專利名稱：制備度洛西汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備l-萘酚混醚，尤其是度洛西汀la的方法:
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背景技術(shù)：
1 -萘酚混醚的制備引起顯著的關(guān)注，原因是其例如涉及度洛西汀
la((+)-(S)-N-曱基-Y-(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺)的合成，而度洛西汀la的鹽 酸鹽用作抗抑郁藥。EP 273 658公開(kāi)了制備度洛西汀或其前體lb的兩 種方法
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第一種方法包括使用
-萘酚3a:<formula>formula see original document page 3</formula>33
和式2的化合物尤其是其中X=N(CH3)2的化合物2a。
化合物la和lb中的醚鍵通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)形成，該反應(yīng)包括在 醚溶劑如四氫呋喃中用等摩爾量的三苯基膦和偶氮二甲酸酯(典型地為 二異丙酯)處理化合物3a和化合物2。由此醚鍵通過(guò)構(gòu)型反轉(zhuǎn)形成，并 得到等摩爾量的副產(chǎn)物三苯基膦氧化物和1,2-亞肼基二甲酸二異丙酯， 但從所需醚中分離這些副產(chǎn)物是麻煩的。除了-N(CH3)2以外，化合物2 中的取代基X還可以為易于被氮官能團(tuán)取代而獲得(+)-度洛西汀la的任 何好的離去基團(tuán)。使用化合物2a的Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行24小時(shí)以上。 兩種試劑(三苯基膦和偶氮二甲酸酯)相對(duì)于化合物2和化合物3a的等摩 爾比以及長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間使得這種合成方法并不非常有利，即使該方法通 過(guò)化合物2中帶有氧的碳原子處的構(gòu)型反轉(zhuǎn)來(lái)進(jìn)行也是如此。
比上文報(bào)道中的方法優(yōu)選的用于合成度洛西汀la的方法使用1-氟 代萘3b:
F
和2a作為原料。通過(guò)用強(qiáng)堿如NaH處理將化合物2a轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇 鹽；該醇鹽置換3b位置l處的氟，得到lb。芳環(huán)上氟的取代反應(yīng)是涉 及離子中間體(Meisenheimer中間體)的特殊反應(yīng)，并且根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的 狀態(tài)，該反應(yīng)在N，N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜中發(fā)生。當(dāng)在DMSO中 用NaH作為所述堿時(shí)，溫度必須不超過(guò)60~70X:。具體地，才艮據(jù)EP273 658，在N,N-二甲基乙酰胺中通過(guò)在70。C的溫度下用氫化鈉處理2制備 出醇鹽，隨后以等摩爾量加入l-氟代萘3b，在IIOX:下加熱60分鐘， 從而由3b和2a制得化合物lb。以草酸鹽晶體形式回收所需產(chǎn)物lb， 產(chǎn)率為76%。

發(fā)明內(nèi)容
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果用1，3-二甲基-2-氧代六氫嘧啶(DMPU)代替二 甲基乙酰胺作為溶劑，則可以更方便地由化合物2和化合物3b進(jìn)行度 洛西汀，尤其是其前體lb的合成。因此，本發(fā)明涉及一種制備度洛西汀la的方法:
該方法包括使1-氟代萘3b:
與3-N,N-二曱基氨基-l-(2-噻吩基)-丙-l-醇2a反應(yīng):
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得到((+)-(S)-N,N-二曱基- (l-萘氧基)-2-噻吩丙胺)lb:
<formula>formula see original document page 5</formula>
和使lb轉(zhuǎn)變?yōu)槎嚷逦魍a，其特征在于2a與3b的反應(yīng)在作為溶劑的
1，3-二甲基-2-氧代六氫嘧啶(DMPU)中進(jìn)行。
典型地，該反應(yīng)在70 ~ 120。C的溫度下進(jìn)行45分鐘至8小時(shí)。 用DMPU和二甲基乙酰胺作為溶劑進(jìn)行的由l-氟代萘3b和3-N,N-
二甲基氨基-l-(2-瘞吩基)-丙-l-醇2a合成lb的對(duì)比實(shí)驗(yàn)證明，DMPU
比二甲基乙酰胺在經(jīng)濟(jì)上更有利，因?yàn)镈MPU需要更低的反應(yīng)溫度、
更短的反應(yīng)時(shí)間并提供更高的產(chǎn)率。
典型地，以草酸鹽形式回收化合物lb,然后將其水解，并用酒石酸
將其分級(jí)結(jié)晶；通過(guò)水解再次回收化合物lb，并且對(duì)每一種對(duì)映體脫甲
基以得到度洛西汀la。此外，通過(guò)分級(jí)結(jié)晶各自的草酸鹽、水解該鹽、轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并從乙醇中重結(jié)晶來(lái)分離度洛西汀對(duì)映體。
在下述實(shí)驗(yàn)部分更詳細(xì)地舉例說(shuō)明本發(fā)明。 實(shí)驗(yàn)部分
1.對(duì)比試驗(yàn)-在二甲基乙酰胺或DMPU中合成((+HS)-N，N-二曱基-Y"(l-萘氧基)-2-噻吩丙胺)lb
將氫化鈉相對(duì)于在攪拌和氮?dú)夥障录尤氲拇?a以略微摩爾過(guò)量懸 浮于二曱基乙酰胺或DMPU中。將該混合物加熱到70X:保持30分鐘， 然后緩慢加入1-氟代萘3b,再次保持在攪拌和氮?dú)夥障?，然后升溫?在80"C或IOO'C下保持所需時(shí)間。之后將該混合物冷卻到室溫，加入幾 ml乙醇以破壞過(guò)量的NaH，并倒入2倍體積的冰中，隨后用2倍體積 的乙醚萃取3次。將醚相用1倍體積的水洗滌3次，用飽和NaCl溶液 洗滌1次。在硫酸鈉上干燥后，蒸發(fā)掉溶劑，用3倍體積的甲醇處理油 性剩余物，并在冷態(tài)下加入在甲醇中的1.3摩爾當(dāng)量草酸。將所得混合 物蒸發(fā)至干，并從熱甲醇或乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶出固體剩余物。將過(guò)濾 回收得到的草酸鹽晶體干燥并稱重。
lb的草酸鹽& NMR(DMSO-d6) 5(8.27(1H， m)， 7.85(1H， m)， 7.53(2H， m)， 7.44(2H， m)， 7.33(1H， t， J=7.9Hz)， 7.25(1H， d， J=3.4Hz)， 7.04(1H， d， J=7.7Hz)， 6.99(1H， dd， J=3.5, 5.0Hz)， 6.02(1H， dd， J=4.9, 7.7Hz)， 3.25(1H， m), 3.15(1H， m)， 2.70(6H， s)， 2.58(1H， m)， 2.39(1H， m)。
然后，隨著時(shí)間的遷移通過(guò)GC/MS分析樣品等分試樣跟蹤試驗(yàn)，并 在反應(yīng)完成之后，基于回收的結(jié)晶純形式的lb的草酸鹽的重量測(cè)定產(chǎn)率。
具體地，我們計(jì)算通過(guò)將1.05摩爾當(dāng)量的1-氟代萘3b加入到2a的 鈉鹽中得到的lb的產(chǎn)率，2a的鈉鹽通過(guò)l.l摩爾當(dāng)量的NaH(60。/。的油 懸浮體)分別在DMPU和二甲基乙酰胺中于70。C下保持30分鐘獲得。
結(jié)果報(bào)告如下。
1)在IOO匸下DMPU中2a為2%的情況下，50分鐘后2a完全消失， 獲得草酸鹽晶體形式的lb，產(chǎn)率為84%，而在二甲基乙酰胺中，同樣 的時(shí)間之后13%的2a保持未反應(yīng)，180分鐘后隨著2a(其為限制性原料) 完全消失，反應(yīng)終止。
62) 在100X:下DMPU中2a為10%的情況下，50分鐘后3%的2a保 持未反應(yīng)，而在二甲基乙酰胺中未反應(yīng)的2a的百分比為14。/。。在DMPU 中90分鐘后反應(yīng)完全，在二曱基乙酰胺中300分鐘后完全(2a濃度低于 1%)。
3) 在80。C下DMPU中2a為2%的情況下，50分鐘后2a完全消失， 獲得lb的草酸鹽，產(chǎn)率為85%,而在二甲基乙酰胺中，300分鐘后仍 然有4。/。的2a未反應(yīng)。如果此時(shí)中斷反應(yīng)，則所得的lb的草酸鹽被2a 污染。通過(guò)分級(jí)結(jié)晶分離2a的草酸鹽和lb的草酸鹽是困難的，并且會(huì) 造成顯著的損耗。在這種情況下，該試驗(yàn)的粗產(chǎn)物在從乙酸乙酯/甲醇中 結(jié)晶三次以后得到2a含量低于0.5%的lb的草酸鹽，終產(chǎn)率為48%。
因此，最重要的是在反應(yīng)完成時(shí)lb不含2a，因?yàn)橥ㄟ^(guò)分級(jí)結(jié)晶來(lái) 純化草酸鹽會(huì)使產(chǎn)率顯著降低。 2. (+)-和(-)-度洛西汀la的合成
根據(jù)已知方法由lb的外消旋草酸鹽獲得(+)和(-)-度洛西汀la，該 方法通過(guò)用過(guò)量的NaOH水溶液處理而由草酸鹽水解出lb的堿，并用 乙醚萃取游離堿。使游離堿分別與非天然形式的酒石酸和天然形式的酒 石酸結(jié)合，并且在將所述結(jié)晶鹽從無(wú)水乙醇中結(jié)晶三次以后，得到(+) 和(-)la的鹽。通過(guò)用過(guò)量堿水溶液處理并用醚溶劑萃取來(lái)回收所述游離 堿。通過(guò)在回流條件下用甲苯中的氯甲酸苯酯處理和隨后在高沸點(diǎn)溶劑 中堿性水解來(lái)進(jìn)行(+)和(-)lb的脫甲基化。(+)和(-)-度洛西汀la通過(guò)結(jié) 晶相應(yīng)的草酸鹽得以純化，而上述獲得的游離堿通過(guò)在乙醇中用HC1 氣體處理轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將溶液蒸發(fā)至干，從沸騰的乙醇中結(jié)晶剩余物。 通過(guò)在Chiralcel OD柱上的HPLC(己烷/異丙醇/三乙胺)測(cè)得產(chǎn)物的對(duì) 映體過(guò)量高于99.9%。
(+)-la的鹽酸鹽!H匪R(DMSO-d6) 5(8.26(1H， m)， 7.85(1H， m)， 7.52(2H， m)， 7.45(2H， m), 7.34(1H， t， J=8.0Hz)， 7.26(1H， d， J=3.2Hz)， 7.06(1H， d， J=7.6Hz), 6.98(1H， dd， J-3.7, 4.8Hz)， 6.14(1H， dd， J=5.6， 7.3Hz)， 3.07(2H， m)， 2.55(4H， m+s), 2.39(1H, m); [aD20=+121(c 1.00，曱醇)。
權(quán)利要求
1.一種制備度洛西汀1a的方法id="icf0001" file="S2006800387499C00011.gif" wi="38" he="37" top= "48" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>包括使1-氟代萘3bid="icf0002" file="S2006800387499C00012.gif" wi="19" he="26" top= "96" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>與3-N，N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇2a反應(yīng)id="icf0003" file="S2006800387499C00013.gif" wi="39" he="20" top= "132" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>得到((+)-(S)-N，N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺)1bid="icf0004" file="S2006800387499C00014.gif" wi="38" he="36" top= "163" left = "83" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>和使1b轉(zhuǎn)化為度洛西汀1a，其特征在于2a與3b的反應(yīng)在作為溶劑的1，3-二甲基-2-氧代六氫嘧啶存在下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備度洛西汀(1a)的方法，該方法包括使1-氟代萘與3-N，N-二甲基氨基-1-(2-噻吩基)-丙-1-醇在作為溶劑的1，3-二甲基-2-氧代六氫嘧啶(DMPU)存在下反應(yīng)；還公開(kāi)了度洛西汀對(duì)映體的鑒定方法和其光學(xué)純度的測(cè)定方法。
文檔編號(hào)C07D333/20GK101296918SQ200680038749
公開(kāi)日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2006年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月18日
發(fā)明者C·富甘蒂, R·皮左卡洛, S·弗里格里 申請(qǐng)人:索爾麥格股份公司