv)或(v)分別與式(vi)的衍生物的摩爾比在1至1.5之間，特別是如果式(VI)的化合物為2-正丁基-1-對(duì)-卣節(jié)基-1H-咪唑。本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括在(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀與2-正丁基-1-對(duì)-溴千 基-4-氯-1 H-咪唑-5-基甲醇或如上定義的式(VI)的類(lèi)似的沙坦前體衍生物的交叉耦合反應(yīng)中 的如下條件1% Pd(OAc)2+4% P(鄰-CeH4CH3)或2% Pd(OAc)2+8% PPh3,在95%含水 乙醇中的4當(dāng)量的i-Pr2NEt。在這些優(yōu)選的反應(yīng)條件下，以特別高的產(chǎn)率獲得式(ll)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-聯(lián)苯基-2-腈。然而，使用其它的鈀催化劑(無(wú)配體 或與其它的膦配體)、堿和溶劑也導(dǎo)致以相當(dāng)大的產(chǎn)率形成期望的式(VI)的底物。新的式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯衍生物是通過(guò)2-氰基苯基硼酸與無(wú)機(jī)或有機(jī)氫 雙氟化物、或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與氫氟酸的組合、或先與氫雙氟化鉀隨后用有機(jī)》威或無(wú)機(jī)堿使 得鐘陽(yáng)離子交換另一種無(wú)機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子制備的。所述堿選自有機(jī)叔非親核堿，其中所述 有機(jī)叔非親核堿選自三乙胺或二異丙基乙胺，或無(wú)機(jī)堿，其中所述無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀、碳 酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、氟化鉀、氟化氫鉀醇鉀或醇鈉、和可溶有機(jī)溶劑中的堿，其中所 述堿選自四正丁基碳酸銨、四正丁基氫氧化銨、芐基三甲基碳酸銨、芐基三甲基銨碳酸曱 酯、千基三甲基曱醇銨或千基三曱基氫氧化銨?？蛇x地，式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯是通過(guò)如下過(guò)程制備的鋰化或鎂化2-鹵芐 腈，其中囟素指I、溴、Cl,并使得到的產(chǎn)物與式B(OR)3硼酸酯反應(yīng)，其中R為C廣C4 烷基，和使得到的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)氫雙氟化物或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與氫氟酸的組合或與氫 雙氟化鉀反應(yīng)，任選地之后通過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)用不同的陽(yáng)離子交換鉀陽(yáng)離子，得到 式(V)的化合物。通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行中間體的制備。因此，例如鄰-鋰化公能基團(tuán)相容。在第二個(gè)可選擇的方案中，式(V)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸酯是通過(guò)用鋅或銅 鹽金屬轉(zhuǎn)移作用2-鹵芐腈，其中鹵素指l、 Br、 Cl,使得到的產(chǎn)物與四氟硼酸鹽或BF3和 無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，得到式(V)的化合物。使得到的2-氰基苯基硼酸與無(wú)機(jī)或有機(jī)氫雙氟化 物，或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應(yīng)。在進(jìn)一步驟中，可以通過(guò)與有 機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，可以將鉀陽(yáng)離子與另外的無(wú)機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子交換?；?ll)的化合物向式(l )的化合物的轉(zhuǎn)化可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何方法進(jìn)行。氰基與疊氮化物，特別是疊氮化鈉的反應(yīng)是特別優(yōu)選的。而且，可以用任何已知的方 法將本式(l)的沙坦衍生物轉(zhuǎn)化成一種其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選的實(shí)例可以是與氬氧化鉀或 氫氧化鈉的反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將式(l)的沙坦衍生物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鉀鹽。在厄貝沙坦和坎 地沙坦的情況下，可以進(jìn)一 步將式(I)的偶合產(chǎn)物分別轉(zhuǎn)化成厄貝沙坦和坎地沙坦西來(lái)替昔 酯，通過(guò)將它們轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的四唑保護(hù)的衍生物，例如三苯曱基衍生物，然后脫保護(hù)步 驟來(lái)純化，得到期望的式(l)的沙坦衍生物。在奧美沙坦的情況下，可以將式(l)的偶合產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成四唑保護(hù)的奧美沙坦乙酯，然后酯交換，得到四唑-保護(hù)的奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)，之后進(jìn)行脫保護(hù)步驟，得到奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。在這些情 況中的保護(hù)基優(yōu)選地為三苯曱基。本發(fā)明的另 一個(gè)方面是制備如上定義的式(VI)的化合物的方法，特征在于在堿存在下， 在回流下，使式(VII)的咪唑衍生物<formula>formula see original document page 21</formula>其中X、 Y、 R1和Rz為如上定義的，與4-囟苯基面化物起反應(yīng)，其中鹵素為CI、 Br 或l，優(yōu)選Br。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在四丁基溴化銨和氫氧化鉀存在下，在回流下， 使2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮鹽酸化物與4-溴芐基溴化物反應(yīng)。本發(fā)明通過(guò)下述實(shí)施例來(lái)闡述。所述實(shí)施例不限制如下述權(quán)利要求書(shū)中定義的本發(fā)明 的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀的制備將2.50 g的2-氰基苯基硼酸酸溶于100 ml的MeOH中，加入4,40 g的KHF2(3.30 當(dāng)量)在50 mL的H20中的溶液。加熱回流該反應(yīng)混合物，并在真空中蒸發(fā)溶劑。用溫的 無(wú)水丙酮萃取白色殘余物3次，每次50 mL。將該溶液濃縮至約50 mL的體積，慢慢地加 入400 mL的乙醚。濾出(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀的沉淀的晶體，用乙醚洗滌并干燥。產(chǎn)率2.90 g(82o/o)的白色結(jié)晶固體(m.p. 169-171 。C)。 1H NMR(300 MHz, d6-DMSO, 5): 7.52 d(1H)' 7.50 d(1H)， 7.39 dd(1H), 7.23 ddd(1H)。實(shí)施例2A) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-聯(lián)苯基-2-腈的制備將0.50 g(1.40 mmol)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀、0.35 g(1.68 mmo1,1.2當(dāng)量)的2-正丁基-1-對(duì)-溴芐基-4-氯-1H-咪唑-5-基甲醇(測(cè)定93%)、 3.00 mg(0.014 mmol， 0.01當(dāng) 量)的乙酸鈀、17 mg(0.056 mmol, 0.04當(dāng)量)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無(wú)水 燒瓶中。用隔膜蓋上燒瓶，充入氬氣三次。經(jīng)由注射器，將10mL用氬氣飽和的95%含水 乙醇和0.50 mL(4當(dāng)量)用氬氣飽和的二異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱該反應(yīng)混合物，并回 流12小時(shí)。觀察到顏色從淺黃色(乙酸4巴)經(jīng)紅褐色(活性鈀種類(lèi))至沉淀出非活性的鈀黑。 在6小時(shí)后，出現(xiàn)鈀黑沉淀。然后，將該反應(yīng)混合物對(duì)空氣開(kāi)放，在真空下蒸發(fā)溶劑。將 1.00g的硅膠加入該殘余物中，用5.00 mL的乙酸乙酯潤(rùn)濕，并蒸發(fā)溶劑。將沉積在硅膠 上的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到短的硅膠柱(10 g的硅膠與乙酸乙S旨-己烷1:1(v/v))上，并用乙酸乙 酯-己烷1:1(v/v)洗脫該柱。蒸發(fā)溶劑，得到0.50 g(94%，測(cè)定90%)的粗淡黃色固體產(chǎn)物。 從乙酸乙酉旨-己烷中結(jié)晶得到的物質(zhì)，得到白色結(jié)晶固體形式的0.45 g(84。/o)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-聯(lián)苯基隱2-腈。(m.p. 154.1-155.5°C). 1H NMR(300 MHz, CDCI3, 5): 7.77 dd(1H)， 7,65 ddd(1H)， 7.53 d(2H)， 7.42-7.50 m(2H)' 7.12 d(2H)， 5,29 S(2H)， 4.53 d(2H)， 2.60 t(2H),1.68 m(2H),1.36 m(2H), 0.89 t(3H)。B) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-聯(lián)苯基-2-腈的制備 類(lèi)似于實(shí)施例2A,但使用6.00 mg(0.03 mmol, 0.02當(dāng)量)的乙酸鈀和29 mg(0.11mmol, 0.08當(dāng)量)的三苯基膦代替3 mg的乙酸鈀和23 mg的三對(duì)-甲苯基膦。C) 4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1H-咪唑-1-基)-1，1'-聯(lián)苯基-2-腈的制備將8.00 g(22.5 mmol)的2-正丁基-1-對(duì)-溴芐基-4-氯-1H-咪唑-5-基曱醇、5.64 g(27.0 mmo1，1.2當(dāng)量)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀、50.0 mg(0.23 mmol, 0.01當(dāng)量)的乙酸鈀、 273 mg(0.90 mmol, 0.04當(dāng)量)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無(wú)水燒瓶中。用隔 膜蓋上燒瓶，用氬氣凈化三次。經(jīng)由注射器，將150 mL用氬氣飽和的95。/。含水乙醇和15.3 ml(90.0mmo1, 4當(dāng)量)用氬氣飽和二異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱回流該反應(yīng)混合物，并 在該溫度攪拌18小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物對(duì)空氣開(kāi)放，在真空下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)色譜法(乙酸乙酯-己烷,1:1)純化該反應(yīng)混合物。除去溶劑，并用溫的環(huán)己烷(用于除去殘留膦)萃取殘余物，并從乙酸乙酯-己烷(1:1)結(jié)晶，得到第一份產(chǎn)物。通過(guò)色譜法純化母液，并結(jié)晶， 得到第二份產(chǎn)物。得到呈白色結(jié)晶粉末的產(chǎn)物，產(chǎn)率89。/。(7.54g), m.p.為154- 156'C。1H NMR芐基亞曱基信號(hào)96.5 mol%(5.29 ppm)(同分異構(gòu)物，1.2 mol %(5.25 ppm) 和2-正丁基-1-對(duì)-溴千基-4-氯-1H-咪唑-5-基曱醇2.3 mol . %(5.22 ppm); HPLC(苯基反相 柱，40 %乙腈aq.)254 nm: 98.2%(11.95 min)+極性雜質(zhì)1.8%(3.64 min); 235匿 97.7%(11.96 min)+極性雜質(zhì)2.3%(3.70 min)。0.60 g(7% )呈黃白色結(jié)晶粉末4'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-11"1-咪唑-1-基)-1,1'-聯(lián)苯基-2-腈，m.p. 152-154。C;測(cè)定1H NMR 93.5%(同分異構(gòu)物2.8 mol %(5.25 ppm)和2-正丁基 -1-對(duì)-溴節(jié)基-4-氯-1^1-咪唑-5-基曱醇3.7 mo|o/。(5.22 ppm); HPLC(苯基反相柱，40%乙腈 aq.)235 nm: 95.6%(12.00 min)+極性雜質(zhì)4.4%(3.69 min)?？偸章?.14 g(96%)。實(shí)施例34'-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1 H-咪唑-1 -基)-1,1 '-聯(lián)苯基-2-腈的制備 類(lèi)似于實(shí)施例2B,但分別制備催化劑。將三鄰-曱苯基膦(17.0 mg)溶于THF(20 mL) 中，并通過(guò)真空/氮?dú)獯迪?3次)脫氣該溶液。加入乙酸鈀(3.00 mg, 0.25 mmol),再次使 該溶液脫氣(3次)。將得到的溶液加熱至60。C30分鐘，然后冷卻至25'C,并用于該反應(yīng)。實(shí)施例44'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1 H-咪唑-1 -基)-1 ， 1 '-聯(lián)苯基-2-腈的制備 類(lèi)似于實(shí)施例2,但分別制備催化劑。向氯化鈀(50.0mg)和三苯基膦(0.70g)的混合物 中加入無(wú)水THF(20 mL)。通過(guò)真空/氮?dú)獯迪?3次)使該非均相的溶液脫氣，然后一次加入三 異丙基亞磷酸(0.30mL)。將得到的混合物保持在室溫，并攪拌，直到全部的氯化鈀溶解， 得到均勻的溶液。實(shí)施例54'-(2-丁基-4-氯-5-曱?；?1 H-咪唑-1 -基)-1 ， 1 '-聯(lián)苯基-2-腈的制備 類(lèi)似于實(shí)施例2B,但使用2-正丁基-1-對(duì)-溴芐基-4-氯-11^咪唑-5-曱醛代替2-正丁基-1-對(duì)-溴千基-4-氯-1 H-咪唑-5-基曱醇。實(shí)施例6四正-丁基(2-氰基苯基)-三氟硼酸銨的制備用氬氣沖洗蓋有隔膜的含有2.00 g的2-溴苯基氰(11.0 mmol)的燒瓶，加入30 mL的 無(wú)水脫氣的THF。將該溶液冷卻至-94。C,并在10分鐘內(nèi)，慢慢地加入在己烷(16.0 mmo1,1.50當(dāng)量)中的10 mL的1.60 M正丁基鋰溶液。在該溫度，攪拌得到的溶液20分 鐘。將33.0 ml的1.50 M氯化鋅(22.0 mmol, 2.00當(dāng)量)溶液加入該反應(yīng)混合物中，并攪拌 20分鐘。慢慢地加入由在20 mL的THF中的7.20 g(22.0 mol, 2.00當(dāng)量)的四正丁基銨 四氟硼酸鹽組成的溶液，并在-94。C攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。使該反應(yīng)加熱至室溫過(guò)夜。 然后，使其對(duì)空氣開(kāi)放，在真空中除去溶劑。用乙醚洗滌該殘余物，并用50mL的溫?zé)o水 丙酮萃取3次。將得到的溶液濃縮至約50 mL的體積，慢慢地加入400 mL的乙醚。濾出 沉淀，用乙醚洗滌并干燥。得到2.50g(56。/。)呈白色結(jié)晶固體的四正丁基(2-氰基苯基)-三氟 硼酸銨。測(cè)定1H NMR>98%。實(shí)施例7(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀的制備用氬氣沖洗蓋有隔膜的含有2.00 g的2-溴苯基氰(11.0 mmol)的燒瓶，加入30 mL的 無(wú)水脫氣的THF。將該溶液冷卻至-94。C,并在10分鐘內(nèi)，慢慢地加入在己烷(16.(D mmo1，1.5 當(dāng)量)中的10 mL的1.60 M正丁基鋰溶液。在該溫度攪拌得到的溶液20分鐘。慢慢地加 入5.00 mL的硼酸三曱酯(45 mol, 4.0當(dāng)量)，在-94。C攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。使該反應(yīng) 加熱至室溫過(guò)夜。然后，使其對(duì)空氣開(kāi)放，在真空中除去溶劑。加入100 mL的甲醇和包 含2.10 g的KHF2在50 mL的水中的溶液。加熱回流該得到的混合物，并在真空中蒸發(fā)溶 劑。用乙醚洗滌該殘余物，并用50 mL的溫?zé)o水丙酮萃取3次。將該溶液濃縮至約50 mL 的體積，加入400mL的乙醚。濾出沉淀，用乙醚洗滌并干燥。得到呈白色結(jié)晶固體的1.58 g(69。/。)的(2-氰基苯基)-三氟硼酸鉀。測(cè)定 ■ 1H NMR >98%。實(shí)施例8 氯沙坦的制備將0.381 g(1.00 mmol)的4'-(2-丁基-4-氯-5-羥曱基-1H-咪唑-1-基)-1,1'-聯(lián)苯基-2-腈和 0.82 ml(3.00 mmol)的三丁基錫疊氮化物懸浮在6 ml的曱苯中，并加熱至回流溫度。在該 溫度攪拌反應(yīng)混合物96小時(shí)。在完成反應(yīng)后，將該懸浮液冷卻至室溫，加入4 ml的2MKOH。相分離，將水相酸化至pH為約3。過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物并干燥。我們分離出0.33g的 產(chǎn)物。1H NMR(300 MHz, DMSO陽(yáng)d6, 5): 7.63-7.72 m(2H), 7.50-7.60 m(2H)， 7.05 m(4H), 5.25 s(2H)， 4.33 bs(2H), 2.50 t(2H),1.45 m(2H),1.23 m(2H)， 0,80 t(3H)，交換OH和NH。實(shí)施例9坎地沙坦西來(lái)替昔酯的制備A) (土)1-[[(環(huán)己基氧)羰基l氧乙基-2-乙氧基-1-[(2'-腈基聯(lián)苯-4-基)-甲基HH-苯并咪唑-7-羧酸酯的制備將0.06 g(0.26 mmol)的(2-氰基笨基)-四氟硼酸鉀、0.11 g(0,2 mmol)的(± )陽(yáng)1-[[(環(huán)己基 氧)羰基]氧乙基1-(4-溴芐基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯、1 mg(0.004 mmol)的乙酸 鈀、2mg(0.007mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無(wú)水燒瓶中。用隔膜蓋上燒 瓶，充入氬氣三次。經(jīng)由注射器，將1.2 mL用氬氣飽和的乙醇和0.06 mL用氬氣飽和的二 異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱回流該反應(yīng)混合物20小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物對(duì)大氣開(kāi) 放，冷卻、過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。向該殘余物中加入5 ml的醋酸異丙酯和5 ml的水。 攪拌，然后分離該混合物。用5ml的水洗滌有機(jī)相兩次，用Na2S04千燥并蒸發(fā)，得到150 mg的油狀殘余物。1H NMR(300 MHz, DMSO， 6): 7.9 m(1H)， 7.75 m(2H), 7.45-7,60 m(5H), 7.22 m(1H)， 7.10 d(2H)， 6.80 m(1H), 5.60 d(2H), 4.46-4.68 m(3H)，1.15-1.80 m(16H)。B) ( ± )1-[[(環(huán)己基氧)羰基]氧]乙基-2-乙氧基-1-[(2'-(1 H-四唑-5-基)[1,1'-腈基聯(lián)苯]-4-基] 曱基]-1 H-苯并咪唑-7-羧酸酯在回流溫度下，加熱0.057 g(0.1 mmol)的(土)1-[[(環(huán)己基氧)羰基]氧]乙基-2-乙氧基 -1-[(2'-腈基聯(lián)苯-4-基)-曱基]-川-苯并咪唑-7-羧酸酯、2 ml曱苯、0.054 ml(0.3 mmol)的三 丁基氯化錫和20 mg(0.3 mmol)的NaN3的混合物72小時(shí)。冷卻并濃縮該反應(yīng)混合物。通 過(guò)在硅膠上的柱色語(yǔ)法純化該殘余物，得到70 mg的坎地沙坦西來(lái)替昔酯。實(shí)施例10A) 1 -(4-溴千基)-2-正-丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-S同的制備加熱回流50 ml的乙腈、2.76(12 mmol)的2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-S同鹽酸化物、2.48 g(10 mmol)的4-溴笨并溴化物、1,39 g(4.3 mmol)的溴化四丁銨和3.67 g(65.5 mmol)的KOH的混合物4小時(shí)。冷卻并在減壓下濃縮該懸浮液。向參與物中加入50 ml 的水，并通過(guò)加入約31 ml的1M的HCI中和該混合物至pH 6。用80 ml的01"12012萃取 產(chǎn)物> 并用水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到2.67g的油狀產(chǎn)物。通過(guò)使用快速色鐠法(己烷乙酸乙酯三乙胺2 : 1 : 0.1, v:v:v)純化，得到用于分析 目的的產(chǎn)物樣品。根據(jù)在WO 2006/073376中公開(kāi)的方法進(jìn)行=1-(4-溴節(jié)基)-2-正-丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮的制備1H NMR(300 MHz， DMSO， 5 ): 7.55 d(2H), 7.11 d(2H)， 4.65 s(2H), 3.3 t(2H), 1.58-1.94 m(8H),1.46 m(2H)，1.24 m(2H)， 0.79 t(3H)。B1)厄貝沙坦的制備將0.712 g(3.12mmol)的(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀、0.92 g(2.53 mmol)的1-(4-溴芐 基)-2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-S同、12 mg(0.05 mmol)的乙酸鈀、22 mg(0.07 mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無(wú)水燒瓶中。用隔膜蓋上該燒瓶，并充入氬氣3次。 經(jīng)由注射器將14 mL用氬氣飽和的乙醇和0.72 mL用氬氣飽和的二異丙基乙胺加入該燒瓶 中。加熱回流該反應(yīng)混合物20小時(shí)。然后，冷卻該反應(yīng)混合物、過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)溶劑。 向該殘余物中加入20 ml的二甲苯和21 ml的0.05 M HCI。攪拌，然后分離該混合物。用 5 ml的水洗涂有機(jī)相兩次，經(jīng)Na2S04干燥，并蒸發(fā)，得到10ml的產(chǎn)物溶液。向該溶液中加入1.3 ml(7.2 mmol)的三丁基氯化錫和468 mg(7.2 mmol)的NaN3，并 在回流溫度下加熱42小時(shí)。冷卻該混合物，然后加入16ml的0.2MNaOH。在攪拌后， 相分離，用20 ml叔丁基曱醚萃取水相。將水相酸化至pH4-5，并冷卻。過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物， 并分離0.84 g的厄貝沙坦。B2)厄貝沙坦的制備將0.074 g(0.5mmol)的2-氰基苯基硼酸、0.225 g(0.6 mmol)的1-(4-溴芐基)-2-正丁基 -4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酉同、3 mg(0.01 mmol)的乙酸把、6mg(0,02 mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無(wú)水燒瓶中。用隔膜蓋上燒瓶，充入氬氣三次。經(jīng)由注射器，將 3.6 mL用氬氣飽和的乙醇和0.18 mL用氬氣飽和的二異丙基乙胺加入該燒瓶。加熱回流該 反應(yīng)混合物22小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物對(duì)大氣開(kāi)放，冷卻、過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)溶劑。向該殘余物中加入5 ml的二甲苯和5.3 ml的0.05 M HCI。攪拌，然后分離該混合物。用5 ml的水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)Na2S04干燥，并蒸發(fā)，得到3ml的氰基產(chǎn)物的溶液。向該溶液中加入0.33g(1 mmol)的三丁基錫疊氮化物，在回流溫度下加熱42小時(shí)。蒸 發(fā)二甲苯，加入5 ml的CH2Cl2和5 ml的水。相分離，然后向有機(jī)相中加入10 ml的0.2 M NaOH。在攪拌后，相分離，用10ml的叔丁基曱醚萃取水相。將水相酸化至pH 4-5并冷 卻，過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物。分離0.13g的厄貝沙坦。實(shí)施例11奧美沙坦的制備A) 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-溴千基)咪唑-5-羧酸乙酯(VII)的制備 在回流溫度下，加熱240 ml的乙腈、20.7 g(150 mmol)的K2C03、 18 g(75 mmol)的乙基_4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸酯和20.4 g(81.6 mmol)的4-溴節(jié)基溴化物 的混合物7小時(shí)。冷卻該懸浮液、過(guò)濾并在減壓下濃縮至約1/3的起始體積，并在大約0 。C攪拌1小時(shí)。過(guò)濾該沉淀，并在35'C下干燥1小時(shí)，隨后懸浮在218 ml的水中。攪拌 該混合物2小時(shí)，過(guò)濾并再次干燥。分離21.56 g的粗產(chǎn)物。從乙腈中重結(jié)晶粗產(chǎn)物(87%，合成的55%)。T=84-85 。CIR(主峰):3371,2961，1666，1529，1404,1176,1009,780，632。 1H NMR(300 MHz, DMSO' 5 ): 7.54 d(2H), 6.90 d(2H), 5,42 S(2H)' 5.39 S(1H), 4.14 q(2H), 2.60 t(2H),1.59 m(2H)，1.50 s(6H)，1.07 t(3H), 0.87 t(3H)。B) 4-( 1 -羥基-1 -甲基乙基)-2-丙基-1 -[(2'腈基聯(lián)苯-4-基)曱基]咪峻-5-羧酸乙酯的制備將0.89 g(3.9mmol)的(2-氰基苯基)-四氟硼酸鉀、1.35 g(3.3 mmol)的乙基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-(4-溴芐基)咪唑啉-5-羧酸酯、15 mg(0.07 mmol)的乙酸鈀、30 mg(0.1 mmol)的三鄰-曱苯基膦加入裝有回流冷凝器的無(wú)水燒瓶中。用隔膜蓋上該燒瓶，并充入氬 氣3次。經(jīng)由注射器將18 mL用氬氣飽和的乙醇和0.9 mL用氬氣飽和的二異丙基乙胺加 入該燒瓶中。加熱回流該反應(yīng)混合物20小時(shí)。然后，冷卻該反應(yīng)混合物、過(guò)濾并在真空下 蒸發(fā)溶劑。向該殘余物中加入40 ml的醋酸異丙酯和42 ml的0,05 M HCI。攪拌，然后分 離該混合物。用40 ml的水洗滌有機(jī)相兩次，經(jīng)Na2S04干燥，并蒸發(fā)，得到1.76g的油 狀殘余物。使用快速色譜法(MPh :己烷乙酸乙酯1:1; v:v)純化用于分析的產(chǎn)物樣品。1H NMR(300 MHz， DMSO， 5): 7.93 ddd(1H), 7.78 ddd(1H), 7.61-7.54 m(4H)， 7.11d(2H), 5.55 S(2H), 5.42 s(1H), 4.16 q(2H), 2.65 t(2H)'1.63 m(2H),1.49 s(6H),1,07 t(3H),0.90 t(3H〉。C)4-[ 1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[[ 2'-(1 H-四唑-5-基)曱基1[1,1 '-聯(lián)苯基H-基甲基]-咪唑-5-羧酸乙酯的制備在回流下加熱0.56 g(0.8 mmol)的乙基-4-(1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-[(2'-腈基聯(lián)苯 _4-基)-曱基]-咪唑-5-羧酸酯、3 ml的曱苯、0.65 ml(2.1 mmol〉的三丁基氯化錫和0.13 mg(2 mmol)的NaN3的混合物42小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，并將殘余物溶于5.5 ml 的在乙醇中的2.5 M HCI中。攪拌該溶液18H,然后濃縮。在二異丙醚中研磨該殘余物， 得到0.51 g呈鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。T=100-103°C1H NMR(300 MHz, CDBOD, 5 ): 6.9-7.8 m(8H)， 5.70 S(2H)， 4.30 q(2H)， 3,00 t(2H),1.70 s(6H),1.57 m(2H),1.24 t(3H)， 0.97 t(3H)。在進(jìn)一步的步驟中，可以水解4-[ 1-羥基-1-曱基乙基)-2-丙基-1-[[ 2'-(1H-四唑-5-基)曱 基][1,1 '-聯(lián)苯基]-4-基]曱基]-咪唑-5-羧酸乙酯，得到奧美沙坦。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的沙坦衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法id="icf0001" file="S2006800345903C00011.gif" wi="82" he="41" top= "50" left = "72" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中可以為單鍵或雙鍵，并且其中如果為雙鍵，則Y不存在，R1為C2-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烷氧基或C3-C9環(huán)烷基，R2為羥甲基、甲酰基或任選取代的羧基，其中所述取代基可以是直鏈的或支鏈的C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，或者R2為下式的基團(tuán)id="icf0002" file="S2006800345903C00012.gif" wi="32" he="23" top= "146" left = "94" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>X為H、Cl、id="icf0003" file="S2006800345903C00013.gif" wi="17" he="15" top= "188" left = "57" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>或者X和R2與咪唑環(huán)的雙鍵共同形成可以被羧基取代的6元芳香環(huán)，其可以進(jìn)一步被直鏈的或支鏈的C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基、C7-C13芳烷基或下式的基團(tuán)取代id="icf0004" file="S2006800345903C00014.gif" wi="36" he="13" top= "220" left = "85" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>并且如果為單鍵，那么R1為C2-C7直鏈或支鏈烷基，R2為＝O，且X和Y形成C4-C7環(huán)烷基，其包括步驟在過(guò)渡金屬催化劑和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，使在交叉耦合反應(yīng)中的選自下述的2-氰基苯基硼酸或其衍生物(a)式(III)表示的化合物或其堿金屬鹽id="icf0005" file="S2006800345903C00021.gif" wi="38" he="25" top= "65" left = "91" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R3基團(tuán)獨(dú)立地代表H或未取代的或取代的C1-C4烷基或C6-C10芳基，或者其中兩個(gè)R3基團(tuán)形成1，2-亞苯基，(b)式(IV)表示的化合物id="icf0006" file="S2006800345903C00022.gif" wi="45" he="27" top= "133" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中n為0或1；且A1-A6獨(dú)立地為H或任選取代的C1-C4烷基、C3-C8環(huán)烷基或C6-C10芳基或(c)式(V))表示的化合物id="icf0007" file="S2006800345903C00023.gif" wi="37" he="25" top= "204" left = "93" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中M為堿金屬或NR4R5R6R7基團(tuán)，其中R4-R7獨(dú)立地為H或未取代的或取代的C1-C18烷基，與式(VI)的對(duì)-鹵芐基-1H-咪唑反應(yīng)id="icf0008" file="S2006800345903C00031.gif" wi="44" he="34" top= "34" left = "87" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中、X、Y、R1和R2為如上定義的，且Z為I、Br或Cl，形成式(II)的取代的聯(lián)苯基咪唑化合物id="icf0009" file="S2006800345903C00032.gif" wi="50" he="41" top= "97" left = "78" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中、X、Y、R1和R2為如上定義的，將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-四唑衍生物，得到式(I)的沙坦衍生物，和任選地，將該沙坦衍生物轉(zhuǎn)化成一種其藥學(xué)可接受的鹽或酯。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述沙坦衍生物選自氯沙坦、奧美沙坦、坎地沙坦 和厄貝沙坦及其藥學(xué)可接受的鹽和酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥學(xué)可接受的鹽為氯沙坦鉀。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥學(xué)可接受的酯為坎地沙坦西來(lái)替昔酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述藥學(xué)可接受的酯為奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)。
6. —種制備式(ll)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法(II)<formula>formula see original document page 5</formula>其中一、R、 R2、 X和Y為如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)中定義， 包括在過(guò)渡金屬催化劑和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下，使在交叉耦合反應(yīng)中的2-氰基苯基硼 酸或其衍生物，其中所述2-氰基苯基硼酸或衍生物選自 式(I I l)表示的化合物或其堿金屬鹽其中Rs如權(quán)利要求1中定義， 式(IV)表示的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(iv)其中n和A!-Ae如權(quán)利要求1中定義，或式(V)表示的化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>(v)其中M如權(quán)利要求1中定義的.與式(VI)的對(duì)-由代千基-1 H-咪唑衍生物反應(yīng),<formula>formula see original document page 6</formula>其中一、F^、 R2、 X、 Y和Z如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)中定義， 形成式(l I)的取代的聯(lián)苯基咪唑化合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，特征在于所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸 銫、氟化銫、三乙胺或二異丙基乙胺。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，特征在于所述溶劑選自二曱基甲酰胺、四氫 呋喃、曱苯、甲苯-曱醇、曱醇或乙醇、或其與水的混合物。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，特征在于所述金屬催化劑為鈀絡(luò)合物，選自 四(三苯基膦)釔(O)、四(三-鄰甲苯基膦)釔(O)、 二[1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵]把(0)或亞膦酸 化的鈀(ll)絡(luò)合物。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其包括步驟a) 加入式(川)、(IV)或(V)的化合物、式(VI)的化合物，向該混合物中加入堿和催化劑前體，b) 加入溶劑并將它們混合，c) 加熱該回流混合物3-12個(gè)小時(shí)，產(chǎn)生式(ll)的化合物，d) 純化包含式(ll)的化合物的反應(yīng)混合物，和e) 任選地，將式(ll)的化合物轉(zhuǎn)化成式(l)的化合物。
11 .根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括步驟鋰化或鎂化2-鹵芐腈，其中鹵素指l、 Br、 Cl，和使得到的產(chǎn)物與式B(0R)3的硼酸酯反應(yīng)，其中R為CrC4烷基，和使得到的化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)氫雙氟化物或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應(yīng)，任選地通過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)，用不同的陽(yáng)離子交換鉀陽(yáng)離子，得到式(V)的化合物(V)其中M為如上定義的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括步驟 用鋅或銅鹽金屬轉(zhuǎn)移作用2-鹵節(jié)腈，其中卣素指l、 Br、 Cl，使得到的產(chǎn)物與四氟硼酸鹽或BF3和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)，得到式(V)的化合物:其中M為堿金屬或NR4RsR6R7基團(tuán)，其中R4、 Rs、 R6、 R7獨(dú)立地為H或未取代的 或取代的CrC^烷基，和其中M為如上定義的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括使2-氰基苯基硼酸與無(wú)機(jī)或 有機(jī)氫雙氟化物或無(wú)機(jī)或有機(jī)堿與氫氟酸的組合或與氫雙氟化鉀反應(yīng)，得到式(V)的化合 物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿反應(yīng)來(lái)用另一 種無(wú)機(jī)或有機(jī)陽(yáng)離子交換鉀陽(yáng)離子的步驟。
15. 選自下述的化合物式(V)的化合物，其中……可以為單鍵或雙鍵，且其中如果^為雙鍵，則Y不存在，R為C2-C7直鏈或支鏈烷基，C2-C7直鏈或支鏈烷氧基或C3-C9環(huán)烷基， R2為羥曱基、曱?；蛉芜x取代的羧基，其中所述取代基可以是直鏈的或支鏈的 Crdo烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C10芳基或C7-C13芳烷基，或R2為下式的基團(tuán)<formula>formula see original document page 8</formula>X為H、 Cl、 CH3 ，或者X和R2與咪唑環(huán)的雙鍵共同形成可以被羧基取代的6元芳香環(huán)，其可以進(jìn)一步被直鏈的或支鏈的d-do烷基、C3-Cs環(huán)烷基、C6-dc)芳基、C7-d3芳烷基或下式的基團(tuán)取代<formula>formula see original document page 8</formula>且如果=為單鍵，則為C2-C7直鏈或支鏈烷基，R2為-0， X和Y形成C4-C7環(huán)烷基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的化合物作為在制備沙坦衍生物或其可藥用鹽中的中間體的用途。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述沙坦衍生物選自氯沙坦、奧美沙坦酯 (olmesartan medoxomil)、厄貝沙坦和坎地沙坦西來(lái)替昔酯或其可藥用鹽，特別是氯沙坦式(ll)的化合物:
18.用于制備如權(quán)利要求1中定義的式(VI)的化合物的方法，特征在于在堿地存在下， 式(VII)的咪唑衍生物其中X、 Y、 F^和R2為如權(quán)利要求1中定義，與4-鹵代芐基鹵化物反應(yīng)，其中各個(gè) 閨素獨(dú)立地為Cl、 Br或I。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中在四丁基溴化銨和氫氧化鉀存在下，在回流下， 使2-正丁基-4-螺環(huán)戊烷-2-咪唑啉-5-酮鹽酸化物與4-溴芐基溴化物反應(yīng)。
20. 式(V川)的化合物(vi工)
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備式(I)(如在紙件中申請(qǐng)的式(I))的沙坦衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，其中所述取代基具有在說(shuō)明書(shū)中指出的含義，包括在過(guò)渡金屬催化劑和無(wú)機(jī)或有機(jī)堿的存在下，使2-氰基苯基硼酸或其衍生物與式(VI)的對(duì)-鹵芐基-1H-咪唑衍生物(如在紙件中給出的式(VI))，其中(如在紙件中給出的式)X、Y、R₁和R₂為如上定義的，并且Z為I、Br或Cl。本發(fā)明還提供新的式(V)如在紙件中給出的式(VI))，其中M為堿金屬或NR₄R₅R₆R₇基團(tuán)；和式(II)((如在紙件中給出的式(II))的中間體。
文檔編號(hào)C07D233/54GK101268066SQ200680034590
公開(kāi)日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月20日
發(fā)明者海因里希·布拉特, 米羅斯拉夫·韋韋爾卡, 西爾沃·祖普契奇, 馬丁·普塔拉 申請(qǐng)人:新梅斯托克爾克公司