專利名稱：：奧卡西平的不對(duì)稱催化還原的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及奧卡西平(10,11-二氫-10-氧代-5H-二苯并/b，f/氮雜4f,5-羧酰胺)的不對(duì)稱催化還原方法。已確定卡馬西平(I)和奧卡西平(II)是用于治療癲癇的一線藥物:向人類口服給藥后，奧卡西平(n)快速代謝為具有藥理學(xué)活性的io,n-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(III)的(S)和(R)對(duì)映體的4:1的混合物WO02/096881公開(kāi)一種從卡馬西平制備外消旋的(III)的兩步的方法。WO02/092572公開(kāi)一種從奧卡西平制備(III)的外消旋混合物的方法并且進(jìn)一步公幵一種從外消旋混合物中拆分(III)的(S)和(R)-對(duì)映體的方法。該對(duì)映體可用作制備用于治療癲癇及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的兩種單一異構(gòu)體藥物(SH-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺和(R)-(+H0-乙酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺的中間體
背景技術(shù)：
(Benes等，US5,753,646)。WO2004/031155公開(kāi)一種通過(guò)不對(duì)稱還原奧卡西平來(lái)對(duì)映體選擇性地制備(III)的(S)和(R)-對(duì)映體的方法。所述不對(duì)稱還原在釕催化劑和氫化物源(hydridesource)存在下進(jìn)行。適宜的催化劑可由[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2和(S,S)-N-(4-甲苯磺?；?-二苯基乙二胺(以下簡(jiǎn)稱為(S,S)-TsDPEN)形成。甲酸和三乙胺(5:2摩爾比)的混合物用作氫化物源。該所公開(kāi)的方法使用極低的底物催化劑比，即大量的催化劑(如實(shí)施例1中86:1的比例)。使用大量催化劑的第一個(gè)主要缺點(diǎn)是產(chǎn)物中最不良的污染物釕金屬的殘余水平將會(huì)高且難以除去，因此這種產(chǎn)物將會(huì)不適合用作活性藥物成分(API)或以后階段的API中間體。存在對(duì)源于催化劑的殘余金屬的法規(guī)指南，并且對(duì)殘余釕的口服濃度限度控制特別嚴(yán)格。第二個(gè)主要的缺點(diǎn)是這種釕催化劑昂貴。WO2004/031155中所述的催化劑體系效率很低，并且僅該催化劑體系的成本影響即妨礙了這種方法在大規(guī)模生產(chǎn)中的經(jīng)濟(jì)可行性。WO2004/031155所公開(kāi)的方法還使用大量的氫化物源(7當(dāng)量的甲酸和2.7當(dāng)量的三乙胺)。存在市售的甲酸/三乙胺混合物(三乙胺甲酸鹽)，但是這種混合物昂貴。在此方法中使用的可觀的過(guò)量的甲酸具有潛在的危險(xiǎn)，因?yàn)榧姿嵩诖呋瘎┐嬖谙驴煞纸?，?dǎo)致二氧化碳和易燃?xì)錃庵饾u或自發(fā)地釋放，并導(dǎo)致反應(yīng)容器內(nèi)部壓力上升。氫化物源的過(guò)早降解還意味著還原反應(yīng)被顯著地減慢并且即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間也不能達(dá)到完全轉(zhuǎn)化，使得該反應(yīng)效率更低并最終得到低純度的產(chǎn)物。WO2004/031155的實(shí)施例中，用硅膠柱色譜純化通過(guò)不對(duì)稱還原奧卡西平獲得的粗產(chǎn)品。通過(guò)色譜法大規(guī)模的提純速度慢、價(jià)格昂貴并且在許多情況下由于低產(chǎn)率而不切實(shí)際。WO2004/031155中所公開(kāi)的方法從效率看不適宜大規(guī)模地應(yīng)用并且從經(jīng)濟(jì)角度看不能被認(rèn)為是一種工業(yè)可行的制備方法。因此本發(fā)明設(shè)法提供一種制備(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/1^氮雜萆-5-羧酰胺和(11)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5&二苯并/^/氮雜萆-5-羧酰胺的改良方法，其中所述方法易于適應(yīng)工業(yè)批量生產(chǎn)。出人意料的是，已經(jīng)發(fā)明一種使用極大地減少的量的催化劑(即高底物/催化劑比)的可以提供高產(chǎn)率的光學(xué)純的(5)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5!^-二苯并/^/氮雜草-5-羧酰胺和(RH-H0，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺的方法。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明提供一種通過(guò)在催化劑和氫化物源存在下還原奧卡西平來(lái)制備(S)-(十)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺和(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜丄寧-5-羧酰胺的方法，其中所述催化劑由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配體的化合物[RuX2(L)]2與式(A)或式(B)的配體的組合制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W選自d—6烷氧基和C,-6烷基，n是從0到5的數(shù)字，當(dāng)n是從2到5的數(shù)字時(shí)，R'可相同或不同，以及W是垸基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、垸芳基或被取代的烷芳基；其中氫化物源是NR3R4R5和甲酸，或者[I^R"RSNH][OOCH]和任選的甲酸，或者[M][OOCH]、和甲酸，其中R3、R4和R5是C,v烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2，并且其中在所述方法中pH維持為6.5到8。本發(fā)明使獲得光學(xué)純的(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺和(RH-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺成為可能。"光學(xué)純"的表達(dá)用于包括具有75-100%、優(yōu)選92-99.5%、更優(yōu)選96-99.5%光學(xué)純度的化合物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制反應(yīng)的pH值，現(xiàn)在可使用可接受的少量的催化劑和氫化物源試劑獲得光學(xué)純(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜章-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺的高的分離收率。所得產(chǎn)物中殘余釕的量非常低，使其可被接受用作API中間體。并且由于催化劑的成本影響較低、分離工序簡(jiǎn)化并且產(chǎn)量得以改善因此該方法現(xiàn)在是可方便地大規(guī)模操作、并且經(jīng)濟(jì)可行的?；钚源呋瘎┲苽渥訹RUX2(L)]2和式(A)或式(B)的配體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X是氯、溴或碘，優(yōu)選為氯；L是芳基或芳基-脂肪族配體，如對(duì)異丙基甲苯(p-cymene)(異丙基甲基苯)、苯、六甲基苯或1,3,5-三甲基苯，優(yōu)選是對(duì)異丙基甲苯。R'選自C卜6烷氧基和CL6烷基，n是0到5的數(shù)字。當(dāng)n是從2到5的數(shù)字時(shí)，R'可相同或不同。優(yōu)選地，n是O或者l且當(dāng)n為1的時(shí)候R'優(yōu)選是甲氧基或甲基。更優(yōu)選地，R'是在對(duì)位的甲氧基。R2是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、垸芳基或被取代的烷芳基，其中垸基可為直鏈、支鏈、環(huán)狀或橋接的且所述烷基、芳基或烷甚宜7Trint'te宜'&每宜占丟T^ffl宜甘T7/^Ar>2:M:ffl_e」l^"fefn4廿"rr::^Mi>丁、j=>3iv巫I^丄議肌巫WIVjW'J,、簽WJ迫=1地包含1到9個(gè)碳原子。烷氧基或酮基取代基可適當(dāng)?shù)匕?到9個(gè)碳原子。優(yōu)選的垸氧基取代基是甲氧基。優(yōu)選的W基如下所示OMe陽(yáng)CI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2優(yōu)選為被甲基取代的苯基、更優(yōu)選為對(duì)位被甲基取代的苯基。優(yōu)選的式(A)和(B)的配體如下所示(S,S)-TsDPEN(R,R)匿TsDPEN最優(yōu)選的配體是(S，S)-TsDAEN和(R,R)-TsDAEN。己經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，被取代尤其是被甲氧基取代的苯環(huán)生成一種對(duì)不對(duì)稱還原奧卡西平具有更高效率的催化劑。因此，與其他配體相比，這種催化劑在自?shī)W卡西平制備(S)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>禾口(R)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜章-5-羧酰胺時(shí)所需的量非常低。使用由式(A)配體形成的催化劑的方法提供(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺，使用由式(B)配體形成的催化劑的方法提供(R)-(-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺。優(yōu)選例如在如二甲基甲酰胺(DMF)的溶劑中在惰性氣氛下通過(guò)合并[RuX2L]2和式(A)或(B)的配體原位制備所述催化劑。圖1提供了據(jù)信所發(fā)生的催化循環(huán)的實(shí)例(該實(shí)例中的氫化物源是[Et3NH])。適宜的奧卡西平對(duì)釕催化劑的摩爾比(即相當(dāng)于奧卡西平對(duì)釕的摩爾比)至少為500:1，優(yōu)選至少為1000:1，更優(yōu)選至少為1500:1。該方法可在奧卡西平對(duì)釕摩爾比2700:1下成功操作，因此可以設(shè)想該方法在奧卡西平對(duì)釕摩爾比至少2000:1、更優(yōu)選在至少2500:l下有利地操作。預(yù)期該方法在奧卡西平對(duì)釕摩爾比至少3000:1下可以操作。不優(yōu)選摩爾比低于500:1，因?yàn)橘F重金屬昂貴且可能導(dǎo)致在分離產(chǎn)物中存在不可接受的高殘余釕水平。相對(duì)于其中對(duì)pH不進(jìn)行控制的現(xiàn)有技術(shù)方法而言例如WO2004/03115實(shí)施例1中使用奧卡西平對(duì)釕的比為86:1的方法，其中對(duì)反應(yīng)混合物的pH進(jìn)行控制的本發(fā)明方法允許顯著提高底物催化劑比。氫化物源是NI^R"RS和甲酸、或者[RR"RSNH][OOCH]和任選的甲酸、或者[M][OOCH]x和甲酸，其中R3、R4和R5是CL6烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2。R3、W和RS可相同或不同，但是優(yōu)選都相同。C,.6烷基可為直鏈、支鏈或環(huán)狀。優(yōu)選r3、rA和rS是乙基、丙基或丁基，最優(yōu)選是乙基。M優(yōu)選是Na、Li或K，最優(yōu)選是Na。當(dāng)M是堿金屬時(shí)x是l，當(dāng)M是堿土金屬時(shí)x是2。[R3R4R5NH][OOCH]試劑如[Et3NH][OOCH]可商購(gòu)獲得。[Et3NH][OOCH]通常用于不對(duì)稱還原反應(yīng)，但是其由H2、C02和NEt3在釕催化劑存在下合成并因此而昂貴，從而需要減少這類試劑的使用。當(dāng)甲酸和順3114115按化學(xué)計(jì)量量混合時(shí)，下列酸堿平衡發(fā)生pH>4_HCOOH+NR3R4R5^=^HCOCT+R3R4R5NH+pH低時(shí)，氫化物源以其酸形式存在，而pH較高時(shí)，以其共軛堿形式即參與催化循環(huán)的類型存在。在本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施方案中，氫化物源是NRI^RS和甲酸，優(yōu)選三乙胺和甲酸。該具體實(shí)施方案避免使用昂貴的[I^R"RSNH][OOCH]試劑。適宜地，在方法初始將Niei^RS加至反應(yīng)混合物中。加入的NR3R4R5優(yōu)選少于2當(dāng)量、最優(yōu)選為約1當(dāng)量。在方法初始加入的甲酸的量可最少化。這是有利的，原因是在方法過(guò)程中甲酸分解成一氧化物和氫氣而在使用大量甲酸的情況下這是潛在的危險(xiǎn)。合適地，在方法初始往反應(yīng)混合物中加入少于1.5當(dāng)量的甲酸、優(yōu)選少于1當(dāng)量、最優(yōu)選少于0.2當(dāng)量。假如在方法初始加入少于1當(dāng)量的甲酸，在反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)加入更多的甲酸，總共提供約1-3當(dāng)量的甲酸。在本發(fā)明的第二個(gè)具體實(shí)施方案中，氫化物源是[I^R"RSNH][OOCH]、優(yōu)選是[Et3NH][OOCH]、有或者無(wú)甲酸。合適地，在方法初始將[RR"RSNH][OOCH]加至反應(yīng)混合物中。使用的[RR"RSNH][OOCH]優(yōu)選少于2當(dāng)量、最優(yōu)選約為1當(dāng)量。合適地，方法初始往反應(yīng)混合物中加入少于0.5當(dāng)量的甲酸、最優(yōu)選少于0.2當(dāng)量。在反應(yīng)過(guò)程中可往反應(yīng)混合物中加入更多的甲酸。在本發(fā)明的第三個(gè)具體實(shí)施方案中，氫化物源是[M][OOCH]x、優(yōu)選NaOOCH和甲酸。合適地，在方法初始將[M][OOCH]x加至反應(yīng)混合物中。使用的[M][OOCH]x優(yōu)選少于2當(dāng)量、最優(yōu)選約為l當(dāng)量。合適地，方法初始往反應(yīng)混合物中加入少于1.5當(dāng)量的甲酸、優(yōu)選少于1當(dāng)量、最優(yōu)選少于0.2當(dāng)量。假如在方法初始加入少于1當(dāng)量的甲酸，在反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)加入更多的甲酸，總共提供約1-3當(dāng)量的甲酸。與現(xiàn)有技術(shù)方法如其中對(duì)pH不進(jìn)行控制的WO2004/03U5方法使用7當(dāng)量的甲酸和2.7當(dāng)量的三乙胺相比，本發(fā)明方法允許減少的氫化物源試劑的量。特別是，本發(fā)明的方法使得與在反應(yīng)初始加入大量甲酸至反應(yīng)混合物中有關(guān)的危險(xiǎn)最小化。在反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)混合物的pH維持在6.5和8之間。必須控制pH以提供良好的轉(zhuǎn)化和可接受的高產(chǎn)物產(chǎn)率、優(yōu)選高于85%，同時(shí)使用可接受的少量的催化劑(如底物催化劑的比為500或更多)。pH值可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法監(jiān)測(cè)，但是優(yōu)選的方法是應(yīng)用如本發(fā)明實(shí)施例所述的Hamilton凝膠填充電極?？刂苝H優(yōu)選的方法是在反應(yīng)過(guò)程中以受控制的方式如滴定加入甲酸。最優(yōu)選通過(guò)受控制地加入甲酸使pH維持在7.0到7.8。在其中氫化物源是NRR^I^和甲酸的本發(fā)明第一個(gè)具體實(shí)施方案中，反應(yīng)初始可加入高至1.5當(dāng)量的甲酸并且然后可加入必要的更多的甲酸以維持pH。然而，當(dāng)加入NRS^RS時(shí)優(yōu)選不向反應(yīng)混合物添加甲酸，并且所有甲酸以逐漸的、受控制的方式如通過(guò)滴定逐滴加入，由此維持從6.5到8的pH。優(yōu)選所有甲酸以逐漸的、受控制的方式加入，因?yàn)榇伺e使得與甲酸分解有關(guān)的危險(xiǎn)最小化。在其中氫化物源包括[R^RSNH][OOCH]的本發(fā)明第二個(gè)具體實(shí)施方案中，優(yōu)選反應(yīng)初始不加入甲酸但是隨后加入甲酸以維持pH。甲酸適宜以逐漸的、受控制的方式如通過(guò)滴定逐滴加入，由此維持從6.5到8的pH。在其中氫化物源是[M][OOCH]x和甲酸的本發(fā)明第三個(gè)具體實(shí)施方案中，反應(yīng)初始可加入高至1.5當(dāng)量的甲酸，然后可加入必要更多的甲酸以維持pH。然而，當(dāng)加入[M][OOCH]x時(shí)優(yōu)選不向反應(yīng)混合物添加甲酸，并且所有甲酸以逐漸的、受控制的方式如通過(guò)滴定逐滴加入，由此維持從6.5到8的pH。奧卡西平在多數(shù)藥物學(xué)可接受的方法的溶劑中即使在升高的溫度下溶解度仍相當(dāng)?shù)汀＿m宜的溶劑可包括二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,2-二氯甲烷、二甲氧基乙垸和/或水。優(yōu)選地，所述溶劑包括至少一種極性非質(zhì)子溶劑如DMF或乙腈，因?yàn)檫@些溶劑與有機(jī)相和無(wú)機(jī)相均混溶。出人意料的是，標(biāo)準(zhǔn)的非脫氧氣試劑等級(jí)的溶劑適宜用于本發(fā)明的方法。本發(fā)明方法優(yōu)選的溶劑體系是兩種或更多種選自DMF、EtOAc、乙腈和水的溶劑的混合物。在其中氫化物源是NR3R4R5和甲酸的本發(fā)明第一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述溶劑適宜地包括0-25%的DMF、0-25。/。的水和75-95%的EtOAc或者0-25%乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc，優(yōu)選0-20。/。的DMF、5-20%的水和80-卯％的EtOAc。最優(yōu)選的溶劑是10c/()的DMF、10%的水和80Q/。的EtOAc。在其中氫化物源為有或無(wú)甲酸的[RR"RSNH][OOCH]的本發(fā)明第二個(gè)具體實(shí)施方案中，所述溶劑適宜地包括5-25%的DMF和75-95%的EtOAc、5-25%的乙腈和75-95°/。的EtOAc、5-25°/。DMF和75-95%的水、或者5-25%乙腈和75-95%的水。在其中氫化物源是[M][OOCH]x和甲酸的本發(fā)明第三個(gè)具體實(shí)施方案中，所述溶劑適宜地包括0-25%的DMF、0-25%的水和75-95%的EtOAc或者0-25%的乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc、優(yōu)選0-20%的DMF、5-20%的水和80-90%的EtOAc。在本方法一個(gè)特別的具體實(shí)施方案中，還原在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下發(fā)生。適宜的相轉(zhuǎn)移催化劑包括烷基鹵化季銨鹽(quaternaryalkylammoniumhalide)，例如BiuNBr。相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)催化劑的比適宜地為0.01到0.5，優(yōu)選約0.1。該反應(yīng)可在不同溫度和氣壓下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在大氣壓下和優(yōu)選溶劑體系的回流溫度下進(jìn)行。外部溫度100-120°C、更優(yōu)選105-110。C適合于最優(yōu)選的溶劑體系。反應(yīng)時(shí)間將取決于如奧卡西平與催化劑之比的關(guān)鍵因素。優(yōu)選反應(yīng)應(yīng)在少于36小時(shí)、更優(yōu)選在少于24小時(shí)內(nèi)完成，并且通過(guò)在甚至高于2000:1的奧卡西平與催化劑之比、少于24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間下應(yīng)用本發(fā)明的方法獲得了高產(chǎn)率。在其中氫化物源是NR3R4R5和甲酸的本發(fā)明第一個(gè)具體實(shí)施方案中，產(chǎn)物可在從回流溫度冷卻下來(lái)同時(shí)從反應(yīng)混合物中沉淀。在過(guò)濾前，向反應(yīng)混合物中加入適宜的溶劑、優(yōu)選為甲基叔丁基醚(MTBE)。在其中氫化物源為有或無(wú)甲酸的[R^RSNH][OOCH]的本發(fā)明第二個(gè)具體實(shí)施方案中，產(chǎn)物可通過(guò)于0-5°C將粗產(chǎn)物從適宜的溶劑混合物、優(yōu)選甲醇/水或甲醇/MTBE中沉淀而分離。精制程序相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的方法特別簡(jiǎn)單，如WO2004/031155所公開(kāi)的那些方法中精制程序要求中和過(guò)量的甲酸、萃取、干燥、溶劑蒸發(fā)和快速色譜(flashchromatography)。這些程序不適宜大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明中的簡(jiǎn)單精制程序?qū)е卤环蛛x產(chǎn)物中可接受的低殘余釕含量，符合其用作制備API的最終中間體的目的。在一個(gè)可選的具體實(shí)施方案中，(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/1^/氮雜萆-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5&二苯并/^7氮雜萆-5-羧酰胺可通過(guò)除去反應(yīng)溶劑的同時(shí)加入水使反應(yīng)體積維持在基本恒定的水平而沉淀?？赏ㄟ^(guò)蒸餾除去優(yōu)選是乙酸乙酯的反應(yīng)溶劑。蒸餾溫度優(yōu)選至少為60°C。通常代替反應(yīng)溶劑的水的重量可在被除去溶劑重量的80-120%的范圍、更優(yōu)選90-110%。在該具體實(shí)施方案中，移除(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺或(R)-(-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜+匕-5-羧酰胺的沉淀可隨后通過(guò)過(guò)濾分離，并且可進(jìn)一步純化、優(yōu)選在優(yōu)選為乙酸乙酯的溶劑中再漿化(reslurrying)，并且再過(guò)濾。本發(fā)明的另一個(gè)益處是反應(yīng)可在高底物濃度如0.5-1.5M下進(jìn)行，因此反應(yīng)的容積效率(volumeefficiency)非常好。當(dāng)考慮到大規(guī)模生產(chǎn)吋這點(diǎn)尤其有重大意義。根據(jù)本發(fā)明方法制備的(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺或(RH-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺可用作API并配制成最終藥品，或者可通過(guò)進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)變轉(zhuǎn)化至另一API，例如(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺可通過(guò)酯化(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜罩-5-羧酰胺提供。本發(fā)明還提供制備式(C)或(D)化合物的方法。其中W是氫、烷基、鹵代烷基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)垸基烷基(cycloalkyalkyl)、垸氧基、芳基或吡啶基；包括第一步，即依照本發(fā)明制備(S)-(+)-10,ll畫(huà)二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜草-5-羧酰胺，以及其中(5)-(+)-0，11-二氫-10-羥基-5:-二苯并/1^/氮雜草-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜蕈-5-羧酰胺被酰化的第二步。依照該方法制備的化合物可以是光學(xué)純的，其中光學(xué)純是指具有75-100%、優(yōu)選92-99.5%、更優(yōu)選96-99.5%光學(xué)純度的化合物。RS可為直鏈或支鏈的C,-,8垸基，其可被鹵素(F、Cl、Br或I)取代。其還可為環(huán)烷基(環(huán)狀的CVC6飽和基團(tuán))或芳基(未被取代的苯基或被烷氧基、鹵素、氫或硝基取代的苯基)。優(yōu)選R6是CH3。US5,753,646中進(jìn)一步記載了式(C)和(D)的化合物。US5,753,646和WO02/092572中記載了適宜的?；椒ǎ?S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺可與乙酰氯或醋酐在二氯甲垸中反應(yīng)以提供(S)-(-)-lO-乙酰氧基-lO,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺。下列額外化合物的適當(dāng)?shù)牧Ⅲw異構(gòu)體也可使用如US5,753,646所述的適當(dāng)?shù)姆椒ㄞD(zhuǎn)化自(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜jt-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(1)10-芐酰氧基-10，ll-二氫-SH-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺(2)10-(4-甲氧基芐酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(3)10-(3-甲氧基芐酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(4)10-(2-甲氧基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜蕈-5-羧酰胺(5)10-(4-硝基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(6)10-(3-硝基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(7)10-(2-硝基芐酰氧基)-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(8)10-(4-氯芐酰氧基)-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺(9)10-(3-氯芐酰氧基)-10,ll-二氫陽(yáng)5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(10)10-(2-乙酰氧基芐酰氧基)-10,1l-二氫-5H-二苯并/b,f7氮雜卓-5-羧酰胺(11)10-丙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(12)10-丁酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(13)10-新戊酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(14)10-[(2-丙基)戊酰氧基]-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(15)10-[(2-乙基)己酰氧基]-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺(16)10-硬酯酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(17)10-環(huán)戊酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(18)10-環(huán)己酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺(19)10-苯基乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(20)10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-5^二苯并/1^/-氮雜罩-5-羧酰胺(21)10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氫-51^二苯并/^7氮雜萆-5-羧酰胺(22)10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜丄寧-5-羧酰胺(23)10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(24)10-煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜4t-5-羧酰胺(25)10-異煙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺(26)10-氯乙酰氧基-10，11-二氫-5H-二苯并/b,f7氮雜單-5-羧酰胺(27)10-溴乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜—寧-5-羧酰胺(28)10-甲酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺(29)10-乙氧基羰基氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺(30)10-(2-氯丙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜皐-5-羧酰胺現(xiàn)將參照實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述，而并非意欲對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。實(shí)施例實(shí)施例1應(yīng)用NEt^禾卩idH-受控制地加入hcooh不對(duì)稱還原奧卡西平將奧卡西平(635mmo1，169g)裝入2L的5-頸圓底燒瓶里，燒瓶裝配兩個(gè)連接至希萊克管(Schlenkline)的水回流冷凝器(使用兩個(gè)回流冷凝器以保證自反應(yīng)釋放的C02和H2的逸出途徑)，穿過(guò)配置PTFE/硅酮環(huán)的空心的GL25螺旋蓋裝配用于滴定的滴定管和Hamilton凝膠填充電極。借助于量筒向N2流下的起始材料加入EtOAc(480mL，未脫氣，HPLC級(jí))、H20(48mL，未脫氣，HPLC級(jí))和Et3N(1.1當(dāng)量，699mmo1，97.5mL，未脫氣，F(xiàn)luka，99.9%純度)。于室溫下10-15分鐘內(nèi)注射入催化劑(通過(guò)在DMF(13mL，脫氣，無(wú)水)中攪拌[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2(0.1588mmo1，97.2mg)和gs"，5VTsDAEN(相對(duì)于金屬二聚物前體2.2當(dāng)量，0.3493mmo1，159mg)在Nr流下50mL希萊克管內(nèi)原位單獨(dú)地形成)。用小部分剩余的DMF(5x7mL)沖洗希萊克管并注射入反應(yīng)混合物中。此時(shí)溶劑組合是10%DMF-10%H2O-80%EtOAc(v/v/v)，且滴定前的底物濃度是UM。將圓底燒瓶放置于在105°C下預(yù)熱的油浴中并且回流下磁力攪拌反應(yīng)混合物(T麵=105°C，內(nèi)部T=72-77°C)。當(dāng)反應(yīng)混合物開(kāi)始回流時(shí)，反應(yīng)pH約為8.8。此時(shí)開(kāi)始滴定/緩慢添加在20。/。DMF/EtOAc里的12.5MHCOOH溶液。pH緩緩降到7.4，然后通過(guò)緩慢加入HCOOH溶液在該值維持恒定12小時(shí)。15小時(shí)后的HPLC轉(zhuǎn)化是99%。進(jìn)一步攪拌至20小時(shí)導(dǎo)致形成白色沉淀物并未消耗余下的1%奧卡西平。相對(duì)于起始材料，總共在反應(yīng)過(guò)程中消耗HCOOH約3.7當(dāng)量。反應(yīng)末總底物/產(chǎn)物濃度是0.86M。20小時(shí)后，停止加熱、攪拌反應(yīng)混合物并允許緩慢冷卻。當(dāng)油浴溫度達(dá)到約80OC時(shí)，將500mLMTBE加至反應(yīng)混合物中并在攪拌下允許冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在0-5°C攪拌約30分鐘，過(guò)濾并用冷的MTBE部分反復(fù)洗滌沉淀物直至過(guò)濾液無(wú)色。將所得的白色沉淀物在空氣中，然后在高真空下干燥，獲得白色粉末95%分離產(chǎn)率(152g)。HPLC:99.6%產(chǎn)物，97.8%對(duì)映體過(guò)量，0.4%奧卡西平。由于在這些反應(yīng)條件(10%DMF-10%H2O-80%EtOAc，1.1當(dāng)量，Et3N和HCOOH)下產(chǎn)物在回流溫度下結(jié)晶的事實(shí)，在精制過(guò)程中無(wú)溶劑被蒸發(fā)。產(chǎn)物在MTBE的非常低的溶解度，不僅允許起始材料的進(jìn)一步沉淀，而且有助于通過(guò)用充足的量洗滌濾液純化/除去殘余的釕、DMF和試劑而不損失分離產(chǎn)率。產(chǎn)物中的釕水平在5-50ppm之間。實(shí)施例2:使用『Et,NHl『OOCHl和pH-受控制地加入HCOOH不對(duì)稱還原奧卡西平將奧卡西平(159mmo1，40g)裝入500mL的4-頸圓底燒瓶里，燒瓶裝配兩個(gè)連接至希萊克管的水回流冷凝器，穿過(guò)配置PTFE/硅酮環(huán)的空心的GL25螺旋蓋裝配用于滴定的滴定管和Hamilton凝膠填充電極。燒瓶沖N2約30分鐘。通過(guò)注射器向N2流下的起始材料加入EtOAc(78mL，脫氣，無(wú)水)、可從Fluka商購(gòu)獲得的[Et3NH][OOCH](1.07當(dāng)量，170mmo1，25mL，未脫氣，F(xiàn)luka)。于室溫下10-15分鐘內(nèi)注射入催化劑(通過(guò)在DMF(5mL，脫氣，無(wú)水)中攪拌[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2(0.0265mmo1，16.2mg)和(&Q-TsDAEN(相對(duì)于金屬二聚物前體2.2當(dāng)量，0.0582mmo1,25mg)在N2流下50mL希萊克管內(nèi)原位單獨(dú)地形成)。用小部分剩余的DMF(5x3mL)沖洗希萊克管并注射入反應(yīng)混合物中。此吋溶劑組合是20%DMF-80%EtOAc(v/v)，且滴定前的奧卡西平濃度是1.3M。將圓底燒瓶放置于在105°C下預(yù)熱的油浴中并且回流下磁力攪拌反應(yīng)混合物(T105"C)。當(dāng)反應(yīng)混合物開(kāi)始回流時(shí)，反應(yīng)pH約為6.8。反應(yīng)混合物慢慢變成紫色并且當(dāng)源自三乙基甲酸銨的HCOOH被消耗時(shí)pH開(kāi)始增加。當(dāng)pH達(dá)到7.4-7.45時(shí)開(kāi)始滴定/緩慢加入在20%DMF/EtOAc中的12.5MHCOOH溶液。通過(guò)緩慢加入HCOOH溶液在12小時(shí)內(nèi)將pH維持在pH-7.4。17小時(shí)后反應(yīng)混合物為澄清的紫色，燒瓶壁上可觀察到一些催化劑分解。17小時(shí)后的HPLC轉(zhuǎn)化是98%。此時(shí)溶液的pH是7.8并且在7.7時(shí)繼續(xù)加入更多的HCOOH溶液。進(jìn)一步攪拌最多23小時(shí)導(dǎo)致99%的轉(zhuǎn)化。相對(duì)于起始材料，在反應(yīng)過(guò)程中消耗總共約4.7當(dāng)量的HCOOH。23小時(shí)后，停止加熱、攪拌反應(yīng)混合物并允許冷卻。濃縮反應(yīng)混合物，加入100mLMTBE并再次除去溶劑。加入15mLMeOH并回流白色糊狀物約5分鐘，然后將250mLMTBE緩慢加至該回流下的混合物中。在回流下攪拌所得混合物30分鐘，冷卻至室溫，然后冷卻至0-5OC并攪拌30分鐘。冷過(guò)濾混合物并用冷的MTBE部分洗滌直至濾液無(wú)色(8x50mL)。將所得的白色沉淀物在空氣中，然后在高真空下干燥，獲得白色粉末94。/。分離產(chǎn)率(37.9g);HPLC:99.5%產(chǎn)物，97.8%對(duì)映體過(guò)量，0.5%奧卡西平。產(chǎn)物中的釕水平介于5-50ppm。對(duì)比la:有或無(wú)pH控制的不對(duì)稱還原(氫化物源是NEt^和HCOOH)采用類似實(shí)施例1中的方法進(jìn)行反應(yīng)。底物/催化劑之比是2000，溶劑是20°/。的H20/EtOAc。配體是(S，S)-Ts-DAEN。在實(shí)施例3中，反應(yīng)初始加入1當(dāng)量的NEt3和1當(dāng)量的HCOOH。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)一步加入HCOOH以維持pH為7.4。在比較例1中，4.4當(dāng)量的Et3N和4當(dāng)量的HCOOH在H20中預(yù)先混合并于反應(yīng)初始加至在EtOAc中的反應(yīng)混合物中。表1顯示實(shí)施例3和比較例1的結(jié)果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>盡管事實(shí)上pH未受控制的反應(yīng)(比較例l)中使用了更大量的氰化物源試劑，但pH受控制的反應(yīng)(實(shí)施例3)的產(chǎn)率仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于比較例1的產(chǎn)率。比較lb:有或無(wú)pH控制的不對(duì)稱還原(氫化物源是fEt，NHUOOCHl或EtjNHllOOCHl和HCOOH)采用類似實(shí)施例2中的方法進(jìn)行反應(yīng)。底物/催化劑之比是1000，溶劑是]0%的DMF/EtOAc。配體是Ts-DPEN而不是Ts-DAEN。使用20g替代40g的奧卡西平。反應(yīng)初始將[Et3NH][OOCH]加至反應(yīng)混合物中并且不進(jìn)一步加入HCOOH。表2顯示使用不同量[Et3NH][OOCH]下兩比較例的結(jié)果表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>22小時(shí)后5當(dāng)量的昂貴試劑[Et3NH][OOCH]提供100%的轉(zhuǎn)化，然而以2當(dāng)量的試劑僅獲得低于50%的轉(zhuǎn)化。在反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)混合物的pH增加。采用底物/催化劑之比為1500:1和20%的DMF/EtOAc溶劑在10g規(guī)模下重復(fù)反應(yīng)。在比較例4和5中，使用5當(dāng)量的[Et3NH][OOCH]且不進(jìn)一步添加HCOOH。在實(shí)施例4中，只用1當(dāng)量的[Et3NH][OOCH]但是在反應(yīng)過(guò)程中添加額外的HCOOH來(lái)維持pH為7.4。表3顯示比較例4禾卩5以及實(shí)施例4的結(jié)果表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>比較例4和5與實(shí)施例4的對(duì)比顯示，通過(guò)由添加HCOOH控制pH可以使用更少量的昂貴試劑[Et3NH][OOCH]，并且7小時(shí)內(nèi)反應(yīng)達(dá)到幾乎完全轉(zhuǎn)化而不是20-25小時(shí)。對(duì)比2:使用各種配體的不對(duì)稱還原在20-40g的規(guī)模下對(duì)比包含(S,S)-TsDAEN和(S,S)-TsDPEN配體的催化劑的活性。在加至奧卡西平和1.07當(dāng)量的[Et3NH][OOCH]之前，催化劑通過(guò)在攪拌5-10分鐘DMF中的[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2和(S,S)-TsDAEN或(S，S)-TsDPEN而原位產(chǎn)生。pH-7.4時(shí)緩慢注射入12.5M在20%DMF/EtOAc中的HCOOH溶液。奧卡西平對(duì)催化劑之比是3000:1。表4顯示實(shí)施例5和實(shí)施例6(使用(S,S)-TsDAEN)和實(shí)施例7(使用(S,S)-TsDPEN):<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>與(S，S)-TsDPEN實(shí)施例相比，(S,S)-TsDAEN的實(shí)施例顯示出顯著更好的轉(zhuǎn)化并且顯示相似的對(duì)映體選擇性。對(duì)比3:使用相轉(zhuǎn)移催化劑不對(duì)稱還原奧卡西平表5顯示其中除釕催化劑外還使用相轉(zhuǎn)移催化劑的三個(gè)不對(duì)稱還原反應(yīng)的結(jié)果。在每個(gè)反應(yīng)中，通過(guò)將[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2和配體加至EtOAc中并攪拌原位產(chǎn)生催化劑。(NB(R，R)-TsDTEN與(R,R)-TsDPEN具有相同的結(jié)構(gòu)，僅苯基被甲苯基取代)。相轉(zhuǎn)移催化劑是0.1當(dāng)量的Bo;NBr。氫化物源是2當(dāng)量的[Et3NH]且在反應(yīng)過(guò)程中緩慢向反應(yīng)混合物中加入額外的甲酸。奧卡西平和催化劑之比是2000:1,外部反應(yīng)溫度是110°C。其中配體是(R,R)-TsDAEN的實(shí)施例9中的轉(zhuǎn)化顯著優(yōu)于其中配體是(S，S)-TsDPEN禾口(R,R)-DTEN的實(shí)施例8和10中的轉(zhuǎn)化。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例3:(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜皇-5-羧酰胺的乙?；瘜⒔?jīng)如上所述不對(duì)稱轉(zhuǎn)化氫化作用獲得的(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5&二苯并/1^/氮雜蕈-5-羧酰胺(500g)和4-(A^V-二甲基氨基)口比啶(4g)懸浮在二氯甲垸(5.07L)中。向該懸浮液中添加吡啶(210mL)。反應(yīng)混合物加熱至回流，隨之逐滴加入乙酸酐(240mL)。攪拌所得的棕黃色溶液2小時(shí)然后冷卻至30。C。然后通過(guò)加入硫酸淬滅反應(yīng)混合物。攪拌10分鐘后分層。用飽和的碳酸氫鈉水溶液然后用水洗滌有機(jī)層兩次。通過(guò)蒸發(fā)約除去一半的二氯甲烷，并將異丙醇(5L)加入混合物中，然后放置整夜。進(jìn)一步蒸發(fā)溶劑(約1.5L)，冷卻所得漿狀物至約3"C。3小時(shí)后將固體濾出，用冷異丙醇洗漆，然后真空干燥整夜。將干燥的固體于異丙醇(6.5L)里懸浮，將所得的白色漿狀物加熱回流。一旦獲得溶液則停止加熱并于1-5。C攪拌反應(yīng)混合物約1小時(shí)。過(guò)濾分離固體，用冷異丙醇洗滌，真空下千燥產(chǎn)出524.2g的白色固體，90%的產(chǎn)率，99.96%的化學(xué)純度，(R)-異構(gòu)體低于檢測(cè)限。發(fā)現(xiàn)殘余的釕含量低于2ppm。根據(jù)法規(guī)指南，口服濃度限度是5ppm。實(shí)施例4:使用更高的奧卡西平催化劑的比不對(duì)稱還原奧卡西平采用4倍量的水，使用[RuCl2(p-異丙基甲苯)]2(0.066mmo1，40.4mg)和(S，S)-TsDAEN(0.145mmo1,61.9mg)對(duì)奧卡西平(357mmol，卯g)進(jìn)行如實(shí)施例1所述的還原。反應(yīng)在27小時(shí)內(nèi)完成。從該批次中蒸餾出乙酸乙酯，同時(shí)通過(guò)(逐滴)加入水維持原先的批次體積。在蒸餾過(guò)程中維持溫度高于60。C。蒸餾約1/3時(shí)產(chǎn)物開(kāi)始沉淀。將混合物冷卻至5°C，在該溫度維持1小時(shí)，然后過(guò)濾。濾餅用水洗滌。然后在乙酸乙酯(350mL)中使?jié)駷V餅再漿化，并加熱回流0.5小時(shí)。然后冷卻至5。C并在該溫度維持1小時(shí)。然后過(guò)濾混合物，用乙酸乙酯(120mL)回收固體。高真空下干燥獲得乳白色的(off-white)粉末88%分離產(chǎn)率(79.8g)，HPLC:99.8%產(chǎn)物，98.4%對(duì)映體過(guò)量，0.09%奧卡西平。應(yīng)理解的是上述的本發(fā)明可被修改。權(quán)利要求1、通過(guò)在催化劑和氫化物源存在下還原奧卡西平制備(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜_-5-羧酰胺或(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜_-5-羧酰胺的方法，其中所述催化劑由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配體的化合物[RuX2(L)]2與式(A)或式(B)的配體的組合制備id="icf0001"file="S2006800364213C00011.gif"wi="118"he="48"top="90"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1選自C1-6烷氧基和C1-6烷基，n是從0到5的數(shù)字，當(dāng)n是從2到5的數(shù)字時(shí)，R1可相同或不同，以及R2是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、烷芳基或被取代的烷芳基；其中所述氫化物源是NR3R4R5和甲酸，或者[R3R4R5NH][OOCH]和任選存在的甲酸，或者[M][OOCH]x和甲酸，其中R3、R4和R5是C1-6烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2，并且其中在所述方法中pH維持為6.5到8。2、如權(quán)利要求1所述的方法，其中X是氯。3、如權(quán)利要求2所述的方法，其中L是p-異丙基甲苯。4、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中n是1且R'是甲氧基或者甲基。5、如權(quán)利要求4所述的方法，其中n是l且R'是在對(duì)位的甲氧基或者甲基。6、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述式(A)或式(B)的配體是(S，S)-N-(4-甲苯磺?；?-二(甲氧基苯基)乙二胺((S,S)-TsDAEN)、或者(R,R)-N-(4-甲苯磺?；?-二(甲氧基苯基)乙二胺((R,R)-TsDAEN)。7、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述奧卡西平與釕催化劑的摩爾比為至少500:1。8、如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述奧卡西平與釕催化劑的摩爾比為至少1500:1。9、如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述奧卡西平與釕催化劑的摩爾比為至少2500:1。10、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述氫化物源為NR3R4R5和甲酸。11、如權(quán)利要求IO所述的方法，其中在所述方法起始吋，將少于2當(dāng)量的NRSR"RS和少于1當(dāng)量的甲酸加入反應(yīng)混合物中。12、如權(quán)利要求1-9之一所述的方法，其中所述氫化物源為[RI^RSNH][OOCH]和任選存在的甲酸。13、如權(quán)利要求10所述的方法，其中在所述方法起始時(shí)，將少于2當(dāng)量的[RSR"RSnH][OOCH]和少于0.5當(dāng)量的甲酸加入反應(yīng)混合物中。14、如權(quán)利要求1-9之一所述的方法，其中所述氫化物源為[M][OOCH]x和甲酸。15、如權(quán)利要求14所述的方法，其中在所述方法起始時(shí)，將少于2當(dāng)量的[M][OOCHL和少于1當(dāng)量的甲酸加入反應(yīng)混合物中。16、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中R3、114和115為乙基、丙基或丁基。17、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中在反應(yīng)過(guò)程中以受控制的方式加入甲酸，由此將pH維持為6.5至8。18、如權(quán)利要求17所述的方法，其中在反應(yīng)過(guò)程中以受控制的方式加入甲酸，由此將pH維持為7.0至7.8。19、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述還原在溶劑中發(fā)生，其中所述溶劑包括至少一種極性非質(zhì)子溶劑。20、如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述溶劑包括二甲基甲酰胺或者乙腈。21、如權(quán)利要求10、權(quán)利要求11、權(quán)利要求14或者權(quán)利要求15所述的方法，其中所述還原在由0-25%的DMF、0-25%的水和75-95%的EtOAc或者0-25%乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc組成的溶劑中發(fā)生。22、如權(quán)利要求12或權(quán)利要求13所述的方法，其中所述還原在由5-25%的DMF和75-95%的EtOAc、5-25%的乙腈和75-95%的EtOAc、5-25%DMF和75-95%的水、或者5-25%乙腈和75-95°/。的水組成的溶劑中發(fā)生。23、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述方法在回流條件下實(shí)施。24、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述還原在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下發(fā)生，并且所述相轉(zhuǎn)移催化劑是烷基鹵化季銨鹽。25、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中加入甲基叔丁基醚(MTBE)并過(guò)濾，或者在0-5。C從甲醇/水或甲醇/MTBE中沉淀，由此分離所述(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜丄寧-5-羧酰胺或(R)-(-HO,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜蕈-5-羧酰胺。26、如權(quán)利要求l-24之一所述的方法，其中除去反應(yīng)溶劑，并同時(shí)加入水以將反應(yīng)體積維持在基本恒定的水平，由此沉淀所述0(+)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜萆-5-羧酰胺或(RH-)-10,ll-二氫-I0-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺。27、如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述沉淀的(S)-(+)-10，ll-二氫-10-羥基-511-二苯并/1^/氮雜萆-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5&二苯并/^/氮雜皐-5-羧酰胺是通過(guò)過(guò)濾然后在乙酸乙酯中再漿化并過(guò)濾而被分離的。28、如前述權(quán)利要求之一所述的方法，其中所述(S)-(+)-0，ll-二氫-10-羥基-5&二苯并/1^/氮雜罩--5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氫-10-羥基-5&二苯并/13,。氮雜萆-5-羧酰胺具有在92-100%之間的光學(xué)純度。29、制備式(C)或(D)的化合物的方法:其中W是氫、垸基、鹵代垸基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；所述方法包括第一步，即依照前述權(quán)利要求之一制備(5)-(+)-]0,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺或(RH-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜萆-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜罩-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜罩-5-羧酰胺被?；?0、制備(SH-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜Jt-5-羧酰胺的方法，其包括第一步，即依照權(quán)利要求1-28之一制備^-(+)-10,11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(S)-(+)-10,ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺被?；?1、制備(R)-(+)-10-乙酰氧基-10，ll-二氫-5H-二苯并/b,f/氮雜卓-5-羧酰胺的方法，其包括第一步，即依照權(quán)利要求1-28之一制備(11)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b,f/氮雜草-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(R)-(-)-10，ll-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜蕈-5-羧酰胺被?；Ｈ恼景l(fā)明提供一種通過(guò)在催化劑和氫化物源存在下還原奧卡西平來(lái)制備(S)-(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜-5-羧酰胺和(R)-(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并/b，f/氮雜-5-羧酰胺的方法。所述催化劑由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配體的化合物[RuX₂(L)]₂與式(A)或式(B)的配體的組合制備的其中R¹選自C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，n是從0到5的數(shù)字，當(dāng)n是從2到5的數(shù)字時(shí)，R¹可相同或不同，以及R²是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、烷芳基或被取代的烷芳基。所述氫化物源是NR³R⁴R⁵和甲酸，或者[R³R⁴R⁵NH][OOCH]和任選的甲酸，或者[M][OOCH]_x和甲酸，其中R³、R⁴和R⁵是C_1-6烷基、M是堿金屬或堿土金屬且x是1或2。在所述方法中pH維持為6.5到8。文檔編號(hào)C07D223/22GK101277937SQ200680036421公開(kāi)日2008年10月1日申請(qǐng)日期2006年4月21日優(yōu)先權(quán)日2005年7月29日發(fā)明者A·扎諾蒂-杰羅薩,D·A·利爾茅斯,G·A·格拉薩申請(qǐng)人:坡特拉有限公司