專利名稱：：新型NK₁和NK₂拮抗劑的制作方法新型NKi和NK2拮抗劑引言本發(fā)明涉及拮抗速激肽受體的式I的3-氛基-萘-1-羧酸高羥基烷基甲基-派溱新化合物。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物、制備這類化合物的方法及這些方法的中間產(chǎn)品，背景速激肽包括天然存在的神經(jīng)肽P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。速激肽充當(dāng)存在于大型哺乳動(dòng)物和人的受體如神經(jīng)激肽(-NK)1受體、NK2受體和NK3受體的激動(dòng)劑。人工制備的拮抗速激肽受體的化合物通常根據(jù)其與上述三種受體亞型中的一種或多種結(jié)合的相對(duì)能力進(jìn)行分類.在生理過程中速激肽在疼痛、嘔吐、神經(jīng)性炎癥、膀胱炎、炎性關(guān)節(jié)疾病或哮喘不適的傳遞中起重要作用。其中，起NKi受體拮抗劑作用的哌嗪衍生物已由W02004/033428Al公開。其中，起NK2受體拮抗劑作用的哌喚衍生物已由EP1293506Al公開。其它可起速激肽受體拮抗劑作用的哌嗪衍生物由W096/10568公開。本發(fā)明的目的是提供具有拮抗速激肽受體NKi和NK2性能和改善的作用特性的新型活性物質(zhì)，其特別適于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是哞喘、支氣管炎、咳嗽和真炎；皮膚病，尤其是炎性皮膚反應(yīng)、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)和銀屑??；關(guān)節(jié)病疾病，尤其是關(guān)節(jié)炎，血管炎和全身性紅斑狼瘡；胃腸道的功能性和炎癥疾病，尤其是偽膜性結(jié)腸炎和腹瀉；皰滲(bleb)疾病如膀胱炎和間質(zhì)性膀胱炎；以及偏頭痛。本發(fā)明的化合物特別適合于治療外周障礙如胃腸道的功能性炎癥障礙，如IBS?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，新型3-氛基-萘-l-羧酸高羥基烷基甲基-哌喚化合物組的特征是拮抗速激肽受體、特別是拮抗NKi和NK2受體的性能，并具有靶向外周區(qū)域的明顯作用成分。因此，本發(fā)明的化合物組顯得特別適合于治療其中速激肽特別是神經(jīng)激肽A起轉(zhuǎn)移劑作用的外周障礙，例如用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是哮喘、支氣管炎、咳嗽和鼻炎；皮膚病，尤其是炎性皮膚反應(yīng)、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)和銀屑病；關(guān)節(jié)病疾病，尤其是關(guān)節(jié)炎、血管炎和全身性紅斑狼瘡；胃腸道的功能性或炎癥陣礙，尤其是偽膜性結(jié)腸炎和腹瀉；皰滲疾病如膀胱炎和間質(zhì)性膀胱炎；以及偏頭痛。本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們非常平衡地聯(lián)合的NKi和NK2特性。本發(fā)明化合物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是NKi和NK2特性之間的協(xié)同效應(yīng)。發(fā)明概述本發(fā)明的主題是新型的通式I的3-氛基-萘-l-羧酸高羥基烷基甲基-哌喚化合物或其生理學(xué)相容的酸加成鹽，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R'選自氫和C「C4烷基，R2為鹵素，R3為鹵素，W選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-氯-2-漆吩，基二氣基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、l-苯并[c]噻吩、4-苯并[c]噻吩、5-苯并[c]噻吩、2-苯并[b]噻吩、3-苯并[b]噻吩、4-苯并[b]噻吩、5-苯并[b]噻吩、6-苯并[b]噻吩、7-苯并[b]噻吩、l-苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯、4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯和5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯，R5選自氫和R6，W代表下述通式的基團(tuán)(q^OR7)k^jpH0R8),(，R9)m,C10)nCH,OR11其中R7選自氫或d-C4烷跣基，或與選自R8、R9、R"和RH的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被C廣C,烷基或C4-Cs亞烷基取代，R8選自氫或C「C4烷酰基，或與選自R7、R9、ir和R"的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被d-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，R9選自氫或d-C4烷?；?，或與選自R7、R8、R"和R"的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被d-C4烷基或C廣Cs亞烷基取代，『選自氫或C廣C4烷?；蚺c選自R7、R8、R9和RH的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被d-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，R"選自氫或d-C4烷酰基，或與選自R7、Rs、R9和R"的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被d-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，k為0或1，1為0或1，m為0或1，n為0或1。此外，本發(fā)明的主題還涉及包含式I化合物的藥物組合物。此外，本發(fā)明的主題還涉及制備式I化合物的方法以及這些方法中的中間產(chǎn)品。詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明中所用的術(shù)語(yǔ)藥物組合物指包含藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物以及藥物組合物中常規(guī)的藥用輔料和/或栽體的藥物組合物。本發(fā)明的主題是如上所述的新型的通式I的3-氛基-萘-l-羧酸高羥基烷基甲基-旅喚化合物。在式I化合物中的取代基代表囟素的情況下，氟、氯或溴是適宜的。優(yōu)選氯。標(biāo)記符號(hào)(雜)芳基在本發(fā)明的范圍內(nèi)要盡可能理解為既包括芳基又包括雜芳基。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，^代表甲基。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3各自代表氯。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，r選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、爺基、2-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-曱基苯基、3,4-亞甲基二氣基苯基、2-甲氧苯基和4-甲氧苯基。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，114選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-漆喻和3-漆哈。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，f代表氬。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'至R"各自代表氫；k代表l;且1、m、n各自為0。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7、R8和RH各自代表氫；k和l各自為l;且m和n各自為0。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7、R8、R9和R"各自代表氫；k、1和m各自為1;且n為0。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'至RH各自代表氫；k、l和m各自為1;且n為0。在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，手性中心'C為S構(gòu)型。當(dāng)基團(tuán)116涉及的選自R7、R8、R9、R"和R"的組的取代基，與另一個(gè)選自該組的取代基一起，表示通過任選地被C廣C4烷基或C廣Cs亞烷基取代的亞甲基橋連的5或6元環(huán)，特別是通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)的情況下，l，l-二甲基亞甲基、l，l-螺-四甲撐-亞甲基或l，l-螺-五曱撐-亞甲基是適宜的。相應(yīng)的通過羰基橋連的5或6元環(huán)將被認(rèn)為是環(huán)狀碳酸酯。k優(yōu)選表示l。n優(yōu)選表示0。因此r優(yōu)選表示任選地被取代的1,2-二醇基團(tuán)、1，2，3-三醇基團(tuán)或1,2，3，4-四醇基團(tuán)。具有取代基R8、R9、IT和RH的碳原子不對(duì)稱且可分別以兩種不同的構(gòu)型存在。由于此原因，R'可以幾種立體異構(gòu)形式存在。除含基團(tuán)R'的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物之外，本發(fā)明還包括其中含異構(gòu)純的基團(tuán)117的式I化合物。優(yōu)選的基團(tuán)R'為木糖型-l，2，3，4-四羥丁基、來(lái)蘇糖型-1，2，3，4-四羥丁基、阿拉伯糖型-l，2，3,4-四羥丁基、蘇式-1，2，3-三羥丙基、赤式-1,2，3-三羥丙基和甘油型-l，2-二羥乙基。構(gòu)成基團(tuán)R'基礎(chǔ)的選自D-系列碳水化合物的碳水化合物大多產(chǎn)生最有益的結(jié)果。非對(duì)映體純的基團(tuán)f為優(yōu)選。特別優(yōu)選的式I化合物選自3-氛基-N-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌喚-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；(2S，3R)-2-(乙酰氧基)-3-{4-[(3S)-4-[3-氛基-l-萘酰)(曱基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丁基]哌喚-1-基}-3-(2-呋喃基)丙基乙酸酯；3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羥乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲跣胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)一4一{4-[(1R，2S，3R，4R)-l-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四羥戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)+(3，4-二氯苯基)-4一{4-[(1R，2S，3S,4R)-l-(2-呋喃基)-2，3，4,5-四羥戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘甲酰胺；3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)一4一{4-[(1S，2S，3S，4R)-2，34，5-四羥基-1-(3-瘞吩基)戊基]哌喚-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S,3R，4R)-2，34，5-四羥基-1-(3-噻吩基)戊基]哌喚-1-基}丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺；3-氰基-N-[(2S)-2-(3,4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羥基-l-(羥甲基)乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羥基-l-(羥甲基)乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+{4-[(1S，2S)-2，3-二羥基-l-(3-噻吩基)丙基]哌漆-l-基)丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+{4-[(1R，2S)-2，3-二羥基-1-(2-噻喻基)丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(S)-[(4S)-2-氧代-l，3-二氧戊環(huán)-4-基](3-瘙吩基)甲基]哌嗪-l-基)丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺；3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+(4-{(R)-2-呋喃基[(4S)-2-氧代-l，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}哌嗪-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-l-(3-呋喃基)-2,3-二羥基丙基]哌喚-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+{4-[(1S，2S)-2，3-二羥基-l-苯丙基]哌喚-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羥基-l-(4-曱氧苯基)丙基]哌喚-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-l-(l-苯并呋喃-2-基)-2，3-二羥基丙基]哌喚-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-N-甲基-l-萘甲酰胺；N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(5-氯-2-噻吩基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-1^甲基-1-萘甲酰胺；N-[(2S)+{4-[(1S，2S)-l-(1，3-苯并二氣雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二羥基丙基]哌喚-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-N-甲基-l-萘甲酰胺；和N-[(2S)一4一{4-[(1R，2S)-l一(l-苯并漆吩-2-基)-2，3-二羥基丙基]哌喚-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-N-甲基-l-萘甲酰胺0方法i:本發(fā)明的化合物可如下制備，使式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>II與氯源、優(yōu)選草酰二氯反應(yīng)，得到式m化合物，使式m化合物與通式iv化合物反應(yīng)，得到通式v化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R1、112和W具有如上定義的含義。通式V化合物與曱磺酰氯反應(yīng)得到通式VI化合物，其中R1、W和W具有如上定義的含義。通式VI化合物首先與堿金屬面化物MX反應(yīng)其中M表示堿金屬，優(yōu)選鈉，且其中X表示鹵素，優(yōu)選碘化物，隨后與通式XIX化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中SG表示可裂解的保護(hù)基，優(yōu)選叔丁氧羰基，得到通式Via化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R1、W和rs具有如上定義的含義。通式VIa化合物在酸性介質(zhì)中水解得到通式vn化合物，R3R2其中r1、le和rs具有如上定義的含義。通式vn化合物與通式vin化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>和通式IX化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>R6結(jié)果形成通式I化合物，其任選地被轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)相容的酸加成鹽，其中R1、R2、R3、R4、Rs和^具有如上定義的含義。方法2:本發(fā)明的化合物還可如下制備，使通式X化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>與通式vin化合物R4-B(OH)2VIII和通式ix化合物反應(yīng)ocR5R6IX得到通式xi化合物《Y、oR6、NR4R5XI其中R4、R5和Re具有如上定義的含義。然后將通式XI化合物在酸性介質(zhì)中水解得到通式xn化合物，R6、N',R4R5HN、XII其中r4、y和r具有如上定義的含義。通式xn化合物與通式xin化合物反應(yīng)，OO人NR1。^^R2R3XIII得到通式XIV化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R1、R2、R3、R4、Rs和W具有如上定義的含義。然后將通式XIV化合物在酸性介質(zhì)中水解得到通式XV化合物，R2R3其中R1、R2、R3、R4、r和W具有如上定義的含義。然后使通式xv化合物與式m化合物反應(yīng)結(jié)果形成通式I化合物，其任選地被轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)相容的酸加成鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5和^具有如上定義的含義。方法2可按如下的方式改變，使通式XII化合物XII與通式XVI化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>得到通式XIV化合物，其中R1、R2、R3、R4、W和W具有如上定義的含義。然后使通式XVI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>按照前述方法進(jìn)一步反應(yīng)方法3:本發(fā)明的化合物還可制備如下，使通式n化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>與氯源反應(yīng)，得到式m化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>然后使式m化合物與通式iv化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>得到通式V化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將通式V化合物氧化得到通式VI化合物:通式XVII化合物與通式XII化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>XII結(jié)果形成通式i化合物，其任選地被轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)相容的酸加成鹽。方法I和III的反應(yīng)，其中通式VII或X化合物分別與通式VIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>和IX反應(yīng)結(jié)果形成通式I化合物，可用已知的方法在硼曼尼希反應(yīng)(boronicMannichreaction)的條件下進(jìn)行(例如參見N.A.Petasis等，JournaloftheAmericanChemicalSociety(1998)11798-11799，WO98/00398或W000/24510)。照此，式VII或X化合物可按一鍋反應(yīng)的方式與式VIII的硼酸和式IX的碳水化合物(其任選地被適宜的保護(hù)基保護(hù))在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑中反應(yīng)。適宜的碳水化合物保護(hù)基本身是已知的，例如，公開于J.A.W.McOmie，"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,1973，orfromT.W.Green,P.G.Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",WileyandSons,1999。適宜的溶劑是偶極-質(zhì)子有機(jī)溶劑如低級(jí)鏈烷醇，例如直鏈或分支的CH-鏈烷醇，優(yōu)選乙醇，或者這類前述溶劑與水或與偶極質(zhì)子惰性溶劑(如低級(jí)卣代烷，優(yōu)選二氯甲烷)的混合物是適宜的。適宜的反應(yīng)溫度在室溫和溶劑或溶刑混合物的沸點(diǎn)之間。式VII、X、VIII和IX化合物優(yōu)選可按此給定的順序依次混合。同樣，也可首先使式VII化合物與式IX化合物混合然后與式VII或X化合物混合。式I化合物中通過該偶合反應(yīng)新產(chǎn)生的具有基團(tuán)R4、R5和W的手性中心通常以含極高程度的非對(duì)映體對(duì)照物(作為"反"產(chǎn)物)形成。在基團(tuán)R6中具有至少一個(gè)游離羥基的式I化合物如果需要然后還可與式XVII的羧酸R"C00H反應(yīng)，其中R"的含義是有l(wèi)-3個(gè)碳原子的直鏈或分支的烷基，從而基團(tuán)R"的游離羥基被?；?。通常在這類情況下發(fā)生基團(tuán)R6的游離羥基的過乙?；Ｊ絏VII的羧酸或它們的活性衍生物可以用作?；囆?。特別是酸酐和?；x是適宜的反應(yīng)性衍生物。酰化可在反應(yīng)條件下惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選在-20t!至室溫之間的溫度下進(jìn)行。適宜的溶劑特別是芳香烴如苯或甲苯，環(huán)狀或開鏈的二低級(jí)烷基醚如乙醚、四氬呋喃(-THF)或二噁烷，部分由化的低級(jí)烴如二氯曱烷或這類溶劑的混合物。在式XVII酸的酸酐或?；队米黪；瘎┑那闆r下，酰化可在酸鍵合試劑的存在下方便地進(jìn)行。適宜的酸鍵合試劑是可溶于反應(yīng)混合物的非親核性有機(jī)堿，如吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶。過量使用的有機(jī)堿也可同時(shí)用作溶劑。如果需要在基團(tuán)W中具有至少兩個(gè)游離羥基的式I化合物還可在其上述的制備之后與活性羰基--合成等價(jià)物反應(yīng)，代替與式XVII化合物反應(yīng)，從而基團(tuán)W可被羰基化。該反應(yīng)可用已知的方法進(jìn)行。例如，式I化合物可在反應(yīng)條件下惰性的有機(jī)溶劑中反應(yīng)。適宜的活性羰基合成等價(jià)物例如是光氣或類似光氣反應(yīng)的物質(zhì)，如雙(三氯甲基)碳酸酯(》三光氣)、氯甲酸三氯甲酯(=雙光氣)或特別是羰二咪唑。方便地可將酸-鍵合試劑加入到反應(yīng)混合物中，適宜的酸-鍵合試劑是上面給出的用于式I化合物與式XVII化合物反應(yīng)的酸-鍵合試劑。適宜的反應(yīng)溫度在約-20lC至室溫之間。如果需要，在基團(tuán)R6中具有至少兩個(gè)游離羥基的式I化合物，在其上述制備之后，也可與基團(tuán)W中的二低級(jí)烷基酮或C5—6-環(huán)烷基酮起反應(yīng)，生成通過被亞甲基橋連的5或6元環(huán)衍生物，其中亞甲基任選地被低級(jí)烷基或Cw-亞烷基取代，代替與式XVII化合物反應(yīng)或代替與活性羰基合成等價(jià)物反應(yīng)。優(yōu)選地丙酮作為二低級(jí)烷基酮是適宜的。優(yōu)選地環(huán)戊酮和環(huán)己酮作為Cw-環(huán)烷基酮是適宜的。在要制備式I化合物(其中在基團(tuán)R6、R7、R8、R9、『和/或R11所含的取代基具有非氫的含義)的情況下，離去點(diǎn)優(yōu)選為至少在醛官能團(tuán)的oc位置含游離羥基的式IX的碳水化合物。從其中R7、R8、R9、R"和RH為氫的式IX化合物開始是有益的。然后如果需要可將游離羥基酰化、羰基化或與適宜的酮按上述方法反應(yīng)。式VII化合物為新化合物，其有利地適合作為制備新活性物質(zhì)的中間產(chǎn)品，例如制備拮抗速激肽受體的式I化合物的中間產(chǎn)品。式VII合物可制備如下使通式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中y和ie如上定義，與堿金屬卣化物MX(其中M表示堿金屬，優(yōu)選鈉，且其中X表示囟素，優(yōu)選碘化物)、和通式XIX的帶保護(hù)基的哌喚衍生物反應(yīng)，HN、，N——SGXIX其中SG表示可裂解的保護(hù)基，特別是叔丁氧羰基，得到通式VIa化合物，隨后用已知的方法再裂解保護(hù)基SG得到通式VII化合物。該反應(yīng)可在反應(yīng)條件下惰性的有機(jī)溶劑中和在堿的存在下進(jìn)行，在如芳烴、特別是曱苯中，或在環(huán)狀或開鏈二低級(jí)烷基醚、特別是THF中，或優(yōu)選在前述溶劑的混合物中進(jìn)行。適宜的堿是非親核性有機(jī)氮堿如叔低級(jí)烷基胺，例如三乙胺。適宜的反應(yīng)溫度在5or:10ox:之間，優(yōu)選約70X:~90匸。式VI化合物可制備如下使通式V化合物，o其中r1、ie和w如上定義，與甲磺跣氯用已知的方法反應(yīng)。式VI化合物及其立體異構(gòu)形式本身是已知的，例如從EP0474561Al中獲知，而且可按照本說(shuō)明書中描述的方法或按照類擬的方法來(lái)制備。式XIII化合物可制備如下使通式IV化合物與叔丁氧碳酰酐反應(yīng)，得到通式XX化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1、112和113如上定義。通式XX化合物進(jìn)一步與甲磺酰氯反應(yīng)得到通式XXI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1、112和113如上定義，通式XXI化合物隨后與堿金屬面化物MX反應(yīng)，其中M表示堿金屬，優(yōu)選鈉，且其中X表示卣素，優(yōu)選碘化物，得到通式XIII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R1、112和113如上定義。通式XVI化合物可通過用任何本領(lǐng)域已知的方法使化合物XX氧化來(lái)制備，例如通過用草酰氯激活的二甲基亞砜(Swern氣化)。式VIII、IX和XIX化合物本身是已知的，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知的方法從已知的化合物來(lái)制備。優(yōu)選使用的式IX化合物，包括D-木糖、D-來(lái)蘇糖、D-阿拉伯糖、D-蘇糖、D-赤蘚糖和D-和L-甘油醛。式I化合物可用已知的方法從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)和純化。酸加成鹽可用常規(guī)的方法轉(zhuǎn)化為游離堿，如果需要這類物質(zhì)可用已知的方法轉(zhuǎn)化為生理學(xué)相容的酸加成鹽。式I化合物生理學(xué)相容的鹽為其與無(wú)機(jī)酸、或與有機(jī)酸、或與磺酸成的常規(guī)鹽，無(wú)機(jī)酸例如硫酸、磷酸或氬卣酸，優(yōu)選鹽酸，有機(jī)酸例如低級(jí)脂肪單羧酸、二羧酸或三羧酸如馬來(lái)酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸，磺酸例如低級(jí)烷磺酸如甲磺酸或三氟曱磺酸、或任選地在苯環(huán)上被卣素或低級(jí)烷基取代的苯磺酸，如對(duì)甲苯磺酸。式I化合物在哌喚環(huán)的4-位的環(huán)氮原子的oc-位上含有不對(duì)稱碳的原子，即帶有被I^和R'取代的苯環(huán)的碳原子'C。由于該不對(duì)稱碳原子和帶有基團(tuán)R4、Rs和r的不對(duì)稱碳原子以及任選地還由于基團(tuán)！^中含的不對(duì)稱碳原子的原因，式I化合物可以若干立體異構(gòu)形式存在。本發(fā)明既包括式I的旋光異構(gòu)體的混合物又包括其異構(gòu)純的化合物。其中帶有被W和RS取代的苯環(huán)的碳原子'C為S-構(gòu)型的式I化合物為優(yōu)選。如果在式I化合物的合成中使用起始化合物(例如式VII化合物或式IX化合物)的旋光異構(gòu)體的混合物，則式I化合物也以旋光異構(gòu)體混合物的形式獲得。從立體化學(xué)單一形式的起始化合物出發(fā)，也可得到立體化學(xué)單一的式I化合物。立體化學(xué)單一的式I化合物可用已知的方法由旋光異構(gòu)體的混合物獲得，例如通過在手性分離物質(zhì)上進(jìn)行色謙分離或通過與適宜的旋光活性酸(例如酒石酸或10-樟腦磺酸)反應(yīng)、隨后通過所得非對(duì)映體鹽的分級(jí)結(jié)晶而分離為其旋光活性對(duì)映體(antipodes)。式I化合物及其酸加成鹽具有拮抗速激肽受體的性能，因此適合于治療大型哺乳動(dòng)物、特別是人的病理學(xué)病癥，其中速激肽作為轉(zhuǎn)移劑被涉及。本發(fā)明的化合物組的特點(diǎn)是特別有益的作用特性其特征是對(duì)NKi和NK2受體的高選擇性親和力。此外，本發(fā)明的化合物組的特點(diǎn)是即使是長(zhǎng)時(shí)間的給藥的良好相容性，和相對(duì)良好的口服利用率。由于其作用特性，式I化合物特別適合于抑制方法，其中涉及結(jié)合N"和NK2受體的速激肽，如神經(jīng)激肽A。由于其有利地靶向于外周區(qū)的作用，式I化合物特別適合于治療和/或預(yù)防大型哺乳動(dòng)物特別是人、雌性和雄性的呼吸系統(tǒng)疾病，特別是哮喘、支氣管炎、咳嗽和鼻炎；皮膚病，特別是炎性皮膚反應(yīng)、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)和銀屑病；關(guān)節(jié)病疾病，特別是關(guān)節(jié)炎、血管炎和全身性紅斑狼瘡；胃腸道的功能性和炎癥障礙，特別是偽膜性結(jié)腸炎和腹瀉；皰滲(bleb)疾病如膀胱炎和間質(zhì)性膀胱炎；以及偏頭痛，還包括涉及對(duì)疼痛敏感性增加的疾病和/或在結(jié)腸區(qū)受損的糞便通道?？赏ㄟ^本發(fā)明化合物治療的胃腸道功能性陣礙特別包括稱為"腸易激綜合征"("IBS)的下腸道的陣礙。診斷IBS的典型癥狀，例如，在W.G.Thompson等，GastroenterologyInternational2(1989)92-95中或在W.G.Thompson等，GUT45/11(1999)II43-II47中有描述。通常專家以術(shù)語(yǔ)"RomeCriteria"命名。因此IBS的基本癥狀包括下腹痛，它似乎是由于內(nèi)臟傳入神經(jīng)系統(tǒng)的過敏和大腸運(yùn)動(dòng)異常如便秘、腹瀉或便秘與腹瀉交替引起的?？赏ㄟ^本發(fā)明化合物組作用的其它胃腸道炎癥例如是小腸和大腸區(qū)域的炎癥，通常用術(shù)語(yǔ)"炎性腸病"(-IBD)覆蓋，例如潰瘍性結(jié)腸炎克羅恩氏病。由于其作用機(jī)理，本發(fā)明化合物還似乎適合于治療速激肽特別是神經(jīng)激肽A作為轉(zhuǎn)移劑被涉及的其它障礙。例如這類障礙包括神經(jīng)性炎癥、炎性關(guān)節(jié)疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘不適、變應(yīng)性紊亂、免疫調(diào)節(jié)紊亂、膀胱炎或機(jī)能性消化不良。藥理學(xué)試驗(yàn)方法的說(shuō)明作為下述藥理學(xué)試驗(yàn)中試驗(yàn)物質(zhì)使用的式I化合物所給的實(shí)施例編號(hào)與下文中描述的制備實(shí)施例有關(guān)。1.試驗(yàn)物質(zhì)與NKi受體結(jié)合能力的體外測(cè)定。在TheNetherlands中，對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)與人NKi受體的親合力進(jìn)行體外測(cè)量。在TheNetherlands中對(duì)生理神經(jīng)激肽(P物質(zhì))與神經(jīng)激肽-1受體結(jié)合的抑制進(jìn)行了測(cè)定。用卩H]-P物質(zhì)作為配體進(jìn)行受體結(jié)合的研究。關(guān)于該結(jié)合試驗(yàn)，將CH0細(xì)胞(=中國(guó)倉(cāng)鼠的卵細(xì)胞，中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞)的膜制備物(preparation)的各種樣品，其表達(dá)人NKi受體(相關(guān)核酸序列的"入藏號(hào)"-M74290;相關(guān)蛋白序列的"入藏號(hào)"-P25103;參見Takeda，Y.jChou，K.B.，Takeda，J.',Sachais，B.S，andKrause，J.E'，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,179(3)(1991)1232-1240)，用標(biāo)記的配體的溶液溫育，其中溫育混合物不包含試驗(yàn)物質(zhì)或加入不同濃度的試驗(yàn)物質(zhì)。然后，通過玻璃纖維過濾對(duì)每一樣品進(jìn)行結(jié)合配體和游離配體的分離。留在濾過器內(nèi)的級(jí)份用緩沖溶液洗滌若干次，然后使用P閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量留在濾過器內(nèi)級(jí)份的放射強(qiáng)度。對(duì)于實(shí)施例1至14的化合物，測(cè)定影響結(jié)合配體的半最大值置換(displacement)的濃度作為各試驗(yàn)物質(zhì)的IC5。。由此，計(jì)算試驗(yàn)物質(zhì)相應(yīng)的抑制常數(shù)(Ki值)，并以Ki值的負(fù)常用對(duì)數(shù)(-pKi值)描述。pKi值是對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)與人NKi受體的親合力的測(cè)量。在該試驗(yàn)?zāi)Ｊ街?，列于下表l中的試驗(yàn)物質(zhì)顯示出所給的p!d值表l:試驗(yàn)物質(zhì)與人NKi受體的親合力化合物編號(hào)pK<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>在該試驗(yàn)?zāi)Ｊ街兴星笆龅脑囼?yàn)物質(zhì)都顯示出至少7，0的p^值實(shí)施例1至14的化合物顯示出至少7,9的pL值。2.試驗(yàn)物質(zhì)與NK2受體結(jié)合能力的體外測(cè)定。對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)與人NK2受體的親合力進(jìn)行體外測(cè)量。測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)從其相應(yīng)鍵中置換選擇性NK2受體拮抗劑SR48968(-沙瑞度坦)的能力，其中SR48968用作的參比配體。用放射標(biāo)記的PH]-SR48968(得自Amersham)作為配體進(jìn)行該受體結(jié)合研究。關(guān)于該結(jié)合試驗(yàn)，將CHO細(xì)胞(-中國(guó)倉(cāng)鼠的卵細(xì)胞，中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞)的膜制備物的不同樣品，其表達(dá)人NK2受體(關(guān)于制備物，參見N.P.Gerard等，JournalofBiologicalChemistry265/33(1990)20455-20462)用標(biāo)記的配體的溶液溫育90分鐘，其中溫育混合物不含試驗(yàn)物質(zhì)或加入不同濃度的試驗(yàn)物質(zhì)。然后在各種情況下通過過濾將樣品中的膜結(jié)合配體與游離配體分離。留在濾過器中的級(jí)份用緩沖溶液洗滌幾次，之后用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量其放射強(qiáng)度。測(cè)定影響參比結(jié)合配體的半最大值置換(displacement)的濃度作為各試驗(yàn)物質(zhì)的IC5。。由各ICs。值計(jì)算試驗(yàn)物質(zhì)的抑制常數(shù)(Ki值)，并以其負(fù)對(duì)數(shù)化的值(pKi)描述。對(duì)于實(shí)施例1至14的化合物，在各種情況下通過以10—6至lO^mol/l的濃度系列的至少三次測(cè)量來(lái)測(cè)定與人NK2受體測(cè)量親合力。如果進(jìn)行若干測(cè)量，則列舉其每次的平均值。pKi值是對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)與人NK2受體的親合力的測(cè)量。在該試驗(yàn)?zāi)Ｊ街?，列于下?中的試驗(yàn)物質(zhì)顯示出所給的pK,值表2:試驗(yàn)物質(zhì)與人NK2受體的親合力<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>在該試驗(yàn)?zāi)Ｊ街兴星笆龅脑囼?yàn)物質(zhì)都顯示出至少7，0的p^值。實(shí)施例1至14的化合物顯示出至少6，9的pK,值。3.試驗(yàn)物質(zhì)在離體豚鼠組織上的功能性NKi拮抗的體外測(cè)定在TheNetherlands中，對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)在Pirbright-White豚鼠主動(dòng)脈的離體環(huán)形制備物(保存在用氧處理過的營(yíng)養(yǎng)液中)上對(duì)NKi受體拮抗作用進(jìn)行體外測(cè)量。測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)主動(dòng)脈制備物緊張性的松弛(用NKi激動(dòng)劑P物質(zhì)刺激后產(chǎn)生的)的抑制。為了測(cè)量血管肌肉的收縮，將制備物固定到鉤子上，通過線連接到力測(cè)量?jī)x器上并在繪圖儀上記錄每次收縮。用苯腎上腺素^^主動(dòng)脈制備物緊張。然后在給予試驗(yàn)物質(zhì)之前和之后用0.01pmolP物質(zhì)(引起緊張性松弛)刺激制備物的NKi受體。以百分率測(cè)量在給予試驗(yàn)物質(zhì)之前和之后的松弛。計(jì)算緊張性松弛抑制的半最大值的有效濃度(=EC5。)。EC5。值的負(fù)常用對(duì)數(shù)(-pECs。)作為特征變量給出。pECs。值是試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)NKi受體的功能有效的測(cè)量。在該試驗(yàn)?zāi)Ｊ街校杏谙卤?中的試驗(yàn)物質(zhì)顯示出所給的pECs。值表3:試驗(yàn)物質(zhì)在離體豚鼠組織上的功能性NKi拮抗<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>4.試驗(yàn)物質(zhì)在離體豚鼠組織上的功能性拮抗的體外測(cè)定測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)在取自Pirbright-White豚鼠的離體膽囊-膀胱制備物(保存在氧飽和的營(yíng)養(yǎng)液中)上的NK2受體拮抗作用，為此，將制備物的一端在營(yíng)養(yǎng)液中固定于器官儲(chǔ)器上，另一端通過線固定在力測(cè)量計(jì)上。在該試驗(yàn)中用天然的NK2受體激動(dòng)劑神經(jīng)激肽A(豕NU;Q.1pmol/l)刺激存在于膽囊-膀胱制備物上的NK2受體，并測(cè)量由此引起的制備物的收縮作為以mN測(cè)量的收縮性(-初值)。然后用不含NKA的溶液沖洗制備物的NKA并添加試驗(yàn)物質(zhì)至濃度為10—7mo1/1。在用試驗(yàn)物質(zhì)溫育制備物兩小時(shí)之后，然后再次測(cè)量由重新添加NKA所引起的制備物收縮，結(jié)果以相對(duì)于最初測(cè)量的收縮的百分比，它是僅僅由添加NKA所引起的。在隨后的試驗(yàn)中不斷增加試驗(yàn)物質(zhì)的濃度作為整個(gè)步驟或中間步驟對(duì)數(shù)結(jié)果的函數(shù)，直到測(cè)得至少一個(gè)高于或低于收縮的50%抑制的濃度(直至最多l(xiāng)(T5mol/l)。對(duì)于每一個(gè)濃度，由2~4個(gè)制備物計(jì)算出對(duì)收縮抑制的平均值。在各種情況下，計(jì)算每種試驗(yàn)物質(zhì)的半最大值抑制濃度(IC5。)作為特征變量。在各種情況下每種試驗(yàn)物質(zhì)的ICs。的對(duì)數(shù)值以plC5。[mol/l]給出。在該試驗(yàn)?zāi)Ｊ街?，列于下?中的試驗(yàn)物質(zhì)顯示出如下pICs。值表4:試驗(yàn)物質(zhì)在離體豚鼠組織上的功能性NK2拮抗實(shí)施例編號(hào)pICs。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>5.NKi和NK2拮抗的功能細(xì)胞試驗(yàn)在表達(dá)重組人NKi或NK2受體的CH0細(xì)胞中進(jìn)行本發(fā)明化合物對(duì)人速激肽受體的拮抗效應(yīng)的功能細(xì)胞試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中測(cè)定對(duì)配體其可以用作對(duì)速激肽拮抗劑的功能活性的測(cè)量。另外，對(duì)參比化合物在不同速激肽受體上的拮抗性能進(jìn)行表征用于對(duì)比。用穩(wěn)定表達(dá)克隆的人NKi或NK2受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)成纖維細(xì)胞評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的作用。NK受體與Gq偶合。結(jié)合受體的配體激活Gq蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣流通和MAPK的磷酸化。兩個(gè)系統(tǒng)用于測(cè)定試驗(yàn)化合物的功能效應(yīng)。>^凡/WWfd示厥7^la^對(duì)于這些試驗(yàn)，在實(shí)驗(yàn)24小時(shí)前將細(xì)胞接種到黑色96孔的微量培養(yǎng)板中。細(xì)胞密度為2.2xl(T細(xì)胞/孔。所有步驟都在無(wú)菌條件下進(jìn)行。為了觀測(cè)細(xì)胞內(nèi)鈣含量的變化，將細(xì)胞加栽鈣敏感染料。這種染料(FLU0-4，得自MolecularProbes)在488nm激發(fā)，并只有與鈣的絡(luò)合物形成時(shí)才發(fā)射500nm至560nm范圍的波長(zhǎng)。關(guān)于染料加栽，在不干擾融合細(xì)胞層的情況下將培養(yǎng)基從孔中吸出，并使用自動(dòng)移液器系統(tǒng)(Multidrop,Labsystems)將lOOjnl的加栽介質(zhì)(HBSS,4jliMFLU0-4，0.005%(w/v)聚氣丙烯酸(pluronicacid)，2.5mM丙磺舒，20mMHEPES，pH7.4)分配到各個(gè)孔中。加入聚氣丙烯酸以增加染料溶解性和細(xì)胞上染率，而將丙磺舒、陰離子交換抑制劑加入到加栽介質(zhì)中以增加染料在細(xì)胞中的滯留。將細(xì)胞在5%C02培養(yǎng)箱中于371C溫育40分鐘。在染料加栽之后，用洗滌-緩沖液(HBSS，2.5mM丙磺舒，20mMHEPES，pH7.4)洗滌細(xì)胞三次以減少基礎(chǔ)熒光。在最后的洗滌步驟中將緩沖液吸出并用100nl洗滌緩沖液替換。關(guān)于拮抗篩選模式，在添加P物質(zhì)(終濃度1(t8M;NKi激動(dòng)劑)或NKA(終濃度10—7M;NK2激動(dòng)劑)之前7分鐘施加50nl的化合物(終濃度是10jiM至1.4nM),FLIPR設(shè)定參數(shù)設(shè)置為0.4秒接觸時(shí)間，過濾1，50p1流體添加，移液器高度位于125n1,分配速度40nl/秒不混合。使用FLIPR軟件的統(tǒng)計(jì)函數(shù)獲得最大熒光變化，并使用GraphPadPrism4將數(shù)據(jù)繪圖。所有點(diǎn)都以對(duì)照激動(dòng)劑抑制的百分比來(lái)表示。使用S形劑量-反應(yīng)曲線擬合測(cè)定ICs。值。用下面的公式計(jì)算拮抗劑效能(pA2)值pA,-log(IC5。/(1+[L〗/EC5。))，其中試驗(yàn)化合物的ICsfl由濃度-效應(yīng)關(guān)系獲得，[L]為激動(dòng)劑(用于服i試驗(yàn)的P物質(zhì)，用于NK2試驗(yàn)的NKA)的濃度，ECs。為激動(dòng)劑對(duì)各人克隆NK受體的效能(EC5。P物質(zhì)10_96M;EC5。NKA:10_88M)。結(jié)果匯總在下面的表5中表5:NKi和NK2的pA2數(shù)據(jù):<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>6.試驗(yàn)物質(zhì)的M-l和NK-2受體拮抗效應(yīng)的體內(nèi)測(cè)定靜脈(=i.v.)和口服(-p.o.)給藥之后在麻醉豚鼠中對(duì)各種情況下試驗(yàn)物質(zhì)的NK-l-和NK-2-拮抗活性進(jìn)行體內(nèi)研究。關(guān)于本試驗(yàn)?zāi)Ｐ屯瑫r(shí)檢測(cè)三個(gè)不同器官系統(tǒng)(呼吸道、結(jié)腸和循環(huán)系統(tǒng))的NK-2-拮抗效應(yīng)和動(dòng)物體內(nèi)的NK-l-拮抗效應(yīng)(血壓迅速降低)是可能的。將體重為500-700g的Pirbright-White豚鼠用氯胺酮/甲苯噻嗪魄始劑量為67/13mg/kg，皮下給藥，根據(jù)需要進(jìn)一步給藥)麻醉。為動(dòng)物提供靜脈導(dǎo)管以施用物質(zhì)和動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)管以測(cè)量血壓。通過氣管插管為動(dòng)物人工通氣并通過壓力傳感器記錄呼吸壓力。將氣球引入動(dòng)物的結(jié)腸末端用于利用壓力傳感器進(jìn)行的結(jié)腸運(yùn)動(dòng)的壓力計(jì)記錄。對(duì)每只動(dòng)物連續(xù)測(cè)量血壓、心率、呼吸壓力和結(jié)腸壓力并在記錄儀上利用數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)處理系統(tǒng)繪圖?？焖贊庾㈧o脈給予神經(jīng)激肽A(-NKA;200pmol/動(dòng)物)作為試驗(yàn)刺激以刺激NK-1和NK-2受體。這類NKA的添加導(dǎo)致呼吸壓力(支氣管收縮)和結(jié)腸壓力增加、以及血壓的雙相降低。第一相低血壓(-在NKA的給藥之后笫一分鐘之內(nèi)最大低血壓相)由NK-1受體介導(dǎo)，因?yàn)樗鼈兛杀惶禺愋訬K-1受體拮抗劑完全阻斷。另一方面第二相延遲的低血壓(=在2~5分鐘之后的最大低血壓相)由NK-2受體介導(dǎo)，因?yàn)樗鼈兛杀惶禺愋訬K-2受體拮抗劑完全阻斷。試驗(yàn)物質(zhì)的劑量以EDs。值給出，其分別產(chǎn)生對(duì)NKA試驗(yàn)刺激降低至50%的初始值的響應(yīng)，作為由NK-l或NK-2介導(dǎo)的支氣管收縮、結(jié)腸壓力和血壓變化的單個(gè)測(cè)量參數(shù)。表6:在豚鼠上靜脈給藥之后式I的試驗(yàn)物質(zhì)的體內(nèi)NK-1-和NK-2-受體-拮抗效應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>首先以累加的方式研究試驗(yàn)物質(zhì)的拮抗效應(yīng)，在各劑量的試驗(yàn)物質(zhì)的給藥完畢之后NKA試驗(yàn)刺激的時(shí)間為l分鐘。對(duì)由累加劑量效應(yīng)曲線獲得的EDs。值在表6中繪制圖表。上面表6中繪制的測(cè)量值尤其表明結(jié)構(gòu)1、2和6~11的物質(zhì)在累積靜脈給藥之后(在試驗(yàn)物質(zhì)的給藥結(jié)束后1分鐘檢測(cè)拮抗效應(yīng))產(chǎn)生顯著的早期低血壓的NK-1-受體-拮抗活性以及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)、晚期血壓降低和呼吸阻抗的NK-2-受體-拮抗活性。為了另外檢測(cè)試驗(yàn)物質(zhì)的拮抗效應(yīng)隨時(shí)間的變化，在試驗(yàn)物質(zhì)口服給藥之后在不同時(shí)間(1，30，60，90,120，150和180分鐘)測(cè)定NKA試驗(yàn)刺激的作用。然后當(dāng)在表7中對(duì)在給予試驗(yàn)物質(zhì)之后的研究時(shí)間內(nèi)(給藥后1~180分鐘)的"曲線下面積"("AUC")和由此得到的口服給藥之后的EDs。值繪制圖表時(shí)，就確定了試驗(yàn)物質(zhì)的拮抗效應(yīng)。表7:在豚鼠上口服給藥之后式I的試驗(yàn)物質(zhì)的體內(nèi)NK-1-和NK-2-受體-拮抗效應(yīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>本發(fā)明的化合物，如表7中所示的特別是結(jié)構(gòu)1和2的物質(zhì)，還具有NK2和NK1受體拮抗劑口服活性。式I化合物可以常規(guī)的藥物制劑給藥。所用的劑量可個(gè)別變化，并將根據(jù)待治療的病癥的類型、所用的物質(zhì)而自然變化。不過，通?；钚晕镔|(zhì)的含量為0.2至200mg、特別是1至50mg/單個(gè)刑量適合于施用于人和大型哺乳動(dòng)物，根據(jù)本發(fā)明，化合物可與常規(guī)的藥用輔料和/或栽體一起含在固體或液體藥物制劑中。固體制劑的實(shí)例為可口服給藥的制劑，如片劑、包衣片劑、膠囊、粉劑或顆粒，或栓劑。除常規(guī)的藥用輔料，例如潤(rùn)滑劑或片劑崩解劑之外，這類固體制劑還可含常規(guī)的藥用無(wú)機(jī)和/或有機(jī)栽體，如滑石粉、乳糖或淀粉。液體制劑如活性物質(zhì)的混懸液或乳劑可含普通的稀釋劑如水、油和/或懸浮劑如聚乙二醇和類似物。還可加入其它輔料，如防腐劑、矯味劑和類似物?；钚晕镔|(zhì)與藥用輔料可用已知的方法混合和配制。關(guān)于固體劑型的制備，例如活性成分可與輔料和/或栽體用常規(guī)的方法混合，并可濕法制粒或干法制粒。顆?；蚍勰┛芍苯拥谷肽z嚢或用常規(guī)的方法擠壓形成片芯。如果需要這類制劑可用已知的方法包衣。以下實(shí)施例是用來(lái)是進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，而不限制其范圍。實(shí)施例1:3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-l-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]旅喚-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺(方法1)A)將58.0g3-氛基-萘-l-羧酸(式II)懸浮于600ml的二氯甲坑中。在攪拌下連續(xù)加入2ml的DMF。向此初始混懸液中，緩慢加入35ml的草酰二氯(在65ml二氯甲烷中)。將混合物在30t~40匸下攪拌4小時(shí)。將所得溶液濃縮至干，然后分離出67g的3-氰基-萘-l-碳酰氯(式III)、保存在冰箱中并不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。B)在室溫下將20g的3S-(3,4-二氯-苯基)-4-甲氨基-丁-l-醇(式IV)在攪拌下懸浮于200ml的THF中。加入12g的溶于100ml水中的KOH形成溶液。加入17.2g的3-氛基-萘-l-碳酰氯(式III，得自反應(yīng)步驟A)并攪拌3小時(shí)。除去有機(jī)溶劑并給剩余的混合物補(bǔ)充乙酸乙酯和甲基-叔丁基醚。去掉水相，同時(shí)將有機(jī)相用50ml的水洗滌4次并經(jīng)硫酸鈉干燥。將該有機(jī)相濃縮至干，得到31.8g的淡黃色固體(3-氰基-萘-l-羧酸[2S-(3,4-二氯-苯基)-4-羥基-丁基]-甲基-酰胺；式V)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。C)將5.8g的3-氛基-萘-l-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羥基-丁基]-曱基-酰胺(式V，得自反應(yīng)步驟B))溶于100ml二氯甲烷中。在室溫下加入2.2ml的三乙胺和1.16ml的甲磺酰氯.將該反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)并放置2.5天。加入水然后將有機(jī)部分經(jīng)過硫酸鈉干燥并濃縮至干。分離出6.65g的泡沫產(chǎn)物(3-氛基-萘-l-羧酸[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲磺?；?丁基]-甲基-酰胺，式VI),不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。D)將6.65g的3-氛基-萘-l-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-甲磺?；?丁基]-甲基-酰胺(式VI，得自反應(yīng)步驟C))溶于150ml的乙Jt中。加入l.84g的碘化鐘、2.44g正叔丁氣羰基-哌嗪(式XIX)和2.2ml三乙胺并將混合物加熱至回流三小時(shí)。冷卻降至室溫后，讓反應(yīng)混合物靜置過夜之后加入水和乙酸乙酯。有機(jī)相用水和碳酸氬鈉飽和溶液洗涂。有機(jī)相經(jīng)疏酸鈉干燥并在真空中蒸發(fā)溶劑，得到7.8g3-氰基-萘-l-羧酸{2S-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(2，2-二甲基-丙酰基)-哌喚-l-基]-丁基)-曱基-酰胺(式Via)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。E)將6.6g3-氰基-萘-1-羧酸{2S-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(2，2-二甲基-丙?；?-哌嗪-l-基]-丁基}-甲基-酰胺(式VIa，得自反應(yīng)步驟D))溶于150ml乙醇中，并加入20ml的5NHC1。將混合物攪拌2天并用碳酸鈉中和。蒸干乙醇并將產(chǎn)物用乙酸乙酯和水萃取。乙酸乙酯層經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干，得到5.2g的無(wú)定形3-氰基-萘-1-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-哌嗪-l-基-丁基]-酰胺(式VII)。F)將3.0g的3-氛基-萘-l-羧酸[2S-(3,4-二氯-苯基)-4-哌嗪-l-基-丁基]-酰胺(式VII，得自反應(yīng)步驟E))、806mg的2-呋喃硼酸(式VIII)和945mg的80。/。在乙醇中的純(D)-甘油醛(式IX)加熱回流5小時(shí)。使混合物保持在室溫下過夜之后蒸干有機(jī)溶劑.所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化(乙酸乙酯到乙醇)得到1.3g的純晶體3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+{4-[(1R，2S)+(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺(式I)。D2°--27，6°(c=l，曱醇)MS-數(shù)據(jù)(ES+):M+于m/z-635熔點(diǎn)-140142iC實(shí)施例2:3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+{4-[(1R，2S)+(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌噪-1-基}丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺A)將23.0g的叔丁氣羰基-哌喚(式X)在氮?dú)庀掠?01C溶于600ml乙醇中。將25g的2-呋喃硼酸(式VIII)和22.Og的80。/。在400ml乙醇中的純(D)-甘油醛(式IX)加熱回流7小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并濃縮至干。將殘留物溶于200ml乙酸乙酯和50ml甲基-叔丁基醚中并用20g在200ml水中的KOH連續(xù)洗涂。殘留物用六份150ml水進(jìn)一步洗滌，之后用疏酸鈉干燥。在蒸發(fā)溶劑之后，得到54.7g的4-((2S)-l-呋喃-2-基-2-雍基-丙基)-哌喚-l-羧酸叔丁基酯(式XI)。D2°=+34.6°(c=l，曱醇)熔點(diǎn)92~93'C。B)將16.3g的4-((2S)-l-呋喃-2-基-2-羥基-丙基)-哌喚-l-羧酸叔丁基酯(式XI，得自反應(yīng)步驟A))在攪拌下溶于50ml甲基省丁基醚中。加入160ml的5NHC1得到溶液并劇烈釋放氣體。在攪拌24小時(shí)之后，將溶液倒入200ml甲基4丁基醚中進(jìn)一步攪拌。將固體沉淀過濾并用20ml的甲基省丁基醚洗滌。在真空中于60iC干燥分離出13.5g的(2S)-l-吹喃-2-基-l-裉喚-l-基-丁醇二鹽酸鹽(式XII)。比狄:+14.0。(c=l，甲醇)。C)將28.4g在150ml水中的碳酸氬鈉在攪拌下加入到25g在500ml的THF中的2S-(3，4-二氯-苯基)-4-甲#^-丁-1-醇(式IV)鹽酸鹽中。加入21.1g叔丁氣碳酰酐在200mlTHF中的溶液并將合并的反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。在真空下蒸出THF并將500ml的乙酸乙酯加入到殘留物中。加入100ml的羥M酸鈉飽和溶液，之后加入300ml水。棄去有機(jī)相并經(jīng)硫酸鈉干燥。除去有機(jī)溶劑得到油狀物質(zhì)，其在皿上經(jīng)柱層析純化得到29.5g的無(wú)色油狀的純物質(zhì)[(2S)-2—(3，4-二氯-苯基)-4-羥基-丁基]-曱基-氨基甲酸叔丁基酯(式XX),其慢慢結(jié)晶。將20g的[(2S)-2—(3，4-二氯-苯基)-4-羥基-丁基]-曱基-M甲酸叔丁基酯(式XX)在攪拌下在氮?dú)庀掠谑覝厝芙庥?50ml的二氯甲烷中，向其中滴加6ml的三乙胺和3ml曱磺酰氯。將溶液在室溫下攪拌三天，最后濃縮。加入200ml的乙酸乙酯和曱苯并將有機(jī)層為用100ml水洗滌、再用碳酸氫鈉飽和溶液洗涂直至達(dá)到pH8-9最后用100ml水洗滌。有;M目經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸干得到13.3g的相應(yīng)的甲磺酸鹽(式XXI)。在室溫下在氮?dú)夥罩袑?3.3g的該甲磺酸鹽在攪拌下溶于200ml的丙酮中并加入22g的碘化鈉。攪拌混合物直到反應(yīng)完畢(三天)。蒸出丙酮并加入200ml乙酸乙酯和33g的溶于200ml水中的硫代硫酸鈉五水合物。然后分離水相，并將有;M目用100ml的碳酸氫鈉飽和溶液連續(xù)洗滌，之后用100ml水洗滌三次。有機(jī)相經(jīng)石危酸鈉千燥并濃縮至干得到15.1g的[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-碘代-丁基]-曱基-氨基甲酸叔丁基酯(式XIII)。D)在室溫下將10ml的200mg[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-員-丁基]-甲基-M甲酸叔丁基酯(式XIII，得自M步驟C))于10mlTHF中的溶液在攪拌下加入到450mg的(2S)-l-呋喃-2-基-l-艱喚-1-基-丁醇二鹽酸鹽(式XII，得自反應(yīng)步驟B))和lml于50mlTHF中的三乙胺的混懸液中。加入約100mg的Na2C03并將混合物沸騰回流15小時(shí)。冷卻至室溫后，將混懸液在真空中濃縮并將殘留物溶于50ml的乙酸乙酯和于10ml水中的200mgKOH中.有機(jī)相用20ml的水洗滌4次，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸干得到203mg的淡黃色化合物，以LC-MS鑒定為預(yù)期的胺XIV。E)在室溫下將3ml在異丙醇中的HC1(5N)在攪拌下加入到460mg在30C下溶解在2ml二氯甲烷中的得自反應(yīng)步驟D)的胺XIV中。1小時(shí)之后，出現(xiàn)沉淀，加入50ml的甲基省丁基醚并將混合物攪拌15小時(shí)。過濾分離出白色固體，用10ml甲基省丁基醚洗滌3次并在真空中于80X:干燥。通過將化合物溶于甲醇中并餾出溶劑來(lái)除去剩余的曱基-叔丁基醚，得到407mg(產(chǎn)率85%)不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用的泡沫。F)將168mg3-fl^-萘-l-碳酰氯(式III，得自反應(yīng)方法1的步驟A)在20ml的二氯甲烷中的混懸液滴加到367mg溶于10ml的THF、10ml的水和200mg的KOH中的得自反應(yīng)步驟E)的胺中。在室溫下攪拌15小時(shí)后，將M混合物在真空中濃縮并再溶解于30ml的乙酸乙酯和30ml甲基-叔丁基醚的混合物中。有機(jī)相用20ml的水洗滌4次，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮至干得到420mg經(jīng)LC-MS和NMR鑒定的3-*Jl-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]-哌喚-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺(式I)。[a]D2°=-27，6。(c-l，甲醇)MS-數(shù)據(jù)(ES+):M+于m/z-635熔點(diǎn)-140142r實(shí)施例3:3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺(改進(jìn)的方法2)A)在氮?dú)夥罩袑?2.2g在100ml二氯甲烷中的DMSO在攪拌下于—70t:滴加至7.3g在100ml二氯甲烷中的草跣氯中。將所得混合物再攪拌15分鐘，之后加入20g在200ml二氯甲烷中的[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羥基-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯。將混合物在-70t:下攪拌一小時(shí)，之后滴加40.3ml在50ml二氯甲烷中的三乙胺。將溶液在-70X:下攪拌15分鐘然后使其溫?zé)嶂潦覝?。除去溶劑并將殘留物溶?00ml的甲苯和200ml的乙酸乙酯中。將所得溶液用200ml的NaCl在水中的飽和溶液洗滌六次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干得到19.7g的[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯醛(式XVI)。B)將300mg的(2S)-1-呋喃-2-基-l-哌嗪-l-基-丁-2-醇二鹽酸鹽(式XII，得自方法2的反應(yīng)步驟B)、200mg的乙酸鈉在50mlTHF和100nl乙酸中的混合物加入到280mg的[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-氛基甲酸叔丁基酯醛(式XVI，得自反應(yīng)步驟A))在20mlTHF中的混懸液中。將所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。隨后，加入240mg的三乙酰氧硼氫化鈉并將混懸液在室溫下攪拌15小時(shí)。然后將混懸液在真空中濃縮，并將殘留物溶于30ml的乙酸乙酯、30ml的曱基-叔丁基醚和600mg在10ml水中的KOH中。有機(jī)相用20ml的水洗滌4次。有機(jī)溶劑經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸干得到463mg的玻璃狀化合物，根據(jù)方法2的操作步驟E)和F)不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。實(shí)施例4:3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-l-(2-呋喃基)-2，3-二輕基丙基]哌喚-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺(方法3)A)將58.0g3-氰基-萘-l-羧酸(式II)懸浮于600ml的二氯曱烷中。在攪拌下連續(xù)加入2ml的DMF。向此初始混懸液中，緩慢加入35ml的草酰二氯(在65ml二氯甲烷中)，將混合物在301C~40C下攪拌4小時(shí)。將所得溶液濃縮至干，然后分離出67g的3-氛基-萘-l-碳酰氯(式III),保存在冰箱中并不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。B)在室溫下將20g的3S-(3，4-二氯-苯基)-4-曱氨基-丁-l-醇(式IV)在攪拌下懸浮于200ml的THF中。加入12g的溶于100ml水中的KOH形成溶液。加入17.2g的3-氛基-萘-l-碳酰氯(式III，得自反應(yīng)步驟A)并攪拌3小時(shí)。除去有機(jī)溶劑并給剩余的混合物補(bǔ)充乙酸乙酯和甲基-叔丁基醚。去掉水相，同時(shí)將有機(jī)相用50ml的水洗滌4次并經(jīng)硫酸鈉干燥。將該有機(jī)相濃縮至干，得到31.8g的淡黃色固體(3-氦基-萘-l-羧酸[2S-(3,4-二氯-苯基)-4-羥基-丁基]-甲基-酰胺；式V),其不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。C)在氮?dú)夥罩袑?5ml在100ml二氯甲烷中的DMS0在攪拌下于_70X:滴加至9.7g在100ml二氯甲烷中的草酰氣中。將所得物再攪拌15分鐘，之后加入31.7g在200ml二氯甲烷和6mlDMSO中的(3-氛基-萘-l-羧酸[2S-(3，4-二氯-苯基)-4-羥基-丁基]-甲基-酰胺(式V，得自反應(yīng)步驟B)。將混合物在-70TC下再攪拌1小時(shí)。滴加52ml在50ml二氯曱烷中的三乙胺。將溶液在-70t:下攪拌15分鐘然后使其溫?zé)嶂潦覝?。除去溶劑并將殘留物溶?00ml的甲苯和200ml的乙酸乙酯中。將所得溶液用200ml的NaCl在水中的飽和溶液洗滌六次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干得到31.0g的[7-氛基-萘-2-羧酸[(2S)-2-(3,4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-酰胺(式XVII)。D)將860mg的(2S)-1-呋喃-2-基-1-哌喚-1-基-丁-2-醇二鹽酸鹽(式XII，得自方法2)的反應(yīng)步驟B))、860mg的[7-氛基-萘-2-羧酸[(2S)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁基]-甲基-酰胺(式XVII，得自反應(yīng)步驟C))、200pl乙酸和O.1ml水在150mlTHF中形成混懸液并攪拌4小時(shí)，加入1.49g三乙酰氧硼氫化鈉并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將溶液濃縮并加入O.4g在lml水中的KOH和10ml甲基-叔丁基醚和50ml乙酸乙酯。除去水將有機(jī)相用20ml水洗滌4次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮至干得到1.32g的泡沫。將此泡沫溶于9ml異丙醇中，并加熱至60*C。使產(chǎn)物結(jié)晶，在751C下加入28ml異丙醇(分三份加入)使其再溶解。冷卻至室溫后，得到晶體，將其用20ml甲基省丁基醚洗滌三次得到1.15g3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-l-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺單異丙醇鹽(式I)。熔點(diǎn)165~166t:,實(shí)施例5:3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氣代[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]哌喚-1-基}曱基]-N-甲基-l-萘甲酰胺在室溫下將650mg由以上任一方法得到的3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+{4-[(1R，2S)-l-(2-呋喃基)-2，3-二羥基-丙基]哌嗪-l-基)丁基-N-甲基-l-萘?xí)貂０窇腋∮?0ml二氯甲烷中。在70分鐘內(nèi)加入216mg在60ml二氯甲烷中的N，N'-羰基-二咪唑。將溶液在室溫下攪拌5小時(shí)，之后用50ml的碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌。然后用水洗滌混合物直至達(dá)到pH6。在真空中除去溶劑得到634mg的3-氛基-N-〖(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(4-〖(lR，2S)-l-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-l-萘甲酰胺。實(shí)施例6:3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-l-萘甲酰胺一乙酸酯在室溫下將350mg的3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-l-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-甲基-l-萘甲酰胺單乙醇鹽在攪拌下溶解于50乙酸乙酯中。連續(xù)加入120Ml的乙酰氯和250nl的三乙胺。將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌3小時(shí)，并用50ml的碳酸鈉飽和水溶液洗滌，然后用30ml的水洗滌5次。在用硫酸鈉干燥之后，將溶液濃縮至干得到342mg的混合物，根據(jù)LC-MS和NMR檢測(cè)其主要含主要伯醇的單乙酸酯。該混合物經(jīng)柱層析在10g的Si02上用乙酸乙酯/乙醇作為洗脫劑混合物純化，得到136mg經(jīng)LC/MS和NMR鑒定的一乙酸酯。實(shí)施例7:3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]哌嗪-1-基}曱基]-N-甲基-l-萘?xí)貂０芬灰宜狨ピ谑覝叵聦?30mg的3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)+{4-[(1R，2S)-1-(2-呋喃基)-2-氧代[1，3]二氧戊環(huán)-4-基]哌嗪-1-基}甲基]-N-曱基-l-萘甲酰胺單乙醇鹽溶解于10ml的吡啶中。滴加150pl在lOml二氯甲烷中的乙酰氯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，并在加入IOml的水之后在真空中濃縮。將殘留物溶于50ml乙酸乙酯中并用20ml水洗滌6次。LC-MS和NMR顯示在粗混合物中雙醋酸酯作為主要化合物存在。150mg的該混合物通過柱層析在10g的二氧化硅上分離得到84mg經(jīng)NMR和MS證實(shí)為預(yù)期的二酯。列在下表8中的式I化合物可按照上述實(shí)施例中描述的方法或與之類似的方法來(lái)制備。表8:式I化合物實(shí)例。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>列在上表8中的實(shí)施例15至22的化合物也用自動(dòng)化制備方法來(lái)制備。對(duì)此，將在各種情況下每批200jil的0.25N相應(yīng)的式IX碳水化合物含水母液在微量反應(yīng)容器中進(jìn)行測(cè)量，并在真空中蒸發(fā)基本上除去水。殘留物在200ji1乙醇中處理。在各種情況下將200p1的0.25mol/1的外消旋的或?qū)τ丑w純的(分別參見表7中相應(yīng)的詳細(xì)資料)式VII的N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(1-哌溱基)丁基]-N-甲基苯甲酰胺的乙醇母液和200ji1的0.25N相應(yīng)的式VIII的硼酸(=二羥硼烷化合物)的乙醇母液加入到該初始溶液中。將反應(yīng)混合物首先加熱至80X:2小時(shí)然后冷卻至室溫并向其中加入1ml乙醇。然后加入100mg堿性人!!^61^61@離子交換樹脂并振搖反應(yīng)容器2小時(shí)。將離子交換劑濾出，隨后用乙醇洗滌兩次，每次500jul，并在真空中蒸干溶劑。樣品取自不經(jīng)進(jìn)一步純化的殘留物分別用于高壓液相色謙(=HPLC)和用于自動(dòng)質(zhì)譜分析以測(cè)定純度和確定結(jié)構(gòu)。實(shí)施例8:含3-氛基-N-[(2S)+(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-l-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘?xí)貂０返哪z囊制備每個(gè)膠囊含以下組成的膠囊3-氰基-N-[(2S)+(3，4-二氯苯基)+{4-[(1R，2S)+(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]旅喚-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺20mg玉米淀粉60mg乳糖300mg乙酸乙酯適量將活性物質(zhì)、玉米淀粉和乳糖用EE加工成均質(zhì)的糊狀混合物。將糊狀物磨碎并將所得顆粒置于適宜的盤中并在451C下干燥以除去溶劑。使干燥的顆粒通過碾碎機(jī)并在混合器內(nèi)與以下的其它輔料混合滑石粉5mg硬脂酸鎂5mg玉米淀粉9mg然后裝入400mg膠嚢中(=0號(hào)膠囊)。權(quán)利要求1.通式I化合物或其生理學(xué)相容的酸加成鹽id="icf0001"file="S2006800375260C00011.gif"wi="75"he="48"top="53"left="74"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1選自氫和C1-C4烷基，R2為鹵素，R3為鹵素，R4選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、芐基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、1-苯并[c]噻吩、4-苯并[c]噻吩、5-苯并[c]噻吩、2-苯并[b]噻吩、3-苯并[b]噻吩、4-苯并[b]噻吩、5-苯并[b]噻吩、6-苯并[b]噻吩、7-苯并[b]噻吩、1-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、4-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯和5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯，R5選自氫和R6，R6代表下述通式的基團(tuán)id="icf0002"file="S2006800375260C00012.gif"wi="73"he="41"top="220"left="49"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R7選自氫或C1-C4烷酰基，或與選自R8、R9、R10和R11的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被C1-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，R8選自氫或C1-C4烷酰基，或與選自R7、R9、R10和R11的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被C1-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，R9選自氫或C1-C4烷?；?，或與選自R7、R8、R10和R11的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被C1-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，R10選自氫或C1-C4烷?；?，或與選自R7、R8、R9和R11的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被C1-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，R11選自氫或C1-C4烷?；?，或與選自R7、R8、R9和R10的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被C1-C4烷基或C4-C5亞烷基取代，k為0或1，l為0或1，m為0或1，n為0或1。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中！^代表曱基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中V和R3各自代表氯。4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中114選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、芐基、2-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基和4-曱氧苯基。5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R4選自2-呋喃基、3-咬喃基、2-噻汾和3-噻哈。6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R5代表氫。7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中f和R"各自代表氫；k代表l;且1、m、n各自為0。8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R7、R8和RH各自代表氫；k和l各自為l;且m和n各自為0。9.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R7、R8、R'和RU各自代表氫；k、l和m各自為l;且n為0。10.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中^至R"各自代表氬；k、l和m各自為l;且n為0。11.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中手性中心'C為S構(gòu)型。12.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其選自3-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-l-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；(2S，3R)-2-(乙酰氧基)-3-H-[(3S)-4-[3-氰基-l-萘酰)(甲基)氨基]-3-(3，4-二氯苯基)丁基]旅喚-1-基}-3-(2-呋喃基)丙基乙酸酯；3-氛基-N、[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羥乙基]哌漆-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘?xí)貂０罚?-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(lR,2S,3R，4R)-l-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四羥戊基]哌喚-1-基}丁基]-N-曱基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S，3S，4R)-1-(2-呋喃基)-2，3，4，5-四羥戊基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氰基-N-[(2S)-2-(3,4畫二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S，3S，4R)-2，3，4，5-四羥基-l-(3-噻吩基)戊基]哌溱-1-基}丁基]-N-甲基-l-萘?xí)貂０罚?-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氟苯基)一4一{4-[(1S，2S，3R，4R)-2，3，4，5-四羥基-1-(3-漆吩基)戊基]哌喚-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羥基-l-(羥甲基)乙基]哌嗪-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2-羥基-l-(羥甲基)乙基]哌嗪-1-基}丁基]-N-甲基-卜萘?xí)貂０罚?-氛基^-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羥基-l-(3-漆吩基)丙基]哌喚-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1R，2S)-2，3-二羥基-l-(2-漆吩基)丙基]哌喚-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(S)-[(4S)-2-氣代-l，3-二氧戊環(huán)-4-基](3-噻吩基)甲基]哌喚-1-基}丁基-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)+(3，4-二氯苯基)+(4-{(R)-2-呋喃基[(4S)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基}哌嗪-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)一l-(3-呋喃基)-2，3-二幾基丙基]哌嗪-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；3-氛基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[1-(2-呋喃基)-2，3-二羥基丙基]哌喚-1-基}丁基]-N-甲基-1-萘?xí)貂０罚?-氰基-N-[(2S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羥基-1-苯丙基]哌喚-1-基}丁基]-N-曱基-1-萘?xí)貂０罚?-氛基-N-[(2)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-[(1S，2S)-2，3-二羥基-1-(4-甲氧苯基)丙基]哌嗪-l-基)丁基]-N-甲基-l-萘甲酰胺；N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(l-苯并呋喃-2-基)-2，3-二羥基丙基]哌喚-l-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-N-甲基-l-萘?xí)貂０罚籒-[(2S)+{4-[(1R，2S)+(5-氯-2-噻吩基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-l-基)-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-N-甲基-l-萘甲酰胺；N-[(2S)+{4-[(1S，2S)+(1，3-苯并二氣雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3-二羥基丙基]哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-N-甲基-l-萘?xí)貂０?；和N-[(2S)-4-{4-[(1R，2S)-1-(l-苯并噻吩-2-基)-2，3-二羥基丙基〗哌嗪-1-基}-2-(3，4-二氯苯基)丁基]-3-氛基-N-甲基-l-萘甲酰胺。13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1~12任一項(xiàng)的化合物以及常規(guī)的藥物輔料和/或栽體。14.權(quán)利要求1~12任一項(xiàng)的化合物用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是哮喘、支氣管炎、咳嗽和鼻炎；皮膚病，尤其是炎性皮膚反應(yīng)、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)和銀屑??；關(guān)節(jié)病疾病，尤其是關(guān)節(jié)炎、血管炎和全身性紅斑狼瘡；胃腸道的功能性或炎癥陣礙，尤其是偽膜性結(jié)腸炎和腹瀉；皰滲疾病如膀胱炎和間質(zhì)性膀胱炎；以及偏頭痛的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求14的用途，其中障礙為哺乳動(dòng)物和人的下腸道的功能或炎癥障礙，其與對(duì)疼痛的敏感性增加和/或在結(jié)腸區(qū)受損的糞便通道有關(guān)。16.權(quán)利要求14的用途，其中障礙為IBS,17.制備通式I化合物或其生理學(xué)相容的酸加成鹽的方法,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中^選自氫和C「C4烷基，R2為鹵素，R3為鹵素，R4選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、苯基、芐基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、5-氯-2-噻吩、4-甲基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2-甲氧苯基、4-曱氧苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、l-苯并[c]噻吩、4-苯并[c]漆吩、5-苯并[c]噻吩、2-苯并[b]噻吩、3-苯并[b]噻吩、4-苯并[b]瘙吩、5-苯并[b]噻吩、6-苯并[b]噻吩、7-苯并[b]噻吩、l-苯并[l，3]二氧雜環(huán)戊烯、4-苯并[1，3]二氣雜環(huán)戊烯和5-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯，R5選自氬和R6，r代表下述通式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'選自氳或C廣C4烷?；蚺c選自R8、R9、R"和RH的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被C廣C4烷基或C4-Cs亞烷基取代，R8選自氫或d-C4烷?；?，或與選自R7、R9、IT和R"的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被d-C4烷基或C4-Cs亞烷基取代，R9選自氯或d-C4烷?；蚺c選自R7、R8、R"和R"的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被d-C4烷基或C廣C5亞烷基取代，R"選自氫或d-C4烷?；?，或與選自R7、R8、W和R"的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞曱基任選地被C廣C4烷基或C4-Cs亞烷基取代，R"選自氫或d-C4烷?；蚺c選自R7、R8、R9和R"的另一個(gè)取代基一起，可形成通過羰基或通過亞甲基橋連的5或6元環(huán)，其中亞甲基任選地被d-C4烷基或C廣C5亞烷基取代，k為0或1，1為0或1，m為0或1，n為0或1，其特征在于<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(a)使通式VII化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>和通式IX化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>結(jié)果得到通式i化合物；或；(b)使通式XV化合物，HNR1R2R3與式ffl化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>結(jié)果得到通式i化合物；或；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(c)使通式XVII化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>與通式xn化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>結(jié)果得到通式I化合物；其任選地被轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)相容的酸加成鹽。18.通式VE化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中R'選自氫和d-C4烷基，W為卣素且R3為鹵素。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中W為甲基且其中W和R3各自代表氯。20.抑制哺乳動(dòng)物速激肽介導(dǎo)的效應(yīng)的方法，所述方法包括給所述哺乳動(dòng)物施用有效的速激肽受體拮抗量的權(quán)利要求1~12任一項(xiàng)的化合物。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中速激肽為神經(jīng)激肽且速激肽受體為NKi或NK2受體。22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中速激肽介導(dǎo)的效應(yīng)選自低血壓、支氣管收縮和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)。全文摘要本發(fā)明涉及拮抗速激肽受體的新型式I的3-氰基-萘-1-羧酸高羥基烷基甲基-哌嗪化合物。本發(fā)明還涉及包含這類化合物的藥物組合物、制備這類化合物的方法及這類方法的中間產(chǎn)品。文檔編號(hào)C07D333/28GK101282933SQ200680037526公開日2008年10月8日申請(qǐng)日期2006年11月30日優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日發(fā)明者D·賴歇,D·雅斯朗,H·扎恩,J·安特爾,M·菲恩格斯,R·布呂克納,U·舍恩申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司