專利名稱：制備用作農(nóng)藥的苯并唑衍生物的化學(xué)方法
制備用作農(nóng)藥的苯并喁唑衍生物的化學(xué)方法本發(fā)明涉及制備可用作殺昆蟲、殺螨蟲、殺軟體動物和殺線蟲化 合物的哇f汴生物的改良方法。具有有益的殺昆蟲特性的唑衍生物公開于WO00/06566 、 W000/63207、 WO01/55144和WO03/011861中。申請人發(fā)現(xiàn)了一種提高 了收率和純度的制備該化合物的方法。因而提供了制備式(I)化合物的 方法其中r是Cw烷基；Rb是鹵素；r是CH烷氧基(CH)烷基、d-6鹵 代烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、呋喃甲基(furfuryl)或者是基團W是氫、Cw烷基、(Cw)烷氧曱基或炔丙基；ie是氫、甲基或氟； R3、 114和115獨立地是氫、卣素、Cw烷基、2烷氧基或Ch卣代烷基；W和IT獨立地是氬、卣素、d-3烷基、d-2囟代烷基、d-2烷氧基、硝基、 氰基、d-2卣代烷氧基、CH烷硫基、d-6烷基亞磺?；-6烷基磺酰基、氨基、Cw烷基氨基或二(Cw)烷基氨基；R7、 R8和R'獨立地是氫、卣素、d-6烷基、Ch蹄基、Cw炔基、d-6鹵代烷基、Cw烷氧基(d-6) 烷基、CH烷氧基、d—6烷氧基(d-6)烷氧基、Cw炔氧基、C3—6環(huán)烷基、硝基、氰基、d—6卣代烷氧基、C2-6卣代烯氧基、S(0)pR11、 OS02R12、 NR13S02R14、 NR15R16、 NR"C0R18、 C0R19、 SiR2°R21R22、 SCN、任選被取代的芳 基或任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環(huán)基；R11、 ！^和R"獨立地是ch烷基、Ch囟代烷基或任選被取代的芳 基；R"和R"獨立地是氫或d—2烷基；R"和R"獨立地是氫或d—3烷基； 或者R"和R"與和它們相連的N原子一起形成可以含有選自0和S中 的其它雜原子的任選被取代的5或6-元雜環(huán)；1118和R"獨立地是氫、 Cw烷基、Cw烷氧基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或 NR"R"; R2。、 R"和R"獨立地是d—4烷基或芳基；R"和R"獨立地是氫或Cw烷基；或者R"和R"與和它們相連的N 原子一起形成可以含有選自0和S中的其它雜原子的任選被取代的5 或6-元雜環(huán)；以及p是0、 l或2，所述方法包括將式II化合物其中Ra、 Rb、 R1、 R2、 R3、 114和R5相應(yīng)于式(I)中定義，與式IIIR 0(III)其中R。相應(yīng)于式(I)中定義，然后使用堿處理并將所得到的加成 物環(huán)化。所述反應(yīng)經(jīng)由式IV的加成物進行化合物反應(yīng)式(IV)的中間體可以被分離，或者進行本發(fā)明方法時可以不分離中間體。某些式(IV)化合物具有新穎性，從而構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。 適合上述反應(yīng)的條件描述在WO03/011861中。 偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在-20。C至30°C下進行。反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中進行?？梢允褂酶鞣N溶劑，例如適宜的溶劑包 括二曱基乙酰胺、THF、 DMF或DCM。酰氯與氨基苯酚的優(yōu)選摩爾比例為1:1-1:2。偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在堿、特別是叔胺存在下進行。進一步使用堿的處理可以借助任何適宜的堿，例如胺，優(yōu)選伯胺 或無機堿。優(yōu)選的堿是氨。適合環(huán)化反應(yīng)的條件描述在WO03/011861中。適宜的溶劑是氯代 烷例如1， 1， 2， 2-四氯乙烷或芳香烴例如甲苯或二甲苯。很難控制II和III之間的?；磻?yīng)以避免二酰化，也就是說存在 II的羥基不希望被?；鳬I的氨基希望被酰化的情況。申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用堿進一步處理可以生成具有足夠高純度的化合物， 從而不再需要進一步純化。每個烷基是直鏈或支鏈烷基，例如為甲基、乙基、正丙基、正丁 基、正戊基、正己基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基或 新戊基。鹵素是氟、氯、溴或碘。卣代烷基是指被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烷基， 例如為CF3、 CF2C1、 CF3CH2或CHF2CH2。烯基和炔基部分可以為直鏈或支鏈形式。如果適合的話，烯基部 分可以為(旦)-或(g-構(gòu)型。實例為乙烯基、烯丙基、乙炔基和炔丙基卣代烯基部分是指被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烯基部分，例如為CH2CH-CC12。芳基包括萘基、蒽基、貧基和茚基，但是優(yōu)選苯基。 術(shù)語雜芳基是指含有至多IO個原子、包括一個或多個選自0、 S和N中的雜原子(優(yōu)選一個或兩個雜原子)的芳香環(huán)。這類環(huán)的實例包括吡啶、嘧啶、呋喃、喹啉、奮唑啉、吡唑、噢吩、蓉唑、喝峻和異喝峻。術(shù)語雜環(huán)和雜環(huán)基是指含有至多IO個原子、包括一個或多個(優(yōu) 選一個或兩個)選自0、 S和N中的雜原子的非芳香環(huán)。這類環(huán)的實例 包括l，3-二氧戊環(huán)、四氫呋喃和嗎啉。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。如果存在的話，芳基、雜芳基或雜環(huán)基上的任選取代基獨立地選 自氫、鹵素、Cw烷基、Cw烯基、Cw炔基、Cw鹵代烷基、d—6烷氧基(Cw)烷基、d-6烷氧基、Cw環(huán)烷基、硝基、氰基、d-6卣代烷氧基、Cw烷硫基、S02CH3、 S02CH2CH3、 OS。2CH3和SCN。應(yīng)該理解，二烷基氨基取代基包括其中二烷基與和它們相連的N 原子一起形成可以含有一個或兩個選自0、N或S中的其它雜原子的5、 6或7-元雜環(huán)的二烷基氨基，其任選被一個或兩個獨立地選自(Cw)烷 基中的取代基取代。當(dāng)雜環(huán)是由連接N原子上的兩個基團形成時，所 得到的環(huán)適合為吡咯烷、哌啶、硫代嗎啉和嗎啉，各自可以:陂一個或 兩個獨立地選自(Cw)烷基中的取代基取代。任意組合形式的Ra、 Rb、 RE、 R1、 R2、 R3、 114和115的優(yōu)選基團定義 如下。優(yōu)選r是甲基或乙基。優(yōu)選Rb是溴或氯，特別是氯?；鶊Fir優(yōu)選是基團或者是d"烷基或Ch卣代烷基。更優(yōu)選r是Ch坑基或d-6卣代烷基，更優(yōu)選是d-3囟代烷基。優(yōu)選R'是氫、d-2烷基或(d—6)烷氧甲基。更優(yōu)選R'是氫、乙基、CH20CH3或CH2OC2H5。然而更優(yōu)選W是氫、乙基或CH20C2Hs。甚至更優(yōu)選Ri是氫或CH2OC2H5，特別是氫。優(yōu)選R2是氫或氟。在本發(fā)明一方面，優(yōu)選R'是氟。優(yōu)選R3、 W和R5各自獨立地是氫或卣素。優(yōu)選W是氫或氟。更優(yōu)選W是氫。優(yōu)選R4是氫或氟。更優(yōu)選114是氫。優(yōu)選R5是氫或氟。更優(yōu)選R5是氫。優(yōu)選R7、 R8和R'各自獨立地是氫、鹵素、Cw烷基、Cw面代烷基、d-6烷氧基、CH烷氧基(Cw)烷氧基、Cw炔氧基、硝基、氰基、C卜6烷 硫基、CH烷基磺?；駽2—6卣代烯氧基。優(yōu)選R'是氫、卣素、d-6烷基、d-6烷氧基(Cw)烷氧基、硝基或氰基。更優(yōu)選R7是氫、氯、氟、甲基、OC2FU)CH3、硝基或氰基。甚至更優(yōu)選f是氬或氯。 然而更優(yōu)選w是氬。優(yōu)選R8是氫、卣素、Cw卣代烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基(Cw) 烷氧基、C2-6炔氧基、氰基、d-6烷基磺?；駽2-6卣代烯氧基。溴、CF3、乙氧基、OC2H4OCH3、 0CH2C^CH、 氰基、S02CH3il 0CH2CH-CC12。甚至更優(yōu)選R8是氫、氯、CN、 CF3或S02CH3。 然而更優(yōu)選118是氫。 優(yōu)選R'是氫、卣素或d—6烷疏基。 更優(yōu)選119是氫、氯、氟、碘或SCH3。 甚至更優(yōu)選R'是氫、氯或氟。 然而更優(yōu)選W是氫。優(yōu)選W和IT獨立地是氫、卣素、d-3烷基、d-2卣代烷基、d-2烷 氧基、硝基、氰基、d-2卣代烷氧基、d—8烷硫基或CH烷基亞磺酰基、C卜6烷基磺酰基；條件是R6和IT中至少一個不是氫。在本發(fā)明一方面，優(yōu)選r和R"獨立地是氫、鹵素、d-3烷基、Cw 卣代烷基、d-2烷氧基、硝基、氰基、d-2囟代烷氧基或d-2烷硫基，條件是116和R"中至少一個不是氫。更優(yōu)選W是氫、甲基、氯、氟或溴，以及R"是氫、甲基、氯、氟、 0CH3、 SCH3、 CF3或硝基，條件是r和lT中至少一個不是氫。仍然更優(yōu)選W是氫、氯、氟或溴，以及R"是氫、氯、氟、0CH3、 SCH3、 CF3或硝基，條件是r和lT中至少一個不是氬。甚至更優(yōu)選r是氫、氯、氟或溴，以及R"是氯、氟或溴。最優(yōu)選當(dāng)！^是氫時，IT是氟、氯或溴以及當(dāng)Re是氯或氟時，IT 是氟。本發(fā)明通過下面的實施例示例性說明實施例1 步驟1:將311 mg (1 mmol) 2-(3-氨基-4-羥基-苯基)-N-(4-氯-3-乙基-異漆唑-5-基)-乙酰胺溶解于 4.5 ml THF中，加入417 ul三乙胺(3 mmol)。溶液冷卻至0。C后，在攪拌下逐滴加入168 mg 3-呋喃曱酰氯 (3-furfuryl acid chloride) (1.5 mmol)的現(xiàn)制溶液。加料后除去冰浴，所得到的懸浮液在環(huán)境溫度下再攪拌2小時，然后加入1 ml 濃氨水溶液。12小時后，反應(yīng)混合物濃縮至干(N2-流)，接下來通過 使用EtOAc/ IN HC1液液萃取處理。所得到的粗產(chǎn)物在接下來的步驟 中直接使用不再進一步純化。步驟2:將粗產(chǎn)物溶解于6 ml三氯乙烯中，加入40mg (0. 2 mmol) p-TsOH， 所得到的懸浮液在攪拌下加熱至150flC，過夜。除去溶劑后，殘余粗產(chǎn) 物溶解于2 ml DMF中，目標(biāo)產(chǎn)物通過RP-HPLC分離。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法id="icf0001" file="S2006800375580C00011.gif" wi="116" he="32" top= "63" left = "49" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Ra是C1-3烷基；Rb是鹵素；Rc是C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、呋喃甲基或者是基團id="icf0002" file="S2006800375580C00012.gif" wi="31" he="28" top= "123" left = "92" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>R1是氫、C1-2烷基、(C1-6)烷氧甲基或炔丙基；R2是氫、甲基或氟；R3、R4和R5獨立地是氫、鹵素、C1-2烷基、C1-2烷氧基或C1-2鹵代烷基；R6和R10獨立地是氫、鹵素、C1-3烷基、C1-2鹵代烷基、C1-2烷氧基、硝基、氰基、C1-2鹵代烷氧基、C1-8烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-3烷基氨基或二(C1-3)烷基氨基；R7、R8和R9獨立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C2-6炔氧基、C3-6環(huán)烷基、硝基、氰基、C1-6鹵代烷氧基、C2-6鹵代烯氧基、S(O)pR11、OSO2R12、NR13SO2R14、NR15R16、NR17COR18、COR19、SiR20R21R22、SCN、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜環(huán)基；R11、R12和R14獨立地是C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或任選被取代的芳基；R13和R17獨立地是氫或C1-2烷基；R15和R16獨立地是氫或C1-3烷基；或者R15和R16與和它們相連的N原子一起形成可以含有選自O(shè)和S中的其它雜原子的任選被取代的5或6-元雜環(huán)；R18和R19獨立地是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基或NR23R24；R20、R21和R22獨立地是C1-4烷基或芳基；R23和R24獨立地是氫或C1-3烷基；或者R23和R24與和它們相連的N原子一起形成可以含有選自O(shè)和S中的其它雜原子的任選被取代的5或6-元雜環(huán)；以及p是0、1或2，所述方法包括將式II化合物id="icf0003" file="S2006800375580C00021.gif" wi="79" he="34" top= "78" left = "66" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Ra、Rb、R1、R2、R3、R4和R5相應(yīng)于式(I)中定義，與式III化合物反應(yīng)id="icf0004" file="S2006800375580C00022.gif" wi="30" he="15" top= "131" left = "90" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中Rc相應(yīng)于式(I)中定義，然后使用堿處理并將所得到的加成物環(huán)化。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中W和R"獨立地是氫、卣素、Cw烷基、C卜2卣代烷基、C卜2烷氧基、硝基、氰基、d-2卣代烷氧基、d-2烷硫基、氨基、d-3烷基氨基或二(Cw)烷基氨基，條件是Re和R"中至少一個不是氫；以及R7、 R8和R'獨立地是氫、鹵素、Cw烷基、Cw烯基、C2_6炔基、d-6卣代烷基、Cw烷氧基(d-6)烷基、d-6烷氧基、Cw環(huán)烷基、硝基、氰基、d-6卣代烷氧基、S(0)pR11、 0S02R12、 NR13S02R"、 NR15R16、 NR"C0R18、 C0R19、 SiR2flR21R22、 SCN、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中r是Cw烷基或d—6卣代烷基。
4. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中！^是氫、Cw烷 基或(Cw)烷氧甲基。
5. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中R2是氫或氟。
6. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中R3、 114和115各自 獨立地是氫或面素。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，其中R^a、R^b、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰是指定的有機基團，所述方法包括將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)其中R^c相應(yīng)于式(I)中定義，然后使用堿處理并將所得到的加成物環(huán)化。
文檔編號C07D417/12GK101282971SQ200680037558
公開日2008年10月8日 申請日期2006年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月19日
發(fā)明者M·蒂格爾曼 申請人:辛根塔有限公司