專利名稱：作為5-HT₆配體的四氫-β-咔啉-磺酰胺衍生物的制作方法
作為5-HT6配體的四氬-p -?？ㄟ?磺酰胺衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及通式為(I)的四氫-|3 -呼啉-磺酰胺衍生物的用途， <formula>formula see original document page 10</formula>(I)任選其立體異構(gòu)體的一種形式,優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物或至少兩 種立體異構(gòu)體的混合物的形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任何比例混合，或相 應(yīng)生理上可接受的鹽或相應(yīng)溶劑化物。這些化合物適合作為藥理學(xué)上的活性藥物用于預(yù) 防和/或治療與5-HT6受體相關(guān)的紊亂或疾病的藥物中。發(fā)明背景5-羥色胺受體(5-HT)超家族包括7類(5-HTV5-H丁7),其中包含14個(gè)人亞類[D. Hoyer 等人,Neurophamacology， 1997, 36, 419]。5-HT6受體是最新在大鼠[F. .T. Monsma等人，Mol. Pharmacol" 1993, 43, 320; M. Ruat等人，Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993， 193， 268] 和人[R. Kohen等人，J. Neurochem., 1996， 66, 47]中均通過(guò)分子克隆確證的5-羥色胺受 體。具有5-HT6受體親合力的化合物對(duì)治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道紊亂例如腸易激 綜合征有效。具有5-HT6受體親合力的化合物還對(duì)治療焦慮癥、抑郁癥和認(rèn)知記憶紊亂 有效[M. Yoshioka等人，Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson等人，Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers等人，Br. J. Pharmacol. S邵pl., 1999, 127, 22P; A. Bourson等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 274, 173; A丄Sleight等人，Behav. Brain Res.， 1996, 73， 245; T. A. Branchek等人，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge等人，Br. J. Pharmcol., 2000, 130, 1606]。已知用于治療精神分裂癥的典型和非 典型抗精神病藥物對(duì)5- HT6受體具有高親合力[B. L. Roth等人，J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C. E. Glatt等人，Mol. Med" 1995, 1, 398; F. J. Mosma等人，Mol. Pharmacol" 1993， 43， 320; T. Shinkai等人,Am. J. Med. Genet" 1999, 88, 120]。具有5- HT6 受體親合力的化合物對(duì)治療嬰兒多動(dòng)癥(ADHD，注意缺陷/多動(dòng)癥)有效[W. D. Hirst等人,Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. G6rard等人，Brain Research, 1997, 746, 207; M. R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]。此外，已知5- HT6受體還在食物攝取中起重 要作用[Neuropharmacology, 2001, 41, 210-219]。食物攝取紊亂特別是肥胖是對(duì)所有年齡 組人群健康越來(lái)越嚴(yán)重的威脅，因?yàn)樗鼈冊(cè)黾恿艘l(fā)其它嚴(yán)重的甚至危及生命的疾病例 如4唐尿病或冠卩夫動(dòng)"氷疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
四氫-(3-咔啉已顯示了對(duì)其它5-羥色胺受體例如5-HT2A、 5-HT2B和5-HT2c的親合 力[專利WO 97/00871; J. E. Audia等人，J. Med. Chem.， 1996, 39, 2773-2780]。
專利WO 02/064590、 WO 02/164591、 WO 02/088123和WO 02Z098875公開了四氫 -卩-呻啉作為環(huán)鳥苦3',5，一磷酸鹽特異性磷酸二酯酶(cGMP-specific PDE)特別是PDE 的抑制劑和其在治療心血管疾病和勃起機(jī)能障礙中的用途。
專利WO 99/33800 7>開了四氫-p-。卡啉作為Xa因子抑制劑和其在血栓栓塞性疾病 中的用途。
令人驚訝的是，已發(fā)現(xiàn)下述的通式為(I)的取代的四氫-P-呼啉化合物對(duì)5-HT6受體 顯示了良好到極好的親合力。因此這些化合物尤其適合在預(yù)防和/或治療5-H丁6受體相關(guān) 的紊亂或疾病的藥物中作為藥理學(xué)上的活性藥物。
本發(fā)明涉及對(duì)5-HTs受體具有親合力的新化合物，所述的化合物可用于制造適合于 預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)的紊亂或疾病的藥物，優(yōu)選調(diào)整食欲、保持、增加或減少 體重、預(yù)防和/或治療肥胖、食欲過(guò)剩、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖尿病(非胰島素依賴 型糖尿病)，優(yōu)選肥胖導(dǎo)致的II型糖尿病，或預(yù)防和/或治療過(guò)敏性大腸綜合征；中樞神 經(jīng)系統(tǒng)紊亂；焦慮癥；恐慌發(fā)作；抑郁癥；雙相性精神障礙；認(rèn)知機(jī)能紊亂；記憶機(jī)能 紊亂；老年性癡呆；精神病；神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選選自由阿爾茨海默氏病、帕金森氏 病、亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化病組成的組；精神分裂癥；精神?。换蚨鄤?dòng)癥，優(yōu)選注意 缺陷/多動(dòng)癥(ADHD)、或認(rèn)知的改進(jìn)(認(rèn)知增強(qiáng))。
本發(fā)明的目標(biāo)化合物涉及通式(I):<formula>formula see original document page 11</formula>
發(fā)明詳述(I)其中R'和R2,相同或不同地代表H、 C廣C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳 基、C3-Q環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自—N02; -NH2;隱SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(O)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支 鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取 代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷 基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg,彼此獨(dú)立，各自代表直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單 取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有 脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜 芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基連接，或R1和R2共同形成3-6個(gè)碳的螺旋取代基；R3代表H、 d-C6烷基、CrC6烯基、CrC6炔基、<:3-<:6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、 芳基或雜芳基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(-O)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不 飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少 一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選 至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R4代表H、 CO-NRaRb、 CO-ORa,其中Ra和Rb,相同或不同地代表H、 C廣C6烷基、芳基、雜芳基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6 雜環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述的取代基獨(dú)立地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf;-SRf; -C(=0)-ORf; -!^)-8(=0)2-1^; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRt; -C(=0)-NRtRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不 飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少 一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選 至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R5代表NRCS02Rd,其中Rc代表H或CM烷基,任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自C廣C6 烷基、芳基、氰基、d-Q烷氧基和三氟曱基；Rd代表芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自 —N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支 鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取 代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷 基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義W代表H、 CM烷基、芳基、雜芳基或S02Re，其中Re代表芳基、雜芳基、CrC6環(huán)烷基、C3-Q雜環(huán)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取 代，所述取代基獨(dú)立地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf; -S(=0)2-NRfRg; -0-C(=0)-Rf; -NH-C(=0)-Rf; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(O)2-0-Rf;囟原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)； 飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成 員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò) 直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義條件為，當(dāng)Rd是苯基時(shí)，Re不是苯基；任選其立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物，或至或其生理學(xué)上可接受的鹽、或其相應(yīng)溶劑化物。在本發(fā)明化合物的一個(gè)具體實(shí)施方案中，R1、 R2、 113和116選自H、 d-C4烷基或苯 基、！^是H和RS是NHS02Rd,其中Rd是選自苯基、萘基、呋喃基(呋喃基)、笨硫基(噻 吩基)、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、惡二唑基、 噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、 苯并呋喃基、苯并呋咱基、口引咮基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻 唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和咪唑噻唑基 的芳基或雜芳基，任選取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自以下基團(tuán)[1] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [2]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [3]萘-1 -磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-1 H-(3-?？ㄟ?6-基)-酰胺； [4] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氫-1 H-p-啼啉-6-基)-酰胺； [5] 5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺； [6]苯并[1,2,5]噻二唑-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氪-1 H-p-咔啉-6-基)-酰胺； [7] N-[4-(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-[3-咔啉-6-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺； [8] 4-氨基-N-(2-曱基-2,3，4,9-四氫化-1 H-卩-咔啉-6-基)-苯磺酰胺； [9] N-[4-甲基-5-(2-曱基-2,3，4,9-四氫化-lH-P-?？ㄟ?6-基氨磺?；?-噻唑-2-基]-乙酰胺;10] 5-二曱氨基-萘-l-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；11]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)-酰胺；12]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氬-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺；13] 5-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺；14] 4-氟-萘-l-磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；15] 7-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-呼啉-6-基)-酰胺；16] 6-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-p-?？ㄟ?6-基)-酰胺；17] 6-三氟曱基-咪唑[2,l-b]噻唑-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[18] 6-三氟曱基-咪唑[2， 1七]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺; [19] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-乙基-2，3,4,9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)-酰胺； [20]萘-2-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氫-1 H-卩-?？ㄟ?6-基)-酰胺； [21] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3，4,9-四氫-lH-(3-p卡啉-6-基)-酰胺； [22]苯并問(wèn)噻吩-3-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [23] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[2-(2，2，2-三氟乙基)-2,3，4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基] 酰胺；[24] 5-氯-萘-2-磺酸[2-(2，2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉七-基]-酰胺；[25]苯并[b]噻吩-3-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4，9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基]-酰胺；[26] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-丙基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[27] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-異丙基-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)-酰胺；[28]萘-2-磺酸(2-甲基-1 -苯基-2,3,4,9-四氫-1 H-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[29]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-l-苯基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；[30] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-5-基)-酰胺；[31]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-5-基)-酰胺；[32]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-5-基)-酰胺；[33] 5-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氫-lH-p-咔啉-5-基)-酰胺；[34]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-P-咔啉-7-基)-酰胺；[35] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺；[36] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺；[37] 5-氯-萘-l-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[38]萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4，9-四氫-lH-卩-?？ㄟ?8-基)-酰胺；[39] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[40] 5-二甲氨基-萘-1 -石黃酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-(3-咔啉-8-基)-酰胺；[41] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[42]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉-8-基)-酰胺；[43] 2，1,3-苯并噻二唑-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；[44]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-p-。卡啉-8-基)-酰胺；[45]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1H-p-咔啉-8-基)-酰胺；[46]苯并呋喃-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氮-1 H-(3-?？ㄟ?8-基)-酰胺；[47] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；和 [48]鹽酸-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫化-lH-卩-?？ㄟ?6-基)-酰胺。 本發(fā)明還涉及制備通式為(I)的四氫-P-?？ㄟ?磺酰胺衍生物的方法，其特征是使 通式(II)化合物與通式RdS02X的磺?；栈锓磻?yīng)，其中通式(II)中的R1、 R2、 R3、 114和116具有前通式(1)的定義；而通式RdS02X 中的Rd具有前通式(I)的定義并且X是鹵素。反應(yīng)優(yōu)選在適合的有機(jī)堿如三乙胺優(yōu)選吡咬或無(wú)機(jī)堿如堿金屬的氮氧化物和/或碳 酸鹽的存在下進(jìn)行。任選地，該反應(yīng)是在有機(jī)反應(yīng)介質(zhì)下進(jìn)行，所述的反應(yīng)介質(zhì)例如是 二烷基醚特別是乙醚，或環(huán)醚特別是四氫呋喃或二惡烷、卣代有機(jī)碳?xì)浠衔锾貏e是二 氯曱烷或氯仿、偶極非質(zhì)子溶劑特別是乙腈或二曱基曱酰胺、或任何其它適合的反應(yīng)介 質(zhì)。還可使用至少兩種上述種類的化合物或至少一個(gè)種類中的兩個(gè)化合物的混合物。最適合的反應(yīng)溫度范圍是從O'C至室溫，例如大約25°C ，并且反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選5分鐘 至24小時(shí)。獲得的通式(I)的衍生物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法純化和/或分離。優(yōu)選 通過(guò)蒸發(fā)反應(yīng)介質(zhì)，加水最后調(diào)整pH從而獲得的固體通過(guò)過(guò)濾分離；或用與水不混溶 的溶劑例如氯仿或乙酸乙酯萃取，然后用適合的溶劑通過(guò)層析或重結(jié)晶進(jìn)行純化。通式為RdS02X的化合物可商業(yè)獲得或可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法例如 類似于文獻(xiàn)[E. E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]中描述的方法制備，通式為(II)的化合物可 通過(guò)氫化通式(III)的化合物來(lái)制備。氫化優(yōu)選在位于適合的支持物例如碳、氧化鋁或硫酸鋇上的金屬催化劑例如鈀、鉑 ^銠的幫助下進(jìn)行，優(yōu)選鈀在碳上，初始?xì)鑹涸?-50psi間，在溶劑例如曱醇或乙醇中。反應(yīng)時(shí)間的范圍從1小時(shí)至24小時(shí)。獲得的胺可通過(guò)過(guò)濾催化劑和減壓濃縮濾液來(lái)分離。得到的產(chǎn)物可使用或通過(guò)層析 或重結(jié)晶從適合的溶劑中來(lái)純化。通式為(III)的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法或根據(jù)本發(fā)明中描述的 方法來(lái)制備，例如通過(guò)通式(IV)化合物和式R'CHO的醛或式R'I^CO的酮間的反應(yīng)的皮 克特-施彭格勒(Pictet-Spengler )成環(huán)。反應(yīng)可在酸例如醋酸、硫酸或三氟乙酸的存在下，任選在有機(jī)溶劑例如卣化烴或芳 族烴的存在下進(jìn)行。最適合的反應(yīng)溫度范圍是從室溫至溶劑的回流溫度?；衔颮JCHO 和R11120)可商業(yè)獲得或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。通式為(IV)的化合物可商業(yè)獲得或根據(jù)本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法或文獻(xiàn)[J. Holenz等人，J. Med. Chem., 2005， 48, 1781-1795; 丄E. Macor等人，Synt. Comm., 1993, 23, 65-72]中描述的類似方法制備。用此方法制備的通式為(I)、 (n)、 (III)和(IV)的化合物可制備成立體異構(gòu)體，尤其是 對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、它們的外消旋物或這些立體異構(gòu)體中至少兩個(gè)立體異構(gòu)體 特別是對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體以任意比例混合的混合物的形式。對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò) 本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)拆分從外消旋混合物中分離出來(lái)，例如使用手性柱 HPLC，或使用立體異構(gòu)體的鹽進(jìn)行分離?；蛘?，手性可由描述于文獻(xiàn)[T. Soe等人, Tetrahedron Lett" 1995， 36, 1857-1860; R. Tsuji等人，Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 177-180]中的類似方法誘導(dǎo)。在上述的一個(gè)合成步驟中，或在制備被使用的適合的反應(yīng)物中，保護(hù)被使用的某些 分子中的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)是必須和/或希望的。這可通過(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)例如文獻(xiàn)[T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]中描述的保護(hù)基團(tuán)的方法來(lái)進(jìn)行。保護(hù)基團(tuán)可在適合的后期步驟中通過(guò)本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)除去。各自的文獻(xiàn)說(shuō)明通過(guò)參考引入本文且構(gòu)成本說(shuō)明書的 一部分。本發(fā)明還涉及制備通式為(I)的四氬-P-n卡啉磺酰胺衍生物的另一方法，其特征是 使通式為(V)的化合物與式RtHO的醛或式R111203的酮或與CH2(OMe)2的進(jìn)行Pictet-Spengler成環(huán)反應(yīng)。
(V)<formula>formula see original document page 18</formula>其中通式(V)中的R3、 R4、 115和116具有前述通式(1)的定義；式R'CHO或式R111200 中的W和I^具有前述通式(I)的定義。反應(yīng)可在酸例如醋酸、硫酸或三氟乙酸的存在下，任選在有機(jī)溶劑例如卣化烴或芳 族烴的存在下進(jìn)行。最適合的反應(yīng)溫度范圍是從室溫至溶劑的回流溫度?；衔颮、HO 和R1112〔0可商業(yè)獲得或根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備。通式為(V)的化合物可商業(yè)獲得或根據(jù)本領(lǐng) 域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法或文獻(xiàn)[J. Holenz等人,J. Med. Chem., 2005, 48， 1781-1795; J. E. Macor等人，Synt. Comm., 1993, 23, 65-72]中描述的類似方法制備。用此方法制備的通式為(V)的化合物可制備成立體異構(gòu)體，尤其是對(duì)映異構(gòu)體或非 對(duì)映異構(gòu)體、它們的外消旋物或其立體異構(gòu)體中的至少兩個(gè)異構(gòu)體特別是對(duì)映異構(gòu)體或 非對(duì)映異構(gòu)體以任意比例混合的混合物的形式。對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知 的標(biāo)準(zhǔn)方法通過(guò)拆分外消旋混合物進(jìn)行分離，例如使用手性柱HPLC,或使用立體異構(gòu) 體的鹽的分離?；蛘?，手性可由描述于文獻(xiàn)[T. Soe等人，Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1857-1860; R. Tsuji等人,Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 177-180]的類似方法誘導(dǎo)。在上述的一個(gè)合成步驟中，或在制備被使用的適合的反應(yīng)物中，保護(hù)某些被使用的 分子中的敏感或反應(yīng)性基團(tuán)是必須和/或希望的?？赏ㄟ^(guò)常規(guī)保護(hù)基團(tuán)例如文獻(xiàn)[T. W. Greene & P. G. M. "Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 3rd edition, 1999]中描述的保護(hù)基團(tuán)的方法來(lái)進(jìn)行。保護(hù)基團(tuán)可在適合的后期步驟中通過(guò)本 領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)除去。每個(gè)文獻(xiàn)說(shuō)明書通過(guò)參考引入且構(gòu)成本說(shuō)明書的一部 分。通式(I)化合物的藥理學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法來(lái)制 備，優(yōu)選通過(guò)與無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氪溴酸、磷酸、硫酸、硝酸或與有機(jī)酸例如檸檬酸、 順丁蜂二酸、反丁烯二酸、酒石酸或它們的衍生物、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等反應(yīng)，在適 合的溶劑例如曱醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈或丙酮中，使用相應(yīng)鹽的沉淀或重結(jié) 晶的一般技術(shù)來(lái)獲得。通式(I)衍生物的優(yōu)選的生理學(xué)上可接受的鹽是無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫 酸、硝酸和有機(jī)酸例如檸檬酸、順丁烯二酸、酒石酸或其衍生物、對(duì)曱苯磺酸、曱磺酸、 樟腦磺酸等的加成鹽。通式(I)衍生物或相應(yīng)生理學(xué)上可接受的鹽的生理學(xué)上可接受的溶劑化物特別是水 合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法制備。本發(fā)明還涉及通式(I)的四氫-P-呼啉磺酰胺衍生物，如先前公開的該衍生物可用 于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物包括人的5-HT6受體相關(guān)的紊亂或疾病。更具體的，用于預(yù)防 和/或治療與食物攝取相關(guān)的紊亂或疾病，優(yōu)選用于食欲調(diào)節(jié)、保持、增加或減少體重，預(yù)防和/或治療肥胖、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或n型糖尿病，優(yōu)選肥胖引起的n型糖尿病，或預(yù)防和/或治療過(guò)敏性大腸綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂；焦慮癥；恐慌發(fā)作； 抑郁癥；雙相性精神障礙；認(rèn)知機(jī)能紊亂；記憶機(jī)能紊亂；老年性癡呆；精神??；神經(jīng) 退行性疾病，優(yōu)選選自由阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化病組 成的組；精神分裂癥；精神?。换蚨鄤?dòng)癥，優(yōu)選注意缺陷/多動(dòng)癥(ADHD)、或認(rèn)知的改 進(jìn)。本發(fā)明還涉及通式(I)的四氫_ (3 -咔啉磺酰胺衍生物<formula>formula see original document page 19</formula>其中通式(I)中W和R2,相同或不同地代表H、 d-Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、C3-C6環(huán)烷基或CrC6雜環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立 地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支 鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取 代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷 基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義或R1和R2共同形成3-6個(gè)碳的螺旋取代基；R3代表H、 C廣C6烷基、C2-Q烯基、CVC6炔基、C3-Cs環(huán)烷基、CrQ雜環(huán)烷基、 芳基或雜芳基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自-N02; -NH2; 墨SH; -OH;陽(yáng)CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-ORf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不 飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少 一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選 至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R4代表H、 CO-NRaRb、 CO-OR3,其中Ra和Rb,相同或不同地代表H、 d-Cs烷基、芳基、雜芳基、C3-C6環(huán)烷基，或C3-Cs雜環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不 飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少 一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選 至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R5代表NReS02Rd，其中Re代表H或d-4烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述取代基獨(dú)立地選自 C廣C6烷基、芳基、氰基、C-C6烷氧基和三氟曱基的取代基；Rd代表芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述的取代基獨(dú)立地選自 —N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(-0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ;-NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支 鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取 代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷 基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接； 其中Rf和Rg如上定義RS代表H、 CM烷基、芳基、雜芳基或S02R 其中Re代表芳基、雜芳基、C3-Cs環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，所述的取代基獨(dú)立地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(K))-OH; -S(=0)2-OH; -C(=。)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf; -S(=0)2-NRfRg; -0-C(=0)-Rf; -NH-C(=0)-Rf; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=Q)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)； 飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成 員，其可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，其可以通過(guò) 直鏈或支鏈亞烷基連接； 其中Rf和Rg如上定義任選為其立體異構(gòu)體，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物之一的形式，或 以其立體異構(gòu)體中的至少兩種異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體以任何比例混合的混合物形式、或其生理學(xué)上可接受的鹽、或其相應(yīng)溶劑化物；在制造用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物包括人的5-HT6受體相關(guān)的紊亂或疾病的藥物 中的用途。尤其是用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)的紊亂或疾病，優(yōu)選用于食欲調(diào)節(jié)、 保持、增加或減少體重，預(yù)防和/或治療肥胖、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或II型糖 尿病，優(yōu)選肥胖引起的II型糖尿病，或預(yù)防和/或治療過(guò)敏性大腸綜合征；中樞神經(jīng)系 統(tǒng)紊亂；焦慮癥；恐慌發(fā)作；抑郁癥；雙相性精神障礙；認(rèn)知機(jī)能紊亂；記憶機(jī)能紊亂； 老年性癡呆；精神??；神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選選自由阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨 廷頓氏病和多發(fā)性硬化病組成的組；精神分裂癥；精神??；或多動(dòng)癥，優(yōu)選注意缺陷/ 多動(dòng)癥(ADHD)、或認(rèn)知的改進(jìn)。下示的實(shí)施例解釋但是不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。說(shuō)明1: 2-曱基-6-賄基-2,3,4,9-四氫--1H-卩-?？ㄟ闹苽?。N H在N2下，將甲醛(0.56ml 36.5%的水溶液，7.3mmol)加入到5-硝基-3-(2-曱基氨乙基)-1H-吲哚(1.6g, 7.3mmol)的冰醋酸溶液(10mL)中。室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，混合物回流2小 時(shí)然后真空干燥。殘?jiān)肏2O(150mL)和EtOAc(150mL)處理，然后加入2M NaOH堿化。 分離有機(jī)相，用三份EtOAc再次萃取水層。混合的有機(jī)溶液用10%硫酸溶液(3 x 160mL) 萃取。酸性水相冰浴冷卻，用濃NaOH水溶液堿化，并用叔丁基甲醚(4x 175mL)萃取。 干燥(NaS04)的萃取液蒸發(fā)至干得到1.40g直接用于下步的2-曱基-6-硝基-2,3，4,9-四氫 -lH-卩-口卡啉。使用與說(shuō)明1描述基本上相同并具有微小改變的方法，還制備了化合物2-曱基-5-硝基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-口卡啉、2-乙基-6-賄基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉、2-(2,2,2-三氟乙 基)-6-硝基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-呻啉、2-丙基-6-確基-2,3,4，9-四氫-lH-P-咔啉、2-異丙基-6-硝基-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉、2-曱基-7-硝基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉和2-曱基-8-硝基 -2,3,4,9-四氫-111|味啉。此外，化合物2-曱基-6-硝基-l-苯基-2,3，4,9-四氫-lH-p-咔啉也 使用相同方法而用苯甲醛代替曱醛來(lái)制備。說(shuō)明2: 6-氨基-2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-p-。卡啉的制備。將570mg (5%)Pd/C加入至2-甲基-6-硝基-2,3,4，9-四氫-lH-(3-咔啉(說(shuō)明1)(1.42g, 6.13mmol)的EtOH溶液(300mL)中?；旌衔镌?0psi下室溫氫化20小時(shí)然后用Celite墊 過(guò)濾。EtOH蒸發(fā)至干得到1.32g 6-氨基-2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉，可直接用于合 成式(I)化合物。使用與說(shuō)明1描述基本上相同但具有微小改變的方法，還制備了化合物5-氨基-2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-?？ㄟ?、6-氨基-2-乙基-2,3,4,9-四氬-lH-卩-咔啉、6-氨基-2-(2,2,2-三 氟乙基)-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉、6-氨基-2-丙基-2,3，4,9-四氳-lH-卩-咔啉、6-氨基-2-異丙 基-2,3，4,9-四氫-lH-p-?？ㄟ?、7-氨基-2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉、8-氨基-2-曱基-2,3，4,9-四氫-m-P-?？ㄟ?，和6-氨基-2-甲基-l-苯基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉。實(shí)施例[l] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺的制備N H<formula>formula see original document page 23</formula>將200mg 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酰氯(0.68mmol)加入至冰浴冷卻的6-氨基-2-曱 基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-?？ㄟ?說(shuō)明2)(150mg, 0.68,mmol)的吡啶溶液中。在N〗下，反應(yīng)混 合物留至室溫然后在此溫度攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用NaHC03的飽和水溶液堿化，然 后蒸干吡。定。用EtOAc和H20處理混合物，NaHC03飽和水溶液洗滌有機(jī)相，分離然 后用Na2S04干燥。粗產(chǎn)物用Si02柱層析和EtOAc/MeOH/NH3混合物進(jìn)一步純化，得到 130mg6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)酰胺。乳膏狀有 色無(wú)定形體，熔點(diǎn)232-233。C。 'H陽(yáng)NMR (300 MHz, DMSO-d6): Q (ppm) 2.36 (s, 3H); 2.54 (bb， 2H); 2.61 (bb, 2H); 3.45 (bb, 2H); 6.65 (dd, 1H, J = 8.7， 2.1 Hz); 6.99 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 7.81 (d, 1H, J = 4.5 Hz); 10.37 (bb, 1H); 10.74 (s, IH)。使用與實(shí)施例1描述基本上相同但具有微小改變的方法，從式(II)相應(yīng)的胺衍生物 (如說(shuō)明2中公開獲得)和相應(yīng)的磺酰鹵化物開始，還制備了化合物2-7和9-46。 實(shí)施例[2]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氳-lH-P-咔啉-6-基)酰胺乳膏狀有色無(wú)定形體，熔點(diǎn)224-226°C 。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): Q (ppm) 2.34 (s, 3H); 2.50 (bb， 2H); 2.59 (bb， 2H); 3.42 (bb, 2H); 6.59 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz); 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz); 7.01 (d, 1H， J = 8.8 Hz); 7.43-7.53 (m， 2H); 8.04 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.24 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.30 (s, 1H); 10.03 (bb, 1H); 10.66 (s, IH)。實(shí)施例[3]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)酰胺乳膏狀有色無(wú)定形體，熔點(diǎn)245-246°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): q (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.48 (bb, 2H); 2.57 (bb, 2H); 3.40 (bb, 2H); 6.55 (dd, 1H， J = 8.7, 2.1 Hz); 6.92 (d, IH， J = 1.5 Hz); 6.97 (d， 1H, J = 8.7 Hz); 7.49 (t, 1H， J = 8.1 Hz); 7.64 (t， 1H, J = 6.9 Hz); 7.71 (m, 1H); 8.02 (m, 2H); 8.12 (d， 1H, J = 8.1 Hz); 8.78 (d, 1H， J = 8.4 Hz); 10.10 (bb, 1H);10.62 (s, 1H)。實(shí)施例[4] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 24</formula>乳膏狀有色無(wú)定形體，熔點(diǎn)262-263。C 。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 2.34 (s, 3H); 2.51 (bb, 2H); 2.59 (bb, 2H); 3.42 (bb， 2H); 6.66 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.05 (d， 1H, J = 2.0 Hz); 7.58 (t, 1H, J = 8.0 Hz); 7.83 (d, 1H， J = 7.6 Hz); 7.89 (dd, IH， J = 8.8, 1.6 Hz); 8.08 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.28 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 8.36 (d, 1H, J =2.0 Hz); 9.95 (bb, 1H); 10.67 (s, IH)。實(shí)施例[5] 5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 24</formula>橙色無(wú)定形體，熔點(diǎn)259-260°C。 iH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): $ (ppm) 2.33 (s， 3H); 2.35 (s, 3H); 2.52 (bb, 2H); 2.60 (bb, 2H); 3.44 (bb, 2H); 6.69 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz); 7.06 (d， 1H, J = 2.0 Hz); 7.08 (d， 1H, J = 8.4 Hz); 7.50 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz); 7.93 (d, 1H, J =2.0 Hz); 7.99 (d, 1H， J = 8.4 Hz); 10.16 (bb, 1H); 10.73 (s， IH)。實(shí)施例[6]苯并[l,2,5]噻二唑-4-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫4H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 24</formula>黃色無(wú)定形體，熔點(diǎn)244-245。C。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.48 (bb, 2H); 2.57 (bb， 2H); 3.40 (bb, 2H); 6.55 (dd， 1H， J = 8.4, 2.0 Hz); 6.94 (m, 2H); 7.72 (dd, 1H, J = 8.8, 7.2 Hz); 8.06 (dd, 1H, J = 6.8, 0.8 Hz); 8.30 (dd, 1H, J = 9.2， 1.2 Hz); 10.11 (bb, 1H); 10.63 (s, IH)。實(shí)施例[7] N-[4-(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-p-寸啉-6-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺<formula>formula see original document page 25</formula>乳膏狀有色無(wú)定形體，熔點(diǎn)232-234°C。 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): $ (ppm) 2.02 (s， 3H); 2.36 (s, 3H); 2.55 (bb, 2H); 2.60 (bb, 2H); 3.45 (bb, 2H); 6.56 (dd, 1H， J = 8.4， 1.5 Hz); 7.00 (s, 1H); 7.06 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.54 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 7.61 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 9.60 (bb, IH); 10.22 (s, IH); 10.67 (s, 1H)。實(shí)施例[8] 4-氨基-N-(2-甲基-2,3,4，9-四氫-lH-p-咕啉-6-基)-苯磺酰胺將N-[4-(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-卩-。卡啉-6-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺(實(shí)施例 7)(80mg， 0.2mmol)的lml 10%NaOH水溶液回流2小時(shí)。獲得的混合物用H20(25mL)和 EtOAc(25mL)處理，并加入冰AcOH中和。再次用EtOAc沖洗水相，混合的有機(jī)萃取物 干燥得到50mg乳膏狀有色無(wú)定形體4-氨基-N-(2-甲基-2,3,4，9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)-苯 磺酰胺，熔點(diǎn)236-237。C。 'H-麗R(300MHz，DMSO-d6): ^ (ppm) 2.36 (s, 3H); 2.55 (bb, 2H); 2.61 (bb, 2H); 3.45 (bb， 2H); 5.83 (bb， 2H); 6.44 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 6.68 (dd， 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 6.99 (bb， 1H); 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.25 (sys AB, 2H, J = 8.7 Hz); 9.27 (s, 1H); 10.63 (s, 1H)。實(shí)施例[9] N-[4-甲基-5-(2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-p-?？ㄟ?6-基氨磺?；?-噻唑-2-基]-乙酰胺黃色無(wú)定形體，熔點(diǎn)199-200。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 (ppm) 2.09 (s， 3H); 2,12 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2.58 (bb, 2H); 2.62 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 6.72 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.06 (d, 1H， J = 1.8 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 9.86 (bb, IH); 10.74 (s, IH); 12.40 (bb， 1H)。實(shí)施例[10] 5-二曱氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-1H-卩-?？ㄟ?6-基)-酰胺<formula>formula see original document page 26</formula>黃色無(wú)定形體，熔點(diǎn)241-242°C。 'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): S (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.55 (bb， 4H); 2.78 (s, 6H); 3.40 (bb, 2H); 6.59 (dd, 1H, J = 8.7, 1.5 Hz); 6.91 (s, 1H); 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.23 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.47 (dd, 1H， J = 8.1, 7.8 Hz); 7.59 (dd, 1H, J = 8,4， 7.8 Hz); 8.00 (d, 1H, J = 6.9 Hz); 8,36 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 10.05 (s, 1H); 10.61 (s, IH)。實(shí)施例[11 ]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-111-3-?？ㄟ?6-基)-酰胺橙色無(wú)定形體，熔點(diǎn)165-166°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $ (ppm) 2.33 (s, 3H); 2.59 (bb, 2H); 2.79 (bb, 2H); 3.65 (bb， 2H); 6.75 (dd， 1H, J = 8.4， 1.8 Hz); 7.10-7.13 (m, 2H); 7.33 (dd， 1H, J = 7.8, 7.2 Hz); 7.40 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H， J = 7.8, 7.5 Hz); 7.68 (d, 1H, J =7.5 Hz); 7.69 (d， 1H, J = 8.4 Hz); 10.33 (bb, 1H); 10.82 (s, IH)。實(shí)施例[12]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-(3-咔啉-6-基)-酰胺白色無(wú)定形體，熔點(diǎn)244-245°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^ppm) 2.37 (s, 3H); 2.53 (bb， 2H); 2.62 (bb, 2H); 3.47 (bb， 2H); 6.68 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.02-7.06 (m, 2H); 7.56-7.66 (m, 2H); 7.72 (dd, 1H， J = 8,7, 1.5 Hz); 7.95 (d， 1H, J = 7.8 Hz); 8.01-8.04 (m, 2H); 8.26 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 9.85 (bb, 1H); 10.67 (s, IH)。實(shí)施例[13] 5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-甲基-2，3,4，9-四氬-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 26</formula>棕色無(wú)定形體，熔點(diǎn)24卜242。C 。 'H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 5(ppm) 2.36 (s, 3H); 2.48 (s, 3H); 2.63 (bb， 2H); 2.79 (bb, 2H); 3.64 (bb, 2H); 6.77 (dd, 1H, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.13 (s, 1H); 7.29 (dd， 1H， J = 8.4， 1.2 Hz); 7.67 (bb， 1H); 7.70 (bb， 1H);7.87 (d, 1H， J = 8.4 Hz); 10.10 (bb, IH); 10.80 (s, 1H)。實(shí)施例[14] 4-氟-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)236-238。C。 !H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.33 (s, 3H); 2.57 (bb, 4H); 3.40 (bb, 2H); 6.51 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 6.91 (s, 1H); 6.97 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 7.34 (dd, IH, J = 9.0, 9.0 Hz); 7.73-7.86 (m, 2H); 7.99-8.03 (m, IH); 8.15 (d， 1H， J = 9.0 Hz); 8.81 (d, IH, J = 9.0 Hz); 10.14 (s, IH); 10.65 (s, IH)。實(shí)施例[15] 7-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-p-咔啉-6-基)酰胺白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)230-231°C。H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^(ppm) 2.34 (s, 3H); 2.52 (bb, 2H); 2.58 (bb, 2H); 3.42 (bb， 2H); 6.66 (dd， 1H， J = 9.0, 3.0 Hz); 7.02 (d， 1H， J =6.0 Hz); 7.04 (bb, 1H); 7.65 (dd， 1H, J = 9.0, 3.0 Hz); 7.74 (dd, 1H, J = 9.0， 3.0 Hz); 8.01 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.07 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.21 (d, IH, J = 3.0 Hz); 8.27 (bb, IH); 9.91 (s, IH); 10.68 (s, IH)。實(shí)施例[16] 6-氯-萘-2-磺酸(2_曱基-2,3,4,9-四氳-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 27</formula>黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)174-175°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.35 (s, 3H); 2.51 (bb, 2H); 2.60 (bb, 2H); 3.43 (bb, 2H); 6.66 (dd, 1H, J = 9.0， 3.0 Hz); 7.02 (d, IH, J =6.0 Hz); 7.04 (s, IH); 7.60 (dd, IH, J = 9.0, 3.0 Hz); 7.77 (dd, IH, J = 9.0, 3.0 Hz); 8.03 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.10 (d, IH, J = 6.0 Hz); 8.12 (s, IH); 8.30 (bb， IH); 9.89 (s, IH); 10.68 (s, IH)。實(shí)施例[17] 6-三氟曱基-咪唑[2,1 -b]p塞峻-3-磺酸(2-曱基-2，3，4,9-四氫-1 H-卩-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>橙色無(wú)定形固體。'H-NMR(300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 2.41 (s， 3H); 2.57 (bb, 2H); 2.69 (bb, 2H); 3.54 (bb, 2H); 6.57 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.98 (s, IH); 8.38 (s, IH); 10.48 (bb, IH); 10,84 (bs, IH)。實(shí)施例[18] 6-三氟曱基-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>橙色無(wú)定形固體。'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.41 (s, 3H); 2.57 (bb, 2H); 2.69 (bb, 2H); 3,54 (bb, 2H); 6.62 (dd, IH, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.00 (d, IH, J = 1.8 Hz); 7.10 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.65 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.94 (d， IH, J = 4.5 Hz); 10.48 (bb, IH); 10.78 (bs, IH)。實(shí)施例[19] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-乙基-2,3,4，9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)219-222°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): "ppm) 1.07 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 2.53 (bb, 4H); 2.69 (bb, 2H); 3.51 (bb， 2H); 6.66 (d, IH, J = 8.7 Hz); 6.99 (s, IH); 7.10 (d， IH, J = 8.4 Hz); 7.53 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.81 (d, IH, J = 4.5 Hz); 10.33 (bb， IH); 10.71 (s, IH)。實(shí)施例[20]萘-2-磺酸(2-乙基-2,3，4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 28</formula>乳膏狀無(wú)定形固體，熔點(diǎn)174-176°C。 'H-NMR(300MHz, DMSO-d6):$(ppm) 1.04(t, H283H， J = 6.9 Hz); 2.44 (bb, 2H); 2,52 (bb, 2H); 2.63 (bb, 2H); 3.45 (bb, 2H); 6.54 (dd, 1H， J = 8.7, 2.1 Hz); 6,90 (d, IH, J = 1.5 Hz); 6.96 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.49 (dd, 1H， J = 7,8 Hz); 7.61-7.74 (m, 2H); 7.99-8.05 (m, 2H); 8.12 (d, IH, J = 8.1 Hz); 8.77 (d， 1H， J = 8.4 Hz); 10.08 (bb, IH); 10.59 (s, IH)。實(shí)施例[21] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2，3,4，9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)酰胺黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)151-153 。C。'H墨NMR (300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 1.05 (t, 3H， J = 7.2 Hz); 2.51 (bb, 4H); 2.66 (bb, 2H); 3.48 (bb, 2H); 6.66 (dd, IH, J = 8.4, 1.8 Hz); 7.02-7.05 (m, 2H); 7.57 (dd, IH, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.83 (d, IH, J = 7.5 Hz); 7.89 (dd, IH, J = 8.7, 1.5 Hz); 8.07 (d, IH, 8.1 Hz); 8.28 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8,36 (d, IH, J = 1.5 Hz); 9.94 (bb, IH); 10.65 (s, IH)。實(shí)施例[22]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)酰胺白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)215-216°C。 ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6):《ppm) 1.06 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 2.54 (bb, 4H); 2.66 (bb, 2H); 3.48 (bb, 2H); 6.59 (dd, 1H, J = 8.7, 2.1 Hz); 6.97 (bb, IH); 7.02 (d， IH, J = 8.7 Hz); 7.43-7.52 (m, 2H); 8.04 (d, IH, J = 7.5 Hz); 8,24 (d, 1H， J =7.2 Hz); 8.30 (s, IH); 10.03 (s, IH); 10.65 (s， IH)。實(shí)施例[23] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉 -6-基]酰胺白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)232-233。C。'關(guān)MR(300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 2.55 (bb, 2H); 2.93 (bb, 2H); 3.36 (q, 2H, J = 10. 2 Hz); 3.79 (bb, 2H); 6.64 (dd, IH, J = 8.4, 2.1 Hz); 6.99 (d, 1H， J = 2.1 Hz); 7.06 (d, IH, J = 8.5 Hz); 7.49 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.83 (d， 1H， J = 4.5 Hz); 9.31 (bb, IH); 10.66 (bb, IH)。<formula>formula see original document page 29</formula>實(shí)施例[24] 5-氯-萘-2-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2，3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基]酰胺黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)164-166。C。 'H-NMR (300 MHz， DMS0-d6): ^(ppm) 2.53 (bb, 2H); 2.92 (bb, 2H); 3.39 (q, 2H, J = 10.5 Hz); 3.77 (bb, 2H); 6.68 (dd， 1H, J = 8.4, 2.1 Hz); 7.05 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.08 (d, 1H; J = 2.1 Hz); 7.58 (dd, IH, J = 8.1, 7.8); 7.83 (dd, IH, J = 7.8, 1.2 Hz); 7,89 (dd, IH, J = 8.7, 1.8 Hz); 8.08 (d, IH, J = 7.5 Hz); 8.28 (d, 1H， J = 9.0 Hz); 8.36 (d, IH, J = 1.8 Hz); 9.96 (bb, IH); 10.70 (s, IH)。實(shí)施例[25]苯并[b]噻吩-3-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基]酰胺黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)173-175°C。'關(guān)MR(300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 2.52 (bb, 2H); 2.92 (bb， 2H); 3.35 (q, 2H， J = 9.9 Hz); 3.78 (bb, 2H); 6.62 (dd, IH, J = 8.4, 2.1 Hz); 7.00 (d, IH, J = 2.1 Hz); 7.03 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.43-7.54 (m, 2H); 8.04-8.06 (m, IH); 8.24-8.26 (m, IH); 8.30 (s, IH); 10.04 (bb， IH); 10.69 (s， IH)。實(shí)施例[26] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-丙基-2,3,4,9-四氫-lH-[3-咔啉-6-基)酰胺黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)206-207°C。 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): $(ppm) 0.95 (t, 3H， J = 7.5 Hz); 1.52-1.64 (m, 2H); 2.50-2.61 (m, 4H); 2.77 (bb， 2H); 3.59 (bb, 2H); 6.74 (dd， IH, J = 8.7, 2.1 Hz); 7.08 (d, 1H， J = 1.8 Hz); 7.18 (d, IH, J = 8.4 Hz); 7.62 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.90 (d， IH, J = 4.5 Hz); 10.45 (bb, IH); 10.80 (s, IH)。實(shí)施例[27] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-異丙基-2,3,4，9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺NH<formula>formula see original document page 31</formula>橙色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)234-235°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): "ppm) 1.04 (d, 6H， J = 6.0 Hz); 2.52 (bb, 2H); 2.71 (bb, 2H); 2.83-2.96 (m, 1H， J = 6.0 Hz); 3.57 (bb, 2H); 6,64 (dd, 1H, J = 8,4, 2.1 Hz); 6.98 (bb， 1H); 7.09 (d, 1H， J = 8.1 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 4.2 Hz); 7.81 (d, 1H, J = 4.5 Hz); 10.35 (bb, IH); 10.59 (bb, IH)。實(shí)施例[28]萘-2-磺酸(2-曱基-l-苯基-2，3，4,9-四氫-lH-(3-呼啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 31</formula>黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)255-260°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.15 (s, 3H); 2.72 (bb, 2H); 3.00 (bb， 2H); 4.28 (bb, IH); 6.67 (dd, IH, J = 9.0, 3.0 Hz); 6.95 (d, IH, J =6.0 Hz); 7.12 (bb, IH); 7.22-7.31 (m, 5H); 7.57-7.68 (m, 2H); 7.76 (dd， 1 H， J = 9.0, 3.0 Hz); 7.97 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 8.29 (bb, IH); 9.88 (s, IH); 10.11 (bb, IH)。實(shí)施例[29]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-1 -苯基-2,3,4,9-四氫-1 H-p-咔啉-6-基)酰胺<formula>formula see original document page 31</formula>白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)232-234°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.15 (s， 3H); 2.73 (bb, 2H); 3.01 (bb, 2H); 4.27 (bb， IH); 6.57-6.60 (m, IH); 6.95 (d, IH, J = 6.0 Hz); 7.07 (bs, IH); 7.24-7.36 (m, 4H); 7.48-7.56 (m, 3H); 8,08 (d, 1H， J = 6.0 Hz); 8.27 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.35 (s, IH); 10.10 (s, IH); 10.15 (s, IH)。實(shí)施例[30] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3，4，9-四氫-1H-P-咔啉-5-基)酰胺<formula>formula see original document page 32</formula>N' H黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)252-253。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.40 (s, 3H); 2.62 (bb, 2H); 2.83 (bb, 2H); 3.54 (bb, 2H); 6.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 6.79 (dd, 1H, J = 8.1, 7.8 Hz); 7,14 (bb, 1H); 7.44 (bb, 2H); 10.13 (bb, 1H); 10.87 (s, 1H)。實(shí)施例[31]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3，4，9-四氫-lH-卩-咔啉-5-基)酰胺橙色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)236-237°C。'關(guān)MR (300 MHz, DMSO-d6):《ppm) 2.35 (s， 3H); 2.54 (bb, 2H); 2.82 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 6.11 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 6.70 (dd， 1H， J = 7.8， 7.8 Hz); 7.12 (d, 1H， J = 8.1 Hz); 7.43-7.48 (m, 2H); 8.05-8.12 (m, 2H); 8.23 (s, 1H); 9.77 (bb, 1H); 10.82 (s, 1H)。實(shí)施例[32]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-。卡啉-5-基)酰胺<formula>formula see original document page 32</formula>橙色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)217-218°C。 "H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): $(ppm) 2.35 (s, 3H); 2.55 (bb， 2H); 2.83 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 5.97 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 6.62 (dd, 1H， J = 7.8, 7.8 Hz); 7.07 (d， 1H, J = 7.8 Hz); 7.55 (dd, 1H, J = 7.8， 7.8 Hz); 7.63-7.66 (m, 2H); 7.95 (d, 1H, J = 6.6 Hz); 8.07-8.10 (m, 1H); 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.66-8.69 (m, 1H); 9.80 (bb, 1H); 10.81 (s, IH)。實(shí)施例[33] 5-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-5-基)酰胺橙色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)245-247。C。H-畫R (300 MHz, DMSO-d6):附pm) 2.34 (s， 3H); 2.55 (bb, 2H); 2.87 (bb, 2H); 3.47 (bb, 2H); 6.15 (d， 1H, J = 7.5 Hz); 6.69 (dd, 1H, J = 7.8， 7.8 Hz); 7.10 (d， 1H, J = 8.1 Hz); 7.6〗(dd, ]H, J = 8.1, 7.8 Hz); 7,87 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.92 (dd, 1H, J = 9.0, 1.5 Hz); 8.10 (d， IH, J = 8.1 Hz); 8.32-8.35 (m, 2H); 9,70 (bb, 1H); 10.84 (s, IH)。實(shí)施例[34]苯并[b]噻吩-3 -磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-111-(3-咔啉-7-基)酰胺乳膏狀有色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)255-257。C。 )H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^(ppm) 2.34 (s, 3H); 2.57 (bb, 4H); 3.41 (bb, 2H); 6.61 (dd, 1H， J = 8.4, 1.5 Hz); 6.96 (bb， 1H); 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.43-7.54 (m, 2H); 8.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.30 (s, IH); 10.16 (bb, IH); 10.60 (s, 1H)。實(shí)施例[35] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-lH-卩-咔啉-7-基)酰胺橙色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)225-227°C 。 ！H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):他pm) 2.38 (s， 3H); 2.60 (bb, 4H); 3.49 (bb, 2H); 6.65 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz); 7.01 (d, 1H， J = 1.8 Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.56 (d, IH, J = 4.5 Hz); 7.89 (d, 1H， J = 4.5 Hz); 10.47 (bb, IH); 10.72 (s, IH)。實(shí)施例[36] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-1H-卩-咔啉-7-基)酰胺<formula>formula see original document page 34</formula>白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)257-259°C。 )H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): $(ppm) 2.33 (s, 3 H); 2.56 (bb, 4H); 3.41 (bb, 2H); 6.67 (dd, 1H, J = 8.1, 1.5 Hz); 7.00 (bb, IH); 7.12 (d, 1H, J =8.4 Hz); 7.58 (dd, IH, J = 8.1, 7.8 Hz); 7.83 (d, IH, J = 7.2 Hz); 7.89 (dd, IH, J = 8.7, 1.5 Hz); 8.08 (d, IH, J = 8.1 Hz); 8.28 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.37 (bb, IH); 10.05 (bb, IH); 10.60 (s: IH)。實(shí)施例[37] 5-氯-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-卩-?？ㄟ?8-基)酰胺<formula>formula see original document page 34</formula>白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)251-252°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ^(ppm) 2.41 (s， 3H); 2.61 (bb, 2H); 2.66 (bb, 2H); 3.54 (bb, 2H); 6.24 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.58 (dd， 1H, J = 7.8, 7.5 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.67 (d， 1H, J = 7.5 Hz); 7.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.85 (d， 1H， J = 7.5 Hz); 8.15 (d, IH, J = 6.6 Hz); 8.46 (d, IH, J = 8.7 Hz); 8.80 (d, IH, J = 8.7 Hz); 10.16 (bb， IH); 10.49 (s, IH)。實(shí)施例[38]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-(3-?？ㄟ?8-基)酰胺<formula>formula see original document page 34</formula>橙色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)240-242。C。 i關(guān)MR (300 MHz, DMSO-d6): 3(ppm) 2.39 (s， 3H); 2.62 (bb, 4H); 3.51 (bb, 2H); 6.52 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.67 (dd， 1H, J = 8.7, 7.5); 7.08 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.60-7.66 (m, 2H); 7.80 (dd, 1H， J = 8.7, 1.8 Hz); 7.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.04-8.07 (m, 2H); 8,32 (bb， 1H); 9.85 (bb, 1H); 10.52 (s, 1H)。實(shí)施例[39] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-lH-p-咔啉-8-基)酰胺<formula>formula see original document page 35</formula>黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)256-257°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO陽(yáng)d6):附pm) 2.40 (s, 3H); 2.62 (bb， 4H); 3.52 (bb, 2H); 6.48 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6,67 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.10 (d, 1H, 7.8 Hz); 7.60 (dd, 1H， J = 7.8, 7.8 Hz); 7.85 (d, 1H， J = 6.9 Hz); 7.97 (dd, IH, J =9.0, 1.8 Hz); 8.09 (d, IH, J = 8.4 Hz); 8.31 (d, IH, J = 9.0 Hz); 8.40 (d, IH, J = 1.8 Hz); 9.94 (bb, IH); 10.54 (s, IH)。實(shí)施例[40] 5-二甲氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-1 H-(3-咔啉-8-基)酰胺黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)225陽(yáng)226。C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):附pm) 2.39 (s， 3H); 2.61 (bb, 4H); 2.79 (s, 6H); 3.51 (bb, 2H); 6.38 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 6.60 (dd, 1H, J = 7.8,7.8 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.23 (d, IH, J = 7.5 Hz); 7.49-7.62 (m， 2H); 8.06 (d, IH, J =6.9 Hz); 8.39-8.46 (m， 2H); 10.04 (bb, IH); 10.41 (s， IH)。實(shí)施例[41] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-8-基)酰胺CI黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)230-232。C。 i關(guān)MR (300 MHz, DMSO-d6): (ppm) 2.45 (s, 3H); 2.64 (bb， 2H); 2.73 (bb, 2H); 3.60 (bb, 2H); 6.47 (d, 1H， J = 8.1 Hz); 6.69 (dd, 1H， J = 7.8， 7.8 Hz); 7.46 (d, IH, J = 4.8 Hz); 7.60 (d, IH, J = 4.2 Hz); 7.95 (d, 1H， J = 4.2 Hz); 10.40 (s， IH); 11.05 (s, IH)。實(shí)施例[42]萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-1 H-(3-咔啉-8-基)酰胺白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)259-260°C 。 'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): $(ppm) 2.40 (s, 3H); 2.61 (bb， 4H); 3.53 (bb, 2H); 6.29 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.58 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.03 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7.54 (dd, IH, J = 7.8, 7.8 Hz); 7.63-7.74 (m， 2H); 8.04-8.07 (m, 2H); 8.18 (d， IH, J = 8.1 Hz); S.79 (d, IH, J = 8.4 Hz); 10.08 (bb， IH); 10.48 (s, IH)。實(shí)施例[43] 2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酸(2-曱基-2，3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-8-基)酰胺黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)238-240°C。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.39 (s, 3H); 2.60 (bb, 4H); 3.51 (bb, 2H); 6.36 (d, IH, J = 7.8 Hz); 6.60 (dd, IH, J = 7.5, 7.5 Hz); 7.03 (d, IH, J = 7,8 Hz); 7.76 (dd, IH, J = 8.7, 6.9 Hz); 8.13 (d, IH, J = 6.9 Hz); 8.34 (d， 1H， 8.7 Hz); 10.10 (bb, IH); 10.47 (s, IH)。實(shí)施例[44]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-8-基)酰胺棕色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)229-231°C 。H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.39 (s, 3H); 2.68 (bb, 2H); 2.77 (bb, 2H); 3.64 (bb, 2H); 6.60 (d, IH, J = 7.2 Hz); 6.73 (dd, IH, J = 7.8, 7.5 Hz); 7.12 (d, IH, J = 7.5 Hz); 7.35 (dd， 1H， J = 7.8, 7.2 Hz); 7.39 (bb, IH); 7.47-7.53 (m， IH); 7.69-7.73 (m, 2H); 10.34 (bb， IH); 10.63 (s, IH)。實(shí)施例[45]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-8-基)酰胺白色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)225-226°C 。 'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): $(ppm) 2.39 (s, 3H); 2.62 (bb, 4H); 3.52 (bb， 2H); 6.39 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.65 (dd, 1H， J = 7.8, 7.5 Hz); 7.08 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.43-7.53 (m, 2H); 8.06-8.08 (m, IH); 8.21-8.24 (m, IH); 8.38 (s,IH); 10.01 (bb, IH); 10.49 (s, 1H)。實(shí)施例[46]苯并呋喃-4-磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-8-基)酰胺黃色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)246-247°C 。 'H-麗R (300 MHz, DMSO-d6):《ppm) 2.45 (s, 3H); 2,64 (bb, 2H); 2.72 (bb, 2H); 3.60 (bb, 2H); 6.41 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 6.65 (dd, 1H， J = 7.8, 7.5 Hz); 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 7.63 (dd, 1H, J = 9.0, 6.6 Hz); 7.92 (d, IH, J = 6.6 Hz); 8.28 (d, IH, J = 9.0 Hz); 10.28 (bb, IH); 10.53 (s, IH)。實(shí)施例[47] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-6-基)酰胺將N-(3-(2-氨乙基)-lH-吲哚-5-基)6-氯-咪唑[2，l-b]噻唑-磺酰胺(根據(jù)式(V), 200mg, 0.5mmol)和CH2(OMe)2( 175^1, 2mmo1)的AcOH(2mL)溶液100。C攪拌48小時(shí) (Pictet-Spengler成環(huán))。然后堿化該混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)萃取物并濃縮得 到相應(yīng)的6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)酰胺，它是乳膏狀有 色無(wú)定形固體，熔點(diǎn)242-244。C。 'H-NMR (300 MHz, DMS0-d6):《ppm) 2.76 (bb, 2H); 3.35 (bb, 2H); 4.24 (bb, 2H); 6.45 (dd, 1H, J = 8.7, 2.4 Hz); 6.79-6.82 (m， 2H); 7.27 (d, 1H, J =4.5 Hz); 7.88 (d, 1H, J = 435 Hz); 9.96 (bb, 2H)。實(shí)施例[48]鹽酸-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉-6-基)酰胺將lmL 2.5N鹽酸的乙醇溶液加入到50mg(0.13mmol)萘-2磺酸(2-甲基-2，3,4,9-四氫 -1^1-(3-呼啉-6-基)酰胺(實(shí)施例12)的2mL乙醇溶液中。鹽酸化物在室溫下結(jié)晶為白色固 體，熔點(diǎn)239-241 。C 。 'H-NMR (300 MHz， DMSO-d6): 3(ppm) 2.84 (bb, 2H); 2.92 (s, 3H); 3.31 (bb, 1H); 3.62 (bb， 1H); 4.30 (bb, 1H); 4.43 (bb, 1H); 6.76 (dd， 1H, J= 8.7, 1.8 Hz); 7.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7,18 (d, IH, J = 1.8 Hz); 7.56-7.67 (m, 2H); 7.72 (dd, IH, J = 8.7, 1.8 Hz); 7.96 (bd, 1H， J = 8.1 Hz); 8.02-8.06 (m, 2H); 8.29 (bb, IH); 10.00 (s, IH); 10.43 (bb, IH);N H11.05 (s, 1H)。 藥理學(xué)方法與5-羥色胺受體5HT6的結(jié)合表達(dá)5H丁6人重組受體的HEK-293細(xì)胞的細(xì)胞膜由Receptor Biology提供。在所述 膜上每mg蛋白質(zhì)含有的受體濃度是2.18pmol/和蛋白質(zhì)濃度是9.17mg/ml。實(shí)驗(yàn)方法參 照B. L. Roth等人的方法[B. L. Roth等人,The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994,268, 1403]但有以下的微小改變。該文獻(xiàn)說(shuō)明書的相應(yīng)部分通過(guò)參考 1入本文且構(gòu)成本說(shuō)明書的 一部分。商業(yè)獲得的膜用結(jié)合緩沖液50mMTris-HCl、 10mMMgCl2、 0.5mM EDTA(pH 7.4) 稀釋(1:40稀釋)。使用的放射性配體是卩H]-LSD,其濃度為2.7nM終體積為200^1。加 入lOOpl膜混懸液(-22.9嗎膜蛋白質(zhì))開始孵育，37。C持續(xù)60分鐘。用Brandel Cell Harvester通過(guò)Schleicher & Schuell GF3368制造的用0.5%聚乙烯亞胺溶液預(yù)處理的玻璃 纖維過(guò)濾器快速過(guò)濾來(lái)終止孵育。用3ml Tris-HCl 50mM pH 7.4緩沖液沖洗濾器三次。 轉(zhuǎn)移濾液至燒瓶中，加入5ml Ecoscint H液體閃爍合劑至每個(gè)燒瓶中。燒瓶放置數(shù)小時(shí) 以達(dá)到平衡，然后用Wallac Winspectral 1414閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。在100pm 5-羥色胺存在 下確定非特異性結(jié)合。檢測(cè)重復(fù)三次。使用描述于M皿son和Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220的軟件EBDA/LIGAND進(jìn)行非線性回歸來(lái)計(jì)算抑制常數(shù)(Ki, nM),該文獻(xiàn)通過(guò)參考引入本文和構(gòu)成本說(shuō)明書的 一部分。這些化合物其中一部分的結(jié)合結(jié)果列于下表。 表實(shí)施例 ％抑制 Ki (nM)1CT7 M1 80.7 0.92 79.5 2.8 4 70.612 89.7 15.913 71.1 16 85.019 97.0 1.121 72.822 84.6 36.726 87.9 2.027 81.835 90.0 8.038 73.545 87.1 29.7本發(fā)明還涉及含有通式(I)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料的藥學(xué)組合 物。該藥學(xué)組合物和藥劑通常包含1-60%重量的通式(1)的一種或多種衍生物和40-99% 重量的一種或多種輔料。施用于病人的有效成分的量取決于病人體重、給藥途徑、適應(yīng)癥和病癥的嚴(yán)重程度。 通常病人每天需要給藥l-500mg的通式(I)的至少一種衍生物。每日總劑量可分為一次或多次給藥于病人。 每片處方根據(jù)實(shí)施例1的化合物 5mg乳糖 60mg微晶纖維素 25mgK90聚乙烯吡咯酮 5mg預(yù)膠化淀粉 3mg 二氧化硅月交體 lmg硬脂酸鎂_Img每片總重量 100mg。
權(quán)利要求
1.通式為(I)的四氫-β-咔啉-磺酰胺衍生物id="icf0001" file="S2006800357135C00011.gif" wi="37" he="34" top= "39" left = "75" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中R1和R2，相同或不同地代表H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；鹵原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg，相互獨(dú)立地各自代表直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基連接，或R1和R2共同形成3-6個(gè)碳的螺旋取代基；R3代表H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；鹵原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R4代表H、CO-NRaRb、CO-ORa，其中Ra和Rb，相同或不同地代表H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；鹵原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R5代表NRcSO2Rd，其中Rc代表H或C1-4烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C6烷基、芳基、氰基、C1-C6烷氧基和三氟甲基的取代基獨(dú)立地取代；Rd代表芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基相互獨(dú)立地選自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；鹵原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R6代表H、C1-4烷基、芳基、雜芳基或SO2Re，其中Re代表芳基、雜芳基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基相互獨(dú)立地選自-NO2；-NH2；-SH；-OH；-CN；-C(＝O)-OH；-S(＝O)2-OH；-C(＝O)-NH2；-S(＝O)2-NH2；-S(＝O)2-Rf；-ORf；-SRf；-C(＝O)-ORf；-N(Rf)-S(＝O)2-Rg；-NH-Rf；-NRfRg；-C(＝O)-NHRf；-C(＝O)-NRfRg；-S(＝O)2-NHRf；-S(＝O)2-NRfRg；-O-C(＝O)-Rf；-NH-C(＝O)-Rf；-NRf-C(＝O)-Rg；-NH-C(＝O)-O-Rf；-NRf-C(＝O)-O-Rg；-S(＝O)2-O-Rf；鹵原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義條件為，當(dāng)Rd是苯基時(shí)，Re不是苯基；任選為其立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物，或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體以任何比例混合的混合物形式、或其生理學(xué)上可接受的鹽、或其相應(yīng)溶劑化物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中r1、 r2、 r3和r6逸自H、 d-C4烷基或苯基、 W是H和RS是NHS02Rd,其中Rd是選自苯基、萘基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、噁唑基、 異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、他唑基、噁二峻基、噻二唑基、三唑基、四唑 基、吡啶基、噠。秦基、嘧啶基、吡。秦基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、 吲哚基、苯并p塞吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、笨并咪唑基、吲唑基、 苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和咪唑噻唑基的芳基或雜芳基，任選取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)所述的化合物，選自以下基團(tuán)[I] 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺； [2]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-甲基-2，3A9-四氫-m-p-咔啉-6-基)-酰胺；[3]萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；[4] 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3A9-四氫-lH-(3-啼啉-6-基)-酰胺；[5] 5-氯-3-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-P-咔啉^-基)-酰胺；[6]苯并[l,2,5]p塞二唑-4-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氮-lH-卩-?？ㄟ?6-基)-酰胺；[7] N-[4-(2-甲基-2,3,4,9-四氫-1 H-(3-。f啉-6-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺；[8] 4-氨基-N-(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-苯磺酰胺；[9] N-[4-甲基-5-(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-?？ㄟ?6-基氨磺?；?-噻唑-2-基]-乙酰胺；[10] 5-二曱氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-1 H-(3-葉啉-6-基)-酰胺；[II] 苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺； [12]萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-?？ㄟ?6-基)-酰胺；[13] 5-曱基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺； [14] 4-氟-萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-m-p-咔啉-6-基)-酰胺；[15[16 [17 [18 [19 [20 [21 [22 [23 酰胺； [24 [25 [26 [27 [28 [29 [30 [31 [32 [33 [34 [35 [36 [37: [38 [39 [40: [41 [42[437-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-p-。f啉-6-基)-酰胺；6-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氫-lH-P-。卡啉-6-基)-酰胺；6-三氟甲基-咪唑[2,l-b]噻唑-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺；6-三氟曱基-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-。卡啉-6-基)-酰胺；6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-?？ㄟ?6-基)-酰胺；萘-2-磺酸(2-乙基-2,3，4,9-四氫-m-(3-。卡啉-6-基)-酰胺；5- 氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氯-1 H-p-?？ㄟ?6-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-乙基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基)-酰胺；6- 氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基]-5- 氯-萘-2-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基]-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸[2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-6-基]-酰胺；6- 氯-咪唑[2,14]噻唑-5-磺酸(2-丙基-2,3,4,9-四氫-1H-P-?？ㄟ?6-基)-酰胺； 6-氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-異丙基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-?？ㄟ?6-基)-酰胺； 萘-2-磺酸(2-曱基-l-苯基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-6-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-l-苯基-2,3，4,9-四氫-lH-p-咔啉-6-基)-酰胺； 6-氯-咪唑[2,1 -b]逸峻-5 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氬-1 H-(3-咔啉-5-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氫-lH-卩-咔啉-5-基)-酰胺； 萘-l-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-咔啉-5-基)-酰胺；5- 氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-p-?？ㄟ?5-基)-酰胺； 苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺；6- 氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-曱基-2,3，4,9-四氫-lH-卩-咔啉-7-基)-酰胺； 5-氯-萘-2-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-?？ㄟ?7-基)-酰胺； 5-氯-萘-l-磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-lH-卩-。卡啉-8-基)-酰胺； 萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-?？ㄟ?8-基)-酰胺； 5-氯-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-卩-咔啉-8-基)-酰胺；5- 二曱氨基-萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氬-1 H-卩-咔啉-8-基)-酰胺；6- 氯-咪唑[2,l-b]噻唑-5-磺酸(2-甲基-2,3,4，9-四氫-lH-P-?？ㄟ?8-基)-酰胺； 萘-1 -磺酸(2-曱基-2,3,4，9-四氫-1 H-卩-p卡啉-8-基)-酰胺； 2,1,3-苯并噻二唑-4-磺酸(2-甲基-2,3,4,9-四氫-lH-p-咔啉-8-基)-酰胺；[44]苯并呋喃-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-P-?？ㄟ?8-基)-酰胺； [45]苯并[b]噻吩-3-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-。卡啉-8-基)-酰胺； [46]苯并呋喃-4-磺酸(2-甲基-2,3，4,9-四氫-lH-[3-?？ㄟ?8-基)-酰胺； [47] 6-氯-咪唑[2， 1七]噻唑-5-磺酸(2,3,4，9-四氫-1 H-(3-。t啉-6-基)-酰胺；和 [48]鹽酸-萘-2-磺酸(2-曱基-2,3,4,9-四氫-lH-(3-?？ㄟ?6-基)-酰胺。
4.制備通式為(I)的四氫-(3-。卡啉-磺酰胺衍生物的方法，其特征在于使通式為(II)的 化合物與通式為RdS02X的磺?；栈锓磻?yīng)(II)其中通式(II)中的R1、 R2、 R3、 114和116具有權(quán)利要求1中的定義;通式RdS02X中的 Rd具有權(quán)利要求1中的定義并且X是卣素。
5.制備通式為(I)的四氫-p-?？ㄟ?磺酰胺衍生物的方法，其特征在于使通式為(V) 的化合物與式WCHO的醛或式R1112(30的酮或與CH2(OMe)2進(jìn)行皮克特-施彭格勒成環(huán) 反應(yīng)，<formula>formula see original document page 6</formula>其中通式(V)中的R3、 R4、 115和116具有權(quán)利要求1中的定義；式RtHO的醛或式 R'R2CO的酮或CH2(OMe)2中的R1和W具有權(quán)利要求1的定義。
6. 包含權(quán)利要求1 -3中任意一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料的 藥學(xué)組合物。
7. 權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的通式為(I)的四氫-p-呼啉磺酰胺衍生物用于預(yù)防 和/或治療哺乳動(dòng)物包括人中與5-HT6受體相關(guān)的紊亂或疾病的用途。
8. 權(quán)利要求7所述的通式為(I)的四氫_ P-。卡啉磺酰胺衍生物用于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)的紊亂或疾病的用途，優(yōu)選用于食欲調(diào)節(jié)、保持、增加或減少體重，預(yù)防 和/或治療肥胖、食欲過(guò)盛、厭食、惡病質(zhì)或II型糖尿病，優(yōu)選肥胖引起的II型糖尿病， 或預(yù)防和/或治療過(guò)敏性大腸綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂；焦慮癥；恐慌發(fā)作；抑郁癥； 雙相性精神障礙；認(rèn)知機(jī)能紊亂；記憶機(jī)能紊亂；老年性癡呆；精神病；神經(jīng)退行性疾 病，優(yōu)選選自由阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化病組成的組； 精神分裂癥；^f青神??；或多動(dòng)癥，優(yōu)選注意缺陷/多動(dòng)癥或認(rèn)知的改進(jìn)。
9.通式為(I)的四氪-P-?？ㄟ?磺酰胺衍生物在制備用于預(yù)防和/或治療與哺乳動(dòng)物 包括人中與5-HT6受體相關(guān)的紊亂或疾病的藥物中的用途<formula>formula see original document page 7</formula>R'和R2,相同或不同地代表H、 d-Q烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、雜芳 基、C3-C6環(huán)烷基或CrC6雜環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地 選自—N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支 鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取 代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷 基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg,相互獨(dú)立地各自代表直鏈或支鏈的，飽和或不飽和的，任選至少單 取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有 脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜 芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基、亞烯基或亞炔基連接，或R1和R2共同形成3-6個(gè)碳的螺旋取代基；R3代表H、 Q-C6烷基、C2-Q烯基、CrC6炔基、C3-Q環(huán)烷基、0)-<:6雜環(huán)烷基、 芳基或雜芳基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-NCb; -NH2; -SH;其中隱OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S^Oh-R1; -OR1; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不 飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少 一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選 至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R4代表H、 CO-NRaRb、 CO-ORa,其中Ra和Rb，相同或不同地代表H、 C廣C6烷基、芳基、雜芳基、C3-C6環(huán)烷基或C3-C6雜環(huán)烷基、任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg ; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不 飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少 一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選 至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義R5代表NReS02Rd,其中Re代表H或CM烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)相互獨(dú)立地選自C,-C(3烷基、芳基、氰基、 C廣C6烷氧基和三氟曱基的取代基取代；Rd代表芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基相互獨(dú)立地選自 —N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(=0)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg ; -S(=0)2-NHRf ; -S(=0)2-NRfRg ; -0-C(=0)-Rf ; -NH-C(=0)-Rf ; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支 鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)；飽和或不飽和的，任選至少單取 代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷 基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義W代表H、 C!4烷基、芳基、雜芳基或S02Re,其中RM氣表芳基、雜芳基、C3-Q環(huán)烷基、CrC6雜環(huán)烷基；任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取 代，所述取代基相互獨(dú)立地選自-N02; -NH2; -SH; -OH; -CN; -C(O)-OH; -S(=0)2-OH; -C(=0)-NH2; -S(=0)2-NH2; -S(=0)2-Rf; -ORf; -SRf; -C(=0)-ORf; -N(Rf)-S(=0)2-Rg; -NH-Rf; -NRfRg; -C(=0)-NHRf; -C(=0)-NRfRg; -S(=0)2-NHRf; -S(=0)2-NRfRg; -0-C(=0)-Rf; -NH-C(=0)-Rf; -NRf-C(=0)-Rg; -NH-C(=0)-0-Rf; -NRf-C(=0)-0-Rg; -S(=0)2-0-Rf;卣原子；直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的，任選至少單取代脂肪族基團(tuán)； 飽和或不飽和的，任選至少單取代的，任選至少一個(gè)雜原子作為含有脂環(huán)族基團(tuán)的環(huán)成 員，它可以通過(guò)直鏈或支鏈亞烷基連接；或任選至少單取代芳基或雜芳基，它可以通過(guò) 直鏈或支鏈亞烷基連接；其中Rf和Rg如上定義任選為其立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物，或 至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體以任何比例混合的混合物形 式、或其生理學(xué)上可"t妄受的鹽、或其相應(yīng)溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的通式為(I)的四氫-(J-咔啉-磺酰胺衍生物在制備用 于預(yù)防和/或治療與食物攝取相關(guān)的紊亂或疾病的藥物中的用途，優(yōu)選用于食欲調(diào)節(jié)、 保持、增加或減少體重，預(yù)防和/或治療肥胖、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、惡病質(zhì)或工工型糖尿病，優(yōu)選肥胖引起的ii型糖尿病，或預(yù)防和/或治療過(guò)敏性大腸綜合征；中樞神 經(jīng)系統(tǒng)紊亂；焦慮癥；恐慌發(fā)作；抑郁癥；雙相性精神障礙；認(rèn)知機(jī)能紊亂；記憶機(jī) 能紊亂；老年性癡呆；精神??；神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選選自由阿爾茨海默氏病、帕金 森氏病、亨廷頓氏病和多發(fā)性硬化病組成的組；精神分裂癥；精神病；或多動(dòng)癥，優(yōu) 選注意缺陷/多動(dòng)癥或認(rèn)知的改進(jìn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式為(I)的四氫-β-咔啉磺酰胺衍生物，任選為其立體異構(gòu)體的一種形式，優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物，或至少兩種其立體異構(gòu)體優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體以任何比例混合的混合物形式、或其生理學(xué)上可接受的鹽、或其相應(yīng)溶劑化物。這些化合物適合作為藥理學(xué)上的活性藥物用于預(yù)防和/或治療5-HT₆受體相關(guān)的紊亂或疾病的藥物中。本發(fā)明還涉及獲得所述化合物的兩種不同的方法和含有它們的藥學(xué)組合物。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101272785SQ200680035713
公開日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2006年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日
發(fā)明者拉蒙·默斯·維·道, 瓊斯·路易斯·迪亞茨·菲爾南·德斯, 約格·霍倫茲 申請(qǐng)人:戴爾·德·艾斯提夫?qū)嶒?yàn)室有限公司