專利名稱：：作為p2x3拮抗劑的哌啶和哌嗪衍生物的制作方法作為P2X3拮抗劑的哌咬和旅溱衍生物本發(fā)明涉及可用于治療與P2X嘌呤能受體有關(guān)的疾病的化合物，更特別是涉及可用于治療泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及與疼痛相關(guān)的疾病、病癥和障礙的P2X3拮抗劑。膀胱負(fù)責(zé)兩種重要的生理功能儲(chǔ)尿和排尿。該過(guò)程包括兩個(gè)主要步驟(l)膀胱逐漸被充滿，直至其壁的張力升高至閾值水平以上；和(2)發(fā)生被稱為排尿反射的神經(jīng)反射，其排空膀胱，或者，如果失敗，至少引起自覺(jué)的排尿愿望。雖然排尿反射是一種自主性的脊髓反射，但其可以被大腦皮層或腦中的中樞抑制或調(diào)節(jié)。已經(jīng)表明通過(guò)細(xì)胞外嘌呤能受體起作用的嘌呤類物質(zhì)具有許多生理學(xué)和病理學(xué)作用。(見(jiàn)，Burnstock，DrwgZ)ev.(1993)28:195-206)。ATP可以刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢，并且在較小程度上腺苷也可刺激感覺(jué)神經(jīng)末梢，所述刺激導(dǎo)致強(qiáng)烈疼痛和感覺(jué)神經(jīng)^:電的顯著增加。才艮據(jù)分子結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理和藥理學(xué)特性，ATP受體已經(jīng)被分成兩大類P2Y-和P2X-嘌呤能受體。P2Y-噪呤能受體是G-蛋白偶聯(lián)受體，而P2X-嘌呤能受體是ATP-門控的陽(yáng)離子通道類。已知噪呤能受體、特別是P2X受體形成均多聚體或雜多聚體。迄今為止，已經(jīng)克隆了多種P2X受體亞型的cDNA,包括六個(gè)均聚體受體P2XrP2X2、P2X3、P2X4、P2Xs和P2X7;和三個(gè)雜聚體受體P2X2/3、P2X4/6、P2X仍(見(jiàn)，例如，Chen等人，iVfl,""(1995)377:428-31;Lewis等人，7Vfl,"re(1995)377:432-35;和Burnstock，7Ve"ro/^a附"co/.(1997)36:1127-39)。還已經(jīng)對(duì)小鼠基因組P2X3受體亞基的結(jié)構(gòu)和染色體定位進(jìn)行了描述(Souslova等人，Ge"e(1997)195:101-11)。在體外，P2X2和P2Xs受體亞基的共表達(dá)是產(chǎn)生具有在一些感覺(jué)神經(jīng)元中觀察到的性質(zhì)的ATP-門控電流所必需的(Lewis等人，同上)。在嚙齒動(dòng)物和人膀胱上皮中的傳入神經(jīng)上發(fā)現(xiàn)了P2X受體亞基。有數(shù)據(jù)表明，作為膨脹的結(jié)果，可以由膀胱或其它中空器官的上皮/內(nèi)皮細(xì)胞中釋放出ATP(Burnstock，/」"ato附j(luò);(1999)194:335-42;和Ferguson等人，/尸AjwV/.(1997)505:503-11)。以這種方式釋放的ATP可在向位于上皮下組分例如膀胱上皮下固有層中的感覺(jué)神經(jīng)元傳遞信息方面發(fā)揮作用(Namasivayam等人，(1999)84:854-60)。已經(jīng)在包括感覺(jué)神經(jīng)元、交感神經(jīng)元、副交感神經(jīng)元、腸系膜神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元在內(nèi)的許多神經(jīng)元中對(duì)P2X受體進(jìn)行了研究(Zhong等人，丑r./i^fl/7w"co/.(1998)125:771-81)。這些研究表明噪呤能受體在來(lái)自膀胱的傳入神經(jīng)傳遞中起作用，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可能可用于治療膀胱障礙和其它泌尿生殖系統(tǒng)疾病或病癥。最近的證據(jù)還表明內(nèi)源性ATP和嘌呤能受體在小鼠感受傷害性響應(yīng)中起作用(Tsuda等人，丑".>i^"/7Wflco/.(1999)128:1497-504)。已經(jīng)表明ATP-誘導(dǎo)的脊髓中背根神經(jīng)節(jié)末梢上P2X受體的活化刺激谷氨酸鹽-一種感受傷害的信號(hào)傳導(dǎo)中所涉及的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)-的釋放(Gii和MacDermott，7Vfl似"(1997)389:749-53)。已經(jīng)在牙髓感受傷害的神經(jīng)元上確定了P2X3受體(Cook等人，iV"似re(1997)387:505-08)。因此，從受損細(xì)胞中釋^L的ATP通過(guò)活化感受傷害感覺(jué)神經(jīng)末梢上包含P2X3和/或P2X2/3的受體而導(dǎo)致了疼痛。這與在人水皰基礎(chǔ)模型中通過(guò)皮內(nèi)應(yīng)用ATP誘導(dǎo)的疼痛相一致(Bleehen，/尸/^/tm"c0/(1978)62:573-77)。已經(jīng)在動(dòng)物模型中表明P2X拮抗劑是止痛劑(Driessen和Starke，iV(aMfi戸(Sc/r附,We6ergs爿"/fi^tf/7mia/(1994)350:618-25)。這一證據(jù)表明P2Xz和P2X3參與傷害感受，P2X受體的調(diào)節(jié)劑可能可用作止痛劑。其它研究人員已經(jīng)表明'P2X3受體在人結(jié)腸中進(jìn)行表達(dá)，并且在發(fā)炎的結(jié)腸中的表達(dá)水平比在正常結(jié)腸中的表達(dá)水平更高(Yiangou等人，A^"ro^w^e"^y/3/W(2001)13:365-69)。其它研究人員已經(jīng)推斷P2X3受體參與腸中膨脹或管腔內(nèi)壓的探測(cè)和反射性收縮的引發(fā)(Bian等人，/尸/^wW(2003)551.1:309-22)，并且已經(jīng)將其與結(jié)腸炎聯(lián)系起來(lái)(Wyim等人，/4附/尸—/。/G"^w"teWZiW尸/r戸W(2004)287:G647-57)。IngeBrouns等人04iw/及M/;ZrCW/A^/歷o/(2000)23:52-61)發(fā)現(xiàn)P2X3受體在肺神經(jīng)上皮小體(NEB)中表達(dá)，表明該受體參與肺中的疼痛傳播。最近，其它一些研究人員已經(jīng)推斷P2X2和P2X3受體參與肺NEB中的p02探測(cè)(Rong等人，/iVe""仍c/(2003)23(36):11315國(guó)21)。因此，需要治療P2X3受體介導(dǎo)的疾病、病癥和障礙的方法以及需要作為P2X受體調(diào)節(jié)劑(包括P2X3受體的拮抗劑)的化合物。本發(fā)明滿足了這些需要以及其它需要。本發(fā)明提供了式I的化合物和其可藥用的鹽其中R1是-C(-S)CH3、吡咬基、嘧咬基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基曱?；籖"和R"獨(dú)立地是H、甲基或乙基；R3是H或甲基；Y是價(jià)鍵、-(014115)11-或-014=015-;其中R4和R5各自獨(dú)立地是H或甲基，I!是l或2;X是N或CH;A是苯基、5-元雜環(huán)基或6-元雜環(huán)基；R6，R和R8各自獨(dú)立地是H、卣素、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷疏基-低級(jí)烷基、烷基磺?；?低級(jí)烷基、二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基、嗎啉基-低級(jí)烷基、4-甲基-哌溱基-甲基、三氟甲基、吡咬基、四唑基、噻吩基、苯基、聯(lián)苯基或爺基；其中噻吩基、苯基和節(jié)基被0-3個(gè)低級(jí)烷基、囟素、磺酰氨基(sulfonamido)、三氟甲基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代；或者116和117—起形成被0-3個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氧代基、面素、噻吩基-低級(jí)烷基、苯基、節(jié)基的取代基取代的5-元或6-元的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)；其中苯基和節(jié)基被0-3個(gè)低級(jí)烷基、卣素、磺酰氨基、三氟曱基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氨基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基取代；其中如果Ri是嘧咬-2-基，X是N，Y是價(jià)鍵，A是噁唑-5-基，則當(dāng)所述噍唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，當(dāng)2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代時(shí)，所述喁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。式I的化合物是有用的P2X3受體活性的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明提供了治療由P2X3受體拮抗劑介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給需要其的個(gè)體施用有效量的式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是調(diào)節(jié)P2X3受體活性的方法，其包括使P2X3受體與式I的化合物接觸。本發(fā)明的另一方面是治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的泌尿生殖系統(tǒng)障礙的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是用于治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的泌尿生殖系統(tǒng)障礙的制劑，其包含施用于需要其的個(gè)體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本發(fā)明的另一方面是治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的胃腸系統(tǒng)障礙的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的胃腸系統(tǒng)障礙的制劑，其包含施用于需要其的個(gè)體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本發(fā)明的另一方面是治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的呼吸系統(tǒng)障礙的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用式I的化合物。本發(fā)明的另一方面是用于治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的呼吸系統(tǒng)障礙的制劑，其包含施用于需要其的個(gè)體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本發(fā)明的另一方面是治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的疼痛的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用式i的化合物。本發(fā)明的另一方面是用于治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的疼痛癥狀的制劑，其包含施用于需要其的個(gè)體的式I的化合物以及與之組合的可藥用的賦形劑。本公開(kāi)物中所引用的所有公開(kāi)物均全文引入本文作為參考。除非另有說(shuō)明，否則本申請(qǐng)(包括說(shuō)明書和權(quán)利要求書)中所用的下列術(shù)語(yǔ)具有下文所給出的定義。必需注意到的是，本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文清楚顯示并非如此。"激動(dòng)劑"指的是增強(qiáng)另一種化合物或受體部位的活性的化合物。"烷基"意指僅由碳和氫原子組成的、具有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)的直鏈或支鏈的飽和的烴部分。"低級(jí)烷基"指的是具有1至6個(gè)碳原子的烷基，即d-Q烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。"亞烷基"意指1至6個(gè)碳原子的直鏈的飽和二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈的飽和二價(jià)烴基，例如，亞曱基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"烷氧基"意指其中R是本文所定義的烷基部分的式-OR的部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。"烷氧基烷基"意指其中Ra是烷基且Rb是本文所定義的亞烷基的式Ra-O-Rb-的部分。舉例性的烷氧基烷基包括例如2-曱氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、l-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基和l-(2-曱氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基羰基"意指其中R，是氧代基且R"是本文所定義的烷基的式-R，-R"的部分。"烷基磺?；?意指其中R，是-SO;r且R"是本文所定義的烷基的式-R，-R"的部分。"烷基磺?；榛?意指其中R，是烷基、R"是-S(V且R"，是本文所定義的烷基的式-R，-R"-R"，的部分。"拮抗劑，，指的是減少或防止另一種化合物或受體部位的作用的化合物。"芳基"意指由單-、二-或三環(huán)芳族環(huán)組成的單價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。芳基可任選地如本文所定義的那樣被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、莫基、氧聯(lián)二苯基(oxydiphenyl)、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基石克基(diphenylsulfidyl)、二苯基磺?；?、二苯基亞異丙基、苯并二S惡烷基、苯并吹喃基、benzodioxylyl、苯并處喃基、苯并惡漆基、苯并惡嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并艱漆基、苯并他咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。可以互換使用的"芳基烷基"和"芳烷基，，意指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是本文所定義的亞烷基，Rb是本文所定義的芳基；例如，苯基烷基如千基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。"氰基烷基，，意指其中R，是本文所定義的亞烷基和R"是氛基或腈的式-R，-R"的部分。"環(huán)烷基"意指由單-或二環(huán)的環(huán)組成的飽和的碳環(huán)部分。除非另有說(shuō)明，否則環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中各取代基獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、卣素、卣代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基等。"環(huán)烷基烷基"意指其中R，是亞烷基且R"是本文所定義的環(huán)烷基的式-R'-R"的部分。"雜烷基"意指其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已經(jīng)被獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRe和-S(0、Rd(其中n是0至2的整數(shù))的取代基替代的本文所定義的烷基，應(yīng)當(dāng)清楚的是，雜烷基的連接點(diǎn)是碳原子，其中Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Re彼此獨(dú)立地是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)m是0時(shí)，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當(dāng)m是1或2時(shí)，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。代表性的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-l-羥基曱基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-l-曱基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-曱基磺?；一?、氨基磺?；谆?、氨基磺?；一被酋；?、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺?；一趸被酋；取?雜芳基"意指具有至少一個(gè)芳族環(huán)的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其含有l(wèi)、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子，其余環(huán)原子是C，應(yīng)當(dāng)清楚的是，雜芳基的連接點(diǎn)將位于芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以任選地如本文所定義的那樣被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選被取代的咪唑基、噁唑基、異嗜、唑基、瘞唑基、異蓬唑基、、港二唑基、塞二唑基、吡噪基、噻吩基、苯并噻汾基、噻汾基、呋喃基、吡喃基、p比咬基、吡咯基、吡唑基、嘧淀基、奎啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并塞吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并^悉唑基、苯并^悉二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲咮基、異吲咮基、三唑基、三溱基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、會(huì)溱基、萘咬基、蝶咬基、^唑基、氮雜萆基、二氮雜萆基、吖咬基等，包括其部分氫化的衍生物。可以互換使用的術(shù)語(yǔ)"鹵代"、"鹵素"和"鹵基"指的是取代基氟、氯、溴或橫o"卣代烷基"意指其中一個(gè)或多個(gè)氫已經(jīng)被相同或不同的囟素代替的本文所定義的烷基。囟代烷基的實(shí)例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟代烷基(例如，-CF3)等。"面代烷氧基"意指其中R是本文所定義的卣代烷基部分的式-OR的部分。舉例性的卣代烷氧基是二氟曱氧基。"雜環(huán)氨基"意指其中至少一個(gè)環(huán)原子是N、NH或N-烷基且剩余環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。"雜環(huán)基"意指由1至3個(gè)環(huán)組成的包含1、2、3或4個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)的飽和部分。雜環(huán)基的環(huán)可以任選地如本文所定義的那樣被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌咬基、哌嗪基、高派，秦基(homopiperazinyl)、氮雜萆基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪峻啉基、咪唑烷基、吡咬基、歧溱基、嘧咬基、，懲唑烷基、異巧惡唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奩寧環(huán)基、喹啉基、異會(huì)啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噢唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidiiiyl)、二氫吹喃基、四氫吹喃基、二氫處喃基、四氫他喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。"羥基烷基"意指被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選l、2或3個(gè)羥基取代的本文所定義的烷基部分，條件是同一碳原子不攜帶一個(gè)以上的羥基。代表性的實(shí)例包括但不限于羥基曱基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、l-(羥基-甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基-丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基曱基)-3-羥基丙基。"羥基環(huán)烷基"意指其中環(huán)烷基中的1、2或3個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基取代基代替的本文所定義的環(huán)烷基部分。代表性的實(shí)例包括但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基等。"脲"或"脲基"意指其中R，、R"和R"，各自獨(dú)立地是氫或烷基的式-NR，-C(O)-NR"R"，的基團(tuán)。"氨基曱酸酯"意指其中R，和R"各自獨(dú)立地是氫或烷基的式-O-C(O)-NR，R"的基團(tuán)。"羧基"意指式-O-C(O)-OH的基團(tuán)。"磺酰氨基，，意指其中R，、R"和R"，各自獨(dú)立地是氫或烷基的式-S02-NR，R"的基團(tuán)。當(dāng)與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"、"環(huán)己基，，或"雜環(huán)基"聯(lián)用時(shí)，"任選取代的"意指任選地獨(dú)立地被一至四個(gè)、優(yōu)選一或兩個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、囟素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、卣代烷基、囟代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR，R")m-COOR(其中m是0至5的整數(shù)，R，和R"獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或者-(CR，R"VCONRaRb(其中n是0至5的整數(shù)，R，和R"獨(dú)立地是氫或烷基，Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。"離去基團(tuán)"意指具有合成有機(jī)化學(xué)中與其常規(guī)有關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、鏈烷烴-或亞芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰氧基、曱苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卣代膦酰氧基(dihalophosphinoyloxy)、任選取代的千氧基、異丙氧基、酰氧基等。"調(diào)節(jié)劑"意指與靶標(biāo)相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選(地)"意指隨后描述的事件或條件可以發(fā)生但是不必需發(fā)生，并且該描述包括其中事件或條件發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。"疾病"和"疾病狀態(tài)"意指任何疾病、病癥、癥狀、障礙或適應(yīng)征。"惰性有機(jī)溶劑"或"惰性溶劑"意指在與其有關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二曱基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的說(shuō)明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑是惰性溶劑。"可藥用的"意指可用于制備藥物組合物，一般為安全無(wú)毒的，并且在生物學(xué)或其它方面沒(méi)有不希望的性質(zhì)，包括對(duì)獸醫(yī)學(xué)和人藥學(xué)用途而言均是可接受的?；衔锏?可藥用的鹽"意指本文所定義的藥學(xué)上可接受的并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。該類鹽包括國(guó)與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或者與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘?xí)跛?hydroxynaphtoicacid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)-曱苯磺酸、三甲基乙酸等形成的鹽；或者-當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替換時(shí)所形成的鹽；或者與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿配位所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-曱基葡糖胺、三乙醇胺、M丁三醇等。可接受的無(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化釣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的可藥用的鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鉤、鋅和鎂形成的鹽。應(yīng)當(dāng)清楚的是，對(duì)可藥用的鹽的所有提及均包括本文所定義的同一酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或結(jié)晶形式(多晶型物)。"保護(hù)基團(tuán)"或"保護(hù)基"意指具有合成化學(xué)中與之常規(guī)有關(guān)的含義的選擇性阻斷多官能團(tuán)化合物中的一個(gè)反應(yīng)性位點(diǎn)從而使得可以在另一個(gè)未被保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。本發(fā)明的某些方法依賴于保護(hù)基以阻斷反應(yīng)物中存在的反應(yīng)性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語(yǔ)"氨基-保護(hù)基"和"氮保護(hù)基"在本i;中可以互換使用，指的是那些用于在合成操作中保護(hù)氮原子防止其發(fā)生不希望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。氮保護(hù)基的實(shí)例包括但不限于三氟乙?；⒁阴０被?、芐基(Bn)、芐氧羰基(芐酯基,CBZ)、對(duì)-甲氧基千氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、^k-丁氧基羰基(BOC)等。的基團(tuán)。"溶劑合物"意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子、從而形成溶劑合物的趨勢(shì)。如果溶劑是水，則所形成的溶劑合物是7K合物，如果溶劑是醇，所形成的溶劑合物是醇合物。7JC合物是通過(guò)將一分子或多分子水與一分子物質(zhì)結(jié)合在一起所形成的，其中水保持其H20的分子狀態(tài)，這類結(jié)合能形成一種或多種水合物。"個(gè)體"意指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物意指哺乳動(dòng)物類的任何成員，包括但不限于人；非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物如黑猩猩和其它猿類和猴類；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物如兔、犬和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)類等。術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"并不表示特定的年齡或性別?？膳c"尿道癥狀，，互換使用的"泌尿生殖系統(tǒng)障礙"和"尿道障礙"或"尿路病"意指生殖泌尿道的病理學(xué)改變。尿道障礙的實(shí)例包括但不限于失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、出口阻塞(outletobstruction)、尿頻、夜尿癥、尿急、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactivebladder)、盆腔超敏反應(yīng)(pelvichypersensitivity)、緊迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)(idiophaticbladderhypersensitivity)""。與"尿道癥狀"可互換使用的"與尿道有關(guān)的疾病狀態(tài)"或"尿道疾病狀態(tài)"或"尿路病"意指尿道的病理學(xué)改變或膀胱平滑肌的功能障礙或其造成儲(chǔ)尿或排尿障礙的神經(jīng)分布。尿道癥狀包括但不限于膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(也稱為逼尿肌過(guò)度活動(dòng)癥(detrusorhyperactivity)),出口阻塞、出口閉鎖不全(outletinsufficiency)和盆腔超敏反應(yīng)。"膀胱過(guò)度活動(dòng)癥"或"逼尿肌過(guò)度活動(dòng)癥"包括但不限于癥狀上表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量改變、尿失禁、排尿閾值、不穩(wěn)定膀胱收縮、括約肌痙攣狀態(tài)、逼尿肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)源性膀胱)、逼尿肌不穩(wěn)定等的改變。"出口阻塞"包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤、低流速、開(kāi)始排尿困難、尿急、恥骨上疼痛等。"出口閉鎖不全"包括但不限于尿道過(guò)度移動(dòng)(urethralhypermobility)、固有括約肌功能不足(intrinsicsphinctericdeficiency)、〉,昆合性尿失禁、壓力性尿失禁等。"盆腔超敏反應(yīng)"包括但不限于盆腔痛、間質(zhì)性(細(xì)胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥等。"胃腸系統(tǒng)障礙"非限爭(zhēng)j性地指腸、結(jié)腸和/或直腸的炎性障礙，包括腸易激惹綜合征(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎等。"呼吸系統(tǒng)障礙"非限制性地指慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。"治療有效量，，意指當(dāng)施用于個(gè)體以治療疾病狀態(tài)時(shí)足以對(duì)疾病狀態(tài)產(chǎn)生這類治療作用的化合物的量。"治療有效量，，將隨著化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療的疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相關(guān)健康狀況、施用途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷等因素而變化。當(dāng)涉及變量時(shí)術(shù)語(yǔ)"上文所定義的那些"和"本文所定義的那些"包括所述變量的寬定義以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。"治療"疾病狀態(tài)或疾病狀態(tài)的"治療"包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀在可能暴露于或易于罹患該疾病狀態(tài)但尚未感受到或顯示出該疾病狀態(tài)癥狀的個(gè)體中不發(fā)生。(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止疾病狀態(tài)或其臨床癥狀發(fā)生，或者(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)性或永久性消退。當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語(yǔ)"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"意指將兩種或更多種試劑在適宜的條件下加到一起或進(jìn)行混合，從而制備出所示的和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到的是，制備所示的和/或所需的產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是直接由最初加入的兩種試劑的組合所產(chǎn)生的，即，可能存在一種或多種由該混合物產(chǎn)生的中間體，其最終導(dǎo)致所示的和/或所需的產(chǎn)物形成。一般而言，本申請(qǐng)中所用的命名是以AUTONOMTM4.0版為基礎(chǔ)的，其是一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的BeilsteinInstitute電腦處理系統(tǒng)。本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是用ISIS2.2版來(lái)制備的。在本文的結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何開(kāi)放原子價(jià)表示存在氫原子。例如，，懲唑-5-基可以用下面的結(jié)構(gòu)4來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。本文所給出的所有專利和公開(kāi)物均全文引入本文作為參考。在本發(fā)明目前優(yōu)選的一類中，Rh是曱基，iP和RS是H，Y是價(jià)鍵。本發(fā)明特別優(yōu)選的一個(gè)亞類是其中A是噴、唑基、噻唑基或呋喃基，特別是其中R6、R"和RS各自獨(dú)立地選自曱基、丙基、叔-丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基乙硫基(methylthioethyl)、甲硫基乙基、嗎啉代-曱基、4-曱基-哌嗪-l-基曱基、三氟甲基、芐基、鹵代-千基和甲氧基苯基。本組目前優(yōu)選的實(shí)施方案是其中W是嘧咬基、氨基-嘧咬基、乙酰基、硫代乙酰基或瘞唑基的那些。本發(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中A是吡唑基、三唑基或吡咯基，特別是其中R6、！^和RS各自獨(dú)立地選自曱基、丙基、農(nóng)-丁基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲基苯基、聯(lián)苯基、異丙基、p比咬基、甲氧基苯基、曱基噻吩基、三氟曱基苯基或嗎啉代-丙基。本組目前優(yōu)選的實(shí)施方案是其中R1是嘧咬基或乙?；哪切１景l(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中A是1H-噻吩并[2，3-c吡唑基、吲味基、吲唑基、吡唑基l，5國(guó)a嘧"^、6，7-二氫-5H-吡唑并[l，5-a吡嗪畫4誦酮基、2H-酞溱-l-酮基或咪唑并[l，5-a吡咬基，特別是其中R6、議7和R8各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、環(huán)丙基、仲-丁基、正-丁基、環(huán)戊基、苯基、氟苯基、烷基苯基、芐基、卣代芐基、三氟甲基、曱氧基芐基、噻吩基曱基、三氟曱基苯基或吡啶基。本組目前優(yōu)選的實(shí)施方案是其中W是嘧咬基或乙?；哪切?。本發(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中A是苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、吡免基、嘧t基或苯基，特別是其中R6、R"和RS各自獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、苯基、甲氧基苯基、卣素、烷基苯基、噻吩基、曱基噻吩基、面代苯基、四唑基和丙基。本組目前優(yōu)選的實(shí)施方案是其中W是嘧啶基或乙?；哪切１景l(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中！^是-C(-S)ch3、吡咬基、嘧吱基、吡溱基、噻唑基、呋喃基羰基、乙?；虬被柞；渲腥绻鸕1是嘧咬-2-基，X是N，Y是價(jià)鍵，A是噍喳-5-基，則當(dāng)所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，當(dāng)2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本發(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中R^是曱基且R"是H;或者R"和R"是曱基。本發(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中rs是H。本發(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中Y是價(jià)鍵，其中如果W是嘧咬-2-基，X是N，A是喁唑-5-基，則當(dāng)所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代時(shí)，所述喁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，當(dāng)2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本發(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中Y是-(014115)11-或-0^4=015-;其中r4和r5各自獨(dú)立地是H或甲基，n是l或2。本發(fā)明目前優(yōu)選的又一個(gè)亞類是其中Y是-ch2-、-12<:112-或-CH-CH-。本發(fā)明目前優(yōu)選的另一個(gè)亞類是其中A是苯基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、嘧咬基、吡咬基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、1H-[1，2，3三唑基或4，5-二氫-lH-[l，2，4]三唑基，其中如果A是噁唑-5-基，W是嘧啶-2-基，X是N，Y是價(jià)鍵，則當(dāng)所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，當(dāng)2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代時(shí)，所述喁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本發(fā)明目前優(yōu)選的又一個(gè)亞類是其中A是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R6、R和R8各自獨(dú)立地是H、卣素、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷硫基-低級(jí)烷基、烷基磺?；?低級(jí)烷基、二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基、嗎啉基-低級(jí)烷基、4-甲基-哌，秦基-曱基、三氟甲基、吡咬基、四唑基、瘺吩基、苯基、聯(lián)苯基或千基；其中噻吩基、苯基和芐基被0-3個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、磺酰氨基、三氟曱基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代，其中如果A是噁唑-5-基，W是嘧咬-2-基、X是N，Y是價(jià)鍵，則當(dāng)所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，當(dāng)2位上的碳原子被未取代或取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。本發(fā)明目前優(yōu)選的又一個(gè)亞類是其中A(R"(R、R8是吡唑并[l，5a嘧咬基、1H-噻吩并[2，3-c吡唑基、1H-巧I唑基、2H-丐I唑基、1H-巧I咮基、苯并吹喃基、2H-鈦。秦基、咪唑并l,5-al吡啶基或4，5,6，7-四氫吡唑并[l，5-al吡嗪基，其各自被0-3個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氧代基、卣素、塞吩基-低級(jí)烷基、苯基、芐基的取代基取代；其中苯基和芐基被0-3個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、磺酰氨基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氨基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基取代。本發(fā)明目前優(yōu)選的又一個(gè)亞類是其中-A(R"(R、rS是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中R3、Rb和RS各自獨(dú)立地是氫；g素；烷基；被1至3個(gè)卣素取代的烷基；苯基；被卣素、烷基或g代烷基取代的苯基；環(huán)烷基；烷氧基；芐基；被卣素取代的節(jié)基；吡咬基；或被烷基取代的瘞吩基。本發(fā)明的化合物可以通過(guò)許多不同的合成流程來(lái)制備。例如，流程I說(shuō)明了本發(fā)明的化合物的一種一般性合成法。在流程I中，R1、f和Ar的定義如上所述。"G，，表示保護(hù)基，例如叔丁基。R1所連接的碳原子可以是外消旋的或手性的。在步驟I.a中，將取代的哌"秦與等摩爾量的被保護(hù)的a-氨基-醛縮合，例如使用過(guò)量的HB(OAc)3在非質(zhì)子溶劑如二氯乙烷中在室溫(RT)下進(jìn)行縮合，直至反應(yīng)完全。然后，用對(duì)所選擇的基團(tuán)而言適宜的手段除去保護(hù)基；例如，可以通過(guò)用三氟乙酸(TFA)水解來(lái)除去叔-丁基。在步驟I.b中，將去保護(hù)的中間體與羧酸(Ar-COOH)或等價(jià)物在堿性催化下縮合，從而形成產(chǎn)物。然后，將產(chǎn)物純化，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、制備型HPLC等來(lái)純化。流程I:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>.0OHbfcX廠NN-—1OAr例如，流程II說(shuō)明了本發(fā)明的化合物的一種一般性合成法。在流程II中，R1、^和Ar的定義如上所述。"G1，，和G"代表保護(hù)基，例如叔丁基，其中Gi不能等于G2。LG是離去基團(tuán)。W所連接的碳原子可以是外消旋的或手性的。在步驟II.a中，將被直角(orthogonally)保護(hù)的哌溱與等摩爾量的被保護(hù)的a-氨基醛縮合，例如使用過(guò)量的HB(OAc)3在非質(zhì)子溶劑如二氯乙烷中在室溫下進(jìn)行縮合，直至其反應(yīng)完全。然后，用對(duì)所選擇的基團(tuán)而言適宜的手段除去第一個(gè)保護(hù)基G2;例如，可以通過(guò)用三氟乙酸(TFA)水解來(lái)除去叔-丁基。在步驟II.b中，將被單-去保護(hù)的中間體與羧酸(Ar-COOH)或等價(jià)物在堿性催化下水解，從而形成產(chǎn)物。然后，可以將產(chǎn)物純化，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、制備性HPLC等來(lái)純化。用氫和披把碳除去剩余的保護(hù)基-節(jié)酯基。在步驟II.c中，將去保護(hù)的中間體與酰氯、磺酰氯、氨基甲酰氯、異氰酸酯、氯曱酸酯或其它衍生劑反應(yīng)，從而形成產(chǎn)物。然后，可以將產(chǎn)物純化，例如通過(guò)萃取、結(jié)晶、制備型HPLC等來(lái)純化。流程II:^~^IIH1OIUG「NN-2o、-NHG2—N^M--NH。Ar'OHll.bo、-NH在下面的實(shí)施例中給出了本發(fā)明的代表性化合物。具體的篩選方法以及集成自動(dòng)系統(tǒng)是本領(lǐng)域中已知的，將化學(xué)化合物/天然產(chǎn)物的收集廣泛合并入高通量篩選中，以便可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)大量供試化合物的拮抗劑或激動(dòng)劑活性進(jìn)行測(cè)試。這些方法包括同質(zhì)測(cè)定格式(homogeneousassay)如熒光共振能量轉(zhuǎn)移、熒光偏振、時(shí)間分辯熒光共振能量轉(zhuǎn)移、閃爍親近測(cè)定法、報(bào)道基因檢測(cè)(reportergeneassay)、熒光熄滅的酶底物、生色酶底物和電化學(xué)發(fā)光以及更常規(guī)的異質(zhì)測(cè)定格式(heterogeneousassayformat)如酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(ELISA)或放射免疫測(cè)定法。優(yōu)選同質(zhì)測(cè)定。本文還考慮了以細(xì)胞為基礎(chǔ)的測(cè)定法，例如利用報(bào)告基因的那些，以及分析拮抗劑或激動(dòng)劑對(duì)本發(fā)明的化合物對(duì)P2X3受體以及包含P2X3受體的生物學(xué)系統(tǒng)的生物學(xué)功能或活性的影響的功能測(cè)定法。本文提供了包含有效量的本發(fā)明的化合物以及與之組合物的其它組分如生理學(xué)可接受的稀釋劑、載體或賦形劑的組合物?？梢园凑沼糜谥苽渌幱媒M合物的已知方法來(lái)對(duì)所述化合物進(jìn)行配制?？梢詫⑵渥鳛槲ㄒ坏幕钚晕镔|(zhì)或者與適用于給定適應(yīng)癥的其它已知活性物質(zhì)一起與可藥用的稀釋劑(例如，鹽水、Tris-HCl、乙酸鹽和磷酸鹽緩沖的溶液)、防腐劑(例如，硫柳汞、千醇、尼泊金酯類)、乳化劑、增溶劑、助劑(adjuvant)和/或載體混合在一起。對(duì)于藥物組合物而言，適宜的制劑包括"Remington，sPharmaceuticalSciences",第16版，1980,MackPublishingCompany,Easton，PA中所述的那些。此外，還可以將該類組合物與聚乙二醇(PEG)、金屬離子復(fù)合，或者合并入聚合物類化合物如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝膠(hydrogel)、葡聚糖等中，或者合并入脂質(zhì)體、微乳、膠束、單層或多層嚢、血影(erythrocyteghost)或球芽(spheroblasts)中。該類組合物將影響物理狀態(tài)、溶解度、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率，因此按照所需應(yīng)用對(duì)其進(jìn)行選擇。本發(fā)明的組合物可以以任何適宜的方式進(jìn)行施用，例如局部施用、胃腸外施用或吸入施用。術(shù)語(yǔ)"胃腸外"包括注射，例如通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)途徑進(jìn)行注射，還包括局限性施用(localizedadministration),例如，在疾病或損傷的部位進(jìn)行局限性施用。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可意識(shí)到其它類型的局限性施用(例如，關(guān)節(jié)內(nèi)、嚢內(nèi)、腕內(nèi)、體腔內(nèi)、腦室內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、脊柱內(nèi)、韌帶內(nèi)(intraligamentus)、腦脊膜內(nèi)、目艮內(nèi)、硬膜外、經(jīng)上皮施用和/或通過(guò)這些途徑中的一種或多種在接近或毗鄰疾病或損傷部位的部位進(jìn)行施用)也適用于施用本發(fā)明的組合物。還考慮由植入物中進(jìn)行持續(xù)釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到適宜的劑型將根據(jù)諸如所治療的障礙的性質(zhì)、患者的體重、年齡和總體狀況以及施用途徑等因素而變化?？梢愿鶕?jù)動(dòng)物試驗(yàn)來(lái)確定初始劑量，按照本領(lǐng)域認(rèn)可的實(shí)踐來(lái)進(jìn)行用于人施用的劑量遞增。本發(fā)明的化合物可用于治療多種泌尿生殖系統(tǒng)疾病、病癥和障礙，包括與膀胱出口阻塞和尿失禁情況有關(guān)的尿道疾病狀態(tài)如膀胱容量降低、排尿頻繁、緊迫性尿失禁、壓力性尿失禁、膀胱高反應(yīng)性(bladderhyperreactivity)、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿癥、尿急、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、盆腔超敏反應(yīng)、尿道炎、盆腔痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎和特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)以及與膀胱過(guò)度活動(dòng)癥有關(guān)的其它癥狀。本發(fā)明的化合物還可用于治療胃腸系統(tǒng)障礙，包括炎癥性腸綜合征(inflammatorybowelsyndrome)(IBS)、炎癥性腸病(IBD)、D畫顯性IBS的腹渴降低(reduceddiarrheainD-dominantIBS)等。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療呼吸系統(tǒng)障礙，包拾隄性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣等。本發(fā)明的化合物可作為鎮(zhèn)痛劑用于治療與由多種原因造成的疼痛有關(guān)的疾病和病癥，包括但不限于炎性痛、手術(shù)痛、內(nèi)臟痛、牙痛、經(jīng)前痛、中樞性痛、由灼傷、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、局部缺血損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥疼痛、病毒、寄生蟲或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運(yùn)動(dòng)損傷)造成的疼痛和與功能性腸障礙如腸易激惹綜合征有關(guān)的疼痛。實(shí)施例給出下面的制備和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員能更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。不應(yīng)將它們視為本對(duì)發(fā)明范圍的限制，而僅僅是說(shuō)明和代表本發(fā)明。實(shí)施例1:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-[4-(6-#^吡咬-2-基)-哌溱-1-基1-1-甲基-乙基}酰胺的制備(A)向6-氯匿2-吡咬基胺(406mg，3.16mmol)和旅漆(381mg，4.42mmol)在間-二甲苯(10ml)中的溶液中加入if又-丁醇鈉(425mg，4.42mmol)和二氯化二-(三-鄰-甲苯基膦)鈀(11)(124mg，0.158mmol)。將該混合物在回流下在N2下加熱24小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并加入四氫呋喃(THF，10ml),將混合物在硅藻土墊上過(guò)濾。蒸發(fā)濾液并通過(guò)快速色鐠(CH2Cl2/MeOH/NH40H)進(jìn)行純化，得到30mg黃褐色固體形式的2-氨基-6-(哌溱-l-基)吡啶(中間體"Ia")(收率為5%%)。H-NMR(CD3OD):2.95(m，4H)，3.47(m，4H)，5.93(m，1H)，6.01(m，1H)，7.24(m，1H)。M+=179。(B)向中間體Ia(30mg，0.169mmol)在二氯乙烷(DCE,10mL)中的溶液中加入(l國(guó)甲基-2誦氧代陽(yáng)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.169mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(NaBH(OAc)3，71mg，0.339mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌60小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物在CH2Cl2和NaHC03飽和溶液之間進(jìn)行分配，將有機(jī)層分離出來(lái)并用NaHC03飽和溶液洗滌兩次，得到{2-[4-(6-氨基吡啶-2-基)-哌嗪-1-基1-1-曱基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(中間體Ib)。將該粗品混合物不進(jìn)行進(jìn)一步純化地用于去保護(hù)反應(yīng)。M+=336。(C)將得自上面部分(B)的粗品混合物溶解于CH2C12(1.5ml)中，在0X:下加入TFA(0.5ml)。將該混合物在0。C下攪拌5分鐘，然后在RT下攪拌4小時(shí)，得到去保護(hù)的產(chǎn)物一6-[4-(2-氨基丙基)-哌溱-l-基-吡咬-2-基胺(中間體Ic)。蒸發(fā)掉溶劑，將粗品混合物在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下進(jìn)行應(yīng)用。M+=236。(D)將3-氧代-己酸乙酯(29.7g，188mmol)溶解于Et2O(400ml)中。將該溶液冷卻至0。C，滴加硫酰氯(22.6ml，282mmol)。將該溶液歷經(jīng)4小時(shí)逐漸溫?zé)嶂罵T。用飽和NaHC03水溶液將該溶液中和至pH7。將有機(jī)層分離出來(lái)，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)，得到2-氯-3-氧代-己酸乙酯(中間體Id，36g，100%)。iH畫匪R(CDCl3，ppm):0.95d(3H);1.35d(3H);1.58m(2H);2.7t(2H);4.28(d(2H);4.78s(1H)。(E)將中間體Id(36g，188mmol)與4-氟苯曱酰胺(26.2g，188mmol)合并，將反應(yīng)混合物加熱至150。C達(dá)4小時(shí)。將殘余物用硅膠快速色譜進(jìn)行純化，梯度洗脫(0%至2%EtOAc的己烷溶液)，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-嗜、唑曙5-甲酸乙酯(中間體Ie，3.18g，6.1%)。力-匪R(CDC13，ppm)1.0t(3H);1.42t(3H);1.77m(2H);2.88t(2H);4.4q(2H);7.17t(2H);8.14t(2H)。(F)將中間體Ie(3.18g，11.5mmol)溶解于THF(80ml)和水(8ml)中，加入15%NaOH水溶液(15ml)。將反應(yīng)混合物加熱至70°C達(dá)3小時(shí)，然后冷卻至RT。通過(guò)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，將殘余物吸收于水(IOOml)中。加入HC1(6N)以將溶液的pH調(diào)至1。將所得的固體濾出并減壓干燥，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-鳴唑-5-甲酸(中間體If，3g，100%)。力畫匪R(CDCI3，ppm):1.05t(3H);1.70六重峰(2H);2.93t(2H);7.17t(2H);8.17t(2H)。(G)向支撐的二環(huán)己基碳二亞胺聚合物(250mg,0.338mmol)在CH2C12(3ml)中的混懸液中加入2-(4-氟苯基)-4-丙基-嗜、唑-5-曱酸(46mg，0.186mmol)、中間體"ir和羥基苯并三唑(HOBT，34mg,0.253mmol)。將該混合物在RT下攪拌2小時(shí)，然后加入粗品中間體Ic的CH2Ch溶液(2ml)和二異丙基乙基胺(0.147ml，0.845mmol)。將該混合物在RT下攪拌20小時(shí)。將樹(shù)脂濾出并用二氯曱烷洗滌。將濾液用NaHC03飽和溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。經(jīng)由制備型HPLC純化產(chǎn)物一2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-[4-(6-氨基吡咬-2-基)-派溱-1-基-1-曱基-乙基}酰胺(化合物1)。M+=467。(H)類似地，按照實(shí)施例l(B-G)中所述的操作，用l-吡咬-2-基-派，秦代替(中間體"la，，)，制得2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-吡啶畫2-基-哌噪-l誦基)-乙基-酰胺(化合物24)。實(shí)施例2:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸{2-4-(4-氨基嘧啶-2-基)-哌溱-1-基1_1_曱基-乙基}酰胺的制備(A)向2，4曙二氯嘧咬(7.5g，50mmol)在乙醇(EtOH，25ml)中的溶液中加入氫氧化銨(25ml，30%)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌18小時(shí)。將形成的白色沉淀濾出，用乙醇洗滌并真空干燥，得到2-氯-嘧啶-4-基胺(IIa)和4-氯-嘧啶-2-基胺的混合物(4.13g，收率為64。/。)。(見(jiàn)Caravatti等人，BioorgMedChemLett(1999)9:1973-78)M+=130。(B)向嘧啶類物質(zhì)的混合物(4.13g，32mmol)在無(wú)水EtOH(80ml)中的溶液中加入派噪l畫曱酸節(jié)酯(7.05g，32mmol)和NaHC03(8.07g，94mmol)。將該反應(yīng)在回流下加熱20小時(shí)。然后，將混合物冷卻，濾出未反應(yīng)的起始材料的白色沉淀。蒸發(fā)濾液，將殘余物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)層分離出來(lái)，水相用EtOAc萃取兩次。將有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該粗品混合物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化(CH2Cl2/MeOH)，得到2.4g(收率為23%)4-(4-氨基嘧咬-2-基)-哌溱-l-甲酸千酯(中間體lib)和3.4g(收率為34%)另一種區(qū)域異構(gòu)體。H-NMR(CDC13):3.55(m，4H)，3.76(m，4H)，4.56(bs，2H)，5.17(s，2H)，5.78(d，J=5.61Hz)，7.32-7.38(m,5H),7.93(d,J=5.61Hz)。(C)在RT下，向lib(2.4g，7.67mmol)在MeOH(80ml)中的溶液中加入10%披鈀碳(600mg)。將該反應(yīng)混合物在Bb(大約2atm)下攪拌60小時(shí)。在硅藻土塾上過(guò)濾催化劑，將濾餅用曱醇洗滌。蒸發(fā)濾液，得到白色固體形式的t哌溱-l-基-嘧咬4-基胺(中間體IIc)(137g，定量收率)。H-NMR(CD3OD):2.82(m，4H)，3.65(m，5H)，5.82(d，1H，J=5.85)，7.72(d，1H，J=5.85)。(D)向lie(985mg，5.5mmol)在DCE(60mL)中的溶液中加入(l-甲基-2-氧代國(guó)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(951mg，5.5mmol)和NaBH(OAc)3(2.33g，llmmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌60小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物在CH2C12和NaHC03飽和溶液之間進(jìn)行分配，將有機(jī)層分離出來(lái)，用NaHC03飽和溶液洗滌兩次。將粗品混合物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，用CH2Cl2/MeOH洗脫，得到無(wú)色油狀物形式的{2-[4-(4-氨基嘧咬-2-基)-哌嗪-l-基]-l-曱基-乙基P氨基甲酸叔丁酯(中間體IId,8洲mg，收率為48%)。H謹(jǐn)NMR(CDC13):1.27(d，3H，J=11.8Hz)，1.45(s，9H)，2.13-2.57(m，7H)，3.71(m，5H)，4.83(bm,3H)，5.74(d，1H，J=5.64),7.90(d，2H，J=5.64)。(E)按照上面實(shí)施例l(C)所述的操作將中間體IId去保護(hù)，以定量收率得到泡沫狀白色固體形式的2-[4-(2-氨基丙基)-哌嗪-l-基-嘧啶-4-基胺(中間體IIe)。M+=237。(F)如上面實(shí)施例l(G)所述的那樣將中間體lie與2-(4-氟苯基>4-丙基悉唑-5-甲酸縮合，以62%的收率得到白色固體形式的化合物2。H-NMR(CDC13):1.01(t，3H，J=7.41Hz)，1.34(d，3H，J=6.39Hz)，1.77(m，2H)，2.37-2.68(m，6H)，2.95(m，2H)，3.75(m，4H)，4.20(m，1H)，4.71(bs，2H)，5.75(d，1H，J=5.64Hz)，6.80(bd，1H,J=6.06Hz)，7.12(m，2H)，7"0(d，1H，J=5.61Hz)，8.05(m，2H)。MP=77.1-88.0oC。M+=468。實(shí)施例3:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基哌嗪-1-基)-乙基酰胺的制備(A)將艱嚷(3.44g，40mmol)加入到2-溴噻唑(1.8ml，20mmol)在乙腈(90ml)中的溶液中。將該混合物在回流下加熱20小時(shí)。將反應(yīng)在RT下冷卻并將沉淀(二取代的哌噪)濾出。蒸發(fā)濾液，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，分離出有機(jī)相，將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用HC1(1M)萃取。棄去有機(jī)相，通過(guò)加入NaHC03(固體)將水層中和至pH8，然后用EtOAc萃取。將萃取的有機(jī)物用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到無(wú)色油狀物形式的l-噢唑-2-基咪嚷(中間體IIIa，860mg,收率為25%)。H-NMR(CDC13):2.98(m，4H)，3.48(m,4H)，6.56(d，1H，J=3.63Hz)，7.20(d，1H,J-3.63Hz)。(B)如實(shí)施例2(B-C)中所述那樣進(jìn)行，但是用中間體IIIa代替中間體IIa，以92%的收率得到泡沫狀固體形式的[1-甲基-2-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-乙基l-氨基甲酸叔丁酯(中間體IIIb)。(C)按照實(shí)施例l(C)中所述的操作將中間體IIIb去保護(hù)，得到無(wú)色油狀物形式的l-曱基-2-(4-噻唑-2-基-哌溱-l-基)-乙基胺(中間體IIIc)。]VT=227。(D)按照上面實(shí)施例l(G)中所述的操作進(jìn)行，但是用中間體IIIc代替，以75%的收率得到白色固體形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-瘞唑-2-基-派，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物3)。M+=458。實(shí)施例4:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[1-曱基-2-(4-硫代乙?；哙?1-基)-乙基l酰胺的制備(A)在RT下，向1-[4-(2-氨基-丙基)-哌溱-1-基卜乙酮(149mg，0.4mmol)和三乙胺(TEA，118jal，0.8mmol)的溶液中加入Lawesson試劑(162mg，0.4mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)，得到l-[4-(2-氨基-丙基)-哌溱-l-基卜乙硫酮(ethanethione)(中間體IVa)。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物在乙醚和HCl(lN)之間進(jìn)行分配，棄去有機(jī)層，通過(guò)加入飽和K2C03溶液將水層堿化。將該水溶液用乙酸乙酯萃取四次。將有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用粗品混合物進(jìn)行接下來(lái)的偶聯(lián)反應(yīng)。M+=202。(B)按照上面實(shí)施例l(G)中所述的操作進(jìn)行，但是用中間體IVa代替Ic，得到化合物2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-疏代乙?；?旅溱-l-基)-乙基I-酰胺(化合物4)，通過(guò)制備型HPLC進(jìn)行純化，得到15mg黃色粘性油狀物形式的TFA鹽形式的化合物4。M+=433。實(shí)施例6:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸((R)-2-[4-(呋喃-2-基羰基)-哌溱-1-基-1-甲基-乙基}-酰胺的制備(A)在-60。C下，將位于10mLCH2C12中的(R)-(2-羥基-l-曱基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11.4mmol)滴加到進(jìn)行著攪拌的草酰氯(l.lmL，12.6mmol)和DMSO(1.62mL，22.8mmol)在20mLCH2C12中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，然后緩慢加入TEA(5.6m1，57.1mmol)。歷經(jīng)1小時(shí)將所得的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。將有機(jī)物用水洗滌，將水性級(jí)分用CH2Cl2反萃取。將有機(jī)物合并并用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到2.0g(99%)(l-甲基-2-氧代-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(中間體Via)('H-NMR(CDC13，ppm)1.34d(3H);1.45s(9H);3.10q(1H);9.45(1H))。(B)將1.9g(8.7mmol)哌溱-l-甲酸節(jié)酯溶解于20ml1，2-二氯乙烷中。向該溶液中加入3.4ml(34.6mmol)三乙胺，然后加入1.5g(8.7mmol)中間體Via和3.7g(17.3mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將該溶液用CH2C12(100ml)稀釋。將有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，然后用硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物用硅膠快速色鐠進(jìn)行純化，梯度洗脫(20%至30%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2.55g(78%)(R)4-P-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-哌嗪-l-曱酸千酯(中間體VIb)(M+=378)。(C)將1.51g(4.0mmol)中間體VIb溶解于50ml25%三氟乙酸的CH2Ch溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到1.6g("。/o)(R)4-P-氨基丙基)-哌溱-l-甲酸節(jié)酯三氟乙酸鹽(中間體VIc)(M+=278)。(D)將1.6g(4.0mmol)中間體VIc與997mg(4.0mmol)2曙(4-氟苯基)-4畫丙基-噴、哇-5-甲酸、805mg(4.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、540mg(4.0mmol)l-羥基苯并三唑7JC合物和336mg(16.0mmol)碳酸氫鈉合并到50ml二甲基甲酰胺中。將該反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后過(guò)濾。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物溶解于CH2Cl2(100ml)中。將有機(jī)物用2%鹽酸、然后用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，然后用無(wú)7K硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物用硅膠快速色鐠進(jìn)行純化(5%甲醇的二氯甲烷溶液)，得到843mg(41%)(R)-4-(2([2-(4-氟苯基)-4-丙基-噴、唑-5-羰基-氨基}-丙基)-哌嗪-1-甲酸千酯(中間體VId)(M+=509)。(E)將843mg(1.7mmol)中間體VId溶解于50ml乙醇中。加入3.4mg(0.17mmol)披釔碳(Degussa)。將反應(yīng)混合物在常壓氬氣下攪拌18小時(shí)。將該溶液通過(guò)CeliteTM過(guò)濾，然后減壓蒸發(fā)，得到595mg(94%)(R)-2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(l-曱基-2-哌溱-l-基-乙基)-酰胺(中間體VI-e)(M+=375)將134mg(0.28mmol)中間體VI-e溶解于10ml二氯曱烷中。向該反應(yīng)混合物中加入l.Oml二異丙基乙基胺，然后加入72mg(0.56mmol)2-呋喃甲酰氯。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物用硅膠快速色i普進(jìn)行純化，梯度洗脫(2%至5%曱醇的二氯甲烷溶液)，得到65.2mg(50%)2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(RH2-[4-(呋喃-2-羰基)-哌嗪-1-基-1-曱基-乙基}-酰胺(化合物6)(M+=469)。實(shí)施例7:2-(4畫氟苯基)漏4-丙基國(guó)噁唑畫5國(guó)曱酸[(R)-l-甲基-2-(4-嘧咬誦4-基曙哌溱-l-基)-乙基l-酰胺的制備按照實(shí)施例6A-D中所述的操作，用4-哌嗪-l-基-嘧啶代替哌嚷-l-甲酸節(jié)酯，制得2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[(R)-l-甲基-2-(4-嘧啶-4-基-派噪-l-基)-乙基-酰胺(化合物7)。M+=453。實(shí)施例8:2國(guó)(4國(guó)氟苯基)-4-丙基-噍唑-5-甲酸(R)畫l陽(yáng)曱基畫2畫(4誦吡咬誦2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺的制備按照實(shí)施例6A-D中所述的操作，用1-吡啶-2-基-哌*代替哌溱-1-曱酸節(jié)酯，制得TFA鹽形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[(R)-l-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物8)。M+=452。實(shí)施例9:2-(4-氟苯基)-4-丙基-喁唑-5-曱酸[(R)-l-曱基-2-(4-吡嘹-2-基-哌噪-l-基)-乙基l-酰胺的制備按照實(shí)施例6A-D中所述的操作，用3，4，5，6-四氫-2H-[l，2，聯(lián)吡嗪代替哌溱-l-曱酸千酯，制得TFA鹽形式的2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸[(議)-1-甲基-2-(4-吡溱-2-基-旅"秦-1-基)-乙基-酰胺(化合物9)。M+=453。實(shí)施例10:4-((R)-2-U2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-羰基-氨基卜丙基)-派溱-l-甲酰胺的制備'將中間體Vie(93.4mg，0.269mmol)溶解于0.15ml17%乙酸水溶液中。向該溶液中加入水(0.15ml)，然后加入43.6mg(0.538mmol)氰酸鉀。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑。用反相高壓液相色鐠進(jìn)行純化，制得TFA鹽形式的4-((R)-2-([2-(4-氟苯基)-4-丙基-喁唑-5-羰基-氨基卜丙基)-p底，秦-1-甲酰胺(化合物10)。M+=418。實(shí)施例11:2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸[(R)-l-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基卜酰胺的制備按照實(shí)施例6中所述的操作，但是用乙酰氯代替2-呋喃甲酰氯，制得TFA鹽形式的化合物2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸(R)-2-(4-乙?；?哌溱-l-基)-l-甲基-乙基-酰胺(化合物11)。M+=417。實(shí)施例12:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基畫哌溱畫l-基)-乙基誦酰胺的制備(A)向澄清的D,L-曱硫氨酸(IOg,67.02mmol)和NaOH(4.0g，100.53mmol)在丙酮(100ml)/H2O(100ml)中的溶液中滴加2-氟苯甲酰氯，在各加入之間進(jìn)行攪拌。當(dāng)必要時(shí)，通過(guò)加入2NNaOH來(lái)維持堿性。在完全加入后，用6NHC1將反應(yīng)混合物酸化至pH2并將其萃取到EtOAc中。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)k并濃縮，得到油狀物形式的2-(2-氟苯曱酰基氨基)-4-甲硫基-丁酸(中間體XIIa，13.6g)。(B)向中間體XIIa(13g，47.97mmol)在無(wú)水THF(150ml)中的溶液中加入草酰氯(28g，216.1mmol)，在RT下攪拌72小時(shí)。在減壓下除去溶劑和過(guò)量的草酰氯。將反應(yīng)殘余物在水浴中冷卻。小心地加入TEA(7.3g，71.96mmol),然后加入無(wú)水MeOH(200ml)。在RT下再繼續(xù)攪拌3小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑。將殘余物用快速色語(yǔ)進(jìn)行純化(二氧化硅，20%EtOAc的己烷溶液)，得到奶油色固體形式的2-(2-氟苯基)-4-(2-甲硫基-乙基)-噁唑-5-曱酸(中間體XIIb,11.59g)。(C)按照下面XIIIc-d的操作，用l-乙?；哙捍?-派-秦-l-基-嘧啶，制得l-曱基-2-(乙?；哙?l-基)乙基胺2HC1(中間體XIIc，1.52g)。M+=185。(D)向中間體XIIb(0.2g，0.71mmol)在無(wú)水THF(10mL)中的溶液中加入HBTU(0.27g，0.71mmol)、中間體XIIc(0.27g，0.71mmol)和DIEA(0.55mL，4.26mmol)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌18小時(shí)，然后濃縮。用快速色譜進(jìn)行純化，用3%甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到化合物2-(2-氟苯基)_4-(2-甲硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基哌,-l-基)-乙基-酰胺(化合物12)。M+=449。實(shí)施例13:2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-曱酸l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺的制備(A)將2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(25g，132mmol)溶解于二甲基甲酰胺(300ml)中。加入N，0-二甲基羥胺HCl(12.9g，132mmo1)，然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HC1(26.6g，139.0mmol)、HOBT(17.8g,132mmol)和NaHC03(44.4g，528mmol)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)庀聰嚢?8小時(shí)。然后，將該溶液過(guò)濾，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解于CH2Cl2中并用2。/。HCl水溶液、飽和NaHC03水溶液和水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，得到[l-(甲氧基-曱基-氨基曱?；?-乙基-氨基曱酸叔丁酯(中間體XIIIa,12.84g，42%)。M+=233。(B)將中間體XlIIa(12.84g，55.3mmol)溶解于無(wú)水THF(400ml)中。將該溶液冷卻至0。C，滴加LiAlH4(69.1ml,69.1mmol;1.0MTHF溶液)。將反應(yīng)混合物在0"C下攪拌30分鐘，然后，滴加位于水(200ml)中的KHS04(13.18g，)，將該溶液用乙醚(500ml)稀釋。將水層用乙醚萃取3次。將有機(jī)層合并并用HC1(3N)洗滌3次，用飽和碳酸氫鈉洗滌3次，用鹽水洗滌2次。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)，得到(l-曱基-2-氧代-乙基)-氨基曱酸叔丁酯(中間體XIIIb，61.36g,69%)。M+=174。(C)將2-P底喚-l-基-嘧咬(4.4g，26.6mmol)溶解于DCE(125ml)中，加入TEA(10.5ml，106mmol)。將中間體XIIIb(4.6g，26.6mmol)溶解于DCE(125ml)中，加入到反應(yīng)混合物中，然后加入NaBH(OAc)3(11.3g，53mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后將該溶液用CH2Cl2稀釋，將有機(jī)物用飽和NaHC03水溶液(250ml)洗滌。將水層用032<:12反萃取。將合并的CH2Cl2萃取物用Na2S04干燥。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物用硅膠快速色譜進(jìn)行純化(5。/oMeOH的CH2Ch溶液)，得到[l-甲基-2-(4-嘧啶-2國(guó)基-哌嚷-1-基)-乙基卜氨基甲酸叔丁酯(中間體XIIIc，8.5g)M+=322。(D)將中間體XIIIc(8.5g，26mmol)溶解于CH2C12(50mL)中。加入HC1(119ml，119mmol，1.0M的Et20溶液)。將反應(yīng)混合物攪動(dòng)18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)乙基胺2HC1(中間體XIIId，9.34g(100。/0)。M+=222。(E)按照實(shí)施例12中所述的操作，但是用2，4-二氟苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯并且使用中間體XIIId，制得化合物2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物13)。實(shí)施例14:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱基磺?；一?-噴、唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-乙?；?哌溱-l-基)-乙基j-酰胺的制備向化合物12(0.16g，0.357mmol)在MeOH/H20(6ml/2ml)中的溶液中加入臭氧，將該混合物在RT下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去大部分MeOH。將剩余的水溶液萃取到CH2C12+,用NaOH和水洗滌；用K2C03干燥，過(guò)濾并濃縮。進(jìn)行PTLC(二氧化硅，5。/。MeOH/CH2Cl2)，得到白色固體形式的2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺?；一?-喁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-旅，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物14，0.1g)。M+H=481。實(shí)施例15:2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲基磺?；一?-噁唑-5-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺的制備如上面實(shí)施例14中所述的那樣進(jìn)行，但是用化合物13代替化合物12,制得2-(2，4-二氟苯基)-4-(2-甲基磺?；一?-噁唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-旅溱-1-基)-乙基1-酰胺(化合物15)。實(shí)施例16:2-(4-氟苯基)-4-丙基-喁唑-5畫甲酸[1-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-哌啶-1-基)-乙基卜酰胺的制備(A)按照Bosch等人，Tetrahedron(1982)38:2883制備化合物l-(l-節(jié)基哌啶-4-基)丙-2-酮(中間體XVIa)。向中間體XVIa(1.3g，5.63mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入NH40Ac(5.1g，67.56mmol)，將混合物在RT下攪拌15分鐘，然后加入NaCNBH3(0,25g，3.94mmol)。繼續(xù)攪拌16h，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解于6NHCl(20ml)中并用乙醚洗滌兩次。將酸性水層用6NNaOH堿化至pH10，萃取到0112<:12中。將有機(jī)萃取物用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到油狀物形式的1-(1-節(jié)基哌啶-4-基)-2-氨基丙烷(中間體XVIb,1.27g)。(B)將XVIb(1.29g，5.75mmol)和(BOC)20(1.25g，5.75mmol)在無(wú)水THF(20ml)中的溶液在RT下攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑。將殘余物在CH2Cl2和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用快速色i普進(jìn)行純化(二氧化硅，含有NH4OH的8%的MeOH的CH2C12溶液)，得到白色固體形式的l-(l-千基哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中間體XVIc，1.64g)。(C)將XVIc(1.6g，4.82mmol)和10%Pd/C(0.4g)在EtOH(50ml)中的混合物在45psi下氫化16小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，濃縮濾液，得到油狀物形式的l-(哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中間體XVId，1.049g)。(D)向XVId(0.4g,1.65mmol)在無(wú)水EtOH(8ml)中的溶液中加入TEA(0.24g，2.39mmol)，然后加入2-氯嘧咬(0.24g，2.05mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱4小時(shí)，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解于CH2C12中，用H20洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾，濃縮。將殘余物用色語(yǔ)法進(jìn)行純化(二氧化硅，含有NH4OH的10%的MeOH的CH2Cl2溶液)，得到黃色晶體形式的1-(1-嘧啶-2-基哌啶-4-基)-2-(丁氧基羰基氨基)丙烷(中間體XVIe,0.26g)。(E)將XVIe(0.25g，0.78mmol)、TFA(0.5ml)在CH2C12(5ml)中的溶液在RT下攪拌16小時(shí)。在減壓下除去溶劑和過(guò)量的TFA。將殘余物重新溶解于CH2C12中并用乙醚洗滌。將水層用NaOH堿化至pH10并萃取到CH2Ch中。將有機(jī)溶液用K2C03干燥，過(guò)濾并濃縮，得到油狀物形式的1-(1-嘧啶_2-基哌啶_4-基)-2-氨基-丙烷(中間體XVIf，0.163g)。(F)按照實(shí)施例12(D)的操作將中間體XVIf和XIIId縮合，得到2-(4-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-曱酸l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌啶-l-基)-乙基I-酰胺(化合物16)。M+H=452。實(shí)施例17:2-(2-氟苯基)-4-苯基-噁唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-吡啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-酰胺的制備(A)如實(shí)施例l(A-C)中所述的那樣進(jìn)行,但是用2-吡咬基胺代替6-氯-2-吡啶基胺，制得化合物l-甲基-2-[(4-吡啶-2-基)哌溱-l-基-乙基胺(中間體XVIIa)。(B)將2-氟苯甲酸(6g，42.8mmol)溶解于300ml無(wú)水THF中，將所得的反應(yīng)溶液冷卻至0°C。向該溶液中加入氫化鈉(1.88g60%的油分散物，47.1mmol)。使該反應(yīng)混合物歷經(jīng)1小時(shí)溫?zé)嶂罵T。通過(guò)蒸發(fā)除去THF，然后加入位于250ml乙醇中的2-氯-3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(9.7g，42.8mmol)。將反應(yīng)溶液在回流下溫?zé)?4小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除去乙醇，將所得的產(chǎn)物溶解于水中，用曱苯萃取。將曱苯用2NNa2C03水溶液和飽和NaCl進(jìn)行洗滌。將所得的甲苯層濃縮，用色鐠進(jìn)行純化(5-8%乙酸乙酯的己烷溶液梯度)，得到2-氟-苯甲酸l-乙氧基羰基-2-氧代-2-苯基-乙基酯(中間體XVIIb,5.3g，收率為38%)(C)將中間體XVIIb(5.7g，17.4mmol)溶解于80ml乙酸中，加入10.7g乙酸銨(14mmo1)。將該反應(yīng)混合物在回流下溫?zé)?小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。用色譜法進(jìn)行純化(二氧化硅，洗脫劑為10%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到2-(2-氟苯基)-4-苯基-噁唑-5-甲酸乙酯(中間體XVIIc，2.73g，收率為27%)M+H=312(D)將中間體XVIIc(1.44g，4.6mmol)溶解于30mLTHF和2ml水中。向該反應(yīng)溶液中加入14ml2NNaOH(水溶液)，將所得的反應(yīng)混合物在回流下溫?zé)?小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體。將該固體用HC1水溶液(pH-l)洗滌，通過(guò)過(guò)濾收集，真空干燥，得到2-(2-氟苯基)-4-苯基-噴、唑-5-甲酸(中間體XVIId，1.29g，收率為98%)(E)按照實(shí)施例12(D)的操作將中間體XVIIa和XVIId縮合，得到化合物2-(2-氟苯基)-4-苯基-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物17)。實(shí)施例18:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷小基)-乙基-酰胺的制備如實(shí)施例13中所述那樣進(jìn)行，但是用2-氟苯曱酰氯代替2，4-二氟苯甲酰氯，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(2-曱硫基乙基)-噁唑-5-曱酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-派噪-l-基)-乙基l-酰胺(化合物18)。實(shí)施例19:2-(2-氟苯基)-4-(2-曱基磺?；一?-噁唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-派溱-1-基)-乙基-酰胺的制備如實(shí)施例14中所述那樣進(jìn)行，但是用化合物18代替化合物12，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(2-甲基磺?；一?-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-P底，秦-l-基)-乙基]-酰胺(化合物19)。實(shí)施例20:2，5-二苯基噁唑-4-曱酸[1-曱基-2-(4-嗜咬-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺的制備(A)向2-氨基曙乙酸乙酯(l.Og，7.16mmol)在無(wú)水CH2Cl2(5ml)中的混懸液中加入TEA(1.82g，17.96mmol)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，滴加苯甲酰氯(1.0g，7.17mmol)在CH2Cl2(2ml)中的溶液。在完全加入后，在RT下再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾，濃縮。用柱色語(yǔ)進(jìn)行處理(二氧化硅，30%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體形式的苯甲?；被宜嵋阴?中間體XXa，1.24g)。(B)向中間體XXa(0.62g，2.99mmol)在無(wú)水THF(IOml)中的溶液中加入Lawesson試劑(0.85g，2.09mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱1小時(shí)，在減壓下除去溶劑。用柱色鐠進(jìn)行處理(二氧化硅,25。/oEtOAc的己烷溶液)，得到黃色固體形式的硫代苯曱?；被宜嵋阴?中間體XXb，0.48g)。(C)在-78t:下，向中間體XXb(0.24g，1.09mmol)在CH2C12(3ml)中的溶液中加入BF3乙醚合物(0.18g,1.2mmol)。將該反應(yīng)混合物在0匸下攪拌2小時(shí)，然后用水(lml)淬熄。將有機(jī)層用飽和NaHC03溶液、H20洗滌，用Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到黃色油狀物形式的(曱硫基-苯基-亞甲基亞氨基)乙酸乙酯(中間體XXc，0.24g)。(D)向中間體XXc(0.23g,0.97mmol)在CH2C12(1.5ml)中的溶液中依次加入苯曱酰氯(0.82g，5.81mmol)和TEA(0.59g，5.81mmol)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌16小時(shí)。加入飽和NaHC03溶液(2ml)并再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層分離出來(lái)，'用H20洗滌，用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。用柱色鐠進(jìn)行純化(二氧化硅，10%EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色固體形式的2,5-二苯基噁唑-4-甲酸乙酯(中間體XXd，0.254g)。(E)向中間體XXd(0.254g，0.87mmol)在THF(6mL)中的溶液中加入NaOH(0.34g，8.66mmol)在H20(3ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在70°C下加熱3小時(shí)。在減壓下除去大部分THF,將殘余物用3NHC1酸化至pH2。收集沉淀出來(lái)的固體并干燥，得到白色固體形式的2，5-二苯基噁唑-4-甲酸(中間體XXe，0.151g)。(F)按照實(shí)施例21(F)中所述的操作，但是用中間體XXe代替XXIe,制得化合物2，5-二苯基噁唑-4-曱酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物20)。M+H=469。(G)類似地，按照實(shí)施例20(F)中所述的操作，但是用2-(2-氟苯基)-4-丙基-噁唑-5-甲酸代替XXe，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-丙基-噍哇-5-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-哌,-l-基)乙基-胺(化合物23)。實(shí)施例21:2-(2-氟苯基)-4-(4-嗎啉基甲基)-噁唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-腺溱-l-基)-乙基l-酰胺的制備(A)向均勻的L-丙氨酸(5g，56.1mmol)在丙酮(卯ml)和1NNaOH(90ml)中的溶液中滴加2-氟苯甲酰氯(8.9g，56.1mmol)。通過(guò)定期添加1NNaOH來(lái)維持反應(yīng)的堿性。在完全加入2-氟苯甲酰氯后，用INHC1將該反應(yīng)混合物酸化至pH2。將沉淀出來(lái)的油狀物萃取到EtOAc中，將其用MgS04干燥，過(guò)濾，濃縮，得到2-(2-氟苯甲酰基氨基)丙酸(中間體XXIa，3.92g)。經(jīng)靜置，由該酸性水溶液中沉淀出另外的中間體XXIa的晶體(2.3g),對(duì)其進(jìn)行收集。(B)將中間體XXIa(2.3g，10.9mmol)和草酰二氯(13.8g，108,9mmol)在無(wú)水THF(50ml)中的溶液在RT下攪拌16小時(shí)并濃縮。將殘余物吸收于曱苯中并再次濃縮。重復(fù)該過(guò)程以確保完全除去過(guò)量的草酰二氯。向冷殘余物(位于冰浴中)中加入TEA(1.66g，16.3mmol)和無(wú)水MeOH(70ml)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌過(guò)夜并濃縮。用快速色語(yǔ)進(jìn)行純化(二氧化硅，10%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體形式的2-(2-氟苯基)-4-甲基^惡喳-5-曱酸甲酯(中間體XXIb，1.34g)。(C)將中間體XXIb(489mg，2.08mmol)和偶氮二異丁腈(AIBN，68mg，0.42mmol)在CC14(25ml)中的溶液在回流下加熱，滴加N-溴琥珀酰亞胺(NBS，370mg，2.08mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱過(guò)夜并用H20洗滌。將該有機(jī)溶液用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到2-(2-氟苯基)-4-溴甲基-p惡唑-5-曱酸甲酯(中間體XXIc,705mg)和中間體XXIb比例為7:3的混合物。(D)向嗎啉(40mg，0.45mmol)在CH2C12中的溶液(在水浴中冷卻)中滴加中間體xXIc(140mg，0.45mmol)和TEA(51mg，0.49mmol)的溶液。將該反應(yīng)混合物在RT下攪摔過(guò)夜，用快速色鐠進(jìn)行處理(14%MeOH的CH2Cl2溶液)，得到淡黃色玻璃狀物質(zhì)形式的2-(2-氟苯基)-4-嗎啉代甲基-巧悉嗤-5-曱酸曱酯(中間體XXId，60mg)。(E)向NaOH(75mg，1.87mmol)在H2O(0.7ml)中的溶液中加入中間體XXId(60mg，0.19mmol)在THF(1.5ml)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在70"C下加熱3小時(shí)并濃縮。用3NHCl將該溶液調(diào)至pHl并濃縮，得到HCI鹽形式的2-(2-氟苯基)-4-嗎啉代曱基-喁唑-5-甲酸(中間體XXIe)粗品。(F)將中間體XXIe粗品和中間體XIIId(50mg，0.17mmol)、二-異丙基-乙基胺(DIEA,267mg,2.04mmol)和2-(l-H畫苯并三唑畫l畫基醫(yī))畫l，l，3，3-四曱基脲鏞六氟磷酸鹽(HBTU，64mg，0.17mmol)在無(wú)水THF(2.5ml)中的溶液在RT下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在EtOAc和H20之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用MgS04千燥，過(guò)濾并濃縮。用PTLC進(jìn)行處理(6。/。MeOH的CH2Cl2溶液)，得到白色固體形式的2-(2-氟苯基)-4-(4-嗎啉基甲基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物21，25mg)。M+H=510。(G)類似地，如上面所述的那樣進(jìn)行，但是用l-甲基P底溱代替嗎啉，制得化合物2-(2-氟苯基)-4-(1-甲基-派嗪-4-基曱基)-噁唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-派溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物22)。實(shí)施例22:2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-P底、秦-l-基)-乙基-酰胺的制備(A)向支撐的二環(huán)己基碳二亞胺聚合物(128mg，0.1mmol)在CH2C12(1.5ml)中的混懸液中加入[4-(4-氯苯基)-2-苯基-噻唑-5-基1-乙酸(0.06mmol)和羥基苯并三唑(HOBT，0.085mmo1)。將該混合物在RT下攪動(dòng)1小時(shí)。加入位于DMF溶液(O.lml)中的l-甲基-2-(4-嗜咬-2-基-哌溱-l-基)乙基胺(0.05mmol)。將該混合物在RT下攪動(dòng)18小時(shí)。將樹(shù)脂濾出并用二氯曱烷洗滌3次。通過(guò)制備型HPLC純化產(chǎn)物一2-4-(4-氯-苯基)-2-苯基-瘞唑-5-基l-N-[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗓-1-基)-乙基-乙酰胺(化合物25)。M+=533。(B)類似地，如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-(4，5-二苯基噁唑-2-基)丙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物4，5-二苯基噁唑-2-基丙酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌漆-l-基)乙基-胺或3-(4，5-二苯基一噁唑-2-基)-N-[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基-丙酰胺(根據(jù)AUTONOM)(化合物26)。M+H=497(C)類似地，如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-甲基-4-苯基S悉唑-5-基乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘞唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-4-苯基-噁唑-5-乙酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-l-基)乙基-胺或2-(5-曱基-2畫苯基-噁唑-4-基)-1\-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌漆-1-基)-乙基卜乙酰胺(根據(jù)AUTONOM)(化合物27)。M+H=421(D)類似地，如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2，4-二苯基-噻唑-5-乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2，4-二苯基-噻唑-5-乙酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嘹-l-基)乙基-胺或2-(2，4-二苯基-噻唑-5-基)-N-l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基I-乙酰胺(根據(jù)AUTONOM)(化合物28)。M+H=499(E)類似地，如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-(4-氯苯基)-4-苯基-噁唑-5-基乙酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-(4-氯苯基)-4-苯基-噁唑-5-乙酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)乙基l-胺或2-[2-(4-氯-苯基)-4-苯基-噻唑-5-基-]\-[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜乙酰胺(根據(jù)AUTONOM)(化合物29)。M+H=533(F)如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-苯基-4-三氟甲基-噻唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物30)。M+H=477(G)如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用4-甲基_2-吡啶_2-基-噻唑-5-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸并且用中間體XIIId和DIEA(0.03mL)代替l-甲基J-(l嗜啶J-基-哌溱-l-基)乙基胺，制得化合物2-(p比，定-2-基)-4-曱基-瘞喳-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺(化合物31)。M+H=424(H)如上面部分(G)中所'述的那樣進(jìn)行，但是用4-曱基-2-對(duì)-甲苯基-噻唑-5-甲酸代替4-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-(4-甲基苯基)_4-甲基-噻唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基卜酰胺(化合物32)。M+H=437(I)如上面部分(G)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-(噻吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-瘞唑-5-甲酸，制得化合物2-(蓉吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物33)。M+H-429(J)如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-甲基-1，3-二苯基-111-吡唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘞唑-5-曱酸，制得化合物5-曱基-1，3-二苯基-lH-吡唑-4-甲酸1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物35)。M+H=482實(shí)施例23:2，4-二苯基-噻唑-5-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-酰胺的制備(A)在-5匸下，向硫酰氯(0.78g，5.78mmol)在無(wú)水CH2C12(3ml)中的溶液中緩慢加入3-氧代-3-苯基丙酸(1.09g，5.67mmol)在無(wú)水CH2C12(10ml)中的溶液，將該混合物在RT下攪拌2小時(shí)，在CH2Ch和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)7K硫酸鈉干燥。在將其從干燥劑上傾瀉出來(lái)后，將有機(jī)溶液減壓濃縮，得到黃色油狀物形式的2-氯-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(中間體XXIIIa，1.255g)(97"/。)。(B)將中間體XXIIa(1.24g，5.47mmol)和硫代苯曱酰胺(0.90g，6.56mmol)在干燥EtOH(lOml)中的溶液在回流下加熱2.5小時(shí)，蒸發(fā)掉大部分EtOH。將殘余物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮。將殘余物用硅膠色鐠進(jìn)行純化(10%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體形式的2，4-二苯基-噻唑-5-曱酸乙酯(中間體XXIIb，1.16g)(68%)。M+H=310。(C)按照實(shí)施例20(E-F)中所述的操作，但是用中間體XXIIIb代替XXIe，制得化合物2,4-二笨基-噻唑-5-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基,底，秦-1-基)-乙基卜酰胺(化合物34)。實(shí)施例24:5-丙基-1-苯基-111-吡唑-4-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺的制備(A)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-苯基國(guó)5誦丙基-lH-吡唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物5-丙基-l-苯基-lH-吡唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物36)。M+H-434(B)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(3，5-二氯苯基)-5-丙基-lH-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-漆唑-5-曱酸，制得化合物5-丙基-l-(3，5-二氯苯基)-lH-吡唑-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物37)。M+H=502(C)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-氟苯基)-5-丙基-lH-吡唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-蓉喳-5-曱酸，制得化合物5-丙基-1-(4-氟苯基)-111-吡唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基I-酰胺(化合物38)。M+H=424(D)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-叔-丁基一2-(4-氟千基)-2H-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物5-叔-丁基-2-(4-氟節(jié)基)-2H-吡唑-3-曱酸l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基l-酰胺(化合物39)。M+H=480(E)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用1-苯基-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-嚷喳-5-甲酸，制得化合物l-苯基-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嘹-l-基)-乙基]-酰胺(化合物40)。M+H=502(F)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘞唑-5-曱酸，制得化合物1-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯基)-111-吡唑-3-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌療-l-基)-乙基-酰胺(化合物41)。M+H=520(G)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-氟苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1_(4-氟苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-酰胺(化合物42)。M+H=486(H)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-曱基苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物1-(4-曱基苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基]-酰胺(化合物43)。M+H=482(I)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用1-苯基-5-(2-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物1-苯基-5-(2-氯苯基)-111-吡唑-3-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基卜酰胺(化合物44)。M+H=502(J)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-氨磺酰基苯基)-5-(4-氯苯基)-111-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-(4-氨磺?；交?-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌喚-1-基)-乙基-酰胺(化合物45)。M+H=581(K)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-氯苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-(4-氯苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基國(guó)酰胺(化合物46)。M+H=502(L)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，5-二苯基-111-吡唑-4國(guó)曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘞唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-111-吡唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物47)。M+H=468(M)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二(4-氯苯基)-111-吡唑-3-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物48)。M+H=536(N)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(2-氯苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物1國(guó)(2-氯苯基)畫5畫苯基誦111-吡唑陽(yáng);3-甲酸[l國(guó)曱基畫2-(4誦嗜啶誦2-基-哌溱-l國(guó)基)畫乙基畫酰胺(化合物49)。M+H=502(O)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-氯苯基)-5-丙基-lH-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘞峻-5-曱酸，制得化合物l-(4誦氯苯基)畫5國(guó)丙基-lH-吡唑-3-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶畫2-基-哌溱-l國(guó)基)-乙基l-酰胺(化合物50)。M+H=468(P)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，3-二苯基-111-吡唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，3-二苯基-111-吡唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物51)。M+H=468(Q)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用2，5-二苯基-211-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2，5-二苯基-211-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-。底,-1-基)-乙基-酰胺(化合物52)。M+H-468(R)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，5-二苯基-lH-吡唑各甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-酰胺(化合物53)。M+H-468(S)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-曱基苯基)-5-(2-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-嚷唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-甲基苯基)-5-(2-氯苯基)-111-吡唑-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嗜咬-2-基-旅，秦-1-基)-乙基I-酰胺(化合物54)。M+H=516(T)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-lH-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-3-(聯(lián)苯-4-基)-111-吡唑-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物55)。M+H=544(U)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-苯基-5-異丙基-2H-吡唑-3-甲酸代替4-曱基-2-吡咬-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-苯基-5-異丙基-2H-吡唑-3-甲酸1-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌喚-1-基)-乙基卜酰胺(化合物56)。M+H=434(V)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(2-三氟甲基-苯基)-3-(吡啶-4-基)-111-吡唑-4-甲酸代替4-曱基畫2畫吡啶-2-基-噻唑畫5國(guó)甲酸，制得化合物l-(2-三氟甲基-苯基)-3-(吡咬-4-基)-lH-吡唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-嗛噪-1-基)-乙基卜酰胺(化合物57)。M+H=537(W)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(4-曱氧基苯基)-5-苯基-lH-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-瘞唑-5-甲酸，制得化合物1-(4-曱氧基苯基)-5-苯基-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基l-酰胺(化合物58)。M+H=498(X)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用1-苯基-3-(4-氯苯基)-111-吡唑-4-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物1-苯基-3-(4-氯苯基)-111-吡唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗓-1-基)-乙基I-酰胺(化合物59)。M+H-502(Y)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用1-苯基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-甲酸代替4-曱基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-苯基-3-(4-氟苯基)-lH-吡唑-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺(化合物60)。M+H=486(Z)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸代替4-甲基-2-吡咬-2-基-瘞唑-5-曱酸并且用1-曱基-2-(4-乙?；?哌溱-l-基)乙基胺代替中間體Vd，制得化合物1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-曱基-2-(4-乙?；?哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物61)。M+H-500(AA)類似地，如上面實(shí)施例22G中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(2-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸并且用l-甲基-2-(4-乙?；?哌，秦-l-基)乙基胺代替中間體Vd，制得化合物1-(2-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-111-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌嚷-l-基)曙乙基-酰胺(化合物62)。M+H=480(BB)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，3-二苯基-lH-吡唑-4-基丙烯酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物1，3-二苯基-lH-吡唑-4-基丙烯酸l-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物64)。M+H-524(CC)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-甲基-1,5-二苯基-lH-吡咯-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物2-甲基-1,5-二苯基-111-吡咯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物65)。M+H=481(DD)類似地，如上面部分(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-曱基-1-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-111-吡咯-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-曱基-l-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-lH-吡咯-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌-秦-1-基)-乙基-酰胺(化合物66)。M+H=527(EE)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-叔丁基-2-(2-甲基節(jié)基)-211-吡唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘞唑-5-甲酸，制得化合物5-叔丁基-2-(2-甲基節(jié)基)-211-吡唑-:3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-嗛嚷-l-基)-乙基-酰胺(化合物67)。M+H=476(FF)類似地，如上面實(shí)施例22A中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-111-處哇-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-瘞唑-5-曱酸，制得化合物l-(3-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基國(guó)哌噪-l-基)-乙基-酰胺(化合物68)。M+H=536實(shí)施例25:2-(4-氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌嗪-l-基)-乙基-酰胺的制備如上面實(shí)施例23中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-(4-氟苯基)-5-苯基-3H-咪唑-4-甲酸代替5-甲基-l，3-二苯基-lH-吡唑-4-曱酸，制得化合物2-(4-氟苯基)-5-苯基-311-咪唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌*-1-基)-乙基l-酰胺(化合物63)。實(shí)施例26:3，5-二苯基-呋喃-2-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺的制備(A)在RT下，向苯曱醛(2.6ml,25.58mmol)和苯乙酮(6ml，51.44mmol)在無(wú)水苯(3ml)中的混合物中加入三氟化硼乙醚合物(8ml，63.13mmol)。將該混合物在回流下加熱2小時(shí)，冷卻至RT，加入丙酮(5ml)，將所得的深紅色溶液傾倒到乙醚(250ml)中。形成深黃色沉淀，將其分離出來(lái)，重新溶解于丙酮(30ml)中，加入乙醚直至形成黃色固體，將其分離出來(lái)并干燥，得到2，4，6-三苯基-吡喃錯(cuò)(pyranylium)(3.87g，48%，mw=309)。向2，4，6-三苯基-吡喃錄(3.86g，12.5mmol)在丙酮(50ml)中的混懸液中加入Na2C03(1.7g,16mmol)在H20(4.6ml)中的溶液，將混合物在RT下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入碘(4.1g，16.1mmo1)，將所得的混合物在RT下攪拌過(guò)夜，然后將其傾倒到石克代石克酸鈉五水合物(40.0g，160mmol)在水(250ml)中的溶液中，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)7jC琉酸鈉千燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮。將殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化(1%EtOAc的己烷溶液)，得到黃色固體形式的(3，5-二苯基呋喃-2-基)-苯基-曱酮(中間體XXVIa，1.6g，19%)。(B)向叔丁醇鉀(5.6g，50mmol)在二惡烷(25ml)和水(0.27ml)中的混懸液中加入中間體XXVIa。將該混合物在RT下攪拌30分鐘，傾倒到冰水(2S0ml)中并攪拌1.5小時(shí)。將沉淀分離出來(lái)并重新溶解于EtOAc中，將其用水和鹽水洗滌，用無(wú)7jC硫酸鈉干燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮。將殘余物用硅膠色傳進(jìn)行純化(5%EtOAc的己烷溶液)，得到淡黃色固體形式的2，4-二苯基呋喃(中間體XXVIb，0.99g，91%)。(C)在-78。C下，向異氰酸氯磺酰酯(chlorosulfonylisocyanate)(0.45ml，5.16mmol)在乙腈(15ml)和CH2C12(15ml)中的溶液中滴加中間體XXVIb(0.748g，3.4mmol)在CH2C12(10ml)中的溶液。將該混合物在-78'C下攪拌1小時(shí)，然后用N，N-二曱基甲酰胺(DMF，1ml，14.1mmol)在CH2C12(1ml)中的溶液處理。歷經(jīng)3.5小時(shí)將所得的溶液從-78'C攪拌至-35。C,在RT下攪拌2小時(shí)，然后傾倒到水中，在EtOAc和5。/。NaHC03水溶液之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮。將殘余物用硅膠色鐠進(jìn)行純化(2%，6%EtOAc的己烷溶液)，得到黃色固體形式的3，5-二苯基呋喃-2-甲腈(中間體XXVIc，0.512g，61%)。(D)將位于MeOH(lOml)中的中間體XXVIc(0.14g，0.57mmol)和位于水(IOml)中的KOH(4.0g，71.3mmol)的混合物在回流下加熱8小時(shí)，然后冷卻至RT。在除去大部分MeOH后，將水溶液的pH調(diào)至酸性，將固體分離出來(lái)并重新溶解于EtOAc中。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，傾瀉，將有才幾溶液減壓濃縮，得到淡黃色固體形式的3，5-二苯基呋喃-2-甲酸(中間體XXVId，0.147g，98%)。MW-1=263。(E)如實(shí)施例21(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXVId代替中間體XXIe，制得化合物3，5-二苯基-呋喃-2-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基卜酰胺(化合物81)。M+H=468。(F)將2，5-二苯基呋喃-3-曱腈(0.87g，3.56mmol)在乙二醇和3MNaOH(lOml)中的混懸液在回流下加熱3天。向該反應(yīng)混合物中加入水并萃取到CH2Ch中。將有機(jī)層用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮，得到白色固體形式的2，5-二苯基呋喃-3-甲酸(中間體XXVIf，900mg)。(G)如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXVIf代替中間體XXVId，制得化合物2，5-二苯基-呋喃-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物80)。M+H=468。(H)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-甲基-2-(4-乙?；?哌嗪-l-基)乙基胺代替中間體XIIId，制得化合物3,5-二苯基-呋喃-2-甲酸[l畫甲基誦2-(4-乙?；?哌溱-l畫基)國(guó)乙基畫酰胺(化合物78)。M+H=432實(shí)施例27:l-(2，4-二氟苯基)-5-苯基-lH-l，2，3三唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺的制備(A)如實(shí)施例2^A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用1-(2，4-二氟苯基)-5_苯基-lH-[l，2,3三唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物l-(2，4-二氟苯基)-5-苯基-111-1，2，3]三唑-4-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-哌噪-l-基)-乙基卜酰胺(化合物70)。M+H=505(B)如實(shí)施例22(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用1-(3-三氟甲基苯基)-5-苯基-lH-[l，2，3三唑-4-曱酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物l-(3-三氟甲基苯基)-5-苯基-lH-[l，2，3三唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-派喚-l-基)-乙基]-酰胺(化合物71)。M+H=537(C)如實(shí)施例22(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，5-二苯基-lH-[1，2，4三唑-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-蓬唑-5-甲酸，制得化合物1，5-二苯基-lH-l，2，4三唑-3-曱酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物72)。M+H=469(D)如實(shí)施例22(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，5-二苯基-lH-[l，2，3J三唑-4-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-塞唑-5-甲酸，制得化合物1,5-二苯基-lH-[l，2，3三唑-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧^-2-基-哌-秦-l-基)-乙基卜酰胺(化合物82)。M+H=469(E)如實(shí)施例22(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-曱基-2-苯基-呋喃-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-甲基-2-苯基-呋喃-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-旅，秦-l-基)-乙基]-酰胺(化合物69)。M+H=406(F)如實(shí)施例22(G)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-甲基-5-苯基-呋喃-3-曱酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-曱基-5-苯基-呋喃畫3畫甲酸[l-甲基國(guó)2-(4-嘧啶畫2國(guó)基-哌溱畫l-基)-乙基誦酰胺(化合物73)。M+H=楊(G)如實(shí)施例22(G)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-(4-氟苯基)-呋喃-2-甲酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-甲酸，制得化合物5-(4-氟苯基)-呋喃-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌"秦-l-基)-乙基卜酰胺(化合物74)。M+H=410(H)如實(shí)施例22(G)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-曱酸代替4-甲基-2-吡啶-2-基-蓉唑-5-甲酸，制得化合物2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l畫基)-乙基卜酰胺(化合物75)。M+H=477(I)類似地，如上面部分(H)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-甲基-l-(3-嗎啉-4-基丙基)-5-苯基-lH-吡咯-3-曱酸代替2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-曱酸，制得化合物2-甲基-l-(3-嗎啉-4-基丙基)-5-苯基-lH-吡咯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物76)。M+H=532(J)類似地，如上面部分(H)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-甲基-l-(4-甲硫基苯基)-5-苯基-111-吡咯-3-甲酸代替2-(N，N-二乙基氨基甲基)-5-苯基-呋喃-3-曱酸，制得化合物2-曱基-1-(4-曱硫基苯基)-5-苯基-111-吡咯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌噪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物77)。M+H=491(K)如實(shí)施例22(A)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-甲基-5-(4-氯苯基)-呋喃-3-甲酸代替2-苯基-4-(4-氯苯基)-噻唑-5-曱酸，制得化合物2-甲基-5-(4-氯苯基)-呋喃-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基j-酰胺(化合物79)。M+H-440實(shí)施例28:3-(2-氟苯基)-1-甲基-111-噻吩并[2,3-(!吡唑-5-曱酸[1-甲基-2-(4-硫代乙?；?哌溱-l-基)-乙基l-酰胺的制備(A)在N2下，于RT下，向2-氟苯甲?；宜嵋阴?4.3ml,24mmol)在EtOH(48ml)中的溶液中加入甲基肼(1.32ml，25mmol)。將該反應(yīng)在回流下加熱18小時(shí)。然后蒸發(fā)混合物，將灰白色的固體殘余物吸收于熱EtOAc中。將混合物冷卻，通過(guò)過(guò)濾收集不溶的白色固體，用己烷洗滌，然后減壓干燥，得到5-(2-氟苯基)-2-甲基-2H-吡唑-3-醇(中間體XXVIIIa，3.54g,收率為77%)。M+=193。(B)在0。C下，在N2下，歷經(jīng)IO分鐘向DMF(2.32ml，30mmol)中滴加三氯氧化磷(6.52ml，70mmol)。將該反應(yīng)在0。C下攪拌20分鐘(三氯氧化磷趨向凝固，除去冰浴，對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行攪拌使其從不高于1(TC)。一次性加入中間體XXVIIIa并將該混合物在回流溫度下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)在RT下冷卻，傾倒到冰上，用NaOH(15。/。水溶液)淬熄。將該混合物酸化以達(dá)到pH6-7,用CH2Cl2萃取3次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將粗品混合物通過(guò)快速色譜進(jìn)行純化，得到白色固體形式的5-氯-3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-吡唑-3-曱醛(中間體XXVIIIb，1.6g，收率為67%)。M+=239(C)在RT下，向磨細(xì)的KOH(753mg，13mmol)在MeOH(4.5ml)和水(1.1ml)的混合物中的溶液中加入巰基乙酸(0.349ml，5mmol),然后加入中間體XXVIIIb(800mg，3.4mmol)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將灰白色的固體殘余物吸收于熱水中并過(guò)濾。將濾液在RT下冷卻，用HCl(6N)酸化至pH3。沉淀出白色固體，將其濾出并用水和己烷洗滌。將其在40"C下減壓干燥，得到3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-噻吩并[2,3-c吡唑-5-甲酸(中間體XXVIIIc，926mg，收率為92%)。(D)按照實(shí)施例4中所述的操作，但是用中間體XXVIIIc代替中間體If，得到黃色泡沫狀物形式的化合物3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-噻吩并[2，3-c-吡唑-5-甲酸l-甲基-2-(4-硫代乙?；?哌唪-l-基)-乙基卜酰胺(化合物85，收率為22%)。M+=460。(E)如上面部分D中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cl吡唑-5-甲酸代替中間體XXVIIIc，制得白色泡沫狀物形式的化合物3-苯基-1-曱基-lH-噻吩并[2，3-cl吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-硫代乙酰基-哌嗪-l-基)-乙基-酰胺(化合物83,收率為23%)。M+=442。(F)如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)乙基胺2HC1(中間體XlIId)代替[l-甲基-2-(4-硫代乙?；?哌溱-l-基)-乙基-胺并且用DMF作為溶劑，制得化合物3-苯基-l-甲基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基-酰胺(化合物89，收率)。M+H-462(G)如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用[1-甲基-2-(4-乙?；?哌溱-1_基)_乙基卜胺代替[l-甲基-2-(4-疏代乙?；?哌嚷-l-基)-乙基卜胺，得到化合物3-苯基-1-甲基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸[l-曱基-2-(4-乙酰基-哌，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物91)M+=426。(H)如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用[1，1-二曱基-2-(4-嘧"定-2-基_哌嚷_1_基)_乙基-胺代替[1-甲基-2-(4-硫代乙?；?哌嗪-l-基)-乙基-胺，獲得化合物3-苯基-1-甲基-111-噻吩并[2,3《1吡唑-5-甲酸[1，1-二曱基-2-(4-嘧啶-2-基-艱嚷-1-基)-乙基卜酰胺(化合物90)。M+H=476(I)如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體IIIc代替l-甲基-2-(4-硫代乙?；?哌、秦-1-基)-乙基-胺，以86%的收率獲得白色泡沫狀物形式的3-(2-氟苯基)-l-曱基畫lH漏噻吩并[2，3-c吡唑畫5-曱酸[l-甲基誦2畫(4誦噻唑-2畫基-艱，秦-l-基)-乙基]-酰胺(化合物84)。M+=467。(J)如上面部分(C)中所述的那樣進(jìn)行，但是用乙基肼代替曱基肼，荻得酸3-苯基-l-乙基-lH-噻吩并p，3-c]吡唑-5-甲酸(中間體XXVIIIj)。如部分(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXVIIIj代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸，獲得白色粉末形式的3-苯基-l-乙基-lH-噻吩并[2，3《吡唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基l-酰胺(化合物86)(收率為48%，mp64-68.5'C，M+=476)。(K)如上面部分(D)中所述的那樣進(jìn)行，但是用[1-曱基-2-(4-乙?；?哌溱-l-基)-乙基-胺代替[l-曱基-2-(4-硫代乙?；?哌溱-l-基)-乙基l-胺，獲得化合物3-(2-氟苯基)-l-甲基-lH-噻吩并[2，3《1他哇-5-曱酸[l-甲基-2-(4-乙?；?哌嚷-l-基)-乙基l-酰胺(化合物87)(收率為82%，M+=444)。(L)如上面部分(J)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-甲基苯曱?；宜嵋阴ゴ?-氟苯曱?；宜嵋椅髦?，獲得白色粉末形式的化合物3-(2-甲基苯基)-l-乙基-lH-噻吩并2，3-c吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基I-酰胺(化合物88)(收率為30%，mp89-93。C，M+=476)。(M)如上面部分(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-苯基-3-甲基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸，獲得化合物3-曱基-1-苯基-111-噻吩并[2,3《吡唑-5-甲酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-艱溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物92)。M+H=462(N)如上面部分(D)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體Vd代替[l-曱基-2-(4-硫代乙?；?哌嗪-1-基)-乙基-胺，獲得化合物3-(2-氟苯基)-l-曱基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基-酰胺0匕合物96)。實(shí)施例29:(R)-l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-硫代乙酰基,底溱-l-基)-乙基l-酰胺的制備(A)將(R)-(l-甲基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.85g，10.7mmol)和乙酰基嗛，秦(1.53g，12mmol)合并于二氯乙烷(125mL)中。加入NaBH(OAc)3(4.53g.21mmol)。將所得的反應(yīng)溶液在RT下攪拌20小時(shí)。加入等體積的飽和NaHC03。將7JC相用CH2C12萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物用飽和NaCl洗滌，用Na2S04干燥并在真空下濃縮。用硅膠色i普進(jìn)行純化(5%甲醇的CH2Cl2溶液)，得到(R)-[2-(4-乙酰基哌嗪-l-基)-l-甲基-乙基-氨基曱酸叔丁酯(中間體XXIXa，2.6g)(B)將中間體XXIXa(2.6g)溶解于80mlCH2C12中。加入TFA(10mL)。將該反應(yīng)溶液在RT下攪拌2小時(shí)，得到(R)-l-[4-(2-氨基丙基)-哌噪-l-基-乙酮(中間體XXIXb，收率為100%)(C)向l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并2，3-cl吡唑-5-甲酸(1g，4mmol)在無(wú)水THF(60mL)中的溶液中加入HBTU(1.5g，4mmol)、位于THF(8mL)中的中間體XXIXd(4mmol)和DIEA(4mL)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌18小時(shí)，然后濃縮。用快速色i普進(jìn)行純化，用5%甲醇的CH2Cl2溶液洗脫，得到(R)-l-甲基-3畫笨基誦lH國(guó)噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸2-(4-乙酰基-哌噪-l醫(yī)基)-l-甲基-乙基p酰胺(化合物93，1.13g)。將化合物93轉(zhuǎn)化成草酸鹽(oxylatesalt)(1.37g)。M+=426，力nmr5D(MeOH，1.0)=-95.2，mp133.9-139.9。C(D)如上面部分(A-C)中所述的那樣進(jìn)行，但是用(S)-(l-甲基-:2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-(l-曱基-2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，獲得化合物(S)-l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸[2-(4-乙?；?哌漆-l-基)-l-曱基-乙基卜酰胺(化合物94,0.7g)。將化合物94轉(zhuǎn)化成草酸鹽(oxylatesalt)(0.6g)。M+=426，1Hnmr:5D(MeOH，1.0)=+94.5，mp133.5-"o.ix:。(E)如上面部分C中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-曱基-3-(2-氟苯基)-lH-漆吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸代替1-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c!吡唑-5-甲酸，制得化合物(R)-l-甲基-3-(2-氟苯基)-111-噻吩并2，3《1吡唑-5-甲酸2-(4-乙?；?旅，秦-l-基)-l-甲基-乙基I-酰胺(化合物95)。M+H=444實(shí)施例30:1-曱基-3-苯基-111-吲唑-5-甲酸[1-甲基-2-(4-乙酰基-派嚷-1-基)-乙基l-酰胺的制備(A)在-78X:下，在N2下，向苯基氯化鎂溶液(5.5ml，11mmol,2M的THF溶液)中加入5-溴-2-氟苯甲醛(2.03g，10mmol)。使該反應(yīng)溫?zé)嶂罵T并在RT下攪拌18小時(shí)。將該乳狀混懸液傾倒到飽和NH4C1溶液中并用EtOAc萃取3次。將有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該粗品混合物通過(guò)快速色語(yǔ)進(jìn)行純化，得到無(wú)色油狀物形式的(5-溴-2-氟苯基)-苯基-甲醇(中間體XXXa,2.235g，收率為80%),M+=281。(B)在RT下，在N2下，向氯鉻酸吡咬錯(cuò)(166mg，0.769mmol)在CH2C12(36ml)中的混懸液中加入中間體XXXa(180mg，0.641mmol)在CH2C12(4ml)中的溶液。將該反應(yīng)在RT下攪拌4小時(shí)，然后加入Et20(25ml)并在Fluorisyl塞上對(duì)該混合物進(jìn)行過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，將殘余物粗品用快速色鐠進(jìn)行純化，得到無(wú)色油狀物形式的(5-溴-2-氟苯基)-苯基-甲酮(中間體XXXb，150mg，收率為83%)。M+=279。(C)將中間體XXXb(150mg，0.538mmol)在甲基肼(1.5ml)中的溶液在回流下加熱3小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻并傾倒到冰水中。不適于對(duì)沉淀進(jìn)行過(guò)濾，因此將該混合物用EtOAc萃取3次。將有機(jī)層合并，干燥并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用快速色譜進(jìn)行純化，得到白色固體形式的5-溴-l-甲基-3-苯基-lH-p引唑(中間體XXXc，125mg，收率為81%)。M+=287。(D)在-78。C下，在N2下，向中間體XXXc(123mg，0.429mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入丁基-鋰(Bu-Li，321|ul，1.6M的己烷溶液)。將該橙色溶液在-78X:下在氮?dú)庀聰嚢?0分鐘，然后向該溶液中用干燥C02鼓泡20分鐘直至其褪色。使反應(yīng)升至RT,蒸發(fā)掉溶劑，向殘余物中加入水。向該混合物中加入HC1(1M)直至pH達(dá)到2-3。形成白色沉淀。將固體濾出并干燥，得到l-曱基-3-苯基-lH-吲唑-5-甲酸(中間體XXXd，72mg，收率為67%)。M十-253。(E)按照實(shí)施例24(Z)中所述的操作，但是用中間體XXXc代替1，5-二(4-氯苯基)-lH-吡唑-3-曱酸，制得白色泡沫狀物形式的化合物l-曱基-3-苯基-lH-丐l唑-5-甲酸[l-甲基-2-(4-乙?；?哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物97，收率為65%，mp=98.8-100.5"C，M+=420)。(F)向XXXb(976mg，3.5mmol)在EtOH(4ml)中的溶液中加入7JC合肼(204pi,4.2mmol)。將該反應(yīng)在回流下加熱2小時(shí)，在RT下攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，將殘余物在水和EtOAc之間進(jìn)行分配，將有機(jī)層分離出來(lái)，用EtOAc萃取水層兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜進(jìn)行純化，得到白色固體形式的5-溴-3-苯基-lH-吲唑(中間體XXXf，320mg，收率為33%)。M+=273。(G)在RT下，在N2下，向中間體XXXf(136mg,0.5mmol)在EtOAc(3ml)中的溶液中加入三曱基氧錯(cuò)四氟硼酸鹽(96mg，0.65mmol)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時(shí)，然后將乳狀混懸液在NaHC03飽和溶液和EtOAc之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層分離出來(lái)，將水性級(jí)分用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物粗品用快速色語(yǔ)進(jìn)行純化，得到白色固體形式的5-溴-3-苯基-2-甲基-lH-吲唑(中間體XXXg，120mg，收率為84%)。M+=287。(H)在-78。C下，在N2下，向中間體XXXg(120mg,0.418mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入Bu-Li(3141.6M的己烷溶液)。將該反應(yīng)混合物在-78"C下攪拌5分鐘，然后向反應(yīng)混合物中用干燥C02鼓泡15分鐘直至發(fā)生褪色。將該反應(yīng)溫?zé)嶂罵T并蒸發(fā)掉溶劑。將羧酸鋰(中間體XXXh)粗品用于下面的部分(I)中。M+=253。(I)按照上面部分(E)中所述的操作，但是用中間體XXXh代替中間體XXXc，制得化合物2-甲^'-3-苯基-lH-丐l唑-5-曱酸[l-甲基-2-(4-乙?；?哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物98)。將產(chǎn)物用制備型HPLC進(jìn)行純化，以7%的收率得到其三氟乙酸鹽。M+=420實(shí)施例31:3-苯基-lH-吲哚-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌噪-l-基)-乙基-酰胺的制備(A)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-苯基-lH-吲哚-2-曱酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，獲得化合物3-苯基-111-丐|味-2-曱酸[1-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基1-酰胺(化合物99)。M+H=441(B)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5，7-二苯基-吡唑并[l，5-al嘧啶-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，獲得化合物5，7-二苯基-吡唑并1，5-3嘧啶-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌溱-l-基)-乙基卜酰胺(化合物100)。M+H=519(C)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-節(jié)基-lH-吲咮-3-甲酸代替1-曱基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，獲得化合物1-節(jié)基-lH-P引味-3-甲酸l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物101)。M+H-455(D)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-曱氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-甲酸，獲得化合物5-甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌*-1-基)-乙基卜酰胺(化合物102)。M+H=410(E)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-苯基-7-三氟甲基國(guó)吡唑并[1，5-a嘧啶國(guó)3-曱酸代替1-甲基-3-苯基-lH畫瘞吩并[2，3-cI吡唑-5-甲酸，獲得化合物5-苯基-7-三氟曱基-吡唑并1，5-3嘧咬-3-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-旅嚷-1-基)-乙基]-酰胺(化合物103)。M+H=511(F)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-(4-曱氧基節(jié)基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫吡唑并l，5-al吡嚷-2-曱酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-曱酸，獲得化合物5-(4-甲氧基節(jié)基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫吡唑并[l，5-aj吡嗪-2-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物105)。M+H=505(G)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-(噻吩-2-基甲基)_4-氧代-4，5，6，7-四氫吡唑并1，5-31吡溱-2-甲酸代替1-甲基-3-苯基-lH-噻吩并2,3-c吡唑-5-甲酸，獲得化合物5-(噢吩-2-基甲基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫吡唑并[l，5-al吡溱-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物106)。M+H=481(H)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氫-酞溱-l-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cI吡唑-5-曱酸，獲得化合物4-氧代-3-(3-三氟甲基苯基)-3，4-二氫-酞,-l-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基-酰胺(化合物107)。M+H=538(I)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-曱基-2，3-苯并呋喃-2-曱酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cI吡唑-5-曱酸，獲得化合物3-甲基-2，3-苯并呋喃-2-甲酸l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物108)。M+H=380(J)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2,3-苯并呋喃-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并2，3-cl吡唑-5-甲酸，獲得化合物2，3-苯并呋喃-2-曱酸[1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-哌喚-1-基)-乙基l-酰胺(化合物109)。M+H=366(K)如上面實(shí)施例28(F)'中所述的那樣進(jìn)行，但是用4，6-二苯基嘧啶-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-cp比唑-5-曱酸，獲得化合物4，6-二苯基嘧啶-2-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基卜酰胺(化合物104)。M+H=480(L)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5，7-二曱基-吡唑并[l，5-a嘧啶-3-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2,3-c吡唑-5-曱酸，獲得化合物5，7-二甲基-吡唑并[1，5-3嘧啶-3-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-旅溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物110)。M+H=395(M)如上面實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-(2-氯爺基)-4-氧代-4,5，6，7-四氫吡唑并l，5-al吡溱-2-甲酸代替l-甲基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c吡唑-5-甲酸，獲得^合物5-(2-氯爺基)-4-氧代-4，5，6，7-四氫吡唑并[1，5-al吡嚷-2-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基l-酰胺(化合物119)。M+H=509實(shí)施例32:2畫(2誦氟苯基)誦吡啶-4畫甲酸[l誦甲基-2-(4-嘧咬誦2國(guó)基國(guó)哌溱-l畫基)國(guó)乙基I-酰胺的制備(A)在劇烈攪拌下，在加t:至30。C之間，向48%的HBr溶液(50ml)中分批加入2-氨基甲基吡啶(10.0g，92.5mmo1)。在加入后，將該混合物冷卻至-20"C，在將溫度維持在-20〔的情況下滴加冷Br2(13ml,254mmol)。將所得的糊狀物在-20'C下手動(dòng)攪拌70分鐘，然后在-20匸下滴加亞硝酸鈉(17g，246mmol)在水(30ml)中的溶液。將該混合物歷經(jīng)2小時(shí)溫?zé)嶂?5。C，然后冷卻回-20。C,用冷NaOH(67g,位于120ml水中)處理，同時(shí)在加入期間保持其溫度低于-10'C,使混合物溫?zé)嶂罵T過(guò)夜。然后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮。將殘余物用硅膠色鐠進(jìn)行純化(20%,40%EtOAc的己烷溶液)，得到黃色油狀物形式的2-溴-4-曱基吡啶(中間體XXXIIa,12.65g，79%)。MW+1=172。(B)向中間體XXXIIa(1g)和2-氟苯基硼酸(1.5g)在二甘醇二曱醚/EtOH(21ml，20:l)中的溶液中加入Na2CO3溶液(飽和的，3ml)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.2g)。將混合物在88。C下加熱4小時(shí)，冷卻至RT并純化，得到2-(2-氟苯基)-4_曱基吡啶(中間體XXXIIb，0.97g)。(C)分兩份向中間體XXXIIb(0.44g，2.35mmol)在7jC(25ml)中的混懸液中加入KMn04(0.82g，5.18mmol)，將該混合物在回流下加熱20h,冷卻至RT。將所得的固體用硅藻土過(guò)濾，用水和EtOAc洗滌并對(duì)兩相進(jìn)行分離。將水溶液的pH調(diào)至3，分離出形成的白色沉淀濾出并將其千燥，得到2-(2國(guó)氟苯基)-吡啶-4畫曱酸(中間體XXXIIc，0.17g，33%)。MW+1:218，MW畫1:216。(D)如實(shí)施例21(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXXIIc代替中間體XXIe，獲得化合物2-(2-氟苯基)-吡啶-4-曱酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-l-基)-乙基-酰胺(化合物118)。(E)如實(shí)施例28(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸代替l-曱基-3-苯基-lH-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-曱酸，獲得化合物2，6-二苯基-吡咬_4-甲酸[l-曱基-2-(4-嗜啶-2-基-咪，秦-1-基)-乙基l-酰胺(化合物111)。M+H-479(F)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用[1-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-胺代替中間體XIIId,獲得化合物2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸[1-曱基-2-(4-乙?；?，噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物117)。M+H=443(G)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，獲得化合物2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物112)。M+H=467(H)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-氯-6-(2-甲氧基苯基)-吡啶-4-曱酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，獲得化合物2-氯-6-(2-甲氧基苯基)-吡啶-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-酰胺(化合物113)。M+H=467(I)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-氯-6-(2-曱基苯基)-吡咬-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，獲得化合物2-氯-6-(2-甲基苯基)-吡啶-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嚷-1-基)-乙基卜酰胺(化合物114)。M+H-451(J)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-氯-6-(噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸代替中間體2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，獲得化合物2-氯-6-(蓉吩-2-基)-吡啶-4-甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-1-基)-乙基]-酰胺(化合物115)。M+H-443(K)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用2-氯-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，獲得化合物2-氯-6-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-4-甲酸[l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物116)。M+H=457(L)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用5-(噢吩-2-基)-煙酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，獲得化合物5-(瘞吩-2-基)-煙酸1-甲基-2-(4-嘧咬-2-基-派噪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物121)。M+H=409(M)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用1，3-二苯基-嗜啶-4-曱酸代替2,6-二苯基-吡咬-4-甲酸，獲得化合物1，3-二苯基-嘧咬-4-甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌，秦-1-基)-乙基]-酰胺(化合物120)。M+H=480(N)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-環(huán)丙基-咪唑并[l，5-a吡咬-l-甲酸代替2,6-二苯基-吡啶-4-甲酸，獲得化合物3-環(huán)丙基-咪唑并l，5-a吡啶-l-甲酸l-甲基-2-(4-嗜啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物122)。M+H=406(O)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-乙基-咪唑并1，5-a吡啶-l-曱酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，獲得化合物3-乙基-咪唑并[l，5-a吡啶-l-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物123)。M+H=394(P)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-(2-甲基丙基)-咪唑并l，5-a吡啶-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡啶-4-曱酸，獲得化合物3-(2-甲基丙基)-咪唑并[1，5-al吡啶-l-曱酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌,-1-基)-乙基I-酰胺(化合物124)。M+H=422(Q)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-環(huán)戊基-咪唑并l，5-a吡咬-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-曱酸，獲得化合物3-環(huán)戊基-咪唑并[l，S-aI吡啶-l-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺(化合物125)。M+H-434(R)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-(吡啶-2-基)-咪唑并[l，5-a吡啶-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，獲得化合物3-(吡啶-2-基)-咪唑并[l，5-a吡啶-l-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基-酰胺(化合物126)。M+H=443(S)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-苯基-咪唑并[1，5-a吡淀-l-甲酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，獲得化合物3-苯基-咪唑并l，5-a吡啶-l-甲酸[l-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-l-基)-乙基l-酰胺(化合物127)。M+H=442(T)類似地，如上面部分(E)中所述的那樣進(jìn)行，但是用l-丁基-S-氟-lH-吲咮-3-曱酸代替2，6-二苯基-吡咬-4-甲酸，獲得化合物l-丁基-5-氟-lH-吲味-3-曱酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基)-乙基I-酰胺(化合物128)。M+H=439實(shí)施例33:3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基I-酰胺的制備(A)向3，5-二溴苯甲酸甲酯(3.00g，10.2mmol)和4-氟苯基硼酸(1.43g，10.2mmol)在2-甲氧基乙基醚(60ml)和乙醇(3ml)中的溶液中加入Na2C03(飽和的，9ml)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.2g)。將該混合物在88。C下加熱1.5小時(shí)，然后冷卻至RT,在己烷和水之間進(jìn)行分配，將有機(jī)相用鹽水洗滌，用無(wú)7jC硫酸鈉干燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮。將殘余物用硅膠色鐠進(jìn)行純化(1%EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體形式的3-溴-5-(4-氟苯基)苯甲酸曱酉旨(中間體XXXIVa，0.725g，23%)和白色固體形式的3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸曱酯(中間體XXXIVb,0.128g,4%)。(B)將中間體XXXIVb(0.31g，0.956mmol)在THF(5ml)和NaOH(0.3g，位于5ml水中)中的溶液在70。C下加熱3小時(shí)。在蒸發(fā)掉大部分THF后，將該水溶液調(diào)至pH〈1，收集所形成的白色固體，用另外的水洗滌，溶解在EtOAc中，用無(wú)7JO克酸鈉干燥，傾瀉，減壓濃縮，得到白色固體形式的3，5-二(4-氟苯基)苯曱酸(中間體XXXIVc，0.3g，100%)。MW-1=309。(C)如實(shí)施例21(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXXIVc代替中間體XXIe，獲得化合物3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌喚-l-基)-乙基]-酰胺(化合物133)。(D)類似地，如(32F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXXIVa代替2，6-二苯基-吡啶-4-甲酸，獲得化合物3-溴-5-(4-氟苯基)苯曱酸[l-曱基-2-(4-嘧咬-2-基-旅，秦-1-基)-乙基-酰胺(化合物132)。M+H=462，464(E)向中間體XXXIVa(0.2g，0.65mmol)在無(wú)水DMF(IOml)中的溶液中加入烯丙基三丁基錫(0.25ml，0.81mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.2g)。將該混合物在80'C下加熱24小時(shí)。然后，將混合物用硅藻土過(guò)濾并用50%EtOAc的己烷溶液洗滌，將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，用無(wú)水石危酸鈉干燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮。將殘余物用硅膠色謙進(jìn)行純化(2。/。EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體形式的5-烯丙基-4，-氟-聯(lián)苯-3-甲酸甲酯(中間體XXXIVe，0.138g，78%)。(F)將中間體XXXIVe(0.138g，0.51mmol)和10%Pd/C(0.1g)在EtOH(10ml)中的混合物在RT下在H2(氣嚢)下攪拌4小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，用另外的EtOH洗滌，將合并的溶劑減壓濃縮。將殘余物用硅膠色傳進(jìn)行純化(2f。EtOAc的己烷溶液)，得到澄清的油狀物形式的5-丙基-4，-氟-聯(lián)苯-3-甲酸曱酉旨(中間體XXXIVf，0.124g，89%)。(G)將中間體XXXIVf(0.12g，0.44mmol)在THF(5ml)和NaOH(0.12g，位于3ml水中)中的溶液在70'C下加熱24小時(shí)。在蒸發(fā)掉大部分THF后，將水溶液調(diào)至pIKl。收集所形成的白色沉淀，用另外的水洗滌，然后將其溶解于EtOAc中，用無(wú)水硫酸鈉千燥，傾瀉，將有機(jī)溶液減壓濃縮，得到白色固體形式的5-丙基-4，-氟-聯(lián)苯-3-甲酸(中間體XXXIVg，0.116g，100%)。MW-1=258。(H)如上面部分(D)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXXIVg代替中間體XXXIVa，獲得化合物5-丙基-4，-氟-聯(lián)苯-3-甲酸[1-甲基-2-(4-乙?；?哌漆-l-基)-乙基]-酰胺(化合物131)。MW+1=426。(I)如上面部分(C)中所述的那樣進(jìn)行，但是用[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌溱-l-基)-乙基-胺代替[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基)-乙基-胺，獲得化合物3，5-二(4-氟苯基)苯甲酸[l-甲基-2-(4-乙?；?底，秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物130)。M+H=478(J)向3-溴-5-硝基苯甲酸(1g，4.06mmol)和2-氟苯基硼酸(569mg，4.06mmol)在二甲氧基乙烷(20ml)和EtOH(lml)中的溶液中加入Na2C03(7ml飽和溶液)和鈀四(三苯基膦)(94mg，0.08mmol)。將該混合物在回流下加熱4小時(shí)，然后在RT下攪拌16小時(shí)。將形成的灰色沉淀濾出并用CH2C12洗滌。蒸發(fā)濾液，得到白色'閨體形式的3-硝基-5-(2-氟苯基)苯曱酸(中間體XXXIVj，880mg，收率為83%)。M+=262。(K)向中間體XXXIVj(104mg，0.4mmol)在EtOH(5ml)中的溶液中加入肼(26mg，0.8mmol)和催化量的披4e^(10。/。)。將該反應(yīng)混合物在RT下攪拌18小時(shí)，在回流下攪拌18小時(shí)。在硅藻土墊上將催化劑濾出并用溫EtOH洗滌。蒸發(fā)濾液，以定量收率得到白色固體形式的產(chǎn)物3-氨基-5-(2-氟苯基)苯甲酸(中間體XXXIVk)。M+-232。(L)將中間體XXXIVk(92.4mg，0.4mmol)、原甲酸三乙酯(116pl，0.7mmol)和AcOH(370jul)的混合物在RT下攪拌18小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)，向殘余物中加入乙酸(0.5ml)和NaN3(104mg，1.6mmol)。將該反應(yīng)混合物在70。C下加熱5小時(shí)，在RT下攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)中加入水，沉淀出白色固體形式的產(chǎn)物，用'水對(duì)其進(jìn)行洗滌，得到2，-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸(中間體XXXIVl，52mg，收率為48%)。M+=285。(M)如上面部分(I)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXXIV1代替中間體XXXIVc，獲得黃色泡沫狀物形式的化合物2，-氟-5-四唑-1-基-聯(lián)苯-3-甲酸[l-甲基-2-(4-乙酰基-哌。秦-l-基)-乙基-酰胺(化合物129)(收率為11%M+=451)。(N)如實(shí)施例21(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXXIVg代替中間體XXIe,獲得化合物5-丙基-4，-氟-聯(lián)苯-3-甲酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-p底，秦-l-基)-乙基I-酰胺(化合物134)。(O)如實(shí)施例21(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用中間體XXXIVa代替中間體XXIe，獲得化合物3-溴-5-(4-氟苯基)苯曱酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-l-基)-乙基l-酰胺(化合物135)。(P)如實(shí)施例21(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3,5-二溴苯甲酸代替中間體XXIe，獲得化合物3，5-二溴苯曱酸[1-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌噪-1-基)-乙基-酰胺(化合物136)。(Q)如實(shí)施例21(F)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-(4-氟苯基)-苯甲酸代替中間體XXIe，荻得化合物3-(4-氟苯基)-苯甲酸[1-甲基-2-(4-嘧啶-2-基-派，秦-l-基)-乙基卜酰胺(化合物137)。(R)如上面(H)中所述的那樣進(jìn)行，但是用3-(4-氟苯基)-苯曱酸代替中間體XXXIVg，獲得化合物3-(4-氟苯基)-苯甲酸[l-曱基-2-(4-嘧啶-2-基-哌,-l-基)-乙基-酰胺(化合物138)。M+H=384實(shí)施例34:制劑如下表所示配制用于通過(guò)各種途徑遞送的藥物制劑。表中所用的"活性成分"或"活性化合物"意指一種或多種式I的化合物。用于口服施用的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>將各成分混合并分配到膠嚢中，每粒膠嚢含有約100mg;—粒膠嚢將大約是一個(gè)總?cè)談┝俊Ｓ糜诳诜┯玫慕M合物<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>將各成分合并并用溶劑如甲醇制粒。然后將該制劑干燥并用適宜的壓片機(jī)將其成型為片劑(含有約20mg活性化合物)。<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在攪拌下加入足夠量的氯化鈉以使該溶液等張。用剩余量的注射用水補(bǔ)足重量，用0.2微米的膜濾器過(guò)濾，在無(wú)菌條件下包裝。栓劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>將各成分在蒸汽浴上一起熔化和混合，然后傾倒到含2.5g總重的模具中。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>將除水外的所有成分合并并在攪拌下加熱至約6ox:。然后在劇烈攪拌下加入約60。C的足夠量的水以將所述成分乳化，然后加入適量水至約100g。鼻噴霧制劑制備數(shù)種含有約0.025-0.5%活性化合物的水性混懸液作為鼻噴霧制劑。所述制劑任選地含有非活性成分例如微晶纖維素、羧曱基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸來(lái)調(diào)節(jié)pH。該鼻噴霧制劑可以通過(guò)通常每噴遞送約50-100iuL制劑的鼻噴霧計(jì)量泵來(lái)進(jìn)行遞送。通常的給藥方案為每4-12小時(shí)2-4次噴射。實(shí)施例35:P2X3FLIPR(熒光成像讀板儀)測(cè)定法在燒瓶中將CHO-K1細(xì)胞用克隆的大鼠P2X3受體亞基轉(zhuǎn)染并使其傳代。在進(jìn)行FLIPR實(shí)驗(yàn)前18-24小時(shí)，將這些細(xì)胞從燒瓶中釋放出來(lái)，離心，以2.5xl()S個(gè)細(xì)胞/ml重新混懸于營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中。將這些細(xì)胞以50,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度等分到黑色壁的96孔板中，在5%C02中在37。C下溫育過(guò)夜。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將細(xì)胞在FLIPR緩沖液(無(wú)鈣和鎂的Hank平衡鹽溶液，10mMHEPES，2mMCaCl2，2.5mM丙磺舒；FB)中進(jìn)行洗滌。每個(gè)孔接受100|JFB和100)Lil熒光染料Fluo-3AM(2|iM的終濃度)。在37°C下染料荷載溫育1小時(shí)后，將細(xì)胞用FB洗滌4次，使各孔中最后剩下75nl/孔的FB。向各孔中加入供試化合物(以10mM的濃度溶解于DMSO中并用FB進(jìn)行系列稀釋)或基質(zhì)(25pi4X溶液)并使其在RT下平衡20分鐘。然后，將板放在FLIPR中，在以100nl/孔加入激動(dòng)劑或基質(zhì)前獲取基線焚光測(cè)量(激發(fā)波長(zhǎng)為488nm，發(fā)射波長(zhǎng)為510-570nm)達(dá)10秒。激動(dòng)劑是產(chǎn)生1(P2X》或5|nM(P2X2/3)的終濃度的a,P-meATP的2X溶液。在加入激動(dòng)劑后，以1秒的時(shí)間間隔再測(cè)量熒光2分鐘。最后，向FLIPR試驗(yàn)板的各孔中加入伊屋諾霉素(5jaM，終濃度)以確定細(xì)胞活力和與染料結(jié)合的胞質(zhì)鉤的最大焚光。測(cè)量作為對(duì)加入a，P-meATP的響應(yīng)的熒光峰值(在不存在和存在供試化合物的情況下)并用非線性回歸來(lái)產(chǎn)生抑制曲線。用PPADS(—種標(biāo)準(zhǔn)P2X拮抗劑)作為陽(yáng)性對(duì)照。使用上面的操作，本發(fā)明的化合物對(duì)P2X3受體表現(xiàn)出活性。實(shí)施例36:哞喘和肺功能的體內(nèi)測(cè)定法用標(biāo)準(zhǔn)免疫方案對(duì)BALb/cJ小鼠進(jìn)行免疫。簡(jiǎn)言之，在第0天和第14天，用位于硫酸鋁鉀(alum)中的卵清蛋白(OVA;10ng)腹腔內(nèi)注射來(lái)對(duì)小鼠(N-8/組)進(jìn)行免疫。然后，在第21天和第22天，用氣霧化的OVA(5%)對(duì)小鼠進(jìn)行激發(fā)。均從第20天開(kāi)始，動(dòng)物接受基質(zhì)(p.o.)或本發(fā)明的化合物(IOOmg/kgp.o.)。在第23天時(shí)，利用用于測(cè)量作為對(duì)醋甲膽堿氣霧劑激發(fā)響應(yīng)的PenH的Buxco系統(tǒng)來(lái)對(duì)肺功能進(jìn)行評(píng)估。然后，在研究結(jié)束時(shí)將小鼠安樂(lè)死并采集血漿樣品。實(shí)施例37:體積誘導(dǎo)的膀胱收縮測(cè)定法將雌性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)用尿烷(1.5g/kg，sc)麻醉。將動(dòng)物的氣管切開(kāi)，給頸動(dòng)脈和股靜脈插管以分別進(jìn)行血壓測(cè)量和藥物施用。進(jìn)行剖腹術(shù)，將輸尿管結(jié)扎，在結(jié)扎的近端橫切。將外尿道口用縫合絲線結(jié)扎，經(jīng)由頂部對(duì)膀胱插管以輸入鹽水和測(cè)量膀胱壓。在穩(wěn)定15-30分鐘后，用RT鹽水以100pl/min的速率對(duì)膀胱進(jìn)行輸注，直至觀察到連續(xù)的體積誘導(dǎo)的膀胱收縮(VIBCs)。然后，將輸入速率降低至3-5|al/miii達(dá)30分鐘，然后將膀胱排空并使其休息30分鐘。所有隨后的輸入均如所示的這樣進(jìn)行，只用較低的輸入速率僅維持15分鐘而不是30分鐘。重復(fù)膀胱充盈和排空循環(huán)，直至對(duì)于兩個(gè)連續(xù)的基線值而言，閾值體積(TV;引發(fā)笫一次排尿性膀胱收縮所需的體積)變化低于10%并且在用較慢輸入速率輸入后10分鐘收縮頻率再2次收縮內(nèi)。一旦建立了重現(xiàn)性的TVs和VIBCs，則將膀胱排空，在開(kāi)始下一個(gè)預(yù)定輸入前3分鐘用藥物或基質(zhì)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行給藥(0.5ml/kg，i.v.)。實(shí)施例38:福爾馬林疼痛測(cè)定法將雄性SpragueDawley大鼠(180-220g)置于各Plexiglas圓柱中，使其適應(yīng)試驗(yàn)環(huán)境30分鐘。以5ml/kg的劑量皮下施用基質(zhì)、藥物或陽(yáng)性對(duì)照(嗎啡2mg/kg)。在給藥后15分鐘，用26號(hào)針將福爾馬林(50〃1,5%)注射入右后爪的足底表面。將大鼠立即放回到觀察室中。放在該室周圍的鏡子使得可以無(wú)障礙地對(duì)注射了福爾馬林的爪進(jìn)行觀察。由不知情的觀察者用自動(dòng)行為計(jì)時(shí)器來(lái)記錄每只'動(dòng)物傷害防御(nociphensive)行為的持續(xù)時(shí)間。以5分鐘區(qū)間分別記錄舔和搖動(dòng)/舉起后爪的時(shí)間，共記錄60分鐘。認(rèn)為0至5分鐘舔或搖動(dòng)所花費(fèi)的時(shí)間之和(秒)是早期階段，而晚期階段被看作15至40分鐘舔或搖動(dòng)所花費(fèi)的秒數(shù)之和。采集血漿樣品。實(shí)施例39:結(jié)腸疼痛測(cè)定法將成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g;Harlan,Indianapolis,IN)以每個(gè)籠子l-2只伺養(yǎng)在動(dòng)物護(hù)理設(shè)施中。通過(guò)腹膜內(nèi)施用戊巴比妥鈉(45mg/kg)將大鼠深度麻醉。將電極放置和固定于外斜肌系統(tǒng)上以進(jìn)行肌電圖描記(EMG)記錄。將電極頭皮下埋在頸的頸背處并將其外置以便于將來(lái)使用。手術(shù)后，將大鼠獨(dú)立伺養(yǎng)并在試驗(yàn)前使其恢復(fù)4-5天。通過(guò)綁在軟管周圍的7-8cm-長(zhǎng)的柔軟乳膠氣嚢的壓控打氣來(lái)使降結(jié)腸和直腸擴(kuò)張。對(duì)該氣嚢進(jìn)行潤(rùn)滑，通過(guò)肛門插入結(jié)腸中，通過(guò)將氣嚢導(dǎo)管綁在尾根部而將其固定。打開(kāi)連接恒壓儲(chǔ)氣室的螺線管岡來(lái)實(shí)現(xiàn)結(jié)腸直腸擴(kuò)張(CRD)。控制結(jié)腸內(nèi)壓力并用壓力控制裝置對(duì)其進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。將響應(yīng)定量為內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)響應(yīng)(VMR)——種腹部和后肢肌肉系統(tǒng)的收縮。使用Spike2軟件(CambridgeElectronicDesign)對(duì)由外斜肌系統(tǒng)收縮所產(chǎn)生的EMG活動(dòng)進(jìn)行定量。每個(gè)擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)持續(xù)60秒，在擴(kuò)張前20秒(基線)、20秒的擴(kuò)張過(guò)程中和擴(kuò)張后20秒對(duì)EMG活動(dòng)進(jìn)行定量?；€以上的擴(kuò)張期間記錄到的計(jì)數(shù)的總數(shù)的增加被定義為響應(yīng)。在任何處理之前，用清醒的未被鎮(zhèn)靜的大鼠獲得對(duì)CRD的穩(wěn)定的基線響應(yīng)(IO，20，40和80mmHg，20秒，間隔4分鐘)。在急性內(nèi)臟傷害感受模型和結(jié)腸超敏反應(yīng)模型(通過(guò)用插入深度為約6cm的管飼針將酵母聚糖滴注到結(jié)腸中進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)處理制備)中，評(píng)價(jià)化合物對(duì)最初對(duì)結(jié)腸擴(kuò)張的響應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)組每組由8只大鼠組成。急性內(nèi)臟傷害感受為了測(cè)試藥物對(duì)急性內(nèi)臟傷害感受的影響，在確定基線響應(yīng)后，施用藥物、基質(zhì)或陽(yáng)性對(duì)照(嗎啡，2.5mg/kg)這3種藥劑中的1個(gè)；在接下來(lái)的60-90分鐘期間追蹤對(duì)擴(kuò)張的響應(yīng)。內(nèi)臟超敏反應(yīng)為了測(cè)試用酵母聚糖進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)處理后藥物或基質(zhì)的作用，在確定基線響應(yīng)后進(jìn)行結(jié)腸內(nèi)處理。在藥物測(cè)試前4小時(shí)，評(píng)估對(duì)擴(kuò)張的響應(yīng)以確定超敏反應(yīng)的存在。在酵母聚糖-處理的大鼠中，在酵母聚糖處理后4小時(shí)施用藥物、基質(zhì)或陽(yáng)性對(duì)照(嗎啡，2.5mg/kg)這3種藥劑中的1個(gè)，在接下來(lái)的60-卯分鐘期間追蹤對(duì)擴(kuò)張的響應(yīng)。實(shí)施例40:患有坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷(constrictioninjury)的大鼠的冷異常性疼痛(coldallodynia)利用大鼠神經(jīng)性疼痛的慢性縮窄性損傷(CCI)模型來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)冷異常性疼痛的影響，其中用具有金屬板底、水深度為1.5-2.0cm、水溫度為3-4C的冷水浴來(lái)測(cè)量冷異常性疼痛(Gogas等人，Analgesia,1997，3，1-8)。具體而言，將大鼠麻醉；定位坐骨神經(jīng)的三根分叉部，在三根分叉部近端在坐骨神經(jīng)周圍環(huán)狀設(shè)置4個(gè)結(jié)扎(4-0或5-0加鉻腸線(chromicgut))。然后使大鼠從手術(shù)中恢復(fù)。在手術(shù)后第4-7天，通過(guò)將動(dòng)物單獨(dú)放置到冷水浴中并記錄1分鐘時(shí)間中其受損爪的總抬升次數(shù)(將受損的爪抬出水面)對(duì)大鼠的冷^"導(dǎo)的異常性疼痛進(jìn)行初步評(píng)價(jià)。不記錄與移動(dòng)或身體復(fù)位有關(guān)的爪抬升。在手術(shù)后第4-7天每分鐘表現(xiàn)出5次或更多次抬升的大鼠被認(rèn)為表現(xiàn)出冷異常性疼痛，將其用于隨后的研究中。在急性研究中，在測(cè)試前30分鐘皮下(s.c)施用基質(zhì)、參比化合物或本發(fā)明的化合物。在以下方案的最后一個(gè)口服劑量后14、20或38小時(shí)測(cè)定本發(fā)明的化合物重復(fù)施用對(duì)冷異常性疼痛的作用以12小時(shí)的時(shí)間間隔(BID)口服(p.o.)施用基質(zhì)、參比化合物或本發(fā)明的化合物7天。實(shí)施例41:C3H/HeJ小鼠的癌性骨痛在將2472個(gè)肉瘤細(xì)胞髓內(nèi)注射到C3H/HeJ小鼠的股骨遠(yuǎn)端后第7天至第18天測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)骨疼痛的影響。具體而言，按照ATCC的建議生長(zhǎng)和供養(yǎng)NCTC2472腫瘤細(xì)胞(美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏所，ATCC),以前表明在髓內(nèi)注射后其在骨中形成溶解性損害。將約105個(gè)細(xì)胞直接注射到麻醉的C3H/HeJ小鼠股骨遠(yuǎn)端的髓腔中。在約第7天時(shí)開(kāi)始對(duì)小鼠的自發(fā)性傷害防御行為(畏縮&警惕)、觸診-引起的傷害防御行為(畏縮&警惕)、被迫移動(dòng)(forcedambultory)警惕和四肢應(yīng)用進(jìn)行評(píng)估。在第7天-第15天，在單次急性(s.c.)施用后，測(cè)定本發(fā)明的化合物的作用。此外，從第7天-第15天，測(cè)定在第7、9、11、13和15天第1個(gè)劑量后1小時(shí)內(nèi)測(cè)定本發(fā)明的化合物重復(fù)(BID)施用的作用。雖然已經(jīng)參考其特定的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)清楚的是，可以在不脫離本發(fā)明的主旨和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化的情況、材料、物質(zhì)組合、方法、一個(gè)或多個(gè)處理步驟、本發(fā)明的客觀主旨和范圍。所有這類修改都在本發(fā)明所附的權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式I的化合物和其可藥用的鹽id="icf0001"file="S2006800375792C00011.gif"wi="110"he="20"top="53"left="56"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1是-C(＝S)CH3、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、呋喃基、呋喃基羰基、乙酰基或氨基甲?；?；R2a和R2b獨(dú)立地是H、甲基或乙基；R3是H或甲基；Y是價(jià)鍵、-(CR4R5)n-或-CR4＝CR5-；其中R4和R5各自獨(dú)立地是H或甲基，n是1或2；X是N或CH；A是苯基、5-元雜環(huán)基或6-元雜環(huán)基；R6，R7和R8各自獨(dú)立地是H、鹵素、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、烷硫基、烷硫基-低級(jí)烷基、烷基磺酰基-低級(jí)烷基、二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基、嗎啉基-低級(jí)烷基、4-甲基-哌嗪基-甲基、三氟甲基、吡啶基、四唑基、噻吩基、苯基、聯(lián)苯基或芐基；其中噻吩基、苯基和芐基被0-3個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、磺酰氨基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷硫基取代；或者R6和R7一起形成被0-3個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氧代基、鹵素、噻吩基-低級(jí)烷基、苯基、芐基的取代基取代的5-元或6-元的碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)；其中苯基和芐基被0-3個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、磺酰氨基、三氟甲基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氨基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基取代；其中如果R1是嘧啶-2-基，X是N，Y是價(jià)鍵，A是噁唑-5-基，則當(dāng)所述噁唑-5-基的2位上的碳原子被取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被丙基取代，當(dāng)2位上的碳原子被未取代的或取代的苯基取代時(shí)，所述噁唑-5-基的4位上的碳原子不被苯基取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是價(jià)鍵。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中A是苯基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、嘧咬基、p比咬基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、1H-[1，2，3三唑基或4，5-二氫-lH-[l，2，4三唑基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A(R6)(R7)R8是吡唑并l，5aj嘧咬基、lH-噻吩并[2，3-c吡唑基、1H-丐I唑基、2H-巧I唑基、1H-丐I味基、苯并呋喃基、2H-酞嗪基、咪唑并[l，5-a吡啶基或4，5，6,7-四氫吡唑并[l，5-aj吡嗪基，其各自被0-3個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氧代基、卣素、噻吩基-低級(jí)烷基、苯基、卡基的取代基取代；其中苯基和芐基被0-3個(gè)低級(jí)烷基、鹵素、磺酰氨基、三氟曱基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氨基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基-低級(jí)烷基或二(低級(jí)烷基)氨基-低級(jí)烷基取代。5.調(diào)節(jié)P2X3受體的活性的方法，其包括使P2X3受體與權(quán)利要求1所述的式I的化合物接觸。6.治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的泌尿生殖系統(tǒng)障礙、呼吸系統(tǒng)障礙或疼痛的方法，其包括給需要其的個(gè)體施用權(quán)利要求1所述的式I的化合物。7.組合物，其包含(a)可藥用的賦形劑；和(b)權(quán)利要求l的化合物。8.權(quán)利要求1所述的式I的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療對(duì)P2X3調(diào)節(jié)劑有響應(yīng)的障礙。9.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要其中R¹、R^2a、R^2b、R³、Y、X、A、R⁶、R⁷和R⁸如本文所述的式(I)的化合物是P2X₃調(diào)節(jié)劑，可用于治療疼痛和泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)障礙。文檔編號(hào)C07D403/12GK101282972SQ200680037579公開(kāi)日2008年10月8日申請(qǐng)日期2006年8月3日優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日發(fā)明者C·E·布羅澤頓-普雷斯,C·J·J·林,M·P·狄龍,M·維拉,R·C·舍恩菲爾德,S·K·格萊森,Y·翟申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司