專利名稱：用作促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶-2抑制劑的雙環(huán)芳香化合物的制作方法
專利說明用作促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶-2抑制劑的雙環(huán)芳香化合物 本發(fā)明涉及作為促分裂原活化蛋白激酶活化蛋白激酶-2(MK2或MAPKAP激酶-2)抑制劑的新的雙環(huán)芳香化合物。
本發(fā)明相應地提供了式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的和可裂解的酯，或酸加成鹽
其中A是CH或N； Y是C＝O、S＝O或S(＝O)2； R1表示-X-R11基團； X是直鍵或選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基、氨基羰基、氧基、羰基、羧基；酰胺基、磺酰氨基、氨基磺?；?、重氮基、巰基、-CH＝N-N-、-CH＝N-N-CO-、-CH＝N-N-CO-N-； R11選自任選地被取代的(C1-C6烷基、芳基、C3-C12環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基)； 在R11上任選的取代基獨立地選自下列基團硝基、氰基、鹵素、羥基、進一步任選地被取代的(芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、氨甲?；?、C1-C6烷氧基、氧基、羧基、巰基、酰胺基、磺?；?、磺酰氨基)； 這類進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、羥基、進一步任選地被取代的(氨基、氧基、羧基、巰基、羧基、酰胺基、磺?；?、磺酰氨基、烷?；趸?； 進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基羧基； R2選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C12環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氨基、巰基、烷氧基)； 在R2上任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、羧基、磺?；Ⅺu素、氰基、羥基、烷氧基、氧基和氨基。
R3選自H、任選地被取代的(C1-C6烷基、氨基、烷氧基)、鹵素、氰基和羥基，任選的取代基是鹵素、羥基、烷氧基、C1-C6烷基或氨基基團； R4選自H、任選地被取代的C1-C6烷基； 在R4上任選的取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、羧基、酰胺基； R5選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基，氨基，烷氧基)； 其中任選的取代基獨立地選自對R4所定義的任選的取代基； R6選自H或任選地被取代的(C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基)，其中任選的取代基獨立地選自下列一個或多個基團鹵素、CN、OH、OR、NHR、NR2、SO2NHR、SO2NR2、CO2H、CO2R、CONHR、CONH2、CONR2、PO3H2、PO3R2；R指C1-C6烷基基團。
本發(fā)明進一步提供了式(I’)化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的和可裂解的酯，或酸加成鹽
其中A是CH或N； Y是C＝O、S＝O或S(＝O)2； R1表示-X-R11基團； X是直鍵或選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基、氨基羰基、氧基、羰基、羧基；酰胺基、磺酰氨基、氨基磺酰基、重氮基、巰基、-CH＝N-N-、-CH＝N-N-CO-、-CH＝N-N-CO-N-； R11選自任選地被取代的(C1-C6烷基、芳基、C3-C12環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基)； 在R11上任選的取代基獨立地選自下列基團硝基、氰基、鹵素、羥基、進一步任選地被取代的(芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、氧基、羧基、巰基、酰胺基、磺酰基、磺酰氨基)； 這類進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、羥基、進一步任選地被取代的(氨基、氧基、羧基、巰基、羧基、酰胺基、磺?；?、磺酰氨基)； 進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基； R2選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C12環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氨基、巰基、烷氧基)； 在R2上任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、羧基、磺?；?、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、氧基和氨基。
R3選自H、任選地被取代的(C1-C6烷基、氨基、烷氧基)、鹵素、氰基和羥基，任選的取代基是鹵素、羥基、烷氧基、C1-C6烷基或氨基基團； R4選自H、任選地被取代的C1-C6烷基； 在R4上任選的取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、羧基、酰胺基； R5選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基、氨基、烷氧基)； 其中任選的取代基獨立地選自對R4所定義的任選的取代基； R6選自H或任選地被取代的(C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基)，其中任選的取代基獨立地選自下列一個或多個基團鹵素、CN、OH、OR、NHR、NR2、SO2NHR、SO2NR2、CO2H、CO2R、CONHR、CONH2、CONR2、PO3H2、PO3R2；R指C1-C6烷基基團。
在式(I)或(I’)化合物中，X優(yōu)選可以被取代的C2-C6鏈烯基。更優(yōu)選X是被取代的乙烯基?；蛘邇?yōu)選X是被取代的氨基或直鍵。
R11優(yōu)選芳基或雜芳基。例如，R11可以是任選地被取代的(苯基、吡啶基、喹啉基或吲哚基)。
R2優(yōu)選地選自H、氰基、鹵素或任選地被取代的(氨基、巰基、烷氧基、甲基、乙基和丙基)。更優(yōu)選為H。
R3優(yōu)選H、鹵素或任選地被取代的C1-C6烷基。
R4優(yōu)選H。
R5優(yōu)選H。
R6優(yōu)選H。
本發(fā)明第二方面提供了式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽
其中A’是CH或N； R1’指-X’-R11’基團； X是直鍵或選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基、氨基羰基、氧基、羰基、羧基；酰胺基、磺酰氨基、氨基磺酰基、重氮基、巰基、-CH＝N-N-、-CH＝N-N-CO-、-CH＝N-N-CO-N-； R11選自任選地被取代的(C1-C6烷基、芳基、C3-C12環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基)； 在R11上的任選取代基獨立地選自下列基團硝基、氰基、羥基、鹵素、進一步任選地被取代的(芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、氧基、羧基、巰基、羧基、酰胺基、磺?；?、磺酰氨基)； 這類進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、羥基、硝基、烷氧基、進一步任選地被取代的(氨基、氧基、羧基、巰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰氨基)；進一步任選的取代基如上文對R11所定義。
A’優(yōu)選CH。
X’優(yōu)選可以被取代的C2-C6鏈烯基。更優(yōu)選X’是被取代的乙烯基?；蛘邇?yōu)選X’是被取代的氨基或直鍵。
R11’優(yōu)選芳基或雜芳基。例如，R11’可以是任選地被取代的(苯基、吡啶基、喹啉基或吲哚基)。
R2’優(yōu)選H、鹵素、氰基或任選地被取代的(氨基、巰基、烷氧基、甲基、乙基、丙基)。更優(yōu)選是H。
本發(fā)明第三方面提供了式(III)化合物或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽
其中A”是CH或N； R1”選自下列基團
其中 Y是O、N、S或-C＝N-； Rx選自任選地被取代的(芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、氧基、羧基、巰基、酰胺基、磺?；?、磺酰氨基)、羥基、鹵素、硝基、氰基； 在Rx上任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰氨基； R2”選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C12環(huán)烷基、芳基、雜芳基、巰基、烷氧基、氨基)；任選的取代基如上面對Rx所定義。
為了避免疑問，在本說明書和權利要求書中，下面所列術語應當理解為具有以下的含義 術語“低級”，當涉及有機基團或化合物時，指具有最多并包括7個碳原子的支鏈或直鏈的化合物或基團。
低級烷基可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀的并且含有1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子。低級烷基表示，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低級烷氧基可以是支鏈或直鏈的并且含有1-7個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子。低級烷氧基表示，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。低級烷氧基包括環(huán)烷氧基和環(huán)烷基-低級烷氧基。
低級烯烴、鏈烯基或鏈烯氧基是支鏈或直鏈的，并且含有2-7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子且含有至少一個碳-碳雙鍵。低級烯烴、低級鏈烯基或低級鏈烯氧基表示，例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或異丁烯基以及其氧基等價物。
低級炔烴或炔基是支鏈或直鏈的，并且含有2-7個碳原子、優(yōu)選1-4個碳原子且含有至少一個碳-碳叁鍵。低級炔烴或低級炔基或低級鏈烯氧基表示，例如乙炔基或丙炔基。
在本申請中，含氧取代基如烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、羰基等，包括了它們的含硫同系物，例如烷硫基、烷基-烷硫基、鏈烯硫基、鏈烯基-烷硫基、炔硫基、硫代羰基、砜、亞砜等。
鹵素表示氯、氟、溴或碘。
芳基表示碳環(huán)的芳基或二芳基。
碳環(huán)的芳基是包含6-18個環(huán)原子的芳香環(huán)烴。它可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，例如萘基、苯基或被一、兩或三個取代基所單、二、三取代的苯基。
雜環(huán)芳基或雜芳基是含有5-18個環(huán)原子的芳香族單環(huán)或雙環(huán)烴類，這些環(huán)原子中的一個或多個是選自O、N或S的雜原子。優(yōu)選1-3個雜原子。雜環(huán)芳基表示，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzthiophenyl)、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，雜環(huán)芳基還包括被取代的這些基團。
環(huán)烷基表示含有3-12個環(huán)原子、優(yōu)選3-6個環(huán)原子的環(huán)烴。環(huán)烷基表示，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。所述的環(huán)烷基可以任選地被取代。
雜環(huán)烷基表示單、二或三環(huán)的烴，該烴可以是飽和的或不飽和的并且包含一個或多個、優(yōu)選1-3個選自O、N或S的雜原子。其優(yōu)選包含3-18個環(huán)原子，更優(yōu)選3-8個環(huán)原子。術語“雜環(huán)烷基”也包括橋連的雜環(huán)烷基，如3-羥基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-8-基或2，6-二氮雜-三環(huán)[3.3.1.1*3，7*]癸-1-基。
藥學上可接受的鹽包括常規(guī)酸的酸加成鹽，例如無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機酸如脂肪族的或芳香族的羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羥乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、富馬酸、羥基馬來酸、丙酮酸、撲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對氨基苯磺酸或環(huán)己氨磺酸的鹽；還有氨基酸如精氨酸和賴氨酸的鹽。對于本發(fā)明的具有酸性基團如游離羧基的化合物而言，藥學上可接受的鹽也指金屬或銨鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀、鎂或鈣的鹽，以及與氨或合適的有機胺形成的銨鹽。
包含游離羥基的本發(fā)明的藥物也可以以藥學上可接受、生理學可裂解的酯的形式存在，并且這樣的藥物也涵蓋本發(fā)明的范圍內。這類藥學上可接受的酯優(yōu)選前藥的酯衍生物，其在生理條件下通過溶劑解或裂解可轉化成包含游離羥基的本發(fā)明的相應藥物。合適的藥學上可接受的前藥的酯衍生物是那些衍生自羧酸、碳酸單酯或氨基甲酸的酯，優(yōu)選衍生自任選地被取代的低級鏈烷酸或芳基羧酸的酯。
優(yōu)選的式(I)化合物是 6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-甲基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-氨基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(3-氨基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(6′-甲氧基-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[(E)-2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-酮 6-{2-[(E)-2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2，2-二甲基-丙酸4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基酯 2，2-二甲基-丙酸2-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基酯 6-{2-[(E)-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 4-(4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 6-{2-[(E)-2-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[-2-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[(E)-2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 N，N-二乙基-4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-苯甲酰胺 6-(2-{(E)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-甲基-6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-{2-[(E)-2-(4-羥基苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-((E)-2-環(huán)己基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(2-{(E)-2-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-氨基-6-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[6′-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-芐基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-丁基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-環(huán)丙基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-酮 2-甲基硫基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-(2，3-二羥基-丙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 6-[2-(4-芐氧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 N-環(huán)戊基-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺 N-(4-羥基-環(huán)己基)-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺 N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺 2-(3-甲基-丁基氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 2-(2-羥基-乙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 3-(2-甲氧基-乙基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
本發(fā)明第四方面提供了用作藥物的式(I)(II)或(III)的化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽。
本發(fā)明第五方面提供了式(I)、(II)或(III)的化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽在制備用于治療自身免疫性疾病或病癥的藥物中的應用。
本發(fā)明第六方面提供了式(I)、(II)或(III)化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽在治療細胞因子介導的，例如TNF-α介導的和/或MK2相關的病癥中的應用。
本發(fā)明第七方面提供了治療細胞因子介導的，例如TNF-α介導和/或MK2相關的病癥的方法，所述的方法包括對需要這類治療的患者施用有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽。
本發(fā)明第八方面提供了包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明第九方面提供了制備游離形式或鹽形式的式(I)化合物的方法，所述方法包括下列步驟 (i)將式X的化合物與式XIa或XIb的化合物
在合適的催化劑、堿和溶劑存在下反應；R1-R6、A和Y如上面對式(I)所定義。該反應合適的催化劑如PdCl2(PPh3)2，所述反應在Na2CO3存在下、于作為溶劑的正丙醇/水中進行。該反應另一個可選的方便的催化劑是PdCl2(dppf)2，所述反應在Na2CO3存在下、于DMF/水中進行；或者 (ii)對于其中R1是具有式R11-NH-的被取代的氨基的式(I)化合物而言，將式X的化合物與式XIII的化合物
在堿和溶劑存在下使用合適的催化劑進行反應。方便的催化劑是Pd2dba3/膦配體，例如DPEphos，所述反應在堿如NaOtBu存在下于溶劑如二噁烷中進行；或者 (iii)對于其中A是N且R1表示R11-X-，其中X是直鍵的式(I)化合物而言，將式XV的任何化合物與合適的有機金屬試劑R11-M進行反應
所述反應使用合適的無水溶劑，例如THF。合適的有機金屬試劑包括格氏試劑，例如R11-MgBr；或者 (iv)對于其中A是N且R1是R11-NH-的式I化合物而言，在堿和合適的溶劑存在下，將如上所示的式XV化合物與式R11-NH2化合物進行反應，其中R11如上面對式(I)所定義。合適的堿是在THF中的n-BuLi。
用常規(guī)方式可以將式I化合物的游離形式轉化成鹽的形式，反之亦然。
本發(fā)明化合物可以從反應混合物中回收并且以常規(guī)方式純化。異構體如對映異構體，可以通過常規(guī)方式，例如通過分步結晶、或對相應的不對稱取代的如旋光活性的原料進行不對稱合成來獲得。
可以通過下列反應方案制備式X的化合物
可以通過下列反應方案制備式XV的化合物
此外，可以通過下列反應方案制備式I化合物
可以通過下述方法制備本發(fā)明的藥物，所述方法是非限定性的實施例 實施例16-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氫溴酸鹽
2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氫溴酸鹽按照WO 2004/058762的描述合成。從乙醚中結晶得到灰白色固體的標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)5.02(s，2H)，7.84(d，1H)，7.98(s，1H)，8.66(d，1H)。
MS(ESI+)m/z234(80％)，236(100％)，238(25％)[MH]+ b)2-氨基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
將2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮氫溴酸鹽(3.0g，12.8mmol)在35mlNaHCO3水溶液和乙醚的混合物中攪拌以釋放出游離堿的形式。用乙醚再萃取水相兩次，干燥乙醚相并濃縮。將甲脒基(carbamimidoyl)-乙酸乙酯鹽酸鹽(4.26g，25.6mmol)(Liebigs Ann.Chem.1977，1895)混懸于10ml乙醇中并冷卻至0℃。將乙醇鈉(1.74g，25.6mmol)加入至該混合物中。攪拌混合物20分鐘，然后滴加10ml的2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮的乙醇溶液。在室溫下攪拌16小時后，通過加入100ml水終止該反應并用乙酸乙酯萃取該混合物。除去溶劑后得到的物質不經純化而用于下一步。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.27(t，3H)，4.16(q，2H)，5.97(s，2H)，6.98(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.55(d，1H)，8.14(d，1H)，11.1(s，1H)。
MS(ESI+)m/z266[MH]+ c)6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將2-氨基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(500mg，1.9mmol)和鹽酸甲脒(758mg，9.4mmol)在12ml正丁醇中回流30小時。加入NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥并蒸去溶劑。用乙醚研磨固體殘余物得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.38(s，1H)，7.81(d，1H)，7.93(s，1H)，7.95(s，1H)，8.34(d，1H)，11.7-12.5(br，2H)。
MS(ESI+)m/z247[MH]+ d)6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將E-苯基-乙烯基硼酸(150mg，0.61mmol)和6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(247mg，0.61mmol)溶解于4ml正丙醇/2NNa2CO3(4∶1)中。通入氬氣將該溶液除氣，加入Pd(PPh2)2Cl2(20mg，0.03mmol)并將該混合物加熱回流3小時。用飽和NaHCO3溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取，有機相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑。采用反相HPLC(Waters X-Terra，乙腈/水)純化得到標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.25(d，1H)，7.29(s，1H)，7.33(t，1H)，7.41(t，2H)，7.61-7.67(m，3H)，7.71(d，1H)，7.91(s，1H)，8.04(s，1H)，8.51(d，1H)，12.5(brs，1H)。一個NH信號被遮蓋。
MS(ESI+)m/z315[MH]+ 實施例26-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)6-(2-氯-吡啶-4-基)-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從400mg的2-氨基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和1.12g三氟乙脒開始，按實施例1的c)所述制備標題化合物。該產物為白色固體。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.08(s，1H)，7.67(d，1H)，7.78(s，1H)，8.24(d，1H)，11.9(s，1H)，一個NH信號被遮蓋。
MS(ESI+)m/z315[MH]+ b)6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
標題化合物的制備類似于實施例1d)。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)6.99(s，1H)，7.22(d，1H)，7.30(t，1H)，7.40(t，2H)，7.54(d，1H)，7.65(d，2H)，7.70(d，1H)，7.92(s，1H)，8.43(d，1H)，11.80(s，1H)，看不到吡咯的NH。
MS(ESI+)m/z383[MH]+ 實施例32-甲基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)6-(2-氯-吡啶-4-基)-2-甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將2-氨基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(500mg，1.9mmol)、乙酰亞胺酸乙酯鹽酸鹽(581mg，4.7mmol)和乙醇鈉(320mg，4.7mmol)在10ml二甲基乙酰胺中的混合物在120℃攪拌36小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。干燥和濃縮有機相。HPLC純化得到標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.35(s，3H)，7.35(s，1H)，7.78(d，1H)，7.91(s，1H)，8.34(d，1H)，11.9(s，1H)，12.5(s，1H)。
MS(ESI+)m/z261[MH]+ b)2-甲基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
類似于實施例1d)，經鈴木偶合反應(Suzuki coupling)制備標題化合物。
MS(ESI+)m/z329[MH]+ 實施例42-氨基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)2-氨基-6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將2-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮(500mg，2.1mmol)(按實施例1b所述制備的游離堿)加入到2，6-二氨基-4-羥基嘧啶(269mg，2.1mmol)和乙醇鈉(159mg，2.3mmol)在8ml乙醇的溶液中。將混合物加熱回流16小時，然后加水猝滅反應。將形成的白色沉淀過濾并用乙醚研磨得到目標分子。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)6.34(s，2H)，7.17(s，1H)，7.65(d，1H)，7.77(s，1H)，8.22(d，1H)，10.41(brs，1H)，11.7(brs，1H). MS(ESI+)m/z；262[MH]+ b)2-氨基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例1d)所述制備標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)；6.28(s，2H)，7.08(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(t，1H)，7.41(t，2H)，7.53(dd，1H)，7.64(d，2H)，7.69(d，1H)，7.90(s，1H)，8.44(d，1H)，10.38(brs，1H)，11.7(s，1H). MS(ESI+)m/z；330[MH]+ 通過類似的方式合成下列化合物 實施例56-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.33(t，2H)，7.41(s，1H)，7.75(d，1H)，7.91(s，1H)，8.24(dd，2H)，8.39(s，1H)，8.58(d，1H)，11.9(brs，1H)，12.6(brs，1H)。
MS(ESI-)m/z305[M-H]- 實施例66-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.28(t，1H)，7.46(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.93(s，1H)，8.00(d，1H)，8.06(d，1H)，8.45(s，1H)，8.61(d，1H)，11.8(brs，1H)，12.6(brs，1H)。
MS(ESI+)m/z307[MH]+ 實施例76-[2-(3-氧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)5.16(s，2H)，6.64(d，1H)，7.14(t，1H)，7.28-7.37(m，2H)，7.43(s，1H)，7.70(d，1H)，7.90(s，1H)，8.26(s，1H)，8.56(d，1H)，11.9(br s，1H)，12.6br s，1H)。
MS(ESI+)m/z304[MH]+ 實施例86-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.91(s，3H)，7.29(t，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.73(d，1H)，8.02(s，1H)，8.37(s，1H)，8.56(d，1H)，11.9(s，1H)，12.6(s，1H)。
MS(ESI+)m/z337[MH]+ 實施例96-(6′-甲氧基-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.94(s，3H)，6.96(d，1H)，7.44(s，1H)，7.74(d，1H)，7.94(s，1H)，8.39(s，1H)，8.46(d，1H)，8.61(d，1H)，8.98(s，1H)，11.7(br s，1H)，12.1(br s，1H). MS(ESI+)m/z320[MH]+ 實施例106-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.32-3.45(m，4H)，3.74(t，4H)，7.03(d，2H)，7.35(s，1H)，7.62(d，1H)，7.91(s，1H)，8.08(d，2H)，8.29(s，1H)，8.52(d，1H)，2個N-H信號被遮蓋。
MS(ESI+)m/z374[MH]+ 實施例116-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.40(t，4H)，3.54(s，2H)，3.60(t，4H)，7.41(s，1H)，7.44(d，2H)，7.76(dd，1H)，7.94(s，1H)，8.17(d，2H)，8.40(d，1H)，8.60(d，1H)，11.95(s，1H)，12.70(s，1H)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+ 實施例126-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.21(d，1H)，7.27(t，2H)，7.30(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.71(dd，2H)，7.72(d，1H)，8.02(s，1H)，8.51(s，1H)，8.53(d，1H)，11.9(br s，1H)，12.6(br s，1H)。
MS(ESI+)m/z333[MH]+ 實施例136-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.33(t，1H)，7.42(t，1H)，7.49(s，1H)，7.70(d，1H)，7.71(s，1H)，7.78(d，1H)，7.88(d，1H)，7.97(s，1H)，8.50(s，1H)，8.66(d，1H)，12.0(s，1H)，12.8(s，1H)。
MS(ESI+)m/z329[MH]+ 實施例146-{2-[(E)-2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.95(s，6H)，6.73(d，2H)，6.97(d，1H)，7.26(s，1H)，7.46(d，2H)，7.58(d，1H)，7.60(d，1H)，7.91(s，1H)，7.95(s，1H)，8.46(d，1H)，11.9(br s，1H)，12.5(br s，1H)。
MS(ESI+)m/z358[MH]+ 實施例152-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
MS(ESI+)m/z373[MH]+ 實施例162-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)6.27(s，2H)，7.06(s，1H)，7.16(d，1H)，7.23(t，2H)，7.52(d，1H)，7.66(d，1H)，7.69(dd，2H)，7.88(s，1H)，8.43(d，1H)，10.4(s，1H)，11.7(s，1H)。
MS(ESI+)m/z348[MH]+ 實施例176-(2-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.35-7.44(m，2H)，7.48(s，1H)，7.76(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.98(dd，1H)，8.26(s，1H)，8.55(d，1H)，8.59(s，1H)，11.9(s，1H)，12.6(s，1H)。
MS(ESI+)m/z345[MH]+ 實施例186-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.62(s，1H)，7.79(t，1H)，7.90-8.02(m，3H)，8.18(d，1H)，8.20(d，1H0，8.76(s，1H)，8，78(d，1H)，9.33(s，1H)，9.78(s，1H)，12.0(s，1H)，12.8(s，1H)。
MS(ESI+)m/z340[MH]+ 實施例196-[2-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.02(t，1H)，7.13(t，1H)，7.29(s，1H)，7.45(s，1H)，7.52-7.65(m，2H)，7.73(d，1H)，7.96(d，1H)，8.48(s，1H)，8.58(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)，12.6(s，1H)。
MS(ESI+)m/z328[MH]+ 實施例206-(2-{(E)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-酮 a)1-(4-乙炔基-芐基)-4-甲基-哌嗪
將4-乙炔基苯甲醛(1.95g，15.0mmol)溶解于75ml甲醇/乙酸(93/7)中，然后加入1.65g(16.5mmol)的4-甲基-哌嗪，接著加入1.20g(15.0mmol)氰基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌20小時。之后加入5ml的2N鹽酸，在室溫下持續(xù)攪拌20分鐘。加入40％NaOH來堿化該溶液后，用乙酸乙酯萃取標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1)純化粗產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.13(s，3H)，2.20-2.45(m，8H)，3.44(s，2H)，4.11(s，IH)，7.25(d，2H)，7.40(d，2H)。
MS(ESI+)m/z215[MH]+ b)1-甲基-4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-哌嗪
將1-(4-乙炔基-芐基)-4-甲基-哌嗪(0.60g，2.8mmol)溶于30ml二氯甲烷中并加入1.07g(8.4mmol)的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷。通入氬氣將該溶液除氣，加入Rh[P(Ph)3]3Cl(104mg，0.056mmol)并將混合物在室溫下攪拌24小時。用飽和氯化銨溶液猝滅該反應，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有機相并濃縮溶劑。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨7/3/0.3)純化粗產物得到所需的硼酸酯。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.23(s，12H)，2.16(s，3H)，2.25-2.45(m，8H)，3.44(s，2H)，6.10(d，1H)，7.20-7.30(m，3H)，7.49(d，2H)。
MS(ESI+)m/z343[MH]+ c)6-(2-{(E)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-酮
將1-甲基-4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-哌嗪(100mg，0.29mmol)和6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(86.4mg，0.35mmol)溶解于3ml正丙醇和1ml的2N碳酸鈉溶液中。通入氬氣將該溶液除氣，加入Pd[P(Ph)3]2Cl2(20mg，0.03mmol)，將混合物在微波爐中加熱至140℃持續(xù)15分鐘。蒸去溶劑后將粗產物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨8/2/0.2至7/3/0.3)純化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.47(s，3H)，2.48-2.2.65(m，8H)，3.55(s，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.61-7.69(m，3H)，7.94(s，1H)，8.04(s，1H)，8.51(d，1H)，11.92(brs 1NH)，12.59(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z427[MH]+ 實施例216-{2-[(E)-2-(4-二乙氨基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(187mg，0.76mmol)和二乙基-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-胺(200mg，0.63mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1至8/2/0.2)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)0.99(t，6H)，2.48(m，4H)，3.54(s，2H)，7.20-7.40(m，4H)，7.55-7.72(m，4H)，7.92(s，1H)，8.03(s，1H)，8.51(d，1H)，11.92(brs 1NH)，12.58(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z400[MH]+ 實施例222，2-二甲基-丙酸4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基酯
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(483mg，1.96mmol)和2，2-二甲基-丙酸4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基酯(450mg，1.31mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1至8/2/0.2)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.18(s，9H)，5.10(s，2H)，7.28-7.39(m，4H)，7.64-7.72(m，4H)，7.91(s，1H)，8.04(s，1H)，8.51(d，1H)，12.00-12.40(m，2NH)。
MS(ESI+)m/z429[MH]+ 實施例232，2-二甲基-丙酸2-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐酯
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(429mg，1.75mmol)和2，2-二甲基-丙酸2-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐酯(400mg，1.16mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1至8/2/0.2)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.12(s，9H)，5.30(s，2H)，7.17(d，1H)，7.29(s，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.68(d，1H)，7.81(d，1H)，7.88-7.95(m，2H)，8.04(s，1H)，8.54(d，1H)，11.90(brs，1NH)，12.62(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z429[MH]+ 實施例246-{2-[(E)-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(128mg，0.52mmol)和1-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-哌啶(170mg，0.52mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1到8/2/0.2)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.39(m，2H)，1.51(m，4H)，2.33(m，4H)，3.44(s，2H)，7.20-7.33(m，4H)，7.59(d，1H)，7.65-7.73(m，2H)，7.80(d，1H)，7.94(s，1H)，8.05(s，1H)，8.53(m，1H)，11.93(brs，1NH)，12.59(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z412[MH]+ 實施例254-(4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(172mg，0.70mmol)和4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]芐基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.58mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨8/2/0.2)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.43(s，9H)，2.30-2.40(m，4H)，3，25-3.30(m，4H)，3.45-3.55(m，2H)，7.20-7.40(m，4H)，7.55-7.75(m，4H)，7.81(d，1H)，7.93(s，1H)，8.04(s，1H)，11.90(brs 1NH)，12.55(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z513[MH]+ 實施例266-{2-[(E)-2-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(511mg，2.07mmol)和4-{2-氟-4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-嗎啉(600mg，1.72mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1至85/15/1.5)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.39(brs 4H)，3.52(s，2H)，3.57(brs，4H)，7.25-7.30(m，2H)，7.35-7.50(m，3H)，7.70-7.75(m，2H)，7.93(d，1H)，8.03(s，1H)，8.53(d，1H)，11.93(brs，1NH)，12.60(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z432[MH]+ 實施例276-{2-[-2-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將6-{2-[(E)-2-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(實施例26)(160mg，0.37mmol)溶解于10ml甲醇和10ml二氯甲烷中。該溶液在室溫和大氣壓下于40mg鈀(10％，在活性炭上)存在下氫化過夜。將混合物過濾和濃縮。將濃縮后形成的固體用乙醚研磨得到目標分子。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.77(brs，4H)，3.10-3.15(m，2H)，3.70-3.73(m，4H)，3.88(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.46(t，1H)，7.65(d，1H)，7.72(s，1H)，7.83(s，1H)，8.46(d，1H)，11.44(brs，1NH)，12.22(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z434[MH]+ 實施例286-{2-[(E)-2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(112mg，0.46mmol)和4-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基]-芐基}-嗎啉(100mg，0.30mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.39(brs，4H)，3.51(s，2H)，3.59(brs，4H)，7.20-7.39(，4H)，7.52-7.60(m，2H)，7.65-7.75(m，2H)，7.93(s，1H)，8.09(s，1H)，8.54(d，1H)，11.93(brs，1NH)，12.57(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z414[MH]+ 實施例296-(2-{(E)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(143mg，0.58mmol)和1-嗎啉-4-基-2-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-乙酮(250mg，0.70mmol)開始，按實施例20所述制備標題化合物。通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1至8/2/0.2)純化后，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.45-3.55(m，8H)，3.75(s，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.59(d，2H)，7.65-7.75(m，2H)，7.80(d，1H)，7.93(s，1H)，8.05(s，1H)，8.54(m，1H)，11.95(brs，1NH)，12.59(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z442[MH]+ 實施例306-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)4-(4-乙炔基-芐基)-嗎啉
將4-乙炔基苯甲醛(1.30g，10.0mmol)溶解于50ml甲醇/乙酸(93/7)中，然后加入0.96g(11.0mmol)嗎啉，接著加入0.80g(10.0mmol)氰基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌20小時。加入5ml的2N鹽酸且持續(xù)攪拌20分鐘。加入40％NaOH堿化該溶液后，用乙酸乙酯萃取標題化合物。將粗產物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1)純化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.32(t，4H)，3.45(s，2H)，3.55(t，4H)，4.12(s，1H)，7.29(d，2H)，7.40(d，2H)。
MS(ESI+)m/z202[MH]+ b)6-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將4-(4-乙炔基-芐基)-嗎啉(200mg，1.0mmol)和6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(122mg，0.50mmol)溶解于5ml正丙醇和1ml2N碳酸鈉溶液中。通入氬氣將該溶液除氣，加入Pd[P(Ph)3]2Cl2(30mg，0.05mmol)并將混合物在微波爐中加熱至160℃持續(xù)15分鐘。蒸去溶劑后將粗產物通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇/氨9/1/0.1)純化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.30-2.50(m，4H)，3.30(s，2H)，3.35-3.55(m，4H)，7.39(m，3H)，7.57(d，2H)，7.81(d，1H)，7.93(s，1H)，8.11(s，1H)，8.55(d，1H)，11.95(brs，1NH)，12.60(brs，1NH)。
MS(ESI+)m/z412[MH]+ 實施例316-{2-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將6-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(150mg，0.36mmol)(實施例30)溶解于20ml乙醇中。將該溶液在室溫和大氣壓下于50mg的10％鈀/活性炭存在下氫化過夜。將混合物過濾和蒸發(fā)。將蒸發(fā)后形成的固體用乙醚研磨得到目標分子。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.29(m，4H)，3.01(m，2H)，3.38(s，2H)，3.51(m，4H)，7.15-7.20(m，5H)，7.60(d，1H)，7.67(s，1H)，7.90(s，1H)，8.43(d，1H)，11.89(brs，1NH)，12.50(brs 1NH)。
MS(ESI+)m/z416[MH]+ 實施例326-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-嗎啉
按實施例20)所述方法將4-(4-乙炔基-芐基)-嗎啉(實施例30)(1.5g，7.45mmol)進行硼氫化反應并通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)純化得到所需的乙烯基-硼酸鹽。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.24(s，12H)，2.45(br t，4H)，3.49(s，2H)，2.71(t，4H)，6.16(d，1H)，7.30(d，2H)，7.39(d，1H)，7.44(d，2H)。
MS(ESI+)m/z330[MH]+ b)6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例1d)所述方法將6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(500mg，1.77mmol)與4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-嗎啉(870mg，2.65mmol)進行偶聯(lián)反應得到標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.36(brs，4H)，3.47(s，2H)，3.57(brs，4H)，7.22(d，1)，7.29(s，1H)，7.34(d，2H)，7.60(d，2H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.92(s，1H)，8.04(s，1H)，8.51(d，1H)，11.9(brs，1H)，12.5(brs，1H)。
MS(ESI+)m/z414[MH]+ 實施例33N，N-二乙基-4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-苯甲酰胺 a)N，N-二乙基-4-乙炔基-苯甲酰胺
將4-乙炔基苯甲酸鈉鹽(1.0g，5.77mmol)，HOBT(1.0g，6.51mmol)和二乙胺(1.2ml，11mmol)混懸于50ml CH2Cl2/THF(1∶1)中，然后在室溫下加入鹽酸EDC(1.3g，6.78mmol)。將所得的澄清的反應混合物攪拌過夜，用飽和NaHCO3溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。經硅膠純化(己烷/乙酸乙酯)得到無色固體狀的產物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.00-1.10(m，3H)，1.15-1.25(m，3H)，3.11(s，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.47-3.57(m，2H)，7.31(d，2H)，7.49(d，2H)。
MS(ESI+)m/z202[MH]+ b)N，N-二乙基-4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯甲酰胺
在氬氣下將N，N-二乙基-4-乙炔基-苯甲酰胺(900mg，4.34mmol)和威爾金森催化劑(RhCl(PPh3)3)(85mg，0.08mmol)溶解于CH2Cl2中。緩慢加入頻那醇硼烷(1.2g，9.2mmol)在3ml CH2Cl2中的溶液并將所得的暗紅色反應混合物在室溫下攪拌24h。用冰水終止反應并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。經硅膠(己烷/乙酸乙酯)過濾后，產物不經過進一步純化直接用于下一步。
MS(ESI+)m/z330[MH]+ c)N，N-二乙基-4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-苯甲酰胺
將N，N-二乙基-4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯甲酰胺(145mg，0.43mmol)、6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(60mg，0.24mmol)、2M Na2CO3(0.5ml，1.0mmol)和Pd(PPh2)2Cl2(5mg，0.006mmol)混懸于2ml正丙醇中，用氬氣凈化并用微波加熱(160℃，15min)。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。將粗物質通過硅膠柱色譜(CH2Cl2/甲醇)純化得到黃色結晶產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.03-1.17(m，6H)，3.15-3.25(m，2H)，3.35-3.47(m，2H)，7.28(s，1H)，7.30(s，1H)，7.37(s，2H)，7.66(s，1H)，7.66(s，2H)，7.71(s，1H)，7.92(s，1H)，8.05(s，1H)，8.54(d，1H)，11.92(s，1H)，12.60(s，1H)。
MS(ESI+)m/z414[MH]+ 通過類似的方式制備下列化合物 實施例346-(2-{(E)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)(4-乙炔基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.45-3.65(m，8H)，4.31(s，1H)，7.41(d，2H)，7.52(d，2H)。
MS(ESI+)m/z216[MH]+ b)嗎啉-4-基-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲酮
MS(ESI+)m/z344[MH]+ c)6-(2-{(E)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.55-3.65(m，8)，7.34(s，1H)，7.39(s，1H)，7.44(d，2H)，7.68(d，1H)，7.71(d，2H)，7.76(s，1H)，7.92(s，1H)，8.07(s，1H)，8.54(d，1H)，11.93(s，1H)12.61(s，1H)。
MS(ESI+)m/z428[MH]+ 實施例356-(2-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)(4-乙炔基-苯基)-(4-羥基-哌啶-1-基)-甲酮
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.40-2.05(m，4H)，1.70(s，1H)，3.13(s，1H)，3.10-4.25(m，5H)，7.34(d，2H)，7.51(d，2H)。
MS(ESI+)m/z230[MH]+ b)(4-羥基-哌啶-1-基)-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲酮
c)6-(2-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.30-1.40(m，2H)，1.65-1.85(m，2H)，3.10-3.25(m，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，4.81(s，1H)，7.30(s，1H)，7.33(s，1H)，7.40(d，2H)，7.68(s，1H)，7.70(d，2H)，7.77(s，1H)，7.92(s，1H)，8.09(s，1H)，8.54(d，1H)，11.96(s，1H)，12.62(s，1H)。
MS(ESI+)m/z442[MH]+ 實施例366-(2-{(E)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)(3-乙炔基-苯基)-嗎啉-4-基-甲酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.20-3.70(m，8H)，4.27(s，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.53-7.57(m，1H)。
MS(ESI+)m/z216[MH]+ b)嗎啉-4-基-{3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯基}-甲酮
MS(ESI+)m/z344[MH]+ c)6-(2-{(E)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.53-3.72(m，8H)，7.24-7.49(m，4H)，7.66-7.81(m，4H)，7.92(s，1H)，8.12(s，1H)，8.52(d，1H)，12.00(s，1H)12.71(s，1H)。
MS(ESI+)m/z428[MH]+ 實施例376-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-吡啶
按實施例32b)所述，從3-乙炔基吡啶(0.95g，9.03mmol)和頻那醇硼烷(2.40g，18.2mmol)開始制備標題化合物。得到可直接用于下一步的無色結晶。
b)2-氨基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
將2-氨基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(85mg，0.32mmol)、3-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-吡啶(140mg，0.61mmol)、2M Na2CO3(0.1ml，2.0mmol)和Pd(PPh2)2Cl2(20mg，0.028mmol)混懸于4ml正丙醇中，用氬氣凈化并用微波加熱(160℃，15min)。將反應混合物吸收在Isolute

吸著劑上并通過硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)純化得到黃色固體。
MS(ESI+)m/z335[MH]+ c)6-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例1b)所述，從2-氨基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(135mg，0.40mmol)和鹽酸甲脒(170mg，2.11mmol)開始制備標題化合物。得到紅色晶體。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.29(s，1H)，7.38(d，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，7.92(s，1H)，8.10(d，1H)，8.12(s，1H)，8.49(d，1H)，8.83(d，1H)，8.80(d，1H)，12.38(brs，2H)。
MS(ESI+)m/z316[MH]+ 實施例386-(2-{(E)-2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)1-[4-(4-乙炔基-芐基)-哌嗪-1-基]-乙酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.97(s，3H)，2.29(t，2H)，2.36(t，2H)，3.38-3.45(m，4H)，3.49(s，2H)，4.15(s，1H)，7.30(d，2H)，7.43(d，2H)。
MS(ESI+)m/z243[MH]+ b)1-(4-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-芐基}-哌嗪-1-基)-乙酮
MS(ESI+)m/z371[MH]+ c)6-(2-{(E)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.99(s，3H)，2.28-2.44(m，4H)，3.38-3.48(m，4H)，3.53(s，2H)，7.24(d，2H)，7.32(s，1H)，7.36(d，2H)，7.63(d，2H)，7.68(d，1H)，7.72(d，1H)，7.94(s，1H)，8.06(s，1H)，8.54(d，1H)，11.9(s，1H)，12.6(s，1H)。
MS(ESI+)m/z455[MH]+ 實施例392-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
MS(ESI+)m/z429[MH]+ 實施例406-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.36(br s，4H)，3.47(s，2H)，3.57(t，4H)，7.26(d，1H)，7.36(d，2H)，7.42(s，1H)，7.62(d，2H)，7.72(d，1H)，7.74(d，1H)，8.10(s，1H)，8.58(d，1H)，13.1(s，1H)，13.3(br s，1H)。
MS(ESI+)m/z482[MH]+ 實施例412-甲基-6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.30-2.42(m，7H)，3.49(s，2H)，3.58(t，4H)，7.21(d，1H)，7.24(s，1H)，7.36(d，2H)，7.57-7.65(m，3H)，7.70(d，1H)，8.00(s，1H)，8.52(d，1H)，11.9(s，1H)，12.5(s，1H)。
MS(ESI+)m/z428[MH]+ 實施例426-{2-[(E)-2-(4-羥基苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)4-((E)-2-碘乙烯基)-苯酚
在0℃將p-羥基苯甲醛(1.2g，10mmol)和碘仿(7.9g，20mmol)在干燥的THF(50ml)中的溶液加入到CrCl2(7.4g，60mmol)的THF(50ml)混懸液中并在0℃攪拌混合物2h。加入水猝滅反應并用乙酸乙酯稀釋混合物。用飽和Na2S2O3水溶液、水和鹽水洗滌分離的有機層。然后用Na2SO4干燥，蒸去溶劑。將粗產物通過快速色譜進一步純化得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)5.16(s，1H)，6.62(d，1H)，6.81(d，2H)，7.20(d，2H)，7.34(d，1H)。
MS(ESI-)m/z245[M-H]- b)4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯酚
在-78℃將n-BuLi(3.1ml，1.6M在己烷中的溶液)加入到4-((E)-2-碘乙烯基)-苯酚(492mg，2mmol)在干燥THF(15ml)中的溶液中。然后在-78℃將2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(1ml，5mmol)在干燥THF(5ml)中的溶液加入混合物，并在-78℃攪拌整個混合物10min，接著在23℃攪拌2h。加入飽和NH4Cl水溶液猝滅反應。用乙酸乙酯萃取該混合物后，將有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥和濃縮。通過快速柱色譜純化后得到標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.34(s，12H)，5.06(s，1H)，6.03(d，1H)，6.82(d，2H)，7.31(d，1H)，7.41(d，2H)。
MS(ESI-)m/z245[M-H+]- c)6-{2-[(E)-2-(4-羥基苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(113mg，0.4mmol)和4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯酚(118mg，0.48mmol)溶解于正丙醇(3ml)中。加入1M Na2CO3水溶液(1.6ml)并通入氬氣給該混合物除氣。加入Pd(PPh2)2Cl2(14mg，0.02mmol)并將混合物置于微波爐(SmithCreator，personal chemistry)中在170℃照射15min。將該反應用水猝滅，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物經快速柱色譜純化后得到標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)6.80(d，2H)，7.04(d，1H)，7.27(s，1H)，7.46(d，2H)，7.59(d，1H)，7.63(d，1H)，7.91(s，1H)，7.97(s，1H)，8.47(d，1H)，9.68(bs，1H)，11.94(bs，1H)，12.57(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z331[MH]+ 實施例436-[2-((E)-2-環(huán)己基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)((E)-2-碘乙烯基)-環(huán)己烷
從環(huán)己烷甲醛(561mg，5mmol)開始，按實施例42)所述獲得標題產物(包含約12％的順式異構體)。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.20(m，5H)，1.72(m，5H)，2.03(m，1H)，5.98(d，1H)，6.53(dd，1H)。
MS(ESI-)m/z239[M+H2+H]+ b)2-((E)-2-環(huán)己基-乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷
在-78℃將t-BuLi(3.5ml，1.7M在戊烷中的溶液，6mmol)滴加到((E)-2-碘乙烯基)-環(huán)己烷(639mg，2.7mmol)在干燥的THF(20ml)的溶液中。在-78℃攪拌1h后，又在-78℃加入2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷。在-78℃攪拌10min后，將該混合物置于室溫攪拌2h。加入飽和NH4Cl水溶液猝滅反應并用乙酸乙酯萃取水層。將收集的有機層用水和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)和濃縮。殘余物通過柱色譜純化得到標題產物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.11(m，4H)，1.27(s，12H)，1.66(m，2H)，1.74(m，5H)，2.04(m，1H)，5.36(d，1H)，6.57(dd，1H)。
MS(ESI-)m/z254[M+NH4]+ c)6-[2-((E)-2-環(huán)己基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(123mg，0.5mmol)和2-((E)-2-環(huán)己基-乙烯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷(142mg，0.6mmol)開始，基本上按實施例42)所述制備標題化合物。通過色譜純化后得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.21(m，4H)，1.31(m，2H)，1.76(m，4H)，2.20(m，1H)，6.42(d，1H)，6.77(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.59(d，1H)，7.85(s，1H)，7.90(s，1H)，8.41(d，1H)，11.90(bs，1H)，12.52(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z321[MH]+ 實施例446-(2-{(E)-2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a){2-[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-乙基}-二甲基胺
在50℃將4-((E)-2-碘乙烯基)-苯酚(443mg，1.8mmol)、2-二甲氨基乙基氯化物的鹽酸鹽(389mg，2.7mmol)和K2CO3(746mg，5.4mmol)在丙酮(18ml)中的混合物攪拌2.5天。蒸去溶劑后，通過色譜純化該混合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)2.38(s，6H)，2.77(t，2H)，4.08(t，2H)，6.65(d，1H)，6.89(d，2H)，7.24(d，2H)，7.37(d，1H)。
MS(ESI+)m/z318[MH]+ b)二甲基-(2-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基)-胺
從{2-[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-乙基}-二甲基胺(327mg，1.03mmol)開始，按實施例42b)所述制備130mg標題產物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.23(s，12H)，2.35(s，6H)，2.76(t，2H)，4.08(t，2H)，6.00(d，1H)，6.87(d，2H)，7.34(d，1H)，7.41(d，2H)。
MS(ESI+)m/z318[MH]+ c)6-(2-{(E)-2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(62mg，0.22mmol)和二甲基-(2-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基)-胺(77mg，0.24mmol)開始，基本上按實施例42c)所述制備標題化合物。通過柱色譜純化后得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.21(s，6H)，2.62(t，2H)，4.07(t，2H)，6.98(d，2H)，7.11(d，1H)，7.16(s，1H)，7.56(d，2H)，7.58(d，1H)，7.60(d，1H)，7.80(s，1H)，7.95(s，1H)，8.42(d，1H)，11.96(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z402[MH]+ 實施例456-(2-{(E)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)4-{2-[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉
從4-((E)-2-碘乙烯基)-苯酚(443mg，1.8mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(502mg，2.7mmol)開始，按實施例44a)所述獲得標題產物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)2.62(m，4H)，2.95(t，2H)，3.76(m，4H)，4.13(t，2H)，6.66(d，1H)，6.87(d，2H)，7.24(d，2H)，7.36(d，1H)。
MS(ESI+)m/z360[MH]+ b)4-(2-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉
從4-{2-[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉(539mg，1.5mmol)開始，按實施例42b)所述獲得標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.31(s，12H)，2.60(m，4H)，2.81(t，2H)，3.76(m，4H)，4.14(t，2H)，6.04(d，1H)，6.87(d，2H)，7.35(d，1H)，7.44(d，2H)。
MS(ESI+)m/z360[MH]+ c)6-(2-{(E)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(96mg，0.34mmol)和4-(2-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-乙基)-嗎啉(147mg，0.41mmol)開始，制備標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.47(m，4H)，2.69(t，2H)，3.57(m，4H)，4.12(t，2H)，6.99(d，2H)，7.11(d，1H)，7.28(s，1H)，7.56(d，2H)，7.67(d，1H)，7.92(s，1H)，7.99(s，1H)，8.50(d，1H)，11.92(bs，1H)，12.57(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z444[MH]+ 實施例466-(2-{(E)-2-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-乙酸乙酯
在50℃將4-((E)-2-碘乙烯基)-苯酚(1.2g，5mmol)、溴乙酸乙酯(1.0mg，6mmol)、NaI(75mg，0.5mmol)和K2CO3(1.4g，10mmol)在丙酮(50ml)中的混合物攪拌16h。蒸去溶劑后，將混合物用飽和NH4Cl水溶液處理并用乙酸乙酯萃取。然后將有機層用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸去溶劑。通過柱色譜純化粗產物后得到標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.32(t，2H)，4.29(q，2H)，4.63(s，2H)，6.68(d，1H)，6.88(d，2H)，7.24(d，2H)，7.36(d，1H)。
MS(ESI+)m/z350[M+NH4]+ b)1-[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇
在-78℃將[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-乙酸乙酯(349mg，1.1mmol)在干燥乙醚(2ml)中的溶液歷經15分鐘滴加到溴化甲基鎂(1.1ml，3M在Et2O中的溶液，3.2mmol)的Et2O(1ml)溶液中。將該混合物置于室溫下反應30min。加入飽和NH4Cl水溶液猝滅反應后，用Et2O稀釋該混合物。加入0.2N HCl水溶液直到該溶液變澄清，用乙酸乙酯萃取水相。然后將有機層用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸去溶劑，最終得到標題產物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.37(s，6H)，2.22(bs，1H)，3.82(s，2H)，6.67(d，1H)，6.89(d，2H)，7.29(d，2H)，7.38(d，1H)。
MS(ESI+)m/z336[M+NH4]+ c)2-甲基-1-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-丙-2-醇
從1-[4-((E)-2-碘乙烯基)-苯氧基]-2-甲基-丙-2-醇(300mg，0.94mmol)開始，按實施例42b)所述獲得所需的硼酸酯。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)1.33(s，12H)，1.37(s，6H)，3.83(s，2H)，6.05(d，1H)，6.92(d，2H)，7.38(d，1H)，7.47(d，2H)。
MS(ESI+)m/z319[MH]+ c)6-(2-{(E)-2-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(76mg，0.27mmol)和2-甲基-1-{4-[(E)-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-乙烯基]-苯氧基}-丙-2-醇(129mg，0.41mmol)開始，按實施例42c)所述制備標題化合物。通過柱色譜純化后得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.21(s，6H)，3.75(s，2H)，4.63(s，1H)，6.97(d，2H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.32(s，1H)，7.56(d，2H)，7.65(d，1H)，7.92(s，1H)，8.03(s，1H)，8.50(d，1H)，11.93(bs，1H)，12.59(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z403[MH]+ 實施例476-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪
將2，5-二溴吡啶(1.0g，4.2mmol)和甲基-哌嗪(1.5ml)的混合物加熱至110℃持續(xù)90分鐘。在真空下去除過量的甲基哌嗪并將殘余物倒入NaHCO3水溶液中。用乙酸乙酯萃取并去除溶劑后得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.19(s，3H)，2.35(t，4H)，3.44(t，4H)，6.79(d，1H)，7.64(dd，1H)，8.12(d，1H)。
MS(ESI+)m/z256[MH]+ b)1-甲基-4-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-哌嗪
將1-(5-溴-吡啶-2-基)-4-甲基-哌嗪(0.52g，2.3mmol)的15ml THF溶液冷卻至-78℃并滴加入正丁基鋰(1.7ml，1.6M在己烷中的溶液)。加入2-異丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(511mg，2.7mmol)后持續(xù)攪拌30分鐘。2小時后將該混合物升溫至室溫并加入NaHCO3水溶液猝滅反應。用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥并去除溶劑后得到所需硼酸鹽，其在后續(xù)的反應中用作粗原料。
MS(ESI+)m/z304[MH]+ c)6-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例1d)所述將6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(150mg，0.61mmol)和上面所述的硼酸鹽進行偶聯(lián)反應，得到白色固體狀的標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.22(s，3H)，2.41(t，4H)，3.58(t，4H)，6.93(d，1H)，7.29(s，1H)，7.63(d，1H)，7.83(s，1H)，8.26(s，1H)，8.28(d，1H)，8.49(d，1H)，8.91(s，1H)，12.1(br s，1H)。
MS(ESI+)m/z388[MH]+ 實施例482-氨基-6-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.22(s，3H)，2.40(t，4H)，3.57(t，4H)，6.27(s，2H)，6.92(d，1H)，7.15(s，1H)，7.51(d，1H)，8.14(s，1H)，8.26(d，1H)，8.90(s，1H)，10.4(s，1H)，11.7(s，1H)。
MS(ESI+)m/z403[MH]+ 通過類似的方式制備下列化合物 實施例496-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)5-溴-2-吡咯烷-1-基-吡啶
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.89-1.95(m，4H)，3.28-3.36(m，4H)，6.40(d，1H)，7.58(d，1H)，8.08(s，1H)。
MS(ESI+)m/z227[MH]+ b)2-吡咯烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶
MS(ESI+)m/z275[MH]+ c)6-(6′-吡咯烷-1-基-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.97(br s，4H)，3.48(br s，4H)，6.55(d，1H)，7.39(s，1H)，7.63(d，1H)，7.94(s，1H)，8.27(d，1H)，8.29(s，1H)，8.51(d，1H)，8.93(s，1H)，12.1-12.7(m，2H)。
MS(ESI+)m/z359[MH]+ 實施例506-[6′-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)5-溴-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-吡啶
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.63-168(m，4H)，2.43-2.50(m，4H)，2.74(t，2H)，4.30(t，2H)，6.80(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.23(d，1H)。
MS(ESI+)m/z271[MH]+ b)2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶
MS(ESI+)m/z319[MH]+ c)6-[6′-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.69(s，4H)，2.55(s，4H)，2.84(t，2H)，4.43(t，2H)，6.93(d，1H)，7.43(s，1H)，7.75(d，1H)，7.93(s，1H)，8.38(s，1H)，8.44(dd，1H)，8.58(d，1H)，8.95(d，1H)，11.9(s，1H)，12.6(s，1H)。
MS(ESI+)m/z403[MH]+ 實施例512-芐基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)2-氨基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
將2-氨基-5-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(4.04g，15.2mmol)、E-苯基-乙烯基硼酸(2.70g，18.2mmol)、2M Na2CO3(11.4ml，22.8mmol)和Pd(PPh2)2Cl2(1.10g，1.52mmol)混懸于15ml正丙醇中，用氬氣凈化并用微波加熱(140℃，10min)。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水洗滌、用Na2SO4干燥并在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜(己烷/乙酸乙酯)純化粗原料，得到紅色固體。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.27(t，3H)，4.16(q，2H)，5.89(s，2H)，6.89(d，1H)，7.21(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.40(d，1H)，7.40(s，2H)，7.67(s，1H)，8.37(d，1H)，10.99(s，1H)。
MS(ESI+)m/z334[MH]+ b)2-芐基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將2-氨基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(100mg，0.30mmol)和2-苯基-乙脒(211.7mg，1.50mmol)溶解于6ml N，N-二甲基甲酰胺中。將K2CO3(290.2mg，2.10mmol)加入到該混合物中。在80℃持續(xù)攪拌該反應2天，然后在高真空下蒸去溶劑。將殘余物從熱甲醇中重結晶。晶體用水和甲醇洗滌并干燥。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)5.20(s，2H)，7.26(d，1H)，7.32-7.35(m，6H)，7.35(s，1H)，7.41(dd，2H)，7.65(d，2H)，7.68(s，1H)，7.73(d，1H)，8.07(s，1H)，8.43(s，1H)，8.54(d，1H)，12.69(s，1H)。
MS(ESI+)m/z405[MH]+ 實施例522-丁基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
從2-氨基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(200mg，0.60mmol)和鹽酸戊脒(409mg，3.0mmol)開始，按實施例51)所述制備標題化合物。得到淡黃色晶體。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)0.90(t，3H)，1.30-1.40(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，7.25(t，2H)，7.33(d，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.65(s，1H)，7.66(s，1H)，7.68(d，1H)，7.73(d，1H)，8.04(s，1H)，8.52(s，1H)，11.84(s，1H)，12.51(s，1H)。
MS(ESI+)m/z371[MH]+ 實施例532-環(huán)丙基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-酮
按實施例實施例51)所述，從2-氨基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(100mg，0.30mmol)和環(huán)丙基甲脒鹽酸鹽(190mg，1.5mmol)開始制備標題化合物。得到淡黃色晶體。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.04(s，4H)，1.96-2.06(m，1H)，7.22(s，1H)，7.23(d，1H)，7.31(t，1H)，7.40(t，2H)，7.61(d，1H)，7.64(d，2H)，7.68(d，1H)，8.01(s，1H)，8.47(d，1H)，12.10(s，1H)，12.36(s，1H)。
MS(ESI+)m/z355[MH]+ 實施例542-甲基硫基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-乙氧基羰基-硫脲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
將2-氨基-5-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.20g，3.60mmol)溶解于100ml的甲苯中并在室溫下緩慢加入乙氧基羰基異硫氰酸酯(0.60g，4.53mmol)。將所得的溶液加熱至95℃持續(xù)17h。當冷卻至室溫時，產物沉淀析出。經過過濾、己烷洗滌和干燥收集到桔黃色晶體。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)1.29(t，3H)，1.31(t，3H)，4.25(q，2H)，4.27(q，2H)，7.27(d，1H)，7.32(s，1H)，7.33(d，1H)，7.41(dd，2H)，7.44(d，1H)，7.66(d，2H)，7.73(d，1H)，7.81(s，1H)，8.51(s，1H)，11.77(s，1H)，12.88(s，1H)，12.91(s，1H)。
MS(ESI+)m/z465[MH]+ b)6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將5-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-乙氧基羰基-硫脲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.40g，3.01mmol)的35ml KOH(6％)水溶液加熱回流20h。冷卻至0℃后，用濃HCl酸化該溶液。將該沉淀過濾、用水和己烷洗滌并干燥。該產物不經進一步純化直接用于下一步。
c)2-甲基硫基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-硫代-1，2，3，7-四氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(2.20g，5.75mmol)和K2CO3(2.0g，14.47mmol)混懸于120ml的丙酮中并在室溫下緩慢加入碘甲烷(0.50ml，8.10mmol)。3h后將混合物過濾并濃縮。通過快速柱色譜(硅膠，乙酸乙酯/甲醇)純化粗產物得到無色晶體狀物質。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)2.58(s，3H)，7.24(d，1H)，7.24(s，1H)，7.32(dd，1H)，7.42(dd，2H)，7.64(s，1H)，7.65(d，2H)，7.71(d，1H)，8.05(s，1H)，8.51(s，1H)，12.22(s，1H)，12.48(s，1H)。
MS(ESI+)m/z361[MH]+ 實施例552-(2，3-二羥基-丙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將2-甲基硫基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(100mg，0.277mmol)溶解于2ml的3-氨基-丙烷-1，2-二醇中并在170℃加熱4h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水洗滌并在真空中濃縮。將棕色殘余物用硅膠(乙酸乙酯/甲醇)和反相HPLC(WatersX-Terra，乙腈/水)純化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.16-3.20(m，1H)，3.34-3.36(m，1H)，3.40-3.42(m，1H)，3.52-3.54(m，1H)，3.63-3.65(m，1H)，4.68(brs，1H)，5.00(brs，1H)，6.41(t，1H)，7.10(s，1H)，7.22(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.41(dd，2H)，7.54(s，1H)，7.64(d，2H)，7.70(d，1H)，7.94(s，1H)，8.43(d，1H)，10.37(brs，1H)，11.90(s，1H)。
MS(ESI+)m/z304[MH]+ 實施例562-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例55)所述，從2-甲基硫基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(100mg，0.277mmol)和絲氨醇(2ml)開始制備標題化合物。得到桔黃色晶體。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.50-3.62(m，4H)，3.83-3.89(m，1H)，4.85(brs，2H)，6.42(brs，1H)，7.10(s，1H)，7.22(d，1H)，7.32(dd，1H)，7.41(dd，2H)，7.54(dm，1H)，7.64(d，2H)，7.70(d，1H)，7.96(s，1H)，8.41(d，1H)，10.35(brs，1H)，11.90(s，1H)。
MS(ESI+)m/z404[MH]+ 實施例576-[2-(4-芐氧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將4-(苯基甲氧基)苯硼酸(277mg)和6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(100mg)溶解于4ml二噁烷中。通入氬氣將該溶液除氣，加入Pd(PPh2)2Cl2(47mg)和258mg的三聚磷酸鉀。將該混合物在微波爐中180℃加熱10分鐘。用硅藻土過濾反應混合物并干燥。殘余的黃色油狀物(200mg)通過快速柱色譜(乙酸乙酯/環(huán)己烷)純化。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)5.18(s，2H)，7.14(d，2H)，7.32(m，1H)，7.39(m，3H)，7.46(d，2H)，7.69(bs，1H)，7.92(s，1H)，8.14(d，2H)，8.33(s，1H)，8.54(d，1H)，11.91(bs，1H)，12.59(bs，1H)。
MS(ESI+)m/z395[MH]+ 實施例58N-環(huán)戊基-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酸(514mg)和0.23ml的環(huán)戊基胺溶解于二氯甲烷中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(463mg)和1-羥基苯并三唑(326mg)后，在室溫下攪拌該反應。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋、用1N鹽酸/鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后將800mg殘余的黃色固體通過快速柱色譜(乙酸乙酯/己烷1/9)純化。
將160mg的N-環(huán)戊基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酰胺和50mg的6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮溶于2ml二甲基甲酰胺中。通入氬氣將該溶液除氣，加入Pd(PPh2)2Cl2(14mg)和0.5ml的2N碳酸鈉。將該混合物在微波爐中加熱至160℃持續(xù)15分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水/鹽水洗滌。通過硫酸鈉干燥后，采用HPLC(乙腈/水，RP-18)純化殘余物。
MS(ESI-)m/z398[M-H]- 通過類似的方式合成下列實施例 實施例59N-(4-羥基-環(huán)己基)-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
MS(ESI+)m/z430[MH]+/MS(ESI-)m/z428[M-H]- 實施例60N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.23(s，3H)，3.42-3.50(m，4H)，3.52-3.60(m，4H)，7.44(s，1H)，7.80(d，1H)，7.93(s，1H)，7.97(d，2H)，8.28(d，2H)，8.48(s，1H)，8.60(t，1H)，8.63(d，1H0，11.8-12.7(寬峰信號，2H)。
MS(ESI+)m/z434[MH]+ 實施例612-(3-甲基-丁基氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)6-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(3-甲基-丁基氨基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將2-氨基-6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(150mg，0.6mmol)和3-甲基-丁醛(69mg，0.8mmol)溶解于DMF/乙酸97∶3中并在室溫下攪拌20分鐘，然后加入氰基硼氫化鈉(72mg，1.1mmol)。再攪拌該反應混合物72小時，然后加入1N HCl猝滅反應。使用NaHCO3調節(jié)混合物至pH 9并用乙酸乙酯萃取。將干燥和蒸去溶劑后得到的粗產物通過HPLC純化，得到所需產物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)0.91(d，6H)，1.43(q，2H)，1.64(m，1H)，3.25-3.33(m，2H)，6.26(t，1H)，7.17(s，1H)，7.67(d，1H)，7.79(s，1H)，8.22(d，1H)，10.2(s，1H)，11.9(s，1H)。
MS(ESI+)m/z332[MH]+ b)2-(3-甲基-丁基氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例1d)所述的鈴木偶聯(lián)反應制備標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)0.94(d，6H)，1.40-1.52(m，2H)，1.60-1.72(m，1H)，2.42-2.57(m，2H)，6.25(s，1H)，7.09(s，1H)，7.21(d，1H)，7.32(t，1H)，7.41(t，2H)，7.55(d，1H)，7.65(d，2H)，7.68(d，1H)，7.96(s，1H)，8.44(d，1H)，10.23(s，1H)，11.88(s，1H)。
MS(ESI+)m/z400[MH]+ 實施例622-(2-羥基-乙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例61)所述，使用2-氨基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(實施例4)(150mg，0.5mmol)和叔丁基二甲基硅氧基乙醛(111mg，0.6mmol)進行還原性胺化作用，得到標題化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)0.07(s，6H)，0.89(s，9H)，3.42(q，2H)，3.75(t，2H)，6.24(t，1H)，7.10(s，1H)，7.21(d，1H)，7.32(t，1H)，7.42(t，2H)，7.55(d，1H)，7.64(d，2H)，7.69(d，1H)，7.95(s，1H)，8.43(d，1H)，10.5(s，1H)，11.9(s，1H)。
MS(ESI+)m/z488[MH]+ b)2-(2-羥基-乙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氨基]-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(8.0mg)溶于乙醇/二噁烷(1ml)中。加入兩滴濃HCl，然后在室溫下攪拌2小時。除去溶劑并將殘余物用乙醚研磨，得到所需的醇。
MS(ESI+)m/z374[MH]+ 實施例633-(2-甲氧基-乙基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮 a)6-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
將6-(2-氯-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮(250mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液加入到氫化鈉(60％在礦物油中，101mg，2.5mmol)在ml DMF中的混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘，然后加入2-氯代乙基甲基醚(115mg，1.2mmol)。再攪拌20小時后，加入NaHCO3水溶液終止該反應。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥和濃縮有機相。所得粗產物具有足夠純度可直接用于下一步反應。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.27(s，3H)，3.60(t，2H)，4.17(t，2H)，7.42(s，1H)，7.85(d，1H)，7.96(s，1H)，8.16(s，1H)，8.48(d，1H)，12.7(s，1H)。
MS(ESI+)m/z305[MH]+ b)3-(2-甲氧基-乙基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
按實施例1d)所述的鈴木偶聯(lián)反應制備所需的化合物。
1H-NMR(400MHZ，DMSO-d6)3.27(s，3H)，3.60(t，2H)，4.17(t，2H)，7.28(d，1H)，7.34(t，1H)，7.36(s，1H)，7.42(t，2H)，7.67(d，2H)，7.69(d，1H)，7.73(d，1H)，8.08(s，1H)，8.15(s，1H)，8.54(d，1H)，12.6(s，1H)。
MS(ESI+)m/z373[MH]+ 本發(fā)明的藥物具有MAPKAPK2(MAP激酶活化蛋白激酶)的抑制活性。因此本發(fā)明的藥物用于抑制炎性細胞因子如TNF-α的生成，并且能有效阻斷這些細胞因子對其靶細胞的效應。本發(fā)明藥物的這些或其它藥理學活性可在如下所述的標準試驗方法中得到證明 MAPKAPK2激酶試驗 MAPAPK2在包含5μM ATP、150μg/ml的人MK2(自制的HPLC純)、30μg/ml有活性的人p38α(自制的HPLC純)的激酶緩沖液(25mMTRIS-HCL，pH 7.5，25mM β-甘油磷酸酯，0.1mM原釩酸鈉，25mM MgCl2，20μM DTT)中于22℃預活化30min。為了測量化合物對活化的MAPAPK2的抑制，每個反應包含待測化合物(10μl；DMSO終濃度0.5％)或溶劑對照，250nM的Hsp27肽，即生物素基-AYSRALSRQLSSGVSEIR-COOH作為底物(10μl)和預活化的含有ATP(終濃度5μM)的MAPKAP2激酶混合物(10μl)。為了定義非特異性，反應在無底物條件下進行。接著在22℃孵育45min，用125μM EDTA(10μl)終止激酶反應。將樣品(10μl)轉移至黑色的小容積384-孔板(Greiner)中，之后通過時間分辨熒光共振能量轉移(TR-FRET)檢測磷酸化的底物。使用包含兔抗磷酸化Hsp27(Ser82)的抗體(2.5nM，可立即使用)的抗體混合液(10μl)以及作為熒光供體的抗家兔的銪標記的二抗LANCE Eu-W1024(2.5nM；Perkin Elmer)和作為熒光受體的抗生蛋白鏈菌素SureLight-APC(6.25nM；Perkin Elmer)來測定磷酸化的Hsp27。接著在22℃孵育90min，使用PHERAstar(BMG Labtech)在615和665nm測定板子?？鄢镜缀鬁y定615/665nm的比率。采用對照值將各數(shù)值表示為抑制百分率％。使用Excel XL fit 4.0(Microsoft)將實驗數(shù)據(jù)擬合為曲線后，通過非線性回歸計算化合物各自的IC50值。
在本試驗的檢測中，本發(fā)明的藥物通常都抑制MK2活性，IC50為0.01-10μM。
抑制TNF-α從hPBMCs釋放的試驗 根據(jù)Hansell等人，J.Imm.Methods(1991)145105的方法，采用聚蔗糖-泛影鈉密度分離法，從健康志愿者的外周血中制備人外周血單核細胞(hPBMC)，并將其在RPMI 1640+10％FCS中以105個細胞/孔的濃度使用。將細胞與連續(xù)稀釋的待測化合物在37℃共孵育30分鐘，接著加入IFNg(100U/ml)和LPS(5mg/ml)，接著再孵育3小時。通過1400RPM離心10min終止孵育。使用市售的ELISA(Innotest hTNFa，購自InnogeneticsN.V.，Zwijnaarde，比利時)測定上清液中的TNF-α。在0-10mM的濃度范圍測定本發(fā)明的藥物。在本試驗的測定中，本發(fā)明例舉的藥物通常抑制TNF的釋放，IC50為約10μM-10nM或更低。
在LPS刺激的小鼠中抑制TNF-α生成的試驗 注射脂多糖(LPS)誘導可溶性的腫瘤壞死因子(TNF-α)快速釋放進入外周。該模型用于分析體內TNF釋放的預期的阻滯劑。
將LPS(20mg/kg)靜脈注射到OF1小鼠(雌性，8周)。1小時后從動物中抽取血液，并通過ELISA方法使用TNF-α的抗體來分析血漿中的TNF濃度。使用20mg/kg的LPS通常誘導出最多15ng TNF-α/ml血漿的濃度。在注射LPS前1-4小時，口服、腹腔注射或皮下注射需要評價的化合物。將抑制LPS誘導的TNF釋放的百分率作為讀數(shù)。
當口服或胃腸外給藥30mg/kg時，在上面試驗中本發(fā)明的藥物對TNF生成的抑制范圍通常高達50％或更高。
JAK-3激酶試驗 使用時間分辨熒光能量轉移技術測定JAK-3酶活性。使用銪標記的抗磷酸酪氨酸抗體和抗生蛋白鏈菌素-別藻藍蛋白，在ATP存在下對合成的JAK-3的生物素化的肽底物(GGEEEYFELVKKKK)的磷酸化進行定量。本試驗使用的JAK-3酶包含全長蛋白的激酶結構域(JH-1結構域)并作為GST融合蛋白使用。
將抑制劑溶解于DMSO。在90％DMSO中制備稀釋液，接著如有需要就用另外的稀釋步驟來進行8個點的濃度反應。
該反應混合物包括5μL的稀釋化合物、10μL的試驗緩沖液和5μL的酶稀釋液。在室溫下孵育60分鐘后，加入EDTA終止反應。為了檢測產物，加入抗磷酸酪氨酸抗體和抗生蛋白鏈菌素-APC并在60分鐘后使用EnVision 2102 Multilabel Reader在激發(fā)波長320nm和發(fā)射波長665nm下測定樣品。
體內移植 依照標準移植程序，在株系組合DA(供體)對Lewis(受體)間進行異位心臟異體移植。隔著腹壁每天觸診供體的心跳來監(jiān)測移植物的功能。當心跳停止時認為排異反應完成。從使用式I化合物口服日劑量1-100mg/kg、每日兩次進行治療的動物中獲得移植物存活的延長時間。
本發(fā)明的藥物用于預防和/或治療TNF-α和/或MK2介導的疾病、病癥或紊亂，包括自身免疫性疾病、炎癥和關節(jié)炎，例如風濕性關節(jié)炎。本發(fā)明的藥物也用于例如治療疼痛、頭痛或用作治療發(fā)燒的解熱藥。
在優(yōu)選的應用中，本發(fā)明的藥物可用于治療任何一種或多種下列病癥結締組織和關節(jié)病癥、腫瘤病、心血管病、眼科疾病、敗血癥性休克、呼吸系統(tǒng)病癥、胃腸道病癥、血管生成相關病癥、自身免疫和免疫病、變應性病癥、傳染性疾病和病癥、內分泌病、代謝性疾病、神經和神經變性病癥、疼痛、肝膽疾病、肌肉骨骼病癥、生殖泌尿疾病、婦產科病癥、損傷和創(chuàng)傷病癥、肌肉病癥、外科病癥、牙和口腔病癥、性功能障礙、皮膚病、血液病癥和中毒病癥。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療自身免疫和免疫病癥，如關節(jié)炎，例如風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、青少年慢性關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、變形性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎，動脈粥樣硬化、再狹窄、纖維化(特別是肺纖維化，但也有其它類型的纖維化，如腎纖維化)、由于血管損傷如血管成形術造成的血管閉塞、萊姆病、自身免疫的血液病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細胞性貧血和特發(fā)性血小板減少癥)、腸原性脊椎關節(jié)病、強直性脊柱炎、腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、壞死性小腸結腸炎、多發(fā)性硬化癥、腰椎關節(jié)病、腕管綜合征、犬髖關節(jié)發(fā)育異常、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、多發(fā)性軟骨炎、硬皮病、舍格倫韋格納肉牙腫(Sjogren Wegener granulomatosis)、腎小球腎炎、腎病綜合征、激素依賴性和激素抵抗性腎病、掌跖膿皰病、變應性腦脊髓炎、斯-瓊氏綜合征(Steven-Johnson syndrome)、皮肌炎、多肌炎、格-巴二氏綜合征(Guillain-Barre syndrome)、美尼爾氏病、神經根病、痛風、腱炎和滑囊炎、器官或移植排斥(例如治療心臟、肺、心肺聯(lián)合、肝、腎、胰臟、皮膚或角膜移植的受體)、移植物抗宿主病、敗血病、敗血癥性休克、白塞病、眼葡萄膜炎(前部的和后部的)、結膜炎、角膜炎、圓錐形角膜、舍格倫綜合癥、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白斑、春季結膜炎、穆-韋二氏綜合征、銀屑病、皮膚紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、皮炎、特應性皮炎、尋常痤瘡、局限性脫發(fā)、嗜酸細胞性筋膜炎、濕疹、扁平苔癬、天皰瘡、莫倫潰瘍、鞏膜炎、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、表皮嗜酸性粒細胞增多、干燥病、I型糖尿病、格雷夫斯病、舍格倫綜合征、起皰的病癥(例如尋常天皰瘡)、慢性自身免疫性肝病、例如自身免疫性肝炎、慢性活動性肝炎，伊文思綜合征、花粉癥、特發(fā)性甲狀旁腺功能減退、艾迪生病、自身免疫性萎縮性胃炎、類狼瘡肝炎、小管間質性腎炎、膜性腎炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和硬化性膽管炎、風濕熱、結節(jié)病、纖維化肺。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療器官或組織的同種或異種移植排斥，例如器官或組織的急性或慢性同種或異種移植排斥、移植物抗宿主病、宿主抗移植物病，例如用于治療心臟、肺、心肺聯(lián)合、肝、腎、胰臟、皮膚或角膜移植的受者。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療腫瘤疾病如肢端黑色素瘤、光化性角化病、腺癌、腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、家族息肉、結腸息肉、息肉、腺肉瘤、腺鱗癌、腎上腺皮質癌、AIDS-相關淋巴癌、肛門癌、星形細胞瘤、前庭大腺癌、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦干神經膠質瘤、腦腫瘤、乳腺癌、支氣管腺體癌、毛細血管癌、類癌、癌瘤、肉瘤樣癌、海綿體、中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤、大腦星形細胞瘤、膽管上皮癌、軟骨肉瘤、脈絡叢乳頭狀瘤/癌、透明細胞癌、皮膚癌、腦癌、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、囊腺瘤、內胚層竇瘤、子宮內膜增生、子宮內膜間質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜、上皮樣食管癌、尤因肉瘤、性腺外生殖細胞瘤、纖維板層、灶性結節(jié)性增生、膽囊癌、胃泌素瘤、生殖細胞瘤、妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤、膠質母細胞瘤、血管母細胞瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺上皮增生、肝細胞癌、何杰金淋巴瘤、下咽癌、下丘腦和視通路神經膠質瘤、胰島素瘤、上皮內瘤、上皮細胞癌、卡波西肉瘤、腎癌、喉癌、平滑肌肉瘤、惡性雀斑樣黑素瘤、白血病相關疾病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性間皮瘤、惡性胸腺瘤、成神經管細胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、腦膜、默克爾細胞癌、間皮轉移癌、粘膜上皮樣癌、多發(fā)性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣霉菌病、骨髓增生異常綜合征、增生性疾病、骨髓增生病、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤和神經上皮腺癌、結節(jié)性黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、燕麥細胞癌、少突膠質細胞、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、胰多肽、卵巢癌、卵巢生殖細胞癌、胰腺癌、乳頭狀漿液性腺癌、松果體細胞、腦垂體瘤、漿細胞瘤、假性肉瘤、肺母細胞瘤、甲狀旁腺癌、陰莖癌、嗜鉻細胞、皮膚腫瘤、腦垂體瘤、漿細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網(wǎng)膜成神經細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌、小細胞癌、小腸癌、軟組織癌、生長抑素分泌瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、間皮下、淺層鋪展瘤、幕上的原發(fā)性神經外胚層瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、甲狀腺癌、未分化癌、尿道癌、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、疣狀癌、陰道癌、舒血管腸肽瘤、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、高分化性癌和腎母細胞瘤。
本發(fā)明的藥物還可用于治療或預防心血管病，例如心肌缺血、高血壓、低血壓、心律失常、肺動脈高壓、低鉀血癥、心臟缺血、心肌梗塞、心臟重塑、心臟纖維化、心肌壞死、動脈瘤、動脈纖維化、栓塞、血管斑塊炎、血管斑塊破裂、腸缺血、細菌誘導的炎癥及病毒誘導的炎癥、水腫、腫脹、積水、肝硬化、巴特氏綜合征、心肌炎、動脈硬化、動脈粥樣硬化、鈣化(如血管鈣化和心瓣膜鈣化)、冠狀動脈疾病、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭、充血性心力衰竭、休克、心律不齊、左心室肥大、咽痛、糖尿病性腎病、腎衰竭、眼損傷、血管疾病、偏頭痛、再生障礙性貧血、心肌損害、糖尿病心肌病、腎機能不全、腎損傷、腎動脈造影、周圍血管疾病、左心室肥大、認知障礙、中風和頭痛。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療骨和肌肉病癥，如少肌癥、肌肉萎縮癥、與病態(tài)的TNF釋放(例如繼發(fā)性感染、癌癥或器官機能障礙，特別是AIDS-相關的惡病質)有關的惡病質或衰竭綜合征，以及骨質疏松癥。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療呼吸系統(tǒng)病癥如哮喘和支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纖維化、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺結節(jié)病、矽肺、肺纖維化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、原發(fā)性肺動脈高壓和肺氣腫。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療與血管生成相關的病癥，其選自血管纖維瘤、新生血管性青光眼、動靜脈畸形、關節(jié)炎、奧斯勒-韋伯綜合征、粥樣硬化斑塊、銀屑病、角膜移植新生血管形成、膿性肉芽腫、傷口延遲愈合、晶狀體后纖維增生癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、中風、癌癥、AIDS的并發(fā)癥、潰瘍和不育癥。
在進一步優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療傳染性疾病和病癥如病毒感染、細菌感染、朊病毒感染、螺旋體感染、分枝桿菌感染、立克次氏體感染、衣原體感染、寄生蟲感染和霉菌感染。
在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥物可用于預防和治療神經和神經變性病癥，如頭痛、偏頭痛、疼痛、牙痛、神經性和炎性疼痛、阿爾茨海默病、肌萎縮性側索硬化癥、帕金森氏病、癡呆、記憶喪失、衰老、肌萎縮、ALS、健忘癥、癲癇發(fā)作、多發(fā)性硬化癥、肌肉萎縮癥、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥、注意力缺乏癥、活動過度、海綿狀腦病、克羅伊茨費爾特-雅各布病、亨廷頓舞蹈病、局部缺血。
對于以上所有應用，本發(fā)明化合物推薦的日劑量范圍是約0.03-300mg，優(yōu)選0.03-30mg，更優(yōu)選0.1-10mg。本發(fā)明的藥物可以以每天兩次或最多每周兩次進行給藥。
本發(fā)明的藥物可以以游離形式或藥學上可接受的鹽形式給藥。這類鹽可通過常規(guī)方式制備并表現(xiàn)出與游離化合物相同的活性水平。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明藥物的游離堿形式或藥學上可接受的鹽形式以及藥學上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。這類組合物可通過常規(guī)方式制備。本發(fā)明的藥物可以通過任何常規(guī)途徑給藥，例如胃腸外給藥，例如以注射液、微乳劑或混懸液的形式進行給藥；胃腸內給藥，例如以片劑、膠囊或飲用溶液的形式進行口服給藥；舌下、局部或經皮給藥，例如以皮膚霜劑或凝膠劑的形式進行給藥，或以眼霜、凝膠劑或滴眼劑的形式用于眼部給藥，或者其可以通過吸入給藥。
本發(fā)明化合物可同時、單獨或先后與一種或多種其它合適的活性藥物聯(lián)合給藥，所述的活性藥物選自下列各組抗IL-1藥物，如阿那白滯素；抗細胞因子和抗細胞因子受體的藥物，例如抗IL-6 R Ab、抗IL-15 Ab、抗IL-17 Ab、抗IL-12 Ab；B-細胞和T-細胞調節(jié)劑，例如抗CD20 Ab；CTL4-Ig，緩解病情的抗類風濕藥物(DMARD)，例如甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶；氯金化鈉、青霉胺、羥基氯喹和氯喹、硫唑嘌呤、糖皮質激素和非甾體抗炎藥物(NSAID)，例如環(huán)氧化酶抑制劑、選擇性COX-2抑制劑，調節(jié)免疫細胞遷移的試劑如趨化因子受體拮抗劑，免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑，抗炎藥物，鈣神經素抑制劑，例如環(huán)孢霉素A、ISA247或FK 506；mTOR抑制劑，如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷怕霉素、CCI779、ABT578、TAFA-93、AP23573、AP23464、AP23841、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制性質的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質激素；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或免疫抑制的同系物、類似物或其衍生物；PKC抑制劑，例如如WO 02/38561或WO 03/82859所述的抑制劑，例如實施例56或70的化合物；S1P受體激動劑或調節(jié)劑，例如任選地磷酸化的FTY720或其類似物，例如任選地磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐氧基亞氨基)-乙基]-2-乙基-芐基}-吖丁啶-3-甲酸或其藥學上可接受的鹽；免疫抑制的單克隆抗體，例如白細胞受體如MHC，CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或它們的配體的單克隆抗體；免疫調節(jié)劑，例如重組結合分子，其具有至少一部分CTLA4或其突變體的胞外域，例如連接了非CTLA4的蛋白序列的至少CTLA4或其突變體的細胞外部分，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC 68629的免疫球蛋白)或其突變體，例如LEA29Y；粘附分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑、ICAM-1或-3拮抗劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑，例如那他珠單抗(ANTEGREN

)。
權利要求
1.式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽
其中A是CH或N；
Y是C＝O、S＝O或S(＝O)2；
R1指-X-R11基團；
X是直鍵或選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基、氨基羰基、氧基、羰基、羧基；酰胺基、磺酰氨基、氨基磺?；?、重氮基、巰基、-CH＝N-N-、-CH＝N-N-CO-、-CH＝N-N-CO-N-；
R11選自任選地被取代的(C1-C6烷基、芳基、C3-C12環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基)；
在R11上任選的取代基獨立地選自下列基團硝基、氰基、鹵素、羥基，進一步任選地被取代的(芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基-C1-C6烷基、雜芳基-C1-C6烷基、雜環(huán)烷基-C1-C6烷基、環(huán)烷基-C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、氨甲?；?、C1-C6烷氧基、氧基、羧基、巰基、酰胺基、磺?；⒒酋０被?；
這類進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、羥基，進一步任選地被取代的(氨基、氧基、羧基、巰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰氨基、烷?；趸?；
進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、氰基、硝基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、C1-C6烷基羧基；
R2選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C12環(huán)烷基、芳基、雜芳基、氨基、巰基、烷氧基)；
在R2上任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、羧基、磺酰基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、氧基和氨基；
R3選自H、任選地被取代的(C1-C6烷基、氨基、烷氧基)、鹵素、氰基和羥基，任選的取代基是鹵素、羥基、烷氧基、C1-C6烷基或氨基；
R4選自H、任選地被取代的C1-C6烷基；
在R4上任選的取代基獨立地選自鹵素、氰基、C1-C6烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、烷氧基、羧基、酰胺基；
R5選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基、氨基、烷氧基)；
其中所述任選的取代基獨立地選自對R4所定義的任選的取代基；
R6選自H或任選地被取代的(C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基)，其中任選的取代基獨立地選自下列一個或多個基團鹵素、CN、OH、OR、NHR、NR2、SO2NHR、SO2NR2、CO2H、CO2R、CONHR、CONH2、CONR2、PO3H2、PO3R2；R表示C1-C6烷基基團。
2.式(II)化合物或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽
其中A’是CH或N；
R1’表示-X’-R11’基團；
X是直鍵或選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、氨基、氨基羰基、氧基、羰基、羧基；酰胺基、磺酰氨基、氨基磺?；?、重氮基、巰基、-CH＝N-N-、-CH＝N-N-CO-、-CH＝N-N-CO-N-；
R11選自任選地被取代的(C1-C6烷基、芳基、C3-C12環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基)；
在R11上任選的取代基獨立地選自下列基團硝基、氰基、羥基、鹵素、進一步任選地被取代的(芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、氧基、羧基、巰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰氨基)；
這類進一步任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、羥基、硝基、烷氧基，進一步任選地被取代的(氨基、氧基、羧基、巰基、羧基、酰胺基、磺酰基、磺酰氨基)；進一步任選的取代基如上面對R11所定義。
3.式(III)化合物或其藥學上可接受的鹽、或藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽
其中A”是CH或N；
R1”選自下列基團
其中
Y是O、N、S或-C＝N-；
Rx選自任選地被取代的(芳基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、氨基、氧基、羧基、巰基、酰胺基、磺?；?、磺酰氨基)、羥基、鹵素、硝基、氰基；
在Rx上任選的取代基選自C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、酰胺基、磺酰氨基；
R2”選自H、鹵素、氰基、任選地被取代的(C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C12環(huán)烷基、芳基、雜芳基、巰基、烷氧基、氨基)；任選的取代基如上面對Rx所定義。
4.如權利要求1所述的化合物，其選自下列化合物
6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-甲基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-氨基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(3-氨基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(6′-甲氧基-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-苯并呋喃-2-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[(E)-2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-二甲氨基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-氟-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-苯并[b]噻吩-2-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-喹啉-3-基-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(1H-吲哚-2-基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-酮
6-{2-[(E)-2-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2，2-二甲基-丙酸4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基酯
2，2-二甲基-丙酸2-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基酯
6-{2-[(E)-2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
4-(4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-芐基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
6-{2-[(E)-2-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[-2-(3-氟-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[(E)-2-(3-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基乙炔基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
N，N-二乙基-4-{(E)-2-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-乙烯基}-苯甲酰胺
6-(2-{(E)-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[3-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-氨基-6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-2-三氟甲基-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-甲基-6-{2-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-{2-[(E)-2-(4-羥基苯基)-乙烯基]-吡啶-4-基}-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-((E)-2-環(huán)己基-乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(2-{(E)-2-[4-(2-羥基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-乙烯基}-吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-氨基-6-[6′-(4-甲基-哌嗪-1-基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-(6′-吡咯烷-1-基-]2，3′]聯(lián)吡啶-4-基)-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[6′-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-芐基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-丁基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-環(huán)丙基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3d]嘧啶-4-酮
2-甲基硫基-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-(2，3-二羥基-丙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-(2-羥基-1-羥基甲基-乙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
6-[2-(4-芐氧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
N-環(huán)戊基-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
N-(4-羥基-環(huán)己基)-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-4-[4-(4-氧代-4，7-二氫-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺
2-(3-甲基-丁基氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
2-(2-羥基-乙氨基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮
3-(2-甲氧基-乙基)-6-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-3，7-二氫-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
5.用作藥物的式(I)、(II)或(III)的化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽。
6.式(I)、(II)或(III)的化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽在制備治療自身免疫性疾病或病癥的藥物中的用途。
7.式(I)、(II)或(III)的化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽在治療細胞因子介導的病癥中的用途。
8.治療細胞因子介導的病癥的方法，其包括對需要這類治療的患者施用有效量的式(I)、(II)或(III)化合物的或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽。
9.包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其藥學上可接受的和可裂解的酯、或酸加成鹽以及藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的藥物組合物。
10.制備游離形式或鹽形式的式(I)化合物的方法，其包括下列步驟
(i)將式X的化合物與式XIa或Xib的化合物
在合適的催化劑、堿和溶劑存在下進行反應；R1-R6、A和Y如上面對式(I)所定義；或者
(ii)對于其中R1是具有式R11-NH-的被取代的氨基的式(I)化合物而言，將式X的化合物與式XIII的化合物
在堿和溶劑存在下使用合適的催化劑進行反應；或者
(iii)對于其中A是N且R1表示R11-X-、其中X是直鍵的式(I)化合物而言，將式XV的任何化合物與合適的有機金屬試劑R11-M
在使用合適的無水溶劑下進行反應；或者
(iv)對于其中A是N且R1是R11-NH-的式I化合物而言，在堿和合適的溶劑存在下，將如上所示的式XV化合物與式R11-NH2的化合物進行反應，其中R11如上面對式(I)所定義。
11.一種組合產品，其包括同時、分別或先后使用的如權利要求1所述的化合物與選自抗IL-1藥物、抗細胞因子和抗細胞因子受體的藥物、B-細胞和T-細胞調節(jié)劑、緩解病情的抗類風濕藥物(DMARD)、氯金化鈉、青霉胺、羥基氯喹和氯喹、硫唑嘌呤、糖皮質激素、非甾體抗炎藥(NSAID)、選擇性的COX-2抑制劑、趨化因子受體拮抗劑、粘附分子調節(jié)劑、免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑、抗炎藥物、鈣神經素抑制劑、mTOR抑制劑、皮質激素；PKC抑制劑、S1P受體激動劑或調節(jié)劑、免疫抑制的單克隆抗體、免疫調節(jié)劑、粘附分子抑制劑、VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑的活性化合物。
全文摘要
作為(MK2或MAPKAP激酶-2)抑制劑的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥酯，其中基團R1-R6、A和Y如說明書中所定義。
文檔編號C07D513/04GK101277962SQ200680036955
公開日2008年10月1日 申請日期2006年10月4日 優(yōu)先權日2005年10月4日
發(fā)明者R·亨, G·科克, A·施拉普巴赫, J·韋爾奇茨基, R·韋爾克利 申請人:諾瓦提斯公司