專利名稱：：作為組蛋白脫乙?；敢种苿┑幕酋；量}酸鹽的制作方法作為組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的磺?；量}酸鹽發(fā)明應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的N-磺酰吡咯衍生物，其用于生產(chǎn)藥物組合物的制藥工業(yè)中。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這些N-磺酰基吡咯衍生物的某些結(jié)晶鹽，其用于生產(chǎn)藥物組合物的制藥工業(yè)中。已知
背景技術(shù)：
：細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程。一個基本原理是通過組蛋白，即形成八聚合體組蛋白核心復(fù)合物的組蛋白H2A/B、H3和H4的翻譯后修飾進(jìn)行調(diào)節(jié)。通過乙?；蚣谆谫嚢彼釟埢弦约巴ㄟ^磷酸化在絲氨酸殘基上進(jìn)行的這些復(fù)合物的N端修飾構(gòu)成所謂的"組蛋白密碼"(Strahl&Ellis，Nature403,41-45，2000)的一部分。在一個簡單模型中，帶正電的賴氨酸殘基的乙酰化降低了對帶負(fù)電子的DNA的親和力，其變得允許轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入。組蛋白的乙?；兔撘阴；峭ㄟ^組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙?；?HDAC)催化的。HDAC與轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白復(fù)合物相聯(lián)，從而將染色質(zhì)轉(zhuǎn)換成一種非轉(zhuǎn)錄活性的、沉默(silent)的結(jié)構(gòu)(Marks等人，NatureCancerRev1,194-202，2001)。HAT的情況相反，其與轉(zhuǎn)錄激活子復(fù)合物相聯(lián)。迄今已經(jīng)描述了三類不同的HDAC，即I類(HDAC1-3、8),其Mr=42-55kDa，主要位于核內(nèi)并且并對曲古抑霉菌A(TSA)的抑制敏感；II類(HDAC4-7,9,10)，其Mr=120-130kDa并且對TSA敏感；和III類(Sir2同系物)，其顯著區(qū)別在于它們的NAD+依賴性以及TSA不敏感性(Ruijter等人Biochem.J.370，737-749,2003;Khochbin等人CurrOpinGenDevil,162-166，2001;Verdin等人TrendsGen19,286-293,2003)。最近克隆了Mr^39kDa的HDAC11，其顯示出與I和II類成員的同源性(Gao等人JBiolChem277，25748-25755，2002)。HAT和HDAC與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子和平臺蛋白質(zhì)一起存在于大的復(fù)合物中(Fischle等人MolCe119，45-47,2002)。令人驚訝的是，所有基因中大約只有2%受組蛋白乙?；恼{(diào)節(jié)(vonLint等人GeneExpression5,245-253，1996)。采用SAHA在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中進(jìn)行的新研究表明這些轉(zhuǎn)錄變化可以被劃分成對例如細(xì)胞凋亡或增殖的調(diào)節(jié)非常重要的不同的功能基因類別(Mitsiades等人ProcNatlAcadSci101,pp540，2004)。存在不同于組蛋白的底物。對于HDAC，這些底物包括轉(zhuǎn)錄因子(例如p53和TFIIE)或伴侶蛋白(例如Hsp90)(Johnstone&Licht,CancerCell4,13-18，2003)。因此HDAC的正確名稱是賴氨酸特異性蛋白質(zhì)脫乙?；?。作為這些發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，HDAC的抑制劑不僅影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄，而且通常通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的乙酰化而影響蛋白質(zhì)功能和穩(wěn)定性。HDAC在蛋白質(zhì)乙?；械倪@種功能對于理解通過用HDI處理來即時抑制基因是重要的(vonLint等人GeneExpression5，245-253,1996)。在這方面，參與致癌性轉(zhuǎn)化、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)和惡性細(xì)胞生長的蛋白質(zhì)特別重要。不同的出版物均強(qiáng)調(diào)了組蛋白乙?；诎┌Y發(fā)展中的重要性(Kramer等人的綜述TrendsEndocrinMetabol12，294-300,2001;Marks等NatureCancerRevl,194-202,2001)。這些疾病包括(i)與Rubinstein-Taybi綜合癥，一種癌癥諸因相關(guān)的HATcAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白質(zhì)(CBP)的突變(Murata等人HumMolGenet10，1071-1076,2001),(ii)通過PML-視黃酸受體a融合基因，在急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)中通過轉(zhuǎn)錄因子的HDAC1活性的異常恢復(fù)(He等人Natgenet18,126-135,1998)，(iii)在非霍奇金淋巴瘤中通過過表達(dá)的BCL6蛋白質(zhì)的HDAC1活性的異常恢復(fù)(Dhordain等人NuceicAcidRes26,4645-4651，1998),和最后(iv)在急性髓性白血病中通過AML-ETO融合蛋白質(zhì)的HDAC1活性的異常恢復(fù)(AMLM2亞型；Wang等人ProcNatlAcadSciUSA95，10860-10865，1998)。在該AML亞類中，HDAC1活性的恢復(fù)原因性地導(dǎo)致基因沉默、分化阻塞和致癌性轉(zhuǎn)化。(v)小鼠內(nèi)的HDAC1基因敲除表明，HDAC1通過阻遏細(xì)胞周期蛋白-依賴性的激酶抑制劑p2嚴(yán)n和p27^在胚胎干細(xì)胞增殖中具有重要功能(Lagger等人EmboJ.21,2672-2681，2002)。由于p21wafl在很多癌細(xì)胞系中受HDI誘導(dǎo)，HDAC1也可能是癌細(xì)胞增殖中的一種關(guān)鍵成分。在HeLa細(xì)胞中的初始siRNA基的基因敲減試驗支持這一假設(shè)(Glaseretal.310,529-536,2003)。(vi)如Zhu等人最近報道的那樣，通過功能腺瘤性結(jié)腸息肉(APC)蛋白質(zhì)的損失，在wnt/卩-catenin/TCF的信號通道的組成性活化后，HDAC2在結(jié)腸瘤中被過表達(dá)(CancerCell5，455-463,2004)。在分子水平上，關(guān)于各種HDAC抑制劑，例如曲古抑霉菌A(TSA)，許多公開數(shù)據(jù)表明許多與癌癥相關(guān)的基因被上調(diào)或下調(diào)。這些包括被上調(diào)的p21wan、細(xì)胞周期蛋白E、轉(zhuǎn)化生長因子卩(TGF卩)、p53或vonHippel-Lindau(VHL)瘤抑制基因，而Bcl-XL、bcl2、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)la、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和細(xì)胞周期蛋白A/D則通過HDAC抑制被下調(diào)(Kmmer等人的綜述TrendsEndocrinMetabol12,294-300,2001)。如縮肽實例所示，HDAC抑制劑在細(xì)胞周期內(nèi)使細(xì)胞停滯在Gl和G2/M，并消耗S-相細(xì)胞(Sandor等人，BritishJCancer83，817-825，2000)。HDAC抑制化合物誘導(dǎo)不依賴于p53和胱冬酶(caspase)3/8的細(xì)胞凋亡并具有廣譜的抗瘤活性。還描述了抗血管生成活性，這可能與VEGF和HIFloc的下調(diào)有關(guān)?？傊?，HDAC抑制在不同的分子水平上影響腫瘤細(xì)胞并且靶向多種細(xì)胞蛋白質(zhì)。有趣的是，發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑誘導(dǎo)細(xì)胞分化，并且這種藥學(xué)活性也可能有助于其抗癌活性。例如近來表明，N-辛二?；桨樊惲u肟酸(SAHA)誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞系的分化，例如乳脂膜球蛋白(MFMG)、乳脂球蛋白和脂質(zhì)的再合成(Munster等人，CancerRes.61，8492,2001)。HDAC抑制劑與化療藥以及靶特異性的癌癥藥物的協(xié)同增效越來越合理。例如，SAHA與激酶/cdk抑制劑黃素吡啶酚(flav叩iridolXAlemenara等人Leukemia16,1331-1343,2002)、LAQ-824與CML細(xì)胞內(nèi)的bcr-abl激酶抑制劑Glivec(Nimmanapalli等人，CancerRes.63，5126-5135,2003)、SAHA和曲古抑霉菌A(TSA)與鬼臼毒素(VP16)、順氯氨鉑和阿霉素(Kim等人，CancerRes.63,7291-7300,2003)，和LBH589與hsp90抑制劑17-烯丙基-氨基-脫曱氧基-格爾德霉素(17-AAG;George等人，Bloodonline,2004年10月28日)都顯示出增效作用。還表明HDAC抑制引起雌激素或雄激素受體在乳房和前列腺癌細(xì)胞中的再表達(dá)，具有使這些腫瘤對抗激素治療的再敏化的潛力(Yang等人，CancerRes.60，6890-6894,2000;Nakayama等，LabInvest80,1789-1796，2000)。在文獻(xiàn)中描述了四類最為重要的來源于各種化學(xué)類別的HDAC抑制劑，即(i)異羥肟酸類似物、(ii)苯甲酰胺類似物、(iii)環(huán)肽/肽內(nèi)酯類和(iv)脂肪酸類似物。近來公開了已知HDAC抑制劑的綜合概迷(Miller等人，JMedChem46，5097-5116，2003)。關(guān)于這些組蛋白脫乙?；敢种苿┑奶禺愋灾挥杏邢薜墓_資料。一般來說，絕大多數(shù)氧肟酸鹽基HDI對于I類和II類HDAC酶是非特異性的。例如，TSA以約20nM的IC50值抑制HDAC1、3、4、6和10，而HDAC8受到抑制的IC5。=0,49)uM(Tatamiya等人，AACRAnnualMeeting2004，Abstract#2451)。但也有例外，例如實驗性HDITubacin，其對于II類酶HDAC6是選擇性的(Haggarty等人，ProcnatlAcadSciUSA100，4389-4394，2003)。此外，有關(guān)苯甲酰胺HDI的I類選擇性數(shù)據(jù)正在出現(xiàn)。MS-275分別以0.51和1.7^M的IC5o抑制I類HDACl和3。相比之下，1I類HDAC4、6、8和10受到抑制的IC50值分別為>100^M、〉訓(xùn)|xM、82.5jaM和94.7(Tatamiya等人,AACRAnnualMeeting2004,Abstract#2451)。迄今為止，尚不清楚針對HDACI類或II類酶或指定的單一同工酶的特異性在治療效力和指數(shù)上是否更優(yōu)異。采用HDAC抑制劑的癌癥臨床研究正在進(jìn)行中，即采用SAHA(MerckInc.)、丙戊酸、FK288/縮肽(GloucesterPharmaceuticals/NCI)、MS275(Berlex-Schering)、NVPLBH-589(Novartis)、PXD-101(Topotarget/Curagen)、MGCD0103(methylgeneInc.)和新戊?；趸谆∷狨?Pivanex(TitanPharmaceuticals)。這些研究顯示出臨床效果的第一手證據(jù)，并且最近由在外周T細(xì)胞淋巴瘤的患者身上使用FK228/縮肽時的部分和完全反應(yīng)來突顯(Plekarz等人Blood,98，2865-2868,2001)，并通過SAHA擴(kuò)散大的B細(xì)胞淋巴瘤(Kelly等人，J.Clin.Oncol.23，3923-3931,2005)。最近的出版物還顯示了HDAC抑制劑在癌癥以外的疾病中可能的醫(yī)療用途。這些疾病包括全身性紅斑狼瘡(Mishra等人，JClinInvest111,539-552，2003;Reilly等人，J.Immunol.173，4171-4178,2004)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Chung等人，MolTherapy8，707-717,2003;Nishida等人,Arthritis&Rheumatology50，3365-3376,2004)、炎癥性疾病(Leoni等人，ProcNatlAcadSciUSA99,2995-3000，2002)、神經(jīng)退行性疾病，例如亨廷頓病(Steffan等人Nature413,739-743，2001,Hockly等人ProcNatlAcadSciUSA訓(xùn)(4):2041-6,2003)。癌癥化療是基于這樣的概念建立起來的優(yōu)先殺死不受控制增殖的癌細(xì)胞和高比例的處于有絲分裂中的細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)的癌癥化療藥物通過耙向堿性細(xì)胞代謝過程和分子，即RNA/DNA(烷基化和氨基甲?；噭仡愃莆锖途植慨悩?gòu)酶抑制劑)、新陳代謝(此類藥物稱為抗代謝物)以及有絲分裂紡錘體(使微管蛋白抑制劑穩(wěn)定化和失穩(wěn)定)在誘導(dǎo)循序漸進(jìn)的細(xì)胞死亡("細(xì)胞凋亡")后最終殺死癌細(xì)胞。組蛋白脫乙?；敢种苿?HDI)構(gòu)成具有分化和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性的一類新型抗癌藥物。通過靶向組蛋白脫乙?；?，HDI影響組蛋白(蛋白質(zhì))乙?；腿旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，引起復(fù)合物轉(zhuǎn)錄程序重排，例如瘤抑制基因的再活化和致癌基因的阻遏。除實現(xiàn)核心組蛋白中N末端賴氨酸殘基的乙?；?，存在對癌細(xì)胞生物學(xué)中重要的非組蛋白標(biāo)靶，例如熱休克蛋白卯(Hsp90)或p53瘤抑制蛋白質(zhì)。HDI的醫(yī)療作用可能不限于癌癥治療，因為在模型中表現(xiàn)出對炎癥性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)變性的效力。在現(xiàn)有公開文獻(xiàn)中描述了作為HDAC抑制劑的苯甲?；蛞阴；〈倪量┗０奉?，而?；蛇B接在吡咯骨架的2或3位(Mai等人，JournalMed.Chem.2004，Vol.47，No.5，1098-1109;或Ragno等人，JournalMed.Chem.2004,Vol.47，No.5,1351-1359)。在US4960787中描迷了其它吡咯基取代的異羥肟酸衍生物作為脂肪氧合酶抑制劑，或在US6432999中描述為作為環(huán)加氧酶抑制劑，或在EP570594中描述為作為細(xì)胞生長抑制劑。在WO01/38322;WO03/024448;US2005/0234033;JournalMed.Chem.2003，巻46，No.24，5097-5116;JournalMed.Chem.2003，巻46,No.4,512-524;JournalMedChem.2003，巻46,No.5,820-830;和在CurrentOpinionDrugDiscovery2002,巻5,487-499中描述了據(jù)說為HDAC抑制劑的多種化合物。在國際申請WO2005/087724中描述了N-磺?；量┭苌镒鳛镠DAC抑制劑，其公開內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文。本領(lǐng)域還需要新的、耐受性良好的、更有效的HDAC抑制劑。發(fā)明描述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在下文中更詳細(xì)描述的N-磺?；量┭苌锩黠@不同于現(xiàn)有技術(shù)的化合物，并且是組蛋白脫乙?；傅挠行б种苿⒕哂畜@人的特別有利的性質(zhì)。此外并基于前文，也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，N-磺?；量┭苌锏哪承}具有驚人的特別有利的性質(zhì)，例如是具有有用性質(zhì)的結(jié)晶材料。本發(fā)明因此在第一方面(方面1)涉及式I化合物及這些化合物的鹽R5,丫R1R6(I)其中Rl是氫、l-4C-烷基、卣素或l-4C-烷g,R2是氬或l-4C-烷基，R3是氪或l-4C-烷基，R4是氫、l-4C-烷基、卣素或l-4C-烷氧基，R5是氫、l-4C-烷基、卣素或l-4C-烷氧基，R6是-T1-Q1，其中Tl是一個鍵或l-4C-亞烷基，Ql是Arl、Aal、Hhl或Ahl,其中Arl是苯基，或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61是l-4C-烷基或-T2-N(R611)R612,其中或者T2是一個鍵，且R611是氫、l-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基、笨基_14C-烷基或Har1-14C-烷基，其中Had任選被R61U和/或R6111取代，并且是含1-3個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合雙環(huán)不飽和雜芳環(huán)，其中R6U1是卣素或l-4C-烷基，R6112是l-4C-烷基,且R612是氫、l-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基-2-4C-烷基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S,S-二氧代-硫嗎啉基、哌咬基、吡咯烷基、哌。秦基、或4N-(l-4C-烷基)-哌嗪基，或者T2是l-4C-亞烷基或被氧間斷的2-4C-亞烷基，R611是氫、l-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-l-4C-烷基或Harl-l-4C-烷基，其中Harl任選被R6111和/或R6Ul取代，并且是舍1-3個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元單環(huán)或稠合雙環(huán)不飽和雜芳環(huán)，其中R6111是自素或l-4C-烷基，R6112是l-4C-烷基，并且R612是氫、l-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基-2-4C-烷基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基、硫嗎啉基、S-氧代-硫嗎啉基、S，S-二氧代-硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、4N-(l-4C-烷基)-哌溱基、咪唑基、吡咯基或p比哇基，R62是l-4C-烷基、l-4C-烷氧基、卣素、M、l-4C-烷氧基-l-4C-烷基、l-4C-烷基羰基氨基或l-4C-烷基磺酰氨基，Aal是由兩個芳基組成的聯(lián)芳基，這兩個芳基獨立地選自苯基和萘基，并經(jīng)單鍵連接在一起，Hhl是由兩個雜芳基組成的聯(lián)雜芳基，這兩個雜芳基獨立地選自含l或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基，并經(jīng)單鍵連接在一起，Ahl是雜芳基-芳基或芳基-雜芳基，其由選自含1或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基的雜芳基和選自苯基和萘基的芳基組成，其中所述的雜芳基和芳基經(jīng)單鍵連接在一起。R7是羥基或Cycl，其中Cycl是式la的環(huán)體系f<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A是C(碳)，B是C(碳)，R71是氫、囟素、l-4C-烷基或l-4C-烷氧基，R72是氬、卣素、l-4C-烷基或l-4C-烷氧基，M，包括A和B在內(nèi)，是環(huán)Ar2或環(huán)Har2,其中Ar2是苯環(huán)，Har2是含1-3個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)不飽和雜芳環(huán)。本發(fā)明在第二方面(方面2)涉及式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫、l-4C-烷基、卣素或l-4C-烷氧基，R2是氫或l-4C-烷基，R3是氫或l-4C-烷基，R4是氫、l-4C-烷基、卣素或l-4C-烷氧基，R5是氪、l-4C-烷基、卣素或l-4C-烷氧基，R6是-T1-Q1，其中Tl是一個鍵或l-4C-亞烷基，Ql是Arl、Aal、Hhl或Ahl，其中Arl是苯基，或R61-和/或R62-取代的苯基，其中R61是l-4C-烷基，或-T2-N(R611)R612,其中T2是一個鍵、l-4C-亞烷基或被氧間斷的2-4C-亞烷基，R611是氫、l-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基-l-4C-烷基或Harl-l-4C-烷基，其中Har任選被R6111和/或R6112取代，并且是含1-3個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-至IO元單環(huán)或稠合雙環(huán)不飽和雜芳環(huán)，其中R6111是卣素或l-4C-烷基，R6112是l-4C-烷基，且R612是氫、l-4C-烷基、l-4C-烷氧基-2-4C-烷基或羥基-2-4C-烷基，R62是l-4C-烷基、l-4C-烷氧基、卣素、M、l-4C-烷氧基小4C-烷基、l-4C-烷基羰基氨基或l-4C-烷基磺酰氨基，Aal是由兩個芳基組成的聯(lián)芳基，這兩個芳基獨立地選自苯基和萘基，并經(jīng)單鍵連接在一起，Hhl是由兩個雜芳基組成的聯(lián)雜芳基，這兩個雜芳基獨立地選自含l或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基，并經(jīng)單鍵連接在一起，Ahl是雜芳基-芳基或芳基-雜芳基，其由選自含l或2個各自選自氮、氧和疏的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基的雜芳基和選自苯基和萘基的芳基組成，其中所迷雜芳基和芳基經(jīng)單鍵連接在一起。R7是羥基或Cycl，其中Cycl是式la的環(huán)體系<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(la)其中A是C(碳)，B是C(碳)，R71是氫、卣素、l-4C-烷基或卜4C-烷氧基，R72是氫、卣素、l-4C-烷基或l-4C-烷氧基，M,包括A和B在內(nèi)，是環(huán)Ar2或環(huán)Har2,其中Ar2是苯環(huán)，Har2是含1-3個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)不飽和雜芳環(huán)。本發(fā)明在第三方面(方面3)涉及式I的化合物與鹽酸的某些鹽及其結(jié)晶形式。更詳細(xì)地，本發(fā)明的方面3涉及選自(E)-(E)-N-羥基-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基)-乙基]-曱基-氨基)-甲基)-苯磺?；鵠-1^吡咯-3-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺和(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺的化合物與鹽酸的鹽、它們的水合物，并涉及這些鹽和水合物的結(jié)晶形式。1-4C-烷基表示具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶嵗秊槎』?、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，優(yōu)選乙基和甲基。2-4C-烷基表示具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基?？梢蕴峒暗膶嵗秊槎』惗』⒅俣』?、叔丁基、丙基、異丙基，優(yōu)選乙基和丙基。l-4C-亞烷基是具有1至4個碳原子的支鏈，或特別是直鏈亞烷基?？梢蕴峒暗膶嵗秊閬喖谆?-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-CH2-CHrCH2-)和亞丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。被氧間斷的2-4C-亞烷基表示具有1至4個碳原子的直鏈亞烷基，其合適地被一個氧原子間斷，例如[-CH2-CH2-0-CH2-CHH基。l-4C-烷氧基表示除氧原子外還含有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)?？梢蕴峒暗膶嵗秊槎⊙趸?、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，優(yōu)選乙氧基和甲氧基。l-4C-烷氧基-l-4C-烷基表示被上述l-4C-烷氧基之一取代的上述1-4C-烷基之一。可以提及的實例為甲氧基甲基、曱氧基乙基和異丙氧基乙基，特別是2-曱氧基乙基和2-異丙氧基乙基。l-4C-烷氧基-2-4C-烷基表示被上述l-4C-烷氧基之一取代的上述2-4C-烷基之一?？梢蕴峒暗膶嵗秊榧籽趸一?、乙氧基乙基和異丙氧基乙基，特別是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和2-異丙氧基乙基。羥基-2-4C-烷基表示被羥基取代的上述2-4C-烷基之一?？梢蕴峒暗膶嵗秊?-羥乙基或3-輕丙基。苯基-l-4C-烷基表示被苯基取代的上述l-4C-烷基之一?？梢蕴峒暗膶嵗秊楸郊谆捅揭一?。本發(fā)明中卣素是溴，特別是氯或氟。l-4C-烷基羰基表示除羰基外還含有上述l-4C-烷基之一的基團(tuán)?？梢蕴峒暗膶嵗秊橐阴；?。l-4C-烷基羰基氨基表示被上述l-4C-烷基羰基之一取代的氨基?？梢蕴峒暗膶嵗秊橐阴０被鵞CH3C(0)-NH-〗。l-4C-烷基磺酰氨基，例如丙磺酰氨基[C3H7S(0)2NH-]、乙磺酰氨基[C2H5S(0)2NH-]、曱磧酰氨基[CH3S(0)2NH-]。Aal是由兩個芳基組成的聯(lián)芳基，這兩個芳基獨立地選自苯基和萘基，并經(jīng)單鍵連接在一起。Aal包括但不限于聯(lián)苯基，例如1，1，-聯(lián)苯-4-基或1,1'-聯(lián)苯-3-基。Hhl是由兩個雜芳基組成的聯(lián)雜芳基，這兩個雜芳基獨立地選自含1或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元雜芳基單環(huán)，并經(jīng)單鍵連接在一起。Hhl可以包括但不限于聯(lián)噻吩基、聯(lián)吡啶基、吡唑基-吡啶基(特別是吡唑-l-基-p比咬基)、咪唑基-p比p定基(特別是咪唑-l-基-p比咬基)或吡啶基-噻吩基，例如5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基。在具體細(xì)節(jié)中，示例性Hhl可以包括吡咬基-噻吩基，例如5-(吡啶-2-基)-漆吩-2-基。Ahl是雜芳基芳基或芳基雜芳基，其由選自含1或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元單環(huán)雜芳基的雜芳基和選自苯基和萘基的芳基組成，其中所述雜芳基和芳基經(jīng)單鍵連接在一起。Ah1基團(tuán)可經(jīng)由所述雜芳基或經(jīng)由所述芳基連接到母體分子團(tuán)上。所迷Ahl基團(tuán)的一個具體實施方案為雜芳基-笨基，例如3-(雜芳基)-苯基或4-(雜芳基)-苯基。Ahl可以包括但不限于苯基-噻吩基或苯基-吡p定基。或者，Ahl可以包括但不限于呋喃基-苯基、吡唑基-苯基(例如吡唑-1-基-苯基或1H-吡唑-4-基-苯基)、咪唑基-苯基(例如咪唑-l-基-苯基)、或吡啶基-苯基。在具體細(xì)節(jié)中，示例性Ahl基團(tuán)可以包括3-(吡唑基)-苯基、4-(他唑基)-苯基、4-(吡啶基)-苯基或3-(吡啶基)-苯基。在進(jìn)一步具體細(xì)節(jié)中，示例性Ahl基團(tuán)可以包括3-(吡唑-l-基)-苯基、4-(吡唑-l-基)-苯基、4-(吡啶畫4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3曙基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(lH-吡唑-4-基)-苯基或4-(lH-吡唑-4-基).笨基。要指出的是，各個基團(tuán)Hhl和Ahl優(yōu)選經(jīng)由環(huán)碳原子連接到Tl部分上。Harl任選被R6111和/或R6112取代，并且是含1至3個各自選自氮、氧和疏的雜原子的5-至10-元單環(huán)或稠合雙環(huán)不飽和(雜芳族)雜芳基。在一個細(xì)節(jié)中，提及稠合的，特別是苯并稠合的，含1至3個，特別是l或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的9-或IO元二環(huán)雜芳基。Harl的實例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、哺唑基、異噹唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異p塞嗤基、三唑基、哺二唑基、漆二唑基、p比咬基、嗜p定基、吡溱基或噠溱基；特別是其穩(wěn)定的苯并稠合衍生物，例如，苯并p塞吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并哺唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并異嗜唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基或噌啉基；嘌呤基、p引。秦基、萘啶基或蝶咬基。在具體細(xì)節(jié)中，示例性Harl基團(tuán)可以包括吡《基、苯并咪唑基、苯并喝唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯并咪唑-2-基、苯并哺唑-2基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基。在進(jìn)一步的具體細(xì)節(jié)中，示例性Harl基團(tuán)可以是吲咮基，例如，吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基。在另外的具體細(xì)節(jié)中，示例性Had基團(tuán)可以是吡啶基，例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡。定-4-基。作為Harl另外的實例，可以提及上述示例性Harl基團(tuán)的R6111-和/或R6112-取代衍生物。Harl-l-4C-烷基表示被上述Harl基團(tuán)之一(例如咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基或吡咯基等或其取代衍生物)取代的上迷l-4C-烷基之一(例如甲基、乙基、丙基)。可以提及的實例是，但不限于，吡啶基曱基(例如吡咬-3-基-甲基)、咪唑基甲基、吡咯基甲基、2-咪唑基乙基(例如2-咪唑-5-基-乙基)、2-吡啶基乙基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、3-(苯并咪唑-2-基)丙基、2-口引咪基乙基(例如2-叼l哚-2-基-乙基或2-吲咮-3-基-乙基)、吲咮基甲基(例如吲哚-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、吲哚-5-基-曱基)、2-苯并咪唑基乙基(例如2-苯并咪唑-2-基乙基)、苯并咪唑基曱基(例如苯并咪唑-2-基-甲基)等。在具體細(xì)節(jié)中，示例性Harl-l-4C-烷基包括吡"定基甲基(例如吡啶-3-基-甲基、吡咬-4-基-甲基或吡咬-4-基-曱基)、2-吡咬基乙基(例如2-吡啶-3-基-乙基)、吲哚基曱基(例如吲哚-2-基-曱基、吲哚-3-基-曱基或吲哚-5-基-甲基)或2-吲哚基乙基(例如2-吲哚-2-基-乙基或2-吲哚-3-基-乙基)。在進(jìn)一步具體細(xì)節(jié)中，示例性Harl-l-4C-烷基可以包括吡啶-3-基-甲基、吡咬-4-基-甲基、2-吡啶-3-基-乙基、吲咮-2-基-甲基、吲哚-3-基-甲基、吲哚-5-基-甲基、2-吲哚基-2-基-乙基或2-吲哚基-3-基-乙基。在基團(tuán)Harl-l-4C-烷基的情況下，要指出的是，Had部分優(yōu)選經(jīng)由環(huán)碳原子連接到l-4C-烷基部分上。Harl-l-4C-烷基(Harl部分是包含苯環(huán)的稠合雙環(huán))的一個具體實施方案是Harl部分優(yōu)選經(jīng)由含1個或多個雜原子的碳環(huán)原子連接到1-4C-烷基部分上的那些基團(tuán)。Harl-l-4C-烷基(Harl部分是包含苯環(huán)的稠合雙環(huán))的另一具體實施方案是Harl部分優(yōu)選經(jīng)由苯環(huán)的碳環(huán)原子連接到l-4C-烷基部分上的那些基團(tuán)。Har2代表含1至3個各自選自氮、氧和疏的雜原子的5-或6-元單環(huán)不飽和雜芳環(huán)。Har2可以包括但不限于，噻吩、嗜、唑、異哺唑、噻唑、異漆唑、咪唑、吡唑、三唑、漆二唑、-惡二哇、p比"定、嘧"定、吡。秦或p達(dá)"秦。在具體細(xì)節(jié)中，示例性Har2基團(tuán)可以是吡啶。Cycl代表式la的環(huán)體系，其經(jīng)由A部分連接到甲酰胺基團(tuán)的氮原子上。Cycl可以包括但不限于被R71和/或R72取代的2-氬基苯基。萘基單獨或作為另一基團(tuán)的一部分，包括萘-l-基和萘-2-基。在本發(fā)明中，要理解的是，當(dāng)本發(fā)明的化合物的兩個結(jié)構(gòu)部分經(jīng)由具有"鍵，，含義的一種成分連接時，所迷的這兩部分經(jīng)由單鍵直接彼此連接。一般說來，除非另有說明，本文提到的雜環(huán)基是指其所有可能的異構(gòu)體形式。除非另有說明，本文提到的雜環(huán)基特別涉及其所有可能的位置異構(gòu)體。因此，例如，術(shù)語吡"a，單獨或作為另一基團(tuán)的一部分，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。除非另有說明，本文所述的任選取代的成分可以在任何可能的位置被取代。除非另有說明，本文提到的碳環(huán)基，單獨或作為其它基團(tuán)的一部分，可以在任何可取代的環(huán)碳原子上被給出的取代基或母體分子取代。除非另有說明，本文提到的雜環(huán)基，單獨或作為其它基團(tuán)的一部分，可以在任意可能的位置，例如任意可取代的環(huán)碳或環(huán)氮原子處被給出的取代基或母體分子取代。包含可季銨化的亞氬基型環(huán)氮原子(-N=)的環(huán)可優(yōu)選在這些亞氨基型環(huán)氮原子上不被上述取代基或母體分子團(tuán)季銨化。本文提到的具有不飽和原子價的雜環(huán)的任何雜原子被認(rèn)為用氫原子滿足其原子價。當(dāng)任何變量在任何成分中出現(xiàn)一次以上時，每次的定義是獨立的。式I化合物的合適的鹽(取決于取代)全部是酸加成鹽或全部是堿鹽。特別提到藥理學(xué)上允許的制藥中常用的無機(jī)和有機(jī)酸和堿。一方面，那些合適的是，與酸的水不溶性和特別是水溶性酸加成鹽，酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲笨璜酸、甲烷磺酸或3-羥基_2-萘甲酸，這些酸以等摩爾量比率或與其不同的比率用在鹽制備中，這取決于與涉及一元酸還是多元酸并取決于所要的鹽。另一方面，與堿形成的鹽(取決于取代)同樣合適。作為與堿形成的鹽的實例，在本文中提及鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、曱基葡胺鹽或胍鹽，這些堿也以等摩爾量比率或與其不同的比率用在鹽制備中。也可以包括不適合制藥用途但例如可用于式I的游離化合物或其可藥用鹽的分離、提純或制備的鹽?？赡艿玫降乃幚韺W(xué)上不允許的鹽(例如作為在本發(fā)明的化合物的工業(yè)規(guī)模制備過程中的工藝產(chǎn)物獲得)，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)化藥理學(xué)上允許的鹽。根據(jù)專業(yè)知識，本發(fā)明的式I的化合物及其鹽可以含有，例如以結(jié)晶形式分離時，各種量的溶劑。因此，式I的化合物的所有溶劑合物，特別是所有水合物，以及式I的化合物的鹽的所有溶劑合物，特別是所有水合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中，式I的化合物的鹽包括式I的化合物與鹽酸的鹽。此外，本發(fā)明包括純凈形式的本發(fā)明的化合物的所有可想到的多晶型物及其任何混合物。式I化合物的R61和R62取代基可以連接在苯環(huán)與Tl鍵合的結(jié)合位置的鄰-、間-或?qū)ξ?，其中?yōu)選連接在間位或特別是在對位。在另一實施方案中，Arl是被R61單取代的苯基，其中R61優(yōu)選連接在苯環(huán)與Tl鍵合的結(jié)合位置的間位或?qū)ξ弧Ｔ诹硪粚嵤┓桨钢?，Arl是被R61單取代的苯基，其中R61優(yōu)選連接在苯環(huán)與Tl鍵合的結(jié)合位置的對位。在另一實施方案中，Arl是被R61單取代的笨基，其中R61優(yōu)選連接在苯環(huán)與Tl鍵合的結(jié)合位置的間位。更值得一提的根據(jù)本發(fā)明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫或l-4C-烷基，R2是氫或l-4C-烷基，R3是氫或l-4C-烷基，R4是氫或l-4C-烷基，R5是氫或l-4C-烷基，R6是-T1-Q1，其中Tl是一個鍵或l-4C-亞烷基，Ql是Arl、Aal、Hhl或Ahl,其中Arl是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是l-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一個鍵，且R611是氫、l-4C-烷基、苯基-l-4C-烷基或Harl-l-4C-烷基，其中Harl是含一個、兩個或三個各自選自氮、氧和^5克的雜原子的5元單環(huán)不飽和雜芳環(huán)，或含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和雜芳環(huán)，或含一個、兩個或三個各自選自氮、氧和硫的雜原子的9元稠合雙環(huán)不飽和雜芳環(huán)，或含1或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的IO元稠合雙環(huán)不飽和雜芳環(huán)，R612是氫、l-4C-烷基或羥基-2-4C-烷基，或R6U和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基，或者T2是l-4C-亞烷基，R611是氬、l-4C-烷基、苯基-l-4C-烷基或Harl-l-4C-烷基，其中Harl是含一個、兩個或三個各自選自氮、氧和硫的雜原子的5元單環(huán)不飽和雜芳環(huán)，或含1或2個氮原子的6元單環(huán)不飽和雜芳環(huán)，或含一個、兩個或三個各自選自氮、氧和硫的雜原子的9元稠合雙環(huán)不飽和雜芳環(huán)，或含1或2個各自選自氮、氧和硫的雜原子的IO元稠合雙環(huán)不飽和雜芳環(huán)，R612是氫、l-4C-烷基或羥基-2-4C-烷基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基，Aal是聯(lián)苯基，Hhl是聯(lián)吡咬基、吡唑基-吡。定基、咪唑基-他。定基或吡啶基-噻吩基，Ahl是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-苯基，R7是羥基或2-氨基苯基。更值得一提的根椐本發(fā)明第2方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氬或l-4C-烷基，R2是氫或l-4C-烷基，R3是氫或l-4C-烷基，R4是氫或l-4C-烷基，R5是氫或l-4C-烷基，R6是-T1-Q1，其中Tl是一個鍵或l-4C-亞烷基，Ql是Arl或Aal,其中Arl是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是l-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中T2是一個鍵或l-4C-亞烷基，R611是氫、l-4C-烷基或Harl-l-4C-烷基，其中Harl是咪唑基、苯并咪唾基、吲哚基或吡咯基，R612是氫或l-4C-烷基，Aal是聯(lián)苯基，R7是羥基或2-氨基苯基。特別值得一提的根據(jù)本發(fā)明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1、Aal、Hhl或Ahl,其中Tl是一個鍵或l-2C-亞烷基，Ql是Arl，其中Arl是笨基，或R61取代的苯基，其中R61是1-4(3-烷基或-丁2-:^(11611)R612，其中或者T2是一個鍵，R611是氫、l-4C-烷基、苯基-l-2C-烷基或Harl-l-2C-烷基，其中Harl是吡啶基、苯并咪唑基、苯并喝唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基，R612是氬、l-4C-烷基或羥基-2-3C-烷基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基，或者T2是l-2C-亞烷基，R611是氫、l-4C-烷基、苯基-l-2C-烷基或Harl-l-2C-烷基，其中Harl是吡啶基、苯并咪唑基、苯并p惡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或p引哚基，并且R612是氪、l-4C-烷基或輕基-2-3C-烷基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基，Aal是聯(lián)苯基，Hhl是聯(lián)吡咬基、吡唑基-吡。定基、咪唑基-吡咬基或吡啶基-噻吩基，Ahl是吡啶基-苯基、吡唑基-苯基或咪唑基-笨基，R7是羥基或2-氨基苯基。特別值得一提的根據(jù)本發(fā)明第2方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1或聯(lián)苯基，其中Tl是一個鍵或l-2C-亞烷基，Ql是Arl，其中Arl是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是l-4C-烷基或-T2-N(R611)R612,其中T2是一個鍵或l-2C-亞烷基，R611是l-4C-烷基或Harl-l-2C-烷基，其中Harl是苯并咪唑基或吲哚基，R612是l-4C-烷基，R7是羥基或2-氨基苯基。更特別值得一提的根據(jù)本發(fā)明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苯甲基，其中Tl是一個鍵，Ql是Arl，其中Arl是苯基，或R61取代的苯基，其中R61是l-4C-烷基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一個鍵，R611是l-4C-烷基，和R612是l-4C-烷基，或者T2是l-2C-亞烷基，R611是氫、l-4C-烷基、苯基-l-2C-烷基或Harl-l-2C-烷基，其中Harl是吡p先基或巧l咮基，R612是氫、l-4C-烷基或羥基-2-3C-烷基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Het1，其中Hetl是嗎啉基，Aal是U，-聯(lián)苯-4-基或1，1，-聯(lián)苯-3-基，Hhl是吡啶基-噻吩基，Ahl是3-(吡咬基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡咬基)-苯基或4-(吡唑基)-笨基，R7是羥基或2-ll^苯基9更特別值得一提的根據(jù)本發(fā)明第2方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1、聯(lián)苯基或苯甲基，其中Tl是一個鍵，Ql是Arl，其中Arl是R61取代的笨基，特別是4-(R61)-苯基，其中R61是甲基、二甲基氨基或-T2-N(R611)R612，其中T2是亞曱基，R611是甲基或2-(吲哚-2-基)乙基，R612是甲基，R7是羥基或2-氨基苯基。要強(qiáng)調(diào)的根據(jù)本發(fā)明第1方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苯曱基，其中Tl是一個鍵，Ql是Arl，其中Arl是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是曱基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一個鍵，R611是甲基，并且R612是甲基，或者T2是亞甲基，R611是氫、曱基、異丁基、苯甲基、Harl-甲基或2-(Harl)-乙基，其中Harl是吡咬基或吲哚基，R612是氫、曱基或2-羥基-乙基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基，Aal是1,1，-聯(lián)苯-4-基或U，-聯(lián)苯-3-基，Hhl是吡啶基-噻吩基，Ahl是3-(吡咬基)-苯基、3-(吡唑基)-苯基、4-(吡咬基)-苯基或4-(吡唑基)-苯基，R7是羥基或2-氨基苯基。更加要強(qiáng)調(diào)的根據(jù)本發(fā)明的第l方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苯基，其中Tl是一個鍵，Ql是Arl，其中Arl是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一個鍵，R6U是甲基，并且R612是曱基，或者T2是亞甲基，R611是氫、甲基、異丁基、苯甲基、Harl-甲基或2-(Harl)-乙基，其中Harl是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲味-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，和R612是氫、甲基或2-羥基-乙基，或R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基，Aal是1，1，-聯(lián)笨-4-基或1,1，-聯(lián)苯-3-基，Hhl是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ahl是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-l-基)-苯基、3-(lH-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(他唑-l-基)-苯基或4-(lH-吡唑-4-基)-苯基，R7是羥基或2-氨基苯基。特別要強(qiáng)調(diào)的根據(jù)本發(fā)明的第1方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苯甲基，其中Tl是一個鍵，Ql是Arl，其中Arl是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一個鍵，R611是甲基，并且R612是曱基，或者T2是亞甲基，R611是氫、異丁基、苯甲基、Harl-甲基或2-(Harl)-乙基，其中Harl是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，并R612是氪，或者T2是亞甲基，R611是甲基或2-(Harl)-乙基，其中Harl是吲哚-2-基，并且R612是甲基，或者T2是亞甲基，R6U是2-(Harl)-乙基，其中Harl是吲哚-2-基，R612是2-羥基-乙基，或者T2是亞甲基，R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl,Hetl是嗎啉基，Aal是1，1，-聯(lián)苯-4-基或1，1，-聯(lián)笨-3-基，Hhl是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，Ahl是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑-l-基)-苯基、3-(lH-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡吱-4-基)-苯基、4-(p比唑-l-基)-苯基或4-(lH-吡唑-4-基)-苯基，R7是羥基。特別要強(qiáng)調(diào)的根據(jù)本發(fā)明的第1方面的化合物是如下的式I的化合物和這些化合物的鹽其中Rl是氫，R2是氫，R3是氫，R4是氫，R5是氫，R6是-T1-Q1、Aal、Hhl、Ahl或苯甲基，其中丁l是一個鍵，Ql是Arl,其中Arl是苯基、3-(R61)-苯基或4-(R61)-苯基，其中R61是甲基或-T2-N(R611)R612，其中或者T2是一個鍵，R611是曱基，并且R612是曱基，或者T2是亞甲基，R611是氫、異丁基、苯曱基、Harl-甲基或2-(Harl)-乙基，其中Harl是吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-3-基或吲哚-5-基，R612是氫，或者T2是亞甲基，R611是曱基或2-(Harl)-乙基，其中Harl是吲哚-2-基，并且R612是甲基，或者T2是亞甲基，R611是2-(Harl)-乙基，其中Harl是。引味-2-基，并且R6I2是2-羥基-乙基，或者T2是亞曱基，和R611和R612—起，包括與它們鍵合的氮原子在內(nèi)，形成雜環(huán)Hetl，其中Hetl是嗎啉基，Aal是1，1'-聯(lián)苯-4-基或U'-聯(lián)苯-3-基，Hhl是5-(吡啶-2-基)-p塞吩-2-基，Ahl是3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡唑小基)-苯基、3-(lH-吡唑-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡唑-l-基)-苯基或4-(lH-吡唑-4-基)-苯基，R7是2-氨基苯基。在本發(fā)明的化合物中特別有意義的是，在本發(fā)明的范圍內(nèi)下列實施方案之一或可能時多個的組合所包括的那些本發(fā)明的化合物本發(fā)明的化合物的一個實施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氫。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R7是羥基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R7是Cycl，其中在其更具體的實施方案中Cycl是2-苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R7是2-氨基苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R6是Aal。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R6是Arl或-CH2-Arl。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中Arl是R61取代的苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中Arl是在苯基環(huán)與Tl鍵合的結(jié)合位置的間位上被R61單取代的苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中Arl是在苯基環(huán)與Tl鍵合的結(jié)合位置的對位上被R61單取代的苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R6是Hhl。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R6是Ahl。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中T2是一個鍵。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中T2是1-4C-亞烷基，例如亞甲基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R6是Arl，其中Arl是R61取代的苯基，其中R61是-T2-N(R6U)R612，其中T2是一個鍵。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R6是Arl，其中Arl是R61取代的苯基，其中R61是-T2-N(R611)R612,其中T2是l-4C-亞烷基，例如亞曱基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氬，R6是Arl，其中Arl為選自下列的任一基團(tuán)3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，3-二甲基M-笨基、4-二甲基M-苯基，3-氨基甲基-苯基、4-^甲基-苯基，3_(嗎啉4-基-曱基)-苯基、4-(嗎啉-4-基-甲基)-苯基，3-(N-苯甲基絲-甲基)-苯基、3-(N-異丁基氨基-甲基)-苯基，4-(N-苯甲基氨基-曱基)-苯基、4-(N-異丁基氨基-甲基)-苯基，3-[N-(吡啶基甲基)絲-甲基]-苯基、3-[N-(吲哚基甲基)絲-甲基]-苯基，4-[N-(吡啶基甲基)絲-甲基]-苯基、4-[N-(吲味基甲基)絲-甲基]-苯基，3-(N，N-二甲基絲-甲基)-苯基、4-(N,N-二甲基氨基-甲基)-苯基，3-[N，N-(2-吲哚基乙基)-甲基-氨基-甲基]-苯基、4-[N,N-(2-吲咮基乙基)-甲基-氨基-曱基]-苯基，3-[N，N-(2-巧l哚基乙基)-(2-羥基乙基)-絲-甲基]-苯基、和4-[N，N-(2-吲哚基乙基)-(2-羥基乙基)-絲-甲基]-苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氫，R6是Aal，其中Aal是聯(lián)苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氬，R6是Hal，其中Hal是吡咬基-噻吩基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氫，R6是Ahl，其中Ahl是3-(吡唑基)-苯基、4-(吡唑基)-苯基、4-(吡咬基)-苯基或3-(吡啶基)-苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氬，R7是羥基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氫，R7是Cycl。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氫，R7是2-氨基苯基。本發(fā)明的化合物的另一實施方案涉及式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5都是氬，R7是氨基吡啶基。本發(fā)明的化合物的一個具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氫，和R6是Arl,其中Arl是選自下列的任一基團(tuán)3-曱基-苯基、4-甲基-苯基，3-二甲基M-苯基、4-二甲基M-笨基，3-M甲基-苯基、4-M曱基-苯基，3-(嗎啉_4_基_甲基)_苯基、4-(嗎啉-4-基-甲基)-苯基，3-(N-苯甲基#^-曱基)-苯基、3-(N-異丁基氨基-曱基)-苯基，4-(N-苯曱基#^-曱基)-苯基、4-(N-異丁基氨基-曱基)-苯基，3-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，3-[N-(p引哚-5-基-甲基)氨基-曱基]-苯基、3-[N-(吲哚-3-基-甲基)絲-甲基]-苯基，4-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吡啶-4-基-曱基)絲-甲基)-苯基，4-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-笨基，3-(N,N-二曱基氨基-甲基)-苯基、4-(N,N-二曱基氨基-甲基)-苯基，3-(N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-曱基-絲-甲基卜苯基、4-(N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-曱基}-苯基，3-(N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羥乙基)-氨基-甲基卜苯基、和4-(N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羥乙基)-絲-甲基)-苯基，并且R7是羥基。本發(fā)明的化合物的另一具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氫，和R6是Aal，其中Aal是1,1，-聯(lián)苯-4-基或1,1，-聯(lián)笨-3-基，和R7是羥基。本發(fā)明的化合物的另一具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氫，和R6是Hal，其中Hal是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，和R7是羥基。本發(fā)明的化合物的另一具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氫，和R6是Ahl，其中Ahl是3-(吡唑-l-基)-苯基、4-(吡唑-l-基)-苯基、4-(吡。定-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(lH-吡唑-4-基)-笨基或4-(lH-吡唑-4-基)-苯基，R7是羥基。本發(fā)明的化合物的另一具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氬，R6是Arl，其中Arl是選自下列的任一基團(tuán)3-甲基-苯基、4-甲基-苯基，3-二甲基氨基-苯基、4-二曱基M-苯基，3-氨基甲基-苯基、4-M曱基-苯基，3-(嗎啉-4-基-甲基)-苯基、4-(嗎啉-4-基-曱基)-苯基，3-(N-苯曱基狄-甲基)-苯基、3-(N-異丁基氨基-甲基)-苯基，4-(N-苯甲基氨基-甲基)-苯基、4-(N-異丁基絲-甲基)-苯基，3-[N-(吡啶-3-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、3-[N-(吡啶-4-基-甲基)氨基-甲基]-苯基，3-[N-(吲哚-5-基-甲基)]氨基-曱基]-苯基、3-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基曙甲基]-苯基，4-[N-(吡啶-3-基.甲基)氨基-曱基]-苯基、4-[1\[-(吡啶斗基-甲基)氨基-甲基]-苯基，4-[N-(吲哚-5-基-甲基)氨基-甲基]-苯基、4-[N-(吲哚-3-基-甲基)氨基-甲基]-笨基，3-(N,N-二甲基絲-甲基)-苯基、4-(N,N-二甲基氨基-甲基)-苯基，3-(N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-絲-甲基)-苯基、4-(N，N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基-甲基}-苯基，3-(N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羥乙基)-氨基-甲基)-苯基、和4-(N,N-[2-(吲哚-2-基)-乙基]-(2-羥乙基)-餘-甲基卜苯基，和R7是2-氨基苯基。本發(fā)明的化合物的另一具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氬，R6是Aal，其中Aal是1，l'-聯(lián)笨-4-基或1,r-聯(lián)苯-3-基，R7是2-M苯基。本發(fā)明的化合物的另一具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氫，和R6是Hal，其中Hal是5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基，和R7是2-絲苯基。本發(fā)明的化合物的另一具體實施方案涉及式I的化合物及其鹽，其中Rl、R2、R3、R4和R5都是氬，和R6是Ahl，其中Ahl是3-(吡唑-l-基)-苯基、4-(吡唑-l-基)-苯基、4-(吡啶-4-基)-苯基、3-(吡啶-4-基)-苯基、4-(吡啶-3-基)-苯基、3-(吡啶-3-基)-苯基、3-(lH-吡唑-4-基)-笨基、或4-(lH-吡唑-4-基)-苯基，R7是2-氨基苯基。本發(fā)明的示例性化合物可以包括選自以下中的任一個1、(E)-N-羥基-3-[l-(曱苯-4-磺?；?-l-H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺2、N-輕基-3-(1-苯甲烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺3、(E)-3-[1-(聯(lián)苯-4-磺?；?-1&吡咯-3-基]-^羥基-丙烯酰胺4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺?；?-1H-吡咯O-基]-N-羥基-丙烯酰胺5、(E)-N-(2-tJ^苯基)-3-[H甲苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺6、(E)-N-(2-氨基-苯基"-(l-苯甲烷磺?；?lH-吡咯；基)-丙烯酰胺7、(E)-N-(2-M-苯基)-3-[1-(聯(lián)苯-4-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺8、(￡)-^(2-#^-苯基)-3-[1-(4-二甲基*-苯磺?；?-出-吡咯-3-基]-丙烯酰胺9、(E)-N-羥基-3-(1-[4-(([2-(1H-口引哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺?；鵠-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺10、(E)-3-[l-(4-二曱基氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺11、(E)-N-羥基-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-^t?；?-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺12、(E)-N-羥基-3-[l-(4-([(lH-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺13、(￡)-3-{1-[4-(笨曱基絲-甲基)-苯磺?；鵠-11"1-吡咯-3-基}-]^羥基-丙烯酰胺14、(E)-N-羥基-3-U-[4-(異丁基氨基-甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基卜丙烯酰胺15、(E)-N-羥基-3-[l-(4-([(lH-吲哚-5-基甲基)-氨基]-甲基)-苯磺?；鵠-1H-吡咯-3-基]，丙蹄酰胺16、(E)-N-羥基-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-#^黃?；?-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺17、(E)-3-[1-(4-氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺18、(E)-N-羥基-3-[l-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺19、(E)-N-羥基-3-(l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基卜丙烯酰胺20、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[l-(4-p比啶-4-基-苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺21、(￡)-1^-(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-他啶-3-基-苯磺?；?-114-吡咯-3-基〗-丙烯酰胺22、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-U-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基}-丙烯酰胺23、(E)-3-[H聯(lián)笨-3-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺24、(E)-N-幾基-3-[1-(5-吡啶-2-基』塞吩-2-磺?；?gt;1H-吡咯-3-基].丙烯酰胺25、(E)-N-羥基-3-[l-(4-吡唑-l-基-苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺26、(E)-N-(2-^J-苯基)-3-[l-(5-吡啶-2-基-p塞吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙埽酰胺27、(E)-N-輕基-3-[l-(4-嗎啉-4-基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺28、(E)-N-羥基-3-(l-[4-(((2-羥基-乙基)-[2-(lH-吲哚-2-基)-乙基]-氨基)-甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基)-丙烯酰胺29、(E)-N-羥基-3-[H3-吡啶-4-基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺30、(￡)-^(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺?；?-1^吡咯-3-基]-丙烯酰胺31、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[l-(3-吡啶-3-基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基〗-32、(E)-N-羥基-3-(l-[3-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基卜丙婦酰胺33、(E)-N-(2-氨基-笨基)-3-U-[3-(lH-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基}-丙烯酰胺及其鹽。在第3方面的一個具體實施方案中，本發(fā)明提供了(E)-3-[l-(4-二甲基氨基曱基-笨磺?；?-1&吡咯-3-基]-^羥基-丙烯酰胺與鹽酸的鹽，特別是在結(jié)晶形式下，它們的水合物，以及特定多晶型物和它們的混合物。在第3方面的另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及(E)-3-[l-(4-二甲基氨基曱基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺鹽酸鹽，特別是在結(jié)晶形式下，以及特定多晶型物和它們的混合物。在第3方面的另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺的鹽酸鹽，特別是在結(jié)晶形式下，其水合物和特定多晶型物。在第3方面的另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基-N-輕基-丙烯酰胺的鹽酸鹽的特定多晶型物，及其水合物。在第3方面的另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及(E)-3-[l-(4-二曱基氨基曱基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺單鹽酸鹽，特別是在結(jié)晶形式下，及其特定多晶型物和混合物。在第3方面的又一具體實施方案中，本發(fā)明涉及(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺鹽酸鹽。如下列反應(yīng)方案所示并根據(jù)如下所迷的反應(yīng)步驟，或特別以下列實施例中作為例子描述的方式，或與其類似地使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制備方法和合成策略，制備本發(fā)明的化合物。在反應(yīng)方案1中，例如，通過縮合反應(yīng)(與丙二酸衍生物)、或通過Wittig或Julia反應(yīng)，或尤其當(dāng)R2是氫時，通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)(與P-(烷氧基羰基)-膦酸二烷基酯)加長式V化合物(其中Rl、R2、R4和R5具有上述含義)的碳鏈，以獲得式IV的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含義，PG1表示氛基的合適的臨時保護(hù)基，例如^又丁基或在T.Greene和P.V^uts著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(JohnWiley&Sons,Inc.1999，第3版)或P.Kocienski著的"ProtectingGroups(ThiemeFoundationsOrganicChemistrySeriesNGroup"(ThiemeMedicalPublishers,200)中提及的已知保護(hù)基之一。反應(yīng)方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>式V化合物(其中R1、R2、R4和R5具有上迷含義)是已知的，或可根據(jù)已知程序制備，或當(dāng)R2為氫時如下列實施例中所述由式VI的化合物制備。式VI化合物是已知的，或可用已知方式或如下列實施例中所述獲得。式IV化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述含義，并且PG1表示所述合適的保護(hù)基)可以與式R6-S02-X的化合物(其中R6具有上述含義，X是合適的離去基，例如氯)反應(yīng)以得到相應(yīng)的式III化合物。在下一反應(yīng)步驟中，可以如下列實施例中所述或根據(jù)已知方式除去式III化合物的保護(hù)基PGl以產(chǎn)生式II化合物。式R6-SOrX的化合物是已知的或可用已知方式制備。通過任選在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的偶聯(lián)添加劑存在下與酰胺鍵連接劑反應(yīng)，式II化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有上述含義)可以與式H2N-0-PG2的化合物(其中PG2是合適的氧保護(hù)基，例如合適的甲硅烷基或四氫吡喃-2-基保護(hù)基)，或IIa的化合物(其中PG3是合適的氮保護(hù)基，例如叔丁氧羰基保護(hù)基)偶聯(lián)?？梢蕴岬降谋绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的示例性酰胺鍵連接劑是例如碳二亞胺(例如二環(huán)己基碳二亞胺、或優(yōu)選l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽)、偶氮二甲酸衍(azodicarboxylicacid)生物(例如偶氮二甲酸二乙酯)、脲鎮(zhèn)鹽(例如O-(笨并三唑-l-基)-N，N，N，,N，-四甲基脲銀四氟硼酸鹽，或O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基-脲銀六氟磷酸鹽)和N,N，-羰基二咪唑。或者，式II化合物可以在偶聯(lián)反應(yīng)之前通過任選在不分離酰卣或酸酐的原位方法中形成酰面或酸酐而被活化，。式H2N-0-PG2或IIa的化合物是已知的或可用已知方法制備?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式或如下列實施例中所述實現(xiàn)保護(hù)基PG2和PG3的除去，以得到式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有上述含義。式I化合物(其中T2是l-4C-亞烷基，特別是亞甲基)可以如下列反應(yīng)方案2-5所述，和如下指定，或如下列實施例中作為例子所述，或與其類似地制備。如反應(yīng)方案2中所示，式VII化合物(其中T2是l-4C-亞烷基，特別是亞甲基；Yl是合適的離去基，例如碘、氯，或特別是溴；PG4表示羧基的合適的臨時保護(hù)基，例如叔丁基)可以與式HN(R611)R612的化合物通過已知的親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的氨基化合物，其通過除去PG4而被脫保護(hù)以產(chǎn)生相應(yīng)的式VIII游離酸，后者可以與上述式H2N-0-PG2或IIa的化合物偶聯(lián)，在除去PG2和PG3后，得到相應(yīng)的式la化合物。反應(yīng)方案2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>或者，如反應(yīng)方案3中所示，式VII化合物(其中T2是l-4C-亞烷基，特別是亞曱基；Yl是合適的離去基，例如碘、氯，或特別是溴；PG4表示氛基的合適的臨時保護(hù)基，例如叔丁基)可以與臨時被護(hù)的胺(伯胺，或特別是仲胺，例如鄰苯二甲酰亞胺)通過已知的親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的氨基化合物，其通過除去PG4而被脫保護(hù)以產(chǎn)生相應(yīng)的式IX游離酸，后者可以與上述式H2N-0-PG2或IIa的化合物偶聯(lián)，得到相應(yīng)的式X化合物。反應(yīng)方案3:可以用已知方法將式X化合物的氮基脫保護(hù)以得到相應(yīng)的式XI化合物，例如當(dāng)使用鄰苯二甲酰亞M保護(hù)基時，以本身為技術(shù)人員可以常用的方式，例如借助于肼，除去該保護(hù)基?？梢詫⑹絏I化合物脫保護(hù)以得到相應(yīng)的式lb化合物?；蛘?，如反應(yīng)方案4中所示，式XI化合物可以與式R611-Y1和/或R612-Y2(其中R611和R612具有上述含義且不為氬；Yl和Y2是合適的離去基，例如氯、溴、碘或磺酸根(例如三氟甲磺酸根(triflate))離去基)通過已知的親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的式XII或xn，的化合物?？梢詫⑹絏II或XII，的化合物脫保護(hù)以分別得到相應(yīng)的式lc或ld化合物。反應(yīng)方案4:12—N(H)RT2—N(R611)附12R:.附11或-R612還或者，如反應(yīng)方案5中所示，式XI化合物可以在還原胺化反應(yīng)中與醛或酮反應(yīng)，例如式XI化合物可與苯曱醛、或式l-3C-烷基-CHO或Harl-CHO(其中Harl具有上述含義)的化合物通過已知的還原胺化反應(yīng)得到相應(yīng)的式XIII化合物?？梢詫⑹絏III化合物脫保護(hù)以產(chǎn)生相應(yīng)的式le化合物。反應(yīng)方案5:式vn化合物可根據(jù)上述反應(yīng)方案i中所示的合成途徑得到。上述式HN(R611)R612、R611-Y1、R612-Y2、l-3C-烷基-CHO或Harl-CHO的化合物是已知的，或可根據(jù)已知的程序制得。式I化合物(其中R6是Aal或Ahl)可以如下列反應(yīng)方案6所述，和如下指定，或如下列實施例中作為例子所述，或與其類似地制備。反應(yīng)方案6:如反應(yīng)方案6中所示，式XIV化合物(其中Y3是合適的離去基，例如碘或溴；PG5表示羧基的合適的臨時保護(hù)基，例如叔丁基)可以與式R，-B(OH)2的硼酸(其中R，是上述Aal或Hal基團(tuán)的末端芳基或雜芳基部分)或其硼酸酯(例如頻那醇酯)通過已知的Suzuki反應(yīng)得到相應(yīng)的CC-偶聯(lián)化合物，其通過除去PG5而被脫保護(hù)以得到相應(yīng)的式XV游離酸，后者可以與上述式H2N-0-PG2或IIa的化合物偶聯(lián)，在除去PG2和PG3后，得到相應(yīng)的式lf化合物?；蛘撸绶磻?yīng)方案7中所示，式XIV化合物(其中Y3是合適的離去基，例如碘或溴；PG5表示氣基的合適的臨時保護(hù)基，例如叔丁基)可以通過除去PG5而被脫保護(hù)，然后該游離的羧酸可以與上迷式H2N-0-PG2或IIa的化合物偶聯(lián)以得到相應(yīng)的式XVI化合物。式XVI的化合物與式R，-B(OH)2的硼酸(其中R，是上述Aal或Hal基團(tuán)的末端芳基或雜芳基部分)或其硼酸酯(例如頻那醇酯)通過已知的Suzuki反應(yīng)得到相應(yīng)的CC-偶聯(lián)化合物，后者通過除去PG2和PG3而被脫保護(hù)以得到相應(yīng)的lf化合物。反應(yīng)方案7:可以以本身為技術(shù)人員所常用或如下列實施例中所迷的方式或與其類似地進(jìn)行Suzuki反應(yīng)。式XIV化合物可根據(jù)上述反應(yīng)方案1中所示的合成途徑獲得。上述式R，-B(OH)2的化合物是已知的或可根據(jù)已知程序獲得。可以以與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法類似地或如下列實施例中作為例子所述地方便地進(jìn)行上述反應(yīng)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，如果起始或中間體化合物中存在多個反應(yīng)中心，可能必須通過保護(hù)基暫時封閉一個或多個反應(yīng)中心以便允許反應(yīng)專門在所需的反應(yīng)中心進(jìn)行。例如在T.Greene和P.Wuts著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(JohnW^ley&Sons,Inc.1999,第3版)或P.Kocienski著的"ProtectingGroups(ThiemeFoundationsOrganicChemistrySeriesNGroup"(ThiemeMedicalPublishers,200)中給出了大量關(guān)于被證實的保護(hù)基的使用的詳細(xì)說明。用本身已知的方式進(jìn)行本發(fā)明的物質(zhì)的分離和提純，例如通過真空蒸去溶劑并使所得殘余物從合適的溶劑中再結(jié)晶或?qū)ζ涫┮猿Ｒ?guī)提純方法之一，例如在合適的栽體材料上的柱色謙法。任選地，可以將式I的化合物轉(zhuǎn)變成其鹽，或任選地，可以將式I的化合物的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。通過將該游離化合物溶于合適的溶劑(如酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；瞇，例如二乙醚、四氫呋喃或二氧雜環(huán)己環(huán)；氯化烴，例如二氯甲烷或氯仿；或低分子脂族醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇)來獲得鹽，該溶劑含有所需酸或堿，或隨后向其中加入所需酸和堿。通過過濾、再沉淀(用該加成鹽的非溶劑進(jìn)行沉淀)或通過蒸發(fā)溶劑獲得該鹽。可以通過堿化或酸化將所得鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物，該游離化合物又可被轉(zhuǎn)化成鹽。由此可以將藥理學(xué)不接受的鹽轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)接受的鹽。本發(fā)明的第3方面的鹽，例如(E)-3-[l-(4-二甲基氨基曱基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-輕基-丙烯酰胺或(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺各自與鹽酸的鹽，可以如本文中的實例所述或與其類似地獲得。作為一種可能，可以通過本領(lǐng)域已知的用于制造胺的酸加成鹽的方法，例如在包含合適的有機(jī)溶劑(例如低碳醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；酮；或醚，包括二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二乙醚或叔丁基甲基醚(TBME))或有機(jī)溶劑混合物或其與水的混合物或水的溶液或懸浮液形式的鹽酸存在下，在加熱或不加熱的情況下制備。通過結(jié)晶、過濾或通過一種或多種溶劑的蒸發(fā)來分離鹽，如果需要，經(jīng)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，通過用適當(dāng)?shù)娜軇┗蛉軇┗旌衔锵礈旎驍嚢杌驈倪m當(dāng)?shù)闹亟Y(jié)晶溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶來提純。因此，根據(jù)所用反應(yīng)條件，@)-3-[1-(4-二甲基#^甲基-苯磺酰基)-1!1-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺或(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺各自與鹽酸的鹽中所含的鹽酸的量可以為(相對于分別根據(jù)已知程序，例如滴定測得的游離堿(E)-3-[1-(4-二甲基氬基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-輕基-丙烯酰胺或(E)-N-輕基-3-[l-(5-吡咬-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺)大約0.1至大約1.9當(dāng)量，更確切大約0.3至大約1.2當(dāng)量，更確切大約0.6至大約1.2當(dāng)量，更確切大約0.8至大約1.2當(dāng)量，更確切大約0.9至大約1.1當(dāng)量，更確切大約1，更確切大約1.0當(dāng)量鹽酸。(E)-3-[l-(4-二甲基M甲基-笨磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺的結(jié)晶鹽酸鹽可以通過包括下列步驟的方法獲得任何形式的(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺或其任何形式混合物與鹽酸在包含有機(jī)溶劑(例如醇，如甲醇或乙醇，或酮，例如丙酮)或有機(jī)溶劑混合物、或有機(jī)溶劑與水的混合物，或只有水的溶液中的結(jié)晶或重結(jié)晶?？梢酝ㄟ^如本領(lǐng)域中已知的許多方法獲得多晶型物。這類方法包括，但不限于，溶劑(重)結(jié)晶、用非溶劑沉淀、快速蒸發(fā)、緩慢蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻，等等。本發(fā)明的化合物的溶劑合物或特別水合物可以以本身已知的方式(例如在適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙?制備。水合物可以從水或水與極性有機(jī)溶劑(例如醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，或酮，例如丙酮)的混合物中獲得。合適地，本發(fā)明中提到的轉(zhuǎn)化可以與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法類似地進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員根椐其知識和本發(fā)明的說明書展示和描述的合成途徑，知道如何找出符合本發(fā)明的其他可能的合成途徑。所有這些其他可能的合成途徑也是本發(fā)明的一部分。體(包括它們的鹽、立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的鹽)、方法和過程。因此，一個或多個在本文中公開的條件下用適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)參與物(partners)進(jìn)行轉(zhuǎn)化和/或與所提到的中間體反應(yīng)的步驟。盡管已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受所描述的特征或?qū)嵤┓桨傅南拗?。如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的那樣，根據(jù)已知知識和/或特別是基于本發(fā)明的公開(例如明確的、隱含的或內(nèi)在的公開)，可以在不背離如所附權(quán)利要求的范圍所定義的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，對所述發(fā)明作出修飾、類推、改變、衍生、同系化和修改。下列實施例用以進(jìn)一步例證本發(fā)明而非限制它。同樣地，沒有具體描熟悉的方式，使用常用的方法技^來制備。、V、、-''°在下列實施例中作為最終產(chǎn)物提到的任意或全部式I的化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選主題。此外，在下列實施例中作為最終產(chǎn)物提到的任意或全部式I的化合物的鹽、它們的水合物以及這些鹽和水合物的多晶型物是本發(fā)明的優(yōu)選主題。再另外，在下列實施例中作為最終產(chǎn)物提到的任意或全部式I的化合物的鹽的多晶型物以及它們的水合物或它們的混合物是本發(fā)明的優(yōu)選主題。在實施例中，MS表示質(zhì)譜，M表示分子離子，TSP表示熱噴霧離子化，ESI表示電噴霧離子化，EI表示電子轟擊，h表示小時，min表示分鐘。本文所用的其他縮寫具有本領(lǐng)域技術(shù)人員常見的含義。實施例最終產(chǎn)物1、(E)-N-羥基-3-[l-(甲苯-4-磺?；?-l-H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺在室溫下將0.231g(E)-3-[l-(甲苯-4-磺?；?-l-H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物Al)溶于8ml二氯甲烷。加入50plN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，逐滴加入溶于2ml二氯曱烷中的0,275g草酰氯，攪拌1.5小時。向溶液中加入0.439gO-(三甲基甲硅烷基)羥胺并攪拌15分鐘。然后加入20ml鹽酸水溶液(濃度1M)并用乙酸乙酯萃取。在硫酸鈉上干燥該合并的有機(jī)相。然后過濾并在真空中蒸發(fā)。將該粗制品通過硅膠快速色鐠法(使用98:2至6:4的二氯曱烷:曱醇梯度)提純，得到0.050g白色固體的標(biāo)題化合物。MS(TSP):307.0(固+，100%)^-NMR(DMS0-d6):^-NMR(DMSO-d6):2.37(s，3H);6.12(d，J=15.9Hz，1H);6.54(m，H);7.25(m，J=16.1Hz，2H);7.42(d，J=8.1Hz,2H);7.79(m，1H);7.85(d,J=8.2Hz，2H);8.96(bs,可交換的，1H);10.61(bs，可交換的，1H)2、N-羥基-3-(1-苯甲烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺將0.189g(E)-3-(l-苯甲烷磺?；?lH-吡咯-3-基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A2)溶于50ml甲醇/水(3/2)溶液中。然后加入0.102g酸式離子交換樹脂大孔樹脂(amberlyst)HU5，并在室溫下攪拌該混合物91小時。過濾混合物。蒸發(fā)濾液。使殘渣在曱醇中結(jié)晶，得到0.144g白色晶體的標(biāo)題化合物。MS(TSP):307.0(MH^，100%)^-N魔(DMSO-d6):5.00(s,2H);6.11(d,J=15.7Hz,1H);6.50(m，1H);6.96(m，1H);7.11(m，2H);7.32(m，J=17Hz,5H);8.90(s，可交換的，1H);10.60(s,可交換的，1H)3、(E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙紼酰胺該化合物的制備所用的方法類似于對化合物2所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A3)(0.150g),甲醇/水3/2(50ml),大孔樹脂IR15(0.300g)。反應(yīng)條件室溫，34小時。產(chǎn)量0.041g,淺灰色晶體MS(ESI):381.1(MH+-CH3N02,100%)!H-NMR(DMSO-d6):6.14(d,J=15.8Hz,1H);6.58(m，1H);7.31(d，片15.7Hz,1H);7.43(m,J=6.9Hz,4H);7.70(m,J=6.6Hz，3H);7.91(d,J=8.0Hz,2H);8.02(d,J=8.1Hz,2H);8.92(s,可交換的，1H);10.60(s,可交換的，1H)4、(E)-3-[l-(4-二甲基liJ^苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺該化合物的制備所用的方法類似于對化合物2所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(4-二甲基M-苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物A4)(0.200g)，甲醇/水3/2(50ml)，大孔樹脂IR15(0.402g)。反應(yīng)條件室溫，34小時。產(chǎn)量0.098g,淺紅色晶體MS(ESI):336.0(固+,100%)力-NMR(DMSO-d6):6.10(m，J=16.5Hz,1H);6.49(m，1H);6.75(d,J=9.2Hz，2H);7.24(m,2H);7.64(m，J!-8.6Hz，J2=17.7Hz，3H);8.89(bs,可交換的，1H);10.59(bs,可交換的，1H)5、(E)-N-(2-城-苯基)-3-[l-(甲苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺在室溫下將0.116g(2-((E)-3-[l-(甲苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-烯丙?；?allanoyl)氨基卜苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A5)溶于20ml二氯甲烷。加入2ml三氟乙酸(TFA)并攪拌該溶液93小時。蒸千溶劑并向殘渣中加入25ml水。用乙酸乙酯徹底萃取該水相。然后將合并的有機(jī)相在^5危酸鈉上干燥并過濾。濾液在真空下蒸發(fā)。然后使殘渣在曱醇中結(jié)晶，得到0.050g白色晶體的標(biāo)題化合物。MS(ESI):382.0(MH+,100%)'H-NMR(DMSO-d6):2.38(s，3H);4.48(s,可交換的，2H);6.55(m,3H);6.71(m,1H);6.90(m,1H);7.40(m,J-8.1Hz,5H);7.70(m,1H);7.89(d,J=8.3Hz，2H);9.20(s，可交換的，1H)6、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-(1-苯曱烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺除了將產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法(使用99:1至95:5梯度二氯曱烷:甲醇)提純夕卜，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物5所述的方法。起始原料(2-[(E)-3-(l-苯曱基磺酰基-lH-吡咯-3-基)-烯丙?；被鵠-苯基}-絲甲酸叔丁酯(化合物A6)(0.146g)，CH2C12(20ml)，TFA(2ml)。反應(yīng)條件室溫，65小時。產(chǎn)量0.037g,白色晶體MS(ESI):382.0(MH+)'H-NMR(DMSO-d6):4.90(s,2H);5.01(s,可交換的，1H);6.58(m,J=5.7Hz，3H);6.74(m,J=6.7Hz，2H);6.90(m，1H);7.01(m,1H);7.11(m,J=5.6Hz，2H);7.34(m，J產(chǎn)5.7Hz，J2=6.7Hz,5H);9.25(s,可交換的，1H)7、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[1-(聯(lián)苯-4-磺?；?-1H-吡咯-3-基卜丙烯酰胺該化合物的制備所用的方法類似于對化合物5所迷的方法。起始原料(2-((E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-烯丙?；被?-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A7)(0.460g)，CH2C12(50ml)，TFA(5ml)。反應(yīng)條件室溫，18小時。產(chǎn)量0.061g,白色晶體MS(ESI):444.0(MH"H-N證(DMSO-d6):4.90(bs,可交換的，2H);6.58(m,J!=51.4Hz，J2=7.5Hz,3H);6.71(m,J產(chǎn)1.4Hz,J2=6.6Hz，1H);6.90(m，J「1.4Hz，J2-6.6Hz，1H);7.40(m,J產(chǎn)7.5Hz，J2=7.7Hz，6H);7.78(m，J=7，7Hz，3H);7.95(d,J=8.6Hz，2H);8.08(d，J=8.8Hz，2H);9.23(s,可交換的，1H)8、問-^(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-二甲基絲-笨磺酰基)-1^吡咯-3-基]-丙烯酰胺除了將產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶提純外，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物5所述的方法。起始原料(2-((E)-3-[l-(4-二甲基氨基-苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-烯丙?；被?-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A8)(0.141g),CH2C12(10ml),TFA(lml)。反應(yīng)條件室溫，20小時。產(chǎn)量0.109g,淺紅色晶體MS(ESI):411.0(MH+)^-NMR(DMS0-d6):3.00(s，6H);3.97(s,可交換的，2H);6.79(m,J=15.4Hz，2H);6.79(m,J=9.2Hz,2H);7.04(m，J!-2.7Hz,J2=8.7Hz,J產(chǎn)15.5Hz,3H);7.40(m,J產(chǎn)15,6Hz,J2=8.6Hz,3H);7.70(m，J產(chǎn)2.9Hz，J產(chǎn)9.2Hz，3H);9.74(s,可交換的，1H)9、問-^羥基-3-(1-[4-(([2-(1^吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺將81mg(E)-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氣基)-丙烯酰胺(化合物A9)溶于5ml甲醇。然后加入15ml0.1N鹽酸，并攪拌該混合物21小時。然后蒸發(fā)該反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯洗滌殘渣并在-50t:下真空干燥。產(chǎn)量55mg,淺黃色固體10、(E)-3-[1-(4-二曱基氨基曱基-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺程序a:該化合物的制備所用的方法類似于對化合物9所述的方法。起始原料(￡)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-11^-吡咯-3-基]-^(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物AIO)程序b:根據(jù)優(yōu)選程序，可以如下獲得標(biāo)題化合物將根據(jù)實施例10中所述的程序獲得的704mg化合物懸浮在1.8ml異丙醇和1.8ml水中。將該懸浮液加熱至回流直至殘法溶解。加入1.9ml氬氧化鈉水溶液(1摩爾/升)并將該溶液冷卻至5°C。抽吸過濾晶體并將殘渣通過真空干燥。獲得灰白色晶體(601mg)的(E)-3-[l-(4-二甲基M曱基-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO):S=2.13(s,6H,2CH3),3.46(s，2H，CH2),6.15(d，1H，J=16.1Hz,C//=CH)，6.57(bs，1H，Ar-H),7.29(d,1H,J=16.1Hz,C/7-CH)，7.37(m,1H，Ar鄰，7.56(d，2H，J=8.8Hz，Ar-H),7.69(s,1H，Ar鄰，7.93(d，2H,J=8.8Hz,Ar-H),8.93(bs,1H,可交換-H),10.58(bs,1H，可交換-H)11、(E)-N-羥基-3-[1-(4-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基卜苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺以化合物All為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所迷的方法。該粗制品的純度足夠用于生物學(xué)試驗。固+=413.012、(E)-N-羥基-3-[l-(4-([(lH-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基)-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺以化合物A12為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所迷的方法。該粗制品的純度足夠用于生物學(xué)試驗。MH+=449.013、(E)-3-(l-[4-(苯甲基氨基-甲基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基卜N-羥基-丙烯酰胺以化合物A13為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。MH+=412.114、(E)-N-羥基-3-{1-[4-(異丁基氨基-曱基)-笨磺?；鵠-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺以化合物A14為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所迷的方法。MH+=378.115、(E)-N-羥基-3-[l-(4-([lH-吲哚-5-基甲基)-氨基]-甲基)-苯磺?；鵠-1H-吡咯-3-基-丙烯酰胺以化合物A15為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。畫-=449.116、(E)-N-輕基-3-[1-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-絲]-甲基}-^黃?；?-1H曙吡咯-3-基]-丙烯酰胺以化合物A16為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。顧+=413.117、(E)-3-[l-(4-氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺以化合物B6為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。通過用甲醇洗滌來提純該粗制品。以69%的收率得到固體。熔點227.0-228.6。C18、(E)-N-羥基-3-[l-(4-吡啶-4-基-苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺以化合物A17為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。部分蒸發(fā)反應(yīng)混合物并過濾所得懸浮液。作為無色固體分離出產(chǎn)物。熔點219.3-221.4°C19、(E)-N-羥基-3-(l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基卜丙烯酰胺以化合物A18為原料，用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。熔點203.8-211.9°C20、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-[l-(4-吡啶-4-基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙紼酰胺以化合物A19為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物21所迷的方法。熔點244.2-246.5。C21、(￡)-1^(2-氨基-苯基)-3-[1-(4-吡啶-3-基-苯磺?；?-11^吡咯-3-基]-丙烯酰胺通過在二氧雜環(huán)己環(huán)中用鹽酸處理(2-((E)-3-[l-(4-吡啶-3-基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-烯丙?；被?-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(化合物A20)來制備該化合物。待反應(yīng)完成后，產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中沉淀出來。熔點199.7-202.3°C22、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-U-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基}-丙烯酰胺以化合物A21為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物21所述的方法。炫點232.3-240.9。C23、(E)-3-[l-(聯(lián)苯-3-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-輕基-丙烯酰胺以化合物A22為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。熔點114-159.4。C,在83。C燒結(jié)24、(E)-N-羥基-3-[1-(5-吡。定-2-基-瘞吩-2-磺酰基)-1H-p比p各-3-基卜丙烯酰胺以化合物A23為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所迷的方法。產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來。炫點181.3-182°C25、(E)-N-羥基-3-[l-(4-吡唑-l-基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺以化合物A24為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。通過用二氯曱烷洗滌來提純該粗制品。熔點160.7-166.6°C26、(E)-N-(2-^J^苯基)-3-[l-(5-吡啶-2-基J塞吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺以化合物A25為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物21所述的方法。通過用乙酸乙酯洗滌該粗制品來提純該產(chǎn)物。熔點171.3-174.7°C27、(E)-N-羥基-3-[l-(4-嗎啉-4-基曱基-笨磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺以化合物A26為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。通過凍干法分離標(biāo)題化合物。溶點168-170。C28、(E)-N-羥基-3-(l-[4-(((2-羥乙基)-[2-(111-吲哚-2-基)-乙基]-氨基卜甲基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基)-丙烯酰胺以化合物A27為原料，可用于該制備的方法類似于對化合物9所述的方法。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，分離出油狀的標(biāo)題化合物。畫十=509.1以化合物D6為原料，可以經(jīng)由類似于實施例18-22的合成途徑來制備下列化合物。29、(E)-N-羥基-3-[l-(3-吡。定-4-基-M酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺30、(￡)-^(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-4-基-苯磺酰基)-1^1-吡咯-3-基]-丙烯酰胺31、$)-^1-(2-氨基-苯基)-3-[1-(3-吡啶-3-基-苯磺酰基)-11"1-吡咯-3-基]-丙烯酰胺32、(E)-N-羥基-3-U-[3-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基卜丙烯酰胺33、(E)-N-(2-氨基-苯基)-3-U-[3-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基}-丙烯酰胺(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡咬-2-基-漆吩-2-磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺與鹽酸的鹽(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺；與相對于游離堿為大約0.3當(dāng)量鹽酸的化合物將根據(jù)實施例24中所述的程序獲得的200mg該化合物懸浮在7mlINHC1中。加入3滴曱醇。將該懸浮液加熱至80。C并在RT下攪拌2.5小時此后，將該懸浮液在水浴中冷卻。過濾固體，用20毫升水洗滌并在高真空下干燥過夜。獲得熔點為172-175。C的黃色晶體(200mg)。該化合物含有0.30當(dāng)量HCl/摩爾和5.0wt。/。水。(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺與鹽酸的鹽將1000mg(E)-N-羥基-3-n-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺懸浮在10ml在異丙醇中的鹽酸中(5摩爾/升)。將該懸浮液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑并將殘渣懸浮在10ml異丙醇中。攪拌24小時后，過濾晶體并在真空中干燥。獲得米色晶體(730mg)。1H-畫R(200畫z,d6-DMSO):5=6.19(d,1H，J=15.8Hz，C//-CH):6.61(bs,1H，Ar-H),7.25-7.47(m,3H,C//=CH，2Ar-H)，7.72(bs,1H,Ar鄰，7.86-8.00(m，3H,3Ar-H),8.08(d,1H，J=8.1Hz，Ar鄰，8.58(d,1H,J=4.6Hz,Ar-H)(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-^t酖基)-lH-吡咯-3-基-N-羥基-丙烯酰胺與鹽酸的鹽(E)-3-[1-(4-二甲基絲甲基-糾醜基)-1&吡咯-3-基]-^羥基-丙烯酰胺的鹽酸鹽的A形多晶型物a)與相對于游離堿大約1.0當(dāng)量鹽酸的A形多晶型物通過加熱將根據(jù)實施例10中所述的程序獲得的200mg化合物溶解在含有1滴甲醇的鹽酸水溶液(30ml,1M)中。用水浴將其迅速冷卻。在冷卻過程中，形成淺粉色晶體。將產(chǎn)物過濾并在真空下干燥。熔點215-219'CHCl含量0.95HCl/mol產(chǎn)量99mg(淺粉色晶體，立方形)x-射線粉末衍射圖該化合物的特征峰基本概括在表A中并基本顯示在本申請中隨后給出的圖la中?；蛘遙)與相對于游離堿大約0.9當(dāng)量鹽酸的A形多晶型物通過加熱將根據(jù)實施例10中所述的程序獲得的200mg化合物溶解在含有1滴乙醇的鹽酸水溶液(30ml，1M)中。現(xiàn)在緩慢加入異丙醚(15ml)。形成兩相。將該混合物在4(TC下蒸發(fā)。在蒸發(fā)過程中，緩慢形成晶體。現(xiàn)在停止蒸發(fā)并將該混合物冷卻到室溫。將產(chǎn)物過濾并在真空下千燥。熔點216-217。C;HC1含量0.85HCl/mol;含有大約4.4wt。/o水；產(chǎn)量139mg(淺黃色晶體，plat形式)x-射線粉末衍射圖該化合物的特征峰基本概括在表A中并基本顯示在本申請中隨后給出的圖la中。差示掃描量熱法該化合物的熱解分析性質(zhì)基;Mlt括在本申請中隨后給出的表C中。(E)-3-[l-(4-二甲基氨基曱基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙彿酰胺的鹽酸鹽的B形多晶型物a)與相對于游離堿大約1.0當(dāng)量鹽酸的B形多晶型物通過加熱將根據(jù)實施例10中所迷的程序獲得的200mg化合物溶解在含有l(wèi)滴甲醇的鹽酸水溶液(30ml，1M)中。在整夜冷卻至室溫的過程中，形成淺粉色晶體。將該晶體過濾并在真空下干燥。熔點224-226。C;HC1含量:0.96HCl/mol;產(chǎn)量137mg(淺粉色晶體，split形式)x-射線粉末衍射圖該化合物的特征峰基本概括在表B中并顯示在本申請中隨后給出的圖2中。差示掃描量熱法該化合物的熱解分析性質(zhì)基^t括在本申請中隨后給出的表D中。(E)-3-[l-(4-二甲基絲甲基-糾?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺與鹽酸的鹽的其它形式(E)-3-[1-(4-二甲基M甲基-M酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基.丙烯酰胺與相對于游離堿大約i.o當(dāng)量鹽酸的鹽通過加熱將根據(jù)實施例10的程序獲得的200mg化合物溶解在鹽酸(20ml，1N)、丙酮(5ml)和甲醇(1ml)中。在冷卻過夜后，將該溶液蒸發(fā)。在蒸發(fā)過程中，形成晶體，并停止蒸發(fā)過程。將該混合物整夜冷卻至環(huán)境溫度，并抽吸收集所得晶體并在真空中干燥。熔點217-220°C。HC1含量1.02HCl/mol;含有0.82wt。/o水產(chǎn)量131mg(淺灰白色固體)(E)-3-[1-(4-二曱基氨基曱基-苯橫酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺與相對于游離堿大約0.3當(dāng)量鹽酸的鹽將根據(jù)實施例10中所迷的程序獲得的2.04g化合物溶解在鹽酸(1M)和曱醇(11,比率l:l)中。然后用氫氧化鈉溶液(10N)中和該溶液。將該溶液凍干。將所得固體大致懸浮在大約IOO毫升水中。抽吸收集晶體并在真空中干燥。熔點217-219°C。HC1含量0.33HCl/mol;含有3.9wt。/o水產(chǎn)量534mg(白色固體)(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-笨磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺與相對于游離堿大約0.7當(dāng)量鹽酸的鹽通過加熱將根椐實施例10的程序獲得的200mg化合物溶解在鹽酸(30ml，1N)和1滴乙醇中。在冷卻至室溫過夜后，獲得晶體。收集晶體并在真空下干燥。熔點219-221°C。HC1含量0.74HCl/mol產(chǎn)量110mg(淺粉色晶體)除非另行指明，上述熔點通過將固體產(chǎn)品在小玻璃容器中加熱來目測。在Biichi熔點裝置B-540中加熱速率為0.5至10。C/min。起始原料A1、(E)-3-[1-(甲苯-4-磺?；?-1-11-吡咯-3-基]-丙烯酸在室溫下將1.60g(E)-3-[l-(甲苯-4-磺?；?-l-H-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C1)溶于70ml二氯曱烷。然后加入7ml三氟乙酸(TFA)并攪抨4小時。蒸干溶劑并向殘渣加入30ml水。用乙酸乙酯徹底萃取水相。然后在硫酸鈉上干燥該有機(jī)相。蒸發(fā)濾液并在真空下干燥，得到0.951g淺灰色固體的標(biāo)題化合物。MS(TSP):290.0(M-H+,100%):-NMR(DMS0-d6):2.36(s，3H);6.20(d,J=15.9Hz,1H);6.74(m，J=3.1Hz，1H);7.41(m,J產(chǎn)3.1Hz,J2=8.2Hz,J3=16.1Hz，4H);7.78(m,1H)，7.87(d,J=8.4Hz，2H);11.80(bs，可交換的，1H)A2、(E)-3-(1-苯甲烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺在室溫下將0.295g(E)-3-(l-苯甲烷磺?；?lH-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物Bl)、0.152gN-羥基苯并三唑水合物(HOBtH20)和561pi三乙胺溶于20mlN，N-二曱基甲酰胺(DMF)。然后加入0.601gN-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HC1)并在室溫下攪拌1小時。然后加入0.152g0-(四氬-2H-吡喃-2-基)-輕胺并攪拌2小時。在高真空下蒸發(fā)出DMF。加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。在石危酸鈉上干燥有機(jī)相。然后過濾并在真空下蒸發(fā)。將該粗制品通過硅膠快速色語法(使用99:1-98:2的二氯曱烷:曱醇梯度)提純，得到0.189g淺灰色固體的標(biāo)題化合物。MS(ESI):390.9(固+,100%)!H-NMR(DMSO-d6):1.60(m，6H);3.51(m，1H);3.91(m，1H);4.89(m,1H);5.00(s,2H);6.18(d，J-15.3Hz,1H);6.50(s,1H);6.96(m,J=5.2Hz，1H);7.10(m，J產(chǎn)7.3Hz，J產(chǎn)7.9Hz,2H);7.30(m,J,=5.1Hz，J2=7.3Hz，J產(chǎn)8.1Hz，J4=8.1Hz，J5=15.2Hz，5H);10.60(s,可交換的，1H);11.80(bs，可交換的，1H)A3、(E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺除了產(chǎn)物通過從水和曱醇中結(jié)晶來提純外，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物A2所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B2)(0.300g),HOBtH20(0.130g),三乙胺(668^1),DMF(20ml),EDC.HC1(0.508g)，0-(四氫-2H-吡喃基)羥胺(0.089g)。反應(yīng)條件室溫，l小時；室溫，18小時。產(chǎn)量0.345g,淺灰色固體MS(ESI):452.8(MH+);369.0(MH^-CsHgO,100%)^-NMR(DMSO-d6):1.61(m,1H);3.50(m，1H);3.92(m,1H);4.87(m，1H);6.21(d,J=14.7Hz，1H);6.60(s,1H);7.48(m，JN6.9Hz,5H);7.72(m，J產(chǎn)7.0Hz,J2=14.7Hz,3H);7.98(d,J=8.5Hz，2H);8.06(d，風(fēng)6Hz，2H);11.06(bs,可交換的，1H)A4、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-(四氫他喃-2-基氧基)-丙烯酰胺除了通過硅膠快速色鐠法提純(使用99:1-98:2的二氯甲烷:曱醇梯度)產(chǎn)物外，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物A2所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(4-二甲基氨基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B3)(0.150g)、HOBtH20(0.072g)、三乙胺(259fi1),DMF(10ml)、EDC.HC1(0.269g)、0-(四氫-2H-吡喃-2醫(yī)基)羥胺(0.049g)。反應(yīng)條件室溫，1小時；室溫，17小時。產(chǎn)量0.187g,淺紅色固體MS(ESI):419.2(固+);336.0(MH^CsI^O,100%)W-NMR(DMSO-d6):1.61(m,6H);3.02(s，6H);3.50(m，1H);3.92(m,1H);4.85(m,1H);6.19(m，1H);6.50(m,1H);6.75(m，J-9.2Hz，2H);7.31(m，2H);7.64(m,J-9.2Hz,3H);11.01(bs，可交換的，1H)A5、(2-((E)-3-[l-(曱苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-烯丙?；被繁交?-氨基甲酸叔丁酯除了通過硅膠快速色語法(使用99:1至98:1的二氯甲烷:曱醇梯度)提純產(chǎn)物外，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物A2所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(曱苯-4-磺?；?-l-H-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物Al)(0.400g)、HOBtH20(0.285g)、三乙胺(652|ul)、DMF(25ml)、EDC.HCl(0.698g)、N-BOC-l,2-苯二胺(0.286g)。反應(yīng)條件室溫，1小時；室溫，2小時。產(chǎn)量0.609g，淺灰色固體MS(ESI):481.7(固+，100%)!H-NMR(DMSO-d6):1.40(m，9H);2.39(s,3H);6.61(m,J產(chǎn)1.7Hz，J2=2.2Hz，J產(chǎn)5.0Hz,2H);7.09(m,J產(chǎn)1.8Hz,J2=2.3Hz，2H);7.37(m,J產(chǎn)2.0Hz,J2=5.0Hz，J3=8.0Hz，4H);7.64(m，1H);7.88(d，J=8.4Hz,2H);8.41(s,可交換的，1H);9.57(s，可交換的，1H)A6、{2-[(￡)-3-(1-苯曱基磺?；?111-吡咯-3-基)-烯丙?；?^]-苯基}-氨基曱酸叔丁酯除了通過硅膠快速色語法(使用99:1至95:5的二氯甲烷:甲醇梯度)提純產(chǎn)物外，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物A2所述的方法。起始原料(E)-3-(l-苯甲基磺酰-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物B1)(0.180g)、HOBtH20(0,090g)、三乙胺(295pl)、DMF(10ml)、EDC'HC1(0.315g)、N-BOC-l,2-苯二胺(0.081g)。反應(yīng)條件室溫，1小時;室溫，17小時。產(chǎn)量0.218g,淺灰色固體MS(ESI):504.0(畫a+,100%);481.8(MH^)!H-NMR(DMSO-d6):1.42(m,9H);5.04(s，2H);6.65(m,J尸2.2Hz,J2=10.2Hz，2H);7.14(m，J產(chǎn)2.2Hz,J2=5.5Hz,J3=10.1Hz，4H);7.36(m，J,-5.5Hz,J2=7.2Hz,4H);7.52(m，J產(chǎn)2.2Hz，J2=7.2Hz，2H);8.49(s，可交換的，1H);9.67(s,可交換的，1H)A7、(2-((E)-3-[l-(聯(lián)苯基-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-烯丙?；被繁交?-氨基曱酸叔丁酯除了通過硅膠快速色譜法(使用99:1至9:1的甲苯/乙酸乙酯梯度)提純產(chǎn)物外，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物A2所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B2)(0.300g)、HOBtH20(0.130g)、三乙胺(668)、DMF(20ml)、EDC.HCl(0.508g)、N-BOC-l,2-苯二胺(0.176g)。反應(yīng)條件室溫，1小時；室溫，17小時。產(chǎn)量0.285g,淺灰色固體MS(ESI):543.8(畫+);487.9(MH+-C4H8);336.1(固+-。函4即2，100%)!H-NMR(DMSO-d6):1.47(m，9H);6.50(m，J-5.4Hz,1H);6.64(m,JK7.7Hz，2H);7.10(m,J產(chǎn)5.4Hz,J2=7.7Hz，3H);7.51(m，J產(chǎn)JfJ產(chǎn)3.6Hz，5H);7.73(m，2H);7.81(m，1H);7.96(d,風(fēng)6Hz，2H);8.08(d,J=8.6Hz,2H);8.41(s,可交換的，1H);8.59(s,可交換的，1H)A8、(2-{(E)-3-[1-(4-二甲基氨基-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基]-烯丙?；被鶀-苯基)-氨基甲酸叔丁酯除了通過從乙酸乙酯中結(jié)晶來提純產(chǎn)物外，該化合物的制備所用的方法類似于對化合物A2所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(4-二甲基氨基-笨磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B3)(0.150g)、HOBtH20(0.072g)、三乙胺(259fi1)、DMFU0ml)、EDC.HC1(0.269g)、N國BOC-l，2-苯二胺(0.049g)。反應(yīng)條件室溫，1小時；室溫，21小時。產(chǎn)量0.142g，淺紅色固體MS(ESI):510.9(MH十，100%)!H-N嫌(DMSO-d6):1.42(m,9H);3.00(s，6H);6.51(m,2H);6.79(d，J=9.2Hz，2H);7.09(m，J=5.5Hz，2H);7.36(m,2H);7.50(m，J=5.5Hz，2H);7.70(m,J=9.2Hz，2H);8.41(s，可交換的，1H);9.55(s,可交換的，1H)A9、(￡)-3-(1-[4-(([2-(1^吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-糾?；?-1^吡咯-3-基]-N-(四氬吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺在室溫下將825mg(E)-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基)-乙基]-曱基-絲)-苯磺?；?-11^-吡咯-3-基]-丙烯酸(化合物B4)、165mgHOBt'H20和1.24ml三乙胺溶于70mlDMF。然后加入726mgEDC.HC1并攪拌1小時。然后加入140mg0-(四氫-2H-吡喃-2-基)-羥胺并攪拌18小時。在高真空下蒸發(fā)DMF。向殘渣中加入水并用乙酸乙酯萃取。在疏酸鈉上干燥該有機(jī)相并在真空下蒸發(fā)。然后蒸發(fā)混合物并通過硅膠快速色譜法(使用98:2-9:1的二氯甲烷:甲醇梯度)提純該粗制品。產(chǎn)量289mg，淺紅色固體AIO、(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-(四氬吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺用于制備標(biāo)題化合物的方法類似于對化合物A9所迷的方法。起始原料(E)-3-[1-(4-二甲基氨基曱基-苯磺?；?-1H-吡p各-基]-丙烯酸(化合物B5)(1.78g)、HOBt'H20(366mg)、三乙胺(2.1ml)、DMF(80ml)、EDC.HC1(1.54g)、0-(四氫-2H-吡喃-2-基)輕胺(306mg)。反應(yīng)條件室溫，1小時；室溫，48小時。產(chǎn)量835mg,淺黃色固體Al1、(E)-3-[l-(4-([(吡啶-3-基甲基)-氨基基]-甲基)-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-(四氬吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺將化合物B6、三乙酰氧基硼氫化鈉、甲醇和3-吡啶甲醛在室溫下攪拌整夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在二氯甲烷和水之間分相。通過硅膠快速色譜法提純該粗制品。得到幾乎無色的油。以化合物B6和合適的醛為原料，可以根據(jù)化合物All獲得下列化合物A12~A16。A12、(E)-3-[l-(4-([(lH-吲哚-3-基甲基)-縣]-甲基)-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A13、(E)-3-{1-[4-(苯甲基絲-甲基)-^5黃?；鵠-1H-吡咯-3-基)-N-(四氪吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A14、(E)-3-(l-[4-(異丁基llJ^甲基)-,?；鵠-lH-吡咯-3-基卜N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A15、(E)-3-[l-(4-([(lH-吲哚-5-基甲基)-絲基]-甲基〉-苯磺?；?-lH曙吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A16、(E)-3-[l-(4-([(p比啶-4-基曱基)-氨基基]-曱基)-苯磺?；?-lH-p比咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺A17、(E)-3-[l-(4-吡啶-4-基苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺以化合物B7為原料，可以根椐化合物A2獲得標(biāo)題化合物。A18、(E)-3-(l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰]-lH-吡咯-3-基)-N-(四氬吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺以化合物B8為原料，可以根據(jù)化合物A2獲得標(biāo)題化合物。A19、[2-((E)-3-{1-[4-吡咬-4-基-苯磺?；鵠-1H-吡咯-3-基)-烯丙?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯以化合物B7為原料，可以根椐化合物A5獲得標(biāo)題化合物。A20、[2-((E)-3-(l-[4-吡啶-3-基-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基卜烯丙?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯以化合物B9為原料，可以根據(jù)化合物A5獲得標(biāo)題化合物。A21、[2-((E)-3-(l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基卜烯丙?；被?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯以化合物B8為原料，可以根據(jù)化合物A5獲得標(biāo)題化合物。八22、(￡)-3-(1-(聯(lián)苯-3-磺?；?-11^-吡咯-3-基)-1^(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺以化合物B10為原料，可以根據(jù)化合物A2獲得標(biāo)題化合物。A23、(E)-3-(l-(5-吡啶-2-基-p塞吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺以化合物B11為原料，可以根椐化合物A2獲得標(biāo)題化合物。A24、(6)-3-(1-(4-吡唑-1-基-苯磺?；?-1^吡咯-3-基)-1^-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺以化合物B12為原料，可以根據(jù)化合物A2獲得標(biāo)題化合物。A25、(2-((E)-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-烯丙酰基氨基)-苯基)-氨基甲酸叔丁酯以化合物Bll為原料，可以根據(jù)化合物A5獲得標(biāo)題化合物。A26、(E)-3-(l-[4-(嗎啉-4-基-曱基)-輛?；鵠-lH-吡咯-3基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺以化合物B13為原料，可以根據(jù)化合物A2獲得標(biāo)題化合物。A27、(E)-3-(l-[4-(([2-羥基-乙基]-[2-(l-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基)-甲基)-苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基)-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺將(￡)-3-{1-[4-({[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(1-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基卜甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基卜N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺(化合物B14)(120mg，0.169mmo1)溶于THF(20ml)。然后加入四丁基氟化銨(2030.203，1M溶于THF)和三乙胺(47^1，0.338mmol)并攪拌該混合物17小時。加入水(50ml)并用乙酸乙酯萃取后，在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)。通過使用二氯曱烷-甲醇洗脫劑的硅膠快速色語法提純該粗制品。B1、(E)-3-(1-苯曱烷磺?；?1H-吡咯-3-基)-丙烯酸除了從丙酮(297g)、？Jc(10,8g)和HC1(C(HC!)=1mo1/1,5.3g)混合物中結(jié)晶分離產(chǎn)物外，用于制備該化合物的方法類似于對化合物Al所述的方法。起始原料(E)-3-(l-苯甲烷磺?；?lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物C2)(1.45g)、CH2C12(80ml)、TFA(8ml)。反應(yīng)條件室溫，2小時。產(chǎn)量0.660g，淺灰色晶體MS(TSP):289.9(M-H+，100%)^-NMR(DMS0-d6):5.00(s,2H);6.21(d，J-15.9Hz,1H);6.72(m,J產(chǎn)1.9Hz,J2=3.4Hz，1H);7.01(m，J=5.3Hz，1H);7.10(m,JN1.6Hz，2H);7.31(m，7.41(m，J產(chǎn)1.6Hz，J2=1.9Hz,J3=3.4Hz,J4=5.3Hz，J5=16.1Hz,4H);B2、(E)-3-[1-(聯(lián)笨-4-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-丙烯酸用于制備該化合物的方法類似于對化合物Al所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C3)(1.05g)、CH2C12(100ml)、TFA(10ml)。反應(yīng)條件室溫，21小時。產(chǎn)量0.710g,淺黃色固體MS(ESI):728.7(2畫a+,100%);354.1(MH+))H-NMR(DMSO-d6):6.29(d,J-16.0Hz，1H);6.81(m，J產(chǎn)1.2Hz,J2=1.8Hz,J產(chǎn)3.0Hz，1H);7.49(m，J產(chǎn)3Hz，J2=7.7Hz，J『16.0Hz,5H);7.75(m,J「1.3Hz，J2=1.8Hz，J3=7.7Hz，2H);7.85(s,1H);7.95(d，J=8.6Hz,2H);8.09(d，J-8.6Hz,2H);12.17(bs，可交換的，1H)B3、(E)-3-[1-(4-二甲基4^-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基卜丙烯酸用于制備該化合物的方法類似于對化合物Al所述的方法。起始原料:(E)-3-[l-(4-二甲基氨基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C4)(0.801g)、CH2C12(100ml)、TFA(10ml)。反應(yīng)條件室溫，16小時。產(chǎn)量0.550g，淺紅色固體MS(ESI):662.7(2顧a+,100%);321.0(MH+))H-NMR(DMSO-d6):2.98(s，6H);6.16(d,J=15.8Hz，1H);6.68(m,J=3.2Hz,1H);6.75(m,J=9.2Hz，2H);7.29(m，J=2.9Hz，1H);7.43(d,J=15.9Hz，1H);7.70(m，J=9.1Hz,3H);12.11(bs，可交換的，1H)B4、(E)-3-(H4-(([2-(lH-吲哚-2-基)-乙基]-曱基-絲)-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸將1.01g(E)-3-(l-[4-(([2-(lH-吲哚-2-基)-乙基]-曱基-氨基)-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C5)溶于100ml二氯甲烷并攪拌5分鐘。加入10mlTFA并攪拌該混合物19小時。在真空下蒸發(fā)溶液。向殘渣中加入甲苯(少量，以提純TFA鹽)并在真空下蒸發(fā)。產(chǎn)量1.32g,淺棕色固體B5、(E)-3-[l-(4-二甲基M甲基-^t?；?-lH-吡咯-基]-丙烯酸用于制備該化合物的方法類似于對化合物B4所述的方法。起始原料(E)-3-[l-(4-二甲基氨基曱基-苯磺?；?-lH-吡咯-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物C6)(2.13g),TFA(10ml);24小時。產(chǎn)量3.21g(含3TFA鹽)，淺棕色固體B6、(E)-3-[l-(4-氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺向1g化合物C7和50ml乙醇的混合物中加入0.57ml水合肼(80%)。將混合物回流2.5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾所得白色懸浮液。通過硅膠快速色譜法提純該濾液中的產(chǎn)物。B7、(E)-3-[1-(4-吡啶-4-基苯磺?；?-1&吡咯-3-基]-丙烯酸以化合物C8為原料，可以根據(jù)化合物Al獲得標(biāo)題化合物。B8、(E)-3-(l-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基卜丙烯酸以化合物C9為原料，可以根據(jù)化合物Al獲得標(biāo)題化合物。B9、(E)-3-[l-(4-吡啶-3-基苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸以化合物C10為原料，可以根據(jù)化合物Al獲得標(biāo)題化合物。B10、(E)-3-(1-(聯(lián)苯-3-磺?；?-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸以化合物CU為原料，可以根據(jù)化合物A1獲得標(biāo)題化合物。B11、(E)-3-(1-(5-吡咬-2-基,塞吩-2-磺?；?-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸以化合物C12為原料，可以根據(jù)化合物Al獲得標(biāo)題化合物。B12、(E)-3-(1-(4-吡唑-1-基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸以化合物C13為原料，可以根據(jù)化合物Al獲得標(biāo)題化合物。B13、(E)-3-(l-[4-(嗎啉-4-基-曱基)-^P黃?；鵠-lH-吡咯-3基卜丙烯酸以化合物C14為原料，可以根據(jù)化合物Al獲得標(biāo)題化合物。B14、(E)-3-(l-[4-(([2-(叔丁基-二甲基-曱硅烷氧基)-乙基]-[2-(l-吲哚-3-基)-乙基]-氨基}-甲基)-苯磺?；鵠-1^吡咯-3-基}-1^(四氫吡喃-2-基氧基)-丙烯酰胺在室溫下將(E)-3-(l-[4-(([2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-[2-(l-吲咮-3-基)-乙基]-氨基基)-甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸(化合物C5)(1.15g,1.16mmol)、(HOBtH20)(171mg，1.16mmol)和三乙胺(2ml)溶于DMF(100ml)在加入EDC.HC1(786mg，3.48mmol)后，將該混合物攪拌1.5小時。然后加入0-(四氫-2H-吡喃-2-基)-羥胺(136mg,1.16mmol)并攪拌17小時。蒸發(fā)并加入200ml水后，用乙酸乙酯萃取該混合物。在硫酸鈉上干燥該有機(jī)相。然后過濾并蒸發(fā)。通過使用二氯甲烷-甲醇洗脫劑的珪膠快速色語法提純該粗制品。C1、(E)-3-[1-(曱苯-4-磺酰基)-1-!^-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯在-30。C、氮氣下，將0.230g氫化鈉(60。/。)懸浮在6ml四氫呋喃中。向懸浮液中加入1.01g(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物Dl),緩慢升至室溫并攪拌30分鐘。然后再冷卻至-3(TC，加入1.19g對甲^t酰氯并攪拌2.5小時。緩慢加熱懸浮液至室溫，加入40毫升飽和氯化鈉溶液。用乙酸乙酯萃取該混合物。合并的有機(jī)相在硫酸鈉(Na2S04)上干燥。然后過濾，在真空下蒸發(fā)。通過硅膠快速色語法(使用9:1-1:1的己烷/乙酸乙酯梯度)提純該粗制品，得到1.60g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(ESI):347.6(MH+);291.9(MH+-C4H9，100%)^-NMR(DMSO-d6):1.43(s,9H);2.37(s,3H);6.21(d，J=15.9Hz，1H);6.74(m,J=3.1Hz，1H);7.40(m，J產(chǎn)15.9Hz，J2=12.7Hz,J3=3.2Hz，4H);7.82(m,J=12.6Hz，3H)C2、(E)-3-(1-苯甲基磺酰-1H-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯除了產(chǎn)物通過使用8:1至5:1己烷/乙酸乙酯梯度的硅膠快速色鐠法提純外，用于制備該化合物的方法類似于對化合物C1所述的方法。起始原料氫化鈉60%(0.240g)、(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(1.01g)、a-曱苯磺酰氯(1.19g)。反應(yīng)條件-30°C,30分鐘；-30°C，2.5小時。產(chǎn)量1.45g,淺黃色固體MS(TSP):346.3(M-H+,100%)iH-NMR(DMSO-d6):1.47(s，9H);5.00(s,2H);6.21(d，J=15.8Hz,1H);6.72(m,J產(chǎn)1.8Hz，J2=3.3Hz,1H);6.98(m,J-5.3Hz，1H);7.09(m,J尸2.1Hz，J尸7.8Hz,2H);7.31(m,J產(chǎn)1.9Hz，J2=3.5Hz,J3=5.4Hz，J4-7.7Hz,J5=15.7Hz,5H)C3、(E)-3-[l-(聯(lián)苯-4-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯除了產(chǎn)物通過使用7:1至1:1石油醚/二乙醚梯度的硅膠快速色譜法提純外，用于制備該化合物的方法類似于對化合物C1所述的方法。起始原料氫化鈉60%(0.207g)、(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)(0.531g)、4-聯(lián)苯磺酰氯(0.834g)。反應(yīng)條件-30。C，IO分鐘;曙30。C，30分鐘。產(chǎn)量1.05g,淺黃色固體MS(ESI):354.0(MH+-C4H9，100%)^-NMR(DMS0-d6):1.45(s,9H);6.26(d,J=15.9Hz,1H);6.80(m，J-1.71Hz,1H);7.47(m，J=15.7Hz，5H);7.72(m，J=1.8Hz，2H);7.87(m,1H);7.92(d,J=8.7Hz，2H);8.09(d，風(fēng)6Hz，2H)C4、(E)-3-[l-(4-二甲基g-^P黃?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯除了產(chǎn)物通過使用7:1至1:1石油醚/二乙醚梯度的硅膠快速色譜法提純外，用于制備該化合物的方法類似于對化合物C1所述的方法。起始原料氫化鈉60%(0.031g)、(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物Dl)(0.100g)、4-二甲基氨基-苯磺酰氯(0.145g)。反應(yīng)條件-30。C,45分鐘;-30。C,2.5小時。產(chǎn)量0.160g，淺紅色固體MS(ESI):376.8(MH+);321.0(MH^CjH^100%)!H-NMR(DMSO-d6):1.42(s,9H);3.00(s，6H);6.19(d,J-15.8Hz，1H);6.72(m,J=9.2Hz,3H);7.25(m，1H);7.37(d，J=15.8Hz，1H);7.69(m，J=9.1Hz，3H)C5、(￡)-3-(卜[4-(([2-(1^1-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-#^)-苯磺酰基)-1&吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯在室溫下將1.50g(E)-3-[l-(4-溴甲基-輛?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)溶于70ml乙醇。加入0.486ml三乙胺和696mgco-甲基色胺并攪拌21小時。然后在真空中蒸發(fā)溶液。通過硅膠快速色語法(使用5:1-2:1的己烷/乙酸乙酯梯度)提純該粗制品。產(chǎn)量1.08g，淺黃色固體C6、(E)-3-[l-(4-二曱基氨基曱基-^^?；?-lH-吡咯-基]-丙烯酸叔丁酯除了將產(chǎn)物在乙醇中結(jié)晶外，用于制備該混合物的方法類似于對化合物C5所述的方法。起始原料(￡)-3-[1-(4-溴甲基-苯磺?；?-11-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)(3.94g)、乙醇(150ml)，二曱胺(1.89g)。產(chǎn)量2.19g，淺黃色固體C7、(E)-3-(l-[4-(l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸以化合物D3為原料，用于該制備的方法類似于對化合物B4所迷的方法。通過用甲苯洗滌來提純標(biāo)題化合物。以(E)-3-[l-(4-溴-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁S旨(化合物D4)和合適的硼酸衍生物為原料，可以根據(jù)化合物C10制備C8和C9。C8、(E)-3-[l-(4-吡啶-4-基苯磺酰)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯C9、(E)-3-U-[4-(lH-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯C10、(E)-3-[1-(4-吡啶-3-基苯磺酰)-1H-吡咯-3-基].丙烯酸叔丁酯將0.18g(E)-3-[l-(4-淡-^^黃?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酉旨(化合物D4)和62mg3-吡咬硼酸溶于10mlDME。加入催化量的氯化(雙(三苯膦鈀(n))和0.6ml碳酸鈉水溶液，加熱回流混合物過夜。通過色鐠法分離標(biāo)題化合物。Cll、(E)-3-[H聯(lián)苯-3-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯以(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的3-聯(lián)苯磺酰氯為原料，與對化合物C1所述類似地獲得標(biāo)題化合物。C12、(E)-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯以(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的5-吡咬-2-基-噻吩-2-磺酰氯開始，與對化合物C1所述類似地獲得標(biāo)題化合物。C13、(E)-3-[l-(4-吡唑-l-基-苯磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯以(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D1)和已知的4-吡嗤-l-基-苯磺酰氯為原料，與對化合物C1所述類似地獲得標(biāo)題化合物。C14、(E)-3-(l-[4-(嗎啉-4-基-甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3基}-丙烯酸叔丁酯以化合物D2和嗎啉為原料，與對化合物C5所述類似地獲得標(biāo)題化合物。C15、(E)-3-(l-[4-(([2-(叔丁基-二甲基-曱硅烷氧基)-乙基]-[2-(l-吲哚-3-基)-乙基]-氨基基}-曱基)-糾?；鵠-111-吡咯-3-基}-丙烯酸將(E)-3-(3-[4-(([2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(lH-P引哚-3-基)-乙基]-氨基基)-甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物D5)溶于二氯曱烷(50ml)。然后加入TFA并攪拌該混合物26小時。在蒸發(fā)后，用甲苯洗滌殘渣。Dl、(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯在-30。C、氮氣下，將5.29g氫化鈉(60%)懸浮在100ml四氫呋喃中。向懸浮液中加入27，81g二膦酰基乙酸叔丁基酯，緩慢升至室溫并攪拌30分鐘。然后將混合物再次冷卻至-3(TC,加入5.24g1H-吡咯-3-曱醛(化合物E1),并在-30。C下攪拌30分鐘。緩慢加熱懸浮液至室溫，加入200ml氨水溶液。然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相在Na2S04上干燥，過濾，在真空下蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法(使用2:1-1:1的正己烷/乙酸乙酯梯度)提純該粗制品，得到9.68g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(EI):193.1(M+);137.1(M+-C4H8，100%)'H-NMR(DMS0-d6):1.45(s,9H);5.96(d，J=15.7Hz，1H);6.40(m，1H);6.78(m，1H);7.19(m,1H);7.47(d，J=15.7Hz，1H);11.11(bs，可交換的，1H)D2、(E)-3-[l-(4-溴甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯在-30。C、氮氣下，將4.25g氬化鈉(60%濃度)懸浮在300mlTHF中。向懸浮液中加入9.78g(E)-3-(lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯(化合物Dl)，在55分鐘內(nèi)緩慢升至室溫。然后再次冷卻至-30'C,加入13.98g4-(溴曱基)-苯磺酰氯，并攪拌45分鐘。然后緩慢升至室溫并攪拌2小時。冷卻至0-5。C后，加入水。然后用乙酸乙酯萃取混合物，并在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。在真空下蒸發(fā)該有機(jī)相。通過硅膠快速色語法(使用9:1-7:1的己烷/乙酸乙酯梯度)提純該粗制品。產(chǎn)量17.21g，淺黃色固體。D3、(E)-3-(l-[4-(l,3-二氧代-l，3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基卜丙烯酸叔丁酯將10g(E)-3-[l-(4-溴甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D2)溶于丙酮，加入6.5g鄰苯二甲酰亞胺鉀，攪拌該混合物17.5小時。過濾懸浮液，通過結(jié)晶提純產(chǎn)物。D4、(E)-3-[1-(4-溴-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基卜丙烯酸叔丁酯以化合物Dl和4-溴-苯磺酰氯為原料，與對化合物D2所述類似地獲得標(biāo)題化合物。D5、(E)-3-(3-[4-(([2-(叔丁基-二甲基-曱硅烷氧基)-乙基]-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-氨基)-甲基)-苯磺?；鵠-lH-吡咯-3-基)-丙烯酸叔丁酯將[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(lH-吲哚-3-基)-乙基]-胺(化合物E2)(830mg,2.60mmol)溶于乙醇(200ml)。加入(E)-3-[l-(4-溴甲基-笨磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯(化合物D4)(1.01g,2.37mmol),攪拌該混合物43小時，蒸發(fā)。殘渣通過使用石油醚-乙醚洗脫劑的硅膠快速色傳法提純。D6、(E)-3-[l-(3-淡-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-丙烯酸叔丁酯以化合物Dl和3-溴-苯磺酰氯為原料，與對化合物D4所述類似地獲得標(biāo)題化合物。El、1H-吡咯-3-曱醛將4.70g二甲基-(lH-吡咯-3-基亞甲基)-氯化銨(化合物Fl)溶于500ml5.0。/。氫氧化鈉溶液，并在室溫下攪拌4小時。然后用CH2Ch徹底萃取反應(yīng)混合物。合并的有機(jī)相在Na2SCU上千燥。然后將其過濾，在真空下蒸發(fā)。通過使用石油醚/二乙醚1:1洗脫劑的硅膠快速色譜法提純該粗制品，得到3.01g淺黃色固體的標(biāo)題化合物。MS(EI):95.1(ivT,100%)H-NMR(DMSO-d6):6.42(dd，J產(chǎn)1.5Hz,J2=6.5Hz，1H);6.90(m，1H);7.69(dd，J!-1.5Hz，J2=6.4Hz,1H);9.68(s，1H);11.59(bs，可交換的，1H)E2、[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-[2-(lH-吲哚-3基)-乙基]-氨基將色胺(3.34g，20.85mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛(2.44g，13.99mmol)在二氯甲烷(200ml)中溶解IO分鐘。冷卻混合物至0。C，加入三乙酰氧硼氫化納(5,38g,25.38mmol)。將混合物緩慢升至室溫，并攪拌18小時。然后加入水，用二氯曱烷萃取混合物。將有機(jī)相在硫酸鈉上干燥、過濾并蒸發(fā)。通過使用二氯曱烷-甲醇洗脫劑的硅膠快速色鐠法提純該粗制品。Fl、二曱基-(lH-吡咯-3-基亞甲基)-氯化銨在0-5。C下，在氮氣下將10.60g(氯亞曱基)二甲基氯化銨和6.25gN-(三異丙基曱硅烷基)-吡咯懸浮在200mlCH2C12中。將混合物升至60°C,攪拌30分鐘。然后冷卻混合物至室溫。過濾懸浮液并用乙醚洗滌，得到5.67g灰色固體的標(biāo)題化合物。MS(ESI):123.3(MH+,脂％)'H-NMR(DMS0-d6):3.55(s,3H);3.63(s,3H);6.82(m，J產(chǎn)1.4Hz，J2=1.5Hz,J3=J4=4.8Hz，1H);7.22(dd，Ji-4.7Hz,J2=4.9Hz,1H);8.00(dd,J產(chǎn)1.6Hz,J2=1.7Hz，1H);8.78(s，1H);12.94(bs，可交換的，1H)x-射線粉末衍射(XRPD):本文給出的XRPD(x-射線粉末衍射)測量在透射，Cu-Kalpha，U-40kV，I-30mA中進(jìn)行。表A:包含下列峰的多晶型物A的XRPD圖(相對強(qiáng)度>10)<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表B:包含下列峰的多晶型物B的XRPD圖(相對強(qiáng)度〉10)<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>差示掃描量熱法(DSC):在30-28(TC的溫度范圍內(nèi)在TAinstruments的動態(tài)差示掃描量熱4義(DSCQ1000,采集軟件QSeriesExploreAdvantageforQ-SeriesVersion2.1.0.240ThermalAdvantagerelease4.1.0，分析軟件UniversalAnalysis2000forWindows2000/XPv.4.0C)上，用干氮氣作為吹掃氣體(50毫升/分鐘)并在10K/min的加熱速率下，進(jìn)行被研究的批料的DSC掃描。在進(jìn)行DSC樣品掃描之前，進(jìn)行T4P校準(zhǔn)(基線、細(xì)胞常數(shù)、開始斜率、cp常數(shù)、銦熔點溫度校準(zhǔn))。對于DSC測量，將1.5至2.5毫克的樣品量精確稱入沒有小孔的標(biāo)準(zhǔn)鋁DSC盤中(TAinstruments,Part900779.901，Til128)并且非氣密密封。表C:含大約0.9當(dāng)量HC1的多晶型物A<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的化合物通過抑制組蛋白脫乙?；傅幕钚院凸δ芏哂兄匾乃幚硇阅?。組蛋白脫乙?；?HDAC)是指一種對底物蛋白質(zhì)內(nèi)部的賴氨酸殘基的e-乙?；哂谢钚缘拿浮DAC底物是組蛋白H2A、H2B、H3或H4蛋白質(zhì)及其異型(isoform),但是存在不同于組蛋白的底物蛋白質(zhì)，例如但不限于，熱休克蛋白90(Hsp90)、微管蛋白(tubulin)或腫瘤抑制劑蛋白p53。e-乙?；纬少嚢彼醫(yī)々游離氨基。"'々'工通過本發(fā)明的化合物抑制組蛋白脫乙酰基酶是指抑制一種或多種HDAC同工酶(isoenzyme)的活性和功能，特別是選自迄今已知的組蛋白脫乙?；傅耐っ?，即HDAC1、2、3和8(I類)和HDAC4，5,6,7，10(II類)、HDAC11以及NAD+依賴性的III類(Sir2同系物)。在一些優(yōu)選實施方案中，這種抑制至少為約50%,更優(yōu)選為至少75%,再更優(yōu)選為卯％以上。優(yōu)選地，這種抑制特異性地針對特定的組蛋白脫乙酰基酶類(例如HDACI類酶)，即選擇最高病理生理學(xué)相關(guān)性的同工酶(例如HDAC1，2,3酶)或單一同工酶(例如HDAC1酶)。術(shù)語"組蛋白脫乙?；敢种苿?用于鑒別能與組蛋白脫乙?；赶嗷プ饔貌⒁种破浠钚?特別是其酶活性)的化合物。在本文中"頭基團(tuán)"定義了組蛋白脫乙?；敢种苿﹥?nèi)部的負(fù)責(zé)與酶的活性部位，例如Zi^+離子相互作用的殘基。在各種形式和來源的酶活性的生化試驗中測定了對組蛋白脫乙酰基酶的抑制。使用的HDAC活性來源于核子或細(xì)胞提取物，或通過在大腸桿菌、昆蟲細(xì)胞或者哺乳動物細(xì)胞中異源表達(dá)指定的HDAC同工酶來獲得。由于HDAC同工酶在多蛋白復(fù)合物中是活性的并形成均二聚體和雜二聚體，優(yōu)選來自人類癌細(xì)胞，例如人類宮頸癌細(xì)胞系HeLa的核提取物。這些核提取物包含I類和II類酶，但是富含I類酶。為了表達(dá)重組HDAC同工酶，優(yōu)選哺乳動物表達(dá)體系，如HEK293細(xì)胞。該HDAC同工酶初L表達(dá)為具有親合性標(biāo)簽例如FLAG表位(epitope)的融合蛋白。通過親和色譜法將標(biāo)記的蛋白質(zhì)單獨或以與內(nèi)源性蛋白質(zhì)(例如其他HDAC同工酶和共活化劑/平臺蛋白質(zhì))的復(fù)合物形式提純出來。該生化試驗已被充分描述并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。使用組蛋白、源于組蛋白或其他HDAC底物的肽、以及乙?；馁嚢彼崮M物(mimetics)作為底物。一種優(yōu)選的混雜的HDAC底物是與熒光團(tuán)7-氨基甲基香豆素(AMC)偶聯(lián)的三肽Ac-NH-GGK(Ac)。酶活性，引起底物蛋白質(zhì)的過乙酰基化的用途和作為功能,后果，例如誘l"或阻遏基因表達(dá)、誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解、細(xì)胞周期停滯、誘導(dǎo)分化和/或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的細(xì)胞活性是指與組蛋白脫乙?；敢种朴嘘P(guān)的任何細(xì)胞作用，特別是蛋白質(zhì)的過乙?；?、轉(zhuǎn)錄抑制和活化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、分化和/或細(xì)胞毒性(cyctoxicity)。術(shù)語"誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡"和類似術(shù)語用于鑒別一種化合物，其在與該化合物接觸的細(xì)胞內(nèi)執(zhí)行程序性的細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡是指在接觸的細(xì)胞內(nèi)部的復(fù)雜的生化事件，例如半胱氨酸(cystein)特異性蛋白酶類("胱冬酶(caspases)")的活化和染色質(zhì)的片段化(fragmentation)。在與該化合物接觸的細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)不必伴隨著細(xì)胞增殖或細(xì)胞分化的抑制。優(yōu)選地，增殖的抑制、分化的誘導(dǎo)和/或細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)對于具有異常細(xì)胞生長的細(xì)胞是特異性的。"細(xì)胞毒性"一般是指在哺乳動物細(xì)胞(特別是人類癌細(xì)胞)中在體外使增殖停滯和/或誘導(dǎo)凋亡性的細(xì)胞死亡。"誘導(dǎo)分化"被定義為一種細(xì)胞重新編程的過程，其導(dǎo)致在GO內(nèi)可逆或不可逆的細(xì)胞周期停滯，以及某些專門化的正常細(xì)胞類型或組織的典型基因亞組的重復(fù)表達(dá)(例如在乳腺癌細(xì)胞中的乳脂蛋白質(zhì)和脂肪的重復(fù)表達(dá))。用于定量細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡或分化的試驗是專家和現(xiàn)有技術(shù)中公知的。例如使用AlamarBlue/Resazurin試馬^(O'Brian等人EurjBiochem267，5421-5426,2000)量化與細(xì)胞增殖相關(guān)的代謝活動，并通過使用細(xì)胞死亡檢測ELISA(由Roche出售)測量染色質(zhì)片段化來量化細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。用于測定HDAC底物過乙?；?hyperacetylation)的細(xì)胞試驗的實例是通過蛋白質(zhì)印跡法(Westernblotting)——使用各自的響應(yīng)啟動子(promoter)和啟動子元件(例如作為響應(yīng)元件的p21啟動子或spl位點)的報道基因試驗——使用專門的抗體測量核心組蛋白的乙?；?，或最后使用核心組蛋白的乙?；禺愋钥贵w通過圖像分析給出。本發(fā)明的化合物由于其HDAC抑制活性、抗增殖活性和/或細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性而可用于商業(yè)應(yīng)用，其可能有助于對響應(yīng)它的疾病的治療，例如本文提到的任何疾病。本發(fā)明還涉及通過以有效量的本發(fā)明化合物對需要該治療的哺乳動物，特別是人類給藥來抑制、治療、改善或預(yù)防細(xì)胞瘤形成(celluarneoplasia)的方法。"瘤形成"被定義為顯示異常細(xì)胞增殖和/或存活和/或分化阻斷的細(xì)胞。術(shù)語瘤形成包括"良性瘤形成"，其由細(xì)胞的超增殖所描述，它不能在活體內(nèi)形成攻擊性的、轉(zhuǎn)移性的腫瘤，相比之下，"惡性瘤形成"由具有多發(fā)性的細(xì)胞和生化反常的細(xì)胞所描述，它能夠形成全身疾病，例如在遠(yuǎn)距離的器官之間形成瘤轉(zhuǎn)移。本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療惡性瘤形成(也稱為癌癥)，其特征在于腫瘤細(xì)胞最終轉(zhuǎn)移到不同的器官或組織。用本發(fā)明的N-磺酰基吡咯衍生物治療的惡性瘤形成的實例包括實體瘤和血液瘤。實體瘤的例子有乳房、膀胱、骨骼、大腦、中心和末梢神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、內(nèi)分泌腺(例如甲狀腺和腎上腺皮質(zhì))、食道、子宮內(nèi)膜、生殖細(xì)胞、頭和頸、腎、肝臟、肺、喉和下煙部、間皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、腎臟、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道和外陰的腫瘤。惡性瘤形成包括遺傳的癌癥，例如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RetinoblaStoma)和腎母細(xì)胞瘤(Wilmstumor)。此外，惡性瘤形成還包括在所述器官中的原發(fā)瘤和相應(yīng)的在遠(yuǎn)距離器官中的繼發(fā)瘤("瘤轉(zhuǎn)移，，)。血液瘤的例子有攻擊性的和緩慢進(jìn)展形式的白血病和淋巴瘤，即，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinsdiseases),慢性和急性的骨髓性白血病(CML/AML)、急性淋巴性白血病(ALL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkinsdiseases)、多發(fā)性骨髓瘤和T-細(xì)胞淋巴瘤。還包括脊髓發(fā)育異常綜合征(myelodysplasticsyndrome)、漿細(xì)胞瘤形成、瘤外綜合征(paraneoplasticsyndromes)、不知初發(fā)位置的癌癥和艾滋病相關(guān)性惡性腫瘤。要指出的是，癌癥疾病以及惡性瘤形成不一定要求在遠(yuǎn)距離器官中形成轉(zhuǎn)移。某些腫瘤通過其侵襲性(aggressive)生長性質(zhì)對原發(fā)器官本身造成破壞性影響。這些可以導(dǎo)致組織和器官結(jié)構(gòu)的破壞，最終使指定的器官功能失效。贅生性細(xì)胞增殖也可能影響正常細(xì)胞行為和器官功能。瘤或瘤轉(zhuǎn)移引起例如新血管的形成(一種被描述為新血管化的過程)。本發(fā)明的化合物可在商業(yè)上用于治療由良性或贅生性細(xì)胞增殖引起的病理生理學(xué)相關(guān)的過程，例如但不限于由血管內(nèi)皮細(xì)胞的非生理性增殖引起的新血管化?？顾幮詫τ跇?biāo)準(zhǔn)癌癥治療學(xué)的頻繁失效尤其重要。該抗藥性起因于各種細(xì)胞和分子機(jī)制，例如藥物流出泵的過分表達(dá)、通過染色體易位形成的細(xì)胞耙蛋白質(zhì)或融合蛋白質(zhì)內(nèi)的突變。本發(fā)明的化合物的商業(yè)應(yīng)用不限于病人的第一路線治療。具有耐癌癥化療或耙特異性抗癌藥物的病人也可以經(jīng)受這些化合物的治療，例如用于第二或第三路線治療周期。一個突出的實例是帶有PML-RARoc融合蛋白質(zhì)、對采用類視黃醇的標(biāo)準(zhǔn)治療有抗性的急性前髓細(xì)胞性白血病(promyelocyticleukemia)病人?？梢酝ㄟ^使用HDAC抑制性藥物，例如本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療而使這些病人對類視黃醇再敏化。本發(fā)明還提供了一種治療患有不同于細(xì)胞瘤形成的對組蛋白脫乙?；敢种苿┲委熋舾械募膊〉牟溉閯游?尤其是人類)的方法，包括向所述哺乳動物施用藥理活性的、治療有效和可耐受量的本發(fā)明的化合物。這些非惡性疾病包括(i)關(guān)節(jié)病和骨病理學(xué)癥狀或疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthrtis)、痛風(fēng)(gout)、多關(guān)節(jié)炎(polyarthritis)和銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriaticarthrtis)。(ii)自身免疫性疾病(autoimmunediseases),例如全身性紅斑狼瘙(systemiclupuserythematosus)和移植排異(transplantrejection),(iii)過度增殖疾病(hyperproliferativediseases),例如平滑月幾細(xì)胞增殖(smoothmusclecellproliferation)，包括血管增殖紊亂(vascularproliferativedisorders)、動脈粥樣硬化(atheroselerosis)和再狹窄(restenosis),(iv)急性和慢性炎癥性癥狀或疾病和皮膚癥狀，例如潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis)、Chrons疾病、過敏性鼻炎(allergicrhinitis)、過敏性皮炎(allergicdermatitis)、嚢性纖維化(cysticfibrosis)、慢性支氣管炎(chronicobstructivebronchitis)和哞喘(asthma),(v)子宮內(nèi)膜異位(endometriosis)、子宮纖維化(uterinefibroids)、子宮內(nèi)月莫增生(endometrialhyperplasia)和良性前列腺增生(benignprostatehyperplasia),(vi)心臟功能異常(cardiacdysfunction),(vii)4中制免疫4卬制癥狀(inhibitingimmunosuppressiveconditions),如艾滋病感染，(viii)神經(jīng)病理學(xué)失調(diào)癥(neuropathologicaldisorders),如帕金森病(Parkinsondisease)、阿耳茨海默氏病(Alzheimerdisease)或聚谷氨酰胺相關(guān)小生失i周癥(polyglutaminerelateddisorders),(ix)通過加強(qiáng)內(nèi)源性基因表達(dá)和增強(qiáng)基因治療中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)來進(jìn)行治療的病理學(xué)癥狀。本發(fā)明的化合物可以在商業(yè)上用于治療、預(yù)防或改善本文所述的良性或惡性疾病，例如(過度)增殖疾病和/或響應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的失調(diào)癥和/或響應(yīng)細(xì)胞分化的失調(diào)癥，例如良性或惡性瘤形成，特別是癌癥，例如上述任何癌癥。就本文提到的它們的性質(zhì)、功能和用途而言，本發(fā)明的化合物預(yù)計以與其相關(guān)的有價值和理想的效果為特征，例如以低毒性、通常優(yōu)異的生物利用率(例如良好的腸吸收)、優(yōu)異的治療范圍、不存在明顯副作用和/或與它們的治療和制藥適用性有關(guān)的其它有益效果為特征。本發(fā)明的結(jié)晶化合物，例如本發(fā)明的結(jié)晶鹽，特別是在這些化合物是特定晶形(多晶型物)時，預(yù)計具有與任何非晶形不同的理想的物理化學(xué)性質(zhì)，且這類性質(zhì)可能有益地影響化學(xué)和固體穩(wěn)定性以及在工業(yè)規(guī)^莫上的化學(xué)和藥物加工、配制和機(jī)械操作。因此，這些結(jié)晶化合物可能特別適合制造商業(yè)上可行的和可藥用的藥物組合物或劑型。本發(fā)明提供了結(jié)晶形式的本發(fā)明的化合物。此外，本發(fā)明提供了以純凈或基本純凈形式分離的本發(fā)明的化合物，包括它們的結(jié)晶形式，例如通過現(xiàn)有技術(shù)已知方法測定的純度大于約50wt%，更精確約60wt。/。，更精確約70wt。/。，更精確約80wt。/。，更精確約90wt。/。，更精確約95wty。，更精確約97wt。/。，更精確約99wt0/0。此外，本發(fā)明提供了基本純凈形式的本發(fā)明的結(jié)晶化合物，例如通過已知方法，如通過XRPD測定的純度大于約50wt%,更精確約60wt0/0，更精確約70wtQ/。，更精確約80wt。/。，更精確約90wt。/。，更精確約95wt%，更精確約97wt。/。，更精確約99wt。/"在這方面，本發(fā)明提供了基本不含非晶材料的本發(fā)明的結(jié)晶化合物，包括其特定結(jié)晶多晶型物，例如，通過已知方法，例如通過XRPD測得的少于約50%，更精確約40wt。/()，更精確約30wt。/c)，更精確約20wt。/。，更精確約10wt。/。，更精確約5wt%,更精確約3wt。/c,更精確約1wt。/。是各自化合物的非晶形式。此外，本發(fā)明提供了基本純凈形式的本發(fā)明的化合物的特定結(jié)晶多晶型物，例如通過已知方法，如通過XRPD測定的純度大于約60wt。/()，更精確約70wt%,更精確約80wt%,更精確約90wt%，更精確約95wt%,更精確約97wt%，更精確約99wt%。此外，本發(fā)明提供了基本純凈形式的本發(fā)明的化合物的特定結(jié)晶多晶型物，例如，通過已知方法，例如通過XRPD測得的少于約40wtn/。，更精確約30wt%，更精確約20wt%,更精確約10wt%，更精確約5wt%，更精確約3wt%，更精確約1wt。/。不是所述多晶型物。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了基本不含其它結(jié)晶形式的本發(fā)明的化合物的特定結(jié)晶多晶型物。此外，本發(fā)明提供了可藥用形式的本發(fā)明的化合物，包括它們的結(jié)晶形式。此外，本發(fā)明提供了能夠研磨的可藥用形式或磨碎形式的本發(fā)明的化合物，包括它們的結(jié)晶形式。此外，本發(fā)明提供了固體可藥用形式，特別是固體口服劑型，例如片劑和膠嚢形式的本發(fā)明的化合物，包括它們的結(jié)晶形式。本發(fā)明還包括治療患有上述癥狀(conditions)、病疾(illness)、失調(diào)癥(disorder)或疾病(disease)之一的哺乳動物(包括人類)的方法。該方法的特征在于向需要這種治療的患者施用藥理活性的治療有效和可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物，其通過抑制組蛋白脫乙?；负鸵话銇碚f通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的乙?；瘉戆l(fā)揮作用，引起多種細(xì)胞作用，特別是誘導(dǎo)和抑制基因表達(dá)，使細(xì)胞增殖停滯、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和/或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。本發(fā)明還包括用于治療患病的哺乳動物(包括人類)中的對組蛋白脫乙?；傅囊种朴许憫?yīng)或敏感的疾病和/或失調(diào)癥，特別是上述疾病，例如細(xì)胞瘤形成或不同于上述細(xì)胞瘤形成的疾病的方法，其包括向需要這種治療的所述哺乳動物施用藥理活性的治療有效和可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還包括可用于在活體內(nèi)調(diào)節(jié)上述疾病，特別是癌癥中的蛋白質(zhì)乙?；?、基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和/或細(xì)胞凋亡的治療方法，包括向需要這種治療的患者施用藥理活性的治療有效和可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物，其通過抑制組蛋白脫乙?；竵戆l(fā)揮作用。源性啟動子活性的方法?！?''。L-、本發(fā)明還包括治療患病的哺乳動物(包括人類)的疾病，特別是上述疾病的方法，包括向需要治療的所述哺乳動物施用治療有效和可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物，任選與一種或多種其它治療劑，如下文提及的那些，同時、連續(xù)地(s叫uentially)或分別地(separately)給藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療和/或預(yù)防本文提到的疾病、失調(diào)癥、病疾和/或癥狀。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組癥，特別是上述疾病，例如細(xì)胞瘤形成或不同于上述細(xì)另包瘤形成的疾病?；钚缘乃幬锝M合物的用途。、、'工本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備用于抑制或治療細(xì)胞瘤形成，例如良性或惡性胂瘤形成，例如癌癥的藥物組合物的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物可用于治療、預(yù)防或改善響應(yīng)異常細(xì)胞生長的停滯的疾病，例如良性或惡性(過度)增殖疾病，例如任何上述疾病，特別是癌癥，例如任何上述癌癥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物可用于治療、預(yù)防或改善響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如本文提到的任何疾病，特別是癌癥，例如上述任何癌癥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物可用于治療、預(yù)防或改善響應(yīng)分化誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如本文提到的任何疾病，特別是癌癥，例如上述任何癌癥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物可用于治療、預(yù)防或改善良性或惡性瘤形成，特別是癌癥，例如上述任何癌癥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療不同于細(xì)胞瘤形成并對組蛋白脫乙?；敢种苿┲委熋舾械募膊?，例如前面提到的非惡性疾病。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于在響應(yīng)所述抑制或其功能后果的疾病治療中抑制組蛋白脫乙?；傅幕钚浴１景l(fā)明還涉及用于在哺乳動物(特別是人類患者)中治療、預(yù)防或改善本文提到的疾病、失調(diào)癥、病癥和/或狀況的方法，其包括向需要治療的所述哺乳動物施用藥理活性的、治療有效和可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防疾病，特別是所提到的疾病的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用栽體或稀釋劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用助劑和/或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明的化合物和可藥用稀釋劑、賦形劑和/或栽體的組合，例如用于治療、預(yù)防或改善良性或惡性(過度)增殖疾病和/或響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如良性或惡性瘤形成，例如癌癥，例如上文所述的任，<可癌癥。本發(fā)明還涉及具有組蛋白脫乙酰基酶抑制活性的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及具有細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及具有抗增殖活性的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及具有細(xì)胞分化誘導(dǎo)活性的本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明化合物和可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物在用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥品，例如商業(yè)包裝的制造中的用途。另夕卜，本發(fā)明涉及一種包含包裝材料和容納在所述包裝材料內(nèi)的藥劑的制品，其中該藥劑治療有效地抑制組蛋白脫乙?；傅挠绊?，改善組蛋白脫乙?；刚{(diào)節(jié)的失調(diào)癥的癥狀，且其中所述包裝材料包含指明該藥劑可用于預(yù)防或治療組蛋白脫乙?；刚{(diào)節(jié)的失調(diào)癥的標(biāo)簽或包裝插入物，其中所述藥劑包含一種或多種本發(fā)明的化合物。該包裝材料、標(biāo)簽和包裝插入物相同或類似于具有相關(guān)用途的藥品的標(biāo)準(zhǔn)包裝材料、標(biāo)簽和包裝插入物。本發(fā)明的藥物組合物通過本身已知的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備的。作為藥物組合物，本發(fā)明的化合物(-活性化合物)要么直接使用或者優(yōu)選與合適的制藥助劑和/或賦性劑組合使用，例如以片劑、包衣的片劑、膠嚢(capsule)、小膠嚢(caplet)、栓劑、貼劑(例如TTS)、乳劑、懸浮液、凝膠劑或溶液的形式使用，活性化合物含量有利地為0丄95%,且其中，通過合適地選擇助劑和/或賦形劑，可以實現(xiàn)恰好適合改活性化合物和/或適合所需作用啟動的藥物給藥形式(例如緩釋劑型或腸溶劑型)。本領(lǐng)域技術(shù)人員，由于其專業(yè)知識，熟知適合所需藥物配方、制劑或組成的助劑、運載體(vehicle)、賦形劑、稀釋劑、栽體(carrier)或輔助刑。除了溶劑之外，還可使用凝膠形成劑、油骨基質(zhì)及其它活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、配位劑或滲透促進(jìn)劑。根據(jù)要治療或預(yù)防的具體疾病，其它通常給藥以治療或預(yù)防該疾病的治療活性藥劑也可以任選與本發(fā)明的化合物一起共同給藥。如本文中使用的，通常給藥以治療或預(yù)防具體疾病的其他藥劑已知適合于需治療的疾病。例如，本發(fā)明的化合物可以與用于治療上述疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療劑或者放射(mdiation)結(jié)合。在一個具體實施方案中，本發(fā)明的化合物可與一種或多種已知抗癌劑，例如與一種或多種已知化療劑和/或把特異性的抗癌劑，例如與一種或多種下述那些，和/或與放射結(jié)合。已知的常用于聯(lián)合治療的化療抗癌劑的實例包括，但不限于(i)烷基化/氨基甲酰化試劑，例如環(huán)磷酰銨(Cyclophosphamid)(愛得星(Endoxan))、異環(huán)磷酰胺(ifosfamid)(Holoxan)、噻替派(Thiotepa)(ThiotehpaLederle)、苯丙氨酸氮芥(Melphalan)(Alkeran)、或氯乙基亞硝基脲(chloroethylnitrosourea)(BC而)；"i)柏衍生物，例如順-柏(PlatinexBMS)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、賽特輛(satraplatin)或卡柏(carboplatin)(CabroplatsBMS);(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，例如長春花堿(vincaalkaloid)(長春新堿(vincristine)、長春花堿(vinblastine)、長春花(vinorelbine))、紫杉烷類(taxanes)例如紫杉醇(Paclitaxel)(Taxol)、多烯紫杉醇(Docetaxel)(多西他賽⑧)和類似物以及新制劑和其共軛物；埃博霉素(epothilones),例如埃博霉素B(Patupilone)、氮雜埃坡霉素(Azaepothilone)(Ixabepilone)或ZK-EPO、完全合成的埃博霉素B類似物；(iv)局部異構(gòu)酶抑制劑，例如蒽環(huán)類藥(anthmcyclines)(如阿霉素(Doxorubicin)/Adriblastin)、表鬼臼月旨素(epipodophyllotoxines)(長口依托泊苷(Etoposide)/凡畢復(fù)(Etop叩hos))和喜樹堿(camptothedn)和喜樹堿類似物(如伊立替康(Irinotecan)/Camptosar或托泊替康(Topotecan)/和美新(Hycamtin));(v)嘧啶拮抗劑，例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、卡培他濱(Capecitabine)(希羅達(dá)(Xeloda))、阿拉伯糖胞嘧啶(Arabmosylcytosine)/胞嘧啶阿拉伯糖普(Cytarabin)(愛力生(Alexan)⑧)或吉西他濱(Gemcitabine)(健擇(Gemzar));(vi)嘌呤拮抗劑，例如6-巰基噪呤(6-mercaptopurine)(Puri-Nethol)、6-硫《烏嘌呤(6-thioguanine)或氟達(dá)拉濱(fludarabine)(福達(dá)華(Fludara)⑧)；和最后(vii)葉酸拮抗劑，例如氨曱蝶呤(methotrexate)(Farmitrexat)或premetrexed(Alimta)。用于試驗或標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療的靶特異性抗癌藥物類型的實例包括，但不限于(i)激酶抑制劑，例如伊馬替尼(Imatinib)(格列衛(wèi)(Glivec))、ZD-1839/吉非替尼(Gefitinib)(Iressa)、Bay43畫9006(索拉非尼(Sorafenib)，Nexavar)、SU11248/舒尼替尼(Sunitinib)(Sutent)或OSI-774/埃羅替尼(Erlotinib)(它賽瓦(Tarceva));達(dá)沙替尼(Dasatinib)(Sprycel)、拉帕替尼(Lapatinib)(Tykerb),或也見下文，瓦他拉尼(Vatalanib)、凡德他尼(Vandetanib)(Zactima)或Pazopanib;(ii)蛋白酶體抑制劑，例如PS-341/Bortezumib(萬珂(Velcade));(iii)熱休克蛋白90抑制劑,例如17-烯丙基氨基格爾德霉素(17-allylaminogeldanamycin)(17-AAG);(iv)血管靶向試劑(VTAs)，例如康布瑞塔卡汀(combretastatin)A4磷酸酯或AVE8062/AC7700,和抗血管形成(anti-angiogenic)藥物，例如VEGF抗體，例如貝伐單抗(Bevacizumab)(阿瓦斯丁(Avastin)⑧)或KDR酪氨酸激酶抑制劑，如PTK787/ZK222584(Vatalanib)或凡德他尼(Vandetanib)(Zactima)或Pazopanib;(v)單克隆抗體，例如曲妥珠單抗(Trastuzumab)(賀癌平(Herceptin))或利妥昔單抗(Rituximab)(美羅華(MabThera)/Rituxan)、或阿來組單抗(Alemtuzumab)(Campath)或托西莫單抗(Tositumomab)(Bexxar)或C225/西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux)或阿瓦斯丁(Avastin)(見上文)或帕尼單抗(Panitumumab)、以及單克隆抗體的突變株和共軛物，例如，吉妥單抗(Gemtuzumabozogamicin)(Mylotarg)或替《尹莫單才元(Ibritumomabtiuxetan)(Zevalin)和抗體片段；(Vi)低聚核苷酸基治療，如G-3139/Oblimersen(Genasense);(vii)Toll樣受體/TLR9激動劑，如Promune,TLR7激動劑，如咪喹莫特(Imiquimod)(Aldara)或艾托立賓(Isatoribine)及其類似物，或TLR7/8激動劑，如雷西莫特(Resiquimod)以及免疫激勵(immunostimulatory)RNA，如TLR7/8激動劑;(viii)蛋白酶抑制劑;(ix)激素療法，例如抗雌激素(例如他莫昔芬(Tamoxifen)或雷洛昔芬(Raloxifen))、抗雄激素(例如氟他胺Flutamide或康士得Casodex)、LHRH類似物(例如亮丙瑞林Le叩rolide、戈舍瑞林Goserelin或曲普瑞林Triptorelin)和芳香酶抑制劑。其他可用于聯(lián)合治療的已知靶向特異性抗癌劑包括爭光霉素(bleomycin);類視黃醇，例如全反式(all-trans)視黃酸(ATRA);DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如2-脫氧胞苷(deoxycytidine)衍生地西他濱(Decitabine)(Docagen)和5-氮雜胞普(Azacytidine);阿拉諾新(alanosine);細(xì)胞活素(cytokines)，例如干擾白細(xì)胞素-2(interleukin-2);干擾素(interferons),例如干擾素2oc或干擾素-y;死亡受體激動劑(deathreceptoragonists),例如TRAIL;DR4/5竟?fàn)?agonistic)抗體；FasL和TNF-R激動劑(例如TRAIL受體激動劑，例如mapatumumab或來沙木單抗(lexatumumab));和最后，與本發(fā)明的化合物不同的組蛋白脫乙酰基酶抑制劑，例如SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、縮酚酸肽(Depsipeptide)/FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、丙戊酸(VPA)和丁酸鹽。作為本文提到的聯(lián)合治療中與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的示例性抗癌劑，可以提到下列任何藥物，包括但不限于5FU(5FU)、放線菌素D(actinomycinD)、阿巴瑞克(ABARELIX)、阿昔單抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿達(dá)帕林(ADAPALENE)、阿侖單抗(ALEMTUZUMAB)、六甲蜜胺(ALTRETAMINE)、氨基苯乙哌咬酮(AMINOGLUTETHIMIDE)、氨普立糖(AMIPRILOSE)、氨柔比星(AMRUBICIN)、阿納曲唑(ANASTROZOLE)、環(huán)胞苷(ANCITABINE)、青蒿素(ARTEMISININ)、咪唑硫噪呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔單抗(BASILIXIMAB)、苯達(dá)莫司汀(BENDAMUSTINE)、貝伐單抗(BEVACIZUMAB)、BEXXAR、BICALUTAMIDE、爭光霉素(BLEOMYCIN)、硼替佐米(BORTEZOMIB)、溴苷(BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、CAMPATH、卡培他濱(CAPECITABINE)、卡鉑(CARBOPLATIN)、卡巴醌(CARBOQUONE)、亞硝脲氮芥(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥(CHLORAMBUCIL)、氮齊(CHLOR廳THINE)、順氯氨鉑(CISPLATIN)、克拉屈濱(CLADRIBINE)、克羅米芬(CLOMIFENE)、環(huán)磷酰胺(CYCLOPHOSPHAMIDE)、氮烯唑胺(DACARBAZINE)、達(dá)(克)珠單抗(DACLIZUMAB)、更生霉素(DACTINOMYCIN)、達(dá)沙替尼(DASATINIB)、道諾紅菌素(DAUNORUBICIN)、地西他濱(DECITABINE)、地洛瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生(DEXRAZOXANE)、多西他賽(DOCETAXEL)、去氧氟尿甘(DOXIFLURID廳)、阿霉素(DOXORUBICIN)、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新(EDELFOSINE)、依氟鳥氨酸(EFLORNITHINE)、依米替氟(EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、環(huán)硫雄醇(EPITIOSTANOL)、依鉑(EPTAPLATIN)、艾比特思(ERBITUX)、埃羅替尼(ERLOTINIB)、雌氮芥(ESTRAMUSTINE)、依托泊苷(ETOPOSIDE)、依西美坦(EXEMESTANE)、法屈唑(FADROZOLE)、非那雄胺(FINASTERIDE)、5-氟脫氧尿苷(FLOXURIDINE)、5-氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟達(dá)拉濱(FLUDARABINE)、氟尿嘧啶(FLUOROURACIL)、氟他胺(FLUTAMIDE)、福美坦(FORMESTANE)、膦甲酸(FOSCARNET)、磷雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟維司群(FULVESTRANT)、吉非替尼(GEFITINIB)、GENASENSE(GENASENSE)、吉西他濱(GEMCITABINE)、格列衛(wèi)(GLIVEC)、戈舍瑞林(GOSERELIN)、胍立莫司(GUSPERIMUS)、何塞亭(HERCEPTIN)、伊達(dá)比星(IDARUBICIN)、碘苷(IDOXURIDINE)、異環(huán)磷酰胺(IFOSFAMIDE)、依麥替尼布(IMATINIB)、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、因福利美(INFLIXIMAB)、依利替康(IRINOTECAN)、IXABEPILONE(IXABEPILONE)、蘭瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼(LAPATINIB)、來曲唑(LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛鈿(LOBAPLATIN)、環(huán)己亞硝脲(LO固STINE)、LUPROLIDE(LUPROLIDE)、苯丙氨酸氮芥(MELPHALAN)、巰噪呤(MERCAPTOPURINE)、氨甲蝶呤(METHOTREXATE)、米得派(METUREDEPA)、米帕(MIBOPLATIN)、米非司酮(MIFEPRISTONE)、米替福新(MILTEFOSINE)、米利哌汀(MIRIMOSTM)、丙脒腙(MITOGUAZONE)、二溴衛(wèi)矛醇(MITOLACTOL)、絲裂霉素(MI丁OMYCIN)、米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立賓(MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、MYLOTARG(MYLOTARG)、那托司亭(NARTOGRASTIM)、NEBAZUMAB(NEBAZUMAB)、萘達(dá)鈿(NEDAPLATIN)、尼魯米特(NILUTAMIDE)、嘧啶亞硝脲(NIMUSTINE)、奧曲肽(OCTREOTIDE)、奧美昔芬(ORMELOXIFENE)、奧沙利鉑(OXALIPLATIN)、紫杉醇(PACLITAXEL)、帕利珠單抗(PALIVIZUMAB)、PANITUMUMAB(PANITUMUMAB)、PATUPILONE(PATUPILONE)、PAZOPANIB(PAZOPANIB)、培門冬酶(PEGASPARGASE)、乙二醇化非格司亭(PEGFILGRASTIM)、培美曲塞(PEMETREXED)、噴曲肽(PENTETREOTIDE)、噴司他丁(PENTOSTATIN)、培磷酰胺(PERFOSFAMIDE)、保釋芬(PIPOSULFAN)、吡柔比星(PIRARUBICIN)、普卡霉素(PLICAMYCIN)、松龍苯芥(PREDNIMUSTINE)、甲基千肼(PROCARBAZINE)、丙帕鍺(PROPAGERMANIUM)、丙螺氯銨(PROSPIDIUMCHLORIDE)、雷洛昔芬(RALOXIFEN)、雷替曲塞(RALTITREXED)、雷莫司汀(RANIMUSTINE)、豹蛙酶(RANPIRNASE)、拉布立酶(RASBURICASE)、丙亞胺(RAZOXANE)、美羅華(RITUXIMAB)、利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、羅莫肽(ROMURTIDE)、RUBOXISTAURIN(RUBOXISTAURIN)、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、沙鉑(SATRAPLATIN)、瑞帕霉素(SIROLIMUS)、索布佐生(SOBUZOXANE)、索拉非尼(SORAFENIB)、螺莫司汀(SPIROMUSTINE)、鏈脲霉素(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼(SUNITINIB)、他莫昔芬(TAMOXIFEN)、他索納明(TASONERMIN)、替加氟(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺(TEMOZOLOMIDE)、替尼泊苷(TENIPOSIDE)、睪內(nèi)酯(TESTOLACTONE)、p塞替派(THIOTEPA)、胸腺法新(THYMALFASIN)、硫米噪呤(TIAMIPRINE)、托泊替康(TOPOTECAN)、托瑞米芬(TOREMIFENE)、TRAIL(TRAIL)、曲妥珠單抗(TRASTUZUMAB)、曲奧舒凡(TREOSULFAN)、三亞胺醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙(TRIMETREXATE)、曲普瑞林(TRIPTORELIN)、氯乙環(huán)磷酰胺(TROFOSFAMIDE)、尿烷亞胺(UREDEPA)、戊柔比星(VALRUBICIN)、VATALANIB(VATALANIB)、凡德他尼(VANDETANIB)、維替泊芬(VERTEPORFIN)、長春花堿(VINBLASTINE)、長春新堿(VINCRISTINE)、去乙酰化長春酰胺(VINDESINE)、長春瑞賓(VINORELBINE)、氟氯唑(VOROZOLE)和ZEVAUN。上文作為本發(fā)明的化合物的組合搭檔(partners)所提到的抗癌劑意在包括其可藥用衍生物，例如它們的可藥用鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識知道聯(lián)合給藥的其它治療劑的種類、總每日劑量和給藥形式。所述總每日劑量可以在大幅范圍內(nèi)變化。在實踐本發(fā)明時，根據(jù)上迷用途的具體情況、特征和目的，本發(fā)明的化合物可以與一種或多種標(biāo)準(zhǔn)療法，特別是已知化療和/或靶特異性抗癌劑，例如任何上迷那些，在聯(lián)合治療中獨立地(separately)、連續(xù)地(sequentially),并行(concurrently)或按時間交4昔地(chronologicallystaggered)給藥(例如以混合劑型、獨立劑型、或相鄰的分立劑型、固定或非固定組合、試劑盒(kit-of-parts)或混合物的形式進(jìn)行)。因此，本發(fā)明另一方面是包含第一活性成分(其是本發(fā)明的化合物)、第二活性成分(其是已知的標(biāo)準(zhǔn)治療劑，特別是已知的化療或靶特異性抗癌劑，例如上述那些之一)、和任選可藥用栽體、稀釋劑和/或賦形劑的組合或藥物組合物，它們連續(xù)、獨立、同時(simultaneously)或按時間交錯地，以任何順序，用于治療，例如治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)響應(yīng)HDAC抑制劑治療的疾病，例如上述的疾病、失調(diào)癥或病疾，特別是癌癥。在這方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含第一活性成分(其是至少一種本發(fā)明的化合物)和第二活性成分(其是至少一種已知的標(biāo)準(zhǔn)治療劑，例如已知抗癌劑，如上文提及的那些中的一種或多種)的組合，它們獨立、連續(xù)、同時或按時間交錯地用在治療中，例如本文提到的任何疾病的治療中。根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語"組合"可以表現(xiàn)為固定組合、非固定組合或試劑備JfflL。"固定組合"是指一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共存于一個單位劑型或單個實體中。"固定組合"的一個實例是藥物組合物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于用于同時給藥的混合物中，例如存在于制劑中。"固定組合"的另一實例是藥物組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分不是以混合物形式存在于一個單元中。"試劑盒"是指一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一個以上的單元中。"試劑盒"的一個實例是一種組合，其中所迷第一活性成分和所述第二活性成分單獨存在。"試劑盒"的組分可以獨立地、連續(xù)地、同時、并行或按時間交錯地給藥。本發(fā)明的組合或試劑盒的第一和第二活性成分可以作為單獨的制劑(即彼此獨立的)提供，這些單獨的制劑隨后合在一起以便同時、連續(xù)、獨立或按時間交錯用在聯(lián)合治療中；或者作為組合包裝的獨立組分被包裝和陳列在一起，以便同時、并行、連續(xù)、獨立或按時間交錯地用在聯(lián)合治療中。本發(fā)明的組合或試劑盒的第一和笫二活性成分的藥物制劑類型可以相似，即這兩種成分均被配制在單獨片劑或膠嚢中，或者可以不同，即適用于不同的給藥形式，例如一種活性成分被配制成片劑或膠嚢，而另一種4皮配制成用于例如靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明的組合、組合物或試劑盒(kits)中的第一或第二活性成分的量可以一起構(gòu)成(comprise)用于治療、預(yù)防或改善對組蛋白脫乙?；敢种朴许憫?yīng)或敏感的疾病(特別是本文提到的疾病之一，例如良性或惡性瘤形成，特別是癌癥，例如本文提到的那些癌癥的任一種)的治療有效量。本發(fā)明的另一方面是一種組合，其包含非固定形式的一種或多種本發(fā)明的N-磺酰基吡咯衍生物或其鹽和一種或多種已知的標(biāo)準(zhǔn)治療劑，特別是上迷已知的化療劑或把特異性抗癌劑，它們以任何順序，連續(xù)、獨立、同時或按時間交錯地用在治療中，例如用于治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)響應(yīng)HDAC抑制劑治療的疾病，例如所提到的疾病、失調(diào)癥或病疾，特別是癌癥。任選地，所述組合包括用于治療的說明書。本發(fā)明物另一方面是一種組合制劑，例如試劑盒，其包含第一活性成分(其是本發(fā)明的化合物)和可藥用載體或稀釋劑的制劑；第二活性成分(其是已知的藥劑，特別是抗癌劑，例如上文提到的那些之一)和可藥用載體和稀釋劑的制劑；和任選關(guān)于同時、連續(xù)、獨立、或按時間交錯地用于治療的說明書，例如用來治療良性或惡性瘤形成，或?qū)M蛋白脫乙酰基酶抑制有響應(yīng)或敏感的不同于細(xì)胞瘤形成的疾病。本發(fā)明的另一方面是一種試劑盒，其包含第一活性成分(其是上述磺?；量┭苌锘蚱潲})的劑量單位、笫二活性成分(其是已知的標(biāo)準(zhǔn)治療劑，特別是抗癌劑，例如上文提到的那些之一)的劑量單位和任選地同時、連續(xù)或獨立地用于治療的說明書，例如用于治療對組蛋白脫乙?；敢种朴许憫?yīng)或敏感的失調(diào)癥，例如良性或惡性瘤形成，例如癌癥。本發(fā)明的另一方面是一種藥品，其包含一種或多種本發(fā)明的化合物或一種或多種含所述化合物的藥物組合物；和一種或多種已知治療劑，特別是已知抗癌劑或一種或多種含所述治療劑(例如上文提到的那些)的藥物組合物，以便同時、連續(xù)或獨立地用在治療中，例如用來治療上述疾病，特別是癌癥。任選地，該藥品包含用于所述治療的使用說明書。在這方面，本發(fā)明還涉及根椐本發(fā)明的具有組蛋白脫乙?；敢种苹钚缘慕M合、組合物、配方、制劑或試劑盒。本發(fā)明的另一方面是作為單(unitary)劑型的藥物組合物，其以混合物形式，包含第一活性成分(其是本發(fā)明的N-磺?；量┭苌锘蚱潲})、第二活性成分(其是已知的標(biāo)準(zhǔn)治療劑，特別是已知的化療劑或靶特異性的抗癌劑，例如上文提到的那些之一)和任選的可藥用栽體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包含第一活性成分(其是至少一種本發(fā)明的化合物)和第二活性成分(其是至少一種已知抗癌劑，例如上文提到那些中的一種或多種)，和任選地，可藥用栽體或稀釋劑，其獨立、連續(xù)、同時、并行或按時間交錯地用于治療，例如用于治療對組蛋白脫乙?；傅囊种朴许憫?yīng)或敏感的疾病，特別是(過度)增殖疾病和/或響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如上文提到的任何疾病，例如良性或惡性瘤形成，尤其是癌癥，特別是上述那些癌癥的任一種。本發(fā)明還涉及一種組合產(chǎn)品，其包含a)與可藥用栽體或稀釋劑一起配制的至少一種本發(fā)明的化合物b)與可藥用栽體或稀釋劑一起配制的至少一種已知抗癌劑，例如上述那些中的一種或多種。本發(fā)明進(jìn)一步涉及試劑盒，其包含第一活性成分(其是本發(fā)明的化合物)與可藥用載體或稀釋劑的制劑；第二活性成分(其是已知的抗癌劑，例如上述那些之一)與可藥用栽體或稀釋劑的制劑；用于同時、并行、連續(xù)、獨立或按時間交錯地用在治療中。任選地，所迷試劑盒包含其在治療中的使用說明書，例如用于治療對組蛋白脫乙?；傅囊种朴许憫?yīng)或敏感的疾病，例如細(xì)胞瘤形成，或與上述細(xì)胞瘤形成不同的疾病，特別是癌癥，例如上述那些癌癥中的任一種。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含至少一種本發(fā)明的化合物和至少一種已知抗癌劑的組合制劑，它們同時、并行、連續(xù)或獨立給藥。在這方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有組蛋白脫乙?；敢种苹钚缘谋景l(fā)明的組合、組合物、配方、制劑或試劑盒。同樣在這方面，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有抗(過度)增殖和/或細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性的本發(fā)明的組合、組合物、配方、制劑或試劑盒。此外，本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的組合物、組合、配方、制劑或試劑盒在藥品，例如商業(yè)包裝或藥劑的制造中的用途，該藥品用于治療、預(yù)防或改善對組蛋白脫乙酰基酶的抑制有響應(yīng)或敏感的疾病，特別是本文提到的那些疾病，例如良性或惡性瘤形成，特別是癌癥。本發(fā)明還涉及一種商業(yè)包裝，其包含一種或多種本發(fā)明的化合物以及說明書，用于與一種或多種化療劑和/或靶特異性抗癌劑，例如上文提到的那些同時、連續(xù)或獨立使用。本發(fā)明還涉及基本由一種或多種作為唯一活性成分的本發(fā)明的化合物以及說明書構(gòu)成的商業(yè)包裝，用于與一種或多種化療劑和/或靶特異性抗癌劑，例如上文提到的那些同時、連續(xù)或獨立使用。本發(fā)明還涉及包含一種或多種化療劑和/或靶特異性抗癌劑，例如上述那些以及說明書的商業(yè)包裝，用于與一種或多種本發(fā)明的化合物同時、連續(xù)或獨立^f吏用。此外，本發(fā)明的另一方面還是在聯(lián)合治療中治療患者體內(nèi)的對組蛋白脫乙?；傅囊种朴许憫?yīng)或敏感的疾病和/或失調(diào)癥，例如(過度)增殖疾病和/或響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如癌癥的方法，包括向所述需要這種治療的所述患者施用藥理活性的、治療有效和可耐受量的上述藥物組合、組合物、配方、制劑或試劑盒。、本發(fā)明的另一方面是在需要此類治療的患者中聯(lián)合治療對組蛋白脫乙?；傅囊种朴许憫?yīng)或敏感的疾病，例如上述疾病，特別是癌癥的方法，包括獨立、連續(xù)、同時、并行、固定或非固定地對所述患者施用藥理活性的治療有效和可耐受的量的一種或多種本發(fā)明的化合物和藥理活性的治療有效和可耐受的量的一種或多種已知治療劑，特別是抗癌劑，例如上述那些。再另外，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)的(過度)增殖疾病和/或響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如良性或惡性瘤形成，例如癌癥，特別是本文所提到的那些癌癥的方法，包括獨立、同時、并行、連續(xù)或按時間交錯地對需要其的患者施用一定量的第一活性化合物(其是本發(fā)明的化合物)和一定量的至少一種第二活性化合物，所述至少一種笫二活性化合物是標(biāo)準(zhǔn)治療劑，特別是至少一種已知抗癌劑，例如本文提到的化療劑和靶特異性抗癌劑中的一種或多種，其中第一活性化合物和所述第二活性化合物的量產(chǎn)生治療效果。再另外，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)的(過度)增殖疾病和/或響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如良性或惡性瘤形成，例如癌癥，特別是本文所提到的那些癌癥的方法，包括施用根據(jù)本發(fā)明的組合。上文提到的本發(fā)明的藥物組合物、組合、制劑、配方、試劑盒、產(chǎn)品或包裝也可以包括一種以上的本發(fā)明的化合物和/或一種以上的已知標(biāo)準(zhǔn)治療劑，特別是抗癌劑。此外，本發(fā)明的化合物可用于癌癥的外科療法之前或之后的治療。此外，本發(fā)明的化合物可以與放射療法聯(lián)合使用，特別是用于使癌癥病人對標(biāo)準(zhǔn)放射療法的敏感化。本發(fā)明的化合物、本發(fā)明的組合和藥物組合物的給藥可以采取本領(lǐng)域可得的任何模式進(jìn)行。合適的給藥模式的示例性實例包括靜脈內(nèi)、口服的、鼻腔、腸胃外的、局部的、透皮和直腸給藥。優(yōu)選口服和靜脈內(nèi)給藥。對于皮膚病的治療，本發(fā)明的化合物特別以適合局部給藥的藥物組合物形式給藥。為了制備該藥物組合物，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物(=活性化合物)與合適的藥物助劑混合并進(jìn)一步加工產(chǎn)生合適的藥物制劑。合適的藥物制劑例如是粉末、乳劑、懸浮液、噴劑、油劑、油骨、脂肪油骨、乳膏、糊劑、凝膠劑或溶液。本發(fā)明的藥物組合物通過本身已知的方法制備。本發(fā)明的化合物(=活性化合物)的劑量為組蛋白脫乙?；敢种苿┑某Ｓ昧考?。因此用于皮膚病的治療，局部用藥形式(例如油膏)包含的活性化合物濃度為例如0.1-99%。在全身性治療情況下，常規(guī)劑量可以為，口服(p.o.)每天0.03至60mg/kg,靜脈內(nèi)注射(i.v.)0.03至60mg/kg/h。在另一實施方案中，在全身性治療情況下，常規(guī)劑量為，口服(p.o.)每天0.3至30mg/kg,靜脈內(nèi)注射(i.v.)0.3至30mg/kg/h。在每種情況下所需的最佳的劑量方案和藥物持續(xù)時間，特別是活性化合物的最佳劑量和給藥方式的選擇可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)其專業(yè)知識決定。生物學(xué)研究從HeLa細(xì)胞核中分離HDAC活性根據(jù)Dignam等人最初所述的方法(Nucl.AcidsRes.11,笫1475頁，1983)，從核HeLa提取物中分離HDAC活性。簡要地說，將從HeLa細(xì)胞(CILSA,Seneffe,Belgium)分離的核再懸浮于緩沖劑C(20mMHepes,pH7.9,25%,v:v甘油，0.42MNaCl，1.5mMMgCl2,0.2mMEDTA,0.5mMPefaBloc和0.5mMDTT)，并在水上攪拌30分鐘。離心后，在4。C下，在緩沖劑D(40mMTris-HClpH7.4,lOOmMKCl，0.2mMEDTA，0.5mMDTT和25。/。v:v甘油)背景下透析上清液5小時。在透析和離心作用后，將上層清液等分存放在-8CTC下，并用于如下所述的蛋白質(zhì)印跡法分析和酶促試驗。分離rHDACl使與標(biāo)志表位融合的人類HDAC1在Hek293細(xì)胞中穩(wěn)定地表達(dá)。在含有補(bǔ)充劑和2%胎牛血清的DMEM中大量培養(yǎng)后，將細(xì)胞裂解，并通過所述的(SigmaArt.No.A-2220)M2-瓊脂糖親和色譜法提純標(biāo)志-HDACl。將提純所得餾分通過蛋白質(zhì)印跡法分析，并用于下述酶促活性。熒光HDAC活性試驗如Wegener等人(Chem.&Biol.10，61-68，2003)所述進(jìn)行HDAC酶活性試驗。簡要地說，將40inl1:100稀釋的(=0.4pi)核HeLa提取物(I類和II類HDAC的混合物)、29|nl酶緩沖劑(15mMTris-HClpH8.1、0.25mMEDTA、250mMNaCl、10%v:v甘油)和測試化合物加入到96孔微量滴定板中，加入30pl底物(Ac-NH-GGK(Ac)-AMC;最終濃度為25nM,最終容積為100pl)以開始反應(yīng)。在30。C下培養(yǎng)90分鐘后，加入25pi終止溶液(50mMTris-HClpH8，100mMNaCl，0.5mg/ml胰蛋白酶和2MTSA)以終止反應(yīng)。在室溫下再培養(yǎng)40分鐘后，用WallacVictor1420多標(biāo)記計數(shù)器(Ex355nm，Em460nm)測量熒光以量化由脫乙?；牡囊鹊鞍酌噶呀舛a(chǎn)生的AMC(7-#J^-4-甲基香豆素)。為了計算ICso值，將沒有測試化合物的孔(1%DMS0,陰性對照)中的焚光設(shè)定為100%酶活性，并且將含有2|aMTSA的孔(陽性對照)中的焚光設(shè)定為0°/。酶活性。通過非線性回歸由濃度-效果曲線測定化合物的HDAC抑制活性的相應(yīng)ICso值。用選定的本發(fā)明化合物的ICso值表示的HDAC抑制活性列在下表1中，其中化合物的序號對應(yīng)于實例物的序號。表l:HDAC抑制活性(從HeLa核提取物中分離的HDAC活性)化合物IC50()12478這些列出的化合物的ICso值在0.0036-2.74的范圍內(nèi)9至28這些列出化合物的ICso值在0.002-40的范圍內(nèi)采用從HEK293細(xì)胞裂解物中分離的重組標(biāo)記-HDAC1蛋白質(zhì)以微小的變化進(jìn)行HDAC1酶促試馬t。將大約14ng/孔標(biāo)記-HDACl與6pMAc-NH-GGK(Ac)-AMC底物在30'C下一起培養(yǎng)3小時。如對作為HDAC酶促活性來源的HeLa細(xì)胞核提取物所迷來終止反應(yīng)和進(jìn)行全部后續(xù)步驟。Hek293細(xì)胞中表達(dá)的重組人類HDAC1受到實例物3、4、5、7、8~11、24、25、27和28化合物的抑制，其IC5(^0.95nM。細(xì)胞組蛋白H3過乙?；囻R全為了在體外評估組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的細(xì)胞功效，在黑色的透明底部96孔板中進(jìn)行試驗，并優(yōu)化該試驗以用在Cellomics"ArrayScanII"平臺上，從而定量計算組蛋白乙酰化。該方法采用多克隆的兔抗體，其特異性結(jié)合到固定細(xì)胞上的人類組蛋白H3的乙酰化的賴氨酸23上或乙?；嚢彼?+14上，該固體細(xì)胞含有用于對比染色法的Alexa熒光劑488標(biāo)記的山羊抗兔-IgG(Braunger等人AACRannualconference2003，Abstract4556)。在第1天，在Packard觀察板中接種在含10%胎牛血清的200piDulbecco改進(jìn)的伊格爾培養(yǎng)基(DMEM)中的5x103個HeLa宮頸癌細(xì)胞/孔(ATCCCCL-2)，并在標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)條件下培養(yǎng)24小時。在第2天，加入l(Ltl測試化合物(200x最終濃度)，繼續(xù)再培養(yǎng)24小時。在第3天，除去培養(yǎng)基，通過加入100^1固定緩沖劑(3.7%v:v甲醛在磷酸鹽緩沖的鹽水/PBS中)在室溫下固定附著的細(xì)胞15分鐘。在除去固定緩沖劑并用阻斷溶液(1%BSA,0.3%Tween20,在PBS中)洗滌一次后，在室溫下通過加入100^1/孔的透化作用緩沖劑(30.8mMNaCl，0.54mMNa2HP04,0.31mMKH2P04,5%v:vTritonX-100)15分鐘而在室溫下透化細(xì)胞。在除去透化作用緩沖劑并在室溫下用100iil/孔的阻斷溶液洗滌兩次后，加入在阻斷溶液(50pl/孔)中的第一抗體(抗K23組蛋白H3抗體，細(xì)胞信號No.9674,或抗-K9+14組蛋白H3抗體，CalbiochemNo.382158)。在室溫下培養(yǎng)1小時后，將孔在室溫下用100ili1/孔阻斷溶液洗涂兩次，再加入在阻斷溶液(50ili1/孔)中的第二抗體(山羊-抗兔Alexa焚光劑488;MoBiTec號A-11008)。在室溫下再培養(yǎng)l小時后，將孔在室溫下用100pi阻斷溶液洗滌兩次。最后加入100pl/孔PBS，在Cellomics"ArrayScanII"平臺上進(jìn)行圖像分析。為了測定EC50值，測定表現(xiàn)出核熒光的陽性細(xì)胞的百分比，并通過非線性回歸由濃度-效果曲線進(jìn)行ECs。計算。為了校準(zhǔn)，包含陽性(參照HDAC抑制劑，例如SAHA或NVPLBH-589)和陰性對照物。對于選定的本發(fā)明化合物，由ECso值表示的組蛋白過乙?；?xì)胞效力顯示在下表2中，其中化合物的序號對應(yīng)于實例物的序號。表2:在HeLa宮頸癌細(xì)胞中誘導(dǎo)組蛋白H3過乙?；?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>細(xì)胞的細(xì)胞毒性試驗使用下列細(xì)胞系評測本文所述的組蛋白脫乙?；敢种苹衔锏目乖鲋郴钚訦eLa和HeLa-KB(宮頸癌)、H460(非小細(xì)胞肺癌)、A549(非小細(xì)胞肺癌)、MCF7(乳腺癌)、MCF10A(正常的非致瘤性乳房上皮)、MDA-MB468(乳腺癌)、MDA德435(乳腺癌)、MDA-MB231(乳腺癌)、SKBR-3(乳腺癌)、SK0V-3(卯巢癌)、A-2780(卵巢癌)、RKO(結(jié)腸癌)、HCT-15(結(jié)腸癌)、HCT-U6(結(jié)腸癌)、PC3(前列腺癌)、BPH1(良性前列腺增生)、AsPCl(胰腺癌)、Cal27(舌癌)、A-431(外陰癌)、HeclA(子宮內(nèi)膜癌)、Saos-2(骨肉瘤)、U87MG(成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、WM266-4(黑色素瘤)、K562(慢性骨髓癌)、EOL1(急性嗜酸粒細(xì)胞增多(hypereosinophilic)骨髓性白血病)、CCRF-CEM和CCRF-CEMVCR1000(對長春新堿敏感和耐受的急性成淋巴細(xì)胞白血病)。對于細(xì)胞增殖/活細(xì)胞的量化，運用AlamarBlue(刃天青)細(xì)胞存活力試驗(O'Brien等人EurJBiochem267，5421-5426，2000)。在該試馬全中，通過細(xì)胞脫氬酶活性(與存活的增殖細(xì)胞有關(guān))將刃天青還原成焚光試囟靈。將實例物在二甲亞砜(DMSO)中溶解成20mM溶液并隨后在半對數(shù)階梯中稀釋。將細(xì)胞系以各自的密度以200pl/孔的體積接種在96孔平底板中。接種24小時后，向96孔板的每個孔中加入1pl各個化合物稀釋液。每個化合物稀釋液測試4份。向含有未經(jīng)處理的對照細(xì)胞的孔中填入200jal含0.5。/。v:vDMSO的DMEM培養(yǎng)基。然后將細(xì)胞在37。C下在加濕的含5%二氧化碳的大氣中與這些物質(zhì)一起培養(yǎng)72小時。為測定該細(xì)胞存活力，加入20^刃天青溶液(Sigma;90mg/l)。在37。C下培養(yǎng)4小時后，在544nm的消光處和590nm的發(fā)射處測定熒光。為了計算細(xì)胞存活力，將來自未經(jīng)處理的細(xì)胞的發(fā)射值設(shè)定為100%存活力，相對于未經(jīng)處理的細(xì)胞的值設(shè)定經(jīng)過處理的細(xì)胞的發(fā)射率。存活力以％值表示。通過非線性回歸方式由濃度-效果曲線測定化合物的細(xì)胞毒性活性的相應(yīng)IC5o值。對于組合實驗，將ICso濃度(由刃天青試驗測定)附近的實例物3、9、10和24與濃度可變的各自抗癌劑紫杉醇、多烯紫杉醇、5-Fu、依立替康、阿霉素、卡鉑、順鉑、吉西他濱、馬磷酰胺(Mafosfamide)和Trail組合測試。這些組合實驗中所用的實例物的濃度如下0.4nM(實例物3)，2.5|aM(實例物9)，2.3)liM(實例物10)和0.25,(實例物24)。將A549非小細(xì)胞肺癌、MDA-MB468乳腺癌和HCT-166結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系用這些實例物預(yù)處理4小時，然后加入化療劑或Trail,并再培養(yǎng)總共72小時。由濃度-效果曲線測定這些組合的IC5o值并與只用抗癌劑處理的細(xì)胞的ICso值進(jìn)行比較。為了測定細(xì)胞周期依賴性細(xì)胞毒性，應(yīng)用RKOex叩21細(xì)胞體系(Schmidt等人，Oncogene/9:2423-2429，2000)。簡要地說，有/沒有p21wafl表達(dá)的RKO細(xì)胞(誘導(dǎo)2乂104個細(xì)胞/孔，無誘導(dǎo)6乂103個細(xì)胞/孔)用這些實例物處理72小時并如上所述量化代謝活性。用PronasteroneA處理來誘導(dǎo)p21wan的表達(dá)，導(dǎo)致RKO細(xì)胞在細(xì)胞分化周期的Gl和G2階段中的完全增殖停滯。對于選定的本發(fā)明化合物，用ICso值表示的抗增殖/細(xì)胞毒性效力顯示在下表3中，其中化合物的序號對應(yīng)于實例物的序號。表3:在HeLa宮頸癌細(xì)胞中的細(xì)胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>通過使用寬選擇的非惡性細(xì)胞系和完全轉(zhuǎn)化的惡性癌細(xì)胞系來評測實例物3、9、10和24的抗增殖活性。平均ICso值為對于實例物3:0.85pM,對于實例物9:3.7pM，對于實例物10:4.6pM和對于實例物24:0.57^M。將各個實例物3、9、10和24以大約為其ICso的濃度與選自既定化療劑和靶特異性抗癌劑的抗癌劑(例如在一個實施方案中，與抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，例如紫杉烷(taxane)，如紫杉醇和多烯紫杉醇(Docetaxel),在另一實施方案中，與嘧啶拮抗劑，例如5-FU和吉西他濱，在另一實施方案中，與局部異構(gòu)酶1或2抑制劑，例如喜樹^f咸或喜樹^yi似物(例如依立替康)或蒽環(huán)霉素(例如Doxorubicin),在另一實施方案中，與烷基化/氨基甲?；瘎?，例如馬磷酰胺，在另一實施方案中，與鉑衍生物，例如卡柏和順鉑，或在另一實施方案中，與死亡受體激動劑，例如死亡受體DR4/5配體Trail)聯(lián)合使用，使用乳癌模型MDA-MB468、結(jié)腸直腸癌模型HCT116和非小細(xì)胞肺癌模型A549。對于所有上述化療劑，標(biāo)注添加劑作用(該組合對化療劑的ICso沒有顯著影響)，而在A549細(xì)胞系模型中與Trail的增效性可能很高。通過使用上述具有有條件的p21wafl表達(dá)的增殖和被停滯的RKO結(jié)腸癌細(xì)胞，顯示實例物3、9、10和24的不依賴于增殖的作用模式(見表4)。本文所述的實例物影響休眠的非增殖的以及增殖的瘤細(xì)胞。表4:細(xì)胞周期依賴性細(xì)胞毒性<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>乳腺癌細(xì)胞分化試驗對于MDA-MB468乳腺癌細(xì)胞分化的量化(Munster等人Cane.Res.61(23)，8492頁，2001所述)，將lxE6細(xì)胞接種在10cm細(xì)胞培養(yǎng)皿中，培養(yǎng)24小時后，用HDI再處理24小時。最后，通過胰蛋白酶化(trypsination)收集細(xì)胞，用PBS洗滌兩次，并再懸浮在1毫升染色溶液(5pg/mlNileRed在PBS中)中。在室溫下培養(yǎng)至少5分鐘后，通過流式細(xì)胞計在FACSCalibur設(shè)似Ex488nrn,Em.在530nm/FL-1和〉630nm/FL-3)上分析細(xì)胞。從各自的直方圖中，計算在650納米(磷脂)和在530納米+650納米(磷脂(phospho-)和中性脂)具有熒光的細(xì)胞的百分比。對于顯微分析，在兩孔腔室玻片上培養(yǎng)MDA-MB468細(xì)胞，用試驗化合物處理24小時，用1.5體積％戊二醛/PBS固定并最后用染色溶液處理。在用PBS洗滌后，通過熒光顯微術(shù)分析細(xì)胞。用實例物3、9、10和24在各自的ICso和2xIC5o濃度下處理MDA-MB468(在細(xì)胞毒性試驗中測定)24小時，然后通過NileRed染色和流式細(xì)胞計分析磷脂/中性脂質(zhì)含量。含中性和磷脂的分化細(xì)胞以及僅含磷脂的未分化細(xì)胞的百分比概括在表5中。表5:MDA-MB468乳腺癌細(xì)胞分化的誘導(dǎo)<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>細(xì)月包凋亡誘導(dǎo)使用細(xì)胞死亡才僉測ELISA(Art.號1774425，RocheBiochemicals，Mannheim,Germany)測量細(xì)胞凋亡i秀導(dǎo)。將A549NSCLC細(xì)胞在200孔的總體積中以3xl03個細(xì)胞/孔的密度接種到96孔平底板中。接種后24小時，將1^每個化合物在DMEM中的稀釋液以200pl總體積加入每個孔。測試每個化合物稀釋液至少3次。在含有未經(jīng)處理的對照細(xì)胞的孔中填入200^含0.5volQ/。DMSO的DMEM。在37。C下，在包含5°/。二氧化碳的潮濕氣氛下，將細(xì)胞與試驗化合物一起培養(yǎng)48小時。作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的陽性對照，用50nM順柏(GryPharmaceutical,Kirchzarten，Germany)處理細(xì)胞。然后除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞在200pl溶解緩沖液中裂解。如制造商所述離心后，將10pl細(xì)胞溶解產(chǎn)物如該規(guī)程中所述進(jìn)行處理。如下計算細(xì)胞凋亡度將在405nm處用細(xì)胞溶解產(chǎn)物(由用50pM順鉑處理過的細(xì)胞獲得)獲得的吸光度設(shè)為100cpu(順柏單位)，而在405nm處0.0的吸光度設(shè)定為0.0cpu。細(xì)胞凋亡度表示為相對于由用50HM順鉑處理過的細(xì)胞獲得的溶解產(chǎn)物達(dá)到的100cpu值的cpu值。本發(fā)明的化合物的代表性細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)效力值(以cpu值表示)列在下表6中，其中化合物的序號對應(yīng)于實例物的序號。表6:細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>權(quán)利要求1.選自(E)-N-羥基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺?；鵠-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺和(E)-N-羥基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺的化合物與鹽酸的鹽、它們的水合物，或這種鹽或水合物的結(jié)晶形式。2.(E)-3-[l-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-舊-吡咯-3-基]-^羥基-丙烯酰胺與鹽酸的鹽或其水合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其為結(jié)晶形式并具有相對于游離堿的大約0.1至大約0.9當(dāng)量的鹽酸。4.@)-3-[1-(4-二甲基氨基曱基-苯磺酰基)-111-吡咯-3-基]-^羥基-丙烯酰胺的結(jié)晶鹽酸鹽、其水合物或多晶型物。5.根椐權(quán)利要求4的A形多晶型物，當(dāng)使用CuKa輻射獲得其X-射線衍射圖時，該圖包含在2e中在大約5.8,11.5，15.0,17.1,17.4，17.5,18.2,19.9，20.1,20.6，21.3，21.5，23.2,24.1,25,0，25.4，25.8,26.9，27.5，28.5,29.1，30.1,30.2，30.8和32.3的峰。6.根據(jù)權(quán)利要求4的B形多晶型物，當(dāng)使用CuKa輻射獲得其X-射線衍射圖時，該圖包含在20中在大約10.1,17.0，17.7,17.9,20.3，20.8,21.1，22.7,23.1，24.1,26.2，26.8,27.9，28.9和34.5的峰。7.(E)-N-羥基-3-[l-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酰基)-lH-吡咯-3-基]-丙烯酰胺與鹽酸的鹽或其水合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的化合物，其具有相對于游離堿大約0.8至大約1.2當(dāng)量的鹽酸。9.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項的化合物，其具有相對于游離堿大約1當(dāng)量的鹽酸。10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其為基本純的形式。11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的化合物，其基本不含非晶形式。12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項的化合物，其為固體劑型。13.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項的化合物，其為可藥用形式。14.制備權(quán)利要求4的化合物的方法，包括(E)-3-[l-(4-二曱基氨基甲基-苯磺?；?-lH-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺的任何形式或其任何形式的混合物與鹽酸在包含有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑混合物或有機(jī)溶劑與水的混合物或水的溶液中結(jié)晶或重結(jié)晶的步驟。15.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化合物，用于治療疾病。16.包含根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化合物以及常規(guī)藥物稀釋劑、賦形劑和/或栽體的藥物組合物。17.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化合物用于制造治療、預(yù)防或改善良性或惡性瘤形成，例如癌癥的藥物組合物的用途。18.用于治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)的良性或惡性過度增殖疾病和/或響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如良性或惡性瘤形成，例如癌癥的方法，包括對所述患者施用治療有效且可耐受量的根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化合物。19.用于治療患者體內(nèi)的對組蛋白脫乙?；富钚缘囊种朴许憫?yīng)或敏感的疾病的方法，包括對所述患者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化合物。20.—種組合，包括第一活性成分，其是至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的化合物,和第二活性成分，其是至少一種選自化療抗癌劑和靶特異性抗癌劑的抗癌劑，該組合獨立、連續(xù)、同時、并行或按時間交4普用在治療中，例如良性或惡性瘤形成，例如癌癥的治療中。21.用于治療、預(yù)防或改善患者體內(nèi)的過度增殖疾病和/或響應(yīng)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)的失調(diào)癥，例如良性或惡性瘤形成，例如癌癥的方法，包括對有需要的所述患者獨立、同時、并行、連續(xù)或按時間交錯施用一定量的第一活性化合物，其是根椐權(quán)利要求1至13任一項的化合物，和一定量的至少一種第二活性化合物，所述第二活性化合物是選自化療抗癌劑和靶特異性抗癌劑的抗癌劑，其中第一活性化合物和所述第二活性化合物的量產(chǎn)生治療效果。22.根據(jù)權(quán)利要求20或21的組合或方法，其中所述化療抗癌劑選自(i)烷基化/氨基曱酰化試劑，包括環(huán)磷酰銨、異環(huán)磷酰胺、逸替派、苯丙氨酸氮芥和氯乙基亞硝基脲；(ii)鉑衍生物，包括順鉑、奧沙利鉑、賽特鉑和卡鉑；(iii)抗有絲分裂劑/微管蛋白抑制劑，包括長春花堿類，如長春新堿、長春花堿或長春花，紫杉烷類例如紫杉醇、多烯紫杉醇和類似物以及其制劑和其共軛物，埃博霉素，例如埃博霉素B、氮雜埃坡霉素或ZK-EPO;(iv)局部異構(gòu)酶抑制劑，包括蒽環(huán)類藥，如阿霉素、表鬼臼脂素，如依托泊苷，和喜樹堿和喜樹堿類似物，如伊立替康或鹽酸拓樸替康；(v)嘧啶拮抗劑，包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、阿拉伯糖胞嘧啶/阿糖胞苷和吉西他濱；(vi)噪呤拮抗劑，包括6-巰基噪呤、6-硫代鳥嘌呤和氟阿糖腺普；和(vii)葉酸拮抗劑，包括氨甲蝶呤和premetrexed。23.根據(jù)權(quán)利要求20、21或22的組合或方法，其中所述耙特異性抗癌劑選自(i)激酶抑制劑，包括伊馬替尼、ZD-1839/吉非替尼、BAY43-9006/索拉非尼、SU11248/舒尼替尼、OSI-774/埃羅替尼、達(dá)沙替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、凡德他尼或Pazopanib;(ii)蛋白酶體抑制劑，包括PS-341/Bortezumib;(iii)組蛋白脫乙?；敢种苿?，包括SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、縮酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、LAQ824、丙戊酸(VPA)和丁酸鹽；(iv)熱休克蛋白90抑制劑，例如17-烯丙基氨基格爾德霉素(17-AAG);(v)血管靶向試劑(VAT),包括康布瑞塔卡汀A4磷酸酯和AVE8062/AC7700，和抗血管增生藥物，包括VEGF抗體，例如貝伐單抗，和KDR酪氨酸激酶抑制劑，如PTK787/ZK222584(瓦他拉尼)、凡德他尼或Pazopanib;(vi)單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、利妥昔單抗、阿來組單抗、托西莫單抗、C225/西妥昔單抗、貝伐單抗和帕尼單抗、以及單克隆抗體的突變抹和共軛物，例如，吉妥單抗或替伊莫單抗，和抗體片段；(vii)低聚核普酸基治療，包括G-3139/Oblimersen;(viii)Toll樣受體/TLR9激動劑，包括Promune⑧，TLR7激動劑，如咪喹莫特和艾托立賓及其類似物，或TLR7/8激動劑，包括雷西莫特以及免疫激勵RNA,如TLR7/8激動劑；(ix)蛋白酶抑制劑；(x)激素治療，包括抗雌激素，例如他莫昔芬或雷洛昔芬，抗雄激素，例如氟他胺或康士得，LHRH類似物，例如亮丙瑞林、戈舍瑞林或達(dá)菲林，和芳香酶抑制劑；爭光霉素；類視黃醇，包括全反式視黃酸(ATRA);DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，包括2-脫氧胞苷衍生物地西他濱和5-氮雜胞苷；亞硝基羥基丙氨酸；細(xì)胞活素，包括干擾白細(xì)胞素-2;干擾素，包括干擾素ot2或干擾素-Y;和死亡受體激動劑，包括TRAIL、DR4/5竟?fàn)幙贵w、FasL和TNF-R激動劑，如TRAIL受體激動劑，例如mapatumumab或來沙木單抗。24.根據(jù)權(quán)利要求20、21或22的組合或方法，其中所述靶特異性抗癌劑選自死亡受體激動劑，包括TRAIL、DR4/5竟?fàn)幙贵w、FasL和TNF-R激動劑，例如TRAIL受體激動劑，如mapatumumab或來沙木單抗。25.根據(jù)權(quán)利要求17、18、20和21的用途、方法或組合，其中所述癌癥選自乳房、膀胱、骨骼、大腦、中心和末梢神經(jīng)系統(tǒng)、結(jié)腸、內(nèi)分泌腺、食道、子宮內(nèi)膜、生殖細(xì)胞、頭和頸、腎、肝臟、肺、喉和下煙部、間皮瘤、肉瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、腎臟、小腸、軟組織、睪丸、胃、皮膚、輸尿管、陰道和外陰的癌癥；遺傳的癌癥、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和腎母細(xì)胞瘤；白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性和急性的骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髄瘤和T-細(xì)胞淋巴瘤；脊髓發(fā)育異常綜合征、漿細(xì)胞瘤形成、瘤外綜合征、不知初發(fā)位置的癌癥和艾滋病相關(guān)性惡性腫瘤。全文摘要式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有說明書中所示的含義，及其鹽是新型的有效HDAC抑制劑。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及選自(E)-(E)-N-羥基-3-(1-[4-(([2-(1H-吲哚-2基)-乙基]-甲基-氨基)-甲基)-苯磺?；鵠-1H-吡咯-3-基)-丙烯酰胺、(E)-3-[1-(4-二甲基氨基甲基-苯磺?；?-1H-吡咯-3-基]-N-羥基-丙烯酰胺和(E)-N-羥基-3-[1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺?；?-1H-吡咯-3-基]-丙烯酰胺的化合物與鹽酸的鹽、它們的水合物，并涉及這些鹽和水合物的結(jié)晶形式。文檔編號C07D207/48GK101287706SQ200680034599公開日2008年10月15日申請日期2006年9月8日優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日發(fā)明者M(jìn)·米勒,M·費思,R·-P·休梅爾,T·巴爾,T·貝克斯,T·邁耶申請人:尼科梅德有限責(zé)任公司