專利名稱：吉西他濱以及相關(guān)中間體的制備方法
吉西他濱以及相關(guān)中間體的制備方法
背景技術(shù)：
吉西他濱HC1 (Gemcitabine HC1)，由Eli Lilly上市，商品名 為Gerazar ,是一種具有抗肺瘤活性的核苷類(lèi)似物，屬于被稱作抗代 謝物的化療藥物大組。吉西他濱通過(guò)干擾核酸的合成而阻止細(xì)胞產(chǎn)生 DM和RNA,從而使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)停止并導(dǎo)致它們死亡。
吉西他濱是一種胞嘧啶的合成糖苷類(lèi)似物，其在化學(xué)上描述為4-氨基-l- (2-脫氧_2， 2-二氟-P -D-呋喃核糖)-嘧啶-2 (1H)-酮或2，-脫 氧-2，，2，-二氟胞苷(P異構(gòu)體)。吉西他濱HC1具有如下結(jié)構(gòu)
吉西他濱HC1 1
Gemza,是以無(wú)菌鹽酸鹽形式提供在小瓶中的，僅用于靜脈施用， 其含200 mg或者l g無(wú)菌凍干粉末形式的吉西他濱HC1 (游離堿的形 式)，該吉西他濱HC1是用甘露糖醇(分別為200 mg或l g)和醋酸 鈉(分別為12. 5 mg或62. 5 mg)配制的?？梢约尤臌}酸和/或氫氧化 鈉用于調(diào)節(jié)PH。
美國(guó)專利No. 4, 808, 614 ( "，614專利")描述了一種通過(guò)合成 來(lái)制備吉西他濱的方法，該方法一般性地圖解在方案1中。
15方案1
<formula>formula see original document page 16</formula>將D-甘油醛縮酮2與溴代二氟乙酸乙酯(BrCF2C00Et)在活化的 鋅的存在下反應(yīng)，從而以3-r和3-s異構(gòu)體混合物的形式獲得2， 2-二 氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯3。 3-R與3-S 異構(gòu)體的比例為大約3:1。 3-R異構(gòu)體具有制備期望的赤型(3-R)核 糖結(jié)構(gòu)所需的立體化學(xué)，并且可以通過(guò)色諳法與3-S異構(gòu)體分離。
所得到的產(chǎn)物通過(guò)用酸性離子交換樹(shù)脂，例如Dowex 50W-X12, 處理而被環(huán)化，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟-d-赤-戊酸-y-內(nèi)酯4。內(nèi) 酯的羥基用叔丁基二曱基硅烷基(TBDMS )保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，從而獲得 保護(hù)的內(nèi)酯3， 5-雙-(叔丁基二曱基硅烷氧基)-2-脫氧-2， 2-二氟-l-氧代核糖5，將產(chǎn)物還原，從而獲得3， 5-雙-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-脫氧-2，2-二氟代核糖6。
通過(guò)引入離去基團(tuán)，例如甲磺酰氧基(甲磺酸酯)，將糖類(lèi)的1 位活化，所述離去基團(tuán)的引入是通過(guò)將化合物6與曱磺酰氯反應(yīng)以獲 得3，5-雙-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-l-甲磺酰氧基-2-脫氧-2，2-二 氟代核酸7而實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)將化合物7與N，0-雙-(三甲基硅烷基)-胞嘧啶8在反應(yīng)引發(fā)劑，例如三氟甲磺酰氧基三曱基硅烷(三氟甲磺酸 三甲基硅酯)的存在下反應(yīng)，從而將堿基環(huán)偶合到糖上。除去保護(hù)基 并進(jìn)行色語(yǔ)純化，得到吉西他濱的游離堿。
美國(guó)專利No. 4, 526,988描述了一種類(lèi)似的方法，其中環(huán)化是通 過(guò)用酸性離子交換樹(shù)脂水解3-二氧戊環(huán)基-2， 2-二氟-3-羥基-丙酸烷 基酯而進(jìn)行的。還可以參見(jiàn)，Hertel等人的/. ^rg. 53， No.
11, 2榻(1988)。
美國(guó)專利No. 4， 965, 374 ( "，374專利")描述了一種由下式中 間體3 ， 5 - 二苯曱酰核糖保護(hù)的內(nèi)酯制備吉西他濱的方法
其中所期望的赤型異構(gòu)體可以以晶體形式從赤型和蘇型異構(gòu)體混 合物中分離。，374專利中描述的方法一般性地描繪在方案2中。<formula>formula see original document page 18</formula>
a和p端基異構(gòu)體的混合物
用苯甲酰基保護(hù)基將化合物3的3-羥基酯化，從而獲得2，2-二氟 -3-苯甲酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯9，所述酯 化是通過(guò)與苯曱酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰氰、苯曱酰疊氮等(例如， PhC0X，其中X-C1， Br， CN或N3)在叔胺或催化劑例如4-(二甲基氨 基)吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的。
例如通過(guò)使用強(qiáng)酸如濃硫酸，在乙醇中將9的異亞烷基保護(hù)基選 擇性地除去，從而產(chǎn)生2，2-二氟-3-苯甲酰氧基-4，5-二羥基戊酸乙酯 9A。產(chǎn)物被環(huán)化成內(nèi)酯10并且轉(zhuǎn)化成二苯甲酸酯，從而產(chǎn)生2-脫氧 -2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二苯甲酸內(nèi)酯11的赤型和蘇型異構(gòu)體 混合物。，374專利描述了通過(guò)選擇性沉淀從混合物中分離至少一部分 赤型異構(gòu)體的方案。還可以參見(jiàn)，Chou等人，5y/2^ es/s, 565-570， (1992)。
然后，將化合物11還原，從而獲得2-脫氧-2,2-二氟呋喃戊糖-二苯甲酸酯12的a和P端基異構(gòu)體(anomers)混合物，用曱磺酰氯將 其活化，從而獲得曱磺酸酯2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二-0-苯甲酰基-l-0-p-甲磺酸酯13的端基異構(gòu)體混合物，并且與N， 0-雙(三 曱基硅烷基)-胞嘧啶8偶合，從而以a和P端基異構(gòu)體混合物(約1: 1 的a/p端基異構(gòu)體比例)的形式獲得曱硅烷基保護(hù)的核苷14的二苯甲 酸酯。除去酯和甲硅烷基保護(hù)基，從而提供p端基異構(gòu)體(吉西他濱) 和a端基異構(gòu)體(約1: 1的a/p端基異構(gòu)體比例)的混合物。，374專利 描述了通過(guò)形成端基異構(gòu)體混合物的鹽，例如鹽酸或氫溴酸鹽，并且 選擇性地沉淀從而選擇性地分離(3端基異構(gòu)體(吉西他濱)，以獲得2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷的1: 4 a/p比例的鹽。，374專利還描述了在微堿 性水溶液中以游離堿的形式選擇性沉淀P端基異構(gòu)體。一種這樣的方法 包括將1:1的a/p端基異構(gòu)體混合物溶解在熱酸水(pH調(diào)整到 2.5-5.0)中， 一旦混合物基本上溶解，將pH提高到7. 0-9. 0并且冷 卻溶液，從而產(chǎn)生晶體，所述晶體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離。
分離烷基磺酸酯中間體端基異構(gòu)體混合物的方法也已經(jīng)被披露。 美國(guó)專利Nos. 5， 256， 797和4， 526， 988描述了分離2-脫氧-2，2-二氟 -D-呋喃核糖-l-烷基磺酸酯端基異構(gòu)體的方法，美國(guó)專利No. 5， 256， 798描述了獲得a端基異構(gòu)體富集的呋喃核糖磺酸酯的方法。
可以用于制備吉西他濱的其它中間體也已經(jīng)被公開(kāi)。例如，美國(guó) 專利No. 5，480，992描述了 2， 2-二氟核糖疊氮的端基異構(gòu)體混合物以 及相應(yīng)的胺中間體，其可以通過(guò)例如將2-脫氧-2， 2_二氟-0-呋喃核糖 -3, 5-二-0-苯甲?；?1-O-p-甲磺酸酯與疊氮化物親核試劑例如疊氮 化鋰反應(yīng)以獲得疊氮化物而制備。疊氮的還原產(chǎn)生了相應(yīng)的胺，其可 以通過(guò)合成的方法轉(zhuǎn)化成核苷。參見(jiàn)美國(guó)專利Nos. 5, 541, 345和 5,594，155。
其它的已知中間體包括，例如，1-烷基磺?；?2，2-二氟-3-氨基 甲酰核糖以及相關(guān)的核苷中間體(美國(guó)專利No. 5，521， 294 )，三苯 甲基化的中間體(美國(guó)專利No. 5, 559， 222 )， 2_脫氧-2， 2-二氟代-{3-D-核糖-吡喃戊糖(美國(guó)專利No. 5, 602, 262 ) ， 2-取代-3， 3-二氟代呋喃中間體(美國(guó)專利No. 5, 633， 367 )和a， a-二氟-卩-羥基疏醇酯(美 國(guó)專利No. 5, 756， 775和5， 912， 366 )。
制備吉西他濱的其它方法已經(jīng)描述在例如WO 2006/070985和WO 2006/071090中，其用于立體選擇性制備2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷，并 且一般性地描述為如下方案3。
方案3
<formula>formula see original document page 20</formula>
該方法包括用氯磷酸二苯酯活化2，-脫氧-2，， 2'-二氟-D-呋喃核糖 -3,5-二酯12A，接著進(jìn)行異構(gòu)體分離，然后獲得相應(yīng)的1-溴代-呋喃 核糖中間體，將其與N，0-雙-(三曱基硅烷基)-胞嘧啶8偶合，然后脫 保護(hù)，從而獲得吉西他濱。然而，此方法相對(duì)于方案2中給出的方法 需要額外的步驟，這使得其在工業(yè)化的可行性方面吸引力降低。
吉西他濱的生產(chǎn)存在固有的問(wèn)題，特別是方法需要制備和分離異 構(gòu)體，這在商業(yè)規(guī)模上容易導(dǎo)致產(chǎn)率降低。因此，需要一種改善的吉 西他濱及其中間體的制備方法，所述方法促進(jìn)了吉西他濱的制備，尤 其是在商業(yè)規(guī)模上。從這里所提供的發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中可以明顯地看出，本發(fā)明提供了這樣的方法和中間體。
發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明提供了一種吉西他濱或其鹽的制備方法，其優(yōu)選包括
從N-1-保護(hù)的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯的端基異構(gòu)
體混合物中除去至少實(shí)質(zhì)部分a端基異構(gòu)體從而產(chǎn)生一種產(chǎn)物，該產(chǎn)
物至少富集了p端基異構(gòu)體；
除去3，-酯，5'-酯和N-保護(hù)基團(tuán)；和
任選地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)4b成鹽。
所述3，-酯和5，-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優(yōu)選為肉 桂?；郊柞；?，l-萘?；?，l-萘甲基羰基，2-甲基苯曱基羰基， 4-曱基苯甲基羰基或9-芴曱氧羰基酯。
N-l-保護(hù)的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯可以通過(guò)任意適 宜的方法制備。優(yōu)選地，N-l-保護(hù)的-2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷-3，，5，-二酯通過(guò)如下方法制備
將2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯還原，從而 產(chǎn)生2-脫氧_2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯；
將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯與曱磺酰氯在堿的存 在下反應(yīng)，從而得到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-l-曱磺 酸酉旨；和
將N-l-保護(hù)的-胞嘧啶偶合到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖 -3， 5-二酯-l-甲磺酸酯上，從而產(chǎn)生N-1-保護(hù)的-2，-脫氧-"，2，-二氟 -胞苷3，，5，二酯。
所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優(yōu)選為肉桂 酰基，苯曱?；琹-萘?；?，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-
甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯可以通過(guò)任意 適宜的方法獲得。優(yōu)選地，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯是通過(guò)從2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3, 5-二酯的赤 型(3-R)和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物中分離產(chǎn)物而獲得的。所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優(yōu)選為肉桂?；?，苯甲 ?；?，l-萘?；?，1-萘甲基羰基，2-曱基苯曱基羰基，4-甲基苯曱基 羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本發(fā)明的保護(hù)的2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二 酯特別適于吉西他濱的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。這些D-赤型衍生物為晶體材 料，并且可以通過(guò)從D-赤型和L-蘇型異構(gòu)體的混合物中分離，例如通 過(guò)沉淀，而進(jìn)行純化。本發(fā)明的中間體和方法促進(jìn)了吉西他濱的全合 成，易于使用并且產(chǎn)生了高于文獻(xiàn)中報(bào)道的產(chǎn)率。
發(fā)明詳述
本發(fā)明提供了一種吉西他濱或其鹽的制備方法，其優(yōu)選包括
從N-l-保護(hù)的-2，-脫氧-2，2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯的端基異構(gòu)體
混合物中至少除去實(shí)質(zhì)部分a端基異構(gòu)體從而產(chǎn)生一種產(chǎn)物，該產(chǎn)物
至少富集了P端基異構(gòu)體；
除去3，-酯，5，-酯和N-保護(hù)基團(tuán)；和
任選地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽。
所述3，-酯和5，-酯可以相同或不同并且至少一種所述酯優(yōu)選為肉 桂酰基，苯甲酰基，l-萘?；琹-萘甲基羰基，2-甲基苯曱基羰基， 4-曱基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
N-l-保護(hù)的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，， 5，-二酯端基異構(gòu)體混合 物可以通過(guò)任意適宜的方法制備。優(yōu)選地，N-1-保護(hù)的-2，-脫氧-2，， 2，-
二氟胞苷-3，， 5，-二酯的端基異構(gòu)體混合物通過(guò)如下方法制備
將2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯還原，從而
產(chǎn)生2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯的端基異構(gòu)體混合物； 將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3，卜二酯與甲磺酰氯在堿的存
在下反應(yīng)，從而得到2-脫氧-2，2-二氟-0-呋喃核糖-3，5-二酯-1-曱磺
酸酯；和將N-l-保護(hù)的-胞嘧啶偶合到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖 -3， 5_二酯-1-曱磺酸酯上，從而產(chǎn)生N-1-保護(hù)的-2，-脫氧-2，， 2，-二氟 -胞苷3'，5，二酯的端基異構(gòu)體混合物。
所述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種酯優(yōu)選為肉桂酰 基，苯甲?；?，l-萘?；?，1-萘甲基羰基，2-曱基苯曱基羰基，4-曱 基苯曱基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本發(fā)明的2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯可以 通過(guò)任意適宜的方法獲得。優(yōu)選地，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖 -l-酮-3， 5-二酯是通過(guò)從2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯 的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物中分離產(chǎn)物而獲得的。所 述3-酯和5-酯可以相同或不同并且至少一種酯優(yōu)選為肉桂?；?，苯甲 ?；?，l-萘?；?，1-萘甲基羰基，2-曱基苯曱基羰基，4-甲基苯曱基 羰基或9-芴甲氧羰基酯。
本發(fā)明的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯的赤型(3-R) 和蘇型(3-S )異構(gòu)體混合物可以通過(guò)任意適宜的方法獲得。在一個(gè)實(shí) 施方式中，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯的赤型(3-R) 和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物，是通過(guò)將2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物酯化而制備的。當(dāng)所述 3-酯和5-酯相同時(shí)，3-酯和5-酯優(yōu)選為肉桂?；?，l-萘?；騦-萘 曱基羰基酯。2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮的赤型(3-R)和蘇型 (3-S)異構(gòu)體混合物可以通過(guò)任意適宜的方法制備，例如，將2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯環(huán)化。適宜 的2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基) -丙酸烷基酯中 間體可以包括，例如，2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸d-6烷基酯，如2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán) -4-基)-丙酸乙酯。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3，5-二酯的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物，是通過(guò)將2-脫氧-2, 2-二氟呔喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型(3-R )和蘇型(3-S )異構(gòu)體混合物酯化而制備的。2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯的赤型 (3-R)和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物可以通過(guò)任意適宜的方法制備， 例如，將2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基 酯的3-R和3-S異構(gòu)體混合物酯化，并且將產(chǎn)物環(huán)化。環(huán)化反應(yīng)可以 使用任意適宜的條件進(jìn)行，例如，通過(guò)用適宜的酸處理2，2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯的3-R和3-S異構(gòu)體 混合物。在此實(shí)施方式中，當(dāng)所述3-酯和5-酯不同時(shí)，3-酯或5-酯 中任意一種優(yōu)選為肉桂?；?，苯甲?；騦-萘?xí)趸驶?。適宜的 2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯中間體 可以包括，例如，2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸d-6烷基酯，如2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯。
意外地，根據(jù)本發(fā)明，某些酯基團(tuán)，例如肉桂酰基和1-萘甲基羰 基，不僅能夠形成3，5-核糖二酯內(nèi)酯的優(yōu)選異構(gòu)體，而且還是穩(wěn)定的 晶體材料，其使得能夠通過(guò)簡(jiǎn)單的結(jié)晶或沉淀工藝從3，5-木糖二酯 (3，5-xylo diester)內(nèi)酯異構(gòu)體中分離3， 5-核糖二酯內(nèi)酯異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明，核糖保護(hù)的內(nèi)酯在3-和5-位上的酯基可以相同或不 同，即，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯在3-和5-位上可以含有相同或不同的酯基保護(hù)基團(tuán)。
方案4中一般性地描述了本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式。方案4
<formula>formula see original document page 25</formula>
根據(jù)方案4， N-l-三甲基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷 -3，，5，-二酯的a和P端基異構(gòu)體，優(yōu)選為N-l-三甲基硅坑乙?；?2，-脫氧-2，，2，-二氟-3，，5，-二肉桂?；?胞苷，可以從溶劑混合物中，優(yōu) 選從1，2-二氯乙烷和甲醇的混合物中，對(duì)a端基異構(gòu)體進(jìn)行選擇性的 沉淀。吉西他濱是通過(guò)進(jìn)一步進(jìn)行如下步驟而獲得的
a) 用適宜的還原劑在有機(jī)溶劑中還原內(nèi)酯15,從而以大約1:1 的異構(gòu)體混合物形式獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯
16;
b) 將化合物16與曱磺酰氯在堿的存在下反應(yīng)從而獲得2_脫氧 -2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯-l-甲磺酸酯17;
c )將化合物17與雙(三曱基硅烷基)-N-乙酰胞嘧啶偶合，優(yōu)選在環(huán)境溫度下使用催化劑在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，從而獲得N-1-三甲基硅烷 乙?；?2，-脫氧-2，， 2，-二氟胞苷-3，5-二酯的oc和P端基異構(gòu)體混合 物；
d) 沉淀a端基異構(gòu)體18，由此通過(guò)過(guò)濾將兩種端基異構(gòu)體分離；
和
e) 通過(guò)水解去除保護(hù)基，從而獲得吉西他濱。 內(nèi)酯15的還原，例如在方案4中所描述的，可以使用任意適宜的
還原劑進(jìn)行，例如， 一種或多種選自氫化鋁鋰，二異丁基氫化鋁和雙 -(2-曱氧基乙氧基)氫化鋁鈉等的還原劑。所述還原，例如在方案4 中舉例說(shuō)明的，優(yōu)選使用氫化鋁鋰進(jìn)行，它特別適于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)， 這是由于其分子量低并且還原能力相對(duì)高(每個(gè)分子有4個(gè)可用的H 原子)的原因。還原還可以使用二異丁基氫化鋁(例如，在美國(guó)專利 No. 4， 808， 614和Chou等人，i>/^Aes"， 565-570 (1992)中所教導(dǎo) 的)進(jìn)行，雖然從它的分子量以及其每分子中僅具有1個(gè)還原可用的 H原子的角度考慮，二異丁基氫化鋁是次優(yōu)選的。
偶合反應(yīng)，例如方案4中所描述的，可以在任意適宜的溶劑中進(jìn) 行，其可以包括，例如， 一種或多種選自乙腈，二氯曱烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，曱笨和二甲苯的有機(jī)溶劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，偶合反應(yīng) 在1，2-二氯乙烷中進(jìn)行。任選地，偶合反應(yīng)可以通過(guò)使用適宜的催化 試劑而被促進(jìn)，例如三氟甲磺酸三甲基硅酯(Me3SiOTf)。
保護(hù)基的除去，例如方案4中所描述的，可以使用任意適宜的條 件進(jìn)行，其可以包括，例如，堿性水解，例如，曱醇氨。
本發(fā)明的2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3， 5_二酯可以 通過(guò)任意適宜的方法制備。方案5和6描述了兩種優(yōu)選方法，分別表 示為方法A和B，其是用于獲得示例性的本發(fā)明2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的。
方案5中所描述的方法特別適于制備本發(fā)明的2-脫氧-2，2-二氟 -D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯，其中3-酯和5-酯是相同的，例如， 2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二肉桂酸酯，在該方法中通過(guò)沉淀分離兩種異構(gòu)體，從而得到純度為99. 9。/。并且ee至少為99. 6 %的赤型異構(gòu)體。根據(jù)方案5， 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯可 以通過(guò)如下方法制備，該方法包括a) 環(huán)化2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸 烷基酯，例如3,從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮4;b) 將2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮4與適宜的?；仍谟袡C(jī) 溶劑中在堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，從而以赤型和蘇型異構(gòu)體混合物的形 式獲得2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯H;和c) 通過(guò)選擇性沉淀分離異構(gòu)體。優(yōu)選地，通過(guò)在有機(jī)溶劑中在酸的存在下回流原料，將2，2-二氟 -3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯，例如化合物3, 環(huán)化，接著進(jìn)行蒸餾，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮4。所述環(huán)化可以使用離子交換樹(shù)脂按照美國(guó)專利No. 4, 808, 614 而進(jìn)行。還可以參見(jiàn)，方案1。環(huán)化，例如方案5中所描述的，也可以通過(guò)中間體9A (方案2) 而進(jìn)行，即在適宜的溶劑混合物中酸的存在下，回流2，2-二氟-3-羥 基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯，例如化合物3，接著 進(jìn)行蒸餾而進(jìn)行，如Chou等人，iy/7"""， 565-570 (1992)中所述， 盡管此方法在過(guò)程中加入了一個(gè)額外的步驟。然而，回流/蒸餾方法從方案5-方法A異構(gòu)體分離3 11選自2_苯乙烯基，l-萘基，1-萘甲基， 2-曱基苯曱基，4-曱基苯曱基和9-芴甲氧基羰基商業(yè)角度上考慮是有利的，因?yàn)樗诠I(yè)用途中更加經(jīng)濟(jì)。離子交換樹(shù)脂路線可能需要至多4天的反應(yīng)時(shí)間，這對(duì)于某些商業(yè)應(yīng)用是不實(shí) 際的。一種環(huán)化2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸 烷基酯的示例性方法包括a) 提供一種在含有酸的溶劑混合物中2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯的粗品溶液，加熱足夠長(zhǎng)的時(shí)間從而 使反應(yīng)基本完成；b) 通過(guò)蒸餾減小溶液的體積；c) 加入有機(jī)溶劑并且進(jìn)一步回流；d) 進(jìn)一步蒸餾出溶劑混合物，由此獲得一種油；e) 任選地在減壓下蒸餾所獲得的油，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟 呋喃戊糖-l-酮。優(yōu)選地，含有酸的蒸餾溶劑是乙腈、水和三氟乙酸的混合物。優(yōu) 選地，乙腈水三氟乙酸的比例是約150:12:2.2 v/v/v。例如方案5中所描述的，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮可以使 用任意適宜的酯化試劑進(jìn)行酯化。在一個(gè)實(shí)施方式中，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮與?；仍谟袡C(jī)溶劑中在堿的存在下進(jìn)行酯化，例 如通過(guò)包括如下步驟的方法a) 提供一種在有機(jī)溶劑中2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮溶液；b) 滴加堿和酰基氯，任選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行；c) 回流反應(yīng)混合物足夠長(zhǎng)的時(shí)間，從而使反應(yīng)基本上完成；d) 洗滌反應(yīng)混合物，分離并干燥有機(jī)相；和e) 蒸發(fā)溶劑從而獲得二酯粗品。根據(jù)本發(fā)明，用于酯化羥基的適宜?；劝ǎ?一種或多種選自 肉桂酰氯，l-萘甲酰氯，1-萘乙酰氯，2-甲基苯基乙酰氯，4-曱基苯 基乙酰氯等的酰基氯。根據(jù)本發(fā)明，2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯(例如， 其中3和5位上的酯基相同)的赤型和蘇型異構(gòu)體可以從粗品混合物中通過(guò)結(jié)晶的方法分離。這樣結(jié)晶方法的一個(gè)例子包括如下步驟a) 向粗品混合物中加入第一有機(jī)溶劑并且在環(huán)境溫度下攪拌；b) 在保持?jǐn)嚢璧那闆r下加入第二有機(jī)溶劑；c) 冷卻足夠長(zhǎng)的時(shí)間從而產(chǎn)生沉淀；和d) 過(guò)濾，從而獲得期望的產(chǎn)品。笫一溶劑可以包括，例如， 一種或多種選自乙酸乙酯，乙酸異丙 酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯，THF,乙腈及其混合物的 溶劑。第二溶劑可以包括，例如， 一種或多種選自戊烷，己烷，庚烷， 辛烷，以及石油醚，或其混合物的溶劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，第一溶 劑是乙酸乙酯并且第二溶劑是己烷。方案6中所描述的方法(方法B)特別適于制備本發(fā)明的2-脫氧 -2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯，其中3-酯和5-酯是不同 的。R和R，相同或不同，并且R和R，中至少一個(gè)選自苯基，2-苯乙烯基,l-萘基，l-萘?xí)趸?-曱基苯甲基，4-曱基苯甲基，和9-芴甲氧基羰基根據(jù)方案6， 2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯(任 選地在3位和5位含有不同的酯基)可以通過(guò)包括如下步驟的方法獲a)酯化2，2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸 烷基酯，例如2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸方案6-方法B1 F RCOO F29乙酯3的3-羥基，從而產(chǎn)生2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧 戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯22;b) 例如通過(guò)回流接著進(jìn)行蒸餾，環(huán)化2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯， 從而以赤型(3-R)和蘇型(3-S) 異構(gòu)體混合物的形式獲得2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯23， 其中所獲得的主要產(chǎn)品是赤型異構(gòu)體；c) 酯化23的5-羥基，從而獲得3和5位上具有相同或不同酯基 的二酯24;和d) 從反應(yīng)混合物中選擇性地沉淀并分離赤型異構(gòu)體24。 本發(fā)明的2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯(無(wú)論3和5位上的酯基是否相同)使優(yōu)選異構(gòu)體的分離變得容易，所述分離可以 通過(guò)選擇性沉淀進(jìn)行，然后使得可以通過(guò)過(guò)濾將兩種異構(gòu)體分離。根 據(jù)本發(fā)明，赤型異構(gòu)體，例如，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3,5-二肉桂酸酯，可以以至少99%的ee獲得。例如方案6中所描述的，酯化3-羥基的一個(gè)示例性方法包括a) 將2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙 酯3溶解在有機(jī)溶劑中；b) 滴加堿和適宜的?；龋芜x地在環(huán)境溫度下進(jìn)行；c) 將混合物回流足夠長(zhǎng)的時(shí)間從而完成反應(yīng)；和d) 洗滌混合物，分離并且干燥有機(jī)相，從而以固體材料形式獲得 2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯。3-羥基的酯化可以使用例如這里所描述的任意適宜的2，2-二氟 -3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯進(jìn)行，從而制備 相應(yīng)的2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷 基酯，例如烷基是d—6烷基(例如，乙基)并且3-酰氧基是RC0廣的 2，2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯，其 中R是任意適宜的取代基，包括但不限于2-苯乙烯基(從而形成肉桂 酸酯)，苯基，1-萘基，1-萘甲基，2-甲基苯甲基，4-甲基苯甲基等。2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯的環(huán)化，例如方案6中所描述的，可以通過(guò)回流接著進(jìn)行蒸餾而實(shí)現(xiàn)。 一個(gè)示例性的環(huán)化方法包括a) 加熱2,2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙 酸乙酯粗品在含有酸的溶劑混合物中的溶液，從而進(jìn)行環(huán)化；b) 通過(guò)蒸餾減少溶液的體積；c) 加入有機(jī)溶劑并且回流；d) 蒸餾出有機(jī)溶劑直到混合物的內(nèi)部溫度達(dá)到約90-100°C,并 且維持此溫度大約一小時(shí)；和e) 蒸發(fā)剩余的溶劑混合物，任選地在減壓下，從而以赤型(3-R) 和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物的形式獲得2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯。含有酸的反應(yīng)溶劑優(yōu)選是乙腈、水和三氟乙酸的混合物。優(yōu)選地， 乙腈水三氟乙酸的比例是約75: 3.7:0.65 v/v/v。在通過(guò)蒸餾減少 溶液體積之后所加入的有機(jī)溶劑優(yōu)選是甲苯。方法B是特別有利的， 因?yàn)樵谕ㄟ^(guò)例如回流反應(yīng)混合物接著蒸餾而進(jìn)行環(huán)化之后，所獲得的 產(chǎn)物意外地得到了作為主要產(chǎn)物的赤型異構(gòu)體，因此該方法對(duì)期望的 異構(gòu)體具有選擇性。5-羥基的酯化，例如方案6中所描述的，可以使用任意適當(dāng)?shù)姆?法進(jìn)行，從而獲得任選在3和5位具有不同酯基的二酯。在一個(gè)實(shí)施 方式中，5-羥基是通過(guò)包括如下步驟的方法進(jìn)行酯化的a) 將2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯23溶解在有機(jī)溶劑中；b) 滴加堿和適宜的?；?，任選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行；c) 將混合物回流足夠長(zhǎng)的時(shí)間從而使反應(yīng)基本完成；和d) 洗滌混合物，分離并且干燥有機(jī)相，從而以固體材料形式獲得 2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯24，其中R和R，可以相同或不同。2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯赤型和蘇型異構(gòu)體的 分離，例如方案6中所描述的，可以使用任意適宜的方法進(jìn)行，從而獲得，例如，2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯。優(yōu)選 地，分離是通過(guò)包括如下步驟的方法進(jìn)行的a) 向粗品混合物中加入溶劑并在環(huán)境溫度下攪拌；b) 冷卻從而產(chǎn)生沉淀；和c) 通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物。示例性的溶劑可以包括，例如， 一種或多種選自乙酸乙酯，乙酸 異丙酯，乙酸正丁酯，乙酸異丁酯，乙酸叔丁酯，THF，乙腈，戊烷， 己烷，庚烷，辛烷，石油醚，及其混合物的溶劑。優(yōu)選地，所述溶劑 是乙酸乙酯和庚烷的混合物。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)所述3-酯和5-酯不同的時(shí)候，則3和5位置上酯 中的至少一個(gè)(或者3，和5，位置上酯中的至少一個(gè))是肉桂酰基，苯 曱酰基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-曱基苯甲 基羰基或9-芴甲氧羰基酯，而另一個(gè)酯可以是任意適宜的酯，包括但 不限于肉桂酰，萘?；?xí)趸驶?-甲基苯曱基羰基，4-曱基苯 甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。其它適宜的酯可以包括，例如，烷基酯， 如Cw烷基酯(例如，乙酰基酯)和芳基酯(例如，苯甲酸及其衍生 物的酯)。當(dāng)使用方法B時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎選擇R取代基，因?yàn)樵谀承┣闆r 下9-芴曱氧羰基、萘乙?；鸵阴；鶗?huì)被水解掉從而產(chǎn)生化合物4, 而其它酯例如肉桂酸酯會(huì)被保留從而產(chǎn)生化合物23。以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明了本發(fā)明，但是，當(dāng)然，不應(yīng)當(dāng)被認(rèn) 為是以任何方式限定了其范圍。實(shí)施例1本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2，卜二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂 酸酯粗品的制備。向500 ml的圓底燒瓶中加入2-脫氧-2, 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯粗品(10g， 23. 36 mmo1)，將其溶于干燥的THF (100 ml )中并且冷卻到0-5。C。在5分鐘的時(shí)間段內(nèi)加入LiAim 0." g， 12. 1 mmol )，之后將混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在攪拌下加入水(10ml)。蒸餾出大部分溶劑，并向剩余體積(約30 ml)中加入1 N的 HCl ( 50ml )，由此形成pH大約為2的澄清溶液。加入乙酸乙酯(100 ml )并且用5 %的NaHC03 ( 50 ml )、水(50 ml )和鹽水(50 ml)洗 滌有機(jī)相。乙酸乙酯相通過(guò)MgSO,進(jìn)行干燥并且在減壓下濃縮，從而 以油狀形式獲得2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂酸酯粗 品。產(chǎn)量8. 52 g ( 19. 8 ramol， 84.8%， ot/P異構(gòu)體比例約為1/1)。實(shí)施例2本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂 酸酯-l-曱磺酸酯的制備。在100 ml的圓底燒瓶中，將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二肉桂酸酯粗品(2.5 g, 5.8 mmol)溶于二氯甲烷(20 ml)中，并 加入三乙胺(0. 7 g， 6. 9 mmol )。在冷卻到0-5。C的情況下，滴加曱 磺酰氯(0. 79 g， 6. 9 mmol )。混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，用1 N的HC1 (15ml)、 5%的NaHC03 ( 15 ml )洗滌，并通過(guò)MgS04進(jìn)4亍干燥。減 壓下蒸餾出溶劑，從而以輕油的形式獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核 糖-3， 5-二肉桂酸酯-l-曱磺酸酯。產(chǎn)量2. 82g (5. 55mmo1) ， 95.7 % ,純度99. 2% 。純的端基異構(gòu)體是通過(guò)使用制備HPLC獲得的？H-NMR (CDC13， 300MHz) P端基異構(gòu)體:5 =3.14 (CH3， 3H) ， 4.52 (H-4， 5， 3H)， 5.75 (H-l， 1H)， 5.98 (H-3， 1H), 6.50 (苯乙烯的，2H) ， 7.40 (芳族的，6H)， 7.54 (芳族的，4H), 7.79 (苯乙烯的，2H)。實(shí)施例3本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 N-1-三曱基硅烷乙?；?2，-脫氧-2'， 2，-二氟 -3，， 5，-二肉桂?；?胞苷的制備。將l，2-二氯乙烷(50 ml)加入到雙(三甲基硅烷)-N-乙?；?啶(2. 2g)中，從而產(chǎn)生澄清溶液，接著加入三氟曱磺酸三曱基硅酯 (Me3SiOTf) (2.2ml, 2. 75 g )并且攪拌30分鐘。滴加2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二肉桂酸酯-l-甲磺酸酯(2. 6 g, 5.1 mmol)的1，2-二氯乙烷(10 ml)溶液，將混合物回流過(guò)夜。冷卻以后，混 合物用水(30 ml ) 、 5 %的NaHC03 ( 30 ml )和鹽水(20 ml )進(jìn)行洗 滌，并通過(guò)MgSO,進(jìn)行干燥。蒸餾出溶劑從而以淺黃色固體的形式獲 得N-l-三甲基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂?；?胞 苷粗品(2.4 g, 4.24 mmol, 83%)。將N-l-三甲基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，，2，-二氟-3，，5，-二肉桂?；?胞苷粗品(2g, 3. 5mmo1)在環(huán) 境溫度下溶于1，2-二氯乙烷(4ml)中，并且在攪拌下滴加甲醇(120 ml )。通過(guò)過(guò)濾收集所形成的白色固體，并且千燥(含有大約0. 5gN-l-三曱基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂?；?胞苷，a 端基異構(gòu)體)，將剩余的溶液濃縮至干，從而以淺黃色固體的形式獲 得粗品N-1-三曱基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂酰 基-胞苷，P端基異構(gòu)體(1.6 g， 2.8 mmol)，產(chǎn)率為80%， ee為 90% 。 N-l-三甲基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，， 2，-二氟-3，， 5，-二肉桂?；?-胞苷，P端基異構(gòu)體:力薩CDCl3: 5 -2.23 (CH3， 3H) ， 4.52 (H-4， 1H)， 4.62 (H-5， 2H)， 4.79 (cyt-H， 1H)， 5.50 (H-3， 1H)， 6.47-6.53 (苯乙烯的+H-l， 3H), 7.43 (芳族的，6H)， 7.54 (芳族的，4H) ， 7.78 (cyt-H+苯乙烯的，3H)， 9. 2-9.35 (NH，寬峰，1H)。實(shí)施例4本實(shí)施例舉例說(shuō)明了吉西他濱鹽酸鹽的制備。向氨的甲醇溶液(約20%， 40 ml)中加入粗品N-1-三甲基珪烷 乙?；?2，-脫氧-2，，2，-二氟-3，，5，-二肉桂酰基-胞苷p端基異構(gòu)體 (1.5g， 2. 6mmo1)，并在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。將混合物濃縮至淺 黃色油狀并在攪拌下加入1 N的HC1 ( 20 ml )然后加入二氯甲烷(20 ml)。分離水相，加入活性炭(0. 2 g)，混合物加熱到75。C保持30 分鐘。過(guò)濾之后，在減壓下將剩余液體濃縮至干，從而以固體形式獲 得吉西他濱鹽酸鹽Ug)。在環(huán)境溫度下將該固體溶于水(lml)中， 在攪拌下滴加丙酮(40 ml) 。 30分鐘以后，通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并在3470。C下進(jìn)行干燥，從而獲得吉西他濱粗品。產(chǎn)量0. 3g， 38. 5%的產(chǎn) 率。純度95%, ee 95。實(shí)施例5本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮的制備。 向裝有回流冷凝器的500 ml玻璃燒瓶中加入2，2-二氟-3-羥基 -3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯粗品(30g， 0. 118mol)， 并將其溶于乙腈(150 ml )、水(12 ml )和三氟乙酸(2. 2 ml )的混 合物中?；亓?小時(shí)以后，為了在大氣壓力下進(jìn)行蒸餾而調(diào)整回流冷 凝器，蒸餾出體積為130-150 ml的溶劑。加入甲苯(70 ml),混合 物繼續(xù)回流3小時(shí)，并且濃縮，從而獲得20. 2 g油，將其在減壓下(140 。C/2mmHg)進(jìn)行蒸餾，從而以61. 9%的產(chǎn)率獲得12. 2 g( 0. 073 mole) 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮。實(shí)施例6本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二肉桂酸酯的制備。向裝有回流冷凝器的1升玻璃燒瓶中加入新蒸餾的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮(又名2-脫氧-2， 2-二氟戊酸-Y -內(nèi)酯)(19. 5 g， 0. 116 mol )，并將其溶于乙酸乙酯(200 ml )中。加入吡啶(37 ml， 0. 458 mol )并且在環(huán)境溫度下攪拌混合物。在環(huán)境溫度下滴加肉桂酰 氯(56 g， 0. 336 mol )的乙酸乙酯(100 ml )溶液，并將混合物回流 4小時(shí)。冷卻之后，用水(100 ml ) 、 1 M的HC1 ( 100 ml ) 、 5%的 NaHC03 ( 100 ml )、水(100 ml )和鹽水(100 ml )洗滌混合物。有 機(jī)相通過(guò)Na2S04進(jìn)行千燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，從而以油狀形 式獲得46 g 2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮_3，5-二肉桂酸酯粗品。 向所獲得的油中加入乙酸乙酯(80ml )并且在室溫下攪拌混合物，然 后在保持?jǐn)嚢璧那闆r下加入己烷(HOml)。約30分鐘之后，將混合 物(兩層)冷卻到(-7至-10。C)的溫度范圍過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，從而獲得26 g ( 60. 7 mmol ) 2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-吹喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯的粗品固體，產(chǎn)率為52.3。/。，純度為99.9%并且 ee為99. 6%。 ^ NMR CDC13: 5 =4.59 (H-5， 2H)， 4.88 (H-4, 1H)， 5.63 (H-3， 1H)， 6.50 (苯乙烯的，2H) ， 7.44 (芳族的，6H) ， 7.55 (芳族的，4H)， 7.75-7.88 (苯乙烯的，2H)。實(shí)施例7本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮 -3，5-二萘甲酸酯的制備。在裝有回流冷凝器的100 ml玻璃燒瓶中，將2-脫氧-2，2-二氟-呋喃戊糖-l-酮(2. 2 g, 13 mol )溶于干燥的THF ( 15 ml )中，并加 入干燥的吡咬(3 ml， 37 mmol)。滴加2-萘甲酰氯(通過(guò)加熱亞碌^ 酰氯中的2-萘甲酸而獲得)的干燥THF ( 10ml )溶液?；亓?小時(shí)以 后，冷卻混合物，并用水(10邁1) 、 1M的HC1 (10ml) 、 5%的NaHC03 (10 ml )、水(10 ml )和鹽水(10 ml )洗滌混合物。有機(jī)相通過(guò) Na2S04進(jìn)行干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，獲得了一種固體，將其 結(jié)晶，從而獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二萘?xí)?酸酯的白色固體，純度為98。/。并且ee為90%。實(shí)施例8本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二-2-萘乙酸酯的制備。將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮(0. 82 g )和吡啶(0. 85 ml ) 在二氯甲烷(10ml)中混合，并滴加2-萘乙酰氯(通過(guò)將2-萘乙酸 與草酰氯反應(yīng)而獲得)的二氯甲烷(10 ml )溶液?；亓?小時(shí)以后， 冷卻混合物，并且用水(10ml)、 1 M的HC1 ( 10ml ) 、 5 %的NaHC03 (10 ml)、水(10ml)和鹽水(10 ml)進(jìn)行洗滌。有機(jī)相通過(guò)Na2S04 進(jìn)行干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，獲得了一種殘余物，將其進(jìn)行 色譜純化，從而獲得赤型和蘇型異構(gòu)體混合物形式的2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二-2-萘乙酸酯的油。實(shí)施例9本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二-4-甲基苯乙酸酯的制備。將2-脫氧-2, 2-二氟呋喃戊糖-l-酮(1. 61 g )、吡啶(1. 7 ml ) 和4-(二甲氨基)-吡啶(DMAP) ( 300 mg)在二氯甲烷(15 ml)中混 合，并滴加4-甲基-苯乙酰氯(由3 g 4-甲基苯乙酸和5 ml草酰氯而 獲得)的二氯曱烷(10ml)溶液。回流2小時(shí)以后，冷卻混合物，并 且用水(10 ml) 、 1 M的HC1 ( 10 ml ) 、 5%的NaHC03 (10 ml)、 水(10 ml )和鹽水(10 ml )進(jìn)行洗涂。有機(jī)相通過(guò)Na2S04進(jìn)行干燥， 并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，獲得了一種殘余物，將其進(jìn)行色譜純化， 從而以赤型和蘇型異構(gòu)體混合物的形式獲得2-脫氧-2, 2-二氟呋喃戊 糖-l-酮-3， 5-二-4-曱基苯乙酸酯的油。實(shí)施例10本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-肉桂酸 酯的制備。向裝有回流冷凝器的1升玻璃燒瓶中加入2，2-二氟-3-肉桂酰氧 基-3_(2,2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯粗品(43 g， 0.112 moles)，并將其溶于CH3CN: H20: CF3C02H， 25:1.25: 0.215 v/v/v的 溶劑混合物(400 ml)中，回流4小時(shí)。為了在大氣壓力下進(jìn)行蒸餾 而調(diào)整回流冷凝器，蒸餾出約50ml的溶劑。然后加入甲苯(50ml)， 繼續(xù)進(jìn)行蒸餾直到混合物的內(nèi)部溫度為95-1 OO'C。在此溫度下繼續(xù)加 熱1小時(shí)以后，濃縮混合物，從而以99%的產(chǎn)率獲得2，2-二氟呋喃戊 糖-l-酮-3-肉桂酸酯粗品(33 g， 0.111 moles) 。 ^-畫(huà)R (CDCU: 5 =4.0 ( H-5， 2H)， 4.6 (H-4， 1H)， 5.69 (H-3， 1H), 6.50 (苯 乙烯的，1H)， 7.44 (芳族的，3H)， 7.56 (芳族的，2H) ， 7.83 (苯 乙烯的，1H)。實(shí)施例11本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮 -3，5-二肉桂酸酯的制備。將2-脫氧_2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸酯(33 g)溶于乙 酸乙酯(350 ml)中，加入吡咬(66ml， 0. 816 mraol ),并在環(huán)境溫 度下攪拌混合物。在環(huán)境溫度下滴加肉桂酰氯(40 g， 0.24mole)的 乙酸乙酯(150ml)溶液，混合物回流4小時(shí)。冷卻之后，用水(150 ml ) 、 1 M的HC1 ( 150 ml) 、 5 %的NaHC03 ( 150 ml )、水(150 ml ) 和鹽水(150 ml)洗滌混合物。有^/L相通過(guò)Na2S04進(jìn)行干燥，并用旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行濃縮，從而以固體形式獲得2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖 -l-酮-3，5-二肉桂酸酯粗品(11.3 g， 23.5%)，將其在乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶并用石油醚洗滌，從而獲得8. 9 g ( 0. 0208 moles)的2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯，產(chǎn)率為18.7 %并且ee為99%。實(shí)施例12本實(shí)施例舉例說(shuō)明了 2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-肉桂酸 酯-5-苯曱酸酯的制備。向裝有回流冷凝器的500 ml玻璃燒瓶中加入2，2-二氟-3-肉桂酰 氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯粗品(10g),并將其 溶于乙腈(75 ml)、水(3. 7 ml)和三氟乙酸(0.65 ml)的混合物 中。加熱回流3小時(shí)以后，加入甲苯(75ml)，并且蒸餾混合物直到 混合物的內(nèi)部溫度為99-100°C。濃縮混合物，從而獲得2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-肉桂酸酯粗品(7. 73 g )，其被溶于THF( 50 ml )、 吡啶(4.5 ml)和4-(二曱氨基)-吡啶(DMAP) (0.317 g)的混合物 中。在0-10。C和攪拌下滴加新近重蒸的苯甲酰氯(4.8 g)?；旌衔?在20-30。C下攪拌2小時(shí)，然后濃縮至干。加入乙酸乙酯(30ml)并 且通過(guò)過(guò)濾除去由此形成的固體，濃縮剩余的溶液從而獲得一種油。加入乙酸乙酯和庚烷的溶劑混合物，并將由此形成的溶液冷卻至-7到 -10'C過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀，從而獲得2-脫氧-2，2-二氟吹喃戊糖 -1-酮-3-肉桂酸酯-5-苯曱酸酯的固體(赤型異構(gòu)體，0.5g)。 ^-NMR (CDC13): 5 = 4.66-4. 74 (H-5， 2H) ， 4.92 (H-4， 1H)， 5.65 (H-3， 1H)， 6.49 (苯乙烯的，1H)， 7.42-7.48 (芳族的5H) ， 7.54-7.62 (芳 族的，3H)， 7.82 (苯乙烯的，1H)， 8.03 (芳族的，2H)。本文中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利申請(qǐng)和專利，都 被引入作為參考，如同分別地具體表示了每個(gè)參考文獻(xiàn)都被引入作為 參考并且在此被完整地公開(kāi)。在描述發(fā)明的上下文中(尤其是在所附的權(quán)利要求中)，所使用 的術(shù)語(yǔ)"一種(a)"和"一種(an)"和"該"以及類(lèi)似表述形式， 應(yīng)當(dāng)被解釋為同時(shí)覆蓋了單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非在文中另有指明或者明顯 與上下文相矛盾。術(shù)語(yǔ)"包含"，"具有"，"包括"和"含有"應(yīng) 當(dāng)被解釋為開(kāi)放式術(shù)語(yǔ)(即，意思是"包括，但不限于")，除非另 有說(shuō)明。本文中數(shù)值范圍的敘述僅是作為單獨(dú)涉及落入該范圍內(nèi)各個(gè) 離散值的簡(jiǎn)寫(xiě)方法，并且每個(gè)離散的值都被引入到說(shuō)明書(shū)中，如同其 在本文中被單獨(dú)地?cái)⑹?，除非在文中另有指明。本文中所描述的所?方法都可以以任意適宜的順序進(jìn)行，除非在文中另有指明或者明顯地 與上下文相矛盾。這里所提供的任意以及所有實(shí)施例或示例性語(yǔ)言(例 如，"例如")的使用，僅是用來(lái)更好地舉例說(shuō)明本發(fā)明的，并不對(duì) 本發(fā)明的范圍設(shè)置限制，除非另有要求。說(shuō)明書(shū)中的語(yǔ)言都不應(yīng)當(dāng)被 認(rèn)作是表示任意未要求的對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施是必不可少的元素。本文中描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，包括申請(qǐng)人所知的實(shí)施本 發(fā)明的最佳方式。這些優(yōu)選實(shí)施方式的變化形式對(duì)于閱讀了以上說(shuō)明 書(shū)的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。發(fā)明人預(yù)見(jiàn)熟練技術(shù)人 員可以合適地使用這樣的變化形式，并且發(fā)明人還意圖通過(guò)不同于這 里所具體描述的方式實(shí)施本發(fā)明。因此，本發(fā)明包括了根據(jù)適當(dāng)?shù)姆伤试S的，在所附權(quán)利要求中所敘述主題的所有改進(jìn)和等同形式。而且，在所有可能的變化形式中，上述元素的任意組合也包括在本發(fā) 明之內(nèi)，除非在文中另有指明或者明顯與上下文相矛盾。
權(quán)利要求
1、一種吉西他濱或其鹽的制備方法，該方法包括從N-1-保護(hù)的-2’-脫氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的端基異構(gòu)體混合物中除去至少實(shí)質(zhì)部分α端基異構(gòu)體從而產(chǎn)生一種產(chǎn)物，該產(chǎn)物至少富集了β端基異構(gòu)體；除去3’-酯，5’-酯和N-保護(hù)基團(tuán)；和任選地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽，其中所述3’-酯和5’-酯相同或不同并且至少一種所述酯為肉桂?；?、苯甲?；?-萘?；?-萘甲基羰基、2-甲基苯甲基羰基、4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。
2、 權(quán)利要求1的方法，其中所述N-l-保護(hù)的-2，-脫氧-2，，2，-二氟-胞苷-3，，5，-二酯的端基異構(gòu)體混合物是通過(guò)包括如下步驟的方法制備 的還原2-脫氧-2,2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯，從而產(chǎn)生 2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯；將2-脫氧-2, 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯與甲磺酰氯在堿的存在 下反應(yīng)，從而給出2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-l-曱磺酸 酯；和將N-l-保護(hù)的-胞嘧啶偶合到2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-l-曱磺酸酯上， 從而產(chǎn)生N-l-保護(hù)的-2，-脫氧-2，，2，-二氟胞苷 -3，，5，-二酯，其中所述3-酯和5-酯相同或不同。
3、 權(quán)利要求2的方法，其中至少一種所述酯為肉桂?；?，苯甲酰 基，l-萘酰基，1-萘甲基羰基，2-甲基苯甲基羰基，4-曱基苯曱基羰基 或9-芴甲氧羰基酯。
4、 權(quán)利要求2的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖 -1-酮-3， 5-二酯是通過(guò)從2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3, 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物中進(jìn)行分離而獲得的，其中所述3-酯和5-酯 如權(quán)利要求2中所定義。
5、 權(quán)利要求4的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物是通過(guò)將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃 戊糖-l-酮的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物酯化而制備的。
6、 權(quán)利要求5的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮 的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物是通過(guò)將2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基 二氧戊環(huán)-4-基)丙酸烷基酯的3-R和3-S異構(gòu)體混合物環(huán)化而制備的。
7、 權(quán)利要求5的方法，其中所述3-酯和5-酯是相同的。
8、 權(quán)利要求7的方法，其中所述3-酯和5-酯是肉桂?；?、1-萘?xí)??；?-萘甲基羰基酯。
9、 權(quán)利要求4的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物是通過(guò)將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃 戊糖-l-酮-3-酯的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物酯化而制備的。
10、 權(quán)利要求9的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型(3-R)和蘇型(3-S)異構(gòu)體混合物是通過(guò)包括如下步 驟的方法制備的將2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯 的3-R和3-S異構(gòu)體混合物酯化，從而產(chǎn)生2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基酯，和將2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸烷基 酯環(huán)化，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯的赤型和蘇型 異構(gòu)體混合物。
11、 權(quán)利要求9的方法，其中所述的3-酯和5-酯是不同的。
12、 權(quán)利要求ll的方法，其中所述3-酯或5-酯是肉桂?；⒈綍??；?-萘甲?；?-萘?xí)趸驶ァ?br> 13、 權(quán)利要求l的方法，其包括用還原劑在有機(jī)溶劑中還原2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯，從而產(chǎn)生2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯；將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯與甲磺酰氯在堿的存在 下反應(yīng)，從而獲得2-脫氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-3，5-二酯-1-甲磺酸 酯；將2-脫氧-2， 2-二氟-D-呋喃核糖-3， 5-二酯-l-甲磺酸酯與雙(三甲 基硅烷基)-N-乙酰胞嘧啶在有機(jī)溶劑中偶合，任選地在催化劑的存在下 進(jìn)行，從而獲得N-l-三甲基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，，2，-二氟-胞苷 -3,，5，-二酯；沉淀N-1-三甲基硅烷乙?；?2，-脫氧-2，， 2，-二氟-胞苷-3，，5，-二酯的a異構(gòu)體并過(guò)濾，從而分離P異構(gòu)體；和通過(guò)水解除去N-l-三甲基硅烷乙?；?，-酯和5，-酯，從而獲得吉西他濱。
14、 權(quán)利要求13的方法，其中所述還原劑是氫化鋁鋰、二異丁基 氫化鋁或雙-(2-甲氧基乙氧基)-氫化鋁鈉。
15、 權(quán)利要求14的方法，其中所述還原劑是氫化鋁鋰。
16、 權(quán)利要求13的方法，其中所述催化劑是三氟甲磺酸三曱基硅 酯(Me3SiOTf )。
17. 權(quán)利要求13的方法，其中所述的oc和P端基異構(gòu)體是通過(guò)包 括在包含1， 2-二氯乙烷和甲醇的溶劑混合物中沉淀ct端基異構(gòu)體的方 法分離的。
18. 權(quán)利要求13的方法，其包括在甲醇氨的存在下水解N-1-三甲 基硅烷乙?；?，3，-酯和5，-酯。
19. 權(quán)利要求7的方法，其包括環(huán)化2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯， 從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮；將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮與?；仍谟袡C(jī)溶劑中在堿的 存在下酯化，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物；和選擇性地沉淀異構(gòu)體中的一種。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述環(huán)化包括將2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯溶 解在含有酸的溶劑混合物中并進(jìn)行加熱，從而產(chǎn)生2-脫氧_2，2-二氟呋 喃戊糖-l-酮；通過(guò)蒸餾減小溶液的體積；加入有機(jī)溶劑并且回流；蒸餾出溶劑混合物，從而給出一種油；和任選地在減壓下蒸餾所述的油。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中反應(yīng)溶劑包含乙腈、水和三氟乙酸。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 150:12:2.2 ( v/v/v )。
23、 權(quán)利要求19的方法，其中所述酯化包括將2_脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮溶解在有機(jī)溶劑中 加入堿或其它的酸清除劑和?；龋芜x地在環(huán)境溫度下進(jìn)行； 回流反應(yīng)混合物，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟吹喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；洗滌反應(yīng)混合物，分離并干燥有機(jī)相；和蒸發(fā)溶劑從而分離2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-g同-3， 5-二酯的粗O口口 o
24、 權(quán)利要求23的方法，其中所述的?；仁侨夤瘐Ｂ?，1-萘?xí)?酰氯，2-甲基苯基乙酰氯，4-曱基苯基乙酰氯，1-萘乙酰氯或9-芴曱氧 基碳酰氯。
25、 權(quán)利要求19的方法,其中赤型和蘇型異構(gòu)體是通過(guò)包括如下 步驟的方法分離的向2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3， 5-二酯的異構(gòu)體混合物中加入第 一有機(jī)溶劑并且在環(huán)境溫度下攪拌； 在攪拌下加入第二有機(jī)溶劑； 冷卻，從而選擇性地沉淀異構(gòu)體中的一種；和 過(guò)濾。
26、 權(quán)利要求25的方法，其中所述第一溶劑是乙酸乙酯、乙酸異 丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈或其混合物。
27、 權(quán)利要求25的方法，其中所述第二溶劑是戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、石油醚、或其混合物。
28、 權(quán)利要求25的方法，其中所述2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3, 5-二酯是2-脫氧-2， 2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二肉桂酸酯，第一溶劑是乙酸乙酯并且第二溶劑是己烷。
29、 權(quán)利要求28的方法，其包括以至少99.9%的純度和至少99.6 %的ee分離2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-l-酮-3，5-二肉桂酸酯 的赤型異構(gòu)體。
30、 權(quán)利要求10的方法，其包括酯化2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯 的3-R和3-S異構(gòu)體混合物，從而產(chǎn)生2, 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二 甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯；環(huán)化2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基) -丙酸乙 酯，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3-酯，其任選地具有大 于1: 1的赤型蘇型異構(gòu)體比例；酯化5-羥基，從而產(chǎn)生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯， 其中3-酯和5-酯相同或不同；和通過(guò)選擇性地沉淀和過(guò)濾，分離2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體。
31、 權(quán)利要求30的方法，其中2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二曱基二 氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯3-R和3-S混合物的酯化包括將2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯溶解在有機(jī)溶劑中；加入堿和酰基氯，任選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行；回流混合物，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯；和洗滌反應(yīng)混合物，分離并且干燥有機(jī)相，從而獲得一種固體材料。
32、 權(quán)利要求31的方法，其中所述的?；仁侨夤瘐Ｂ取⒈郊柞?氯、2-曱基苯基乙酰氯、4-曱基苯基乙酰氯或l-萘乙酰氯。
33、 權(quán)利要求30的方法，其中所述環(huán)化包括將2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯 粗品溶解在含有酸的溶劑混合物中并且加熱，從而產(chǎn)生環(huán)化； 通過(guò)蒸餾減少溶液的體積； 加入有機(jī)溶劑并且回流；蒸餾出有機(jī)溶劑直到混合物的內(nèi)部溫度達(dá)到約90-100'C，并且維持 此溫度大約一'J、時(shí)；和通過(guò)蒸發(fā)濃縮環(huán)化產(chǎn)物，任選地在減壓下進(jìn)行。
34、 權(quán)利要求33的方法，其中反應(yīng)溶劑包括乙腈、水和三氟乙酸 的混合物。
35、 權(quán)利要求34的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 75: 3. 7: 0. 65 ( v/v/v )。
36、 權(quán)利要求33的方法，其中在通過(guò)蒸餾減少溶液體積之后所加 入的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯、二曱苯、甲苯或其混合物。
37、 權(quán)利要求30的方法，其中通過(guò)包括如下步驟的方法酯化5-羥基將乙基-2，2-二氟-3-酰氧基-呋喃戊糖-1-酮溶解在有機(jī)溶劑中； 加入堿或其它的酸清除劑和酰基氯，任選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行； 回流混合物，從而產(chǎn)生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5_二酯； 洗滌反應(yīng)混合物，分離并且干燥有機(jī)層； 蒸餾出溶劑，從而獲得一種固體；和 任選地結(jié)晶該產(chǎn)物。
38、 權(quán)利要求37的方法，其中所述的?；仁侨夤瘐Ｂ取⒈綍貂?氯、l-萘?xí)貂Ｂ取?-曱基苯基乙酰氯或4-曱基苯基乙酰氯。
39、 權(quán)利要求30的方法，其中赤型和蘇型異構(gòu)體是通過(guò)包括如下 步驟的方法分離的向2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體 粗品混合物中加入溶劑混合物并在環(huán)境溫度下攪拌；冷卻足夠長(zhǎng)的時(shí)間從而選擇性地沉淀異構(gòu)體中的一種；和 過(guò)濾。
40、 權(quán)利要求39的方法，其中所述的溶劑混合物包括乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈、戊 烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
41、 一種異構(gòu)體富集的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5_二酯 的制備方法，該方法包括環(huán)化2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯， 從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮；將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮與?；仍谟袡C(jī)溶劑中在堿的 存在下進(jìn)行酯化，從而產(chǎn)生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮_3， 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體混合物；和 選擇性地沉淀異構(gòu)體中的一種。
42、 權(quán)利要求41的方法，其中所述環(huán)化包括將2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二曱基二氧戊環(huán)-4_基)-丙酸乙酯溶 解在含有酸的溶劑混合物中并進(jìn)行加熱，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋 喃戊糖-l-酮；通過(guò)蒸餾減小溶液的體積；加入有機(jī)溶劑并且回流；蒸餾出溶劑混合物，從而給出一種油；和任選地在減壓下蒸餾所述的油。
43、 權(quán)利要求42的方法，其中反應(yīng)溶劑包含乙腈、水和三氟乙酸。
44、 權(quán)利要求43的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 150: 12: 2. 2 ( v/v/v )。
45、 權(quán)利要求41的方法，其中所述酯化包括將2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-1-酮溶解在有機(jī)溶劑中； 加入堿或其它的酸清除劑和?；?，任選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行； 回流反應(yīng)混合物，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯；洗滌反應(yīng)混合物，分離并干燥有機(jī)相；和蒸發(fā)溶劑，從而分離2-脫氧_2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯的 粗品。
46、 權(quán)利要求45的方法，其中所述的?；仁侨夤瘐Ｂ?、1-萘甲 酰氯、2-曱基苯基乙酰氯、4-曱基苯基乙酰氯、1-萘乙酰氯或9-芴曱氧 基碳酰氯。
47、 權(quán)利要求41的方法，其中赤型和蘇型異構(gòu)體是通過(guò)包括如下 步驟的方法分離的向2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的異構(gòu)體混合物中加入第 一有機(jī)溶劑并且在環(huán)境溫度下攪拌； 在攪拌下加入第二有機(jī)溶劑； 冷卻，從而選擇性地沉淀異構(gòu)體中的一種；和 過(guò)濾。
48、 權(quán)利要求47的方法，其中所述第一溶劑是乙酸乙酯、乙酸異 丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈或其混合物。
49、 權(quán)利要求47的方法，其中所述第二溶劑是戊烷、己烷、庚烷、 辛烷、石油醚、或其混合物。
50、 一種異構(gòu)體富集的2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3，5-二酯 的制備方法，該方法包括酯化2， 2-二氟-3-羥基-3- (2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯 的3-R和3-S異構(gòu)體混合物，從而產(chǎn)生2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二 曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯；環(huán)化2， 2-二氟-3-酰氧基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙 酯，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯，其任選地具有大 于1:1的赤型蘇型異構(gòu)體比例；酯化5-羥基，從而產(chǎn)生2-脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯， 其中3-酯和5-酯相同或不同；和通過(guò)選擇性地沉淀和過(guò)濾，分離2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-l-酮 -3， 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體。
51、 權(quán)利要求50的方法，其中2,2-二氟-3-羥基-3-(2，2-二甲基二 氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯3-R和3-S混合物的酯化包括將2， 2-二氟-3-羥基-3-(2， 2-二甲基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯溶 解在有機(jī)溶劑中；加入堿和?；?，任選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行；回流混合物，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3-酯；和洗滌反應(yīng)混合物，分離并且干燥有機(jī)相，從而獲得一種固體材料。
52、 權(quán)利要求51的方法，其中所述的酰基氯是肉桂酰氯、苯曱酰 氯、2-甲基苯基乙酰氯、4-曱基苯基乙酰氯或l-萘乙酰氯。
53、 權(quán)利要求50的方法，其中所述環(huán)化包括將2， 2-二氟-3-酰氧基-3- (2, 2-二曱基二氧戊環(huán)-4-基)-丙酸乙酯 粗品溶解在含有酸的溶劑混合物中并且加熱，從而產(chǎn)生環(huán)化； 通過(guò)蒸餾減少溶液的體積； 加入有機(jī)溶劑并且回流；蒸餾出有機(jī)溶劑直到混合物的內(nèi)部溫度達(dá)到約90-100。C,并且維持 此溫度大約一小時(shí)；和通過(guò)蒸發(fā)濃縮環(huán)化產(chǎn)物，任選地在減壓下進(jìn)行。
54、 權(quán)利要求53的方法，其中反應(yīng)溶劑包括乙腈、水和三氟乙酸 的混合物。
55、 權(quán)利要求54的方法，其中乙腈水三氟乙酸的比例分別為約 75: 3. 7: 0. 65 ( v/v/v )。
56、 權(quán)利要求53的方法，其中在通過(guò)蒸餾減少溶液體積之后所加 入的有機(jī)溶劑是乙酸乙酯、二甲笨、曱苯或其混合物。
57、 權(quán)利要求50的方法，其中通過(guò)包括如下步驟的方法酯化5-羥基將乙基-2，2-二氟-3-酰氧基-呋喃戊糖-l-酮溶解在有機(jī)溶劑中； 加入堿或其它的酸清除劑和?；龋芜x地在環(huán)境溫度下進(jìn)行； 回流混合物，從而產(chǎn)生2-脫氧-2，2-二氟呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯； 洗滌反應(yīng)混合物，分離并且干燥有機(jī)層； 蒸餾出溶劑，從而獲得一種固體；和 任選地結(jié)晶該產(chǎn)物。
58、 權(quán)利要求57的方法，其中所述的?；仁侨夤瘐Ｂ?、苯曱酰 氯、1-萘?xí)貂Ｂ取?-甲基苯基乙酰氯或4-甲基苯基乙酰氯。
59、 權(quán)利要求50的方法，其中赤型和蘇型異構(gòu)體是通過(guò)包括如下 步驟的方法分離的向2_脫氧-2， 2-二氟呋喃戊糖-l-酮-3， 5-二酯的赤型和蘇型異構(gòu)體 粗品混合物中加入溶劑混合物并在環(huán)境溫度下攪拌；冷卻足夠長(zhǎng)的時(shí)間從而選擇性地沉淀異構(gòu)體中的一種；和 過(guò)濾。
60、 權(quán)利要求59的方法，其中所述的溶劑混合物包括乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸叔丁酯、THF、乙腈、戊 烷、己烷、庚烷、辛烷、石油醚、或其混合物。
61、 下式化合物其中R和R，相同或不同，并且各自為2_苯乙烯基、苯基、2-甲基苯 甲基、4-甲基苯甲基、l-萘基、1-萘甲基或9_芴甲基。
62、 一種赤型異構(gòu)體、蘇型異構(gòu)體或其混合物形式的下式化合物其中R是2-苯乙烯基、苯基、2-曱基苯曱基、4-曱基苯甲基或1-萘?xí)趸⑶褹lK是Cw烷基。
63、 一種a端基異構(gòu)體、P端基異構(gòu)體或其混合物形式的下式化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中R和R，相同或不同，并且R和R，中至少一個(gè)是2-苯乙烯基、苯 基、2-曱基苯甲基、4-甲基苯甲基、l-萘基、l-萘甲基或9-芴甲基，并 且另一個(gè)代表羧酸酯的殘基。
64、 一種制備吉西他濱的方法，該方法包括將權(quán)利要求63的化合物 的P端基異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成吉西他濱。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種吉西他濱或其鹽的制備方法，其優(yōu)選包括從N-1-保護(hù)的-2’-脫氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二酯的異構(gòu)體混合物中除去至少實(shí)質(zhì)部分α異構(gòu)體；除去3’-酯，5’-酯和N-保護(hù)基團(tuán)；并且任選地形成鹽。所述的3’-酯和5’-酯可以相同或不同并且至少一種酯優(yōu)選為肉桂?；?、苯甲?；?-萘?；?、1-萘甲基羰基、2-甲基苯甲基羰基、4-甲基苯甲基羰基或9-芴甲氧羰基酯。本發(fā)明還提供了新的中間體，包括但不限于2-脫氧-2，2-二氟-D-赤-呋喃戊糖-1-酮-3，5-二酯，以及制備這樣的中間體的方法。
文檔編號(hào)C07H19/00GK101296934SQ200680039700
公開(kāi)日2008年10月29日 申請(qǐng)日期2006年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月29日
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