專利名稱：萘啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物、式I化合物及其可藥用鹽在制備用于治療mGluR5受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途，所述的病癥是急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)疾病、尤其是急性或慢性疼痛、尿失禁、胃腸返流疾病、藥物或疾病引起的肝損傷或肝衰竭、肥胖或脆性X綜合征或孤獨(dú)癥、神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程，例如阿爾茨海默病、老年癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化、精神病學(xué)疾病諸如精神分裂癥和焦慮、抑郁和藥物依賴性。此外，本發(fā)明還涉及含有一種或多種式I化合物的藥物以及制備該化合物的方法。
本說明書所用的一般術(shù)語無論其單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，均具有下述定義。
本說明書中所用的術(shù)語“低級烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基等。
術(shù)語“低級烷氧基”是指通過氧原子連接的以上定義的低級烷基殘基。“低級烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“被鹵素取代的低級烷基”是指被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的以上定義的低級烷基。所述基團(tuán)的例子包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基以及下文通過實(shí)施例具體解釋說明的那些基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“芳基”代表由一個(gè)獨(dú)立的環(huán)或其中至少有一個(gè)環(huán)具有芳香性的一個(gè)或多個(gè)稠合的環(huán)組成的芳香族碳環(huán)。優(yōu)選的芳基是苯基。
術(shù)語“5-或6-元雜芳基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的芳環(huán)。優(yōu)選的是雜原子選自氮的那些雜芳基。所述的雜芳基的例子是咪唑基、異噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基或噻唑基。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的飽和非芳香族環(huán)。優(yōu)選的是雜原子選自氮的那些雜環(huán)烷基。所述基團(tuán)的例子是嗎啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有3-12個(gè)碳原子、優(yōu)選3-6個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語“可藥用鹽”是指衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿的任何鹽。所述的鹽包括與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或者與有機(jī)酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸或三甲基乙酸所形成的酸加成鹽。
優(yōu)選的式I化合物是下列化合物，
其中 R1是氫或低級烷基； R2是芳基或5-或6-元雜芳基； R3是氫、芳基或5-或6-元雜芳基； 其中R2和R3的芳基或5-或6-元雜芳基可以是未取代的或者被鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、-C(O)O-低級烷基或氰基所取代。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中的R3是氫且R2是5-或6-元取代的雜芳基的化合物，例如下列化合物 (6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺， (4-甲基-噻唑-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺， (2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， (5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺， (2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， (2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (2-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺和 (2-乙基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中的R3是氫且R2是取代的芳基的化合物，例如下列化合物 (3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，和 (3-氯-苯基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是其中的R3和R2都是5-或6-元任選取代的雜芳基的化合物，例如下列化合物 (6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-氯-吡啶-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (5-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (5-氟-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-氯-吡啶-4-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺， (2-氯-吡啶-4-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺， (5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺， (5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺， (2-氯-吡啶-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (5-氟-吡啶-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (4-甲基-噻唑-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (4-甲基-噻唑-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-甲基-噻唑-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-甲基-噻唑-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， (5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， [5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， [5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， 5-[2-甲基-8-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-吡啶-2-甲腈， (2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， (2-甲基-5-吡啶-4-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [2-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， (2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺， (4-氯-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， [5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， (2-甲基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， [5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (2-甲基-5-嘧啶-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， [2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， [5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺， [2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (4-甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-噻唑-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， [2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， [2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， [2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， [2-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (2-甲基-5-吡嗪-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， [5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺， (2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺， (4-二氟甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺， (4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，和 (4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物還可以是其中的R3是5-或6-元取代的雜芳基且R2是取代的芳基的化合物，例如下列化合物 (3-氯-苯基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺和 (3-氯-苯基)-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺。
其它優(yōu)選的式I化合物是其中的R3是取代的芳基且R2是5-或6-元取代的雜芳基的化合物，例如下列化合物 [5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺， (4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺， [5-(3-甲磺?；?苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺和 [5-(3-氟-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
本發(fā)明的式I化合物可按照各種方法制得。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括以下步驟 a)將式II化合物
與下式化合物反應(yīng) R2Br 以得到式I化合物
其中R1、R2和R3如以上所定義，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽，或者 b)將式III化合物
與下式化合物反應(yīng) NH2R2 以得到式I化合物
其中R1、R2和R3如以上所定義，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
本發(fā)明的各種方法在以下流程1-3和實(shí)施例1-81中有更詳細(xì)的描述 流程1
其中取代基R1、R2和R3如上所述。
更詳細(xì)地講，式I化合物可按照以下方法制得 按照流程1，式V化合物可按照本領(lǐng)域已知的方法由商購的原料、例如按照J(rèn)ournal of Heterocyclic Chemistry，1978，15(5)，731-6所述的方法制得。此外，將式V化合物例如5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺、二碳酸二叔丁酯和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶例如用二-Boc基團(tuán)進(jìn)行N-保護(hù)，例如通過溶于二氯甲烷并回流約2小時(shí)以得到式VI化合物。然后將四(三苯基膦)鈀(0)溶于甲苯。加入式VI化合物，例如5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯、式R3B(OH)2的化合物，例如3-吡啶硼酸、碳酸鈉和乙醇并將混合物在80℃下攪拌約16小時(shí)以得到式VII化合物。此外，將化合物VII，例如5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯進(jìn)行N-保護(hù)，例如通過溶于乙酸乙酯并加入HCl的乙醇溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約2小時(shí)以得到式II化合物。
所需的式I化合物可按照以下方法制得將式II化合物和式R2Br的化合物、例如2-溴-6-甲基吡啶溶于干燥的二惡烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸、碳酸銫和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物并將反應(yīng)混合物在130℃下攪拌約20小時(shí)以得到式I化合物，其中取代基R1、R2和R3如上所述。
流程2
其中取代基R1、R2和R3如上所述。
更詳細(xì)地講，式I化合物可按照以下方法制得 按照流程2，式III化合物可按照以下方法制得將式VIII化合物懸浮在磷酰氯中并在約90℃下攪拌約5小時(shí)以得到式III化合物。所需的式I化合物可按照以下方法制得將式III化合物和式R2NH2的化合物、例如2-氨基-4-甲基噻唑溶于干燥的二惡烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸、碳酸銫和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物并將反應(yīng)混合物在約130℃下攪拌約20小時(shí)以得到式I化合物。
流程3
其中取代基R1和R2如上所述。
更詳細(xì)地講，式I化合物可按照以下方法制得 按照流程3，式X化合物，1-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮可按照以下方法制得將式IX化合物，7H-[1，7]萘啶-8-酮和3-氯過苯甲酸在室溫下在氯仿中攪拌約70小時(shí)以得到式X化合物。向1-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮的干燥N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中在0℃下滴加草酰氯。加入完成后，將混合物升溫至室溫并攪拌約30分鐘以得到式XI化合物，2-氯-[1，7]萘啶-8-醇。向2-氯-[1，7]萘啶-8-醇的吡啶溶液中在約-10℃下加入三氟甲磺酸酐。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌約1小時(shí)以得到式XII化合物，三氟-甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯。此外，將式XII化合物和式R2NH2的化合物例如2-氨基-4-甲基噻唑溶于干燥的二惡烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸、碳酸銫和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物并將反應(yīng)混合物在約130℃下攪拌約20小時(shí)以得到式XIII化合物。所需的式I化合物可按照以下方法制得向式XIII化合物的干燥四氫呋喃溶液中加入四(三苯基膦)鈀和約1.0M二乙基鋅的正己烷溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流約1小時(shí)以得到式I化合物。
式I化合物的可藥用鹽可以方便地按照本領(lǐng)域已知的方法并且根據(jù)被轉(zhuǎn)化成鹽的化合物的性質(zhì)來生產(chǎn)。無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等適于形成堿性的式I化合物的可藥用鹽。含有堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物、堿性胺或堿性氨基酸適于形成酸性化合物的可藥用鹽。
正如以上已經(jīng)描述的那樣，式I化合物及其可藥用鹽是代謝型谷氨酸受體拮抗劑，因此可用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的病癥，例如急性或慢性疼痛、尿失禁、藥物或疾病引起的肝損傷或肝衰竭、肥胖或脆性X綜合征或孤獨(dú)癥、神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程諸如阿爾茨海默病、老年癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化、精神病學(xué)疾病諸如精神分裂癥和焦慮、抑郁和藥物依賴性。
參考文獻(xiàn)
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“Hepatology(Philadelphia)(2000)，31(3)，649-655”. 式I化合物及其可藥用鹽尤其可用作鎮(zhèn)痛劑?？芍委煹奶弁搭愋桶ㄑ仔蕴弁粗T如關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、脈管炎、神經(jīng)病性疼痛諸如三叉神經(jīng)痛或皰疹性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病疼痛、灼痛、痛覺過敏、嚴(yán)重的慢性疼痛、手術(shù)后疼痛以及與各種病況如癌癥、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)有關(guān)的疼痛。
該化合物的藥理學(xué)活性利用以下方法進(jìn)行試驗(yàn) 對于結(jié)合實(shí)驗(yàn)利用Schlaeger和Christensen所述的方法[Cytotechnology 151-13(1998)]將編碼人mGlu5a受體的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到EBNA細(xì)胞內(nèi)。將細(xì)胞膜勻漿儲(chǔ)存在-80℃下并在試驗(yàn)的當(dāng)天將其解凍，在結(jié)合緩沖液(15mM Tris-HCl，120mM NaCl，100mM KCl，25mM CaCl2，25mM MgCl2(pH 7.4))中重新懸浮并勻化，最終的試驗(yàn)濃度為20μg蛋白/孔。
于4℃下向這些膜中加入12個(gè)濃度的[3H]MPEP(0.04-100nM)1小時(shí)后(終體積為200μl)，確定飽和等溫線。采用固定濃度的[3H]MPEP(2nM)進(jìn)行競爭性試驗(yàn)，采用11個(gè)濃度(0.3-10,000nM)評價(jià)測試化合物的IC50值。溫育于4℃進(jìn)行1小時(shí)。
溫育結(jié)束時(shí)，將膜用Filtermate 96收集器(Packard BioScience)過濾至Unifilter(具有結(jié)合的GF/C過濾器的96-孔白色微量培養(yǎng)板，在含有0.1％PEI的洗滌緩沖液中預(yù)處理1小時(shí)，Packard BioScience，Meriden，CT)中，用冷的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)洗滌3次。在10μM MPEP存在下測定非特異性結(jié)合。在加入45μl Microscint 40(Canberra Packard S.A.，蘇黎士，瑞士)并振搖20分鐘后，淬滅校準(zhǔn)，在Packard Top-count微量培養(yǎng)板閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)濾器的放射性(3分鐘)。
對于功能性分析，如以前Porter等人描述的方法[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]對HEK-293細(xì)胞中的重組人mGlu 5a受體進(jìn)行[Ca2+]i測定。細(xì)胞采用Fluo 4-AM(由FLUKA獲得，0.2μM終濃度)加載染料。采用熒光成像板讀數(shù)計(jì)(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)進(jìn)行[Ca2+]i測定。用測試化合物預(yù)溫育5分鐘并加入亞最大量的激動(dòng)劑后進(jìn)行拮抗劑評價(jià)。
采用迭代非線性曲線擬合軟件(Xcel fit)，將抑制(拮抗劑)曲線擬合為四參數(shù)邏輯方程，得到IC50和Hill系數(shù)。
對于結(jié)合試驗(yàn)，給出所測試化合物的Ki值。Ki值通過下式計(jì)算 Ki＝IC50/[1+L/Kd] 其中IC50值是引起競爭性放射性配體([3H]MPEP)的50％抑制的所測試化合物的濃度。L是結(jié)合試驗(yàn)中所用的放射性配體的濃度，對于每批所制備的膜，放射性配體的Kd值根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定。
本發(fā)明化合物是mGluR 5a受體拮抗劑。在上述試驗(yàn)中測定的并且在下表中給出的式I化合物的活性在Ki＜200nM的范圍內(nèi)。

式I化合物及其可藥用鹽可以以例如藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以以例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳液或混懸液的形式口服給藥。但是，也可以以例如栓劑的形式直腸給藥，或者以例如注射溶液的形式胃腸外給藥。
可將式I化合物及其可藥用鹽與藥物惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起加工生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(然而，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體)。生產(chǎn)溶液劑和糖漿的適宜載體材料是，例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔劑諸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液，但它們通常不是必需的。用于栓劑的適宜載體是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑和抗氧化劑。它們還可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如上所述，含有式I化合物或其可藥用鹽和治療惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，并且生產(chǎn)所述藥物的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括將一種或多種式I化合物或其可藥用鹽和，如果需要的話，一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)以及一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖劑量形式。
劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每一具體情況下，均應(yīng)適合于個(gè)體的需要。一般地，對于所有上述的適應(yīng)癥，口服或胃腸外給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選劑量為0.1-10mg/kg/天。對于體重為70kg的成人，每日劑量相應(yīng)地為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7至700mg/天。
給出以下實(shí)施例以進(jìn)一步解釋本發(fā)明 實(shí)施例1 (6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
將8-氯-[1，7]萘啶(實(shí)施例A)(0.2g，1.2mmol)和2-氨基-6-甲基吡啶(0.13g，1.2mmol)溶于8ml干燥的二惡烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸(145mg，0.24mmol)、碳酸銫(0.63g，1.95mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(0.13g，0.12mmol)并將反應(yīng)混合物在微波照射下在150℃下攪拌50分鐘。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯95∶5->70∶30梯度)。得到淺黃色固體狀所需產(chǎn)物(98mg，34％)，MSm/e＝237.1(M+H+)。
實(shí)施例2 (3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝256.0(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-[1，7]萘啶和3-氯苯胺制得。
實(shí)施例3 (5-氟-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝241.2(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-[1，7]萘啶和2-氨基-5-氟吡啶制得。
實(shí)施例4 [1，7]萘啶-8-基-嘧啶-4-基-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝224.3(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-[1，7]萘啶和2-氨基嘧啶制得。
實(shí)施例5 (4-甲基-噻唑-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝243.3(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-[1，7]萘啶和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例6 (6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
步驟1(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯 將四(三苯基膦)鈀(0)(570mg，0.5mmol)溶于200ml甲苯。加入(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(4.2g，10mmol)(實(shí)施例B)、3-吡啶硼酸(1.46g，11.9mmol)、2M碳酸鈉(29.7ml，59mmol)和50ml乙醇并將混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯(2次)萃取。將有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1->0∶100梯度)。得到淺黃色固體狀所需化合物(4.1g，98％)，MSm/e＝423.3(M+H+)。
步驟25-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺 將(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(4.1g，9.7mmol)溶于10ml乙酸乙酯并加入8M HCl的乙醇溶液(48.5ml，380mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并小心地用飽和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯(2次)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。得到黃色固體狀所需化合物(2.06g，96％)，MSm/e＝223.2(M+H+)。
步驟3(6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺 將5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺(0.1g，0.45mmol)和2-溴-6-甲基吡啶(0.14g，0.8mmol)溶于4ml干燥的二惡烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸(52mg，0.09mmol)、碳酸銫(0.23g，0.72mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(47mg，0.045mmol)并將反應(yīng)混合物在130℃下攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯1∶1->0∶100梯度)。得到淺黃色固體狀所需產(chǎn)物(66mg，47％)，MSm/e＝314.0(M+H+)。
實(shí)施例7 (3-氯-苯基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝333.1(M+H+))按照實(shí)施例6步驟3的一般方法從5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和1-氯-3-碘苯制得。
實(shí)施例8 (2-氯-吡啶-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝334.2(M+H+))按照實(shí)施例6步驟3的一般方法從5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和2-氯-4-碘吡啶制得。
實(shí)施例9 (5-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝314.0(M+H+))按照實(shí)施例6步驟3的一般方法從5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和2-溴-5-甲基吡啶制得。
實(shí)施例10 (5-氟-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝318.1(M+H+))按照實(shí)施例6步驟3的一般方法從5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基胺和2-溴-5-氟-吡啶(實(shí)施例C)制得。
實(shí)施例11 (3-氯-苯基)-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝367.0(M+H+))按照實(shí)施例6步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B)，4-氯-3-吡啶硼酸和1-氯-3-碘苯制得。
實(shí)施例12 (2-氯-吡啶-4-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝364.1(M+H+))按照實(shí)施例6步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸和4-碘-2-氯吡啶制得。
實(shí)施例13 (5-氟-吡啶-2-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.3(M+H+))按照實(shí)施例6步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸和2-溴-5-氟-吡啶(實(shí)施例C)制得。
實(shí)施例14 (2-氯-吡啶-4-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝352.3(M+H+))按照實(shí)施例6步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例B)、2-甲氧基-5-吡啶硼酸和4-碘-2-氯吡啶制得。
實(shí)施例15 (5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
步驟1[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯 將四(三苯基膦)鈀(0)(147mg，0.13mmol)溶于56ml甲苯。加入[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.55mmol)(實(shí)施例D)、5-溴-3-氟吡啶(0.58g，3.3mmol)、2M碳酸鈉(7.64ml，7.6mmol)和14ml乙醇并將混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯(2次)萃取。將有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0->50∶50梯度)。得到淺棕色固體狀所需化合物(0.76g，68％)，MSm/e＝441.3(M+H+)。
步驟25-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基胺 將[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(0.74g，1.7mmol)溶于2ml乙酸乙酯并加入8M HCl的乙醇溶液(12.6ml，101mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并小心地用飽和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯(2次)洗滌。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。得到橙色固體狀所需化合物(0.32g，80％)，MSm/e＝241.3(M+H+)。
步驟3(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺 將5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基胺(0.1g，0.42mmol)和2-溴-5-氟吡啶(0.13g，0.76mmol)(實(shí)施例C)溶于3ml干燥的二惡烷。加入4，5-二(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸(48mg，0.084mmol)、碳酸銫(0.22g，0.67mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(43mg，0.042mmol)并將反應(yīng)混合物在130℃下攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并通過硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯95∶5->30∶70梯度)。得到淺紅色固體狀所需產(chǎn)物(35mg，25％)，MSm/e＝336.3(M+H+)。
實(shí)施例16 5-[8-(3-氯-苯基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-煙酸乙酯
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝405.3(M+H+))以反應(yīng)副產(chǎn)物的形式從[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D)、5-溴煙腈和1-氯-3-碘苯按照實(shí)施例15步驟1、步驟2和步驟3的一般方法得到。
實(shí)施例17 (5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.4(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D)、5-溴-3-甲氧基吡啶和2-溴-5-氟吡啶(實(shí)施例C)制得。
實(shí)施例18 (2-氯-吡啶-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝335.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D)、5-溴嘧啶和4-碘-2-氯吡啶制得。
實(shí)施例19 (5-氟-吡啶-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝319.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D)、5-溴嘧啶和2-溴-5-氟吡啶(實(shí)施例C)制得。
實(shí)施例20 2-[8-(5-氟-吡啶-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-芐腈
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝342.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1、步驟2和步驟3的一般方法從[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例D)、2-溴芐腈和2-溴-5-氟吡啶(實(shí)施例C)制得。
實(shí)施例21 (5-氯-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝352.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟3的一般方法從5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基胺和2-溴-5-氯吡啶制得。
實(shí)施例22 (2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝257.2(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例E)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例23 (5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝271.3(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例E)和2-氨基-5-氯吡啶制得。
實(shí)施例24 (5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝255.3(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例E)和2-氨基-5-氟吡啶制得。
實(shí)施例25 (2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝271.2(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例E)和2-氯-4-氨基吡啶制得。
實(shí)施例26 (3-氯-苯基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝270.3/272.2(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例E)和3-氯苯胺制得。
實(shí)施例27 (2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝240.3(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例E)和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
實(shí)施例28 (2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝257.2(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例E)和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例29 (2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝277(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯(實(shí)施例G)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例30 (2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝277.0/279.1(M+H+))按照實(shí)施例1的一般方法從三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯(實(shí)施例G)和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例31 (2-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
向(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺(0.055g，0.20mmol)的1.5ml環(huán)丁砜溶液中加入甲醇鈉(0.55g，1.0mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下于微波照射下加熱10分鐘。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用三份甲基叔丁基醚萃取。將合并的有機(jī)層用兩份水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干?？焖偕V得到米白色固體狀標(biāo)題化合物(0.043g，79％)，MS m/e(％)273(M+H+，100)。
實(shí)施例32 (2-乙基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
向(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺(0.055g，0.20mmol)的2ml干燥四氫呋喃(用氬氣凈化)溶液中依次加入四(三苯基膦)鈀(0.011g，0.0095mmol)和1.0M二乙基鋅的正己烷溶液(0.4ml，0.4mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻至室溫，然后用飽和氯化銨水溶液在0-5℃下終止反應(yīng)。將水層用1M氫氧化鈉水溶液堿化至pH 12并用三份甲基叔丁基醚萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干。快速色譜得到淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(0.015g，28％)，MS m/e(％)271(M+H+，100)。
實(shí)施例33 (4-甲基-噻唑-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝321.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(實(shí)施例H)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例34 (4-甲基-噻唑-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝320.0(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(實(shí)施例H)、5-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例35 (1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝303.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(實(shí)施例H)、5-吡啶硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
實(shí)施例36 (2-甲基-噻唑-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝320.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(實(shí)施例H)、5-吡啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例37 (2-甲基-噻唑-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝321.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從5-溴-8-氯-[1，7]萘啶(實(shí)施例H)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例38 (2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝334.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例39 (5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝332.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-吡啶硼酸和2-氨基-5-氟吡啶制得。
實(shí)施例40 (2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝334.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-吡啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例41 (2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.2/350.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-吡啶硼酸和2-氯-4-氨基吡啶制得。
實(shí)施例42 [5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝363.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-甲氧基苯基硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例43 (4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝401.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-(三氟甲基)苯基硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例44 (2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝335.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例45 [5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝368.0(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、2-氯-5-吡啶硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例46 [5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝368.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、2-氯-5-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例47 [5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝352.3(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3，5-二甲基-異噁唑-4-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例48 [5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝351.3(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-硼酸(實(shí)施例J)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例49 5-[2-甲基-8-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-吡啶-2-甲腈
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝359.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、2-氰基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例50 [5-(3-甲磺?；?苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝411.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、(3-甲基磺酰基苯基)硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例51 (2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝335.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例52 (2-甲基-5-吡啶-4-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝334.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、4-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例53 [2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、4-甲基吡啶-3-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例54 [5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝352.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、2-氟吡啶-5-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例55 [5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝364.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例56 [5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝364.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-甲氧基-5-吡啶硼酸頻哪醇酯和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例57 [2-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-甲基吡啶-2-硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例58 (2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝389.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑制得。
實(shí)施例59 (4-氯-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝354.9(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、5-嘧啶硼酸和2-氨基-4-氯噻唑(實(shí)施例K)制得。
實(shí)施例60 [5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝352.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-氟-5-吡啶硼酸和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例61 [2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、2-甲基吡啶-5-硼酸水合物和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例62 (2-甲基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝330.1(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-甲基嘧啶制得。
實(shí)施例63 (2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝349.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、5-嘧啶硼酸和4-氨基-2-氯吡啶制得。
實(shí)施例64 [5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝351.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、1，3-二甲基-1H-吡唑-5-硼酸(實(shí)施例J)和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例65 (2-甲基-5-嘧啶-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝335.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、2-溴嘧啶和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例66 [2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、3-溴-2-甲基吡啶和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例67 (1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝318.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、5-嘧啶硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
實(shí)施例68 [5-(3-氟-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝334.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-氟苯基硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
實(shí)施例69 [5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝335.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-氟吡啶-5-硼酸和1-甲基-1H-吡唑-3-基胺制得。
實(shí)施例70 [2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝348.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、2-溴-6-甲基吡啶和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例71 (4-甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-噻唑-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝340.0(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、2-溴噻唑和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例72 [2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝337.3(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例73 [2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝337.3(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例74 [2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝355.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、5-溴-3-甲基-[1，2，4]噻二唑(實(shí)施例M)和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例75 [2-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝349.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、5-溴-2-甲基嘧啶和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例76 (2-甲基-5-吡嗪-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝335.4(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、2-碘吡嗪和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例77 [5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝352.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-氟吡啶-5-硼酸和4-氨基-2-甲基噻唑(實(shí)施例F)制得。
實(shí)施例78 (2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝388.2(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-吡啶硼酸和2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑制得。
實(shí)施例79 (4-二氟甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝370.0(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)、3-吡啶硼酸和4-氨基-2-(二氟甲基)噻唑(實(shí)施例N)制得。
實(shí)施例80 (4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝402.3(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、3-溴-5-(三氟甲基)吡啶和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
實(shí)施例81 (4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺
該標(biāo)題化合物(MSm/e＝403.3(M+H+))按照實(shí)施例15步驟1和步驟3的一般方法從8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸(實(shí)施例L)、2-碘-6-三氟甲基-吡嗪(實(shí)施例O)和2-氨基-4-甲基噻唑制得。
中間體的合成 實(shí)施例A 8-氯-[1，7]萘啶
該標(biāo)題化合物按照WO 2002/044189所述的制備方法制得。
實(shí)施例B (5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯
步驟15-溴-[1，7]萘啶-8-基胺 該標(biāo)題化合物(MSm/e＝226.1(M+H+))可按照文獻(xiàn)Journal ofHeterocyclic Chemistry(1978)，15(5)，731-6所述的方法制得。
步驟2(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯 將5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺(3.0g，13.4mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.1g，28.1mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(80mg，0.67mmol)溶于100ml二氯甲烷并回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并用飽和NaHCO3-溶液和乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯90∶10->1∶1梯度)。得到棕色固體狀所需化合物(4.3g，76％)，MSm/e＝426.1(M+H+)。
實(shí)施例C 2-溴-5-氟-吡啶
將2-氨基-5-氟吡啶(6.5g，58mmol)分批加入到冷(0-5℃)的氫溴酸48％(28.8ml，296mmol)中。在0-5℃下滴加溴(8.9ml，174mmol)和NaNO2(10g，145mmol)的20ml水溶液(放出N2！)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)并用濃NaOH(32％)(50.5ml，0.55mol)終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后用二乙醚萃取3次。將合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，然后在30℃和500mbar下蒸發(fā)(揮發(fā)！)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(二氯甲烷/戊烷0∶100->50∶50梯度)。得到淺黃色固體狀所需化合物(6.7g，66％)。
實(shí)施例D [5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-二-氨基甲酸叔丁酯
將(5-溴-[1，7]萘啶-8-基)-二-氨基甲酸叔丁酯(19.5g，46mmol)(實(shí)施例B)溶于280ml二惡烷。加入聯(lián)硼酸頻那醇酯(18.7g，73.5mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.94g，2.8mmol)和乙酸鉀(13.5g，138mmol)并將混合物在85℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，懸浮在二氯甲烷中，然后通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷5∶95->50∶50梯度)。得到黃色固體狀所需化合物(17.1g，79％)，MSm/e＝472.4(M+H+)。
實(shí)施例E 8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶
步驟12-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮 該標(biāo)題化合物(MSm/e＝161.3(M+H+))可按照文獻(xiàn)Chemical &Pharmaceutical Bullentin(1985)，33(2)，626-33所述的方法從5-溴-2-甲基吡啶制得。
步驟28-氯-2-甲基-[1，7]萘啶 將2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(820mg，5.12mmol)和磷酰氯(7ml，76.8mmol)的懸浮液在90℃下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，倒在冰上并用氨水堿化。形成紅色溶液。將水層用二氯甲烷(3次)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷0∶100->20∶80梯度)。得到白色固體狀所需化合物(810mg，89％)，MSm/e＝(M+H+)。
實(shí)施例F 4-氨基-2-甲基噻唑
該標(biāo)題化合物按照EP 321115所述的制備方法制得。
實(shí)施例G 三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯
步驟11-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮
向7H-[1，7]萘啶-8-酮(2.3g，16mmol)(7H-[1，7]萘啶-8-酮的制備記載于Chem.Pharm.Bull.1985，33(2)，626中)的100ml氯仿溶液中加入3-氯過苯甲酸(4.3g，70％，17mmol)。在室溫下攪拌70小時(shí)后，將混合物通過加入甲醇溶解。加入氨基丙基-修飾的硅膠并將混合物濃縮至干。將殘余物轉(zhuǎn)移到氨基丙基-修飾的硅膠柱上。用二氯甲烷/甲醇洗脫得到黃色固體狀標(biāo)題化合物(2.4g，94％)，MS m/e(％)＝163(M+H+，100)。
步驟22-氯-[1，7]萘啶-8-醇
向1-氧基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(1.1g，6.9mmol)的45ml干燥N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中在0℃下滴加草酰氯(0.77ml，9.0mmol)。加入完成后，將混合物升溫至室溫并攪拌30分鐘。加入甲醇以破壞過量的草酰氯，然后將混合物真空濃縮。將殘余物重新溶于甲醇并用氨基氨基-修飾的硅膠處理。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物轉(zhuǎn)移到氨基丙基-修飾的硅膠柱上。用二氯甲烷/甲醇洗脫得到白色固體狀標(biāo)題化合物(0.72g，57％)，MS m/e(％)＝181(M+H+，100)。
步驟3三氟甲磺酸2-氯-[1，7]萘啶-8-基酯 向2-氯-[1，7]萘啶-8-醇(0.89g，4.9mmol)的30ml吡啶溶液中在-10℃下加入三氟甲磺酸酐(1.06ml，6.41mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫。1小時(shí)后，通過Kugelrohr蒸餾除去吡啶。進(jìn)行快速色譜得到淺棕色油狀標(biāo)題化合物(0.99g，64％)，MS m/e(％)313(M+H+，100)。
實(shí)施例H 5-溴-8-氯-[1，7]萘啶
步驟15-溴-[1，7]萘啶-8-基胺 該標(biāo)題化合物(MSm/e＝226.1(M+H+))可按照文獻(xiàn)Journal ofHeterocyclic Chemistry(1978)，15(5)，731-6所述的方法制得。
步驟25-溴-8-氯-[1，7]萘啶 將5-溴-[1，7]萘啶-8-基胺(3.0g，13.4mmol)懸浮在10ml水和17.4ml濃(25％)鹽酸中并冷卻至0℃。滴加NaNO2(7.4g，107.2mmol)的5ml水溶液(放出N2！)并在0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3次)萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷10∶90->100∶0梯度)。得到黃色固體狀所需化合物(1.02g，31％)，MSm/e＝245.2(M+H+)。
實(shí)施例I 8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶
步驟12-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮 該標(biāo)題化合物(MSm/e＝161.3(M+H+))可按照文獻(xiàn)Chemical&Pharmaceutical Bullentin(1985)，33(2)，626-33所述的方法從5-溴-2-甲基吡啶制得。
步驟25-碘-2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮 將2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(10.0g，62.4mmol)懸浮在300ml乙腈中并加入N-碘琥珀酰亞胺(16.9g，74.9mmol)。將懸浮液在回流下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。將固體用乙腈洗滌并在50℃和＜20mbar下干燥30分鐘得到棕色固體狀所需產(chǎn)物(14.3g，80％)，MSm/e＝287.0(M+H+)。
步驟38-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶 將5-碘-2-甲基-7H-[1，7]萘啶-8-酮(14.2g，49.8mmol)懸浮在磷酰氯(68ml，750mmol)中并在90℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干。向殘余物中加入二氯甲烷并小心地用飽和NaHCO3-溶液萃取。將水層用二氯甲烷洗滌2次。將有機(jī)層用MgSO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷10∶90->100∶0梯度)。得到淺紅色固體狀所需化合物(4.8g，32％)，MSm/e＝305.0(M+H+)。
實(shí)施例J 1，3-二甲基-1H-吡唑-5-硼酸
該標(biāo)題化合物按照文獻(xiàn)Journal of Heterocyclic Chemistry(2004)，41(6)，931-939所述的制備方法制得。
實(shí)施例K 4-氯-噻唑-2-基胺
將2-氯乙基5-氯-2-噻唑氨基甲酸酯(400mg，1.66mmol)、氯化銨(2.0g，37.3mmol)、維生素B12(34mg，0.017mmol)和鋅粉(用0.1N HCl活化)(330mg，5.0mmol)在10ml乙醇和10ml水中于室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空濃縮。得到淺黃色固體狀所需化合物(56mg，25％)。
實(shí)施例L 8-氯-2-甲基-[1，7]萘啶-5-硼酸
將8-氯-5-碘-2-甲基-[1，7]萘啶(實(shí)施例I)(2.5g，8.2mmol)和三異丙基硼酸酯(1.9ml，8.2mmol)溶于80ml THF并冷卻至-75℃。在-70℃下滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液)(5.1ml，8.2mmol)。將反應(yīng)混合物在-75℃下攪拌1小時(shí)，然后在沒有冰浴的條件下攪拌1小時(shí)。加入10ml 2N HCl溶液并用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮。將殘余物用乙腈結(jié)晶得到紅色固體狀所需化合物(1.05g，58％)，MSm/e＝221.3(M-H+)。
實(shí)施例M 5-溴-3-甲基-[1，2，4]噻二唑
該標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C的一般方法從3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-胺制得。
實(shí)施例N 4-氨基-2-(二氟甲基)噻唑
步驟12-(二-叔丁氧基羰基)氨基-噻唑-4-甲酸乙酯 該標(biāo)題化合物(MSm/e＝373.2(M+H+))可按照實(shí)施例B步驟2的一般方法從2-氨基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯制得。
步驟2(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 將2-(二-叔丁氧基羰基)氨基-噻唑-4-甲酸乙酯(8.0g，21.5mmol)溶于160ml THF并冷卻至-15℃。滴加氫化鋁鋰(1M的THF溶液)(23.5ml，23.6mmol)并將混合物在-15℃下攪拌1小時(shí)。加入水并將混合物用飽和D-酒石酸鉀水溶液和乙酸乙酯(3次)萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥并真空濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜純化(乙酸乙酯/庚烷5∶95->50∶50梯度)。得到淺黃色固體狀所需化合物(3.2g，77％)，MSm/e＝231.2(M+H+)。
步驟3(4-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯 將(4-羥基甲基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(1.62g，6.95mmol)溶于30ml二氯甲烷。加入氧化錳(IV)(3.65g，41.7mmol)并將反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)。將懸浮液通過Dicalite Speed Plus墊過濾并用二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)溶劑得到淺黃色固體狀所需化合物(1.25g，78％)，MSm/e＝229.2(M+H+)。
步驟4(2-二氟甲基-噻唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯 向1.25g(5.5mmol)(4-甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯的30ml干燥二氯甲烷溶液中加入2.15ml(16.4mmol)二乙基氨基三氟化硫(DAST)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3-溶液終止反應(yīng)并用水和二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠快速色譜純化(庚烷/乙酸乙酯4∶1)。得到黃色固體狀所需化合物(810mg，59％)，MSm/e＝251.2(M+H+)。
步驟54-氨基-2-(二氟甲基)噻唑 該標(biāo)題化合物(MSm/e＝151.1(M+H+))可按照實(shí)施例6步驟2的一般方法從(2-二氟甲基-噻唑-4-基)-氨基甲酸叔丁酯制得。
實(shí)施例O 2-碘-6-三氟甲基-吡嗪
該標(biāo)題化合物可按照專利US 5384408所述的一般方法制得。
藥物組合物的制備 實(shí)施例I 以常規(guī)方式生產(chǎn)具有如下組成的片劑 mg/片 活性成分100 乳糖粉 95 白色玉米淀粉35 聚乙烯吡咯烷酮 8 羧甲基淀粉鈉10 硬脂酸鎂2 片重250 實(shí)施例II 以常規(guī)方式生產(chǎn)具有如下組成的片劑 mg/片 活性成分200 乳糖粉 100 白色玉米淀粉64 聚乙烯吡咯烷酮 12 羧甲基淀粉鈉20 硬脂酸鎂4 片重400 實(shí)施例III 生產(chǎn)具有如下組成的膠囊 mg/膠囊 活性成分50 結(jié)晶乳糖60 微晶纖維素 34 滑石5 硬脂酸鎂1 膠囊填充重量150 將具有適宜粒度的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素均勻地混合在一起，過篩然后混入滑石和硬脂酸鎂。將最終的混合物填充到適宜大小的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1、通式I化合物及其可藥用鹽
其中
R1是氫、鹵素、氰基、低級烷氧基、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-O-低級烷基、-C(O)R’，R’是低級烷基、低級烷氧基或NR2；
R是氫或低級烷基；
R2是芳基或5-或6-元雜芳基；
R3是氫、OR、NR2、低級烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基、5-或6-元雜芳基、C(O)NR2、被鹵素取代的低級烷基或-C(O)R’，R’是低級烷基、低級烷氧基或NR2；
其中R2和R3的芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或5-或6-元雜芳基可以是未取代的或者被下列基團(tuán)所取代鹵素、氰基、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、S(O)2-烷基、S(O)-烷基、-C(O)R’，R’是低級烷基、低級烷氧基或NR2；
n是0、1或2。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物
其中
R1是氫或低級烷基；
R2是芳基或5-或6-元雜芳基；
R3是氫、芳基或5-或6-元雜芳基；
其中R2和R3的芳基或5-或6-元雜芳基可以是未取代的或者被下列基團(tuán)所取代鹵素、任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、-C(O)O-低級烷基或氰基。
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R3是氫且R2是5-或6-元取代的雜芳基。
4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物，該化合物是
(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺、
(4-甲基-噻唑-2-基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(5-氯-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，
(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-氯-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲氧基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，和
(2-乙基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺。
5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R3是氫且R2是取代的芳基。
6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的式I化合物，該化合物是
(3-氯-苯基)-[1，7]萘啶-8-基-胺，或
(3-氯-苯基)-(2-甲基-[1，7]萘啶-8-基)-胺。
7、根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R3和R2都是5-或6-元取代的雜芳基。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的式I化合物，該化合物是
(6-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-甲基-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-氟-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-噻唑-4-基)-(5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(5-氟-吡啶-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
5-[2-甲基-8-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-[1，7]萘啶-5-基]-吡啶-2-甲腈，(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-4-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(6-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-氯-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(2-甲基-嘧啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(2-氯-吡啶-4-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-嘧啶-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-(2-甲基-5-嘧啶-5-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺，
[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-噻唑-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[2-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-5-基)-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-吡嗪-2-基-[1，7]萘啶-8-基)-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
[5-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(2-甲基-噻唑-4-基)-胺，
(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-二氟甲基-噻唑-2-基)-(2-甲基-5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，和
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(6-三氟甲基-吡嗪-2-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺。
9、根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R3是5-或6-元取代的雜芳基，R2是取代的芳基。
10、根據(jù)權(quán)利要求9所述的式I化合物，該化合物是
(3-氯-苯基)-(5-吡啶-3-基-[1，7]萘啶-8-基)-胺或
(3-氯-苯基)-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺。
11、根據(jù)權(quán)利要求2所述的式I化合物，其中R3是取代的芳基且R2是5-或6-元取代的雜芳基。
12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的式I化合物，該化合物是
[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺，
(4-甲基-噻唑-2-基)-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-[1，7]萘啶-8-基]-胺，
[5-(3-甲磺酰基-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(4-甲基-噻唑-2-基)-胺和
[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-[1，7]萘啶-8-基]-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-胺。
13、制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，該方法包括
a)將式II化合物
與下式化合物反應(yīng)
R2Br
以得到式I化合物
其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽，或者
b)將式III化合物
與下式化合物反應(yīng)
NH2R2
以得到式I化合物
其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，并且如果需要，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
14、用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的病癥的含有一種或多種權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
15、用于治療和預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)疾病、尤其是急性或慢性疼痛、尿失禁、胃腸返流疾病、藥物或疾病引起的肝損傷或肝衰竭、肥胖或脆性X綜合征或孤獨(dú)癥、神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程，例如阿爾茨海默病、老年癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化、精神病學(xué)疾病諸如精神分裂癥和焦慮、抑郁和藥物依賴性的權(quán)利要求14所述的藥物。
16、用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽。
17、權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)所述的化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
18、權(quán)利要求17所述的用途，用于生產(chǎn)用于治療和預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)病學(xué)疾病、尤其是急性或慢性疼痛、尿失禁、胃腸返流疾病、藥物或疾病引起的肝損傷或肝衰竭、肥胖或脆性X綜合征或孤獨(dú)癥、神經(jīng)系統(tǒng)的急性、創(chuàng)傷性和慢性變性過程，例如阿爾茨海默病、老年癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化、精神病學(xué)疾病諸如精神分裂癥和焦慮、抑郁和藥物依賴性的藥物。
19、上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的雜環(huán)衍生物，其中R1、R2和R3如說明書和權(quán)利要求中所定義，該化合物是代謝型谷氨酸受體拮抗劑。
文檔編號C07D471/04GK101277958SQ200680036674
公開日2008年10月1日 申請日期2006年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月5日
發(fā)明者G·杰什科, S·科茨威斯基, R·H·P·波特, P·施奈德, E·維埃拉 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司